Modulo 1: Inmunología

Apuntes introductorios

Respuesta inmune innata

Tiene componente físico, químico y
biológico

Físico→piel, uniones ocluyentes, evita el

paso de microorganismos

Químico→secreción de péptidos
antimicrobianos que brindan protección
previa cuando el componente físico
pueda fallar →proteínas del
complemento, proteínas d fase aguda y
citoquinas proinflamatorias

Biológico→ células como eosinófilos,

neutrófilos monocitos y basófilos que permiten la desgranulación, secreción y fagocitosis de
microorganismos

Neutrófilo y macrófago→ células fagocíticas

Vías del complemento

La vía clásica es la única vía de la respuesta inmune adaptativa porque es activada por complejos inmunes
(antígeno-anticuerpo)
Las otras 2 son de la innata |
Permite INFLAMACION→genera moléculas quimioatrayentes
OPSONIZACIÓN→Genera el complejo MAC para la creación del poro que genera la lisis celular
LIMPIEZA DE COMLPEJOS INMUNES→Solo vía clásica

VIA CLASICA VIA DE LAS LECTINAS VIA ALTERNATIVA

C1 se une a los anticuerpos PAMPs de microrganismos con Lipopolisacáridos
azúcar
C1r y C1s permiten la hidrolisis Estos atraen a las MASPS libres en
las otras proteínas Las MASPS están incluidas en sangre
las proteínas que reconocen
C3 convertasa→C4b, C2 Las MASP hidrolizan a C3 y este se
azucares en las membranas de
une por enlace tioéster al
mis microorganismos
microorganismo

La C3 opsonizan al
C3 convertasa→C4b, C2b
microorganismo para su
fagocitosis C5 convertasa→C2b, C4b, C3b C3a atrae al factor B
Este es hidrolizado por el factor D
en Ba y Bb
C3 convertasa→Bb y C3b
La properdina la estabiliza

C3b, C4b, C2b →C5 convertasa

C5b inicia la vía común
Los residuos que terminan en a
son sustancias
proinflamatorias porque son
anafilotoxinas se adhieren a la
membrana de los granulocitos C3b se queda unido a C3bBb y
para su desgranulación forman la C5 convertasa
También son quimiotaxias
porque atraen células
proinflamatorias al sitio de la
infección

VIA COMÚN
C5 se adhiere y atrae a C6
y C7
El complejo desestabiliza
a la membrana y atrae C8
C8 perfora levemente la
membrana y se une C9
que conduce a la lisis de la
célula

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Humoral→linfocitos B secretan anticuerpos

Celular→Linfocitos T - TCD4+ (secreción de citoquinas)

y TCD8+ (citotoxicidad)
Las células de memoria se generan en la etapa de diferenciación
Células efectoras→7-14 días en respuesta primaria
Homeostasis →entre día 21 y 30
Respuesta de memoria→células efectoras entre 3-5 días

ANTICUERPOS
Glicoproteínas de la familia de las inmunoglobulinas
3-4 regiones constantes (pesada) y 1 región constante (ligera)
Regiones variables→reconocen epítopes→4 regiones
Regiones hipervariables→en regiones variables→CDRs→12
regiones→unión llave cerradura
IgM→pentámero de respuesta inmune primaria
IgG→monómero cuando el linfocito T le secreta IFN-gamma a B
IgA→anticuerpo de las mucosas→neutralización cuando el LT
secreta BAF, ARPIL o TGF-B al LB
IgE→respuesta inmune a parásitos en respuesta a la IL-4

PERFILES
Son diferenciaciones de LTCD4+

Th1→proinflamatorio
Th2→alergias
Th17-proinflamatorio
Th9→Alergias crónicas y parásitos
Th22→respuesta a extracelulares
Treg→tolerancia inmunológica
Estos se inducen por citoquinas que
secretan las células presentadoras
de antígenos →induce factores de
transcripción específicos
RESPUESTA TCD8
Actúan pro-3 mecanismos:

-
Activan vías de apoptosis en células blanco

- FAS-FAS LIFANDO

Se une a los receptores FAS en la célula blanco e induce muerte celular

- SECRECION DE CITOQUINAS

INFECCIONES
El tipo de microorganismo determina la célula del hemograma
Leucocitosis con neutropenia →microorganismo extracelular porque se necesitan muchas células
fagocíticas y salieron muchos neutrófilos y los monocitos se aumentan en sangre por ser potenciales
macrófagos

Leucopenia con linfocitosis →intracelulares porque las células de la innata son las primeras en salir de
sangre, pero se necesita el aumento de linfocitos, por lo que estos se ven aumentados en sangre

Eosinofilia→parásitos porque estas células contienen las enzimas que responden a estos
microorganismos

INFLAMACIÓN
Consecuencia fisiológica de la respuesta inmune en todos los tejidos vascularizados

Las prostaglandinas se inducen desde el hipotálamo, estas generan la respuesta febril y se acumula en el
musculo, lo que se relaciona con el dolor muscular de las infecciones por microorganismos
Se presenta:
Cuando las citoquinas proinflamatorias entran al SNC evitan los procesos de producción de serotonina,
aumenta la recaptación de esta (tiempos) y generan el ESTADO DEL ENFERMO en el que la persona quiere
estar en su casa, acostada y ahorrando energía
INTRODUCCION
MICROBIOLOGIA→Ciencia que estudia microorganismos que no son vistos al ojo humano y que por lo tanto
necesita de otros instrumentos
Incluye también parásitos macroscópicos que pueden observarse
lo que tienen en común los organismos macroscópicos y microscópicos en microbiología medica es que
son capaces de entrar a huéspedes y generar INFECCIÓN
Las principales clases de microorganismos en términos de tamaño y complejidad progresiva son
Virus
Bacterias
Hongos
Parásitos

VIRUS
Microorganismos
intracelulares de otras células vivas
No tienen estructura celular como tal y gracias a esto no se consideran seres vivos -Están al borde de la
vida
Dependen de una célula ajena para sobrevivir -es inactivo en espacio extracelular
son formas simples de partículas replicantes, son biológicamente activos que contienen material genético
en forma de ADN o ARN
la mayoría de los virus maduros tienen una CUBIERTA
PROTEICA llamada CAPSIDE sobre su ácido nucleico y
puede que una membrana lipídica que viene de la célula
infectada
Al carecer de las organelas no se asemejan a
procariotas o eucariotas
utilizan sus genes para dirigir la actividad metabólica de la célula infectada para reponer sus
componentes y expandirse.-utiliza ribosomas celulares para la traducción proteica
Muchos virus en una célula producen muerte celular e infección.

BACTERIAS
Son las células vivientes más pequeñas -procariotas (+ primitivas)
Su membrana esta rodead por una pared celular rígida gracias a la
presencia del peptidoglucano también le da selectividad para el paso
de moléculas en dependencia de su utilidad.
De acuerdo con la pared celular las bacterias se clasifican en
grampositivas (tiene una capa muy gruesa de peptidoglicano que
le permite la retención de un colorante violeta) y gramnegativas
(tiene en su pared 2 membranas y en el espacio entre las 2 hay una
capa delgada de peptidoglicano que se tiñe con un colorante rojo)
Al ser procariota no cuenta con mitocondrias, lisosomas, retículo
endoplasmático y demás organelas, el citoplasma solo contiene
ribosomas y un cromosoma de ADN
complementario.
No tienen núcleo, pero pueden sintetizar
proteínas
Se dividen mediante fisión binaria
Las arqueobacterias son diferentes al
resto en estructura y procesos
metabólicos porque viven en ambientes
muy hostiles para los humanos, pero no
se asocian a enfermedades
han tenido procesos de coevolución pues
han aprendido de los sistemas inmunes
a los que se enfrenta

HONGOS
Existen en forma de levaduras y mohos
Son eucariotas
Tienen una rígida pared celular hecha de glucanos, mánanos y
quitinas.
El genoma se puede encontrar en estado haploide o diploide
Se multiplican por GEMACIÓN, mitosis o MOHOS
meiosis
Forman extensiones llamadas hifas que se entrelazan entre si
Los hay multicelulares, unicelulares,
microscópicos y macroscópicos formando redes ramificadas que desencadenan la estructura
que vemos, por ejemplo, en el pan viejo

PARASITOS
Son los más diversos microorganismos
Pueden ser unicelulares (amebas, hemoparásitos) o multicelulares
(tenias, helmintos)
La célula individual es eucariota
Cuando aparecen en forma de gusanos se encuentran muy
diferenciados y cuentan con sus propios sistemas orgánicos
Casi todos viven de forma independiente, pero la supervivencia de
algunos depende de la interacción con anfitriones
Suelen generar trastornos en el sistema gastrointestinal

FLORA MICROBIANA NORMAL

Colonización-microbiota
Colonización→establecimiento y multiplicación de microrganismos sin alterar las funciones normales
del microrganismo
Los microorganismos de la microbiota nos colonizaron
Microbiota→diversidad de microorganismos que colonizan los distintos tejidos del organismo
La microbiota hace parte de la respuesta inmune innata y cumplen múltiples funciones
Teoría de la evolución →el 1err organismo multicelular tiene un tubo digestivo de boca a ano, este fue
colonizado por microorganismos que coexistieron con él. Esta colonización inició en los intestinos y las
bacterias secretan neurotransmisores que empezaron a configurar una red nerviosa en esa
zona→mientras el organismo evoluciono, el tejido nervioso creció y se separó del intestino primitivo→el
intestino está muy relacionado con el sistema GI
Flora normal→microorganismos que se encuentran en múltiples sitios del cuerpo en un individuo
saludable (no representan enfermedad) (es lo mismo que microbiota)
Varían en dependencia de factores como la edad y el estado fisiológico
Pueden tener una relación simbiótica que beneficia al huésped o pueden solo habitar zonas específicas
del cuerpo sin representar algún daño.
Hay 2 tipos de flora

Flora residente Flora transitoria

 Está conformada por microorganismos cuyos Se adquiere del entorno y se establece por
nichos ya están establecidos en partes específicas periodos limitados, ya sea por competencia con la
del cuerpo y los ocupan de forma indefinida flora residente o por mecanismos de defensa
Esta presente durante toda la vida -este innatos o inmunitarios de huésped que tienden a
microbiota es vital eliminarlos -también por lavar las manos o
abrasión
Se presenta sobre todo en piel
Afectar la microbiota residente favorece la colonización de otros patógenos y mecanismos de resistencia
porque las bacterias pueden conseguir resistencia a antibacteriales o antimicrobianos y esa se comparte-
nos volvemos resistentes incluso a bacterias patógenas

ESTADO DE PORTADOR→ se utiliza para referirse a un organismo con potencial patógeno que no siempre
representa un riesgo

La flora normal es de vital importancia para la defensa contra infecciones, pero también es una fuente de
organismos con posibilidades patógenas→el estado deseable es el equilibrio

Antes de nacer el feto es estéril, pero a partir del nacimiento, cuando entra en contacto con la flora genital
de la madre, empieza a exponerse a una serie de microorganismos que definirán si se quedaran haciendo
parte de la flora normal o no en dependencia de la adaptabilidad al medio y la competencia con otros
microorganismos colonizadores (competencia por los nutrientes e inhibición a través de productos
metabólicos)

Las condiciones fisiológicas y ecológicas locales determinan la naturaleza de la flora (nutrientes

disponibles, pH, potenciales de oxidorreducción, resistencia a sustancias antibacterianas locales, etc.)

LA FLORA NORMAL EN DIVERSOS SITIOS

SANGRE, LIQUIDOS Piel Vías gastrointestinales

CORPORALES Y TEJIDOS
En una persona sana son La flora es abundante y esta En la boca y la faringe hay muchos
estériles influenciada por la actividad anaerobios facultativos y estrictos
Pueden presentarse de glándulas sebáceas y Mucosa bucal y
bacteriemias transitorias sudoríparas lengua→estreptococos, diplococos
producto de partos o La flora es mayor en áreas gramnegativos del género Neisseria y
traumatismos, y estas pueden cutáneas húmedas (axilas, Moraxella
ser fuente de infecciones periné y dedos) Los anaerobios estrictos están en las
Staphilococco -piel profundidades de las grietas de las
Difteroides-zonas húmedas encías y en criptas amigdalinas
 Los organismos de la flora son El estómago tiene pocos o ningún
resistentes a lípidos y AC de la organismo residente cunado la
piel que inhiben y matan a persona es sana por acción del HCl
bacterias extrañas El intestino delgado tiene flora escasa
En la conjuntiva hay poca a excepción del íleon inferior donde
flora por el efecto de las empieza la flora del colon
lisozimas de las lagrimas El colon tiene la flora más prolífica del
organismo y es anaerobia o-quienes
comen más carne presentan más
bacteroides y otros bastones
gramnegativos anaerobios en sus
heces que quienes comen verduras y
pescado

Vías respiratorias Vías genitourinarias

La nariz una flora similar a la de la piel, pero aquí Son estériles en condiciones normales sobre el
predomina un patógeno; el estafilococo aureus. primer cm distal de la uretra,
La nasofaringe tiene una flora similar a la de la La orina, los uréteres y la pelvis renal son estériles
boca, pero aquí habitan microorganismos de en condiciones naturales
potencial patógeno (neumococos, meningococos La flora vaginal varia con la edad y sus organismos
y haemophilus) varían de la piel y el colon
Las vías bajo la laringe se protegen por cilios Años fértiles: miembros anaeróbicos lactobacillus,
epiteliales y la cubierta mucociliar-solo hay bastones anaerobios gramnegativos, cocos
organismos transitorios inhalados en tráquea y grampositivos y levaduras
bronquios grandes El glucógeno se deposita en el epitelio vaginal y los
Los senos accesorios son estériles en condiciones lactobacillus lo convierten en ácido láctico creando
normales un ambiente acido, este inhibe el desarrollo de
muchos otros organismos.
DISBIOSIS
Son desequilibrios de la microbiota
Por estrés, cambio de hábitos, cambio de alimentación, etc.
Esto da lugar a la afección de bacterias y sobrecrecimiento de otras que normalmente se mantienen
reguladas
Esto hace que las bacterias que crecen descontroladamente y que normalmente no representan una
amenaza se vuelvan patógenas →patobiontes
Ej. Disbiosis intestinales cuando presentamos diarrea o estreñimiento por desbalance del microbiota
Las disbiosis son trastornos o alteraciones del microbiota

INFECCIÓN
A diferencia de la colonización, es el
establecimiento y multiplicación de
microorganismos cuya interacción con
el huésped genera un proceso
patológico y una alteración en el tejido
(mala función consecuente del órgano)

¿Como se adquiere una infección?

Los microorganismos normalmente se
encuentran en reservorios naturales con los
que podemos tener contacto a diario, Ej:
murciélagos son reservorios de ébola,
influenza y otros virus respiratorios
La puerta de salida son las secreciones de
saliva, materia fecal, orina y pelo.
A través de mecanismos de transmisión como
inspiración, ingestión o vía percutánea, entra al
huésped y establece una infección
Al adquirir la infección, el huésped se convierte
en fuente donde hay un reservorio de un
microorganismo, por eso es un proceso cíclico
que siempre requiere un reservorio
Las infecciones pueden ser SUBCLINICAS
→también llamadas asintomáticas, la infección se
presenta y se genera la respuesta inmune pero no
hay signos ni síntomas
A veces el individuo no se da cuenta de que está
infectado, pero potencialmente puede transmitir la
infección, lo cual es un problema de salud publica
Se cree que frente a la repuesto inmune al microorganismo hay baja secreción de citoquinas lo que
minimiza a los síntomas, pero de todas maneras el microrganismo se presenta y el individuo lo puede
transmitir

INFECCIONES ENDOGENAS VS EXOGENAS

i. endógenas i. exógenas
Disbiosis Entran microrganismos externos o exógenos que
Infecciones generadas por organismos propios, generan un proceso de alteración
organismos de la microbiota cuando su control se
altera

PORTADOR→Individuo que previamente se encuentro con el microrganismo, genero la respuesta inmune,

no padece la enfermedad, pero si la puede transmitir porque
el microorganismo pasa a colonizar al individuo y vive en su
microbiota
Ej: Hepatitis B
Un individuo puede adquirir el virus, infectar al hígado, el
sistema inmune responde y genera TCD8+, se elimina el
virus, pero por razones especificas el virus no se logra
eliminar y se queda en sangre, por lo tanto, aparece en
líquidos corporales
El individuo se vuelve un portador

¿QUE ES LA INFESTACION?
Invasión por organismos macroscópicos como parásitos, ectoparásitos como pulgas o piojos y por
parásitos tipo helmintos.
Normalmente no invaden el tejido, sino que se encuentran de forma superficial
Generan daño, manifestación inflamatoria y modificación del tejido, pero no afecta a las células y sus
relaciones

INTOXICACIÓN
Se ingieren alimentos que han sido previamente colonizados e infectados por bacterias
Las bacterias en alimentos producen toxinas específicas que, al ser consumidas, generan daños en el
sistema digestivo, especialmente en el intestino
Esto se puede pronunciar en diarrea, nausea, vomito y dolor abdominal
En la INFECCION el microrganismo está dentro del
tejido generando un proceso infeccioso local, en la
INTOXICACIÓN el daño es inducido por las toxinas
de los microrganismos
Ej:
Cuando consumimos una fruta que tiene un hongo
y solo retiramos la porción con el hongo esperando
que sea saludable comer el resto de la fruta, es
igual de dañino pues los hongos ya han secretado
sus toxinas en el alimento lo cual va a generar los
mismos síntomas de intoxicación

SIGNOS Y SINTOMAS
Signo Síntoma
Manifestación objetiva observada clínicamente por el Señales subjetivas manifestadas por el
examinador durante el examen físico paciente
Ej: Ej:
Hemorragia, inflamación, temperatura, P.A, Dolor, náuseas, eventos que pasaron antes de
alteraciones visibles en la piel y en el tejido la consulta, datos no cuantificables
 Autoinmunidad
Es una MANIFESTACIÓN que empezó desde que los inmunólogos descubrieron la especificidad en la
respuesta inmune adaptativa

“si el sistema inmune es especifico frente a antígenos o epítopes en particular, también

puede reaccionar frente a antígenos propios”
Hoy se define la autoinmunidad como una respuesta patológica dirigida a antígenos propios que implica
un proceso inflamatorio y además desencadena un proceso crónico

La respuesta de células autorreactivas es similar a la que se da frente a patógenos →respuesta altamente

especifica que genera mecanismos efectos que conllevan a un proceso inflamatorio

A partir de estas respuestas inflamatorias se pueden generar daños en los tejidos o incluso modificar su
función

Hay 2 condiciones vitales para que aparezca la autoinmunidad:

Predisposición genética Desencadenante ambiental

Hay genes asociados a algunas manifestaciones Infecciones o lesión tisular que favorecen la
autoinmunes y que pueden ayudar a romper la presentación de antígenos propios y el
tolerancia inmunológica rompimiento de la tolerancia

CLASIFICACION DE RESPUESTAS AUTOINMUNE

ORGANOESPECIFICAS
Linfocitos T y anticuerpos que reaccionan frente a antígenos específicos de un tejido

Diabetes autoinmune, miastenia gravis, enfermedad de graves, etc.

SISTEMICAS
Autoanticuerpos, complejos inmunes, células circulantes que pueden generar procesos sistémicos como
en lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide
ANOMALIAS INMUNITARIAS QUE CONDUCEN A AUTOINMUNIDAD

1. Fallas en la tolerancia central o periférica

Tolerancia central→inducida en el órgano linfoide primario para
LT simple positivo y LB IgM+, IgD-

Se induce porque hay células presentadoras que cuentan con el

factor aire que la deja presentar todos los antígenos

Para evitar la generación de clones autorreactivos la tolerancia

central se expresa así:

LINFOCITOS B-edición del receptor o selección negativa

LINFOCITOS T- diferenciación hacia Treg o selección negativa

Cuando falla la selección negativa (apoptosis) los clones autorreactivos maduran

Tolerancia periférica→inducida en el órgano linfoide secundario a los linfocitos T y B Naive

LINFOCITOS B-deleción clonal, anergia y exclusión folicular

LINFOCITOS T-deleción clonal (la célula se activa

frente a antígenos propios y se eliminan los clones por FAS-FASL),
inducción de anergia (no hay respuesta porque no hay coestimuladoras
o porque el linfocito T reconoce lo propio y expresa CTL-4 en lugar de
CD28) y supresión por células Treg y supresión por citoquinas
inmunoreguladoras

2. Presentación anómala de antígenos propios

Cuando hay sobreexpresión o modificaciones enzimáticas-cuando en el tejido hay procesos
inflamatorios o de remodelación tisular→se modifica un epítope →se genera el
reconocimiento de células autorreactivas

Ej:
Citrulinación de proteínas (se generan péptidos citrulinados) reconocidos por autoanticuerpos

En la Citrulinación se reemplaza arginina por citrulina, lo que hace que la proteína pueda ser reconocida
por clones autorreactivos que maduraron porque hubo fallas en los mecanismos de tolerancia

3. Respuesta inflamatoria y sobre activación de la respuesta inmune innata

Cuando hay procesos inflamatorios y microorganismos muy
inmunogénicos se da una hiperactivación de las células y las
células que rodean al tejido aumentan la presencia de
coestimuladoras

Si las dendríticas presentan un antígeno propio esto favorece

romper la tolerancia porque no se dan los mecanismos de
deleción clonal o anergia

La sobre activación de la respuesta puede generar respuestas

autoinmunes

BASE GENÉTICA DE LA AUTOINMUNIDAD-PREDISPOSICION GENETICA

Tiene que ver con polimorfismos que el individuo hereda y puede predisponer a la presentación de
antígenos propios y la maduración de células autorreactivas

Estos genes influyen en mecanismos generales de regulación inmunitaria y tolerancia a lo propio

Gen Descripción Condiciones para la expresión de la

implicado autoinmunidad
Genes del No hay exclusión alélica y son Desequilibrio de ligamiento: implica heredar 2 alelos
HLA genes muy polimórficos muy relacionados al mismo tiempo-puede haber un
alelo que predispone a que se desencadene la
Hay una predisposición de
enfermedad, pero este casi siempre viene
ciertos alelos relacionados con
acompañado de otro que enmascara su efecto, si
autoinmunidad-hay individuos
tiene los 2 genes que predisponen a la enfermedad,
sanos que pueden portar los
la expresa
alelos y no desarrollar la
enfermedad Polimorfismos que condicionan a los aa del bolsillo:
hay ciertos polimorfismos del bolsillo que pueden
 reconocer con mayor especificidad antígenos
propios y presentarlos

Secuencias del HLA asociadas a enfermedades: no

necesariamente tienen relaciones directas-causa
efecto, se pueden presentar en individuos sanos, pero
necesitan al desencadenante ambiental para
presentarse

Otros genes implicados en la base génica de la

autoinmunidad son genes diferentes al HLA

Algunos polimorfismos de genes que tienen que ver con la

regulación inmune y se encuentran en zonas no codificadoras
lo que puede afectar la expresión de la proteína codificada
(porque si un polimorfismo se encuentra en zonas no
codificadoras afecta la proteína codificada)

Datos se relacionan con el CTLA-4, receptores para IL-2, IL-23, etc.

