CENDRA NICOLAS

ACROMEGALIA
Sindrome clinico, caracterizado por una hipersecreción cronica de GH y secundariamente de IGF-I

- Enfermedad cronica, progresiva de inicio insidioso

- Desde el inicio de la enfermedad hasta su diagnóstico transcurren entre 5 - 8 años.

- Cuando la hipersecreción de GH ocurre en la infancia o la adolescencia, antes del cierre de los platillos de
crecimiento epifisarios, da lugar a un cuadro de gigantismo o acrogigantismo.

EPIDEMIOLOGIA
- Enfermedad rara
- Su incidencia varía entre 0,2 y 1,1 nuevos casos por cada 100.000 habitantes y año
- Prevalencia entre 2,8 y 13,7 casos por cada 100.000 habitantes.
- Afecta por igual a ambos sexos y se presenta en torno a la quinta década de la vida. (40 – 50 años aproximada//)

ETIOPATOGENIA – CLASIFICACION
95 – 98% se asocia a un exceso primario de GH por un adenoma hipofisario derivado de la línea celular PIT-1,
fundamentalmente de células somatotropas.

EXCESO PRIMARIO DE GH EXCESO PRIMARIO DE GH-RH

Representa el 2% de los casos de acromegalia
Adenoma hipofisario aislado esporádico
- Somatotropinomas, son tumores benignos, Hipersecreción de GH-RH eutópica por tumores
frecuentemente son macroadenomas y pueden ser hipotalámicos
agresivos e invasivos localmente. - Hamartoma, Coristomas y Ganglioneuroma

- el 40% de los pacientes con acromegalia esporádica Hipersecreción de GH-RH ectópica por tumores
presentan una mutación del gen GNAS, que neuroendocrinos
codifica la subunidad α de la proteína de unión de los - pancreáticos o bronquiales, adenoma adrenal,
nucleótidos de guanina. Como consecuencia, existe carcinoma medular de tiroides o feocromocitoma.
una activación constitutiva de la vía del AMPc con
estímulo de la secreción y liberación de GH. El exceso de GH-RH produce hiperplasia hipofisaria e
hipersecreción de GH
Síndromes génicos con acromegalia
- Los adenomas hipofisarios productores de GH en
el contexto de síndromes genéticos pueden
presentarse asociados a otras entidades clínicas
(sindrómicos) o bien de forma aislada (no
sindrómicos)

Carcinoma hipofisario
- Diagnóstico requiere la existencia de metástasis, ya
sean intracraneales o a distancia.
- Su pronóstico es malo, con una supervivencia
media de 12 meses en presencia de metástasis
sistémicas y de 2,5 años en el caso de metástasis
limitadas al SNC.

Producción ectópica de GH
- Tumores de los islotes pancreáticos
- Linfomas

Exceso iatrogénico de GH (administracion exógena)

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ANATOMIA PATOLOGICA
El factor de transcripción PIT-1 promueve la diferenciación y la proliferación de las células somatotropas y
también, junto con ER-α y GATA-2, de la línea lactotropa y tirotropa hipofisaria.

ADENOMAS SOMATOTROPOS

- existen 4 variantes histológicas

- Representa el 40%
Densamente - Afecta principalmente a pacientes de mayor edad
granulada - Tumores no invasivos
- RNM: hipointensos o isointensos en T2
- Buena respuesta al tratamiento con análogos de la somatostatina de primera
generación (ASS-1G)
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- Representa el 30%
Escasamente - Se da en paciente más jóvenes
granulada - Tumor más invasivo
- RNM: hiperintesnos en T2
- Son más resistentes al tratamiento con ASS-1G

Lactosomatotropa cursan con exceso de GH y de PRL, ya sea por producción en una única célula o por un
Mixta lactotropa y tumor con dos orígenes celulares distintos
somatotropa

CUADRO CLINICO
Las manifestaciones clínicas de la acromegalia son inespecíficas y se desarrollan con gran lentitud, por lo que el
diagnóstico suele ser tardío.

SINTOMAS LOCALES

- El 75% de los pacientes con acromegalia presentan un macroadenoma hipofisario en el diagnóstico.

- Según su tamaño y la expansión, existirán diversos síntomas compresivos locales.
- La cefalea, de gravedad variable y no siempre relacionada con el tamaño del adenoma, es muy frecuente.

