CAPITULO II

POLIGLOBULIAS

La palabra poliglobulia proviene del griego poli que significa varios o muchos y

del latín globulus que significa glóbulo. La poliglobulia es una enfermedad de

múltiples causas, que se caracteriza por el aumento anormal de los glóbulos

rojos de la sangre, mejor llamada Eritrocitosis en la jerga médica, es un trastorno

mielo proliferativo caracterizado muchas veces con panmielosis de la medula

ósea.

Se caracteriza por ser de carácter crónico y dinámico, es decir que es una

enfermedad de larga duración y que no es estática, sino que avanza con el

transcurso de los años. No es una enfermedad en la que se puedan observar

síntomas muy graves o alarmantes, ni mucho dolor, ni un malestar insoportable,

este es el aspecto peligroso de la enfermedad ya que el paciente no cree que

esta sea muy peligrosa y no le asigna la importancia que merece, en realidad es

una enfermedad en la que se presenta un cierto riesgo de vida por las varias y

peligrosas complicaciones a las que se ve amenazado el paciente.

En el pasado, el término policitemia se utilizaba como sinónimo de eritrocitosis.

Sin embargo, este término es incorrecto porque la policitemia implica un aumento

de todas las células de la sangre. La eritrocitosis absoluta o verdadera se refiere

al aumento aislado de la masa eritrocitaria (una prueba nuclear altamente

especializada) >125% de lo esperado para el sexo y la masa corporal. La

medición de la masa eritrocitaria rojas podría mostrar una eritrocitosis absoluta

o una eritrocitosis aparente (masa eritrocitaria normal, pero con una reducción

del volumen plasmático).

La poliglobulia se define como un aumento en la masa eritrocitaria. Se

caracteriza por un incremento del número de hematíes y/o de la cantidad de

hemoglobina por unidad de volumen de sangre. El parámetro hematológico más

apropiado para su valoración es el hematocrito, debiéndose sospechar

poliglobulia cuando este se sitúa de forma mantenida dos desviaciones estándar

por encima de la media normal: 52% en varones y al 48% en mujeres.

Se debe sospechar eritrocitosis o poliglobulia cuando se encuentra una

hemoglobina >18,5 g/dl o un volumen celular aglomerado (hematocrito) >0,52 en

los hombres, y 16,5 g/dl y 0,48, respectivamente, en las mujeres. El volumen

celular aglomerado es el porcentaje del volumen de eritrocitos en la sangre

entera.

Este incremento absoluto del número de hematíes por unidad de volumen de

sangre puede explicarse por dos mecanismos patogénicos diferentes: 1)

aumento de la masa de hematíes en respuesta a un exceso fisiológico o

patológico de eritropoyetina; 2) aumento primitivo de la masa de hematíes sin

aumento de eritropoyetina (policitemia vera); es un término general que significa

aumento de eritrocitos circulantes regularmente acompañado de aumento del

valor de hemoglobina y hematocrito.

Las principales eritrocitosis patológicas de importancia clínica son la Eritrocitosis

Patológica de altura (EPA), Eritrocitosis Secundaria (ES) y Policitemia Vera (PV),

estas 3 patologías engloban más del 98% de todas las eritrocitosis patológicas.

En consulta médica, la EPA constituye el 7% de las eritrocitosis patológicas, la

ES el 90% y PV el 1% aproximadamente.

Factores asociados

Los factores asociados con la eritrocitosis aparente son la obesidad, el exceso

de alcohol, el tabaquismo y la hipertensión. La evidencia de algunos estudios

pequeños no aleatorizados indica que estos pacientes tienen mayor morbilidad

y mortalidad. Sin embargo, no está claro si este aumento se debe a la elevación

de la masa eritrocitaria; por otra parte, no se han hecho estudios aleatorizados

que demuestren que la reducción del volumen de la masa eritrocitaria reduzca la

morbilidad o la mortalidad.

Incidencia y prevalencia

En un estudio estadounidense reciente, la prevalencia de la eritrocitosis primaria

(conocida como policitemia vera) fue 44-57/100.000. La prevalencia de la

eritrocitosis secundaria es considerablemente mayor pero su cuantificación es

difícil debido a la diversidad de causas que la origina y la escasez de datos al

respecto.
En la región andina, comprendida por Bolivia, Perú, Ecuador y Chile, millones de

habitantes residen a más de 2.500 msnm. En Bolivia, alrededor de 2.000.000

habitantes residen en las ciudades de La Paz y El alto; y se considera que existen

más de 150.000 pacientes con eritrocitosis patológicas.

ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LA POLIGLOBULINA

Las principales eritrocitosis patológicas de importancia clínica son:

 Eritrocitosis Patológica de altura (EPA),

 Eritrocitosis Secundaria (ES)

 Policitemia Vera (PV)

Estas 3 patologías engloban más del 98% de todas las eritrocitosis patológicas.

En consulta médica, la EPA constituye el 7% de las eritrocitosis patológicas, la

ES el 90% y PV el 1% aproximadamente.

CLASIFICACIÓN DE LAS ERITROCITOSIS PATOLÓGICAS

Las eritrocitosis patológicas de importancia clínica se clasifican de la siguiente

manera:

1. Eritrocitosis primaria, caracterizada por presentar la eritropoyetina sérica

disminuida o normal; esta eritrocitosis a su vez se subclasifica en

adquiridas o congénitas.
 2. Eritrocitosis secundaria, caracterizada por el aumento de eritropoyetina

sérica, también se subclasifica en adquiridas y congénitas.

Eritrocitosis Patológica de Altura (EPA)

La EPA es la manifestación hematológica del mal crónico de montaña (Chronic

Mountain Sickness, CMS), presente en sujetos que viven en alturas superiores

a 2.500 msnm.

Eritrocitosis Secundaria (ES)

La ES se presenta como una consecuencia de patologías asociadas al aumento

de la eritropoyetina sérica como las patologías cardiopulmonares, Enfermedad

Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), obesidad, síndrome metabólico,

Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS), cardiopatías y neoplasias

secretoras de eritropoyetina.

Policitemia Vera (PV)

La PV es una enfermedad oncohematológica clonal asociada a leucocitosis,

trombocitosis, crecimiento autónomo de colonias eritroides (BFU-E),

eritropoyetina sérica baja y mutación somática de gen JAK2 V617F.

ETIOPATOGENIA

Cada una de las diferentes eritrocitosis patológicas (EPA, ES, PV) tienen una

etiopatogenia específica.

Eritrocitosis Patológica de Altura

La EPA es el resultado de una adaptación genética inadecuada a grandes

alturas, superiores a 2.500 msnm; donde los progenitores hematopoyéticos de

la médula ósea presentan una hipersensibilidad a la eritropoyetina, seguida de

una eritropoyesis incrementada y una disminución de la apoptosis en la línea

eritroide.

Eritrocitosis Secundaria

La ES basa su etiopatogenia en el incremento de la eritropoyetina sérica, está

asociada a patologías cardiopulmonares, enfermedades neoplásicas y obesidad.

Policitemia Vera

Esta enfermedad neoplásica se caracteriza por una mutación del gen JAK-2

V617F, esta mutación permite la fosforilación continua (hiperactivación) de JAK2

y STAT5, factores de transcripción involucrados en la eritropoyesis y que dan

como resultado una eritropoyesis incrementada.

 FACTORES PREDISPONENTES

Las eritrocitosis patológicas presentan diferentes factores predisponentes para

su desarrollo.

Eritrocitosis Patológica de Altura

• Radicatoria en alturas mayores a 2.500 msnm

• Ausencia de adaptación genética

• Sujetos nacidos a nivel del mar

• Historia familiar de residencia a nivel del mar

Eritrocitosis Secundaria

• Secuelas de patologías pulmonares

• Patologías pulmonares crónicas

• Obesidad / Síndrome metabólico

• Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS).

• Cardiopatía

• Tabaquismo

Policitemia Vera

• Edad, adulto mayor

 POLICITEMIA RELATIVA

La policitemia relativa o eritrocitosis espúrea (masa eritrocitaria normal pero

volumen plasmático disminuido) incluye un síndrome denominado policitemia de

estrés o síndrome de Gainsböck, que habitualmente cursa con una ligera ele-

vación del hematocrito (54-60 %).

Se da en individuos de mediana edad, obesos, levemente hipertensos y con

historia de cansancio, ansiedad y cefalea. Habitualmente son muy fumadores.