Estas son moléculas cuya expresión puede verse afectada por los polimorfismos

Ej; si un polimorfismo implica la reducción en la expresión de CTLA-4 en lugar del CD28 entonces aumenta
la auto reacción y disminuye la tolerancia periférica de linfocitos T

Ej: el receptor de la IL23, cuando hay muchos, se favorece la respuesta de TH17 lo que predispone
enfermedad de Crohn o soriasis de piel
 ALTERACIONES MONOGENICAS MENDELIANAS
No se relacionan con polimorfismos y afectan principalmente genes relacionados con mecanismos de
tolerancia y regulación

Gen Relación
Aire Presentación de antígenos propios -
tolerancia central

FoxP3 Producción o expresión hacia perfiles Treg

CTLA-4 Inhibe la respuesta por baja de la relación

con coestimuladoras
FAS-FASL Implicado en deleción clonal

C1q, C4, Si se alteran falla toda la vía clásica lo que

C2 predispone a que se acumulen complejos
inmunes
Receptores que está muy relacionada con lupus
inhibidores eritematoso sistémico
para IgG
La falla en el gen aire implica poliendocrinopastias autoinmunes que puede generar una falla en la
tolerancia central conllevando a una destrucción de órganos endocrinos por anti anticuerpos o linfocitos
autoreactivos

Desencadenantes ambientales
Las infecciones favorecen que se presenten enfermedades autoinmunes en individuos con predisposición
genética:

1. Por activación por vecindad

Cuando hay una infección/ microorganismo que estimula a las células, las dendríticas alrededor reciben
estímulos a través de citoquinas lo que favorece la expresión de coestimuladoras que favorece la
presentación de epítopes propios a linfocitos autorreactivos favoreciendo la producción de células
autorreactivas y anticuerpos

2. Mimetismo molecular
Algunos epítopes de los microrganismos son similares a los propios

Ej: los estreptococos tienen secuencias similares al miocardio lo que puede favorecer que se presente
miocarditis

Los anticuerpos que se producen frente al microorganismo luego harán reacción cruzada y atacarán lo
propio

3. Daño tisular en la autoinmunidad

Relacionado con alteraciones anatómicas que pueden causar por isquemia o trauma, sobre todo en
órganos inmunoprivilegiados

Cundo hay trauma en estos tejidos, se liberan antígenos ocultos y se presentan reacciones de
autoinmunidad

La neurosis promueve la llegada de linfocitos autoreactivos y su activación, axacerbando la lesión tisular

RELACIÓN ENTRE EL GENERO Y LA AUTOINMUNIDAD

Se presenta mucho más en mujeres que en hombres

Puede ser porque las hormonas femeninas favorecen una condición más proinflamatoria-en los picos
hormonales es donde se favorece la manifestación de la enfermedad autoinmune o la exacerbación de
esta

Las mujeres tienen mayor concentración de LTCD4 y anticuerpos que hombres

La prolactina favorece que la mujer tienda a generar mas Th1-proinflamatorios

Las hormonas femeninas favorecen este ambiente, lo que condiciona a expresión de coestimuladoras y
rompimiento de tolerancia periférica

Se necesita definitivamente, y a pesar de tener predisposición genética, un desencadenante ambiental para

presentar enfermedad autoinmune. Estos se relacionan con infecciones, enfermedad autoinmune y
predisposición por genero

APUNTES LIBRO
La cuestión fundamental sobre la autoinmunidad es como la tolerancia frente a lo propio fracasa y como
se activan los linfocitos autorreactivos.
Todos los sujetos tienen un potencial de autoinmunidad por lo aleatorio que puede ser la recombinación
del las regiones variables e hipervariables de los receptores.7la perdida de la tolerancia a lo propio puede
surgir porque no se inactiven o eliminen los linfocitos autorreactivos durante o después de su maduración,
y si las APC se activan de forma que los antígenos propios se presenten al sistema inmune de forma
inmunogena

MECANISMOS QUE SE ASOCIAN A REACCIONES AUTOINMUNES:

- Defecctos en la eliminación de linfocitos T o B o en la edicion del receptor de los linfocitos
- Numero y función de linfocitos Treg
- Apoptosis defectuosa de linfocitos autorreactivos
- Función inadecuada de receptores inhibitorios
- Actiacion de APC que supera a los mecanismos reguladoras y da lugar a hiperactivación de LT

Llos linfoctios T cumplen papel principal en el estudio de la autoinmunidad porque: LOS T COOPERADORES son
clave en la respuesta inmune a proteinas y casi todos los autoantígenos son proteicos, y LA MAYORIA DE
ENFERMEDADES AUTOINMUNES TIENEN NEXOS CON EL HLA y este se encarga de presentar antígenos peptídicos
a los LT.

La falla en linfocitos T cooperadores puede llevar a la producción de autoanticuerpos porque estos

inducen cambio de isotipo en LB para responder a los antígenos

CARACTERISTICAS DE LAS REACCIONES AUTOINMUNES

Los factotres que inducen autoinmunidad Las enfrmedades autoinmunes son sistémicas
son una combinación de los genéticos y los o locales
ambientales

Los genes predisponen a romper la tolerancia a lo Si hay inmunocomplejos circulantes entonces la

propio y factores como la lesión tisular o la autoinmunidad se vuelve sistémica, estos suelen
necrosis promueve la llegada y activación de estar compuestos de nucleoproteínas propias y
linfocitos autoreactivos anticuerpos específicos (lupus)

La infeccion y la lesión pueden alterar la forma en Los anticuerpos o respuestas de LT contra

que se presentan los antígenos propios, llevando antígenos propiosde distribución restringida lleva
al fracaso de la tolerancia a enfermedades especificas (miastenia gravis,
DMT1)
 Mecanismos autoinmunes responsables de la Tienden a ser crónicas, progresvas y
lesión tisular perpetuarse a si mismas

Onmunocomplejos, autoanticuerpos circulantes y Los anticuerpos que atacan estas enermedades

linfiocitos T autoreactivos están constantemente en el cuerpo de manera
que es imposible que la reacción no se expanda
exponencialmente

BASES GENICAS DE LA AUTOINMUNIDAD

La mayoría de las enfermedades autoinmunes son rasgos poligenicos complejos, los sujetos afectados
heredan multilpes polimorfismos que contribuyen a la propensión de la enfermedad, al interactuar con el
ambiente estos genes provocan la enfermedad.

Cada polimorfismo génico realiza una pequeña contribución al desarrollo de enfermedades autoinmunes
particulares, y también se encuentra en sujetos sanos, pero con una menor frecuencia que en los
pacientes con la enfermedad

GENES MEJOR CARACTERIZADOS ASOCIADOS A LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y

COMO CONTRIBUYEN A LA TOLERANCIA FRENTE A LO PROPIO
ALELOS DEL MHC

Algunos alelos del HLA aparecen con mayor freccuenica en pacientes que sufren enfermedades
autoinmunes que en la población general
 Espondilitis anquilosante→enfermedad inflamatoria, probablemente autoinmune de las articulaciones
vertebrales y el alelo B27 de MHC I

Los que expresan HLA-B27 tienen mucha mas probabilidad de padecer esta enfermedad

Características de la asociación entre los alelos el HLA y las enfermedades autoinmunes:

o Un solo alelo heredado no será determinante para aumentar la propensión a una enfermedad
autoinmune, esto se relaciona con otros alelos que se heredan juntos-la herencia de algunos
alelos esta relacionada

Desequilibrio de ligamiento: los alelos no se heredan de manera aleatoria, sino que el heredar un alelo
aumenta la probabilidad de heredar otro en particular en lugar de tener una herencia aleatoria

o En muchas enfermedades autoinmunes, los polimorfismos asociados a la enfermedad codifican

para las secuencias peptídicas en el bolsillo del MHC-lla molécula del MHC influye en el desarrollo
de la autoinmunidad

Buscar síndrome de Raynaud

SINDROME DE SJOGREN
Signos y síntomas: dolor en el pecho, sequedad de las mucosas, dolor en los ojos, fatiga extrema, dolor
articular, fiebre, fotofobia.

En general en pacientes que padecen enfermedades autoinmunes se repiten síntomas como cansancio
extremo, dolor en múltiples partes del cuerpo, molestias GI, fiebre.

Son los mismos síntomas que se presentan en casos, por ejemplo, de gripas e infecciones, donde hay una
respuesta inmune y por lo tanto un proceso inflamatorio

Las citoquinas aumentan la temperatura, estimulan el vaciamiento gástrico, induce la producción de

prostaglandinas, etc.

Al comprometerse glándulas exocrinas inicialmente afecta a las glándulas salivales y oculares, solo en
etapas muy adelantadas puede llegar a afectar al pancreas

QUE ES?
Enfermedad autoinmune en la que se generan anticuerpos y linfocitos T autoreactivos hacia
ribonucleoproteinas (complejos que acompañan al ARN del núcleo como los Ro y los LA), acuaporinas y
glándulas.

La afección de las glándulas da lugar a la resequedad en boca, ojos y vajina, esto tambien predispone a
infecciones y las células glandulares son atacadas por tener anticuerpos que los linfocitos reconocen
como ajenas.

Se puede llegar a dañar el tejido glandular y pueden haber fallas en otros lugares como alteraciones en
las articulaciones poruqe presentan los mismos antígenos que las glándulas, al igual que problemas
respiratorios, cutáneos, renales

Esta enfermedad ataca múltiples órganos por loq eues una ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTEMICA al
generar compromiso de gran cantidad de tejidos y órganos en el cuerpo

En las enfremedades autoinmunes las respuesta inmunes inflamatorias se extienden en periodos de

tiempo amplios

Las enfermedades autoinmunes se presentan mas en mujeres, en proporción 9:1 con relación a los
hombres

Los 2 determinantes para enfermedades autoinmunes son predispocision genética y desencadenantes

ambientales.

Los factors genéticos son necesarios para desarrollar enfermedades autoinmunes, pero por si solos no
generan enfermedades autoinmunes

CARACTERISTICAS DE LA AUTOINMUNIDAD

o Fallas en la tolerancia central

En timo y medula durante la maduración de los lifnocitos

o Fallas en la tolerancia periférica

La que se da en los órganos linfoides secundarios y tejidos periféricos

Esta tolerancia es inducida a celulas tanto naive como celulas de memoria

o Presentación anómala de antígenos propios

o Respuesta inflamatoria sobreactivada

Las enfermedades autoinmunes son enfermedades inflamatorias crónicas y la inflamación se hace

responsable de los efectos deletéreos en los tejidos lo que compromete sus funciones, y a largo plazo, la
vida del paciente

Los principales tratamientos que se usan hoy son los inmunosupresores , el problema de esto es que los
pacientes son más susceptibles a parecer enfermedades

PREDISPOSICION GENETICA
Hay 2 genes que pueden generar predisposición a enfermedad inmune

Gen del HLA GENES DIFERENTES AL HLA

Estos pueden aumentar la susceptibilidad a Tambien aumentan la predisposcion a padecer
enfermedades autoinmunes enfermedades autoinmunes

Polimorfismos Polimorfismos
Los HLA son los genes mas variables y algunas de De reguladores del sistema inmune como el ctla-
estas variaciones podrían aumentar la 4, la il-2 y la il-23
predisposición a padecer la enfermedad
Mutaciones monogénicas mendelianas
Desequilibrio de ligamentos
Son mutaciones puntuales que afectan
Implica que la combinación de varios genes moléculas involucradas en la regulación
polimórficos del HLA asociados aumenta la
predisposición a padecer

Il 2-regula expansión clonal

Receptores tipo IIB-receptores expresados por linfocitos B, es el que regula al B

 o INFECCIONES

Mimetismo molecular: antígenos externos que se asimilan a antígenos propios. Esto lo hace para
evitar ser atacado por el antígeno propio, pero en pacientes con celulas autoreactivas la presencia de este
tipo de microorganismos puede exacerbar la autoinmunidad

-activación por vecindad: hay factores virulentos que realizan grandes afecciones en los tejidos,
esto implica que hay una activación constante del sistema inmune que hace que als celulas dendríticas
que constantemente presentan antígenos y las celulas dendríticas de tejidso vecinos reciben el estimulo
de las citoquinas que se secretan en el tejido afectado lo que hace que las dendríticas presenten muchas
bcoestimuladoras y empiecen a presentar antígenos propios.

Si por condiciones ambientales se da la activacion por vecindad y además hay falals génicas para la
tolerancia central, se desencadena una enfermedad autoinmuna

o Daño tisular (isquemia, trauma)

Relacionado con la activacion por vecindad

Las celulas dendríticas cercanas al lugar del daño tisular son sobreestimuladas lo que hace que presenten
autoantígenos lo cual, si hay linfocitos autoreractivos, da lugar a enfermedades autoinmunes

o Estrés crónico

Estímulos que se mantienen y producen cortisol que ddesencadena la rpsuesta inmune innata y por lo
tanto procesos inflamatorios

Esta inflamación cronica de bajo grado se relaciona con alteración de tolerancia periférica, presentación
anómala e inflamación

Si esto se une a fallas en tolerancia central, se dan enfermedades autoinmunes

o Mala alimentación

o Sexo -femenino

Relacionada con picos hormonales→las hormonas femeninas favorecen al perfil Th1, esto hace que las
mujeres tengan mejor respuesta frente a los intracelulaes porque las mujeres, dentro de la biología, se
encargan de procrear.

En los picos hormonales hay inflamación

La pubertad, embarazo y menopausia, donde hay cambios drásticos de hormonas, son desencadenantes
posibles para enfermedades autoinmunes.

INTEGRACIÓN
Si de por si hay fallas en la parte genética, automáticamente puede haber fallas en la tolerancia central (la
dendrítica no presenta todos los antígenos que debería y maduran celulas autorreactivas)

Los desencadenantes ambientales inducen alteraciones en los mecanismos de tolerancia periférica

Si fallan los mecanismos de tolerancia periférica empieza la presentación anómala de antígenos propios
lo cual conduce a la respuesta inflamatoria sobreactivada.

Infecciones
Si tenemos el mimetismo molecular, el microorganismo entra y genera una respuesta inmune

El antígeno es muy parecido al propio, por lo que las células y anticuerpos que reaccionaron a este
antígeno del microorganismo externo empiezan a atacar a las células propias que cuenten con el
antígeno que se parece al del microrganismo

El sistema inmune responde con la misma especificidad a los ntigenos propios

CASOS CLNICOS

enfermedad de graves
En una enfermedad de graves materna el feto siempre nacerá con hipertiroidismo por venir del estimulo
constante de la IgG deletérea que reemplaza a la TSH fetal, sin embargo el bebe solamente tendrá la
predisposición genética y al crecer podrá vivir una vida normal libre de los síntomas del hipertiroidismo.

Para presentar la enfermedad de graves tendria que atravesar un desecnadenante ambiental que
trabajara a la par con la predisposición genética heredada por la madre

polimialgia reumatica
 lupus eritematoso sistemico
Genes del HLA-AI, B8, D3, DRB1

Hay fallas en la tolerancia central por acumulación de complejos inmunes

Empieza un proceso inflamatorio vascular →los eritemas son prueba de los problemas circulatorios

Algunos alelos del HLA aparecen con mayor frecuencia en pacientes que sufren de enfermedades
autoinmunes que en la población general.

Las secuencias de HLA asociadas a la enfermedad se encuentran en sujetos sanos. De hecho, si a todos
los sujetos que portan un alelo del HLA asociado a una enfermedad particular se les vigila de forma
prospectiva, la mayoría nunca adquirirá la enfermedad. Por tanto, la expresión de un gen particular del
HLA no es, por sí misma, la causa de ninguna enfermedad autoinmune, pero puede ser uno de los diversos
factores que contribuya a la autoinmunidad.

Cuando se observan asociaciones positivas de alelos del MHC con la enfermedad, la molécula del MHC
asociada a la enfermedad puede presentar un péptido propio particular y activar los linfocitos T
patogénicos, y esto se ha establecido en algunos casos. Cuando se demuestra que un alelo particular es
protector (una asociación negativa con la enfermedad), se supone que este alelo podría inducir la
selección negativa de algunos linfocitos T en desarrollo y en potencia patogénicos, lo que crearía un
«agujero en el repertorio», o podría promover el desarrollo de linfocitos T reguladores.

Son polimorfismos asociados a enfermedades autoinmunes que se presentan en genes influyentes para
el desarrollo y regulación de la respuesta inmune.

Hay genes que protegen contra el desarrollo de la enfermedad y otros que estiulan ell desarrollo de la
enfermedad

Gen Descripción
Es una variante con ganancia de función de la tirosin fosfatasa PTPN22.
PTPN22 Se asocia con la artristis reumatoride, la DMT1, la tiroiditis autoinmune, etc.
 Esta da señales mas débiles en el receptor de LT y LB, lo que contribuye a una tolerancia
defectuosa central y periférica para ambos linfocitos.
Estos polimorfismos se asocian a enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria
NOD2 intestinal)
El péptido de este gen es un defecto citopalsmatico de peptidoglicanos de pared
bacteriana y se expresa en células como las epiteliales intestinales.
El polimorfismo asociado a enfermedad reduce su función y este no proporciona una
defensa eficaz contra estos microbios, de manera que atraviesan el epitelio

Insulina Sus polimorfismos se asocian a DMT1

Estos polimorfismos afectan la expresión tímica de la insulina, lo que hace que los
linfocitos que atacan la insulina no sufren selección negativa, lo que hace que ataquen las
células B del islote y causen diabetes
El CD25 es la cadena alfa del receptor para la Il-2
Cd25 Se asocia a esclerosis multiple, DMT1 y mas
Puede afectar al mantenimiento de los Treg o a la generación inducida por IL-2 de
linfocitos T efectores y de memoria

IL-23R Algunos polimorfismos en este receptor protegen contra enfermedad inflamatoria

intestinal y la psoriasis.
La IL-23 esta impicada en el desarrollo de LTh17 que induce inflamación
Los polimorfismos en IL-23 afectan la respuesta de Th17 a microbios intestinales-
Ambien estos polimofrsimos se asocian a enfermedad infalmatoria intestinal.
ATG16 Estas proteínas se implican en la autofagia (la elula privada de nutrientes se come sus
organelas para conseguir energía)
Si este polimorfismo se presenta en células epiteliales intestinales puede intervenir en su
mantenimiento.
También se pueden presentar ALTERACIONES MONOGENICAS QUE CAUSAN AUTOINMUNIDAD, que al
contrario de los polimorfismos, estos trastornos mendelianos con mutaicones raras pero penetrancia
elevaad pueden generar que los portadores se vean afectados

Ej:

La deficiencia de proteínas del complemento se asocian a enfermedades autoinmunes lupidicas.

Sin las proteínas del complemento, los complejos inmunes se acumulan en sangre y se depositan en
tejidos y los antienos de las células muertas persisten.
Las infecciones víricas y bacterianas pueden contribuir
al desarrollo y la exacerbación de a la autoinmunidad.

nque la autoinmunidad esta en muchos casos precedida

por infecicones, en la mayoría de los casos el
mciroorganismo no esta presente en el sujeto cuando
surge la autoinmunidad→las lesiones autoinmunes no
se deben al microorganismo, sino a la respuesta inmune
que el microorganismo induce o regula de forma
anómala.

Se puede promover desarrollo de autoinmunidad por 2

mecanismos:

Las infecciones de tejidos particulares pueden inducir respuestas inmunitarias innatas

locales que reclutan leucocitos en los tejidos y dan lugar a la activación de las APC
tisulares.

