Citomegalovirus

137 William J. Britt

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición La infección por CMVH es una enfermedad • Aunque el CMVH se puede recuperar mediante
• El citomegalovirus humano (CMVH) es una de transmisión sexual. cultivo tisular, la serología y la amplificación
causa generalizada de infección en huéspedes • En los receptores de aloinjertos, las infecciones de ácidos nucleicos constituyen los pilares
normales e inmunocomprometidos. por CMVH pueden contraerse a partir de los del diagnóstico de la infección por CMVH.
• El CMVH es una de las principales causas aloinjertos trasplantados o por la reactivación Tratamiento
de disfunción multiorgánica en pacientes del virus en los receptores previamente • Se dispone de varios antivirales para la profilaxis
inmunocomprometidos, como los receptores infectados. El mayor riesgo de la enfermedad y el tratamiento de las infecciones por CMVH
de aloinjertos y los pacientes con VIH/SIDA mal en esta población se asocia al mayor grado en huéspedes inmunocomprometidos, pero
controlado o sin tratamiento. de supresión de las respuestas de linfocitos T. producen efectos tóxicos importantes y su uso
• El CMVH es la infección vírica intrauterina • La reinfección es habitual en pacientes prolongado puede provocar la aparición
más frecuente y puede provocar trastornos inmunocomprometidos y también se ha de resistencias y fracaso del tratamiento
del desarrollo neurológico, como secuelas demostrado en personas inmunocompetentes (v. también cap. 46).
en los lactantes infectados en el útero. después de la exposición a cepas nuevas • En algunos centros especializados en
• El CMVH también se ha asociado a otras de CMVH. trasplantes se utilizan globulinas hiperinmunes
enfermedades en huéspedes normales, Microbiología anti-CMVH junto con la quimioterapia antiviral
como la senescencia inmunológica. • El CMVH pertenece a la subfamilia en pacientes de alto riesgo.
• El CMVH rara vez produce síntomas en Betaherpesvirinae de la familia Herpesviridae de Prevención
personas normales y casi todas las infecciones virus del herpes. Se trata de un virus grande, con • Se ha demostrado que la adopción de medidas
agudas son clínicamente asintomáticas. envoltura y con ADN bicatenario (235.000 pares dirigidas a controlar la infección, como
Epidemiología de bases) que codifica más de 150 proteínas. la higiene de manos y las precauciones durante
• La infección por CMVH es ubicua; afecta a más • No se dispone de la asignación serológica de los contactos, reduce el contagio del CMVH.
del 50% de la población adulta de Estados las cepas de CMVH, aunque se han identificado • Se están llevando a cabo ensayos clínicos
Unidos y al 100% en muchas regiones del varias cepas serológicamente distintas. con anticuerpos monoclonales humanos
mundo. La infección por CMVH produce La secuenciación de nueva generación y humanizados con una potente actividad
una persistencia de por vida con periodos de ha demostrado varios genotipos del virus neutralizante del virus in vitro para el tratamiento
excreción intermitente, por lo que se encuentra (cuasiespecies) en las personas infectadas. y prevención de las infecciones graves por CMVH.
en circulación continua. Diagnóstico • El desarrollo de vacunas para prevenir
• El contagio extrahospitalario del CMVH se • En huéspedes inmunocomprometidos, el CMVH la infección por CMVH y la modulación
produce a través del contacto con secreciones puede causar manifestaciones muy variadas, de la enfermedad por CMVH constituyen una
orales y genitales. Los lactantes suelen contraer por lo que es necesario recurrir a las pruebas prioridad tanto para las autoridades sanitarias
el CMVH a través de la lecha materna. de laboratorio para obtener un diagnóstico exacto. como para las empresas farmacéuticas.

El citomegalovirus humano (CMVH) se aisló de manera independiente tratamiento antirretroviral de gran actividad ha modificado radicalmente
en los laboratorios de los Dres. Thomas Weller, Margaret Smith y Wallace la evolución natural de la infección por VIH, el CMVH sigue siendo un
Rowe en la década de 1959, y fue bautizado como citomegalovirus (CMV) patógeno importante en un subgrupo de estos pacientes21,22. A lo largo de
por Weller1-3. Curiosamente, Weller aisló el CMVH a partir de un lactante las dos últimas décadas, el espectro de la enfermedad asociada al CMVH
con signos compatibles con infección congénita por CMV y posteriormente en pacientes trasplantados se ha ampliado considerablemente, sobre todo
demostró que el suero de los lactantes con signos clínicos de inclusión en cuanto al rechazo crónico y la pérdida del injerto trasplantado. Además,
citomegálica era reactivo frente al virus4,5. Esta observación fue especial- las infecciones por CMVH en personas no inmunocomprometidas se ha
mente interesante, ya que desde bastante antes se sospechaba una causa asociado a varias enfermedades que cursan con inflamación crónica, como
infecciosa de la citomegalia del recién nacido, un síndrome consistente en la coronariopatía, la exacerbación de los síntomas en la enfermedad infla-
hepatoesplenomegalia, exantema petequial, calcificaciones intracraneales, matoria intestinal, la senescencia inmunológica en la población envejecida,
microcefalia y el hallazgo histopatológico de grandes células con inclusiones la esclerosis múltiple y las neoplasias malignas en seres humanos23-39. En
en su interior en los lactantes afectados6-8. A diferencia de la asociación varios casos, la contribución de la infección por CMVH a una enfermedad
entre el CMVH y la citomegalia del recién nacido, la importancia clínica específica sigue siendo únicamente una asociación; no obstante, es impor-
de las infecciones por CMVH en el adulto se limitó a su asociación con la tante tener en cuenta que la repercusión de las infecciones por CMVH sobre
mononucleosis negativa para anticuerpos heterófilos, hasta que se estableció la salud de una población podría ser importante, ya que más del 60% de
un vínculo entre varios síndromes observados en receptores de trasplantes los adultos de Estados Unidos están infectados por CMVH y en muchas
de órganos sólidos (TOS) y se demostró que era una causa importante de regiones del mundo la tasa de infección supera el 95% de la población40,41.
neumonitis y muerte en receptores de trasplantes hematopoyéticos9-14. Más Por tanto, a medida que aumentan los conocimientos acerca de la biología
tarde se demostró que el CMVH era una de las infecciones oportunistas de este gran virus ADN, es muy probable que se defina mejor su función
más importantes entre los pacientes con infección por virus de la inmuno- en la expresión de una serie de enfermedades en el ser humano y tal vez
deficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) se descubran nuevas formas de desarrollar tratamientos mejorados para
y que contribuía a la morbimortalidad de estos pacientes 15-20. Aunque el controlar estas enfermedades.

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MICROBIOLOGÍA huésped a la infección e inician la transcripción de genes virales esenciales
Estructura del virus para la replicación del genoma y el ensamblaje del virus. Los genes tem-
El CMVH o herpesvirus humano 5 (HVH-5) es el miembro prototípico de pranos inmediatos son la segunda clase de genes virales expresados durante
la infección productiva. Las proteínas sintetizadas a partir de estos genes
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

la subfamilia Betaherpesvirinae de la familia Herpesviridae. Otros miem-

bros de esta subfamilia que infectan a los seres humanos son el HVH-6 y el virales intervienen, principalmente, en la replicación y empaquetamiento
HVH-7, así como los numerosos CMV específicos de especie que infectan del ADN viral, pero también regulan las funciones de las células del huésped
a otros mamíferos. El CMVH es el virus del herpes más grande y complejo, para optimizar la replicación del virus. Cabe destacar que la replicación del
cuyo genoma consta de un ADN bicatenario de 235.000 pares de bases que ADN del CMVH produce un aumento exponencial del número de genomas
codifica, aproximadamente, 165 marcos abiertos de lectura42,43. El virión del virales y, en último término, de los viriones descendientes. Por tanto, aquellas
CMVH mide alrededor de 220 nm y las proteínas del virión se distribuyen funciones esenciales para la replicación del genoma, como las facilita-
en tres regiones: cápside, tegumento y envoltura44,45. En el citoplasma de las das por los genes virales que codifican la ADN polimerasa, el complejo de la
células infectadas, las partículas subvirales tegumentadas son envueltas en terminasa y la fosfotransferasa, actúan como dianas para los antivirales
vesículas membranosas enriquecidas en glucoproteínas mediante un proceso actualmente autorizados. Por último, los genes virales tardíos son aquellos
de gemación antes de salir de la célula (fig. 137.1). La cápside icosaédrica que codifican proteínas como las que forman parte de la capa tegumentaria
mide unos 130 nm de diámetro y, a pesar de ser solo el 20% más grande externa y la envoltura, necesarias para el ensamblaje del virión infeccioso.
que la cápside del virus del herpes simple (VHS), la cápside del CMVH debe Tanto la replicación del ADN del CMVH como la morfogénesis de la
contener un genoma más del 50% más grande que el del VHS44,46. Por tanto, cápside del virión tienen lugar en el núcleo. Después de la maduración
es probable que el CMVH se encuentre cerca de su capacidad máxima de estructural de la cápside, el ADN viral concatamérico recién sintetizado es
empaquetamiento de genomas virales y la adquisición de nuevo material escindido por una terminasa codificada por el virus, dando lugar al empa-
genético durante la replicación del genoma de los viriones probablemente quetamiento de un ADN genómico lineal de longitud unitaria49-51. Posterior-
se seleccione o sea secundaria a las limitaciones impuestas por el tamaño del mente, las cápsides que contienen ADN viral adquieren una capa interna
genoma del CMVH. A la inversa, la deleción o truncamiento de genes virales de proteínas tegumentarias durante su salida del núcleo, con interacciones
que no son esenciales para la replicación del virus podría aumentar la eficacia esenciales entre las proteínas y la proteína de la cápside que estabilizan la
del empaquetamiento del genoma y de la replicación viral, fomentando la interacción entre la cápside y la capa tegumentaria interna del virión52. A
persistencia de mutantes del virus carentes de genes no esenciales para su medida que la partícula inmadura es transportada a lo largo del citoes-
replicación; este fenómeno se ha observado durante la atenuación in vitro queleto celular, se van aplicando más proteínas tegumentarias a la partícula
del CMVH. El virión maduro de CMVH contiene más de 100 proteínas en proceso de maduración hasta que la partícula tegumentada es envuelta
codificadas por el virus, así como proteínas del huésped adquiridas durante en un compartimento membranoso intracelular modificado distal a la red
la compleja vía de ensamblaje de la partícula en el núcleo y el citoplasma47,48. trans del aparato de Golgi, designada como compartimento de ensamblaje del
La cápside contiene cuatro proteínas bien estudiadas cuyo tamaño varía entre virus53,54. Para la formación de este compartimento intracelular, es necesaria
150 y 8,5 kDa, y que son homólogas a las de otros herpesvirus en cuanto a su una extensa reorganización de los sistemas secretores y endocíticos de la
tamaño y función45. Además de las proteínas tegumentarias del virión y las célula, y su formación es fundamental para lograr una envoltura viriónica
glucoproteínas de la envoltura con características estructurales y funcionales eficaz y la producción de viriones infecciosos53-56. La envoltura del CMVH
homólogas a las de otros herpesvirus, el CMVH también codifica un número es estructuralmente compleja y está compuesta por membranas lipídicas de
importante de proteínas no estructurales que pueden detectarse dentro de la célula huésped que contienen más de 20 proteínas diferentes codificadas
la célula infectada, pero no en el virión. Las proteínas virales no estructu- por el virus. Se ha demostrado que varias proteínas de la envoltura del
rales desempeñan muchas funciones necesarias para una replicación eficaz virión son dianas de anticuerpos neutralizantes del virus que han inducido
del genoma viral y el ensamblaje de los viriones descendientes. Además, respuestas protectoras frente al virus en modelos animales (v. fig. 137.1).
las proteínas no estructurales codificadas por el virus realizan funciones Estos hallazgos, junto con las correlaciones observadas entre las repuestas de
esenciales para la regulación de las respuestas celulares a la infección por anticuerpos en seres humanos y el control de las infecciones por CMV, han
CMVH, como importantes alteraciones del metabolismo intermediario y motivado la selección de estos componentes del virión como posibles dianas
lipídico de la célula, la inhibición de la apoptosis y la necroptosis, la evasión de la inmunidad inducida por una vacuna. No existen indicios de que las
a las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, y el mantenimiento de la proteínas de la célula huésped sean excluidas o incorporadas selectivamente
persistencia del genoma durante la fase de latencia45. a la envoltura del virión durante la encapsulación del CMVH; por tanto, en
la envoltura del virión también se pueden encontrar proteínas de la célula
Replicación huésped. A partir de los hallazgos in vitro se han sugerido algunas funciones
La replicación del CMVH sigue un patrón regulado en el tiempo de expresión específicas de las proteínas de la célula huésped asociadas al virión en el
génica viral característico de la replicación de los herpesvirus. Esto incluye ciclo infeccioso del CMVH, aunque no hay muchas pruebas definitivas de
genes tempranos inmediatos, expresados poco después de la infección, que que las proteínas de la célula huésped desempeñen un papel esencial en la
se ha demostrado que regulan las respuestas intrínsecas de las células del replicación del CMVH57,58.

FIG. 137.1 Morfología de las partículas del CMVH. (A) Representación esquemática de un virión de CMVH con la nucleocápside en amarillo, rodeada
por la capa de proteínas tegumentarias representada por el óvalo rojo y, en la parte más externa, la envoltura, tachonada por glucoproteínas viriónicas.
(B) Microfotografía electrónica en la que se muestra una vacuola intracitoplásmica en la que se está introduciendo una partícula tegumentaria mediante
gemación (flecha), que a su vez también contiene partículas con envoltura. (C) Virión único tratado con detergente para eliminar la envoltura y las proteínas
tegumentarias, detectadas con anticuerpos antitegumentarios y nanopartículas de oro redondas electrodensas (aumento ×70.000). La nucleocápside puede
observarse en la esquina inferior izquierda (flecha). (D) La flecha apunta hacia la envoltura de viriones extracelulares rodeados de anticuerpos antienvoltura
y nanopartículas de oro (aumento ×70.000).