Algunos autores postulan que en los fumadores el monóxido de carbono inhalado

sería la causa de la enfermedad, al dar lugar a la producción de

carboxihemoglobina, que dificulta la liberación de oxígeno, lo que, por otra parte,

provoca la reducción del volumen plasmático. Como es de esperar, la supresión

del tabaco soluciona la poliglobulia y da la clave del diagnóstico. En estos

pacientes tampoco existe leucocitosis, trombocitosis ni esplenomegalia. Otras

causas de disminución del volumen plasmático incluyen las diarreas, quema-

duras o el tratamiento diurético.

POLICITEMIA SECUNDARIA

La policitemia secundaria (que se llama también “eritrocitosis secundaria”) no es

un tipo de neoplasma mieloproliferativo. La policitemia secundaria se limita a la

producción excesiva de glóbulos rojos. En el caso de altitudes elevadas o

enfermedades cardíacas y pulmonares que pueden provocar un contenido bajo

de oxígeno en la sangre, la policitemia secundaria es una respuesta física que el

cuerpo produce para mejorar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre.

ETIOLOGIA

 ascenso a una altitud elevada,

 enfermedades que provocan una oxigenación baja de la sangre,

 tumores que segregan la hormona eritropoyetina (por ejemplo, tumores

en el hígado) o
  trastornos hereditarios que provocan una producción excesiva o una

acción exagerada de la eritropoyetina. (La eritropoyetina es la hormona

principal para la estimulación de la formación de glóbulos rojos en la

médula)

FISIOPATOLOGÍA

POLIGLOBULINA RELATIVA

Es un estado en el cual la masa corpuscular es normal, pero existe una

contracción del volumen plasmático. Puede ser producida por cualquier causa

de deshidratación y se observa con frecuencia en pacientes tratados con exceso

de diuréticos.

Existe una forma sumamente interesante y común de policitemia relativa

denominada "policitemia de stress" que representa más de la mitad de los casos

derivados a departamentos de hematología con el diagnostico de "policitemia".

Los individuos afectados tienen una masa corpuscular normal o en el límite

superior de lo normal, con volumen plasmático reducido. Existen considerables

variaciones del hematocrito de un día a otro y no se ha demostrado anomalía

definida alguna de la homeostasis de líquidos orgánicos.

Este tipo de anomalía hematología se observa a menudo en hombres de edad

media ansiosos, con exceso de peso y ligeramente hipertensos. Al parecer hay

mayor incidencia de angina y claudicación en este grupo de pacientes. Se ha

criticado la manera en que se obtuvieron estos datos y la validez de la asociación

entre la policitemia de stress y estos otros trastornos.

No se encuentran hallazgos hematológicos anormales con excepción de la

aparente policitemia y no hay evidencias de que el hematocrito elevado por si

solo sea peligroso. Una alteración descripta durante muchos años en la literatura

con el nombre de síndrome de Gaisbock describe la asociación de policitemia e

hipertensión y es, casi con seguridad una forma de policitemia de stress.

Existe un interés considerable en determinar la importancia de las policitemias

relativas o de los valores de la masa eritrocitaria en los límites superiores del o

normal.

Este problema ha sido puesto de manifiesto por estudios epidemiológicos que

han demostrado que un nivel de hemoglobina en los límites normales superiores

parecería ser un factor determinante de la incidencia de accidentes vasculares.

Además, en pacientes con policitemia vera se observa un riesgo incrementado

de enfermedad vascular obstructiva, incluso en aquellos que muestran un

hematocrito que puede ser considerado en los valores superiores normales (40

a 50%). El interrogante que aún no ha sido resuelto un hematocrito o un valor de

sujetos normales que presentan un hematocrito o un valor de hemoglobina en

los límites superiores normales también se encuentran en situación de riesgo de

desarrollar una enfermedad vascular oclusiva y si este fuere el caso saber si la

reducción del hematocrito podría tener algún valor terapéutico.

POLIGLOBULINA SECUNDARIA (ERITROCITOSIS)

Un grupo de trastornos con aumento de la masa de eritrocitos debido a la

estimulación de la producción de eritrocitos por aumento de la producción de

eritropoyetina. La policitemia se considera:

 Apropiada si existe hipoxia tisular y el aumento de la masa de eritrocitos

minimiza la hipoxia.

 Inapropiada si la hipoxia tisular está ausente y la policitemia no sirve a un

propósito útil.