Estas APC comienzan a expresar coestimuladores y secretan citocinas activadoras del linfocito T, lo que
rompe la tolerancia del linfocito T. De este modo, la infección provoca la activación de linfocitos T que no
son específicos frente al microorganismo infeccioso; este tipo de respuesta se llama activación por
vecindad.

En un experimento con ratones en el que se trató de inmunizar con antígenos propios con adyuvantes
fuertes que imitaron a microbios, se demostró el fracaso de la tolerancia periférica frente a lo propio y el
desarrollo de la enfermedad autoinmune.

Los microbios se pueden unir a TLR de dendríticas, lo que hace que presenten citoquinas que activan
linfocitos.

En los B autorreactivos estas inducen a la producción de anticuerpos.

Los microbios infecciosos pueden contener antígenos que muestran reactividad cruzada con los antígenos
propios, de manera que las respuestas inmunitarias a los microbios pueden dar lugar a reacciones contra
los antígenos propios.
Esto se da mediante el mimetismo molecular

Un ejemplo de una reactividad cruzada inmunitaria entre antígenos microbianos y propios es la fiebre
reumática, que aparece después de infecciones estreptocócicas y se debe a anticuerpos
antiestreptocócicos que reaccionan de forma cruzada con proteínas miocárdicas.
Reacciones exageradas del sistema inmune frente a un antígeno

Se clasifican en 4 tipos; las 3 primeras son de respuesta inmediata medada por anticuerpos, la de
respuesta tardía están mediadas por células

TIPO 1
Antígenos solubles→alergenos
Los alergenos generan un mecanismo efectos en células granulocíticas que se degranulan para secretar
mediadores químicos responsables de manifestaciones como rinitis, asma, conjuntivitis y anafilaxia, estas
son enfermedades alérgicas

Tipo 2
Reacciona a antígenos de membrana

Sus mecanismos efectores son la via clásica del complemento y la citotoxicidad ADCC

Este caos suele presentarse en anemias hemolíticas y eritoblastosis fetal

TIPO 3
La inducen antígenos solubles propios o ajenos, hay alteración en la eliminación de los complejos inmunes

Estos se acumulan en vasos de pequeño calibre, glomérulos y articulaciones →desencadenan

manifestaciones inflamatorias por vías del complemento

Lupus , artritis reumatoide, enfermedad el suero

TIPO 4
Actúan principalmente perfiles proinflamatorios (Th1 y Th17) y citotoxicidad

Genera manifestaciones inflamatorias como dermatitis por contacto, rechazo al trasplante y granuloma.

Son solubles, pero además muchos de los antígenos que inducen son haptenos

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Es una reacción exagerada a antígenos
inocuos, del medio ambiente y que no son
infecciosos

Estos son alergenos (antígenos no

parasitarios que inducen la producción de
IgE)

Para que haya la manifestación debe a ver

una PREVIA SENSIBILIZACION→el individuo
entra en contacto con el alergeno que es
procesado por una célula dendrítica que le
presenta al LT induciendo principalmente perfiles Th2, estos perfiles son responsables de inducir el cambio
de isotipo a IgE en los LB.

Cuando las células plasmáticas producen IgE, esta se une a receptores de células granulocíticas, por
ejemplo, mastocitos→el mastocito quedo sensibilizado.

En un 2do encuentro los epítopes del alergeno son reconocidos por los anticuerpos de las células
granulocíticas que desencadena una via de señalización para la liberación de emdiadores químicos como
la histamina, heparina, protaglandinas y citoquinas que generan manifestaciones de alergia.

Hay entonces 2 etapas:

SENSIBILIZACION donde se da la producción

del anticuerpo y su unión a los receptores
celulares, y la DEGRANULACION cuando el
anticuerpo reconoce al alergeno y genera una
activación en la célula que implica la
movilización de gránulos hacia fuera de la
membrana

Esto para que las sustancias químicas relacionadas tengan efectos tisulares relacionadas con
manifestaciones que presenta el paciente.

Protagonistas de las manifestaciones alérgicas

INDIVIDUOS ALERGENOS

Debe haber una predisposición genética para esta Necesitan tener características para generarla
hipersensibilidad manifestación

Se han encontrado polimorfismos relacionados en Proteicos-para estimular y activar a los LT

genes de IL-4, IL-13 y IL-5 y sus receptores
Bajas dosis -porque altas dosis inducen a la
Se han encontrado polimorfismos en receptores tolerancia
para IgE tipo I y II
Bajo peso molecular-para ser endocitada,
Esto aumenta las probabilidades del individuo de procesado y presentado por la APC
presentar reacciones alergenas
Solubles para activar al LB

Estables -para no ser degradados por las enzimas

 tener el numero y la cantidad de péptidos
necesaria para albergarse en el MHC II

Entonces todos somos sensibilizados pero no en todos se da la degranulacion? O solo los que presentan
los polimorfismos son sensibilizados?

VIA DE ENTRADA
La vía de entrada determina el tipo de respuesta; SISTEMICO cuando se comprometen varios sistemas al
tiempo y se genera cuando el alergeno entra a la sangre al ser inoculado, por ejemplo, con picaduras,
administración parenteral de un medicamento por absorción intestinal (se presenta la erección
anafiláctica), o LOCAL con manifestaciones que solo comprometen un solo tejido cuando el alergeno entra
en contacto directo con un tejido o al ser inhalado

Manifestación sistémica

Es de reacción inmediata que ocurre máximo 10 minutos después del contacto con el alergeno

Es una manifestación que puede ser potencialmente mortal porque se comprometen varios tejidos al
tiempo

Cutáneos Respiraotrios Cardiovasculares Gastrointestinales Neurológicos

Eritema Broncoconstricción Aumetno de la Vaciamiento del tubo Cefaleas,

y aumento en la permeabilidad por gástrico vértigos,
Urticaria
producción de aumento de la relajación de
Nauseas y diarreas
Prurito moco vasodilatación esfínteres y
generalizada perdida de la
Dificultad
conciencia
respiraotria Arritmias e
hipotension
Rinitis alergicas

ANTICUERPO IMPLICADO EN LA MANIFESTACION

IgE

Anticuerpo de 4 regiones constantes y vida media corta en suero

Al unirse a receptores en células tiene vida media mas larga, toda
la de la ceula

Tiene 2 tipos de receptores:

FceRI FceRII
Es el receptor de alta afinidad Tiene 1 molécula que reconoce y señaliza

Lo expresan mastocitos y basófilos (90% y 10% Lo encontramos en los eosinófilos (90% y 10% tipo
tipo II) I)

Tiene 3 cadenas

Cadena a-reconoce la porción Fc del anticuerpo

Cadena beta: conecta a ambas cadenas

También llamado CD23

Cadena gamma-cadena señalizadora con

motivos ITAM
LINFOCITOS Th2
Es inducido por la APC en el
momento de la presentación
cuando esta le secreta IL-4

El linfocito T se polariza y el
perfil Th2 secreta:

Il4, IL5, IL13, IL10 y anfiregulina

La 4 y la 13 se encargan de
inducir el cambio de isotipo en el LB por lo que el perfil Th2 es vital para la respuesta y secreción de la IgE

CELULAS GRANULOCITICAS
Median el mecanismo efector

Reconocen en la fase de sensibilización a la IgE, esta se adhiere a sus

receptores y reconoce después los epítopes del alergeno

El reconocimiento es CRUZADO (2 anticuerpos reconocen a 1

molecula ) para inducir una vía de señalización que induzca a la
movilización de los gránulos previamente formados

Gránulos de los amstocitos -→histamina y hepatina→responsables

de los primeros síntomas

Esta via también conlleva a qque la célula forme otros gránulos con
moléculas proinflamatorias responsables de las manifestaciones
inflamatorias en la alergia

Célula Gránulos primarios Gránulos secundarios

Mastocitos y Histamina y heparina Mediadores proinflamatorios como
basófilos mediadores lípidos (tromboxanos,
Síntomas como la
leucotrienos, prostaglandinas, factor
vasodilatcaion, aumento en la
activador de plaquetas y citoquinas del perfil
permeabilidad vascular,
Th2 y proinflamatorias )
consteaccion del msuculo liso,
producción de moco, edemas y También tienen enzimas como la triptasa y la
eritemas quinasa que estimulan la secreción de moco
 y la producción de metaloproteinasas de
matriz implicadas en remodelación células

Eosinófilos Enzimas como la proteína básica Mediadores lipídicos responsables de

mayor procesos inflamatorios como
protaglandinas, leucotrienos y tromboxanos
Proteína catiónica hipeoxidasa

Son responsables de inducir

toxicidad celular y reparación BUSCAR
tisular

Esto se ve especialmente en
paceintes asmaticos cronicos

TIPOS DE RESPUESTA
Dependen del tipo de célula que va a reaccionar

Respuestas inmediatas→mastocitos y basófilos y

ocurren minutos después del cotncato con el
alergeno

Mastocitos→los encontramos en el tejido por lo que

ejercen sus efectos y liberan sus mediadores químicos
rápidamente

Basófilos→migran desde sangre

Respuestas tardías →son mediadas mas por los LIT

y eosinófilos porque al estar en sangre se demoran
más tiempo en migrar.

Estas se pueden presentar hasta 24 horas después

del contacto con el alergeno.

También las manifestaciones se pueden dar según su duración

Manifestación aguda Manifestación cronica

Se desencadena rápidamente, genera síntomas y Se relaciona con un estimulo constante del

desaparece alergeno

Se preent en dermatitis atópicas y asma-

manifestaciones sostenidas en el tiempo
DIAGNOSTICO

test Descripción

Test de PRIK Prueba cutánea en la que se administran múltiples alergenos para ver el tipo de
reacción

Se utiliza un control positivo de histamina y uno negativo de slucion salína

Test RIST o Se busca en sangre la cantidad de IgE total y se mira si los niveles son muy altos
determinacion
de IgE total

Test RAST Se busca la cantidad de IgE para un alergeno en particular

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Es un mecanismo mediado por anticuerpos IgG e IgM que reconocen antígenos de membrana celular

Esto desencadena sus mecanismos efectores como la ADCC o la activación de la via clásica del
complemento (induce lisis en la célula que presenta esos antígenos)

FISIOPATOLOGIA EXPLICADA A TRAVES DE ANEMIAS HEMOLITICAS

Se clasifican en:

o Anemias idiopáticas de origen desconocido

o Anemias autoinmunes inducidas por fármacos
o Anemias inducidas por isoinmunizaciones y aloimunizaciones

anemia hemolitica idiopatica

Hay de 3 tipos: por anticuerpos calientes, por anticuerpos fríos y por anticuepros bifásicos

Anemia hemolítica por anticuerpos calientes

Mediada por IgG
Reconocen antígenos expresados en la membrana del
eritrocitos, especialmente los que tienen que ver con el
sistema de clasificación rhesus

Estos anticuerpos reaccionan con los antígenos a 37g c

(temperatura corporal) activando la vía clásica hasta la
fase de amplificación

En este, fracciones C3b se unen a la membrana del

eritrocito y son reconocidas por CRI o CD35, este receptor
se encuentra en células fagocíticas o en otros eritrocitos,
esto hace que los eritrocitos sean llevados a hígado y bazo
donde son fagocitados-hemolisis extravascular

Puede ser secundaria al lupus o a otras infecciones

Posiblemente los anitucepros generados en estas hacen reacción

cruzada con los antígenos en el sistema rhesus

Anemia hemolítica por anticuerpos fríos

Mediada por anticuerpos IgM

Reconocen los antígenos en los eritrocitos cunado las

tmeperautras bajan (30-34 gc)

El individuo se expone a temperaturas bajas y en las zonas distales

donde nos e regulan las temperaturas correctamente ocurre la
unión anticuerpo-antigen

La IgM es la que mejor activa la vía clásica, lo que hace que se forme la cascada y se induzca la formación
del complejo MAC→Helomisis intravascular

Esto ocurre principalemtne en personas amyores y puede ser secundaria a virus como el herpes
(infecciones de Epstein-barr)

Anemia hemolítica por anticuerpos bifásicos

Mediada por anticuerpos IgM
 Es mas frecuente en los niñps

La unión antígeno-anticuerpo ocurre a bajas

temperaturas pero la activación de mecanismos
efectores ocurre cuadndo vuelve a subir la temperatura

Puede ser secundaria a infecciones virales

anemia hemolitica autoinmune inducida por fármacos

Hay 2 formas:

1- El fármaco se comporta como un HAPTENO, estos se unen a las proteínas del

eritrocito generando un compuesto antigénico, esto indcue la producción de
anticuerpos frente al hapteno, las proteínas y le complejo, lo que hace que se
lisen los eritrocitos que presentan la proteínas

2- El fármaco se comporta como un antígeno, esto

induce la producción de anticuerpos y complejos inmunes que se depositan
sobre la membrana del eritrocito, este activa las vías del complemento e
indcue la lisis

Una vez se suspende el medicamento, disminuye la manifestación

anemia hemolitica autoinmune inducida por aloinmunizaciones e

isoinmunizaciones
Aloinmunizaciones

se compone de reacciones agudas y reacciones tardías

Reacciones agudas→Ocurre rápida y se presenta cunado un individuo es transfundido por eritrocitos con
grupo sanguíneo diferente al propio, esto genera hemolisis de los eritrocitos transfundidos

Reacciones tardías→son más lentas (horas después), el individuo transfundido genera anticuerpos frente
a otros antígenos poco inmunogénicos del individuo
Ocurre en individuos que han sido transfundidos varias veces

ISOINMUNIZACIONES

También conocida como enfermedad hemolítica del recién nacido o eritroblastosis fetal

Ocurre cunado una madre Rh – queda en embarazo de un feto Rh +7

Durante el parto, cuando se corta el

cordon, algunos eritrcitos Rh positivos del
feto pasan a la madre generando
anticuerpos anti Rh

Cuando la madre vuelve a quedar en

embarazo y de un feto Rh +, los
anticuerpos, que son IgG, atraveisan la
placenta y reconocen los eritrocitos Rh+
del feto, esto genera un proceso de
hemolisis

Esta hemolisis en el feto genera

varios efectos:

-destruccion de eritrocitos
induciendo una acumulación de
los productos del catabolismo de
la hemoglobina

-Aumenta la bilirrubina en sangre

y se acumula en los epitelios
dando lugar a ictericia

Como se destruyen eritrocitos,

aumenta su producción en
medula (eritropoyesis) pero la cantidad que se produce es menor a la que se elimina entonces salen
inmaduros en forma de eritroblastos

Los eritroblastos no tienen la misma capacidad en función que los eritrocitos, generando alteraciones
fisiopatológicas que inducen aumento en el tamaño del hígado y el bazo →hidropesia fetal

El feto puede tener diferentes niveles de afectación y la mas severa tiene que ver con la muerte
DIAGNOSTICO DE LAS ANEMIAS HEMOLITICAS
Se hace mediante la prueba de Coombs directo y Coombs indirecto

Coombs directo Coombs indirecto

Se realiza tomándole una muestra de sangre al se extrae suero en el que se espera encontrar
paciente anticuerpos disueltos

Se espera que el paciente tenga anticuerpos en la al tubo de muestra se añaden eritrocitos de

membrana del eritrocitos laboratorio

Al tubo de muestra se agregan antianticuerpos, si se espera que en el tubo se forme el complejo

aglutina, significa que hay anemia hemolítica antígeno-anticerpo y luego se añaden anti-
anticuerpos para que aglutine

El coombs indirecto es una prueba confirmatoria de la prueba de Coombs directo porque Coombs directo
puede dar un falso negativo (hay pacientes con anemias hemolíticas de anticuerpos fríos o calientes que
a veces solo circulan en suero)

Tambieni se puede hacer en mujeres que han estado expuestas a Rh+ cuando son negativas, para que, en
futuros embarazos, se prevenga la eritroblastosis fetal

EJEMPLOS DE HIPERSENSIBILIDADES TIPO II

Síndrome de goodpasteure -profundizar

Se generan anticuerpos contra antígenos de la membrana basal del

glomérulo induceindo glomerulonefritis y a su vez los anticuerpos
reconoen antígenos tisulares del pulmón indcuiendo hemorragias
pulmonares

Esto genera una alteraicon sistémica en el paciente que inicialmente

empieza con afecciones pulmonares y renales
 PÉNFIGO AMPOLLOSO-profundizar
Se generan anticuerpos contra la desmogleína que es
una proteína de los desmosomas

Esto genera una alteración en las uniones estrechas del

epitelio alterado la barrera físico-epitelial generando
una manifestación inflamatoria ampollosa

MIASTENIA GRAVIS-profundizar

Se generan anticuerpos contra el receptor de

acetilcolina indcueindo toda una alteración
en la función neruomuscular

Esto genera parálisis que empieza con

músculos del parpado, masticación,
deglución y respiración

APUNTES LECTURA
Los trastornos causados por respuestas inmunitarias se llaman enfermedades por hipersensibilidad y se
dan cunado la respuesta inmune causa lesión tisular.

CAUSAS DE LAS ENFREEMDADES POR HIPERSENSIBILIDAD

CAUSA DESCRIPCION

Autoinmunidad Fracasan los mecanismos de tolerancia a lo propio – causa enfermedades

auroinmunes

Son crónicas, debilitantes y costosas

Reacciones contra los Si las reacciones son excesivas o los microbios muy persistentes
microbios La respuesta de T contra mcirobios persistentes da lugat a inflamación
acentuada →en estos casos se puede dar acumulación de
nimunocomlejos acumulados que da lugar a inflamacion

Reacción contra antígenos Se refiere a la población que responde a las sustancias inocuas
ambientales Estos producen IgE que causan enfermedader alergicas
El problema de las enfermedades por hipersensibilidad es que empiezan com ocualqueir otra respuesta
pero se mantiene de forma inadecuada porque los estímulos son difíciles o imposibles de eliminar
(anitgenos propios, icrobios comensales (explicar al estudiar) y antígenos ambientales.

Una vez empieza la RESPUESTA INMUNE PATOLOGICA es difícil controlarla o terminarla.

Las ENFERMEDADES POR HIEPRSENSIBILIDAD tienden a ser crónicas y progresivas.

MECANISMOS Y CLASIFICACIONES DE LAS RECCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Hipersensibilidad tipo i Hipersensibilidad tipo ii Hipersensibilidad tipo iii Hipersensibilidad tipo iv

Anticuerpos IgE y Enfermedades Forman Lesión tisular que se

mastocitos inducidas por los IgG o inmunocomplejos en debe a LT inductores de
IgM unidos a células o circulación y se inflamación o que
Son trastornos
circulantes en sangre depositan en los vasis matan a células diana
alérgicos o atópicos
sanguíneos
Hay activación de Th2
Estos pueden activar el Th1 y Th17 secretan
sistema del citoquinas que
complemento promueven inflamación

Atacan células y La lesión tisular la

componentes de la producen lilnfocitos
MEC (neutrofilos y
macrofagos)
reclutados

Las enfermedades autoinmunes son una combinación de respuestas humorales y celulares

→enfermedaeds inflamaatorias inmunitarias

ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS

 Se producen por ANTICUERPOS QUE SE UNEN A ANTIGENOS
EN CELULAS PARTICULARES o en tejidos extracelulares, o por
COMPLEJOS ANTIGENO-ANTICEURPO que se forman en
circulación y se depositan en las paredes vasculares.

ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS CONTRA ANTIGENOS

CELULARES Y TISULARES FIJADOS

Afectan tejidos específicos donde están los antígenos que

se identifican como extraños (no suelen ser sistémicas)

Hay 3 mecanismos de enfermedad:

- El anticuerpo se une al antígeno en la superficie celular, lo opsoniza y activa proteínas del

complemento que hace que por una ruta sufra fagocitosis ( porque nos fagocitos reconocen la
procion Fc) y por la otra lisis celular (via común)

- Los antiucerpos en tejidos reclutan neutrófilos y macrófagos, estos se unen a proteínas del
complemento y porción Fc de IgG, esto hace que se secreten enzimas lisosómicas y especies
reactivas de O2 ue causan lesiones tisulares (glomerulefritis mediada por anticuerpos

- -los anticuerpos se unen a receptores celulares normales e interfieren en la función de la célula

causando enfermedad (por ejemplo en enfermedad de graves y en miastenia gravis)

LOS ANTICUERPOS QUE SUELEN MEDIAR ESTAS REACCIONES SON AUTOANTICUERPOS PRODUCIDOS COMO REACCION
AUTOINMUNE CONTRA ANTIGENOS ESPECIFICOS

El deposito de anticuerpo se asocia a

menudo con activación local del
complemento, activación de inflamación y
lesión tisular.

ENFERMEDADES POR
INMUNOCOMPLEJOS
Las características anatomopatológicas
de las enfermedades causadas por
inmunocomplejos reflejan el lugar del deposito y no están determinadas por la fuente celular del
antígeno→tienden a afetar múltiples tejidos y órganos, pero son particularmente sensibles los RIÑONES
y las ARTICULACIONES

Pasos para una enfermedad por inmunocomplejos

o Los inmunocomplejos son inicialmente eliminados en hígado y bazo mediante los macrófagos
o Los inmunocomplejos sobrepasan la capacidad de estos órganos de fagocitar y se empiezan a
acumular en lechos vasculares
o Los complejos inmunes en estos tejidos activan la vía del complemento
o La activación del complemento lleva a un reclutamiento y activación de células inflamatorias
(neutrófilos papalmente) en las zonas de los depósitos
o Los neutrófilos causan lesión tisular y se unen alos inmunocomplejos a través de recpetores par
Fc
o Las señales generadas en estos receptores activan leucocitos para producir sustancias nocivas
para los tejidos

Esto suele pasar en glomérulos renales, sinovial de las articulaciones y las manifestaciones suelen ser
vasculitis, nefritis y artritis.

PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS

Los inmunocomplejos solo provocan enfermedad cuando se produce en exceso, no se eliminan los
suficiente y se depositan en los tejidos

APUNTES CLASE-hipersensibilidades tipo I y II

Las hipersensibilidades siempre se traducen en una patología porque fallan las características de
tolerancia, sobre todo la contención y homeostasis.

Las hipersensibilidades de tipo I-III son de tipo humoral, la tipo IV es de tipo celular

La humoral es más rápida porque los anticuerpos ya están preformados y circulantes en sangre o
habitando las mucosas.

Una vez entra el antígeno solo se le reconoce y se desencadena la respuesta.

La respuesta celular, aunque sea la segunda también puede ser demorada porque las células de memoria
tardan 3-5 dias en vovlerse células efectoras

PARA QUE SE DEN LAS REPSPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD LA PERSON TUVO QUE TENER UN ENCUENTRO PREOVIO
CON EL ANTIGENO PARA PRESENTAR LAS MANIFESTACIONES

Los ALERGENOS no son microorganismos, no son patógenos, son componentes inocuos (no infecciosos) que
debería tolerar, pero no lo hace por tener una predisposición genética

La IgE se produce (esta diseñado) para parásitos, pero la respuesta que inducen los alergenos esta
mediada por IgE

Las Il.-2 e IL-13 son lsa interleucinas que inducen papalmente a IgE

La IL.4 induce IgG4, pero también puede inducir a la IgE→en pacientes con alergias alimenticias
principalmente, cuando esto se vuelve muy crónico el isotipo de anticuerpo pasa de IgE a IgG4
(relacionada con inflamación)

CASOS DE CLASE

Fresas

EXPLICAR con días y células efectoras

Las altas dosis estimulan la producción

de TGF-B y la inducción de perfiles Treg
 Huevo
La histamina estimula el vaciamiento
gástrico por lo que aumenta el peristaltismo
e induce el dolor abdominal y la diarrea

La sensación de prurito mediada por la

inflamación y porque la histamina es un
mediador químico corrosivo y suele afectar
a los epitleios induciendo prurito, ardor

La histamina se acumula principalmente en

mucosas y como los labos son tan
vascularizados poseen abundantes
mastocitos, razón por la cual la hixstamina
se puede acumular aquí

Leche
La diferencia entre la ALERGIA A LA LECHE y la
INTOLERANCIA A LA LACTOSA es que la
intolerancia se desarrolla hacia un
carbohidrato por deficiencia enzimática y están
ligados únicamente a lo gastrointestinal porque
la lactosa llega entera, nos e absorbe y genera
problemas en la función intestinal
(estreñimiento, diarrea, nauseas, gases, etc)

La alergia se genera hacia la caseina que es una

proteína de la leche que es MUY ALERGENICA
por lo que los procesos secundarios a su
consumo están ligados a la histmaina y según
el caso las manifestaciones son en piel, moco,
rinitis e irritación de la piel pero también puede ligarse a problemas GI

La paciente ya es mayor por lo que la paciente ya estaba sensbiilizada

La caseina es reconocida directamente por los anticuerpos que ya estaban unidas a las células
granulocíticas
La unión nticuerpo-antigeno desecnadena una via de señaliacion que conduce
una via de señalización de ATP que guía a las vesículas hacia la membrana
para que lbieren su contenido.

Los amstocitos y basófilos secretan histamina (tiene receptores en las vías

respiratorias por lo que idncue producción de moco, vasoconstricción y en
epitelios también tiene recoptores,concentrándose en zonas de pliegues
generando eccema en epidermis y va a causar sintmas relacionados con la
alergia), heparina y serotonina

Esto ya es en la FASE EFECTORA.

Cada vez que la paciente se expone, no solo se da la fase efectora sino que también se repite la
sensibilización porque las dendríticas vuelven a reconocer y presentar al antígeno, lo que hace que cada
vez se sensibilice más células causando que la respuesta asea cada vez mas marcada.

BANANO

Explicar

Mani
Es una reacción anafiláctica y
sistémica

Clasificación: local o sistémica

Rapidez: inmediada o tarida

Las reacciones anafilácticas son muy rapida

 Hay 2 o mas tejidos implicados al mismo tiempo para
que se considere sistémica

La única respuesta sistémica de la hieprsensibilidad

tipo I es la reacción anafiláctica → La anafilaxia es una
reacción alérgica grave en todo el cuerpo a un químico
que se ha convertido en alergeno.

Después de estar expuesto a una sustancia como el

veneno de la picadura de abeja, el sistema inmunitario
de la persona se vuelve sensible a ésta. Cuando la
persona se expone al alergeno de nuevo, se puede
presentar una reacción alérgica. La anafilaxia sucede
rápidamente después de la exposición. La enfermedad
es grave y compromete a todo el cuerpo.

Los tejidos de diferentes partes del cuerpo liberan histamina y otras sustancias. Esto produce constricción
de las vías respiratorias y lleva a que se presenten otros síntomas.

TOMATE
A veces las respuesta de hipersensibilidad tipo I son
ACUMULATIVAS.

El paceitne puede tener la predisposición para

generar respuesta al tomate (el tomate es alergeno)
pero tal vez al consumirlo el tomate no es tan
inmunogénico en el paciente -se porudce una
cantidad de anticuerpo IgE baja en la primera
sensibilización por lo que los granulocitos que se
producen es bajo

Requiere varios consumos y vrarias sensibilizaciones

para tener una cantidad suficiente de células
sensibilizadas que secreten suficiente histamina para inducir síntomas significativos.
LENTEJAS
Hay una respuesta tardía porque seguramente la
sensibilización se dio por FcERII lo que significa que se
sensibilizaron los eosinófilos, la respuesta también es
tardía porque los eosinófilos tardan en salir de sangre
al tejido, lo que implica demoras en la degranulación.

Esto depende del alergeno, en ocasiones induce la

secreción de una IgE con mayor afinidad por el
receptor FcERII que se encuentra en eosinófilos lo cual
hace que la respuesta se demore mas pero sigue
sindo inmediata porque se mantiene en un rango de
24h

PEZ
Hay una reacción alergia anafiláctica porque tiene expansión sistémica

La diferencia entre distintas personas alergicas y su probabilidad de presentar un shock anafiláctico es la

sensibilidad del individuo hacia al alergeno

Hay personas para la que los mismos alergenos son mas inmunogénicos que para otros

Se sensibilizan muchas células, por lo que una persona muy sensible a un alergeno como el pez, en el
segundo encuentro con el alergeno va a producir un exceso de histamina lo cual va a generar un shock
anafiláctico
El shock tambiens e asocia con la via de entrada del alergeno, si entra directamente a sangre se distribuye
por todo le cuerpo causando la activación simultanea de muchos mastocitos

REACCIONES QUE OCURREN EN LA REACCION ANAFILACTICA

Cutáneos Eritema, urticaria, prurito

Respiratorios Congestión nasal, edema laríngeo, rinorrea, broncoespasmo y bronconstriccion

Cardiovasculares Hay vasodilatación lo cual para compensar el gasto cardiaco hace que aumente
el latido cardiaco (taquicardia), aumenta la permeabilidad vascular, cianosis
 Gastrointestinales Nauseas, vomito, diarrea y dolor abdominal

Neurológicas Cefalea, vértigos, relajación de esfínteres y perdida de la conciencia

Esto ocurre entre 5-10 minutos luego de la exposición al alergeno y hay una ventana solo de 15 minutos
para reaccionar y salvar la vida de shock anafiláctico

Se ponen inyecciones de adrenalina que induce una vasoconstricción rapida al igual que una
broncodilatación lo que abre la via aérea y estabiliza el ritmo cardiaco

SEMILLAS DE SESAMO

Las células repsonsables del mecanismo efector son

los mastocitos porque es una reacción pocos minutos
después.

VENENO DE ABEJAS
La histamina en los epitelios, al ser corrosiva, hay salida del
contenido de sangre a piel y se genera la reacción

La visión borrosa y el compromiso del sistema nervioso es por

compromiso de la PA y la disminución en el oxigeno disponible
por compromiso de la via aérea

KIWI
Los mediadores son la histamina, heparina y serotonina en
gránulos primarios de basófilos y mastocitos

La via de señalización qiue indcue la liberación de gránulos

primarios al mismo tiempo induce la síntesis de gránulos secu
darios con amatriptasa, quinasas, tromboxanos,
prostaglandinas, etc. Que inducen a la remodelación tisular. También hay Il-1 e Il-4 para mantener el perfil
Th2

Estas molecuals median la reacción extendida de la inflamación

Es por esto que cundo las alergias se expresan de forma sostenida genrean lesión tisular

PELO DE PERRO
Es un compromiso local, reacción temprana con
implicación crónica

Las células que responden en el asmático crónico

los eosinófilos son las células que mas se
concentran

Los eosinófilos tienen enzimas, de manera que las

enzimas que tienen generan remodelación celular
que hace que cada vez haya mas espacio en donde
se depositn fibroblastos

Además del infiltrado inflamatorio (osinofilos,

mastocitos, Th-2) hay fibroblastos que aumentan el espacio entre los alveolos y por eso se dificulta cada
vez mas la respiración

El tratamiento suelen ser leucotrienos que son emdiadores químicos que reducen la inflamación

Las hipersensibilidaes tipo I se clasifican como:

o Aguda o cronica
o Local o sistémica
o Temprano (inmediata) o tardía

PENICILINA
Es una reacción anafiláctica, inmediata, sistémica y
aguda

La penicilina puede generar los 4 tipos de

hieprsensibilidades, la que genere depednde de la
sensibilidad del paciente
ACAROS
La principal celula son los eosinófilos, es una eraccion
inmediata, local y cronica

Mariscos
El medidor es la hitamina con una reacción inmediata, aguda
y sistémica

Hay reacciones siminales a las hipersensibilidades porque son

mediadas por mastocitos pero son INDEPENDIENTES DE IGE
En todos los tejidos del cuerpo tenemos miles de millones de mastocitos (los que tienen mas tienen
mastocitosis ) y los mastocitos son muy sensibles a los CAMBIOS DE TEMPERATURA lo que hace que cuando
esta baja o sube abruptamente ellos se degranulan y secretan histamina generando síntomas

No tienen que estar sensibilizados, solo es mediado por el estimulo físico

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Asociados a enfermedades autoinmunes

Reconoce antígenos de membrana

MIASTENIA GRAVIS

Paciente masculino de 71 años de edad, parpados caídos y sin antecedentes patológicos

Inicialmente en oftalmología le dicen que la caída de sus parpados es normal y está ligada a la edad, le
realizan una cirugía de blefaroplastia y en el posoperatorio inicial está bien, sin embargo a los 20 dias del
procedimiento se vuelven a caer los parpados por lo que el paciente consulta otra vez y es derivado a
neuro-oftalmología para estudio de miastenia gravis

Se envía una detección de anticuerpos específicos -RAST

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que se generan IgG e IgM que afectan la unión
neruomuscular

Hay 3 tipos de anticuerpos:

BLOQUEANTES: se une al receptor y bloquea al receptor

de Ach

MODULADORES: anticuerpos que bloquean la molecula

de Ach

LIGADURA: impiden la unoon de Ach con el receptor

Los pacientes suelen tener los 3 tipos de anticuerpos

Al bloquear la funicon, se da una parálisis muscular. En la

miastenia gravis los músculos especialmente afectados son los faciales, bulbares (fonación y cuello) y
respiratorios

PLASMAFERESIS→procedimiento por el que se usa una maquina

que separa el palsma de las células sanguienas, se mezclan los
eritrocitos con un liquido que reemplaza el plasma y se devuelve al
cuerpo

En ocasiones se pone albumina y proteínas sintetizas para no

afectar el volumen sanguíneo ni la presión oncótica

Esto para retirar los anticuerpos que afectan la placa

neuromsu clar, pero el tratamiento se complementa con
inmunosupresores (para evitar la circulación de
anticuerpos constantes) y corticoesteroides.

En algunos pacientes con miastenia gravis e toma la

decisión de hacer una timectomia, a veces el tejido adiposo
remanente del timo se conveirte en un tumor benigno que
indcue la maduración de células autorreactivas. Esto va a
causar una mejoría parcial pero aun hay células de
memoria y posibles lifnocitos T autorreactivos en órganos
linfoides secundarios que pueden volver a inducir el cambio
de isotipo en los linfocitos B.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
Es una RESPUESTA MEDIADA POR IGG que reconoce antígenos
solubles y fallan mecanismos que eliminan complejos
inmunes

Los complejos inmunes se acumulan en ciertos tejidos

desencadenando manifestaciones inflamatorias

Las manifestaciones son debido a que los complejos se

quedan en circulación y se fusionan entre ellos formando
complejos cada vez mas grandes

Los depósitos que se forman pueden tener relación con

predisposición genética, especialmente en pacientes con
problemas de síntesis de proteínas del complemento como
C2 y C4 o la expresión de CR1

Los mecanismos para la eliminación de inmunocomplejos es

activar la vía del complemento clásica o a través del receptor CR1 de eritrocitos que reconoce la porción
C3b del complemento

Al fallar el complemento por predisposición genética o características del antígeno, los complejos se
depositan, generalmente, en vasos de pequeños calibres, glomérulos y articulaciones

Esto causa manifestaciones inflamatorias

Formación del complejo inmune

Cuando la IgG reconoce los antígenos, los complejos se fusionan y van
a vasos de pequeño calibre

Los complejos más pequeños son los más 3+[Link] en

eliminarse
 Una vez en los tejidos, se activa la via clásica y a través de esta se
generan fracciones proinflamatorias C3a y C5a que son quimiotácticas
y anafilotoxinas

Estas atraen células fagocíticas como

neutrófilos y monocitos macrófagos
que, al llegar y encontrar tantas
células unidas, no puede fagocitarlas
y empieza a secretar mediadores,
entre ellos citoquinas
proinflamatorias-funcion
quimiotactica

Esto genera aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación

generalizada y se liberan todas las enzimas fagocíticas(BUSCAR) que generan DAÑO TISULAR, esto es
FAGOCITOSIS FRUSTRADA

Células granulocíticas como basófilos y mastocitos se activan secretando Hhistamina y heparina lo que
contribuye a la respuesta inflamatoria -accion anafilotoxica

Esas células también secretan factor activador de plaquetas (PAF)

que induce la formación de microtrombos porque es un fator que
hace que las plaquetas se activen, es decir, que cambien su
morfología y se aplanen sobre el tejido y empiecen a secretar
sustancias como la trombina, el tromboxano A2 y el ADP para que
se dé la agregación

Esto genera una alteración en las paredes

del vaso conocida como VASCULITIS

Si ocurre en el glomérulo
→GLOMERULONEFRITIS

Si ocurre en la articulación→ARTRITIS

El deposito de complejos inmunes genera

o Activación de la cascada del

complemento y generación de fracciones
C3a y C5a →quimiotacticas que traen
neutrófilos y monocitos macrófagos que
se actvian y liveran sustancias
proinflamatorias
 o También son anafilotoxinas y activan granulocitos y basófilos que secretan histamina, heparina y
PAF que facilita la agregación plaquetaria induciendo formación de mcirotrombos
o Las plaquetas secretan aminas vasoactivas que mantienen activadas a las células granulocíticas
o Los amcrofagos cuando llegan a los complejos inmunes secretan citoquinas proinflamatorias
(relacionado con vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, mantenimiento de la
respeust ainflamatoria y otros síntomas sistémicos como fiebre o porteinas de fas aguda)
o El macrófago también secreta sus enzimas al medio extracelular→fagocitosis frustrada→daño
del tejido

Antígenos desencadenantes
Entre los antígenos exógenos ay bacterias, virus, parásitos,
hongos y fármacos

Todos tienen en común que son MUY INMUNOGENICOS por lo

que inducen gran cantidad de IgG, se forman muchos
inmunocomplejos y a veces se consumen todas las proteínas
del complemento los receptores necesarios para
eliminarlo→esto hace ue se acumulen y se depositen

Entre los endógenos encontramos los que se presentan en

manifestaciones autoinmunes y cáncer

En lupus eritematoso y artritis se presentan anticuerpos frente

antígenos nucleares para lupus, factor reumatoide o péptido cíclico
citrulinado en artritis y antígenos tumorales en cáncer lo cual, al ser
antígenos propios mantienen un estímulo constante
desencadenando un acumulo de complejos inmunes

EN QUE MOMENTO LOS COMPLEJOS INMUNES CAUSAN HIPERSENSIBILIDAD

La respuesta inmune siempre implica la produccion de antiucerpos y la formacion de complejos inmunes,

pero para tener una hipersensibildiad tipo II hay condiciones

1. Cuando se producen excesivamente por estimulo constante del antígeno, por ejemplo en
infecciones crónicas donde hay activación de la respuesta inmune pero incapacidad de la misma
para eliminar el antígeno
 2. El complejo inmune es muy pequeño, los grandes tienen mayor capacidad de ser ereconocdios
por CR1 por la itneaccion física ligando receptor, por eso en algunos casos los pequeños se quedan
y acumulan
3. Estimulo constante en autoinmundad porque son antígenos propios, pero también cuando hay
predisposición porue fallan genes que se relacionan con la síntesis de C2, C4 o CR1 entocnes falla
la eliminación de los inmunocomplejos

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

Localizada Sistémica
Reacción in situ Se presenta frente a antígenos exógenos o endógenos

REACCIÓN DE ARTHUS La manifestación inflamatoria ocurre en tejidos distantes al sitio donde

el antígeno estimula
Reacción anitgenica en la
que se le aplica por via ENFERMEDAD DEL SUERO
subdérmica un anitgeno a
Se genera al aplicar sueros de origen diferente al humano (sueros
un individuo previamente
antiofídicos para veneno de víbora)
inmunizado
Frente a veneno de víbora se aplican anticuerpos de caballo que
Se forman complejos
bloquean al veneno de la víbora, pero el cuerpo genera IgG que
inmunes que se depositan en
reconoce los anticuerpos extraños que hace que se generen complejos
uniones dermoepidérmica,s
inmunes, relacionado con síntomas como eritemas, fiebre,
activan la reacción y
glomerulonefritis y artritis
generan una zona
eritematosa Esto puede durar entre 1-2 semanas hasta que se agotan los
anticuerpos
Esto es una prueba
diagnostica para determinar
si un individuo se ha
sensibilizdo frente a cierrtos
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
antígenos, para determinar Patología autoinmune inducida por el reconocimeitno de antígenos
si hay alteraciones entre C2, nucleares (ADN, ARN, histonas, etc) por fallas en la tolerancia
C4 o CR1
Hay individuos con predisposición genética y durante la maduración de
No se hace en humanos LB y LT no aprenden a reconocer antígenos nucleares por lo que
maduran clones autorreactivos
 Los antígenos nucelares simper están en el núcleo pero cuando la célula
se expone a apoptosis, los antígenos son liberados y los clones
autoreactivos los reconcoen

Esto produce una respuesta inmune y generación de anticuerpos que

forman complejos inmunes que se acumulan en vasos de pequeño
calibre

Produce eritema malar ppalmente porque la zona del malar es la mas

expuesta al sol, esto hace que constantemente mueran células, se
formen complejos inmunes y se desencadene una respuesta
inflamatoria característica

El lupus se da no solo por el reconocimiento de los antígenosn propios,

sino por la falta de proteínas del complemento, de manera que al no
tener suficientes de estas no se eliminan los complejos inmunes lo que
genera su acumulo

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
Esta mediada por células

Se reconoce como HIPERSENSIBILDIAD RETARDADA o TARDIA porque activar

a los lifncotiso requiere cierto tiempo tanto en la primera respuesta como
en la de memoria

Esta mediada ppalmente por célula TH1 que se activan y tienen como
mecanismo efector activar macrófagos, indcuri cambio de isotipo a IgG y
facilita la respuesta de LTCD8+ que también son muy activos en esta
hieprsensibilidad

ETAPAS
Tiene 2 etapas

Sensibilización Fase efectora

Los linfocitos se enferntan al antígeno y tiene La respuesta es mas corta porque repsonden LT de
todos los procesos de reconocimiento, activación memoria
y fase efectora que tardan entre 7-14 dias
Horas después (48-72 horas) del contacto con el
antígeno
TIPOS DE REACCIONES
Se clasifican en 3

Tipo Tiempo de Molécula inductora Aspecto clínico Histología Antígeno

reacción
Inicia entre La inducen Metales
48-72 células del (niquel-
horas luego perfil Th1 cobalto)
Por contacto del Haptenos Eccema
Linfocitos, Hiedra
contacto
macrófagos, venenosa
con
edema
antígeno Venenos de
epidermico
plantas

latex

Granulomatosa 21-28 dias Cuerpos extraños o Endurecimiento Macrófagos Complejos

después del bacterias/antígenos piel y pulmón ag-ac o
Células
contacto no digeridos estímulos no
epiteliales
Inflamación porque la correctamente inmunitarios
cronica que entidad Células
permite histológica gigantes
contener el tarda en
antígeno organizarse

Tuberculina

No es una hieprsensibilidad pero e suna manifestación de la misma porque responden las musmas
celulas pero es un proceso intradermico indcuido por la inyeccion voluntaria del antigeno

Como los haptenos forman complejos con proteínas celulares, esto hace que se activen por perfiles Th1
que son proinflamatorios y responden a antígenos intracelulares debido a que la unión del hapteno con
la proteína célula hace que la célula también sea reconocida como extraña, su inducicon es por IL-12 por
parde de la célula dendrítica e indcue cambio a IgG, además secreta IFN-y para la activación de
macrófagos y TGF-a y B para la activación del endotelio vascular y la expresión de moléculas de adhesión

Las respuestas suelen ser locales y no sistémicas como por ejemplo en la hipersensibilidad tipo I, II y III
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO
Reacción eccematosa eritematosa en piel en el sitio que entra en contacto con un
hapteno

La manifestación puede ser inducida inicialmente en una FASE DE SENSIBILIZACION

cuando la persona entra en contacto por primera vez con un hapteno

Se requiere predisposición genética para la reacción

A los 10-14 dis se activa Th1 y se generan células

efectoras que pueden generar manifestaciones leves

En la FASE EFECTORA cuando se entra el contacto con el

antígeno, quienes responden son las CELULAS DE
MEMORIA y todas las citoquinas que se producen
generan la manifestación inflamatoria entre 48 y 72 horas

Las células Th1 migran a tejido, activan macrófagos, inducen secreción de

citoquinas, activan endotelio vascular e inducen la manifestación

Nuestras células proinflamatorias se acumulan en EPIDERMIS dando lugar a REACCIONES AMPOLLOSAS

Esto ocurre especialmente en el sitio de contacto con el antígeno/hapteno, por ejemplo, níquel o cobre en
algunas joyas, el látex de los guantes o algunas plantas.