- La expansión supraselar puede producir afectación de la vía óptica con déficit visual, habitualmente
cuadrantanopsia o hemianopsia bitemporal

- Excepcionalmente puede existir afectación de los pares craneales III, IV o VI por expansión lateral e invasión
del seno cavernoso

- Rinolicuorrea (salida de LCR por las fosas nasales) por expansión inferior con invasión del seno esfenoidal y
las fosas nasales

- Diabetes insípida, síndrome hipotalámico o incluso hipertensión intracraneal por expansión superior.

- Por compresión del tumor sobre el tejido hipofisario sano, es frecuente la pérdida de función hipofisaria.
En el 50% de los casos hay un déficit de FSH y LH con hipogonadismo y su correspondiente expresión clínica
(disminución de la libido, alteración menstrual, disfunción eréctil).
Es poco frecuente el déficit de ACTH o de TSH.

- En el 30% de los casos existe cierto grado de hipersecreción de PRL, ya sea por leve distorsión del tallo
hipofisario o más aguda en los tumores cosecretores de GH y PRL (adenomas lactosomatotropos).
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SINTOMAS SISTEMICOS

Sintomatología por sobrecrecimiento de tejidos

Síntomas inespecíficos

 Cansancio
 Sensación de debilidad
 Falta de resistencia

Cambios físicos, acrales y por sobrecrecimiento de tejidos

- El exceso de GH/IGF-I produce cambios físicos por:

a) sobrecrecimiento de los tejidos blandos
b) aumento de la deposición perióstica ósea.

Sin embargo, estos cambios no suelen ser percibidos por el paciente ni por las personas de su entorno debido a
su lenta instauración.

- Se produce un crecimiento del tamaño de las manos y los pies (con incremento de la talla de los zapatos y
guantes, y la necesidad de quitar o agrandar los anillos)

- Cabeza
 Los arcos superciliares y cigomáticos son más prominentes
 Crecimiento y engrosamiento de la nariz y de los
 Labios con líneas faciales muy marcadas
 Crecimiento de la mandíbula o macrognatia y desarrollo de maloclusión con prognatismo y separación
de los dientes o diastema
 macroglosia y sobrecrecimiento de los tejidos blandos faringolaríngeos, que provocan un cambio en el
tono de voz, que se hace más grave y profundo. Con frecuencia se desarrolla apnea-hipopnea del sueño.

- Piel
 Engrosada
 pólipos cutáneos o acrocordones
 aumento de vello con hirsutismo en las mujeres.
 Secreción sudorípara y sebácea ↑, con mal olor corporal.

- El 30% de los pacientes presentan parestesias en las manos por un síndrome del túnel carpiano.
- Es habitual la presencia de visceromegalia generalizada (corazón, hígado, tiroides, etc.).
- En los pacientes con enfermedad de larga evolución pueden existir:
 Deformidad de la caja torácica
 Cifosis dorsal
 Hiperlordosis lumbar.

- Cuando la hipersecreción de GH ocurre antes del cierre de los platillos de crecimiento epifisarios, da lugar a un
cuadro de gigantismo o acrogigantismo, con una gran aceleración del crecimiento lineal.
- La talla suele encontrarse más de tres desviaciones estándar por encima de la media.
- En el acrogigantismo ligado al X, el sobrecrecimiento se inicia con frecuencia en el primer año de vida.
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COMORBILIDADES

 Metabólicas
 ↑ gluconeogesis y de la lipolisis hepática (al principio hay una compensación de las células beta
pancreáticas)
 ↑ riesgo de desarrollar prediabetes y diabetes mellitus
 Dislipemias con ↑ triglicéridos y ↓ HDL
 ↑ riesgo cardiovascular

 Reumatológicas
 Artropatías de las grandes articulaciones y la columna vertebral
 dolor, edema, rigidez y limitación funcional progresiva, con afectación de la calidad de vida.
 El exceso de GH/IGF-I provoca un sobrecrecimiento del cartílago articular y de los ligamentos
periarticulares que provoca inestabilidad articular.
Esta fase inicial es potencialmente reversible con el control de la hipersecreción de GH/IGF-I.
En una segunda fase, ya irreversible, se producen microtraumatismos en las superficies articulares
que se siguen de fenómenos de reparación exuberante con formación de cicatrices hipertróficas y
osteófitos.
 Aumento de la fragilidad ósea (alteración de la microarquitectura del hueso trabecular)
frecuentemente agravada por el hipogonadismo coexistente.
Todo ello lleva a un aumento del riesgo de sufrir fracturas vertebrales.