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Tras la encapsulación, el virus es liberado de la célula a través de una coevolucionado con el huésped para permitir a los CMV persistir con éxito,
vía exocítica celular o mediante la lisis de la célula. Otra posibilidad es que aunque a cambio de restringir la especificidad de especie, lo que impide la
el virus se propague de una célula a otra por mecanismos peor definidos. supervivencia de los CMV en huéspedes intermedios. Los CMV utilizan
Independientemente del modo de propagación, la capacidad infecciosa de los múltiples estrategias para garantizar la persistencia en las poblaciones huma-

Capítulo 137 Citomegalovirus

viriones descendientes depende absolutamente del ensamblaje de una envol- nas. Los CMV se transmiten de forma eficaz de las madres infectadas a sus
tura viriónica completa, en concreto de la incorporación de las proteínas de hijos en el periodo perinatal y como enfermedad de transmisión sexual.
la envoltura del virión, entre las cuales se encuentran las glucoproteínas B, H, En ambos casos, la infección que se produce suele ser asintomática con
L, O, M y N, que han demostrado ser necesarias en las primeras etapas de la una excreción viral prolongada, lo que facilita un mecanismo eficaz para el
entrada del virus en células propicias. Se puede detectar una descendencia mantenimiento de este virus en una población. Además, la inmunidad al
de viriones maduros e infecciosos, aproximadamente, 48 horas después de CMV no proporciona una protección completa y se ha descrito la reinfección
la infección, por lo que el periodo de eclipse (el intervalo de tiempo trans- con cepas genéticamente distintas de CMVH en personas normales68-72.
currido desde la infección hasta la producción de virus descendientes) del Se cree que el virus posee muchas funciones que optimizan la infección
CMVH es más del doble que el del VHS y casi ocho veces más largo que el por CMVH y su persistencia en la célula huésped. Algunas de estas funciones
del virus de la gripe. son la inhibición de las vías de muerte celular (apoptosis, necroptosis y pirop-
tosis) que se activan ante una infección vírica, el control del ciclo celular para
Persistencia en el huésped optimizar la replicación del ADN viral, la inhibición de las respuestas de estrés
Además de las estrategias en común para la replicación y regulación de las celular como la respuesta de la proteína desplegada en el retículo endoplás-
respuestas de la célula huésped, una vez infectadas estas células, los herpes- mico, la modificación del metabolismo de la célula huésped, la inhibición de
virus persisten durante toda la vida del huésped. Aunque los mecanismos de la muerte celular durante la replicación del CMVH y, tal vez la más estudiada,
persistencia del CMVH son menos conocidos que los de los alfaherpesvirus la evasión de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa del huésped73-88
o los gammaherpesvirus, es probable que la persistencia del CMVH en el (tabla 137.1). En este capítulo no se pretende explicar de manera exhaustiva
huésped infectado y no en la célula individual consista en una infección los mecanismos por los cuales el CMVH puede modificar estas respuestas del
productiva crónica de bajo grado junto con un estado de verdadera latencia, huésped; sin embargo, la extraordinaria y compleja relación entre el CMVH
en el que solo se expresa un número limitado de genes virales y el genoma y la respuesta inmunitaria del huésped merece una breve descripción, ya que
no se replica. Este último paradigma de expresión restringida de los genes los fenotipos más consecuentes de enfermedad asociados a la infección por
del CMVH durante la latencia ha sido puesto a prueba recientemente con CMVH se observan en el huésped inmunocomprometido.
metodologías más actuales para definir la transcripción de los genes virales Después de la infección por CMVH se produce la expresión de genes
durante la latencia. Estos estudios sugieren que durante la latencia se trans- inmediatos y tempranos que modifican las respuestas innatas. Estas respues-
cribe un gran número de genes virales en los linfocitos CD34+59,60. Se ha tas pueden consistir en el bloqueo de los mecanismos de resistencia celular
demostrado la persistencia del CMVH en las células epiteliales de diversos intrínseca, como el silenciamiento de la trascripción del gen viral inicial por
órganos, entre ellos las glándulas salivales, la mama, el intestino y la próstata; parte de la proteína asociada al dominio de muerte del huésped (Daxx) del
sin embargo, no está claro si el ADN del CMVH detectado en estos tejidos cuerpo nuclear de la leucemia promielocítica, la inhibición de la proteína 16
representa una fuente de virus infecciosos que podría reactivarse desde su inducible por el interferón nuclear y citosólica (GMP cíclico-AMP sintasa) y
estado de latencia, aunque los estudios con modelos de pequeños animales de las vías sensoras de ADN que limitan la expresión del gen del interferón de
han demostrado la reactivación desde la latencia a partir de glándulas salivales tipo I y, por último, la limitación de las respuestas inflamatorias estimuladas
infectadas61. Por el contrario, la latencia del CMVH se ha estudiado amplia- por el factor nuclear kB89-96. Existen varias funciones efectoras del virus que
mente en células mononucleares mieloides CD34+, un tipo celular que puede son responsables de la inhibición de estas respuestas tempranas de la célula
movilizarse desde la médula ósea para circular como células CD14+ hasta huésped, como los microARN y proteínas codificados por el virus dentro del
los diferentes tejidos. Se ha demostrado la reactivación del CMVH desde la tegumento de los viriones entrantes, así como las proteínas virales expresadas
latencia en células mononucleares mieloides CD34+ tras la diferenciación de como productos de los genes tempranos inmediatos89,94,97-100. Un grupo
células mieloides infectadas de forma latente en macrófagos tisulares, lo que mejor descrito de productos de los genes virales son los dirigidos contra las
proporciona un mecanismo de diseminación de los virus infecciosos a partir actividades antivirales de las respuestas celulares innatas, como las células ci­
de un reservorio de células infectadas de forma latente62,63. tolíticas naturales (natural killer, NK) y los macrófagos activados. Entre los
No se han definido por completo las funciones virales que permiten mecanismos de evasión inmunitaria que inhiben la actividad de las células NK
su interacción con la célula huésped para establecer y regular la latencia, se han descrito la limitación de la expresión de ligandos activadores
aunque podrían incluir modificaciones de la cromatina celular que restrinjan de las células NK en la superficie celular, la expresión de proteínas vira-
la transcripción a partir de una serie de promotores virales64. También se les que imitan a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
han descrito cambios importantes en el metabolismo y la expresión de (MHC) y la expresión de ligandos inhibidores de las NK, como el antígeno
citocinas inmunomoduladoras en la célula huésped65,66. Aunque varios leucocitario humano (HLA)-E101-110. La evidencia directa que respalda una
modelos in vitro e in vivo han proporcionado nuevos conocimientos acerca función importante de las funciones de evasión inmunitaria del CMVH di­
del establecimiento y mantenimiento de la latencia del CMVH, este aspecto rigidas contra la actividad de las células NK en las infecciones por CMVH
de la biología del virus sigue sin estar bien definido y constituye un área de procede de estudios con modelos animales, incluidos algunos estudios
estudio activo. Por último, la diferenciación entre una infección productiva
crónica de bajo grado y la latencia con reactivaciones asincrónicas, pero
frecuentes, en un huésped infectado tiene una importancia limitada para
la relevancia clínica de la infección persistente por CMVH en el huésped TABLA 137.1 Modificaciones de las respuestas
normal. Al parecer, se mantiene un grado de infección productiva en el de la célula huésped realizadas por el CMVH
huésped infectado, ya que se ha demostrado la estabilidad durante décadas para facilitar la replicación y la persistencia
de las respuestas de anticuerpos antivirales dirigidos contra proteínas tanto MODIFICACIÓN
estructurales como no estructurales del virión, y las respuestas de linfocitos T FUNCIÓN DE LA REALIZADA POR REFERENCIAS
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CD8+ específicos del CMVH organizadas por pacientes infectados de forma CÉLULA HUÉSPED EL CMVH BIBLIOGRÁFICAS
persistente están dirigidas a una amplia variedad de proteínas estructurales y
no estructurales del virión, incluidas las proteínas expresadas en fases tardías Regulación del ciclo Inhibición del avance 73-77
celular del ciclo celular
del ciclo de replicación67. Estos datos defienden que, durante la persistencia
del CMVH, la respuesta inmunitaria adaptativa de un huésped infectado Metabolismo de la Aumento de la utilización 78,80-84
se presenta con un gran número de proteínas codificada por el virus, de glucosa y los lípidos de glucosa y alteración
del metabolismo lipídico
forma similar al sistema inmunitario de las personas que experimentan una
infección aguda por CMVH. Respuesta al estrés Inhibición de la respuesta 79, 82, 85
celular al estrés
Interacción y respuestas del huésped Vías de muerte celular Inhibición de la apoptosis 86-88
La especificidad de especie altamente restrictiva del CMV se ha asociado y la necroptosis
a numerosos genes virales ortólogos que regulan las respuestas de la célula Respuestas inmunitarias Inhibición de las 90-96, 103, 105, 107,
huésped a la infección. A menudo, estos genes tienen unas funciones muy del huésped respuestas inmunitarias 110, 111, 114
parecidas y en algunos casos existen en forma de bloques de genes colineales a la infección viral intrínseca, innata
en los genomas de diferentes CMV. Se cree que estos genes virales han y adaptativa

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recientes en macacos de la India que han demostrado claramente que, en Patogenia del CMVH en el contexto
ausencia de las funciones codificadas por el virus de evasión inmunitaria de la inmunosupresión y diseminación del virus
de las células NK, la infección por CMV se veía marcadamente atenuada111. Los médicos encargados del cuidado de receptores de aloinjertos antes de
Por último, se ha demostrado que el reconocimiento de las células infectadas la aparición de los antivirales eficaces tuvieron la oportunidad de apreciar
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

por el CMVH por parte de los linfocitos T CD4+ yCD8+ se ve considera­ el espectro clínico de la enfermedad en pacientes inmunocomprometidos
blemente inhibida por mecanismos como la degradación de las molécu- con replicación incontrolada del CMVH10-14. En los receptores de aloinjer-
las MHC de clase I y II, y la interferencia con la carga peptídica de las moléculas tos tanto de órganos sólidos como hematopoyéticos se han descrito daños
MHC de clase II105,112-114. La importancia in vivo de las funciones de evasión orgánicos específicos (incluida la hepatitis), disfunción de la médula ósea,
inmunitaria codificadas por el virus que limitan el reconocimiento de las colitis, neumonitis y, con menos frecuencia, afectación del sistema nervioso
células infectadas por el CMVH por parte de los efectores de la respuesta central (SNC), incluida la encefalitis. Al mismo tiempo que se identificó el
inmunitaria adaptativa se ha demostrado mediante modelos de macacos de CMVH como una causa de enfermedad entre los receptores de aloinjertos,
la India. En estos experimentos se demostró que los CMV de macacos de la los médicos establecieron una asociación entre la gravedad de la enfermedad
India mutantes que no conseguían degradar las moléculas MHC de clase I y el grado de inmunosupresión. La infección diseminada por CMVH con
debido a la deleción de los genes ortólogos para la evasión inmunitaria del un espectro parecido de daños orgánicos específicos también era habitual
CMVH se veían muy atenuados en los macacos115. en los pacientes con infección por VIH/SIDA en la época anterior a los
tratamientos antirretrovirales de gran actividad17,19,20. A diferencia de su
Patogenia de la infección por CMVH aparición infrecuente en los receptores de aloinjertos, la retinitis fue una
Aunque la presencia de daños orgánicos específicos en numerosos aparatos de las expresiones clínicas más reconocibles de la infección diseminada por
y sistemas después de la diseminación del CMVH en pacientes inmuno- CMVH en los pacientes con VIH/SIDA119-122. En pacientes con infección
comprometidos sugiere que la enfermedad por CMVH podría explicarse ampliamente diseminada se puede recuperar el CMVH en replicación a
fácilmente por la replicación y la citopatología del virus lítico, la magnitud partir de sangre periférica, a menudo a partir de la capa leucocitaria, y se
de la afectación clínica observada en algunos pacientes infectados por pueden apreciar signos histopatológicos compatibles con la infección por
CMVH a menudo es incompatible con el grado de replicación del virus. CMVH, como células grandes con las inclusiones nucleares características,
Estas observaciones han sugerido la existencia de otros mecanismos distintos denominadas inclusiones en ojo de búho debido al halo claro que rodea a la
de la citopatología viral que contribuyen a algunas de las manifestaciones inclusión (fig. 137.2). Es interesante destacar que, en estudios más recientes,
clínicas de la infección por CMVH y que la gravedad de la enfermedad no se en los que el grado de viremia podía cuantificarse con mayor exactitud
puede atribuir directamente al grado de replicación del virus en un paciente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una mayor carga viral
concreto. Por tanto, es probable que los componentes de las respuestas se asoció a la presencia de inclusiones en ojo de búho en los cortes de tejido
inmunitarias innata y adaptativa del huésped contribuyan a la expresión de pacientes infectados por CMVH, lo que sugiere una correlación directa
clínica de la infección por CMVH en algunos pacientes. No obstante, es entre los hallazgos histopatológicos de infección por CMVH y el grado de
importante advertir que la cuantificación exacta de la contribución de la replicación del virus123.
replicación del virus y la de las respuestas del huésped a la enfermedad Los primeros signos observados en receptores de aloinjertos de órganos
producida después de la infección por CMV únicamente puede llevarse a sólidos y de trasplantes hematopoyéticos demostraron que el control de la
cabo en modelos animales de infección por CMVH116-118. Por consiguiente, replicación y la diseminación del virus dependía del desarrollo oportuno de
la distinción entre los efectos de la replicación del virus y las respuestas del las respuestas de linfocitos T específicos del CMVH, lo que posteriormente
huésped a la expresión clínica de la infección por CMVH tal vez solo sea un se confirmó en varios estudios con pacientes trasplantados124-133. Se demostró
punto de partida para la exposición de los mecanismos de la enfermedad por la existencia de correlaciones entre las respuestas de linfocitos T y el riesgo
CMVH en diferentes poblaciones de pacientes. Para simplificar la exposición de enfermedad invasiva por CMVH y, lo que es más importante, se obtu-
del sinfín de manifestaciones clínicas asociadas a la infección por CMVH, vieron pruebas directas de la importancia de las respuestas de linfocitos T
podría plantearse la siguiente clasificación: 1) manifestaciones clínicas específicos del CMVH gracias a la transferencia ex vivo de linfocitos T CD8+
asociadas a un alto grado de replicación del virus en pacientes gravemente expandidos específicos del CMVH a pacientes en riesgo de infección y
inmunocomprometidos, en los que el daño tisular puede atribuirse a la enfermedad por CMVH134. Asimismo, el riesgo de infecciones invasivas por
infección viral y 2) un conjunto más variado de fenotipos de la enfermedad CMVH en pacientes con VIH/SIDA antes de que se generalizase el uso de los
en pacientes con inmunidad residual, en los que las respuestas del huésped antivirales de gran actividad se relacionaba directamente con la pérdida de
al CMVH podrían constituir un componente importante de la enfermedad las respuestas de linfocitos T específicos del CMVH135-137. En estos pacientes,
clínicamente manifiesta. Es cierto que estas distinciones son un intento el riesgo de enfermedad por CMVH se redujo drásticamente al introducir
arbitrario de describir los diferentes mecanismos de la enfermedad y que un tratamiento antirretroviral eficaz contra el VIH y la disminución de la
el espectro de la enfermedad clínica que se observa en la mayoría de los enfermedad invasiva por CMVH se correlacionó directamente con la recons-
pacientes con infección por CMVH probablemente refleja combinaciones titución de las respuestas inmunitarias adaptativas135.
variables de las respuestas del huésped y los efectos directos de la replicación Según las observaciones de receptores de trasplantes y pacientes con
del virus, incluida la persistencia que da lugar a las respuestas inmunitarias infección por VIH/SIDA, el control de la replicación del CMVH requiere
innata y adaptativa del huésped de forma continua. la presencia de respuestas eficaces de linfocitos T específicos del CMVH, ya

FIG. 137.2 Células características de la citomegalia, con inclusiones en ojo de búho (flechas). Obsérvese el tamaño de las células infectadas por
CMVH y de sus núcleos en comparación con el de las células no infectadas que las rodean. (Tinción con hematoxilina y eosina; aumento ×20 [izquierda],
×40 con inmersión en aceite [derecha]).