En plantas como la ortiga, estas contienen venenos que al entrar en contacto co

proteins de epidermis generan la confromacion de un antígeno por unión covalente

Este es procesado y presentado por la CELULAS DE LANGERHANS a LT activando

el perfil Th1

Este viaja al tejido, llega a epidemeris y a través de la activación de células

como los macrófagos (por INF-y) van a inducir la secreción de enzimas y
citoquinas que generan la respuesta proinflamatoria

Esta desencadena la respuesta ampollosa vista en piel también por muerte

celular por linfocitos TCD8
Además se presentan manifestaciones como dolor, ardor y
prurito

El tratamiento suelen ser CORTICOESTEROIDES y

ANTIHISTAMINICOS para evitar la estimulación de células
granulocíticas

PRUEBA DE TUBERCULINA
Es un screening y se inyecta voluntariamente el antígeno
para tuberculosis en pacientes que, se supone, han estado
expuestos

Cuando un paciente tiene síntomas respiratorias y se le

sospecha el bacilo de la tuberculosis, se le aplica por vía
subdérmica el antígeno y se esperan 2-3 días para
observar la manifestación en piel

Se presenta una respuesta inflamlatoria por las células Th1

que el paciente previamente había activado y sensibilizado

Las células Th1 memoria migran al lugar donde esta el

antígeno e inducen una respuesta inflamatoria mediada
por macrófagos lo que genera un aumento del tamaño del
tejido, pero no hay reacción ampollosa

Por eso puede ser una manifestaicon de la hieprsensibilidad tipo IV, porque actúan las mismas células en
el mismo tiempo

GRANULOMA
Entidad que se genera cuan do antignos como cuerpos
extraños o microoranismos no digeribles estimulan la respuesta
generqando la activacionde varias células e induciendo un
proceso inflamatorio crónico

Este buca, a través de la activación de macrófagos, linfocitos T y

fibroblastos la contención del antígeno porque se forma una
capsula que CONTIENE Y ENCAPSULA para evitar la diseminación
En el granuloma participan diferentes células que forman una estructura concéntrica

Este es un GRANULOMA PIOGENO

Cuando el antigneo llega al tejido, la primer

célula en responder es el macrófago residente

Este, al reconocer al antígeno (cuerpo exrtraño

o microbaceria) se activa y fagocita

Al no lgorarlo inicialmente se diferencia a CELULA

EPITELIOIDE, estas son células alargadas que adquieren
la morfología similar a una CELULA EPITELIAL, se alargan
para aumentar el citoplasma y el rticulo
endoplasmatico para sintetizar mas enzimas que
tienen que ver con el proceso de la FAGOCITOSIS

Al no lograr eliminar al antígeno se forman CELULAS

GIGANTES MULTINUCLEADAS que permiten sintetizar
muchísimas mas enzimas por tener mas núcleos

Cuando se activa la respuesta inmune adaptativa llegan loa LTh1, los LB y los LTCD8+ y se ubican en la
zona mas periférica del granuloma

Estas mantienen activos los macrófagos de la zona central para evitar que el agente extraño migren y
salgan

lasTh1 secretan FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMOIDE que atraen fibroblastos que se ubican en la pate mas
periférica para lograr el encapsulamiento del antigneo que indcue la respuesta

este es un proceso crónico que demora varios dias en consolidarse

además de ser un mecanismo extra de protección para contener al antígeno cuando no logra ser
eliminado y fagocitado por las células, si se forman en gran cantidad en un tejido pueden comprometer
su función
CASO CLINICO: TUBERCULOSIS
Es una enfermedad relacionad acon la hipersensiblidad tipo IV

Es inducida por la MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS→bacteria que no

permite ser digerida porque no permite la fusión entre fagosoma y
lisosoma y no permite la producción de reactivos del o2, solo los del
nitrógeno

Por eso la bacteria escapa a citoplasma de macrófago pero lo

mantiene activo para que se diferencie a células epitelioides y células
gigantes y se mantenga toda la acción y el estimulo crónico de un
grnauloma

Su transmisión es por VIA AEREA, INGESTION o INOCULACION DIRECTA

Al entrar a el bacilo, en el pulmón hay un inoculo bacteriano que hace

que se formen granulomas que ocupan el parénquima y comprometen la funicon

Esto se relaciona con síntomas como la tos y la ateracion de la función respiratoria.

MECANISMO DE INFECCIÓN
El bacilo ingresa por via aereea, puede bajar hacia la via aérea inferior o salir del pulmón y generar
tuberculosis extrapulmonar

CASO CLINICO: LEPRA

Es causada por MYCOBACTERIUM LEPRAE

La formación del granuloma ayuda a contener la enfermedad

CUANDO LA REPUESTA ES Th1 se dan formas mas benignas de lepra

CUANDO LA RESPUESTA ES Th2 no se forma el granuloma por lo que la manifestación es mas severa

Leprae tuberculoide Lepra lepromatosa

Mediada por Th1 Responde el Th2

Se da la activación de macrófagos que permiten No se forma el granuloma-respuesta n o

contener al bacilo protectora
 Este tiene tropismo por SNC y afecta nervios La enfermedad avanza mucho mas rápido
periféricos y cartílagos y huesos por lo que afecta generando mayor destrucción de huesos,
orejas, nariz y codos cartílagos y nervios

Disminuye la sensibilidad Conforma el FENOTIPO FASCIES LEONINA en el que se

Causa daño a los tejidos, pero no es tan agresiva compromete el cartílago nasal, de las orejas,
rebordes alveolares, etc.

Consecuencias mas complejas de manejar a largo

plazo

OTROS MICROORGANISMOS QUE CAUSAN HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

o Hongos : candida albicans e histoplasma capsulatum, estos tienden a tener estimulo crónico
o Virus herpes
o Varicela
o Sarampión
o Hepatitis
o Colorantes de cabello
o Sarcoidosis

APUNTES CLASE
Cuando los antígenos son externos, suelen ser muy patógenos/inmunogénicos y el sistema inmune no
logra eliminarlos del todo por lo que constantemente estimula al sistema inmune y por lo tanto se
presenta una respuesta insuficiente

Virus de hepatitis B y C→el virus estimula al sistema inmune peor el sistema es incapaz de eliminar al
microrganismo→el paciente entra en un estado de inflamación constante

Las 3 condiciones para presentar una hipersensibilidad tipo III son:

• Predisposición genética por fallas en CR1, C1, C4, C3 y C2

• Persistencia del antígeno-estimulo frecuente-antígenos muy inmunogénicos
• Complejos antígeno-anticuerpo pequeños
Esto crea complejos inmunes antígeno-anticuerpo que hace que se depositen vasos de pequeño calibre,
glomérulo y articulaciones

Los anticuerpos de los S.I empiezan a activar sus funciones efectoras, activando la vía clásica del
complemento (por acción de IgG e IgM)

Al hacer esto se generan fracciones C3a y C5a que en su acción quimiotáctica atrae monocitos
macrófagos y neutrófilos

Su acción anafiláctica atrae mastocitos y basófilos para que degranulen. Los mastocitos especialmente
al estar estimulados por una respuesta inflamatoria

Como la respuesta NO ES REGULADA, los macrófagos no se inactivan, sino que al contrario en un intento de
reponer su función porque no pueden fagocitar, libera todas las enzimas del estallido respiratorio (buscar)
y da lugar a la FAGOCITOSIS FRUSTRADA

Esto empieza a dañar las paredes del vaso y se necrosa

Los eritemas se forman porque la permeabilidad vascular extremadamente aumentada hace que el
contenido del vaso salga al LEC.

Esta, junto con la tipo I y la tipo II son REACCIONES INMEDIATAS

La DERMATITIS POR CONTACTO VS LA DERMATITIS POR ALERGIA

Es posible diferenciarlas porque la que es por alergia es mas rápida y la dermatitis se presenta en lugares
incluso distintos a donde hubo contacto

En la dermatitis por contaccto el tiempo de reacción es mayor y la dermatitis solo se presentan en el lugar
uqe tuvo contacto con el antígeno.

También los otros síntomas de los cuales se acompaña, las alergias se acompañan de síntomas
respiratorios, en las hipersensibilidades tipo IV no se cuenta con esto

HAPTENOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

Los haptenos que se enlazan a proteínas hacen enlaces covalentes con ellas, creando prácticamente una
nueva molécula que va a ser endocitada, procesada y presentada a los LT
 Las células T que se presentan en el tejido son los
Th17 y Th1, sus productos de secreción atraen
células granulocíticas

El perfil efector son la activación de células TCD4

y T8 que activan células proinflamatorias y
generan citotoxicidad

La citotoxicidad es parte importante de la lesión

ampollosa porque mata células epidérmicas

GRANULOMA

Las micobacterias evitan la fusión del fagosoma con el lisosoma así que de este modo escapan a la
fagocitosis-microorganismos no digeribles

Frente a ellas se forma el granuloma

El granuloma es como un plan B para contener a un antígeno, pero el plan A es la fagocitosis del
macrófago

El objetivo del granuloma es evitar que el microorganismo se disemine y contagie mas tejido

El granuloma se demora casi 1 mes en consolidarse

Siempre se forma en respuesta a un cuerpo exxtraño o a un antígeno no digerible

SECUENCIA DE FORMACION DE UN GRANULOMA-MICORORGANISMOS NO DIGERIBLE

Mycrobacterium tuberculosis

La primera célula en reaccionar a la entrada de un antígeno es el macrófago residente, en el pulmón son

las células de povlo

Ellas empiezan a intentar fagocitarlas, pero como no las puede digerír, el mciroorganimo escapa al
citoplasma y la célula macrófago empieza a crecer en un intento de sintetizr mas enimas y eliminar al
microorganismo que no se deja fagocitar

Los macrófagos en células epitelioides se fusionan y forman células gigantes para que hayan mas
núcleos y así sintetizar mas moléculas para eliminarlo
Al mismo tiempo una célula dendrítica ha endocitado al antígeno, y se lo presenta a TCD4 que se polariza
a Th1 que migran y se acumulan alrededor de las células gigantes

Las Th1 secretan IL-2, factor de crecimiento epidermoide, IFN-y, TNF-a

Estas citoquinas se encargan de estimular al macrófago para que no entren en muerte celular y traten
de contener al antígeno

Algunos LTCD8+ también migran en respuesta a

El factor de crecimiento epidermoide atrae fibroblastos que se ubican en la zona mas periférica del
granuloma y lo encierran para evitar que las microbacterias residentes ahí se diseminen

Esto se demora aproximadamente un mes

Si se forman pocos granulomas en el pulmón, el individuo puede vivir bien, pero si le individuo se llega a
contagiar o llega a desarrollar alguna inmunodeficiencia, esto va a hacer que las células de contención
mueran, dejen de secretar citoquinas, se pierdan los fibroblastos y la activación de macrófagos y
finalmente el individuo desarrolle una tuberculosis mortal

Si se puede ver el centro del granuloma se vería una NECROSIS CASEOSA, porque hay células con muerte
celular, microroganismos muertos, toxinas, etc. Esto tiene textura de queso

CUANDO ES UN GRANULOMA POR CUERPO EXTRAÑO

En el centro se encuentra el cuerpo extraño

DAÑO TISULAR EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Enfermedad de Crohn

El paciente tiene una falla de tolerancia hacia las células de la mcirobiota y las mismas células que atacan
a la mcirobiota lo que hacen es atacar a los enterocitos

Como se activa la reacción contra los enterocitos se activan macrófagos que secretan citoquinas y
afectan al forma y función de las microvellosidades haciendo que el paciente entre en un síndrome de
malabsorción e inflamación de las paredes abdominales que puede dar lugar a ruptura del intestino

Esclerosis múltiple

Se genera células autorreactivas frente a la mielina, estas generan una respuesta inflamatoria en los
axones generando una desmielizacion lo que afecta la movilidad ppalmente de extremidades

DMT1 y tiroiditis de Hashimoto

Son enfermedades donde las TCD8 citotoxicas especificas
para las células beta pancreáticas o hacia las células de los
folículos tiroideos, generan daño al reconocer los antígenos
por medio de citotoxicidad lo que se traduce en daño tisular
relacionado con una autoinmunidad

SON LOS LINFOCITOS LOS QUE MEDIAN EL DAÑO CELULAR

\ Inmunidad tumoral \

contexto
cuando las células acumulan errores y proliferan, generan un PROCESO NEOPLASICO conocido como CÁNCER

hay células en el organismo que controlan las celulas alteradas producto

de divisiones celulares y eliminarlas tempranamente, estas son las
CELULAS CITOTOXICAS, nk y LTCD8+

la INMUNOVIGILANCIA permite controlar tempranamente las células que

han quedado alteradas luego de la división celular.

Siempre van a haber células que deben ser eliminadas porque tienen
procesos alterados y no deben proliferar de esa manera

Frente a los procesos de inmunovigilancia hay una respuesta inmunitaria, cuando a veces se consolida y
se logra fromar el proceso neoplasciaco, esta actividad o respuesta inmunitaria se mantiene por LT,
celular NK y macrófagos, pero frente al cancer la respuesta inmunitaria es leve porque en parte son
antígenos propios y por MECANISMOS DE EVASIÓN con los que cuentan los tumores

Respuesta inmune a tumores

Las células tumorales presentan antígenos que estimulan a las células de la respuesta inmune

Se clasifican según ciertos grupos

Antígenos Descripción Ejemplos

Productos de genes Genes que codifican para proteínas que Oncogenes RAS/MYC:
favorecen mecanismos de control celular favorecen procesos de
mutados
division celular
Normalmente los protooncogenes tienen efecto
Protooncogenes (al estimulador y los supresores tienen efecto Genes surpesores: P53-
mutar se vuelven inhibitorio. guardiana del genoma
que favorece activar la
oncogenes) cuando los genes están dañados la célula
apoptosis cuando hay
empieza a hacer mecanismos de división celular
errores en la célula
Genes supresores de no controlados y no hace apoptosis-celula
inmortal
tumores
Los productos de estos genes entran por la via del
MHC I y activan a los LTCD8

Proteínas celulares con Proteínas propias que nuestras células sintetizan Tirosinasa-enzima que
pero que al transformarse son sintetizadas de facilita la síntesis de
expresión anormal
forma no convencional melanina. Es
superestimulada y
sintetizada en
melanomas

Proteínas mage-
proteinas de los
gametos y que pueden
expresar otras células
en procesos neoplasicos

Antígenos de virus Inducen mayor respuesta inmune porque son Proteínas E6 y E7 (VPH)
exógenos
oncogénicos Proteína EBNA-1 (VEP)

Antígenos oncofetales Antígenos que expresa el feto en proceso de Antígeno

desarrollo y que se puedne presentar en edad carcinoembrionario
adulta en procesos neoplascicos (CEA) se expresa en
cancer hepatocelular o
gástrico

Alfa-feto proteína (AFP)

albumina fetal,
normalmente después
 del nacimiento no se
expresan

Antígenos glicolípidos y Glicoproteínas y glicolípidos que pueden ser Gangliósidos en

sintetizados por nuestras células pero son tumores del SNC
glicoproteicos alterados
sintetizados de forma anormal o aumentadda
Mucinas en cancer de
cunado la célula muta o se transforma
útero, ovario, o cancer
de mama

Antígenos de Expresados en células durante su madurcaion CD10- en linfocitos B de

leucemia
diferenciación Porian volver a expresarse cuando la célula se
transforma
especificas del tejido

RESPUESTA INMUNE A TUMORES

Las células neoplásicas expresan antígenos tumorales y activan
inicialmente a los MACROFAGOS RESIDENTES o MACROFAGOS TISULARES

Las células activadas secretan citoquinas proinflamatorias

Estas activan el endotelio

facilitando la llegada de mas
células proinflamatorias, algunos
neutrófilos y mas monocitos macrófagos que hacen el
reconocimiento y empiezan a inducir una respuesta inicial frente a la
célula

Específicamente a través de la secreción de TNF-a las células

empiezan a recibir un ataque directo porque el TNF-a induce
trombosis en el tumor o tejido neoplásico y eso va a inducir
isquemia→el TNF-a mata células tumorales por isquemia

Esto hace que las células entren en MUERTE CELULAR, por eso la TNF-a
es especialmente importante en el control y respuesta nimuen a tumores

Las células dendríticas endocitan, procesan y presentar a los

TCD4 y la IL-12 que secretan los macorfagos permite la
diferenciación a TH1 que secreta IFN-y (cambio a IgG que es la
que mejor opsoniza), IL-2 y TNF-a (super activa al macrófago y ayuda a mejorar su respuesta)

Al opsonizar mejora la respuesta de los macrófagos)

El perfil Th 1 va a permitir, a través de la secreción de

estas citoquinas, activar a las células TCD8+ o
facilitar y mantener su supervivencia en el tejido y
estas van a ir a reconocer los antígenos presentados
pro el MHC I por las células neopalscicas para idncuir
citotoxicidad especifica

Además las Th1 interactua con los macrófagos

favoreciendo el cambio de vía de la fagocitosis
haciendo que el macroffago se convierta en una
mejor célula fagocítica

Est perfil también induce el cambio de isotipo a IgG

que es un anticuerpo que favorece y mantiene la
respuesta inflamatoria ayudando a algunos
rpocesos de opsonización

La presentación antigénica también se da por el MHC I a linfocitos TCD8

Hasta ahí seria la respuesta ideal

Las células neopalscicas o tumorales pueden hacer

EVASIÓN DE LA RESPUESTA, uno de los mecanismos mas
temprano es evadir presentar el MHC I para evadir a los
TCD8+, por ejemplo, por falla en la sinteiss de B2
microglobulina, por fallas en el proteosoma, etc.

En ese momento actúan las CELULAS NK (células

citotóxicas tisulares) que cuando una célula deja de
presentar el MHC I, ellas, a través d sus rectores de
activación, inducen sus respuestas citotóxicas

Además, favorecidos por los anitcuerpos, inducen el ADCC

El th1, a través de la secreción de citoquinas y activación del macrófago empieza a secretar LINFOQUINAS

ACTIVADORAS DE CELULAS NK o LAK que son citoquinas como la IL-2, IL-15, IFN-y, IL-12. Estas permiten que
la célula NK tenga un tiempo de vida mas largo para inducir una MEJOR REPSUESTA FRENTE A CELULAS

NEOPLASICAS y estimulan la hematopoyesis

Esto quiere decir que si se mantienen perfiles Th1, se secretarian las citoquinas necesarias para mantener
LAK que alargan la vida de los NK y mantener las poblaciones de células tumorales controladas

Las células NK son muy importantes en la respuesta inmune a tumores. No es tan especifca como la de
los TCD8+, pero si puede servir para controlar las células en las primeras etapas

Como la NK es de la innata, la respuesta es MUY LIMITADA y CORTA, al contrario de los TCD8+ que son
respuestas sostenidas en el tiempo →las células NK se agutan muy rápido y se sintetizan lento

EVASION DE LA REPSUESTA INMUNE A TUMMORES

A pesar de uque las células tienen mecanismos efectores tan importantes y que pueden ayudar a
controlar la respuesta, se considera una respuesta leve que es vencida por los procesos neoplásicos y
cada vez mas invasivos

Los mecanismos de evasión se clasician en 2: INTRINSECOS y EXTRINSECOS

INTRÍNSECOS
Propios de las células tumorales

Como las células neoplásicas generan mecanismos para evadir la respuesta previamente descrita.