Puede producirse poliglobulina secundaria cuando hay hipoxia de los tejidos y,

en consecuencia, una elaboración compensadora de eritropoyetina, o cuando la

oxigenación de los tejidos es normal pero la producción de eritropoyetina es

inadecuada.

Producción compensadora de eritropoyetina

Grandes alturas.

La baja PO2 de las grandes alturas disminuye la saturación de oxígeno arterial.

Luego del ascenso rápido a grandes alturas hay un aumento de volumen minuto

cardiaco y de la ventilación que ocasiona una reducción del gradiente de oxígeno

entre el aire atmosférico y el alveolar, pero que causa también cierto grado de

alcalosis.

El efecto de esta alcalosis es desplazar la curva de disociación del oxígeno hacia

la izquierda. Sin embargo, dentro de las 24 horas del ascenso se produce un

aumento de la concentración de 2,3- difosfoglicerato y ATP en los eritrocitos que

desplaza hacia la derecha la curva de disociación del oxígeno y, de tal modo

facilita la entrega de oxígeno a los tejidos. A los pocos días se observa

reticulocitos y luego un ascenso constante del hematocrito. Esto va acompañado

por una altura del volumen total que permite que la mayor masa corpuscular

mejore el transporte de oxígeno.

Estos cambios están asociados con alteraciones adaptativas de las enzimas de

los tejidos y de la distribución regional del flujo sanguíneo cuyo mecanismo es

menor claro. El resultado general es que un individuo aclimatado expuesto a aire

con una presión de dos tercios a la mitad de la atmosférica, no experimenta un

grado de hipoxia de los tejidos mayor que el necesario para movilizar y mantener

los mecanismos de aclimatación.

Enfermedad cardiopulmonar.

La enfermedad pulmonar obstructiva de oxígeno arterial, y puede tener un

pronunciado aumento del hematocrito. Sin embargo, existen considerables

variaciones de la respuesta eritropoyetica en enfermedades torácicas crónicas,

y no es constante la relación entre el grado de desaturación de oxígeno arterial

y la masa corpuscular. Esto se debería en parte a una mayor producción de 2,3-

difosfoglicerato con el consiguiente desplazamiento hacia la derecha de la curva

de disociación del oxígeno, pero que no es de mayor amplitud que el

desplazamiento observado a grandes alturas. Otro factor sería la reducción de

la eritropoyesis secundaria a infección crónica, que se observa con frecuencia

en pacientes con enfermedad pulmonar crónica.

A veces, los pacientes insuficiencia respiratoria tiene un nivel de hematocrito

extraordinariamente alto y esto se sumaria a la carga de trabajo cardiaco, sobre

todo del ventrículo derecho, que ya está aumentada debido a la enfermedad

pulmonar y a la hipertensión pulmonar secundaria a la hipoxia.

Shunt de derecha a izquierda.

Los infantes con cardiopatía congénita pueden tener profunda desaturación de

oxígeno arterial con cianosis pronunciada y un grado máximo de policitemia. En

realidad, los niveles hematocrito en estos infantes pueden ser más elevados que

en cualquier otra enfermedad. A menudo, este fenómeno está acompañado por

trombosis venosa, en especial durante periodos de enfermedad intercurrente y

deshidratación. Con frecuencia dichos infantes presentan trombocitopenia y un

defecto de la coagulación, quizás como consecuencia de una deficiencia relativa

de fibrinógeno relacionada con los niveles de hematocrito excepcionalmente

elevados. En cardiopatías adquiridas y en la insuficiencia cardiaca congestiva

puede haber un grado leve de policitemia, aunque a menudo es exagerada por

una policitemia relativa que se produce debido a la deshidratación que ocasiona

la terapéutica con diuréticos. La policitemia moderada de la enfermedad hepática

se debe, probablemente, a la presencia de shunt arteriovenoso pulmonar

adquirido entre los sistemas porta y pulmonar.

Ventilación alveolar deficiente

La hipoventilación alveolar puede causar hipoxia arterial, hipercapnia, cianosis,

somnolencia y policitemia secundaria. Se ha descrito hiperventilación alveolar en

pacientes que sufrieron accidentes cerebrovasculares, con parkinsonismo,

encefalitis, sobredosis de drogas y como enfermedad primaria. La

hipoventilación alveolar periférica se observa en pacientes con alteración

mecánica de la pared torácica, sobre todo asociada con enfermedad

neuromuscular, o como parte del síndrome de Pickwick, en la cual la obesidad

es, aparentemente, uno de los principales factores.