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se trate de una infección clasificada como primaria, como la que sucedería Vías de transmisión y fuentes
después de trasplantar un injerto de un donante infectado (donante + / de infección por CMVH
receptor –) o después del empeoramiento de la infección en una persona La infección por CMVH es frecuente en la mayoría de las poblaciones del
previamente inmunocompetente128,129,138,139. Cuando aparecieron antirre- mundo y en casi todas las regiones del mundo, y se adquiere al inicio de

Capítulo 137 Citomegalovirus

trovirales eficaces, fue posible inhibir la replicación del CMVH, limitar la infancia. En Estados Unidos, más del 50% de la población se encuentra
su diseminación e inhibir considerablemente la replicación del virus en infectada por el CMVH y la prevalencia de la infección depende tanto
órganos específicos. Por tanto, se observó un efecto beneficioso importante de la raza como del nivel socioeconómico40. Las tasas de infección por
del tratamiento antiviral en estos pacientes, especialmente al principio del CMVH en Estados Unidos aumentan constantemente durante la edad
periodo postrasplante, cuando la supresión de las respuestas inmunitarias adulta, observándose un aumento de las tasas de infección durante la
adaptativas suele ser más intensa140. Sin embargo, como se ha demostrado en adolescencia 41,183-185. En el Sudeste asiático, África y la mayoría de los
los ensayos clínicos sobre el tratamiento antiviral y/o la profilaxis, así como países de Sudamérica, la seroprevalencia del CMVH se encuentra cerca del
mediante la transferencia de linfocitos T CD8+ específicos del CMVH para 100% en los adultos y es igualmente elevada en niños pequeños y adoles-
suprimir la replicación del virus en los pacientes trasplantados, la incapa- centes40,186-195. Los adultos contraen el CMVH después de la exposición
cidad de lograr una reconstitución suficiente de la inmunidad adaptativa a la saliva, la orina y las secreciones genitales, incluido el semen, de una
específica del CMVH puede dar lugar a una enfermedad tardía por CMVH persona infectada en el contexto extrahospitalario. El contacto íntimo,
en el periodo posterior al trasplante. lo que incluye la actividad sexual, es una vía importante de transmisión
del CMVH, ya que se han descrito unas mayores tasas de infección por
Patogenia de las enfermedades sin relación CMVH en poblaciones con tasas elevadas de enfermedades de trans-
directa con el grado de replicación del virus misión sexual15,196-201. El CMVH en adultos se considera una enfermedad
En los primeros estudios, los receptores de aloinjertos de órganos sóli- de transmisión sexual.
dos infectados por CMVH y con un alto grado de replicación del virus Un segundo factor de riesgo importante para la infección por CMVH es
a menudo sucumbían a la enfermedad multiorgánica, mientras que una la exposición a niños pequeños. Los lactantes y los niños pueden contraer
de las principales causas de mortalidad entre los receptores de trasplantes el CMVH a través de una infección intrauterina, durante el parto, mediante
hematopoyéticos era la neumonía o neumonitis por CMVH141. A diferencia la exposición a leche materna que contiene CMVH y por la exposición a
de los hallazgos en otros aparatos y sistemas de estos pacientes, los que otros niños infectados por CMVH. La infección intrauterina que provoca
presentaban neumonía mortal por CMVH a menudo mostraban única- una infección congénita por CMVH se produce en, aproximadamente,
mente áreas focales de infección por CMVH y, una vez que se manifestaba 1/200 partos en Estados Unidos y tal vez alcance la cifra de 1/100 partos en
la enfermedad clínica, el tratamiento con antivirales ofrecía un beneficio algunas partes del mundo195,202-205. Además, el CMVH se transmite fácilmente
limitado. Del mismo modo, en pacientes inmunocomprometidos con por la leche materna y el 50-70% de los lactantes amamantados por mujeres
colitis por CMVH se pueden observar síntomas discordantes con áreas seropositivas para el CMVH contraerán la infección, dependiendo de la
focales ampliamente separadas de afectación del colon, lo que sugiere que duración de la lactancia206-210. Por tanto, la transmisión por la leche materna
la enfermedad en estos pacientes probablemente incluye componentes de probablemente contribuya a la elevada seroprevalencia del CMVH descrita
la respuesta del huésped. Los resultados de los estudios con receptores entre los niños de Asia, Sudamérica y África. Independientemente de si
de aloinjertos de órganos sólidos también indican que es improbable que el CMVH se contrae al inicio de la vida a consecuencia de una infección
la replicación del virus lítico causante del daño tisular explique todo el intrauterina, durante el parto o tras ingerir leche materna infectada por
espectro de la enfermedad en estos pacientes142-145. Además, se observó que CMVH, los lactantes suelen excretar unas cantidades importantes de virus
la mayoría de los pacientes con infección por VIH/SIDA que presentaban infecciosos por la saliva y la orina durante periodos prolongados208. Por esta
encefalitis por CMVH clínicamente manifiesta mostraban una encefalitis razón, los lactantes infectados actúan como reservorios para la diseminación
focal con áreas de nódulos microgliales y no la encefalitis necrosante más de este virus en condiciones que propicien un contacto estrecho con un niño
característica de la replicación incontrolada del virus142. Estas observaciones infectado, como sucede con los padres u otros cuidadores, los familiares, las
clínicas indican que las enfermedades asociadas a un bajo grado de repli- personas que viven en condiciones de hacinamiento con un lactante infec-
cación del CMVH no son consecuencia de un daño viral directo, sino que tado u otros niños pequeños y cuidadores que compartan instalaciones de
se trata de un daño indirecto y probablemente secundario a las respuestas asistencia grupal211-216. Además, el contagio del CMVH entre niños pequeños
del huésped a la infección por CMVH. Asimismo, se ha propuesto que en el seno de la familia y en contextos de asistencia grupal es más frecuente
la infección por CMVH contribuye al rechazo crónico de los aloinjertos si los niños tienen menos de 2 años217,218.
renales y cardiacos a partir de los datos de numerosos estudios clínicos Los pacientes hospitalizados pueden contraer el CMVH mediante la
y modelos experimentales de rechazo de aloinjertos en animales146-158. exposición a hemoderivados y después de recibir un trasplante de un órga-
Aunque no se han definido por completo los mecanismos exactos que no de un donante infectado por CMVH. La transmisión nosocomial fue
podrían explicar la contribución de la infección por CMVH al rechazo del infrecuente incluso antes de la introducción de las precauciones universales
aloinjerto, las observaciones en muestras de pacientes y de los modelos en las instalaciones sanitarias219. La transmisión del CMVH a través de
experimentales con animales aportan firmes indicios de que la contribución hemoderivados contaminados se conoce desde hace décadas y existen
de la inflamación continua inducida por el CMVH en el injerto, junto con abundantes publicaciones que describen las distintas estrategias utilizadas
la infección por CMVH lítico controlada de forma incompleta podrían ex­ para limitar la transmisión del CMVH a través de esta vía. Tal vez, la estra-
plicar la enfermedad en estos pacientes. tegia más generalizada sea el uso exclusivo de hemoderivados de donantes
La infección por CMVH en huéspedes no inmunocomprometidos se ha CMVH-seronegativos. Sin embargo, la prevalencia del CMVH es superior
asociado desde hace mucho tiempo a una serie de enfermedades crónicas, al 50% en la mayoría de las poblaciones de donantes y este tipo de estrategia
como la cardiopatía aterosclerótica y, más recientemente, la senescencia comprometería considerablemente el suministro y la disponibilidad de
inmunitaria23,24,27,30-32,159-172. En este capítulo no se profundiza en los meca- hemoderivados. En las poblaciones de receptores de alto riesgo, como
nismos específicos asociados a la infección por CMVH que contribuyen los grandes prematuros y los receptores de trasplantes de células madre
a la enfermedad crónica, pero en muchos de los mecanismos propuestos hematopoyéticas (TCMH), se ha defendido el uso de sangre desleucocitada
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interviene la capacidad del CMVH para inducir una inflamación crónica en de donantes CMVH-seronegativos220,221, mientras que otros investigadores
el huésped infectado de forma persistente. La mejor forma de ilustrar este alegan que es suficiente con usar hemoderivados desleucocitados no selec-
rasgo biológico de la infección por CMVH en personas normales tal vez cionados222-227. Una encuesta realizada recientemente sobre las prácticas de
sea el dato de que hasta el 10-15% de las respuestas de linfocitos T CD8+ de transfusión reveló que la práctica habitual en más del 90% de los servicios
la sangre periférica de las personas normales infectadas por CMVH y una de transfusión consistía en usar hemoderivados desleucocitados, pero el
proporción aún mayor en personas de edad avanzada pueden estar dirigidas uso de hemoderivados desleucocitados de donantes CMVH-seronegativos
contra el CMVH67,170. Como ya se ha descrito, el conjunto de funciones de para poblaciones de alto riesgo no era tan sistemático228. Esta variabilidad
evasión inmunitaria codificadas por el CMVH probablemente contribuya en la selección de los donantes en función de la serorreactividad al CMVH
a su capacidad para expresar de manera eficaz un grupo limitado de genes se reflejó en las conclusiones de una publicación de la American Asso-
virales y, en algunos casos, replicarse en los lugares de inflamación durante ciation of Blood Banks y en una revisión reciente sobre este tema229,230. A
la persistencia. Cabe destacar que las respuestas inflamatorias del huésped diferencia del polémico debate acerca de la transmisibilidad del CMVH
al parecer contribuyen a la expresión génica del CMVH173-182. Por tanto, a través de los hemoderivados, la transmisión del CMVH a través de un
la persistencia del CMVH durante toda la vida de las personas normales aloinjerto de un donante infectado está bien comprobada. Se han descrito
infectadas da lugar a una simbiosis entre el CMVH y el huésped que induce casos de transmisión después de trasplantes de órganos sólidos y de células
un grado de activación crónica de la inmunidad innata y adaptativa. hematopoyéticas.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS biopsia y con la cantidad de ADN de CMVH determinado en la biopsia259,260.
Infección en huéspedes inmunocompetentes En línea con la relación observada entre la replicación del virus y la gravedad
(mononucleosis infecciosa) de la enfermedad, el tratamiento con antivirales ha demostrado acelerar la
resolución de los síntomas clínicos y reducir la necesidad de intervenciones
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

El CMVH suele adquirirse a lo largo de la vida y la infección es subclínica

en casi todas las personas infectadas. El CMVH se describió por primera quirúrgicas en los pacientes con EII durante los brotes de colitis248,251,259,261-263.
vez como causa de un síndrome de mononucleosis infecciosa y, en los pri- Por último, aún están por definir los mecanismos responsables del papel
meros estudios, se calculó que el CMVH era el responsable del 10-20% de que desempeña la infección por CMVH en la aparición de colitis grave en
los casos de mononucleosis infecciosa con anticuerpos heterófilos negati- pacientes con EII; no obstante, estudios recientes han sugerido que la infec-
vos en adultos9,231-235. Se ha descrito que las manifestaciones clínicas de la ción por CMVH podría alterar el fenotipo de los macrófagos intestinales,
mononucleosis por CMVH consisten en fiebre, malestar general y mialgias provocando la liberación de mediadores proinflamatorios y un aumento de
que pueden persistir durante semanas. Al parecer, la faringitis es menos la inflamación intestinal264,265.
frecuente e intensa que la observada en la mononucleosis infecciosa causada
por el virus de Epstein-Barr. Las alteraciones analíticas pueden consistir en Infección por CMVH en huéspedes
anemia hemolítica, trombocitopenia, linfocitosis reactiva y elevación de inmunocomprometidos
las transaminasas. Se han descrito unos hallazgos similares en los niños Infección por CMVH en receptores
con infección aguda por CMVH; se desconoce la incidencia de la infección de trasplantes de órganos sólidos
sintomática por CMVH en niños normales, aunque probablemente sea muy (v. también cap. 308)
baja236. Incluso las personas con infección asintomática pueden excretar A mediados de la década de 1960, Rifkind y cols. describieron unos hallazgos
el virus a través de la saliva, la orina y las secreciones vaginales durante histopatológicos compatibles con la infección por CMVH en muestras de
semanas o meses237. El tratamiento es sintomático y las alteraciones clínicas tejido de pacientes a quienes se les había realizado trasplante renal y aislaron
y analíticas son autolimitadas. CMVH infecciosos a partir de estos pacientes10,11,266,267. Estos investigadores
también establecieron una asociación entre la inmunosupresión y la enfer-
Infección adquirida mediante transfusión medad clínica asociada a este virus recientemente descrito. Poco después,
Además de los síndromes de mononucleosis, se ha demostrado que el CMVH otros investigadores confirmaron estas observaciones268. Desde entonces, el
es una causa de enfermedad clínica en huéspedes normales con infecciones CMVH se ha convertido en una de las causas mejor conocidas de enferme-
adquiridas a través de transfusiones. Las infecciones por CMVH asociadas dad entre los receptores de aloinjertos. La importancia de la infección por
a las transfusiones en pacientes quirúrgicos se han descrito ampliamente CMVH en el periodo posterior al trasplante queda ilustrada por una de las
en publicaciones antiguas, pero se han reducido drásticamente gracias al primeras publicaciones sobre una epidemia de CMVH en una población de
uso de hemoderivados desleucocitados (v. «Vías de transmisión y fuentes trasplantados, cuyo origen se atribuyó al equipo de hemodiálisis utilizado
de infección por CMVH»). Recientemente se ha prestado más interés a la con­ por los receptores de los aloinjertos antes del trasplante269. Las infecciones
tribución de la infección por CMVH a la morbilidad y, posiblemente, a la por CMVH siguieron constituyendo una de las infecciones postrasplante
mortalidad en poblaciones de pacientes en situación crítica por shock séptico más frecuentes entre receptores de TOS y de TCMH, ya que se producían
y quemaduras238-246. En esta población de pacientes, el CMVH se reactiva en alrededor del 50% de los trasplantados. Antes de que se generalizase la
a partir de una infección latente previa y el virus en replicación se puede profilaxis antiviral, la infección y la enfermedad por CMVH afectaban desde
detectar durante un amplio intervalo de tiempo en estos pacientes, desde el 50% de los receptores de trasplantes renales, hepáticos y cardiacos hasta
la primera semana de hospitalización hasta varias semanas después238,239,242. más del 70% de los receptores de alotrasplantes pulmonares270-272. A pesar
Aunque en la mayoría de las series de casos no se describe un aumento de de que los importantes avances logrados en el tratamiento con antivirales,
la mortalidad a consecuencia de la replicación del CMVH en pacientes con junto con los métodos diagnósticos sensibles y rápidos disponibles, han
sepsis o quemaduras graves, parece que la replicación del CMVH en estos reducido la morbimortalidad asociada a las infecciones por CMVH entre
pacientes se asocia a mayor duración de la estancia en la unidad de cuidados los receptores de aloinjertos, el CMVH sigue siendo una infección habitual
intensivos238-240,242. En un ensayo aleatorizado que utilizó el tratamiento con gan- en el periodo posterior al trasplante y hasta el 20% de los receptores de alto
ciclovir para controlar la viremia y la excreción de virus en pacientes con riesgo experimentan infecciones sintomáticas273-278.
sepsis grave no se logró demostrar que el tratamiento se asociase a una modi- A raíz de la marcada reducción de la transmisión del CMVH a través
ficación de la concentración de la citocina proinflamatoria interleucina 6 en de las transfusiones de hemoderivados, las principales fuentes de infección
el suero de estos pacientes ni de la duración de la estancia en la unidad de por CMVH entre los receptores de TOS son la presencia del virus en el
cuidados intensivos en comparación con los pacientes del grupo control247. órgano trasplantado (donante CMV-positivo [D + ]) o la reactivación de
Por tanto, la replicación del CMVH en estos pacientes podría ser únicamente una infección persistente (receptor CMV-positivo [R + ]) después de la
un marcador indirecto de inflamación sistémica y no influir directamen- inmunosupresión de los receptores del aloinjerto279,280. El trasplante de un
te en la evolución clínica de los pacientes. También pudiera ser que en este órgano de un donante CMVH-seropositivo a un receptor CMVH-sero-
ensayo inicial se hubieran seleccionado unos criterios de valoración poco negativo (D + /R–) conlleva un riesgo elevado de transmisión del virus y
ilustrativos para el análisis, por lo que es necesario realizar más ensayos que de gravedad de la consiguiente infección, mientras que el trasplante de un
aclaren definitivamente el papel que desempeña el CMVH en la morbilidad órgano de un donante seropositivo a un receptor seropositivo (D + /R + ) o
de los pacientes con sepsis o quemaduras graves. de un donante seronegativo a un receptor seropositivo (D–/R + ) entraña un
riesgo intermedio (tabla 137.2). El trasplante de un órgano de un donante
Asociación con la enfermedad seronegativo a un receptor seronegativo (D–/R–) se clasifica como de bajo
inflamatoria intestinal riesgo. Estas estratificaciones del riesgo proceden de la observación de
Se ha descrito una asociación sistemática entre el CMVH y la exacerbación pacientes infectados durante los 6 primeros meses después del trasplante,
de los síntomas de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en numero- cuando la inmunosupresión fue más intensa, y en una época en la que no
sos casos clínicos y en varias series de casos más extensas, sobre todo en se disponía de tratamientos antivirales. Se planteó que la infección por
pacientes con colitis ulcerosa resistente al tratamiento con corticoides248-255. CMVH después de un trasplante D + /R– era equivalente a la primoinfec-
Se calcula que alrededor del 25% de los pacientes con EII que presentan ción en un receptor con un sistema inmunitario comprometido y que los
colitis grave padecerán una infección activa por CMVH y esta tasa aumenta síntomas clínicos aparecían con más frecuencia en receptores seronegativos
al 30% en los pacientes con síntomas que no responden al tratamiento con que en receptores seropositivos a consecuencia de la respuesta adaptativa
corticoides29,248,256,257. Aunque no se han descrito pruebas definitivas de que la residual al CMVH en los receptores seropositivos. Aunque esto sigue siendo
infección por CMVH pueda dar lugar a la aparición de EII, las observaciones un paradigma en los receptores de TOS, un análisis de una gran serie de
clínicas indican claramente que la presencia de CMVH en la mucosa intes- receptores de TOS demostró que, aunque alrededor del 20% de los recep-
tinal contribuye a la gravedad de las exacerbaciones de la enfermedad en tores de trasplantes D + /R– experimentaron infecciones sintomáticas por
estos pacientes. Entre los criterios diagnósticos de la infección por CMVH CMVH, el 8,1% de los receptores D + /R+ y el 9% de los receptores D–/R+
en los pacientes con EII y colitis grave se incluye la detección de ADN de también experimentaron infecciones sintomáticas por CMVH273. Por tanto,
CMVH en la sangre mediante PCR y, lo que es más definitivo, la detección si se tiene en cuenta el número total de pacientes en todas las categorías de
del CMVH en muestras de biopsia intestinal mediante inmunohistoquímica, riesgo, el número de receptores CMV-positivos con infección sintomática
PCR o ambas técnicas28,258. Se ha demostrado que la gravedad de la colitis fue equivalente al número de pacientes incluidos en el grupo de alto ries-
en estos pacientes, incluida la inflamación intestinal, se correlaciona con go D + /R– con infección sintomática273. Por último, es habitual el uso de
el número de células que contienen cuerpos de inclusión de CMVH en la diferentes anticuerpos que reducen y que no reducen la cifra de linfocitos T