Perdida de expresión de antígenos Disminución en la expresión del MHC I

Ocurre en tumores de crecimiento rápido donde Se altera su vía de síntesis
las divisiones son cada vez más rápidas lo que
Al dejar de expresarse, las TCD8+ no pueden
acumula más errores
activar su función efectora al migrar al tejido y no
Dentro de los errores esta dejar de presentar hay acción efectiva hacia las células tumorales
antígenos
Cuando las células activadas van al tejido, no
encuentran el antígeno y no tienen como activar
sus funciones efectoras

Antígenos tumorales ocultos Falla en la expresión del MHC II

y coestimuladoras
Las células neoplásicas a veces sintetizan No se da adecuadamente la presentación a
glicocálix abundante (como el ácido siálico) sobre LTCD4+
su superficie
Cuando ellos se diferencian a Th1 activan o
Este acido genera un encubrimiento de los mejoran la función del macrófago, de los TCD8+,
antígenos y evita la unión física de los receptores etc.
de las células de la respuesta inmune innata con
Si no tenemos Th1 tampoco hay buena respuesta
el antígeno
citotóxica
Esto genera una especie de bloqueo

Captura de moléculas que inhiben respuesta inmune

CTLA-4 o PD-1 FAS-FASL

CTLA-4 es una molécula expresada por los LT que Estos mecanismos se explican cuando el LTCD8+
se une a CD80/CD86 para inhibir la respuesta induce apoptosis citotóxica frente a una célula al
expresar FASL porque todas las células tienen el
Normalmente estas moléculas se presentan
FAS
hacia el final de la respuesta inmune cuando la
célula necesita parar de activarse En este caso la célula neoplásica aprende a
expresar el FASL por lo que toda célula que
interactúe con ella, por ejemplo un LTCD8+ o un
macrófago, van a expresar el FAS y la unión va a
 Pero frente a antígenos neoplásicos, estos inducir vías de muerte celular sobre las células de
inducen inmediatamente la expresión de estas la respuesta inmune
moléculas para que no estén activadas y no
hayan LT que repsondan a estos antígenos

El factor de crecimiento transformante B que

secretan las células cancerígenas van a hacer
que las células presentadoras de antígenos
induzcan en los linfocitos T dejar de expresar las
moléculas actuvadoras y que exprese el CTLA-4
o el PD-1 a través de la secreción de IL-10

SECRECION DE PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES

Las células neopascicas empiezan a secretar TGF-B e IL-10 que son citoquinas inmunosupresoras que
disminuyen la función efectora de las células que pueden enir a ejercer repsuest ainmune ante ellas

EXTRINSECOS
Inducidos por las células alrededor de las células neoplásicas pero no están transformados

CRECIMIENTO TUMORAL INDUCIDO POR MACROFGAOS Incremento de células

ASOCIADOS AL TUMOR TREG

Los macrófagos alrededor, debido al estpimulo intrinseco por las Por el ambiente de citoquinas
células neoplascicas, cuando ellas secretar TGF-B e IL-10 hacen que alrededor de las células
los macrófagos se diferencien a perfil M2, ESTE ES NORMALMENTE neoplásicas (IL-2 y TGF-B)
INDUCIDO POR LOS PERFILES TREG QUE SECRETAN TGF-B E IL-10
Ellas secretan la IL-10 y TGF-B
El macrorfago M2 es un macrófago que secreta mas IL-10 y TGF-B, en un intento de mantener el
este macrófago no induce respuesta y deja de secetar TNF-a
 (necesaria para inducir necrosis) y ahora va a secretar factores de ambiente que las células
crecimiento, también como el VEGF (factor de crecimiento endotelial neoplásicas han inducido
vascular) que favorece procesos de angiogénesis y favorecen
Los LT reguladores actúan
procesos decrecimiento tumoral
directamente sobre los
Estos macrófagos ayudan a disminuir la respuesta inmune y favorece efectores y las APC lo que
el crecimiento de las células neoplásicas induce una respuesta de
tolerancia
Los factores de necrosis son reemplazados por factores de
crecimiento

Inducido por precursores mieloides

Estos son precursores de células dendríticas, monocitos, neutrófilos, etc. Que empiezan a salir e forma
inmadura porque el estímulo de los antígenos es constante y hay salida de células de sangre lo que
induce aumento en los procesos de maduración en medula

La cantidad de células que se producen es menor que los que salen a los tejidos por lo que las nuevas
células empiezan a circular inmaduras

Estas van a ser inducidas por el VEGF secretado por los macrófagos M2, prostaglandina 2, IL-6 y
mediadores del complemento como C5a

Los precursores mieloides favorecen disminuir la respuesta inmune porque secretan mas citoquinas
inmunoreguladoras

Pueden secretar algunas moléculas como la arginasa o peroxinitritos que inhiben la activación de LT

La indolamina 2,3-dioxigenasa que es una enzima que catabolzia al triptófano-los LT los necesitan para
la expansión clonal

Induce la formación de LTreg y Th2 que no son adecuados para el control de crecimiento celular

Así se disminuye la diferenciación a Th1

APUNTES LECTURA
Las respuestas inmunitarias frente a los tumores muestran las características que permiten definir la
inmunidad adaptativa, es decir, la especificidad, la memoria y la participación de los linfocitos.
La mayoría de los tumores, a pesar de indnucir respuesta inmune, la inducen de manera débil. Entre los
que provocan respuestas intensas son los INDUCIDOS POR VIRUS ONCÓGENOS (los antígenos extraños son

proteínas víricas) y los INDUCIDOS EN ANIMALES POR SUSTANCIAS CANCERIGENAS POTENTES (como el
metilcolantreno)

ANTÍGENOS TUMORALES
Es importante identificar los aniitgenos tumorales en seres humanos porque pueden utilizarse como
componentes de lsa vacunas antitumorales y porque pueden utilizarse anticuerpos y LT efectores
generados frente a estos antígenos en la inmunoterapia

Se empiezan a identificar a partir de la comparación entre antígenos de células normales y de células

cancerígenas (antígenos específicos de tumores)

También hay antígenos tumorales que se expresan en células normales (antígenos asociados a

tumores),en estos casos los antígenos tienen una expresión aberrante en los tumores

Identificación de antígenos tumorales

Los genes que expresan proteínas aberrantes suelen ser producto de mutaciones puntuales (deleción,
inversión,, translocación, duplicación ) o inserciones de genes víricos que afectan protooncogenes o genes
supresores

Los productos alterados pueden entrar en la via del procesamiento del MHC I, o en la del MHC II que haya
fagocitado células tumorales muertas

APUNTES LECTURA
Los antígenos tumorales suelen ser TIMO DEPENDIENTES

La respuesta inmune es activada por ANTIGENOS TUMORALES que son moléculas erxpresadas de forma
anómala por células cancerígenas

Esto suele pasar por sobreexpresión de un antígeno o por expresar antígenos no propios de la célula

EN LA RESPUESTA A TUMORES HAY 2 ETAPAS

INMUNOVIGILANCIA: El papel de las células citotóxicas para tratar de reconocer tempranamente células
que se están transformando o que se han transformado

Esto se relaciona con la aparición más frecuente de cáncer en personas inmunosuprimidas

El cáncer tiene factores genéticos implicados porque hay factores ambientales que pueden favorecer las
mutaciones génicas

Si el individuo con predisposición se enfrenta a factores ambientales que generan mutaciones, será
propenso a generar cáncer

El cáncer también es frecuente en edad adulta mayor cuando las células están en inmunosenescencia, la
inmunosurpesion por enfermedad, la inmunodepresión por transplante o inmunodeficiencia primaria
(relacionada con la herencia y que aparecen en edades tempranas)

La inmunosupresión también se puede dar en indviduos mas jóvenes por estrés crónico o aquellos que
sufren de enfermedades como la diabetes, hipertensión, etc.

INCIDENCIA→Casos nuevos

El cáncer de pulmón se ha mantenido por el tiempo

El cáncer de cérvix y estomago han tenido una

reducción significativa

El cáncer de pulmón, hígado y NHL han ido en aumento

El cancer puede venir de MUTACIONES

ADQUIRIDAS por exposición o HEREDADES por

errores de línea germinal

Se da por mutación que vuelve protooncogenes

(genes reguladores del crecimiento) en oncogenes
y por la reducción de la expresión de genes
supresores tumorales

Esto eventualmente lleva al desarrollo de un tumor

primario
 Cuando el cáncer hace metástasis, las nuevas células tumorales pueden
tener otras mutaciones o antígenos lo cual hace el tratamiento mucho mas
difícil

Para erradicar el cáncer hay que erradicar el 100% de las células lo que
puede dificultar los tratamientos

DE ACUERDO AL CICLO CELULAR…

Hay fármacos específicos para cada fase del ciclo

Fármacos de la FASE DE SINTESIS y FASE MITOTICA→Farmacos específicos

Fármacos de las FASES DE TRANSICION→farmacos no esepcificos

Las células cancerosas tienen 4 características que las diferencian

de las normales:

• Invasividad
• Capacidad de producir metastasis
• Proliferación descontrolada
• Invasividad

Su proliferación se puede relacionar con la angiogénesis

La mayoría de los antineoplásicos son ANTIPROLIFERATIVOS, estos

lesionan el ADN y de esta manera inician apoptosis

Esto es bueno y malo porque puede generar depresión de la

medula ósea lo cual causa problemas de cicatrización y sistema
inmune

A veces el paciente no fallece por cancer sino por complciacione

sasociadas a las intervenciones
La quimioterapia empezó en 1940 y ha sido el asa del tratamiento, el problema son las reacciones
adversas porque sus blancos son múltiples.

Un fármaco promiscuo es aquel que interactúa con muchos receptores, células y proteínas, causando
daño en todas las células

En 1980’s empezó a aparecer la terapia dirigida especifica hacia algunas proteínas. Es un mecanismo que
se sigue desarrollando

En el 2010 aparecieron los INHIBIDORES DE PUNTO DE CONTROL en los cuales se utilizan ANTICUERPOS
MONOCLONALES para estimular el sistema inmune y atacar el cancer

Estos inhibidores toman algunos puntos de interacción y, al interactuar con ellos, estimula la acción del
sistema inmune. Al hacer esto la acción contra células rpopias es menor en comparación con el efecto de
la quimioterapia y la terapia dirigida
 La acción de los medicamentos va
desde la inhibición de bases
nitrogenadas para evitar
sintesisde ADN hasta l
aformacion de rptoeinas que
actúan para estimular o inhibir
cosas especificas

MMECANISMOS DE LOS QUIMIOTERAPEUTICOS

Cisplatino: actúa directamente
sobre el ADN generando daño.
Inhibe la topoisomerasa

5-fluoruracilo: genera daño en el

ADN lo cual produce daños en los
productos génicos (ARN) lo que
termina en apoptosis →engaña al
ADN e induce aminoácidos
incorectos en el ARN

DOCETAXEL: Actua sobre la estabilización de los microtúbulos lo cual imposibilita la división células

Los quimioterapéuticos tratan ed disminuir la mitosis y promover la apoptosis, sin embargo y aunque
tienne menos efecto, peudent erminar afectando a células sanas

El efecto ent ratamientos largos e invasivos es mas probable de dañar células sanas
TERAPIA DIRIGIDA

Hay anticuerpos monoclonales 8enib, mab) tienen efecto especifico

sobre proteínas o factores como los de proliferación y angiogénesis

Estos snticuerpos son muy localizados por lo que las reacciones adversas
van a ser mucho menores

INHIBIDORES DE PUNTO DE CONTROL

Normalmente la célula tumoral se une con un receptor del LT PD1 hace

qu la respuesta del LT se
inhibe

Los inhibidores de punto de control vitan la unión entre

PD-L1 y PD-1 lo cual hace que se pueda reconocer al
antígeno e inducir citotoxicidad

Los inhibidiores de punto de control permite que las

células del sistema inmune acaben con los tumores

Estos medicamentos potencian al sistema inmune y le

permiten ser efectivo

ANTINEOPLASICOS
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO
Mientras más se ataca a las células tumorales, más resistentes se hacen

En la iniciación puede haber un tipo de célula, pero por la HETEROGENEIDA TUMORAL pueden haber
muchos tipos de células que
empiezan incluso antes de la
detección lo cual hace
mucho mas difícil el
tratamiento.

La identificación temprana es
muy importante para que os
medicamentos específicos
actúen mas específicamente

Por ejemplo el cancer de pancreas es de los de menos tasa de mutación pero es de los mas mrotale spor
falta de especificidad en el tratamiento
POSIBLES REACCIONES ADVERSAS
Los mecanismos antitumorales y los
antibióticos de infecciones resistentes
son los que mas reacciones adversas
generan, lo que dificulta el avance del
tratamiento

Estas son:

• Nauseas y vomito
• Alopecia
• Cardiotoxicidad
• Ototoxicidad
• Nefrotoxicidad
• Infecciones de microorganismos oportunistas-infecciones micoticas

Las infecciones graves y sistémicas por hongos see presentan ppalmente en pacientes inmunosuprimidos

RESPUESTAS Y APUNTES LECTURA

Nota: los fármacos antineoplásicos basados en platino atacan ppalmente a las bases nitrogenadas
guanina

Un tumor maligno es una neoplasia que invad de

manera destructiva tejido saon adyacente o cuando se
disgrega hacia otros órganos dando lugar a la
metastasis

CITOTACTICOS

Sustanicas citotóxicas que afectan la rpoliferacion o

ciclo mitotico celular →se retrasa el crecimiento
tumoral e inicia la apoptosis. Estas terapias afectan
principalmente a las células cancerígenas por su alta
tasa mitótica, pero de la misma manera pueden
afectar a células saludables con alta tasa mitótica, por
ejemplo enterocitos,

La mayoría de citotacticos interrumpen el

metabolismo de ADN lo que se establece como riesgo
de una potencial alteración genoica en células sanas
MECANISMOS DE ACCION

Mecanismo de acción Definición Medicamentos

Daño al huso mitotico Las proteínas contráctiles se encargan de Alcaloides vinca, vincristine y
separar los cromosomas replicados antes vinblastine son
de la división. Esto es evitado por los medicamentos a base de la
venenos del huso que interrumpen la planta vinca rosea que
mitosis en la metafase al impedir el nihiben la polimerizacion de
ensamblaje de las redes de huso de la tubulina
microtúbulos
el paclitaxel inhibe el
desensamble de los
microtúbulos e induce la
formación de microtúbulos
anómalos

INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN Y ARN

Mecanismo de acción Definición Medicamentos

Daño del molde Los citotóxicos alquilantes son Mecloretamina→imposibilita

compuestos reactivos que leer el ADN interfieriendo en
transfieren residuos de alquilo al la doble hélice al donar
ADN átomos de cloro

Los compuestos que contienen Clorambucil

platino como el cisplatino, el
Melphalan
carboplatino y el pxaliplatino
liberan platino que se une al ADN Ciclofosfamida

Los antibióticos cistotacticos se

insertan en el ADN lo cual puede
Bleomicina
llegar a romper la roble cadena

Las epipodofilotoxinas interactúan

con la topoisomerasa que se Topotecan
encarga de liberar las cadenas de
irinotecan
ADN y volverlas a unir. Al inhibirlas
 se inhibe el reenrrollamiento de las
cadenas

Inhibición de la síntesis de ácidos El acido tetrahidrofolico se Metotreaxato análogo al

nucleicos requiere para la síntesis de las folato→inhibe la acción de la
purinas (guanina y adenina) y de la enzima
timina. Para formar el acido
tetrahidrofolico a partir del acido-
folico se necesita de la enzima Hidroxyurea
deshidrofolato reductasa (hidroxicarbamida) inhibe a la
ribonucleótido reductasa de
convertir los ribonucleótidos
en deoxyribonucleotidos

Incorporación de bases faltas Bases nitrogenadas anormales Azacitidina

con azucares incorreactas, bases
Decitabibna
incorreactas o ambas actúan
como antimetabolitos inhiben la Inhiben la metiltrandferasa
síntesis de ARN y de ADN de ADN
DROGAS ESPECIALES ANTINEOPLASICAS

Se desarrollan a partir de la evidencia de que las células neopalscias exhiben propiedades metabólicas
diferentes a las normales

Fármaco Acción

Imatinib Se usa en la leucemia mieloide cronica que es producto de un defecto genico por
translocación entre los cromosomas 9 y 22, lo cual causa una tirosin-kinasa
mutante que promueve la prolifefracion celular

Este medicamento es un inhibidor de tirosin-kinasa que específicamente afecta la

versión mutante pero puede afectar a otra

Bevacizumab Inhibidor de la angiogénesis que se trata en cancer de bazo, mama y otras

neoplasias

Un estimulo importante para la secreción de VEGF es la reducción de la presión de

O2, lo que suele pasar en el medio de los tumores solidos, pero con este
medicamento se le corta el flujo sanguíneo a los tumores.

Ranizumab Fragmento del bevacizumab. Se inyecta en el ojo para tratar neovacularizacion en

la degeneracion macualr

Trastuzumab Anticuerpos monoclonales para terapia antineoplásica

Estos actúan directamente contra proteínas de membrana expresadas fuertemente

en células cancerígenas

Este mecicamento se une al HER2, al unirse el sistema inmune reconoce y elimina a

estas células

Este anticuerpo es cardiotoxico porque los cardiomiocitos también expresarn HER2

que es un receptor tirosin-kinasa
 CONTEXTO
Trasplante→la ciencia que se encarga de pasar tejidos de un “donante” a in “receptor “ o huesped

El tejido transplantado es un injerto y es el “conjuto de celulas, tejidos u organos con un proposito

terapeutico”

El tipo de injerto depnde del donante

Injertos autogenos Isoinjertos

Se realizan en un mismo individuo Realizado entre 2 individuos geneticamente identos

Se pasa tejido de un sitio anatomico a otro diferente Ej:

Ej: injertos de piel Gemelos que comparten el HLA

Aloinjertos xenoinjertos
Son los mas frecuentes Entre individuos de especies diferente

Se realizan entre individuos geneticamente diferentes Tiene aún mayor probabilidad de rechazo

Esto puede conducir a algunos emcanismos de rechazo Esto es entre especies, por ejemplo, de cerdos a
humanos

En este caso los antigenos varian mucho entre una

especie y otra lo que da lugar a fuertes respuestas
inmunologicas,incluso mediada por antiucepro
preformados
 Ej:

Cuando se usan cerdos, com estos han sido usados

como alimento, podemos tener una presentacion
previa de antígenos como ciertas proteínas glicosiladas
a las que estamos epxuestos por la dieta

Esto puede generar rechazos tempranos en el

transplante

Cuando se inica la ciencia de los transplantes se encuentra que los tejidos son erchazados por una fuerte
respuesta inmunológico

Experimento:

Se descubrió que los mecanismos de rechazo ocurren de 7-14 dias después zel transplante lo que ocincide
con los tiempos de activación de la respuesta inmune adaptativa

Cuando ese ratón vuelve a ser transplantado, la respuesta aprece entre 2-3 dias lo que coincide con lla
respuesta de las células de memoria

Cuando als celuas de memoria pasan a un individuo queno ha estado en contacto con el transplante
también se presenta una respuesta de 2-3 dias

Esto implica que LOS MECANISMOS RE RECHAZO COINCIDEN CON LOS MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA
INMUNE

La respuesta inmune reconoce antígenos implicados

en los mecanismos de rechazo mediado por
respuestas inflamatorias

Al estudiar los tipos de antígeno que inducen esto se

encuentran las MOLECULAS DEL MHC

Estas

moeleculas, al ser tan diferentes entre individuos, median los

mecanismos de rechazo
Al estudiar esta posibilidad, se llega a la conclusión de que al hacer trasplantes entre 2 individuos
exactamente idneticos no hay rechazo, pero entre los que son genéticamente distintos si

cuando un progenitor le dona a su descendencia es menos

probable que la descendencia rechace el injerto.

Por otro lado, cuando la descendencia le trata de donar al

progenitor, este lo rechaza porque el tejido tiene antígenos
también del otro progenitor que no tiene el trasplantado

EL RECHAZO AL TRANSPLANTE ESTA MEDIADO POR UNA

RESPUESTA INMUNE QUE CONDUCE A UN PROCESO
INFLAMTORIO EN EL QUE SE RECONOCE EL HLA

En esto están implicados los procesos en los que la técnica generaría algún rechazo

RECONOCIMIENTO DEL HLA-presentacion de antígenos

Se da a partir de 2 mecanismos: presentación directa y presentación indirecta

PRESENTACION DIRECTA

Reconocimiento de moléculas del MHC

del injerto sin procesar.

Cuando tomamos un injerto del donante,

este tiene una gran cantidad de APC
propias del donante

Cuando el injerto se trasplanta, inmediatamente en el reeptor ocurren anastomosis de vasos sanguíneos

y linfáticos

Las APC que hacen parte del injerto van a migrar a presentar antígenos rpopios del donante porque el HLA I se
exrpesa constitutivamente en todas las células nucleadas, de manera que la dendrítica del donante
viajara hasta el órgano linfoide secundario.