 Cardiovasculares
 2° causa de mortalidad
 Hipertension arterial
 Miocardiopatía con hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo → disfunción diastólica
Asintomática en reposo, por el sindrome hipercinético, pero sintomática durante el ejercicio
 Disfunción sistólica con grados variable de IC (si la enfermedad progresa)
 Arritmias
 Enfermedad valvular
 Cardiopatía isquémica

 Oncológicas
 1° causa de mortalidad
 ↑ riesgo de cancer principalmente carcinoma colorrectal
 La presencia de pólipos colónicos, que pueden preceder al cáncer de colon, es muy frecuente (45%), por
lo que es necesario su despistaje mediante la realización de una colonoscopia, especialmente en
pacientes con clínica compatible, de mayor edad, con enfermedad más grave o de mayor tiempo de
evolución.

 Respiratorias
 60 – 80% de los casos
 Principalmente de causa obstructiva
 Cambios anatómicos óseos maxilares, mandibulares y de partes blandas de la vía respiratoria
superior.
 Clínica:
 Ronquidos (78%) y apneas nocturnas
 Somnolencia
 Diurna (51%),
 Astenia
 Cefalea
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DIAGNOSTICO
Es muy importa realizar el diagnostico precoz

1. SOSPECHA DIAGNOSTICA
 Pacientes con cambios físicos característicos o sugestivos de acromegalia o gigantismo
 Paciente con diagnóstico de tumor hipofisario
 Descartar la hipersecreción de GH en los pacientes que, aun sin rasgos físicos característicos, presenten
una combinación de dos o más comorbilidades o síntomas compatibles:
 Diabetes de tipo 2 de nuevo inicio
 Artrosis precoz
 Hipertensión arterial de difícil control
 Miocardiopatía
 Bocio
 Pólipos colónicos
 Maloclusión o diastema
 Síndrome del túnel carpiano
 Apnea del sueño
 Hiperhidrosis.

2. DIAGNOSTICO BIOQUIMICO
A) IGF-1
 La determinación de IGF-I es el test diagnóstico de primera línea.
 Es un marcador de la secreción integrada de GH y, a diferencia de esta, sus niveles plasmáticos son
estables.
 Debe determinarse de acuerdo con el estándar internacional para IGF-I IS 02/254, e interpretarse con
rangos de normalidad ajustados por edad y sexo.
 Una concentración de IGF-I normal prácticamente descarta la enfermedad.
 Por el contrario, un valor de IGF-I elevado (> 1,5-2 veces el límite superior del rango normal para edad
y sexo) es diagnóstico de acromegalia.
 En la interpretación de esta prueba debe tenerse en cuenta que los niveles de IGF-I están elevados
en la pubertad, la adolescencia, durante el tratamiento estrogénico y en el embarazo, y están
disminuidos en la hepatopatía aguda, el fallo renal, la malnutrición y la diabetes mellitus con mal
control metabólico.
 Si coexiste alguna de estas situaciones o si el valor de IGF-I es equívoco, debe realizarse una prueba
de supresión de GH tras la sobrecarga oral con 75 g de glucosa.

B) SUPRESION DE GH TRAS UNA SOBRECARGA ORAL DE GLUCOSA

 Aunque la GH basal está elevada en la acromegalia, su determinación no tiene valor diagnóstico,
ya que el carácter pulsátil de su secreción puede justificar niveles elevados en personas sanas.
 Se debe realizar una determinación basal de GH y de glucosa
 Se administran 75 g de glucosa y se determina la glucosa y la GH cada 30 min durante 2 h.
 lo normal es que la hiperglucemia suprime la GH por debajo de 0,4 µg/L si esta se determina
mediante métodos ultrasensibles (como es habitual en nuestro medio), o por debajo de 1 µg/L si se
utilizan métodos de menor sensibilidad.
 La ausencia de supresión de la GH por debajo de este punto de corte tras la sobrecarga oral de
glucosa es diagnóstica de acromegalia.

3. DIAGNOSTICO DE IMÁGENES

RM Hipofisaria
 Estudio por imágenes de elección
 75% de los pacientes con acromegalia presentan un macroadenoma hipofisario (> 1 cm)
 isointensos en T1 sin contraste e hiperintensos en T1 tras gadolinio

 20%-25% un microadenoma (< 1 cm)

 Hipointensos con / sin contraste

 la intensidad del adenoma en cortes potenciados en T2 se correlaciona con la respuesta al tratamiento

médico con ASS-1G.
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 La expansión lateral con invasión del seno cavernoso, especialmente cuando la arteria carótida está
totalmente englobada por el tumor (grado 4 de Knosp), es un marcador predictor de exéresis
incompleta y de cirugía no curativa.