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TABLA 137.2 Riesgos clínicos identificados TABLA 137.3 Manifestaciones clínicas

en los receptores de aloinjertos para experimentar de la infección por CMVH en receptores
infecciones importantes por CMVH de trasplantes de órganos sólidos

Capítulo 137 Citomegalovirus

CATEGORÍA REFERENCIAS MANIFESTACIÓN
RECEPTOR DEL ALOINJERTO DE RIESGO BIBLIOGRÁFICAS CLÍNICA HALLAZGOS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS
Trasplante de órganos sólidos Síndrome por CMV Fiebre
Astenia/malestar de inicio reciente o en aumento
Donante +/receptor – Alto 279, 280 Leucopenia o neutropenia
Donante +/receptor + o donante –/ Intermedio 273, 280 Linfocitos reactivos
receptor + Trombocitopenia
Elevación de las transaminasas
Donante –/receptor – Bajo
Daño orgánico específico Afectación del tubo digestivo (colitis, hepatitis,
Disminución de la cifra de linfocitos T Estratificación 281, 286, 289, 291 esofagitis)
(globulina antitimocito; anti-CD52; del riesgo Neumonitis (LBA + para CMV)
anti-CD25) modificable SNC (retinitis, encefalitis)

Trasplante de células madre hematopoyéticas Disfunción del aloinjerto Rechazo (crónico) del aloinjerto

Donante +/receptor + o donante –/ Alto 387-389 CMV, citomegalovirus; LBA, lavado broncoalveolar; SNC, sistema nervioso central.
receptor +
Donante +/receptor – Intermedio 387, 389 CMVH posprofilaxis, que se produce en los 6 primeros meses después de sus-
Donante –/receptor – Bajo pender la profilaxis antiviral, y la verdadera infección y enfermedad de inicio
tardío, que aparece más de 6 meses después de suspender la profilaxis277.
Grado de incompatibilidad de Estratificación 390, 391, 393 Independientemente de la terminología utilizada para describir las diferentes
HLA entre donante y receptor; del riesgo
trasplante de células madre modificable
poblaciones de receptores de TOS con infecciones por CMVH, está claro
de cordón umbilical a un receptor que la infección por CMVH en estos dos grupos difiere fundamentalmente
+; anticuerpos que disminuyen en el mecanismo de la enfermedad y, por tanto, en los factores de riesgo de
la cifra de linfocitos T; enfermedad la infección y la expresión clínica de la infección por CMVH en cada grupo.
del injerto contra el huésped que A modo de ejemplo, el paradigma convencional que sugiere mayor riesgo
precisa tratamiento con corticoides
clínico de infección por CMVH en los receptores de TOS D + /R– se ha
HLA, antígeno leucocitario humano. descrito como un factor de riesgo de infección y enfermedad poco después
de suspender la profilaxis, mientras que esta categoría de receptores de TOS
no se considera de alto riesgo para la enfermedad de inicio tardío274,277,302-307.
durante la inducción de inmunosupresión y como tratamiento del recha- Cabe destacar que ambas categorías de infecciones tardías se han atribuido a
zo del aloinjerto; se ha descrito que estos anticuerpos aumentan de forma la supresión eficaz de la replicación del CMVH por el tratamiento antiviral,
diferencial el riesgo de infección por CMVH en el periodo posterior al tras- que a su vez se cree que provoca un retraso de la inmunidad adaptativa, en
plante (v. tabla 137.2). Se ha descrito que tres preparaciones de anticuerpos, concreto de las respuestas de linfocitos T al CMVH, mientras que algunos
una globulina antitimocito policlonal y dos anticuerpos monoclonales, el investigadores han sugerido que el ganciclovir podría inhibir directamente
anti-CD25 (basiliximab) y el anti-CD52 (alemtuzumab), confieren diferentes la proliferación de linfocitos T y producir un déficit más global de las res-
riesgos de infección y enfermedad por CMVH en el periodo posterior al puestas de linfocitos T127,308-311. También conviene indicar que no está claro el
trasplante281-290. Es difícil alcanzar un consenso acerca del aumento del papel que desempeña la profilaxis antiviral en la aparición de la enfermedad
riesgo relativo que confiere cada anticuerpo para la infección y enfermedad de inicio tardío307,312. Por último, la función de los anticuerpos que reducen
por CMVH a partir de las publicaciones disponibles, aunque una revisión la cifra de linfocitos T en la inducción de la inmunosupresión también se
reciente indica que el uso de globulina de conejo antitimocito se asocia a considera un factor de riesgo clínicamente significativo para la aparición de
mayor tasa de infección por CMVH entre los pacientes que la reciben en infecciones y enfermedad tardías por CMVH.
comparación con los anticuerpos monoclonales anti-CD52 o anti-CD25291. Las manifestaciones clínicas de la infección por CMVH en el periodo
La importancia del grado de supresión de las respuestas de linfocitos T posterior al trasplante pueden ser muy variadas y no son infrecuentes las
como riesgo de la infección y enfermedad por CMVH entre los receptores infecciones asintomáticas por CMVH, que pueden producirse hasta en el
de TOS en el periodo posterior al trasplante en los estudios más actuales 20% de los receptores de aloinjertos de alto riesgo incluso con profilaxis
han confirmado las observaciones realizadas hace más de 3 décadas, que antiviral. Junto con la presencia de comorbilidades y otras infecciones en estos
demostraban la relación entre las respuestas de linfocitos T frente al CMVH pacientes, el diagnóstico de la infección basado únicamente en la presentación
y la enfermedad en el periodo postrasplante292. Además, el hallazgo de que clínica es poco fiable, con la posible excepción de la retinitis por CMVH, que
los receptores de TOS tanto seronegativos como seropositivos podrían puede manifestarse con unos signos oftalmológicos característicos. La mani-
experimentar infecciones invasivas por CMVH, visualizado junto con datos festación clínica del CMVH descrita con más frecuencia en los receptores
más actuales, ha originado el paradigma de que, en un receptor dado de un de TOS se ha descrito como «síndrome por CMV»313. Los criterios clínicos
aloinjerto, el grado de inmunidad de linfocitos T específicos del CMVH en el para el diagnóstico del síndrome por CMV varían entre los distintos cen-
periodo postrasplante es el principal determinante del control de la infección tros de trasplante, lo que dificulta la interpretación de las comparaciones de los
y la enfermedad por CMVH. Más recientemente, gracias a los ensayos resultados de los ensayos clínicos realizados en centros diferentes. En un
normalizados que permiten cuantificar con exactitud las respuestas de linfo- intento por establecer unos criterios comunes, Ljungman y cols. han sugerido
citos T específicos del CMVH, se ha demostrado de manera convincente que recientemente unos criterios para el síndrome por CMV que consisten en la
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el grado de respuesta de linfocitos T en el periodo postrasplante puede definir detección del CMVH en la sangre y, al menos, dos de los criterios siguientes:
el riesgo de infección por CMVH en los receptores de un aloinjerto129,130,293-301. 1) fiebre superior a 38 °C durante más de 2 días; 2) astenia o malestar general
Por tanto, la exposición al CMVH en el periodo posterior al trasplante, ya de inicio reciente; 3) leucopenia o neutropenia; 4) más del 5% de linfocitos
sea por una infección persistente o por un órgano trasplantado, conlleva un reactivos; 5) recuento de plaquetas inferior a 100.000 células/µl o disminución
riesgo de infección y enfermedad que puede modificarse mediante el grado del 20% de las plaquetas si el recuento inicial es inferior a 115.000 células/µl,
de respuesta de los linfocitos T específicos del CMVH. y 6) elevación de las transaminasas hepáticas (tabla 137.3)313.
El uso generalizado de la profilaxis antiviral y, en algunos centros, el A diferencia del síndrome por CMV en los receptores de un TOS, las
control estricto de la replicación del CMVH seguido de un tratamiento lesiones de órganos específicos se han caracterizado claramente en receptores
de anticipación agresivo ha dado lugar a infecciones por CMVH que se de TOS y TCMH con aloinjertos infectados por CMVH. Las manifestaciones
manifiestan de forma tardía (más de 120 días o después de suspender la clínicas de la infección por CMVH descritas en estos pacientes son neumonía,
profilaxis antiviral) después del trasplante. Aunque se combinan en una trastornos digestivos, hepatitis, retinitis, nefritis/cistitis, pancreatitis, mio-
sola categoría de infecciones tardías, desde un punto de vista biológico carditis y afectación del SNC, siendo las infecciones y otros problemas del
estas infecciones son considerablemente distintas en cuanto a su incidencia, tubo digestivo las manifestaciones clínicas más frecuentes de la infección por
factores de riesgo y expresión biológica. Se ha sugerido que las infecciones CMVH (v. tabla 137.3). En todos los casos, a excepción de la retinitis, para
tardías postrasplante podrían subdividirse en la infección y enfermedad por establecer el diagnóstico definitivo es necesario demostrar la presencia del
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CMVH en muestras de tejido del órgano afectado y, si es posible, cuantificar de trasplantes, que presentan enfermedades subyacentes y se ven expuestos a
el virus. Los niveles de CMVH en la sangre pueden servir para alertar acerca fármacos inmunosupresores. Tal vez sea incluso más complicada la tarea de
de la posibilidad de lesión de órganos específicos, pero para establecer el identificar la función del CMVH en la aparición de la VAC en presencia de
diagnóstico de afectación de un órgano es preciso detectar el CMVH en ese una alorreacción en curso, que podría incluir tanto la presencia de linfocitos T
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