Por vía del MHC I estas dendríticas del donante migran a través de las anastomosis de los vasos linfáticos
y llegan al órgano linfoide del receptor para presentar antígenos propios del donante que para el receptor
son diferentes

Esto activa células TCD8+ especificas frente a estos antígenos

Por esta presentación se activan especialmente TCD8+, aunque también se pueden activar algunos
TCD4+ porque el tejido del donante puede tener microorganismos que hacen parte de su microbiota y
que pueden entrar por la vía del MHC II
 RECONOCIMIENTO DE PEPTIDO DEL INJERTO

El TCR reconoce al MHC del donante

El TCR es una molécula restringida al MHC propio y

aunque no habia aprendido a reconocer este MHC,
fácilmente puede adaptarse a la forma del nuevo MHC y
reconocer los péptidos que están siendo presentados a
través de esta vía

PRESENTACION INDIRECTA
Reconocimiento de péptidos procedentes de
la molécula del MHC I del injerto procesadaa
por las células presentdaoras de antígenos

Se presenta el MHC del donante que es

endocitado, procesado y presentado por las
APC del receptor

Al poner el injerto en el nuevo sitio

anatomico del receptor, alrededor
hay células dendríticas (entejidos
circundantes) y todas lsa células del
injerto tienen en la superficie las
moléculas del MHC I

Las células dendríticas del receptor

toman la proteína del HLA y la
presentan y la llevan al órgano
linfoide para presentarle a lis linfocitos
TCD4+ por la via del MHC II

Las verdes son las células del tejido del injerto que presenta el MHC I y las dendríticas de alrededor toman
la proteína, la proceso y la presentan a los linfocitos T

Por esta via se pueden presentar otros antígenos de histocompatibilidad secundarios-antígenos

polimórficos que son diferentes y que tienen que ver con péptidos relacionados
Ej: genes del HLA III que codifican para moléculas del complemento y receptores. Estos inducen a
respuesta más lenta y rechazo gradual

Ambas presentaciones pueden ocurrir al mismo tiempo

Hay tanto TCD4+ como TCD8+

ACTVACION DE LINFCITOS ALOREACTIVOS

Se da por reconocimeitno de lifncotios T atraves de 2 etapas

SENSIBILIZACION RECHAZO
Se dan los 2 tipso de presentacion: directa e Las células T se activan y entran en fase efectora
indirecta
Migran al tejido y si son TCD8+ inducen
La directa esta a cargo de las células dendríticas respuesta citotóxica, si son TCD4+ generan
del donante que van a expresar el HLA con respuesta medada por citoquinas
antigenos propios del donante y migran con la linfa
Esto genera mecanismos inflamatorios crónicos
la orgnao linfoide secundario
que dan lugar al rechazo
La indirecta esta a cargo de las dendríticas del
receptor que endocitan, procesan y presentan el
MHC del donante y presentarlo a los LT

En este momento se presentan células T

alorreactivas que reaccionan frente a los
antígenos del donante expresados en todo el
injerto

También se generan anticuerpos alorreactivos

Este proceso inflamatorio genera una falla del

órgano del tejido trasplantado
MECANISMOS DE RECHAZO
Hay 3 mecanismos de rechazo: agudo, hiepragudo y crónico

Rechazo hiperagudo
Se da minutos u horas después del transplante

Esta mediado por anticuerpos

Se presenta en pacientes que han sido previamente trasplantados y que ya tienen células de memoria
frente a antígenos del HLA e incluso anticuerpos circulantes

También puede presentarse frente a individuos que han recibido transfusiones sanguíneas previas
entonces tienen algunos antígenos frente a los grupo ABO y mujeres que han tenido múltiples embarazos
por diferentes padres (esto las expone a diferrentes tipos de HLA)

En ese momento se generan anticuerpos que rápidamente migran y que RECONOCEN ANTIGENOS EN EL
ENDOTELIO DEL INJERTO

Los anticuerpos reconocen , por ejemplo,

antígenos del grupo ABO que son expresados
por células endoteliales, activando el sistema del
complemento

Este sistema favorece la activación y araccion

de células proinflamatorias e induce la
agregación palquetaria que genera procesos de
trombosis en el vaso sanguíneo lo que genera
isquemia en el injerto y esto conduce a un mal
funcionamiento y al rechazo

Rechazo agudo
Es un proceso que ocurre días o semanas después del
transplante

Estos mecanismos de rechazo agudo también en

algunos casos aparecen tiempo después, cuando falla la
terapia inmunosupresora
Los trasplantes más frecuentes son entre INDIVIDUOS GENETICAMENTE DIFERENTES, esto hace que
tengamos que inmunosuprimir al individuo para evitar estos mecanismos de la respuesta inmune

Estos mecanismos de rechazo agudo aparecen semanas después cuando ya no hay inmunodepresión

Pueden aparecer de forma súbita si el cuerpo se resiste a los fármacos inmunosupresoras

Ocurre aproximadamente entre 7-14 dias después, cuando ya hay LT aloreactivos activados (tiempo
necesario para la respuesta efectora)

Es mediada tanto por LT como por anticuerpos que migran al tejido y generan respuestas frente a los
ALOANTIGENOS que inicialmente expresan las células endoteliales del injerto, generando una ALTERACION
PROINFLAMATORIA que afecta las paredes del vaso generando una ENDOTELIALITIS que va a generar una
NECROSIS TRANSMURAL que da lugar a la ruptura a las anastomosis, induciendo isquemia por hipoxia y
rechazo del transplante

En este rechazo agudo los LTCD8+ indcuen lisis deirecta y junto con los LTCD4+ genera un proceso
inflamatorio

En los transplantes vascularizados se presenta mucho mas la endotelialitis y por lo tanto mayor daño y
ruptura de los vasos e isquemia mas temprano

En el RECHAZO AGUDO HUMORAL los aloanticuerpos reaccionan induciendo toda una activación del sistme
adel complemento conllevando a un proceso inflamatorio relacionado con favorecer la necrosis
transmural de los vasos sanguíneos.

Hoy en día al paciente se le instaura terapia inmunosupresora.

Puede darse el caso de que los medicamentos inmunomoduladores empiecen a generar resistencia a
algunos medicamentos lo cual impide que el medicamento funcione

También puede pasar que el paciente deje de tomarse el medicamento→pierde la adherencia al

tratamiento

RECHAZO CRONICO
Ocurre entre 6 meses-1 año despues del
transplante

Hay especialmente Th1 que activa

especialmente macrófagos

Cuando el macrófago eta activo, en el enotelio

vascular
Cuando la fagocitosis de macrófagos no sire, estos liberan señales que atren fibroblastos

Células Th1—Zactivan fibroblastos cuando el macrófago no puede llevar a cabo la fagocitosis

Esto causa una oclusión vascular

Hoy en dia y gracias a a la terapia inmunosupresora, la supervivencia del trasnplante al año esta mas
arriba del 90% y a los 10 años se reduce al 60% porque empiea a haber resistencia a la inmunosupresión
lo que hace que se escape n poco al respuesta inflamatoria generando procesos de inflamación lentos y
crónicos que generan procesos de VASCULOPATIA, ATEROESCLEROSIS, CIERRE DE LA LUZ DEL VASO y genera
la ACTIVACION DE FIBROBLASTOS porque los LT activados inducen la secreción de VEGF que hace que la luz
de los vasos se cierre y eventualmente se alcance la ISQUEMIA y falla en el funcionamiento del órgano

Participan CELULAS PROINFLAMATORIAS, FIBROBLASTOS y CITOQUINAS que se relacionan con un proceso

proinflamatorio crónico

APUNTES CLASE
las ciclosporinas en exceso producen falla renal y estas normalmente son administradas o
fueron administradas desde 1971 a pacientes recién trasplantados para evitar la respuesta
inmune hacia moléculas del órgano del donante.

Mecanismos de rechazo

Mecanismo de Antecedentes Tiempo Tiempo de Mecanismo

rechazo respuesta final de rechazo
inmune

Anticuerpos preformados-ocurre Minutos/horas humoral Inflamación y

en: trombosis

Pacientes previamente Hay que tener

Rechazo
trasplantados: un paciente cuyo en cuenta el
hiperagudo
sistema inmune ya estuvo grupo
expuesto a otros polimorfismos sangioneo
del HLA y ya desarrollo porque las
anticuerpos que están circulando células
y al volverlo a transplantar, el endoteliales
donante puede ya tener tambien
polimorfismos frente a los cuales presentan los
 el paciente ya desarrollo antígenos del
anticuerpos sistema ABO

Transfusiones previas: pacientes Uno de los

hemofílicos o que han sufrido tratamientos es
accidentes. Estos paicentes se la inyección de
exponen a células y antígenos de alta cantidad
otras personas (HLA) así que de anticerupos
genera respuesta inmune que autoespecificos
induce antiucerpos que
reaccionan a un HLA distinto al
propio.

Mujer de embarazos con

múltiples hombres: el gen del
feto tiener HLA tanto del padre
como de la madre y aunque hay
exclusión inmunológica como
medio de protección al bebe, al
cortar el cordon hay un
intercambio lo que hace que a la
sangre de la mama pase sangre
del bebe y genere anticuerpos
frente a polimorfismos del HLA
diferente a los propios

Rechazo agudo Pacientes trasplantados por 7-14 días Humoral y Endotelialitis

primera vez celular
Si hay terapia se Necrosis
da años después transmural

Rechazo Rechazon por transplante por 1 año después del Celular Mediado
crónico primera vez tansplante (sin exclusivamente
terapia por la
inmunosupresora) respuesta
celular
Hoy en día este
rechazo crónico
 aparece a los 10 Se presenta
años oclusión
vascular

Un paciente puede presentar un rechazo agudo varios años después del trasplante y esto solo ocurre si
falla la terapia inmunomoduladora ya sea por mecanismos de resistencia al fármaco o por falta de
adherencia al tratamiento por parte del paciente.

INMUNOMODULADORES EN TRANSPLANTE
Entre mas viejos seamos y mas expuesyos estemos, mas complicado será tolerar un trasplante

Transplantar a un niño en términos de inmunosupresión es

mas sencillo que trasplantar a un adulto

La inmunosupresión eficaz lleva el equilibrio entre el

rechazo y la infección.

El trasnplante es la ultima opción

Al combinar medicamentos se pueden lograr efectos

sinérgicos al combinar las dosis

Es impotrante individualizar al paciente→cada paciente es

distinto

La terapia se suspende si los daños sobrepasan los

beneficios

Hay 4 grupos grandes de medicamentos para inmunosurpesion:

• Glucocorticoides
• Inhibidores de la calcineurina
• Agentes antiproliferativos/antimetabolicos
• Biológicos
Glucocoticoides Anticuerpos monoclonales

actúan al interior del nucelo celular inhibiendo la como el muromonab

síntesis de citoquinas
actura sobre el complejo receptor del TCR y
actúan tanto sobre IL-1 como IL-2 bloquea el reconocimiento de antígenos lo cual
hace que disminuya la respuesta

daclizumab y basiliximan

bloquean el receptor de IL2

inhibidores de la calcineurina sustancias citotóxicas antiproliferativas

ciclosporina y tacrolimus azatioprina

inhiben la síntesis de citoquinas inhibienod la micofenolato mofetilo

actividad de la IL-2
son agentes antiproliferativos que atacan al ADN

introducen nucleotidos diferentes al hacer la

transcripción

sirolimus

atacan al target mTOR, que es una proteína implicada en el ciclo celular

el target mTOR o target de rapamicina que es el swich de la proliferación

se ha pensado para el asma e hipertensión pulmonar, EPOC, cancer, etc. Porque evitan la proliferación
celular

HAY 2 MOMENTOS EN LA INMUNOMODULACION ENT RASNPLANTE

INDUCCION INMUNOMANTENIMIENTO

Cuando se recibe el órgano-el primer momento Ciclosporinas

Se utilizan agentes de inducción Pueden generar cambios metabólicos (nitrógeno

urerico en sngre, glucosa, trasnminasas)
Los mas comunes son las GLOBULINAS
ANTITIMOCITICAS

Hay de 2 tipos: rabbit y de caballo Taclolimus (FK-506)

Cuando los pacientes reciben estos transplantes, Producen menos dislipidemia e hipertensión
el medicamento va medicado con
Azatriopina (AZA)
Metilprednisolona: medicamento
Muy utilizado
corticoesteroide-recibe una carga de
inmunosupresión previa Puede generar molestias gastriointestinales
 Difenhidramina-antihistaminico Tiene mejor perfil pero tiene menor efecto

Acetaminofen-para inflamación y porque gran Se le recomienda a pacientes que ya hayan

parte de las reacciones adversas son síntomas de cruzado ciclosporina y taclolimus
gripa
Mofetil micofenolato (MMF) y micofenolato de
sodio (MPS)

Basiliximab/ alemtuzumab: son anticuerpos. Sirolimus

También son una opción por si el paciente no
Actúa mTOR
responde bien a llos policlonales. Estos son
anticuerpos monoclonales Corticoesteroides

Metilprednoslona y prednisona

Glucocorticoides El fármaco es la metilprednisolona y el

fármacoaco es la prednisolona
Anticuerpos
La prednisolona al metabolizarse se convierte en
metil-prednisolona

Con la E-ATG (equina) hay que hacer test cutaneo previo y puede producir anafilaxis, fiebre, escalofríos y
mas graves puede causar trombocitopenia e infección

Hat que monitorizar conteoos de linfocitos y anticuerpos IgG

La terapia con esto dura entre 3-10 dias

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Los medicamentos chocan

Casi todos los metabolismos necesitan una enzima para metabolizarse (activarlo, inactivarlo o convertirlo
en un producto toxico )

los inductores inhiben la acción del fármaco

los inhibidores aumentan el efecto del fármaco. Pueden generar inmunosupresión descontrolada y el
paciente puede terminar siendo extremadamente propenso a infecciones.

las palomas transmiten criptococco

los parásitos casi siempre se relacionan con problemas

de higiene
Los aines son medicamentos que actúan inhibiendo las enzimas prostaglandina sintasa, conocidas como
CICPLOOXIGENASAS (COX), de las cuales hay 2 formas; cox-1 y cox-2

Inhibición de COX-2: acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias.

La aspirina es el único inhibidor irreversible de las COX, todos los otros se unen de manera reversible y
compiten con el acido araquidónico por el sitio activo de COX

La respuesta inflamatoria se caracteriza por:

• Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar

• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas
• Resolución con o sin degeneracion tisular y fibrosis

La PGE2 y prostaciclina (PGI2) son los principales protanoides que median la inflamación. Estos AUMENTAN
EL FLUJO SANGUINEO LOCAL, la PERMEABILIDAD VASCULAR y la INFILTRACIÓN DE LEUCOCITOS mediante la
activación de sus receptores.

La prostaglandina D2 es un producto de los mastocitos y contribuye a la inflamación en respuestas

alérgicas.

La PGE2 y el TxA2 mejoran la quimioatraccion de leucocitos y la adhesión endotelial mediando la expresión

de moléculas de adhesión como las selectinas y las integrinas.
Algunas de las citoquinas y factores mediadores mas comunes en respuestas inflamatorias son el TNF,
IL-1, IL-6, IL-2, IL-8 y el G-CSF. Estos, por ejemplo,, se ven aumentados en la sinovial de pacientes con
artritis inflamatoria

Los glucocorticoides interfieren en la síntesis y acción de estas citoquinas

Los mediadores niflamatorios liberados por células no neuronales durante la lesión tisular aumentan la
sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.

Ej:

H+,, 5HT (serotonina), ATP, LT y PG.

Las prostaglandinas E e I reducen el umbral de estimulación de los receptores→los sensibilizan

Se cree que la reversion de esta sensibilización periférica representa la BASE MECANICA del componente
periferico de la ACITIVDAD ANALGESICA DE LOS AINES.

Las prostaglandinas E2, D2, I2 y F2 tambien se producen a nviel central puesto que COX-1 y 2 se exoresan
en la medula. Su efecto ahí es contribuir a la SENSIBILIZACION CENTRAL lo que aumenta la excitabilidad de
las neuronas del asta dorsal de la medula –se produce hiperalgesia

Esto es reversible después de respuestas del sistema nociceptivo, pero als enfermedades inflamatorias
crónicas provocan modificaciones persistentes en esta arquitectura lo que contribuye al DOLOR CRONICO

El hipotálamo regula la temperatura. La elevación de esta es indicador de infección, daño tisular,

inflamación, rechazo de injerto o malignidad.

Las citoquinas IL-1B, IL-6, TNFa e interferones son PIROGENOS ENDOGENOS que responden a las condiciones
previamente expuestas, pero las fases iniciales de la termorregulación son mediadas por ceramidas del
hipotálamo y PGE2.

La PGE2 atraveisa la barrera hematoencefálica y activa los receptores EP de las neuronas termosensibles,
lo que aumenta la temperatura e induce una disminución de la perdida de calor.

LOS AINES SUPRIMEN LA RESPUESTA FEBRIL AL INHIBIR LA SINTESIS DE PGE2

La mayoría de los AINES son inhibidores reversibles competitivos, no competitivos o mixtos de las COX

La mayoría d ellos aines se absorben por via oral, se adhieren a proteínas plasmáticas y se excretan por
filtración glomerular o secreción tubular.
Se acumulan en sitios de inflamación donde el pH es mas bajo

Los AINES selectivs para COX-2 tienen un grupo lateral grande que se une al canal de acido araquidónico
de COX-2, pero es muy grande para el 1.

Todos los AINES suelen ser FARMACOS HIDROFOBOS para acceder al canal hidrófobo de AA en las COX.
La aspirina el paracetamol son excepciones a esta regla.

Los AINES con selectividad para COX-1 se asocian a citotoxicidad gastrointestinal humana.

La enzima COX es la primera enzima en la ruta de producción de PG. Se encarga de convertir AA en

intermediarios inestables de PGG2 y PGH2 y conduce a la producción de prostanoides, TxA2 y otras PG-

COX-1→se expresa de forma constitutiva en la mayoría de las células y es la fuente ppal de funciones de
limpieza como la hemostasia.

Ausencia de COX-1→hemorragia

COX-2: La inducen las citoquinas, el estrés mecánico y promotores tumorales. Es el prostanoide mas
importante en inflamación y cancer

Ausecia de COX-2→trombosis

La inhibición de COX-1 tiene afectos adversos gástricos y el sangrado que complican la terapia, esta
enzima es la forma citoprotectora dominante en epitelio gástrico y forma el TxA2 que implusa la
formación de PLC-B que a su vez aumenta el calcio itnracelullar y permite la expresión de GP IIb-IIIa para
la agregación plaquetaria. Además el TxA2 tambiena ctua como vasoconstrictor en lugar de lesión para
evitar la hemorragia

Los productos de COX-2 regulan la presión arterial e inhiben endógenamente la hemostasia. Su inhibición
puede causar o empeorar la hipertensión y aumentar la probabilidad de trombos

El uso crónico de los AINES esta limitado por s baja tolerancia gastrointesitnal. Los inhibidores selectivos
de la COX-2 se desarrollaron para lograr una eficacia similar a los AINES tradicionales pero con mejor
tolerabilidad GI, pero muchos presentaron riesgo cardiovacular adverso.

Absorción Se absorben rápidamente luego de la ingesta oral y alcanza sus concentraciones

plasmáticas maxicas entre 2-3h después

Su ingesta con alimentos puede tardar la absorción y la disponibilidad sistémica

 A los pacientes en tratamiento con AINES se les prescriben antiácidos pero estos
tambienr etrasan la absorción

Distribución La mayoría de AINES se unen a proteínas palsmaticas, generalmente albumina.

Si las proteínas plasmáticas se ven reducidas, el fármaco libre en plasma es

potencialmente toxico

Se distribuyen ampliamente por el cuerpo y penetran fácilmente articulaciones

artríticas (ibuprofeno, naproxeno, piroxicam. También pueden alcanzar fácilmente
el SNC (celecoxil)

Metabolismo La biotransformación hepática y renal son las ppales rutas de metabolismo y

eliminación de los aines.
Excreción

APUNTES CLASE

Las fibras tipo C transmiten dolor

por la via nociceptiva

La inflamación se transmite por

factores como la bradiquinina, los
nueropeptidos, calcitonina

Encefalinas→neurotransmisor
inhibidor que trata de reducir la
transmisión de dolor

AINES

Impactan en la síntesis de
prostaglandinas lo que impacta en
la bradiquinina

El primer AINE fue la aspirina (acido acetil salicílico)

Los efectos de los AINES son 3:

• Antiinflamatorio-modifica la reacción inflamatoria

• Analgésico -alivio de dolor inflamatorio
• Antipirético-disminución de la temperatura
AINES SOBRE LA TRANSMISION DE PROSTAGLANDINAS

Cuando el estimulo es solo de

bradiquinina, la respuesta es muy
baja y lenta lo que hace que la
tansmision sea mínima

El efecto de la bradicinina se
potencia con las prostaglandinas de
manera que la disminución de
orstaglandina afecta la reacción y
transmision de dolor que ejerce la
bradiquinina.

La bradicinina y prostaglandinas
requieren estar en conjunto para
generar impulsos amplios y frecuentes.
El impulso que transmite las
prostaglandinas no son fuertes, pero al
ser acompañadas por bradicinina en
dolor es más fuerte.

El efecto farmacológico tienen un

efecto indirecto sobre la bradicinina ya
que se inhiben son las prostaglandinas.