 Cuando no se evidencia tumor hipofisario o cuando sólo se observa una hipófisis asimétrica, abultada
e hiperplásica, debe sospecharse un exceso de GH-RH y proceder al estudio con:
 Octreoscan (gammagrafía de receptores de somatostatina)
 TC/RM toracoabdominal
 Estudio digestivo → Ecoendoscopia
 arteriografía abdominal

TRATAMIENTO
OBJETIVOS

 Normalizar los valores de GH y de IGF-I

 Extirpar el tumor hipofisario
 Mejorar los síntomas y signos
 Mejorar la calidad de vida
 Evitar el desarrollo y progresión de las comorbilidades

TRATAMIENTO QUIRURGICO

- La cirugía hipofisaria, en la actualidad habitualmente transesfenoidal

endoscópica, es el tratamiento primario en la acromegalia, excepto para:
 Pacientes con muy alto riesgo quirúrgico
 Que rechazan la cirugía
 Grandes tumores invasivos irresecables sin clínica compresiva local.

- Incluso en esta última situación, la exéresis subtotal mejora la respuesta

posterior al tratamiento médico.
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TRATAMIENTO DE 1° LINEA

- Indicado en pacientes con enfermedad persistente tras la cirugía

1. Agonistas dopaminergicos: Cabergolina

 Su eficacia bioquímica es limitada
 Pueden ser de interés como primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad persistente leve
postquirúrgica (IGF-I < 1,5-2,2 veces el límite superior de lo normal)
 Administración oral y bajo costo
 El tratamiento con Bromocriptina o Cabergolina puede ser de interés en pacientes con acromegalia
sintomática durante la gestación.
 En la práctica, su uso principal es en combinación con ASS o con Pegvisomant (PEG).

2. Análogos de la somatostatina de primera generación de acción prolongada:

Octreótido lar y Lanreótido autogel
 Los somatotropinomas expresan fundamentalmente los receptores de somatostatina SSTR2 y SSTR5.
 Los ASS-1G interaccionan con el SSTR2 con muy baja afinidad de unión a otros SSTR.
 Ejercen un efecto antisecretor y antitumoral con reducción de los niveles de GH e IGF-I y del tamaño
tumoral.
 Los ASS-1G están indicados como primera línea de tratamiento en pacientes con:
a) Enfermedad persistente tras la cirugía
b) En aquellos en los que la cirugía no está indicada.

 Octreótido lar se administra por vía intramuscular en dosis de 10-40 mg/28 días
 Lanreótido autogel por vía subcutánea profunda en dosis de 60-120 mg/28-56 días.

 Efectos adversos son limitados (molestias gastrointestinales, bradicardia, caída del cabello y litiasis biliar),
y su efecto sobre el metabolismo de la glucosa suele ser neutro.

 Los adenomas densamente granulados responden mejor a ASS-1G que los escasamente granulados.
 Los ASS-1G se utilizan con frecuencia como tratamiento prequirúrgico, ya sea para controlar
comorbilidades graves que pueden complicar el procedimiento anestésico o quirúrgico o simplemente
como tratamiento en espera de la intervención.

TRATAMIENTO DE 2° LINEA

Pacientes con enfermedad persistente tras la cirugía (o en los que esta no está indicada) en los que el tratamiento
con ASS-1G ha sido ineficaz o mal tolerado.