órgano. En caso de sospecha de neumonía por CMVH, se ha indicado que la como el rechazo mediado por anticuerpos. Varios estudios en los que se han
cuantificación del virus en el líquido del lavado broncoalveolar (LBA) tiene un utilizado antivirales y se han analizado las respuestas de linfocitos T específicos
valor considerable en la evaluación de los receptores de TOS (y TCMH) con del CMVH han sugerido que el control de la replicación del CMVH podría
neumonía, y podría servir para evitar el tratamiento en pacientes que pueden limitar la VAC en los receptores de aloinjertos cardiacos, arrojando así alguna
estar excretando virus, pero no presentan una infección invasiva. Se está dedi- luz sobre los posibles mecanismos de la enfermedad en estos pacientes que
cando una cantidad considerable de esfuerzos a establecer los niveles de ADN posteriormente se puedan explorar en los modelos oportunos149,342,362-365. Por
de CMVH en muestras de LBA que son predictivos de enfermedad invasiva suerte, se han desarrollado modelos de alotrasplantes cardiacos en pequeños
por CMVH y, aunque de forma variable, se han descrito unos valores de ADN animales, en los que la infección por CMV reduce la supervivencia del injerto
de CMVH que predicen la neumonía en receptores de trasplantes pulmonares, e induce unos cambios histopatológicos que recuerdan a los hallazgos descritos
otros TOS y TCMH314-317. Sin embargo, como se ha ilustrado mediante un en los aloinjertos cardiacos en seres humanos con signos de rechazo155,352,366-368.
caso publicado, hay que tener cuidado al interpretar una señal baja o ausente Lo ideal es que estos modelos permitan realizar contrastes directos de hipótesis
de ADN de CMVH en una muestra de LBA cuando otros hallazgos clínicos sobre los mecanismos que contribuyen a la VAC, que no puedan llevarse a
y analíticos son compatibles con el diagnóstico de neumonía por CMVH318. cabo en una población clínica.
Conviene mencionar que estas manifestaciones clínicas de la enferme- Aunque el control de los episodios de rechazo agudo de los aloinjertos re­
dad por CMVH en pacientes trasplantados reflejan la lesión de órganos nales ha mejorado considerablemente, el rechazo crónico del aloinjerto
específicos asociada a unos niveles elevados de replicación del virus y, por renal, que provoca la pérdida del injerto funcionante, sigue siendo un pro-
lo general, se manifiestan clínicamente en el periodo temprano posterior al blema clínico importante de los alotrasplantes renales. Los resultados de
trasplante o en los meses siguientes a la interrupción de la profilaxis antiviral. décadas de estudio han asociado la infección por CMVH con la pérdida del
En cambio, las manifestaciones clínicas de la lesión de órganos específicos y aloinjerto renal, aunque, al igual que sucede con la VAC y los aloinjertos
el síndrome por CMV pueden ser más variables en la enfermedad de inicio cardiacos, sigue sin haberse definido el mecanismo por el cual el CMVH con-
tardío, y en los receptores de TOS, la enfermedad por CMVH de inicio tardío tribuye a la pérdida del aloinjerto. El rechazo crónico en los receptores de un
puede no asociarse a un grado importante de viremia o signos de infección trasplante renal se caracteriza histológicamente por nefritis tubulointersticial
diseminada307,319,320. Además, es posible que los cuidados habituales de los y atrofia tubular que provoca la pérdida de los túbulos proximales369. Se ha
receptores de TOS en fases tardías después del trasplante sean proporciona­ propuesto que la infección por CMVH podría contribuir tanto a la aparición
dos por médicos que no estén familiarizados con las presentaciones atípi- como a la progresión del rechazo crónico del aloinjerto renal. Es importante
cas de la infección por CMVH, lo que podría hacer que los pacientes fuesen destacar que los signos de rechazo crónico del aloinjerto renal también se han
diagnosticados en un momento avanzado de la evolución de la infección277. reproducido en sistemas de modelos animales, lo que facilita la realización de
En los receptores de TOS, la infección por CMVH de inicio tardío se ha estudios más controlados sobre la función del CMV en este proceso158,370-378.
correlacionado con la pérdida del aloinjerto y un aumento de la mortalidad No obstante, también conviene destacar que, aunque la infección por CMVH
general en algunos estudios, mientras que estas asociaciones no se han des- en receptores de aloinjertos renales se ha asociado repetidamente a mayor
crito en los análisis de otras poblaciones de TOS302,321-326. incidencia de disfunción del injerto en el periodo postrasplante tanto tem-
Por último, las infecciones por CMVH en el periodo posterior al tras- prano como tardío, se sigue debatiendo si la infección por CMVH tiene una
plante se han asociado, desde hace mucho, a mayor incidencia de infecciones participación directa en este proceso inflamatorio crónico152,156,157,329,379-382. La
fúngicas y bacterianas en los receptores de aloinjertos327. Aún se debate si inflamación sigue estando vinculada al rechazo del injerto y se ha propuesto
el mayor riesgo de infecciones no víricas de estos pacientes representa un que la expresión de genes virales contribuye a las respuestas inflamatorias
efecto indirecto del CMVH sobre la capacidad del huésped para organizar observadas en los aloinjertos renales que experimentan signos de rechazo.
una respuesta inmunitaria protectora o si simplemente refleja una función Curiosamente, estudios realizados en seres humanos han demostrado la
del CMVH como centinela del estado inmunitario de estos pacientes148. presencia de proteínas codificadas por el CMVH en más del 90% de los
aloinjertos renales fallidos164,383. Por consiguiente, la presencia de CMVH
Infección por CMVH y supervivencia, en el aloinjerto podría influir no solo en la intensidad, sino también en la
y función del aloinjerto en los trasplantes naturaleza de la inflamación crónica asociada a esta alorreacción, como se
de órganos sólidos ha demostrado en modelos de disfunción del injerto asociada al CMVH en
Una pregunta importante que aún no se ha respondido en cuanto a la biología modelos de pequeños animales154. Por último, se ha demostrado que la infec-
de la infección por CMVH de los trasplantes alógenos es el papel que desem- ción por CMV de los aloinjertos en modelos de pequeños animales induce
peña la infección por el virus en la función y supervivencia del aloinjerto. un aumento de la angiogénesis y de programas de transcripción semejantes
Como ya se ha mencionado, existen abundantes publicaciones que defienden a los de la curación de heridas150,180,384. Así, varias líneas de evidencia apuntan
que la infección por CMVH puede repercutir de forma aguda en la función al CMVH como una causa proximal de disfunción del injerto y de nefritis
del injerto y alterar su función y supervivencia a largo plazo157,276,328-340. La tubulointersticial y atrofia tubular en los aloinjertos renales. Esperemos que
asociación entre la infección por CMVH y la disfunción y/o la pérdida del los sistemas de modelos en animales que se han desarrollado para investigar
injerto se ha descrito ampliamente en receptores de aloinjertos cardiacos la función de la infección por CMVH en el rechazo del aloinjerto ayuden a
y renales149,276,331,341-347. La vasculopatía del aloinjerto cardiaco (VAC) es un definir los mecanismos asociados a este proceso158,372,376-378.
trastorno bien descrito asociado al rechazo de los aloinjertos cardiacos, que
muestra un hallazgo histopatológico característico en las arterias coronarias Infección por CMVH en receptores
del aloinjerto consistente en un engrosamiento fibromuscular de la íntima con de trasplantes de células madre
estenosis concéntrica de la luz del vaso, que a menudo se asocia a inflamación hematopoyéticas (v. también cap. 307)
en todas las capas de las arterias coronarias348-350. La aparición de VAC se asocia La importancia de la infección por CMVH en los resultados de los receptores
a la disfunción y pérdida del injerto y a menudo precisa repetir el trasplante de TCMH se conoce desde hace mucho14. La infección por CMVH en el
cardiaco. Aunque los mecanismos que inducen la VAC no se han definido, se periodo inmediatamente posterior al trasplante se ha asociado a menor
ha sugerido la existencia de una vía asociada al daño endotelial seguido por supervivencia, incluida una menor supervivencia sin relación con la recidiva
la migración y proliferación de células de músculo liso y, en último término, de la neoplasia maligna después del trasplante realizado como tratamiento
fibrosis y engrosamiento de la íntima351,352. Se cree que en el daño endotelial de leucemias y linfomas338,339,385,386. Con un seguimiento muy intensivo, la
interviene una combinación de funciones efectoras inmunitarias innatas y reactivación del CMVH se produce en el 40-50% de todos los receptores de
adaptativas, incluidos anticuerpos que podrían mediar en el rechazo del injer- TCMH, dependiendo de los factores de riesgo de reactivación o adquisición
to, aunque todavía están por determinar la definición y composición de estos del CMVH presentes. A diferencia de los receptores de TOS, entre los cuales el
efectores353-361. Por tanto, la infección por CMVH del donante o del receptor se grupo de alto riesgo para la infección y enfermedad por CMVH consiste en los
ha asociado a la aparición de VAC, pero aún no se ha definido un mecanismo receptores seronegativos de un órgano de un paciente seropositivo (D + /R–),
unificado que explique la función de esta infección vírica en la aparición de la esta combinación corresponde a un grupo de riesgo intermedio en el caso
VAC. Debido a las limitaciones de los estudios invasivos en seres humanos, no de los receptores de TCMH (v. tabla 137.2)387,388. La notable diferencia entre
es sencillo estudiar el papel que desempeña la infección por CMVH en la apa- los receptores de TCMH y TOS quedó ilustrada mediante la comparación
rición de la VAC con la suficiente exactitud como para definir un mecanismo de la incidencia de viremia en los receptores de TCMH D + /R– (3,7%) y los
patogénico, especialmente en una población tan compleja como los receptores receptores de TOS D + /R– (78%) al analizar los resultados de un solo cen-
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tro388. Una posible explicación de la diferencia entre los receptores de TCMH y Al igual que otras infecciones perinatales, como la rubéola y la toxo-
TOS es que, en los receptores de TCMH D + /R–, la eficacia de la transmisión plasmosis, el CMVH puede atravesar la placenta y establecer una infección
del CMVH parece ser baja y se ha correlacionado con el número total de intrauterina. Los estudios de evolución natural en poblaciones urbanas del
células nucleadas presentes en el aloinjerto389. Por tanto, el estado serológico sudeste de Estados Unidos han definido muchas de las principales caracterís-

Capítulo 137 Citomegalovirus

del receptor en cuanto al CMVH es uno de los principales determinantes del ticas de las infecciones congénitas por CMVH. En estas poblaciones, las
riesgo de reactivación y enfermedad por CMVH en estos pacientes. Se han infecciones maternas por CMVH se clasificaron en primoinfecciones durante
descrito otras características de los donantes y los receptores que permiten el embarazo (aparición de novo de inmunoglobulina G [IgG] dirigida especí-
identificar aquellos TCMH con mayor riesgo de infección y enfermedad por ficamente contra el CMVH durante el embarazo) o infecciones recidivantes
CMVH. Algunas de ellas son las siguientes: 1) donante emparentado con una en mujeres que presentaban anticuerpos IgG específicos del CMVH antes de
incompatibilidad de HLA-A, HLA-B o HLA-DR, o donante no emparentado quedarse embarazadas (infección no primaria) que presumiblemente se deben
con una incompatibilidad de HLA-A, HLA-B o HLA-DR; 2) uso de estrate- a la reactivación del CMVH en mujeres con infección persistente. Aunque
gias de reducción de la cifra de linfocitos T, como globulina antitimocito o casi todas las infecciones maternas por CMVH que se producen durante el
alemtuzumab; 3) TCMH de cordón umbilical en receptores seropositivos; embarazo son subclínicas, gracias a los extensos estudios de evolución natural
4) TCMH haploidéntico en cuanto a HLA, y 5) enfermedad del injerto contra el en los que se vigiló de forma prospectiva a las mujeres durante el embarazo
huésped que precisa tratamiento con corticoides (v. tabla 137.2)390-394. se ha determinado que la transmisión intrauterina se produce en alrededor
La expresión clínica de las infecciones por CMVH en los receptores de del 30% de las mujeres que experimentan una primoinfección por CMVH
TCMH puede variar desde la excreción asintomática del virus hasta la lesión durante el embarazo204,410,411. Esta tasa de transmisión se ha confirmado en
de órganos específicos y la muerte, especialmente en pacientes con neumonía varias poblaciones maternas, aunque la presencia de deficiencias subyacentes
por CMVH. Por tanto, la diferenciación entre los pacientes con reactivación de la inmunidad materna, como las debidas a infección por VIH/SIDA, pueden
y excreción asintomática de CMVH y los pacientes que progresarán hacia un asociarse a mayor tasa de transmisión intrauterina del CMVH412-414. La tasa de
daño orgánico específico no puede depender de las evaluaciones clínicas, sino transmisión intrauterina asociada a la infección no primaria se desconoce; por
que solo puede establecerse mediante el uso de algoritmos que incorporen un lo general, se admite que debe encontrarse en torno al 1-2%, aunque esta cifra
control virológico frecuente con determinaciones cuantitativas de la replicación representa una extrapolación de los datos de los estudios de evolución natural
del virus. En general, entre los receptores de TCMH, la excreción/infección por y no procede de estudios prospectivos415. A partir de estos primeros estudios se
CMVH se produce en más del 50% de los pacientes en riesgo de reactivación propuso que los neonatos con mayor afectación por la infección congénita por
del CMVH en el periodo inmediatamente posterior al trasplante, con una CMVH eran aquellos cuyas madres experimentaban la primoinfección durante
mediana de aparición de 40-60 días después del trasplante339,386-389. Las lesiones de el embarazo416. Además, se propuso que la tasa de transmisión intrauterina
órganos específicos en estos pacientes engloban una serie de manifestaciones del CMVH era 20-30 veces más frecuente en las mujeres que experimentan
semejantes a las observadas en los receptores de TOS, siendo la afectación diges- la primoinfección durante el embarazo que aquellas que padecen infecciones
tiva la más frecuentemente descrita. A diferencia de los receptores de TOS, la no primarias. De esta manera se estableció el paradigma de que la inmunidad
neumonía por CMVH sigue siendo una fuente importante de morbimortalidad materna al CMVH previa a la concepción podría limitar la transmisión intrau-
entre los receptores de TCMH. La neumonía por CMVH explica alrededor terina y, además, modificar la gravedad de la infección intrauterina, aunque
del 30% de todos los casos de lesión de órganos específicos en los receptores varias observaciones más recientes han cuestionado esta idea mantenida desde
de TCMH; no obstante, en comparación con la afectación del tubo digestivo, hace mucho tiempo, pero que nunca se ha verificado415,417.
la neumonía por CMVH se acompaña de mayores tasas de morbimortalidad, La gravedad de la infección intrauterina y, sobre todo, el grado de daño
describiéndose un desenlace mortal en casi el 50% de algunas poblaciones de del SNC asociado a la infección congénita por CMVH se han correlacionado
pacientes140,395,396. Aunque esta tasa de letalidad sigue siendo inaceptablemente con el desarrollo neurológico del feto, de manera que las infecciones produ-
elevada, conviene compararla con las tasas de mortalidad de la neumonía cidas en el primer trimestre o al principio del segundo trimestre se asocian,
por CMVH, que alcanzaban casi el 100% antes de la introducción del control con más frecuencia, a mayor gravedad de las infecciones y del daño del
virológico y el tratamiento antiviral de anticipación141,397,398. SNC. Sin embargo, esta observación también se ha descrito en la infección
Debido a las mejoras introducidas en el control de las infecciones por congénita producida después de la infección materna por rubéola o toxoplas-
CMVH en el periodo inmediatamente posterior al trasplante gracias a la ma418-420. Según los estudios de evolución natural disponibles, el 10-15% de
disponibilidad de tratamientos antivirales eficaces, la infección por CMVH los neonatos con infección congénita manifestarán algún signo de infección
de inicio tardío ha ido ganando importancia y es la causa de una morbimor- congénita en el periodo neonatal y se clasificarán como infecciones sintomá-
talidad considerable entre los receptores de TCMH. Aunque las infecciones ticas. Esta identificación de los neonatos con infección congénita sintomática
por CMVH que aparecen de forma tardía después del trasplante son rela- por CMVH es clínicamente trascendente, ya que permite estratificar a los
tivamente infrecuentes (en torno al 5%), estas infecciones se asocian a una neonatos con infección congénita en función del riesgo de secuelas del
disminución de la supervivencia global en esta población y se han descrito desarrollo neurológico a largo plazo. Aproximadamente, el 30% presentarán
unas tasas de mortalidad de casi el 50% en algunos centros140,387,399-401. Las este tipo de secuelas a consecuencia de la infección durante el desarrollo
manifestaciones clínicas de la enfermedad de inicio tardío pueden consistir en neurológico410,421. Los neonatos con indicios de infección congénita por
disfunciones de órganos específicos que se han clasificado para las infecciones CMVH (infección sintomática) pueden presentar los signos característicos
por CMVH que aparecen poco después del trasplante y, asimismo, al parecer inicialmente descritos en los lactantes con citomegalia, como microcefalia,
están relacionadas con deficiencias de la inmunidad adaptativa, en particular ictericia, hepatoesplenomegalia, erupciones petequiales, signos de afectación
de las respuestas de linfocitos T específicos del CMVH, al igual que las que neurológica (p. ej., convulsiones o alteraciones del tono muscular y la pos-
aparecen poco después del TCMH402. Se ha intentado realizar un seguimiento tura), coriorretinitis y, rara vez, signos de hematopoyesis extramedular422,423.
de la reconstitución de las respuestas de linfocitos T específicos del CMVH Más recientemente, los investigadores también han incluido los indicios de
mediante ensayos de tetrámeros de MHC de clase I, así como de las respues- retraso del crecimiento intrauterino como una manifestación clínica de la
tas mediante interferones después de la estimulación ex vivo139,301,403-408. Aunque infección congénita sintomática por CMVH.
estos estudios indican la posible utilidad de esta estrategia para vigilar la Pueden observarse anomalías analíticas, como elevación de las transa-
reconstitución de las respuestas de linfocitos T específicos del CMVH, la minasas y aumento de la bilirrubina, anemia y trombocitopenia410,421. Se ha
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aplicación de estos métodos al control postrasplante de los receptores de descrito la presencia de pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de
TCMH ha sido limitada. Por último, se han publicado casos en los que se lactantes con infección congénita sintomática por CMVH, aunque es más
asocian las infecciones fúngicas de inicio tardío con la reactivación del CMVH habitual que la afectación del SNC se diagnostique mediante estudios de
en el periodo inmediatamente posterior al trasplante409. neuroimagen. Se han publicado varias series de casos que han descrito calcifi-
caciones intracraneales y alteraciones del desarrollo cerebral, como hipoplasia
Infección congénita por CMVH cerebelosa, y deficiencias de la migración cortical, como paquigiria e, incluso,
El CMVH es la causa más frecuente de infección congénita (presente al lisencefalia424-430. Conviene destacar que estos lactantes con afectación grave
nacer) por virus. La prevalencia de esta infección intrauterina varía entre solo constituyen en torno al 30% de los casos de infección congénita sintomá-
6/1.000 en Estados Unidos y más de 10/1.000 en Sudamérica, Asia y Áfri- tica por CMVH y menos del 5% de todos los casos de infección congénita por
ca195,202-205. En este capítulo no se pretende exponer con exhaustividad la CMVH421. Antes de que estuvieran disponibles los tratamientos antivirales, la
evolución natural de esta importante infección perinatal, pero se ofrece tasa de mortalidad en el periodo neonatal era del 10%, aproximadamente, de
una breve descripción de las características de las infecciones maternas los recién nacidos con infección congénita sintomática grave por CMVH431.
por CMVH durante el embarazo y los posibles desenlaces del embarazo, Más del 90% de los neonatos con infecciones congénitas por CMVH no
que servirá para poner de manifiesto los aspectos más importantes de esta muestran signos clínicos en el periodo neonatal que puedan atribuirse a esta
infección perinatal. infección, por lo que solo pueden identificarse si se dispone de un programa
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de cribado para detectar la excreción de CMVH durante el periodo neonatal. alcanza una fase de meseta cuando se representa gráficamente frente a la
Las secuelas del desarrollo neurológico a largo plazo son un rasgo caracterís- seroprevalencia materna de CMVH. Este hallazgo, aplicado a los modelos
tico de las infecciones congénitas por CMVH. Rara vez se observan secuelas estadísticos pertinentes, sugiere que la incidencia de infecciones congénitas
resultantes del daño de otros órganos específicos, como el hígado. por CMVH resultantes de las primoinfecciones maternas jamás se acercará
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