Si disminuye la actividad de la
ciclooxigenasa disminuye el nivel de
prostaclandinas

EFECTOS:

A nivel gástrico las prostaglandinas promueven un pH mas básico porque elimina hidrogeniones, y
promueve el aumento de moco

A nivel renal aumenta el flujo sanguíneo, genera adaptación a la carga de sal y la relación con el agua

A nivel del útero las prostaglandinas promueven la motilidad uterina y la implantación

Las prostaglandinas son emdiadoras del dolor→incrementan la inflamaicon y la remoddelacion tisular

A nivel sistémico generan fiebre

 Si un fármaco como un aines

Los aines no se recomiendan a ancianos

Las reacciones adversas que se presentan en los aines es por su

interacción con la cox 1→si son especificos para la cox-2 se eliminan los
efectos adversos

COMPARACIÓN ENTRE AINES

ACETAMINOFEN

Funciona para dolor de cabeza, dolor dental pero

no tiene buenos efectos sobre dolores
inflamatorios o dolores tipo cólico

Es un medicamento muy seguro

Para que tenga efectos secundarios adversos

(signos de intoxicación) la dosis debe estar sobre
10g

Tiene acción sobre Cox-1, 2 y 3

Puede generar hepatotoxicidad reversible

Puede generar NAPKI-metabolito toxico del

acetaminofen

Sirve para dolor agudo, el dolor crónico no se

maneja con estos medicamentos

ePara el dolor crónico se utilizan opiones, pero al

generar la sensación de placer pueden generar
adicción
Los aines no se pueden consumir de manera prolongada porque pueden generar nefrotoxicidad

Hay que alternar aines y opioides

ACIDO ACETILSALICILICO

Es efectivo en fiebre, dolor de cabeza, dolor dental y dolor

artiuclar

Tiene un efecto antiinflamatorio muy potente

Es menos efectivo para los cólicos

Como el ácido acetil salicílico no es selectivo, actúa sobre la

cox-1 y la cox-2 y puede inducir la aparición de ulceras
gástricas.

Es antiadherente plaquetario

Si un paciente hipertenso tiene un aneurisma hy la sangre se

hace mas liquida puede haber posibilidades de que se filtre

Este medicamento se evita en ancianos, pacientes con asma

y pacientes con riesgo GI

Administrarlo a pacientes con asma puede generar

broncoespasmo

DIPIRONA

Tuene excelente perfil analgésico, antiinflamatorio,

antipirético

El problema son las reacciones adversas, que si bien son muy

raras, son también muy graves

El consumo crónico puede generar agranulocitosis (una especie de leucemia) y también tiene un gran
riesgo de choque anafilactivo

Es muy bueno en dolor tipo cólico,

Ibuprofeno y naproxeno tienen ventanas de acción mas anchas que el diclofenac

Rofecoxib y celecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2

Cuando estos inhibidores selectivos de la cox 2 aparecieron, fueron un boom porque prácticamente
apareció el AINE perfecto.

El problema fue que muchas personas que consumían los inhibidores selectivos de la COX-2 se
empezaron a infartar
la aspirina es un antiplaquetario pero puede convertirse en un factor de riesgo en personas con
coagulopatias (ej: los que toman walfarina no la pueden tomar porque puede ser mas propensos a
sangrado)

hay manifestaciones raras que se relaccionan con abuso crónico o sobredosis

GLUCOCORTICOIDES

Se pueden utilizar a dosis bajas en mantenimiento

de pacientes transplantados y en dosis mas altas
en el caso del rechazo

Las indicaciones de los glucocorticoides no solo

son inmunomoduladores en transplante, hay
muchas indicaciones relacionadas con
inflamación cronica, en especial en pcainetes con
enfermedades autoinmunes sitemicas (lupus
eritematoso, artritis reummatoide)

Los glucocorticoides tienen ACCION NUCLEAR

importante con efectos que son mas
pronunciados pero que terminan ocasionando
disminución en la producción celular, especialmente de lB y macrófagos

Tienen doble efecto:

Promover la acción de proteínas que inhiben la

replicación -estimulan a estas proteínas como
la IKB, proteína que inhibe factores de
proliferación o como la anexina 1 quee
también inhibe la síntesis celular

También tiene fecto sobre el bloqueo de

factores de prolifercacion o factores
inflamatorios de transcripción que terminan
induciedno la producción de citowuinas,
rpostaglanifnas y leucotrienos

-inhibe la aparición de factores

proinflamatorios (IL4, 5 y 13 que tienen
efectos sobre el cambio de isotipo a LB y la
inducción de exposición de eosinófilos

-activa respuesta antiinflamatorias

ASMA

Es una enfermeda inflamatoria de los bronquios

Imm de inflamación en niños puede causar una obstrucción del bronquio en un 70%

Cuando crecen pueden pasar 2 cosas:

-se puede tener el mismo mm de inflamación pero este ahora ocupa solo el 30% y el 70% de la luz esta
libre

Su efecto terapéutico debería ser UTILZIAR ANTIINFLAMATORIOS y no broncodilatadores

Por eso deben utilizarse corticoesteroides inhalados que tienen menos efectos adversos

Si la persona tiene una crisis se inyecta baja dosis de corticoesteroide

No deben usarse corticoesteorides por periodos prolongados porque puede causar inmunosupresión del
paciente

Los corticoesteroides no tienen efecto sobre los mastocitos→en pacientes con asma severa pueden no
haber respuesta a estos, en ese caso se usan anticuerpos monoclonales que si tienen acción sobre
eosinófilos y mastocitos
estos son los efectos de los glucocorticoides

la disminución de la erpmeabilidad hace que

disminuya la inflamación

de todas formas disninuye la población de celulas

de la innata lo que puede causar cambios en el
metabolismo óseo

el consumo crónico de corticoesteroides puede

llevar a osteoporosis

OTROS FARMACOS

Anti IL-2:

Bloquean producción de IL2

FARME:

Fármacos

Se utilizan en la artritis
todos estos medicamentos son antireumaticos

la cloroquina es un antipaluico→se utiliza ppalmente en la malaria pero empezó a haber resistencia a la

cloroquina entonces ahora se utilizan sustancias como la artemisina

la cloroquina tiene PROPIEDADES INFLAMATORIAS IMPORTANTES y hoy se sua para lupus y para artritis
reumatoide

cuando se utilzian bien no tienen muchas reacciones adversas

tiene propiedades antivirales, por eos se utilizaron al inicio para el covid, pero no tiene un efecto
importante sobre estror

EN RESUMEN

La terapia inmunomoduladora es vital en artritis reumatoide

Los compuestos de oro y los metabolitos de penicilina ya no se recetan por su importante cantidad de
reacciones adversas
CONTEXTO
INMUNODEFICIENCIAS→Alteracion del sistema inmune que rpedispone al individuo a multiuples
infecciones y a que sean proclives a generar ciertos tipos de cancer

Generan defectos en desarrollo o activación de linfocitos así como errores de la respuesta inmune
innata y adaptativa

Se clasifican en 2:

Primarias Secundarias
Aparecen en el nacimiento, lactacnia o etapas Asociadas a tratamiento con fármacos, edades
tempranas avanzadas e infecciones como por ejemplo por el
virus del VIH
Del 55-60% de las manifestaciones de
inmunodeficiencias aparecen en esta etapa

Suelen tener un componente hereditario

Características infecciosas de las inmunodeficiencias

• Recurrencia
Un paciente que presenta infecciones recurrentes en un erpiodo de tiempo

• Severidad
Que para otros eeta infección transccurra un curso leve pero que en este individuo genere
manifestaciones fuertes
 • Agentes etiologicos
Que no generan ifnecciones tan graves en individuos sanos (microorganisoms oportunistas)

• Cronicidad
Asociada a daño a órganos

• Pobre o baja respuesta a agentes antimicrobianos

• Reacción adversa a las vacunas, especialmente a las de organismos vivos atenuados
Características no infecciosas de las inmunodeficiencias
• Patron familiar
Muy relacionado con la parte genético. Ej: patrones ligados a X en las que la mutcaion la porta la madre
y la manifestación esta en los varones

Ej: patrón autosomico receviso-hay mayor probabilidad de la presentación de la enfermedad entre

familias con cosanguinidad

• Peso y talla
Influyen porque algunas enfermedades pueden alterar el crecimiento y desarrollo del paciente

• Tejido linfoide
Pueden haber agenesias o disminución de tejido linfoide→agenesia del timo, hipopasia del timo,
enfermedades de inmunodeficiencias

• Fenotipos característicos clínicos

Alteraciones en las ascias del paciente, habilidad mental

• Autoinmunidad
Aumenta la probabilidad de que aparezca y se cree que tiene que ver con la disminución de las Treg

• Neopalsias por las fallas que hay en la inmunovigilancia

Señales de alarma – inmunodeficiencia primaria
-4 o mas nifecciones de oído
en un año
-2 o mas infecicones de senos
paranasales
-2 necesades de tratamiento
con antibióticos de largo
plazo
- 2 neuomonias fercentes

-Absesos l alteraciones en piel

-Aftas recurrentes en la boca

-Necesidad de antibióticos
endovenosos

-2 infeccioens profundas o
sepsis

-Antecedentes familiares

defectos en la innata, inmunodeficiencas combinadas graves,

Hay 4 tipos de inmunodeficiencias primarias:

defectos en desarrollo y activación de LB y defectos en activación y función de LT

INMUNODEFICIENCCIAS DE DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA

Se clasifican en:

Defectos en células fagocíticas o NK y defectos en el complemento (estudiar de los otros apuntes)

DEFECTOS DE LOS FAGOCITOS

Las manifestaciones son:,

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA

Es una mutación en el GEN PHOX-91 →codifica para la proteína con el mismo nombre

Esta hace parte de las oxidasas que se unen al NADPH que inducen una de las vías del estallido
respiratorio
 Efecto: hay falla en
la síntesis de
intermediarios del
oxigeno y una
alteración en
mecanismosd e
fagocitosis

La célula
fagocítica no es
capaz de eliminar
correctamente los microorganismos

Manifestaciones clínicas:
Infecciones por virus y bacterias que tiendena generar granulomas a mciroorganismos catalasa(+)

Caso 1:
Paciente masculino, 4 años de edad, consulta de forma recurrente por
absesos y procesos infecciosos en piel

En el momento esta siendo tratado por una dermatitis seborreica croonica

de difícil manejo

Se ve la formación de granulomas por la incapacidad del fagocito en

destruir al microorganismo

DEFICIENCIAS EN ADHESION LEUCOCITARIA

Hay 3 tipos : DAL1, DAL2 y DAL3
 La alteración en las integrinas B2
genera inhibición en la adhesión fuerte
del fagocito al endotelio→los pasos de
transmigración y atravesar el
endotelio no se dan y se retrasa la
llegada de las células al tejido

En el DAL2 hay alteración en

el rodamiento porque la sialil
Lewis esta implicada en el
primer paso de la diapédesis
→se retrasa la migracion

En el DAL3 ocurre lo mismo

También existe una dfalla de

adhesión en las plaquetas

Esto se relaciona mucho con altercaciones en la cicatrizacon.

En esta foto se ve un lactante con dificultades de cicatrización
periumbilical

CASO CLINICO:
Paciente fenenimo de 2 años de edad que presenta ifnecciones
bacterianas recurrentes env ia aérea y piel

Edemas presenta un síndrome de leve retraso mental en su crecimiento

y desarrollo y presenta fenotipo sanguíneo Bombay

Se realizan estudios genéticos que demostraron una mutación de

KINDLIN-3
DEFICIENCIAS EN LINFOCITOS NK Y FAGOCITOS

GATA-2: Factor de trasncripcion para dar lugar a NK

MCM4: Molécula expresada por los linfocitos NK cuya falla genera perdida de las mismas células
CD16: marcasdor importante de las NK-en su ausencia falla la activación de NK
Cuando fallan las NK se presentan infecciones graves por virus -el individuo esta predispuesto a padecer
de herpes y papiloma

SINDROME DE CHEDIAK-HIGASHI: mutación en el gen que codifica para LYST-proteina que regula el trafico
lisosomico

En este caso se lateran los lisosomas y algunas forman lisosomas gigantes, depósitos lisosomales y
dificulta la fusión entre fagosoma y lisosoma-no hay fagocitosis correcta

Estas se presentan en células nerviosas y plaquetas lo que se relaciona con trastornos hemorrágicos.

También se altera la quimiotaxis y las células NK

CASO CLINICO
Paciente femenino de 24 meses de edad que presenta hipopigmentación en áreas
cubiertas que contrasta con hiperpigmentacion en areas expuestas

tiene el cabello plateado y hay pigmentacion de los ojos y fotosensibilidad

la madre consulta por ifneccione spiogenas recurrentes y tiene antecedentes de

infecciones respiratorias a repetición desde los 2 meses de nacida
DEFECTOS HEREDITARIOS EN VIAS DEL TLR, SENALES DE NFKB E INTERFERONES I

Las moléculas señalizadores de los TLR que están arriba reconocen antígenos extracelulares así que su
deficinecia desencadena infecciones por extracelulares desde la vida temprana

El TLR3 es uno de los TLR endosomicos (se expresa en endosomas), así que su mutación genera perdida
de reconocimietno de mciroorganismos intracelulares lo que da prpopension principalme,tne a encefalitis
por virus del herpes simple

Las mutaciones en STAT1 impide la síntesis de interferones I que están implicados en la respuesta
aintiviral→su alteración aumenta la propensión del individuo de presentar infecicones por virus

DEFECTOS EN VIA DE IL-12 e INFy Y DEFECTOS EN EL DESARROLLO ESPLENICO

Altera la respuesta de los fagocitos porque IL-12 se implica en la activación de fagocitos, así como el IFN-
y que induce la via del estallido respiratorio

Esto aumenta l apropension a infecciones por micobacterias atípicas, micobacterias ambientales y BCG
(bacteria de vacula

Y los defectos de desarrollo esplénico se asocian a alteraciones de desarrollo esplénico

inmunodeficiencas combinadas graves

comprometen a los LT y LBB o
solamente al LT alterando la
cooperación BT, esto puede dar
lugar a infecciones severas,
neumonías a repetición, sinusitis,
otitis y complicaciones a nivel de
sistema IG

síndrome de Digeorge
hay desarrollo
defectuoso del
tipmo y se
alteran las
paratiroides lo
que hace que se
altere la
hommeostasis
del calcio

es una patología
muy sindrómica

se afectan estructuras derivadas de tercera y cuarta bolsa faríngea

el tratamiento puede ser transplante de tipo o medula ósea

en estos pacientes se encuentra con mayor frecuencia con el paladar

CASO CLINICO

Deficiencias de ada y otras formas causadas por metabolismo de nucleotidos

GEN ada→adenosina desaminasa

También se puede compormeter la enzima PNP

Estas alteraciones tienen como consecuencia la acumulación de dATP generando efectos tóxicos,
inhibición de la síntesis de ADN, disminución de LT y de LB

Se da predisposición a infecciones severas y comportamiento sindrómico

Ligada a X y causada por defectos en la recombinación VDJ

Se encuentra en mutaciones de genes que codifican para la cadena gamma común en receptores para il
2, 4, 7, 9 y 15

Esto genera alteración en maduración de LT y NK, numero de LT aumentado par ahacer una
compensación, hay deficiencia humoral (de anticuerpos) y alteración de IL-7 y 15

La presentación se da pplalmente en hombres

Los defectos en la recombinación VDJ causa mutaciones en el TCR lo que causa deficiencias de LT y LB

Se presenta mas frecuentemente sepsis, vasricela diseminasa, infecciones por rotavirus y otros
microorganismos que pueden relacionarse con alteraciones GI como diarrea persistente y síndrome de
malabsorción

CASO CLINICO:
En la radiografía se ve
ausencia de la sombra
tímica→agenesia del timo

SINDROME DE LT DESNUDO Y OTROS DEFECTOS EN LA SELECCIÓN DE LT

SINDROME DE LT DESNUDO
Al afectarse los genes de HLA II se afecta la acivacion de LTCD4 entonces no hay respuesta frente
antígenos proteicos y no se genera, en consecuencia, suficiente cantidad de anticuerpos

Las umtaciones en genes del HLA I genera reducción en la activación de LTCD8 olo que causa fallas en la
inmunovigilancia, predisposición al cancer y a intracelulares

ACTIVACION DEFECTUOSA DE LT
Elc alcio es muy importante en la activación de LT, si no hay entrada de calcio no hay activación de la
célula y si on hay LT activos falla la respuesta inmune humoral y la secreción de anticuerpos

Esto causa infecciones diseminadas por múltiples patógenos

Aquí se suelen encontrar infecciones sistémicas inducidas por microorganismos oportunistas que en un
paciente sano generarían manifestaciones leves

DEFECTOS EN DESARROLLO Y ACTIVACIÓN DE LB

Son inmunodeficiencias
humorales con defectos
específicos de LB

AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X-SINDROME DE BRUTON

Hay mumtaciones en los genes que codifican para la tirosin quinasa de Bruton

Los LB solo llegan pre-B

Disminuyen la Ig séricas, falla LB en sangre, no hay centros germinales en órganos linfoides secundarios
y no hay linfocitos B activados (células plasmáticas)

Se reduce secundariamente los LT por falla en la rpesentacion de LB

Caso clínico

la presentación baja de IgG se

puede deber a los anticuerpos
maternos

DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE TIPO DE IG

Mutaciones en TACI→receptores para BAF y APRIL entonces no se polariza a IgA

Como mecanismo compensatorio hay IgM o OgG que se pueden presentar elevadas

Las manifestaciones son infecciones en mucosas porque la IgA es el anticuerpo de la mucosa

Mutaciones para la cadena pesada Gamma→deficiencias en IgG

La consecuencia puede ser, en algunos casos, amnfiestaciones asintomáticas porque están las otras
subclases pero se pueden presentar ifnecciones bacterianas recurrentes porque falla la opsonización
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN

Se da en el ggen ICOS que se necesita para generar LT foliculares que son importantes para la
maduración de la afinidad

esto hace que fallen las celulas plasmáticas que producen anticuerpos con mas afinidad y fallas en
células de memoria

también fallan genes que codifican para CD19 que es parte del correceptor

los linfomas se pueden relacionar con el virus del Epstein Barr

CASO CLINICO

Esta enfermedad es mas

común en pacientes
caucásicos
HIPERGAMALOBULINEMIA M
Esta ligada al
cromosoma X y
genera mutaciones
en el CD40L

Esto gener
alteraciones en la
cooperación
BT→hay
deficiencias en
cambio de isotipo a
IgG e IgA, esto hace que aumetne la IgM para compensar

Se presentan infecciones bacterianas recurrentes, inefcciones por mciroorganismos en mucosas, fallas en

inmunidad celular e infecciones por oportunistas

defectos en activación y función de LT

defectos en transducción de señales del TCR y síndrome de wiskott-aldrich

hay fallas o mutaciones en genes del CD3 o ZAP70 →muy importantes en la señalización de las primeras
y seugndas señales de activación
esto genera síntesis reducidas de citoquinas que hacen parte de los eprfiles efectores de los linfocitos y
alteración de función de LT y LB

bayh predisposición de infecciones bacterianas y viralesporque como afecta tanto CD4+ como CD8+
aumenta la predisposición de sufrir infecciones por intra y extracelulares

síndrome de wiskott-aldrich
es una mutcion ligada a X en la que se dan mutcaiones en genes que codifican para WASP que tiene que
ver con la sinapsis de los linfoticos

hay activaciond efectuosa de lt y disminucion en la funcion del b porque falla la cooperacion bt

El síndrome se relaciona con trombocitopenia y eccema

Función defectuosa en lt citotóxicos y nk

Relacionado con genes que codifican para las perforinas

Hay activación compensatoria excesiva del macrófago

Se puede encontrar fagocitosis de eritrocitos qque genera una anemia→hemofagocitosis

Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia

Ataxia-telangiectasia

Se puede encontrar como

mutación en ATM

El paciente hace
infecciones
repsiraaotrioas frecuentes
y puede estar predispuesto al cancer
Diagnostico: pruebas iniciales
Exámenes preliminares que se hacen en caso de sospecha

Da info acerca de leucopenias, enutropenias, linfopenias

HEMOGRAMA
Algunos pacientes con inmunodeficiencias dan valores normales en el
hemograma pero estos no deben descartar inmunodficiencias porque en
los pacientes puede haber picos de enfermedad

Ig sericas
Se estudian con hieprsensibilidad tipo IV para evaluar la respuesta celular
Pruebas hipersensibilidad
retardada
Hipoplasias o agenesias del timo
Rx tórax
Para determinar si hay disminución en estos factores
Niveles del complemento

Diagnostico: pruebas confirmatorias

En pacientes que en las pruebas anteriores han dado incidicios

Se marcan con inmunofluorescencia ciertas molecuals de superficie

Citometría de flujo
A través de vaculacion de lacientes
Respuesta a Ag rpoteicos
o polisacáridos
Detección de aglutininas anti A y anti B
Detección de aglutininas
Esto puede dar un indicido de si el paciente tiene acción de anticuerpos

Se extraen algunos linfocitos del paciente y se hacen pruebas de

Linfoproliferacion laboratorio

Para determinar si hay disminución en estos factores

Evaluación de radicales
libres por neutrófilos