1. Pegvisomant
 Es un análogo pegilado de la GH de la que se diferencia en sólo nueve aminoácidos.
 Mantiene su afinidad para unirse a uno de los dos sitios de unión del receptor GH, ocupándolo y
bloqueándolo en competición con la GH nativa.
 Como consecuencia, evita los efectos del exceso de GH y reduce la concentración de IGF-I, lo que provoca
un aumento de las concentraciones de GH nativa.
 Este aumento es limitado, no se acompaña de repercusión clínica y no genera fenómenos de taquifilaxia.
 En la práctica clínica no debe determinarse la GH durante el tratamiento con Pegvisomant, ya que su gran
similitud estructural con la GH nativa provoca interferencias en los métodos de determinación de GH.
 Sólo métodos específicos de investigación permiten la determinación de GH durante el tratamiento con
Pegvisomant.
 Se administra por vía subcutánea en dosis diarias de 10-30 mg.
 Su vida media de 72 h permite pautas no diarias, especialmente en combinación con otros tratamientos.
 Puede dar lugar a reacciones cutáneas en el lugar de la inyección y a alteración, generalmente leve-
moderada y transitoria, de la función hepática.
 Tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de la glucosa
 Carece de efecto antitumoral.
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2. Pasireótido
 Es un análogo de la somatostatina de segunda generación con un perfil más amplio de afinidad por los
SSTR: respecto al Octreótido, su afinidad por SSTR5 es 39 veces superior, por SSTR2, 3 veces inferior, por
SSTR1, 30 veces superior, y por SSTR3, 5 veces superior.
 Su tasa de eficacia bioquímica y antitumoral es discretamente superior a la de los ASS-1G.
 En pacientes resistentes a los ASS-1G, el Pasireótido consigue un buen control de la GH y del IGF-I en un
15%-20% y un buen control del IGF-I en un 26%.
 Adicionalmente, consigue una reducción del volumen tumoral superior a un 25% en un 10%-18%de los casos
de los pacientes previamente tratados con ASS-1G.
 Se administra por vía IM en dosis de entre 20-60 mg a intervalos mensuales.
 Efectos adversos son los de los ASS-1G y, a diferencia de estos, produce efectos adversos hiperglucémicos
en el 60%-70% de los casos, lo que lleva a la suspensión del tratamiento en el 3%-4%.
 El Pasireótido, a través de su efecto sobre SSTR5 expresado en células enteroendocrinas intestinales y en
células β-pancreáticas, inhibe la secreción de GLP-1 y de insulina.
 En menor término, y mediado por SSTR2, inhibe también la de glucagón.
 Todo ello da lugar frecuentemente al desarrollo precoz de hiperglucemia, en general reversible tras su
suspensión.
 Este efecto adverso limita su uso en pacientes con alteración previa del metabolismo de la glucosa, obliga
a una vigilancia estricta de la glucemia y de la hemoglobina glucosilada en el inicio del tratamiento y puede
requerir tratamiento secuencial o combinado con Metformina, inhibidores de la DPP4, análogos de GLP-
1 y, en ocasiones, insulina.

TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA

- Representa la tercera línea de tratamiento, especialmente en pacientes con:

 Resto tumoral significativo no abordable quirúrgicamente
 Casos de crecimiento tumoral durante el tratamiento médico
 Casos de ineficacia o mala tolerancia a los fármacos disponibles.

- Es controvertida su utilización exclusiva con objeto de normalizar la secreción de GH y así evitar la necesidad el
tratamiento médico de por vida.
- En tumores pequeños, bien definidos y a ≥ 5 mm del quiasma, puede utilizarse la radiocirugía estereotáxica
(dosis única entre 12 y 18 Gy); en caso contrario se utiliza la radioterapia estereotáxica fraccionada (dosis total
de 40-50 Gy con fraccionamiento de 1,8-2 Gy/día, 5 días por semana).
- Ambas técnicas son más precisas, permiten una mayor dosis en el tumor e inferior en las estructuras vecinas, son
más eficaces y dan lugar a menos efectos adversos que la radioterapia convencional.
- La normalización de GH e IGF-I es variable, pero puede alcanzar un 70%-80% a los 10 años o más tras la
radioterapia.
- Con frecuencia hay reducción significativa del tamaño tumoral y se previene el crecimiento.
- El desarrollo de hipopituitarismo es muy frecuente.
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Algoritmo de tratamiento de la acromegalia. El tratamiento quirúrgico es el de primera elección en la acromegalia.
En casos de contraindicación quirúrgica, rechazo de la intervención o macroadenoma irresecable no
compresivo, está indicado el tratamiento médico primario. En los casos de cirugía no curativa, la primera línea
de tratamiento son los ASS-1G. En los pacientes con resistencia total o parcial a este tratamiento deberán utilizarse
los fármacos/pautas de segunda línea: Pegvisomant en monoterapia (en la mayoría de los casos por su mayor
eficacia bioquímica), tratamiento combinado ASS-1G y Pegvisomant (si se desea mantener el efecto antitumoral de
los ASS y conseguir la eficacia del Pegvisomant) o Pasireótido (si se desea un solo fármaco de administración mensual
con efecto antisecretor y antitumoral, especialmente en pacientes sin alteración de la tolerancia a la glucosa). En
algunas situaciones especiales hay indicación preferencial de unos tratamientos sobre otros. En casos de no control
deben valorarse otras opciones de tratamiento combinado sobre los que existe menor experiencia. Siempre debe
evaluarse la necesidad de reintervención o de radioterapia estereotáxica.

AMG: alteración del metabolismo de la glucosa; ASS-1G: análogo de la somatostatina de primera generación; CAB:
Cabergolina; PAS: Pasireótido; PEG: Pegvisomant.