La hipoacusia es la secuela identificada con mayor frecuencia432-439. Se ha a la cifra de infecciones congénitas por CMVH que se producen después
estimado que las infecciones congénitas por CMVH explican, aproximada- de infecciones no primarias457. Además, se ha documentado sobradamente
mente, el 25% de todos los casos de hipoacusia en niños440. Una característica que las infecciones congénitas sintomáticas por CMVH pueden producirse
importante de la hipoacusia asociada a la infección congénita por CMVH es después de infecciones no primarias, lo que demuestra no solo que la inmu-
que solo el 50% de los lactantes infectados presentarán hipoacusia en el periodo nidad de la madre no protege por completo de la transmisión intrauterina,
neonatal, por lo que los programas de cribado de la audición realizados en este sino que además podría no prevenir la aparición de infecciones congéni-
periodo solo podrán identificar una proporción de los neonatos infectados en tas sintomáticas68,70,203,435,458,459. Este posible cambio del planteamiento de que
riesgo de hipoacusia. En el 50% restante, la hipoacusia se manifiesta durante la inmunidad materna confiere protección y puede prevenir infecciones
la infancia y en este periodo también puede producirse un empeoramiento intrauterinas y secuelas importantes a largo plazo conlleva que las vacunas
de la hipoacusia previa441. Los retrasos del desarrollo neurológico se han frente al CMVH podrían prevenir las secuelas de la infección congénita por
documentado a menudo en lactantes con infecciones congénitas sintomáticas CMVH. Por último, desde hace mucho tiempo se ha creído que la fuente
por CMVH, sobre todo en aquellos con anomalías estructurales del SNC, de las infecciones maternas no primarias consistía en la reactivación de una
aunque varios estudios no han logrado demostrar la aparición de retrasos infección persistente o una recidiva. Sin embargo, gracias a la disponibilidad
del desarrollo neurológico en lactantes con infecciones asintomáticas442-445. de tecnologías más modernas, sumadas a los descubrimientos de los estudios
A diferencia de la protección respecto a la infección congénita que se básicos sobre el CMVH, los investigadores han podido demostrar que los
consigue mediante la inmunización a la rubéola y la toxoplasmosis previa al adultos inmunocompetentes con inmunidad frente al CMVH, inclui-
embarazo, la inmunidad materna al CMVH previa al embarazo no impide la das las embarazadas, pueden reinfectarse con cepas nuevas de CVMH dis­
transmisión del virus al feto ni la infección sintomática en el recién nacido. tintas desde un punto de vista antigénico y genético de las cepas del virus
Esta observación se hizo hace más de tres décadas y ha sido confirmada presentes en el huésped con infección persistente68-72,460. Por tanto, siguen
en varios estudios y poblaciones maternas diferentes203,416,446-455. Como ya siendo incompletos los conocimientos actuales sobre la relación entre la
se ha comentado, sigue siendo motivo de debate el grado de protección inmunidad materna y el desenlace de las infecciones maternas por CMVH
proporcionado por la inmunidad materna preexistente, tanto en términos de por el embarazo, ya sea una primoinfección o una infección no primaria de
protección de la transmisión como de prevención de infecciones sintomáticas la madre la que motiva la infección congénita por CMVH.
graves415,417. Sin embargo, varias observaciones peculiares de la evolución
natural de las infecciones congénitas por CMVH indican que será difícil DIAGNÓSTICO DE LAS INFECCIONES
cuantificar la protección proporcionada por la inmunidad materna, ya POR CMVH
que este efecto podría ser exclusivo de una población de madres. A modo Aunque la serología específica del CMVH y, en algunos centros, el aislamien-
de ejemplo, la incidencia de infección congénita por CMVH aumenta al to del CMVH siguen formando parte del diagnóstico de la infección por
aumentar la seroprevalencia materna, de forma que las poblaciones de CMVH, estos métodos más antiguos han sido sustituidos por la detección
madres con mayor grado de seroprevalencia presentan mayores tasas de del antígeno viral y las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (TAAN),
infección congénita por CMVH en su descendencia456. Resulta interesante que en la actualidad constituyen el pilar central de los métodos diagnósticos
el hecho de que, a diferencia de otras infecciones perinatales producidas para la detección del CMVH en muestras clínicas (tabla 137.4). Uno de los
por virus, como la rubéola, la tasa de infección congénita por CMVH no obstáculos principales a la optimización de la asistencia de los receptores de

TABLA 137.4 Métodos diagnósticos para la detección de las infecciones por CMVH
ENSAYO APLICACIONES CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES
Detección de ácidos nucleicos
Hibridación in situ Detección de ácidos nucleicos del CMVH Detección sensible del CMVH en muestras de tejido
en muestras tisulares
Técnicas de amplificación de ácidos Determinación cuantitativa de ácidos nucleicos Ensayos normalizados
nucleicos del CMVH en sangre, líquidos corporales Permiten cuantificar los genomas del CMVH en tejidos y líquidos corporales
y muestras tisulares Rapidez en la obtención de resultados
Se pueden usar para guiar el tratamiento y detectar la aparición de resistencias
a los antivirales

Detección de antígenos
Detección inmunológica de Detección rápida del CMVH en ensayos Mayor sensibilidad de detección de CMVH infeccioso en muestras clínicas
antígenos tempranos-inmediatos de infectividad viral Precisa unas instalaciones de cultivos tisulares
Inmunohistoquímica Detección del CMVH en muestras tisulares Mayor sensibilidad de detección del CMVH en muestras tisulares
Solo semicuantitativa
Antigenemia Determinación cuantitativa del CMVH Se puede usar en protocolos de tratamiento de anticipación y para controlar
en la sangre la respuesta al tratamiento
Precisa unos conocimientos técnicos especializados
Utilidad limitada en pacientes con leucopenia
Aislamiento de virus Determinación de la excreción Sensibilidad dependiente de la calidad de la muestra y de la carga viral de la muestra
o de la presencia del virus en un tejido Precisa unas instalaciones de cultivos tisulares
Puede ser necesario un cultivo prolongado (hasta 28 días)

Serología
Inmunoglobulina G (IgG) específica Determinación de la infección por CMVH; Ensayos normalizados
del virus detección de la seroconversión Valores predictivos positivo y negativo elevados en huéspedes inmunocompetentes
Inmunoglobulina M (IgM) Detección de la infección reciente por CMVH Ensayos normalizados
específica del virus La IgM específica del CMVH puede persistir durante semanas o meses, lo que limita
la utilidad de la asignación del momento en que se contrajo la infección
Avidez de la IgG específica del virus Estimación del intervalo transcurrido desde Útil para estimar el momento de la infección en huéspedes inmunocompetentes
la seroconversión de la IgG Utilidad incierta en receptores de aloinjertos
Histopatología Detección del CMVH en los tejidos Hallazgos característicos
Poco sensible en comparación con la inmunohistoquímica y las técnicas
de amplificación de ácidos nucleicos

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alotrasplantes y otros pacientes inmunocomprometidos ha sido la ausencia en cuenta la sencillez de la preparación de las muestras, resulta favorecido
de normalización de las TAAN y la detección de antígenos entre distintos el uso de sangre completa, ya que se puede procesar una cantidad exacta de
centros de trasplantes. Cuando la variabilidad en la cuantificación de los la muestra sin necesidad de realizar el paso adicional de centrifugado que
ensayos diagnósticos se suma a la variabilidad inherente de las poblacio- se requiere para preparar el plasma.

Capítulo 137 Citomegalovirus

nes de pacientes y de los protocolos individuales de cada centro para el
tratamiento de los pacientes trasplantados, se complica la aplicación de los Detección de antígenos
hallazgos de los diferentes centros en estrategias de tratamiento uniformes. La generación y caracterización de anticuerpos monoclonales específicos
Recientemente se han adoptado varias medidas para poner remedio a este del CMVH dio lugar rápidamente al desarrollo de ensayos para detectar
problema, como la normalización de los resultados de las TAAN y la notifi- antígenos del CMVH. Estos primeros ensayos se convirtieron en el método
cación de resultados cuantitativos de los ensayos de detección de antígenos. habitual de detección rápida del CMVH en receptores de TOS y TCMH,
Estas medidas han sentado las bases para la integración de los resultados hasta que se generalizó el uso de las TAAN. Muchos de estos ensayos se
de distintos centros de trasplantes, lo que aumenta el número de pacientes siguen utilizando en los laboratorios de diagnóstico y en el abordaje de
evaluables para realizar análisis comparativos de los resultados, como se las infecciones por CMVH en los receptores de aloinjertos, especialmen-
comenta en los apartados siguientes. te en situaciones que requieren la identificación del CMVH en muestras de
líquidos corporales y tejidos (v. tabla 137.4). Uno de los primeros ensayos
Técnicas cuantitativas de amplificación utilizó anticuerpos monoclonales para identificar la proteína derivada de
de ácidos nucleicos un gen temprano inmediato (IE-1) que se expresa horas después de sembrar
Las TAAN cuantitativas se han convertido en el método de elección para la el virus infeccioso en monocapas de células humanas primarias propicias.
detección y cuantificación del CMVH en muestras de personas normales Posteriormente, este ensayo se ha modificado mediante una inoculación
e inmunocomprometidas. En general, las TAAN que detectan el CMVH mejorada por un centrifugado a baja velocidad para aumentar la eficiencia
consisten principalmente en la amplificación del ADN por PCR cuantitativa de la infección y, por consiguiente, la sensibilidad del ensayo. Este método se
(qPCR) con diferentes juegos de cebadores. También se han utilizado TAAN ha aplicado a muestras de orina, saliva, líquido de LBA, secreciones genitales
basadas en la amplificación del ARN del CMVH para controlar a los receptores y, en raras ocasiones, tejido triturado. El ensayo es relativamente rápido,
de TOS o TCMH461-464. Se ha propuesto que la detección del ARN del CMVH ya que transcurren 12-16 horas desde la recepción de la muestra hasta la
es una medida más adecuada de la replicación del CMVH que los ensayos que notificación de los resultados, su interpretación está sujeta a un mínimo
utilizan la amplificación mediante qPCR de la sangre, ya que varios estudios error interobservador y su sensibilidad es mayor que la del aislamiento
demostraron que el ADN del CMVH podía amplificarse a partir de los leuco- del CMVH en cultivo tisular. Estudios más antiguos indicaban que este
citos obtenidos de personas normales inmunocompetentes con una infección ensayo podría ser más sensible que los métodos convencionales de cultivo
antigua por CMVH debido a la presencia de células mieloides infectadas de tisular para la detección del CMVH, aunque no se llevaron a cabo estudios
forma latente. Este hallazgo planteó la posibilidad de que los resultados de la comparativos semejantes por parte de otros laboratorios478. Sin embargo, este
amplificación de ADN del CMVH mediante PCR en sangre completa no cuan- ensayo es muy laborioso y menos adecuado para el cribado analítico masivo
tifiquen el grado de replicación del virus465,466. Aunque existen fundamentos a no ser que se adapte a formatos de placas de microtitulación, requiere la
para esta inquietud, la experiencia práctica indica que los ensayos basados en disponibilidad de instalaciones para cultivos tisulares y precisa unos ins-
qPCR con sangre completa o plasma se han utilizado con éxito para cuantificar trumentos relativamente costosos, dependiendo del método de detección
la replicación del virus, principalmente mediante determinaciones en serie. del anticuerpo monoclonal del CMVH. Otros recursos para la detección
Por tanto, la amplificación por qPCR del ADN del CMVH ha sustituido en de antígenos del CMVH son el uso de anticuerpos específicos del CMVH
gran medida a las determinaciones de ARN del CMVH y a la PCR cualitativa en protocolos de inmunohistoquímica para detectar el CMVH en cortes
para la detección del CMVH en pacientes trasplantados. de tejido, tanto congelados como incluidos en parafina (fig. 137.3). Estos
Se han desarrollado múltiples formatos para la cuantificación del ADN ensayos complementan los métodos de TAAN para demostrar la presencia
del CMVH mediante qPCR y se han descrito numerosos protocolos para de una infección por CMVH con invasión tisular y, sobre todo, proporcionan
extraer el ADN y preparar el análisis de PCR. Como cabía esperar de estos pruebas directas de la infección y el daño en órganos específicos. A diferencia
métodos específicos de cada laboratorio, el principal obstáculo para la de los métodos basados en TAAN para detectar el CMVH en tejidos, los
implementación e interpretación de las estrategias de cribado y vigilancia ensayos de detección de antígenos son muy laboriosos y requieren unos
mediante qPCR ha sido la falta de uniformidad de la preparación de las conocimientos técnicos considerables para optimizar el ensayo en función
muestras y los ensayos de PCR y, lo que tal vez sea aún más importante, la de cada tejido y condiciones de fijación.
ausencia de una normalización de la cantidad de ADN del CMVH que se
detecta en cada formato de ensayo467-469. La armonización de la preparación
de muestras y los ensayos de qPCR plantea un reto considerable, ya que, en
muchos laboratorios, la preparación de las muestras de tejido para el análisis
mediante PCR es genérica y no es específica de un solo agente infeccioso.
Del mismo modo, la experiencia de los laboratorios con diferentes formatos
de PCR determinará la preferencia del laboratorio por utilizar un ensayo de
qPCR concreto. No obstante, se logró una solución muy sencilla mediante la
disponibilidad de patrones de referencia de ADN de CMVH que permiten
calibrar cada sistema de ensayo y, por tanto, comparar los resultados de
laboratorios distintos470,471. Gracias al uso de estos patrones de calibración
se puede controlar la variabilidad interlaboratorio469,472. Por último, incluso
con los patrones de calibración de ADN del CMVH, se puede observar
variabilidad de los resultados entre los diferentes formatos, sobre todo entre
diferentes equipos comerciales, en los valores extremos de las prestaciones
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características de cada ensayo469. Por tanto, hasta que no se normalicen los

protocolos de PCR para obtener un rendimiento similar en las caracterís-
ticas, como el límite de detección del ADN de CMVH aportado, seguirá
habiendo dificultades para la integración fluida de los resultados de la qPCR
procedentes de los diferentes centros de trasplantes.
Un segundo problema que rodea al método universalmente aceptado
de TAAN para la detección y seguimiento de las infecciones por CMVH en
huéspedes inmunocomprometidos es la selección del hemoderivado que
debe utilizarse para realizar el ensayo. No existe discusión acerca del valor
de otros líquidos, como el líquido de LBA, el LCR, la orina o los tejidos,
pero sigue sin establecerse si es mejor utilizar sangre completa o plasma
para detectar el CMVH mediante qPCR. Muchos laboratorios defienden
que los ensayos que utilizan sangre completa son más sensibles que los que FIG. 137.3 Detección inmunohistoquímica de células infectadas por
emplean plasma, aunque existe un buen grado de concordancia entre los CMVH. Los núcleos teñidos de marrón indican el antígeno nuclear del virus
resultados obtenidos con ambos tipos de muestra473-477. Por último, si se tiene (gen temprano inmediato IE-1) presente en el epitelio renal (aumento ×33).

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A comienzos de la década de 1990 se introdujo el ensayo de antigene- después de la maduración de la respuesta de anticuerpos. En la mayoría de
mia como método para controlar los niveles de CMVH en la sangre de los las personas, este proceso sigue una evolución predecible que posteriormente
pacientes inmunocomprometidos. Este ensayo se basaba en la detección se puede extrapolar para estimar la cronicidad de la infección. Estos ensayos
de la proteína tegumentaria pp65 (ppUL83) del CMVH en los leucocitos se utilizan ampliamente en los estudios serológicos de mujeres embarazadas
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

circulantes, principalmente polimorfonucleares (PMN)479,480. La detección que también presentan anticuerpos de inmunoglobulina M específicos del
de la infección por CMVH en los pacientes se basa en la identificación de CMVH para determinar la cronicidad de las infecciones por CMVH durante
esta proteína viral en muestras de sangre periférica enriquecidas en PMN el embarazo491-495. Se ha descrito la detección de anticuerpos IgG específicos
y aplicadas a portaobjetos de vidrio. Los portaobjetos se procesan con un del CMVH de mayor avidez después de la realización de un alotrasplante,
anticuerpo dirigido contra la proteína pp65 del CMVH y posteriormente se aunque no se ha definido su utilidad para el control de las infecciones por
detecta la proteína pp65 en el interior de los PMN. El ensayo es técnicamente CMVH en receptores de TOS o TCMH496.
sencillo, los resultados se obtienen relativamente rápido en comparación con
el cultivo o, incluso, con la detección de IE-1 en monocapas celulares inocu- Diagnóstico de las infecciones congénitas
ladas con CMVH y estos resultados se pueden expresar de forma cuantitativa El diagnóstico de las infecciones congénitas por CMVH es diferente al de la
como el número de células positivas para CMVH por 50.000 o 200.000 PMN. infección por CMVH en pacientes inmunocomprometidos, principalmente
La cuantificación de los resultados de este ensayo se ha utilizado y se sigue porque se trata de un diagnóstico cualitativo. A pesar de que la cuantificación
utilizando en algunos centros de trasplantes para orientar la introducción del grado de infección (carga viral) se ha correlacionado con la gravedad
de tratamiento antiviral de anticipación, para detectar la infección por de la infección y los resultados a largo plazo, la amplia variabilidad de los
CMVH después de interrumpir la profilaxis y para controlar la respuesta resultados como función de la carga viral ha limitado la utilidad clínica de
al tratamiento antiviral. La utilidad clínica de este ensayo fue superior a la los resultados cuantitativos obtenidos mediante TAAN para el control de los
de los ensayos basados en TAAN de primera generación para detectar las neonatos con infección congénita410,497-500. Para el diagnóstico de la infección
infecciones por CMVH en receptores de TOS y TCMH, tal vez porque los congénita por CMVH es necesario demostrar la presencia del CMVH o de
resultados del ensayo de antigenemia ofrecía un valor predictivo positivo más ADN del CMVH en la orina, saliva o sangre de un lactante en las 2 primeras
elevado de unos niveles clínicamente significativos de replicación del CMVH semanas de vida mediante el aislamiento de virus en replicación, la detección
en estas poblaciones481-485. No obstante, el ensayo también presentaba varios de antígenos virales o TAAN. La detección de ADN del CMVH o del CMVH
inconvenientes, como la necesidad de disponer de un número suficiente de a partir de las 4 semanas de vida no se puede definir de forma inequívoca
leucocitos circulantes para obtener unos resultados válidos, las dificultades como una infección congénita (presente al nacer) por CMVH. Los neonatos
inherentes a la normalización de los resultados entre los distintos centros pueden excretar CMVH tras estar expuestos a secreciones genitales conta-
debidas al limitado rango dinámico del ensayo, la dependencia del usuario y minadas por CMVH durante el parto vaginal y a través de la ingesta de la
la incapacidad de procesar grandes cantidades de muestras al mismo tiempo; leche materna si la madre es seropositiva. Las técnicas diagnósticas actuales
además, en algunos centros, el ensayo de antigenemia solo ofrece un valor incluyen el análisis mediante qPCR de la saliva y la orina, ya que los lactantes
predictivo negativo moderado484,486-489. A causa de estas limitaciones, la con infección congénita pueden presentar grandes cantidades de CMVH en
mayoría de los centros con un volumen elevado de trasplantes han pasado estos líquidos202,501-504. La infección fetal también se puede diagnosticar a través
a utilizar ensayos cuantitativos basados en TAAN de nueva generación para de la presencia de signos característicos en las pruebas de imagen, como
controlar las infecciones por CMVH en receptores de TOS y TCMH. No la ecografía y la resonancia magnética, así como por la detección del CMVH en
obstante, conviene destacar que los estudios comparativos realizados en el líquido amniótico, normalmente mediante TAAN505,506. Es importante tener
centros individuales han demostrado la concordancia entre los resultados en cuenta que se han descrito resultados falsos negativos en análisis de líquido
del ensayo de antigenemia y las TAAN395,490. amniótico realizados antes de las 17 semanas de embarazo o demasiado
pronto (menos de 7 semanas) después de la seroconversión materna505-509.
Cultivo del virus Por último y a diferencia de la utilidad clínica limitada de la cuantificación
El aislamiento del CMVH en replicación a partir de muestras de tejido o de la carga viral en los lactantes con infección congénita, los investigadores
sangre requiere una cantidad de tiempo y esfuerzo considerable, así como han sugerido que la cuantificación de la carga viral en el líquido amniótico
unas instalaciones preparadas para el mantenimiento de células humanas podría correlacionarse con la gravedad de la infección fetal y, por tanto, con
primarias (v. tabla 137.4). Por esta razón, este método diagnóstico de la el posible daño a largo plazo asociado a la infección intrauterina510-512.
infección por CMVH se utiliza principalmente en centros con laboratorios
dedicados específicamente al diagnóstico virológico. El CMVH es un virus TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES
de crecimiento lento y las cepas primarias se asocian, en gran medida, a las cé­ POR CMVH (v. también cap. 46)
lulas y precisan un cultivo prolongado. Es necesario esperar 4 semanas Desde hace casi 3 décadas se dispone de antivirales con actividad frente al
antes de considerar negativo un cultivo. Para identificar las células infectadas, CMVH, a pesar de lo cual el tratamiento de las infecciones de trascendencia
se recurre al reconocimiento de los rasgos citopatológicos característicos clínica causadas por este virus sigue siendo complejo. Esto se debe a la
inducidos por el CMVH, que suele verificarse mediante la detección de escasa eficacia de los fármacos disponibles y a su toxicidad, que limita su
antígenos en el interior de las células del cultivo infectado o mediante TAAN uso en poblaciones de pacientes específicos y que a menudo precisa modi-
aplicadas al cultivo. La recuperación de virus infecciosos a partir de mues- ficaciones de la dosis que limitan más aún su actividad. Además, durante
tras de tejido también puede ser complicada debido a la contaminación el tratamiento puede aparecer una resistencia clínicamente significativa a
microbiana de la muestra y a la toxicidad de los homogeneizados tisulares. las monoterapias. Los fármacos actualmente aprobados son: 1) ganciclovir
En la mayoría de los casos, las muestras de tejido se someten a técnicas de (GCV), un análogo nucleósido de la desoxiguanosina que inhibe la ADN
detección de antígenos, como la inmunohistoquímica o las TAAN. polimerasa viral y también actúa como finalizador de cadena; 2) foscarnet,
un análogo del pirofosfato que inhibe directamente la ADN polimerasa;
Serología 3) cidofovir, un análogo desoxinucleósido de la citidina que también inhibe la
La demostración serológica de la infección previa y actual por CMVH ADN polimerasa, y 4) letermovir, el antiviral más reciente frente al CMVH,
resulta especialmente útil para identificar a aquellos pacientes previamente que inhibe la función de los componentes UL51 y UL6 del complejo de la
infectados como parte del cribado de donantes y receptores anterior al tras- terminasa del CMVH (UL51, UL56 y UL89). Otros fármacos utilizados son
plante (v. tabla 137.4). Se comercializan varios formatos para la detección el maribavir, que inhibe la proteína UL97, y el brincidofovir, un análogo del
de anticuerpos IgG anti-CMVH. Aunque las muestras seriadas pueden de­ cidofovir que produce menos toxicidad renal; ambos se encuentran en las
mostrar la seroconversión de novo de la IgG o la elevación de los títulos últimas fases de desarrollo clínico.
de anticuerpos en los pacientes con infección aguda, en la mayoría de los El GCV y su profármaco l-valil-éster valganciclovir son actualmente los
casos los laboratorios se ven obligados a utilizar las determinaciones de antivirales de primera línea para el tratamiento y la profilaxis de las infeccio-
la avidez para estimar la cronicidad de una infección por CMVH. Estos nes por CMVH. El GCV necesita ser fosforilado por la cinasa UL97 codificada
ensayos utilizan la maduración de la avidez de los anticuerpos IgG específicos por el CMVH como modificación inicial, seguida de otras fosforilaciones
anti-CMVH para estimar la duración de una infección. Los anticuerpos de realizadas por cinasas del huésped para obtener la forma trifosfato del GCV
baja avidez que son fijados por un antígeno inmovilizado pueden liberarse que inhibe la ADN polimerasa viral y la polimerización del ADN513-515. La
fácilmente mediante la exposición a una concentración baja de urea o a toxicidad del GCV consiste casi exclusivamente en la mielosupresión, que pro-
un caótropo como la guanidina. Se ha demostrado que estos anticuerpos duce una neutropenia reversible y, con menos frecuencia, trombocitopenia.
se generan en fases iniciales de la infección, mientras que los anticuer- El GCV no se metaboliza y se excreta casi invariable por la orina, por lo que
pos de alta avidez que precisan mayores concentraciones del caótropo para la dosis depende de la función renal. El foscarnet es un inhibidor de muchos
liberarse del antígeno aparecen en momentos posteriores de la infección, herpesvirus que a menudo se utiliza cuando el uso de GCV se ve limitado
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por la mielosupresión y/o cuando aparecen resistencias al GCV durante el laxis con GCV durante los 100 días posteriores al trasplante experimentaron
tratamiento. Se ha demostrado que este fármaco ofrece un beneficio clínico neutropenia546. Se ha observado un aumento del riesgo de infecciones bac-
a los pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con infección por terianas y fúngicas en los pacientes con citopenias prolongadas secundarias
VIH/SIDA y afectación de órganos específicos por el CMVH, así como en al retraso del prendimiento y a la neutropenia536,547. Por tanto, la profilaxis

Capítulo 137 Citomegalovirus

los receptores de TCMH que precisan un tratamiento de anticipación de universal en los receptores de TCMH con un mielosupresor como el GCV
las infecciones por CMVH397,516,517. Se elimina prácticamente sin modificar no puede equipararse a la de los receptores de TOS, en los que la neutropenia
por la orina y su principal efecto tóxico es la disfunción renal reversible517. reversible se puede controlar mediante ajustes de la dosis. Es posible que la
El cidofovir ha demostrado ser un potente inhibidor de varias polimerasas disponibilidad de un antiviral eficaz, como el letermovir, que pueda utilizarse
de virus distintos del CMVH, como poxvirus, poliomavirus y adenovirus. en protocolos de profilaxis para receptores de TCMH, dé lugar a estrategias
Su uso clínico se ve limitado por una importante nefrotoxicidad que puede híbridas de profilaxis-tratamiento de anticipación en este tipo de pacientes.
provocar una lesión renal aguda irreversible518-522. El fármaco aprobado más Las dos principales desventajas de las estrategias de profilaxis universal
recientemente, el letermovir, ha demostrado su utilidad en la profilaxis de que siguen siendo motivo de debate son: 1) la aparición de enfermedad
los receptores de TCMH de alto riesgo, ya que su uso no se ha asociado a de inicio tardío secundaria a la supresión de la estimulación antigénica
mielosupresión394. Aún no se ha demostrado su utilidad en los receptores de durante la reconstitución de las respuestas de linfocitos T y 2) la selección
TOS, pero al parecer su toxicidad ha sido limitada en, al menos, tres ensayos de virus resistentes a los antivirales. Desde hace mucho tiempo se arrastra
iniciales, lo que sugiere que podría tener indicaciones más amplias. un desacuerdo en torno al efecto de la supresión temprana sobre el trata-
Se ha demostrado que el maribavir inhibe directamente la cinasa UL97 miento de las infecciones por CMVH y el riesgo de enfermedad de inicio
del CMVH, así como determinados pasos cruciales de la morfogénesis del tardío. Asimismo, existen dudas acerca de la aparición y selección de virus
virión y, posiblemente, de la función de la polimerasa viral523-526. Los extensos resistentes a los antivirales debido al uso generalizado de estos fármacos
estudios preclínicos han llevado a muchos investigadores a sugerir que este como profilaxis de las infecciones por CMVH en los receptores de TCMH.
fármaco podría ser útil para el tratamiento de las infecciones por CMVH. Existen numerosas publicaciones acerca de la aparición de resistencias de
Este entusiasmo se vio respaldado por la demostración de su actividad en un trascendencia clínica en pacientes con CMVH tratados con antivirales. Los
ensayo limitado en receptores de TCMH527. Sin embargo, un ensayo clínico informes de los estudios con receptores de TOS han descrito unas tasas
fundamental no logró demostrar que el maribavir mejorase los resultados de resistencia al GCV del 5-30% en los pacientes tratados con GCV en el
de los receptores de TCMH en comparación con el placebo528. Es impor- periodo posterior al trasplante548-551,552. Se han descrito varios factores de
tante señalar que sigue existiendo controversia en torno a los criterios de riesgo para la aparición de resistencia al GCV, entre ellos: las cargas virales
valoración que se utilizaron para estimar el beneficio clínico proporcionado más elevadas; los receptores de TOS de alto riesgo (D + /R–), incluidos los
por el maribavir en este último ensayo y en otro ensayo posterior, en el que que reciben aloinjertos multiviscerales y, curiosamente, la administración de
demostró un efecto beneficioso529,530. Finalmente, el brincidofovir es un una dosis insuficiente de GCV como profilaxis548,550-552. Un estudio realizado
análogo oral del cidofovir que ha demostrado producir significativamente por un laboratorio de referencia comunicó que, entre más de 500 muestras
menos nefrotoxicidad que el fármaco original, aunque se han descrito casos remitidas, el 30% presentaba mutaciones en UL97 o UL54, que se han aso-
de lesión renal aguda asociada al brincidofovir531-533. En un ensayo pequeño, ciado a resistencia a los antivirales553. La resistencia a los antivirales también
este fármaco demostró su actividad para suprimir la infección por CMVH se ha descrito ampliamente en los receptores de TCMH, aunque tal vez no
en receptores de TCMH; no obstante, este tratamiento se asoció a diarrea con tanta frecuencia como en los receptores de TOS, debido al uso menos
que en algunos casos fue limitante de la dosis532. habitual de profilaxis con GCV en estos pacientes554-557.

Profilaxis y tratamiento de anticipación Resistencia viral

El tratamiento de las infecciones por CMVH se ha estudiado principalmente Tradicionalmente, para identificar virus resistentes a los antivirales, era
en receptores de aloinjertos, aunque existen abundantes publicaciones sobre necesario demostrar la presencia de un fenotipo de resistencia, es decir,
el uso de antivirales para tratar la infección por CMVH en pacientes con una reducción en la producción de virus infecciosos en un ensayo in vitro
VIH/SIDA antes del uso sistemático de los tratamientos antirretrovirales en el que se añadían distintas concentraciones de un antiviral al cultivo.
combinados. Se han descrito dos estrategias en los pacientes trasplantados: el Los resultados suelen comunicarse como la concentración eficaz de un
tratamiento de anticipación y la profilaxis. Los protocolos de profilaxis suelen fármaco a la cual se observa una disminución del 50% de la producción de
incorporar un tratamiento de anticipación al finalizar la profilaxis. La selección virus. Estos ensayos tienen una utilidad clínica limitada porque 1) podría
de una de estas estrategias suele estar determinada por las preferencias y producirse la adaptación de un grupo de virus a la propagación in vitro,
la experiencia del centro de trasplantes, el tipo de trasplante y el riesgo de 2) el ensayo requiere que el virus se propague durante semanas, 3) podrían
infección y enfermedad por CMVH que presenta el receptor del aloinjerto. El no ser capaces de identificar los patrones de resistencia en poblaciones
tratamiento de anticipación de la infección por CMVH se aplicó por primera minoritarias y 4) existen dificultades para normalizar los ensayos entre los
vez en receptores de TCMH, utilizando determinaciones cuantitativas seriadas distintos laboratorios. Por todo ello, estos ensayos han sido reemplazados por
del CMVH en distintos líquidos corporales como indicadores tempranos de ensayos genotípicos, que permiten identificar rápidamente mutaciones que
infección por CMVH. Los resultados del control virológico se combinaron confieren resistencia en las dianas de los antivirales. Estos ensayos utilizan la
con unos criterios predeterminados de unos valores significativos de CMVH amplificación mediante PCR de genes del CMVH contra los cuales se dirigen
y, de estar indicado, se iniciaba el tratamiento antiviral hasta la resolución de la los antivirales, como la cinasa viral UL97 (que confiere resistencia al GCV),
infección por CMVH o hasta que se produjera una reducción significativa de la ADN polimerasa viral UL54 (que confiere resistencia al GCV, el foscarnet,
la cantidad del virus. Esta estrategia evolucionó desde los primeros estudios que el cidofovir y el brincidofovir) y el complejo de la terminasa (UL51, UL56,
demostraron que, mediante la monitorización de la excreción de CMVH por UL89), así como la secuenciación de Sanger de los productos para identificar
parte de los receptores de TCMH en el periodo posterior al trasplante, seguida mutaciones asociadas a farmacorresistencia558-560. La secuenciación de estos
del tratamiento y profilaxis con GCV hasta el día 100 posterior al trasplante, productos con métodos de nueva generación puede ofrecer información
se reducía significativamente la incidencia de neumonía por CMVH y mejo- valiosa e identificar poblaciones minoritarias de secuencias de variantes
raban los resultados generales534,535. Las primeras estrategias de tratamiento de asociadas a farmacorresistencia, aunque aún no se ha definido por com-
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anticipación fueron sustituidas por protocolos que incorporaban la presencia pleto la importancia clínica de las poblaciones minoritarias de virus561-563.
de la antigenemia como indicación para iniciar tratamiento con GCV536. Las observaciones clínicas también han demostrado la importancia del
Es interesante señalar que los resultados de estos estudios tan iniciales no análisis de la resistencia a los antivirales en muestras pertinentes de pacientes
podían demostrar de forma definitiva una ventaja clara de la profilaxis o el obtenidas a partir de un compartimento del cuerpo (p. ej., humor acuoso o
tratamiento de anticipación con antivirales en los resultados del paciente, ya LCR), pero no de otro (p. ej., sangre)564,565.
que cada estrategia presentaba unas ventajas y unas limitaciones exclusivas.
Incluso en la actualidad sigue debatiéndose cuál es la estrategia más eficaz. En Tratamiento de las infecciones congénitas
los receptores de TOS, los informes de los estudios realizados en receptores El tratamiento de las infecciones congénitas por CMVH con los antivirales
de alotrasplantes renales, hepáticos y cardiacos apuntan hacia el hecho de que actualmente aprobados no puede administrarse durante el embarazo, que
la profilaxis universal depara unos resultados más favorables, mientras que es el momento de la infección cuando probablemente se obtendrían más
otros estudios han indicado que los resultados de los pacientes controlados beneficios, debido a la presunta toxicidad de estos fármacos sobre el feto.
con estrategias de tratamiento de anticipación son parecidos a los de los Sin embargo, se han descrito algunos casos aislados de administración de
pacientes que reciben profilaxis537-545. A diferencia de los receptores de TOS, GCV a embarazadas para tratar la infección fetal por CMVH566. Por tanto,
la profilaxis con GCV en los receptores de TCMH se asocia a un retraso del los conocimientos actuales acerca de la posible utilidad de estos fármacos
prendimiento del injerto y el 20-30% de los pacientes que recibieron profi- para modificar la evolución natural de las infecciones congénitas por CMVH
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proceden de estudios en los que se utiliza exclusivamente GCV y su análogo realizado TCMH alogénicos no han logrado demostrar de forma indiscutible
para administración oral, el valganciclovir, para tratar a los recién nacidos un efecto beneficioso de la inmunoglobulina intravenosa581. En consonancia
que presentan manifestaciones clínicas de infección congénita por CMVH. con los estudios más antiguos, los metaanálisis recientes de estudios sobre la
En dos grandes ensayos, en el primero de los cuales se utilizó GCV adminis- utilidad de la CMV-IG en el TCMH han sugerido que esta estrategia ofrece
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

trado por vía parenteral y en el segundo se administró valganciclovir por escasos beneficios en los resultados después de un TCMH582,583.
vía oral para tratar a recién nacidos con infecciones congénitas sintomáticas Los estudios realizados con modelos de infecciones congénitas por
por CMVH, se demostró que ambas estrategias podían abolir la replicación CMVH en pequeños animales aportaron indicios de que el suero de los
del virus y limitar la disfunción de órganos específicos, y que en general animales inmunes podría prevenir o mitigar la infección intrauterina por
se toleraron bien excepto por la mielosupresión limitante de la dosis, que CMVH584,585. A raíz de ello se propuso que la transferencia de anticuerpos
obligó a realizar ajustes de la dosis a la baja567,568. Los resultados de estos anti-CMVH a las embarazadas que experimentasen una primoinfección
ensayos iniciales fueron alentadores, ya que demostraron una reducción del por CMVH podría modificar la infección materna y, después de atravesar
número de lactantes con hipoacusia en comparación con los controles his- la placenta, lograr un efecto terapéutico en el feto infectado. Nigro y cols.
tóricos567. En el segundo estudio, los lactantes fueron tratados con valganci- comunicaron que el tratamiento de mujeres que experimentaron una primo­
clovir oral durante 6 meses y, aunque no se cumplió el criterio de valoración infección por CMVH durante el embarazo redujo la tasa de transmisión
principal correspondiente a las diferencias en el grado de hipoacusia a los y mejoró los resultados586. Este estudio carecía de grupo comparativo y
6 meses, en general se observaron beneficios derivados del tratamiento con presentaba importantes sesgos en la selección de las pacientes que fueron
GCV durante un seguimiento limitado568. En conjunto, estos resultados del tratadas. Un estudio realizado posteriormente en el que se utilizó el mismo
primer y del segundo ensayo indican una mejora de los resultados auditivos producto de CMV-IG, pero que contaba con un grupo comparativo y en el
a largo plazo de los lactantes con infecciones congénitas sintomáticas por que se evitaron los sesgos presentes en el primer estudio no logró demostrar
CMVH que fueron tratados, sobre todo, en cuanto a la conservación de ninguna reducción de la transmisión maternofetal por parte de las mujeres
una capacidad auditiva funcional568. Otros ensayos en los que se administró que experimentaron una primoinfección587. Aunque no se observaron dife-
GCV a lactantes con infecciones congénitas sintomáticas por CMVH con rencias significativas en el desenlace de los recién nacidos de las mujeres
diferentes duraciones del tratamiento, pero que en todos los casos comenzó tratadas y las no tratadas, se observó mayor número de resultados adversos
en el periodo neonatal, también demostraron un efecto beneficioso del tra- en las mujeres del grupo control, no infectadas, que recibieron CMV-IG587.
tamiento569,570. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo que utilizará En la actualidad se está llevando a cabo un extenso estudio multicéntrico
la segunda estrategia de tratamiento con valganciclovir oral en lactantes con patrocinado por los National Institutes of Health, que previsiblemente defini-
infecciones congénitas asintomáticas por CMVH. En varias publicaciones rá la función del tratamiento con CMV-IG en las mujeres que experimentan
de casos clínicos y series reducidas de casos se ha descrito el resultado del una primoinfección por CMVH durante el embarazo.
tratamiento con GCV de lactantes con infecciones congénitas por CMVH, Además de la CMV-IG, se ha estudiado el uso de varios anticuerpos
algunos de ellos con hipoacusia asociada a estas infecciones. Los datos de estas monoclonales humanos o humanizados en pacientes inmunocomprometi-
publicaciones resultan alentadores, pero en ausencia de estudios comparativos dos. Estos anticuerpos están dirigidos contra las principales glucoproteínas
bien diseñados y con un seguimiento suficiente, será difícil determinar el de la envoltura del virión, incluido el complejo pentamérico (UL75, UL115,
valor del tratamiento con GCV en los lactantes con infecciones congénitas UL128, UL129, UL131) y las glucoproteínas gB y gH. Los resultados de los
asintomáticas por CMVH, ya que solo el 15% podría beneficiarse del tra- primeros estudios en huéspedes inmunocomprometidos fueron decepcio-
tamiento antiviral, mientras que el 85% restante presentará un bajo riesgo nantes, al menos con uno de los productos588,589. Más recientemente se han
de experimentar secuelas del desarrollo neurológico a consecuencia de la caracterizado anticuerpos monoclonales neutralizantes del virus con una
infección intrauterina. Por último, alrededor del 20% de los lactantes también gran potencia dirigidos contra el complejo pentamérico y contra compo-
experimentarán neutropenia, lo que obligará a modificar la dosis durante el nentes individuales de este complejo de la envoltura viral (fH, fL, UL128) y
tratamiento, por lo que es necesario tener en cuenta las repercusiones a largo contra gB, y al menos una combinación de dos de ellos se ha estudiado en
plazo del tratamiento con este análogo nucleotídico capaz de incorporarse al ensayos clínicos de fases iniciales, que han demostrado un efecto beneficioso
ADN del huésped y sopesarlas con los supuestos beneficios del tratamiento. al reducir la frecuencia de la enfermedad asociada al CMV590.

Inmunoterapias pasivas para Vacunas para la prevención

la prevención y el tratamiento y el tratamiento de las infecciones por CMVH
de las infecciones por CMVH La búsqueda de vacunas profilácticas y terapéuticas para las infecciones por
Desde hace más de dos décadas se investiga activamente en el desarro- CMVH ha sido continua durante más de cuatro décadas591. Plotkin y cols.
llo de la inmunoprofilaxis y el tratamiento de la infección por CMVH en describieron la primera vacuna experimental que proporcionó alguna evi­
pacientes inmunocomprometidos, incluidos los fetos infectados en el útero. dencia de que la vacunación contra el CMVH podría modificar la evolución de
Los primeros estudios en torno al CMVH demostraron la capacidad de los las infecciones por CMVH en los receptores de TOS592. Esta vacuna proce­
anticuerpos anti-CMVH para neutralizar los virus infecciosos en ensayos día de una cepa clínica extensamente atenuada en cultivos tisulares, aunque
in vitro y mediante modelos de infecciones por CMVH en pequeños anima- en aquel momento no se sabía demasiado acerca de los determinantes de la
les también se demostró la actividad protectora in vivo de los anticuerpos virulencia del virus Esta vacuna protegió a los voluntarios vacunados de
neutralizantes del virus. A raíz del desarrollo de técnicas que permiten aislar la exposición al virus natural, en dosis bajas y con un bajo grado de atenua-
las inmunoglobulinas humanas del plasma de donante y formular prepara- ción (cepa clínica), pero, al aumentar mínimamente la dosis de exposición,
ciones para infusión intravenosa, surgió un gran interés por estas mezclas de la protección inducida por la vacuna disminuía593. Esta vacuna ha sido
hemoderivados para la profilaxis y el tratamiento de distintas enfermedades estudiada posteriormente en mujeres CMVH-seronegativas, en las que no
infecciosas. Las globulinas hiperinmunes frente al CMV (CMV-IG) se logró prevenir la adquisición del virus594. Se han propuesto varias razones
preparaban a partir de plasma de donante seleccionado para que contu- para la actividad limitada de esta vacuna, pero la mayoría de los expertos
viera unos títulos elevados de anticuerpos anti-CMVH y no procediera de afirman que está excesivamente atenuada y su replicación es deficiente en
donantes inmunizados. Además, las mezclas de donante se identificaban los pacientes vacunados. No obstante, el desarrollo de vacunas atenuadas
mediante ensayos de unión de antígenos que, según los datos publicados, se replicativas contra el CMV sigue constituyendo una importante estrategia en
correlacionan con protección in vivo, pero no se seleccionaron en función la búsqueda de una vacuna eficaz595-598. Más recientemente se han realizado
de su actividad mediante ensayos de neutralización de virus. Sin embargo, avances en el desarrollo preclínico de un CMVH defectuoso que expresa un
esta estrategia de selección de donantes aumentaba la actividad relativa de conjunto completo de genes virales asociados a la patogenia in vivo.
unión de los anticuerpos específicos del CMVH y la actividad neutralizante A diferencia de los escasos estudios sobre vacunas experimentales con
del virus en estos productos. Resulta interesante que la comparación de dos replicación competente y/o defectuosa contra el CMVH, se han realizado
productos comerciales reveló escasas diferencias en la actividad funcional varios ensayos clínicos para evaluar vacunas experimentales generadas
entre ambos productos571. Los estudios iniciales realizados con inmuno- a partir de subunidades (proteínas virales) o ADN. La más ampliamente
globulinas anti-CMVH en títulos elevados proporcionaron pruebas de la estudiada ha sido una vacuna potenciada con glucoproteína (gB) de la
utilidad de esta estrategia en los receptores de TOS, como se había demos- envoltura viral. Una evaluación inicial de esta vacuna experimental en
trado inicialmente en los receptores de aloinjertos renales y hepáticos572-574. mujeres seronegativas demostró una eficacia transitoria en la prevención de
Más recientemente se ha demostrado el valor terapéutico de la CMV-IG en la infección599. Un estudio de seguimiento en mujeres adolescentes sanas no
combinación con GCV en receptores de TOS torácicos y multiviscerales575-580. logró demostrar indicios de prevención de la infección en comparación con
A diferencia de la utilidad de la CMV-IG para la profilaxis y tratamiento de el placebo600. En el mejor de los casos, los resultados de estos estudios demos-
los receptores de TOS, los ensayos realizados en pacientes a quienes se les han traron el poder inmunógeno de la formulación de la vacuna, pero escasas
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pruebas de inmunidad protectora. Se han propuesto varias explicaciones de los ensayos en fases iniciales demostraron una actividad protectora en los
para la actividad protectora limitada de esta vacuna experimental, entre receptores de TCMH602-604. Otras vacunas experimentales que actualmente
ellas el uso de una proteína viral no natural como inmunógeno, la naturaleza se encuentran en estudio son las vacunas basadas en glucoproteínas y en
potencialmente transitoria de las respuestas protectoras y la ausencia de un péptidos de CMVH con virus vacunoide de Ankara como vector605-607.

Capítulo 137 Citomegalovirus

indicador indirecto significativo de la protección en estas poblaciones que Las vacunas con capacidad para modificar la evolución natural de la
pueda correlacionarse con la respuesta a la vacuna. Esta misma formulación infección congénita por CMVH y reducir la morbimortalidad, incluida la
de vacuna se ha estudiado en receptores de TOS, con unos resultados algo pérdida del injerto a largo plazo asociada a las infecciones por CMVH, deben
más alentadores601. En receptores de TOS (renales y hepáticos), la vacunación considerarse una prioridad tanto para los gobiernos como para la industria
previa al trasplante con la vacuna potenciada con gB de CMVH deparó un farmacéutica. Sigue habiendo importantes obstáculos para la comprensión
aumento de los títulos de anticuerpos frente a la proteína gB tanto en los de la biología de este virus y podría alegarse que la naturaleza empírica de las
receptores CMVH-seronegativos como en los CMVH-seropositivos, así estrategias que anteriormente han tenido éxito en el desarrollo de vacunas
como un aumento de la duración de la viremia por CMVH y del uso de GCV tal vez no sea aplicable al CMVH. Tal vez el reflejo más claro de esto es la
en comparación con los pacientes que recibieron placebo601. Sin embargo, variabilidad de las definiciones de eficacia protectora que se han planteado en
el desarrollo de esta vacuna experimental parece haberse estancado. Se han los estudios publicados. Con suerte, se podrían establecer unos criterios de
realizado ensayos clínicos para evaluar una segunda vacuna experimental de valoración de la protección con trascendencia clínica que permitan evaluar
ADN. Esta vacuna experimental incluye ADN de plásmidos que codifican las vacunas en cada población diana en futuros ensayos clínicos, como los
dos proteínas inmunógenas del CMVH, gB y pp65, y ha demostrado su poder que recientemente se han descrito para fomentar el desarrollo de antivirales
inmunógeno en personas normales y en receptores de TCMH. Los resultados y la evaluación de los pacientes trasplantados313.

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