Transporte de oxígeno deficiente y producción adecuada de eritropoyetina. La

hipoxia relativa de los tejidos puede aparecer en presencia de una saturación de

oxígeno arterial normal en cualquier circunstancia que altere la fijación o la

libertad de oxígeno por la hemoglobina. La exposición crónica a monóxido de

carbono provoca un aumento de las concentraciones de carboxihemoglobina,

que desplaza hacia la izquierda la curva de disociación del oxígeno. Esto

constituye la base de la policitemia moderada de algunos pacientes que fuman

con exceso.

Diferentes hemoglobinas anormales son causa de las policitemias genéticas o

familiares. En cada caso el aumento de la afinidad por el oxígeno es resultado

de la sustitución de un solo aminoácido en una parte crítica de la molécula de

hemoglobina, que interfiere en la interacción de la subunidad o la fijación de 2,3.

difosfoglicerato. En todos estos casos es normal la saturación de oxígeno

arterial, y el diagnóstico lo sugiere el hallazgo de una p50 reducida –es decir,

aumento de la afinidad por el oxígeno- de la hemoglobina.

La hemoglobina no transporta oxígeno cuando su hierro se halla en estado

oxidado. Rara vez los pacientes afectados muestran policitemia, pero en los

casos en que así ocurre el aumento de la masa corpuscular es probablemente

consecuencia de un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación

del oxígeno más que de desaturación de oxígeno arterial. Por último, la hipoxia

de los tejidos puede ser causada por sustancias que provocan daño de los

tejidos.

Producción inadecuada de eritropoyetina

El aumento de la producción de eritropoyetina inadecuada para la saturación de

oxigeno arterial de la sangre periférica, es causa ocasional de policitemia. Dado

que la fuente principal de eritropoyetina en el adulto es el riñón, se la encuentra

más comúnmente con lesiones renales, que incluyen quistes, hipernefroma,

hidronefrosis y luego de transplantes de riñón. También se ha encontrado en

asociación con ciertos tumores extrarenales como hepatoma hemangioma

cerebeloso y mioma uterino. Es objeto de considerable debate si la asociación

con este último tumor es consecuencia de la alteración de la función renal pro

compresión de los uréteres debido a la gran masa tumoral en la pelvis, o si estos

tumores secretan en realidad eritropoyetina. Pruebas recientes sugieren que,

probablemente el ultimo mecanismo es el mas importante. Se ha comunicado en

algunas ocasiones policitemia en pacientes con feocromocitomas, adenomas

productores de aldosterona, o como parte del síndrome de Cushing. También se

produce en pacientes que recibieron dosis considerables de andrógenos por

enfermedad maligna o en asociación con tumores secretores de andrógeno.

Finalmente existen registros de policitemia en familias o en individuos en los que

se han descartado causas genéticas obvias como la presencia de hemoglobinas

anormales. Los estudios de estos pacientes incluyendo los ensayos para la

determinación de eritropoyetina y los ensayos de colonias in vitro, han sugerido

una variedad de mecanismos responsables del aumento de la producción de

eritrocitos.

Estos mecanismos incluyen unos excesos de producción primaria de

eritropoyetina lo que permite suponer la existencia de una anormalidad a nivel

del mecanismo de retroalimentación por el cual la oxigenación determina una

reducción de la producción de eritropoyetina. Otros casos parecen ser la

consecuencia de anormalidades proliferativas de los precursores eritroides es

decir de una respuesta anormal a la eritropoyetina.

DIAGNOSTICO

Esto suele suceder mientras se realiza alguna revisión de rutina como la prueba

del conteo de glóbulos rojos. De manera habitual los resultados presentan

valores anormalmente elevados de hemoglobina y de hematocrito. Pero esta

prueba no es la única que se realiza para diagnosticar la enfermedad. El nivel

alto de hematocrito puede corresponder a la policitemia relativa, donde el número

de glóbulos rojos es normal pero la cantidad de plasma es baja; o a la policitemia

secundaria, en donde la falta de oxígeno debido a fumar, vivir a gran altitud o

sufrir padecimiento respiratorio estimula la sobreproducción de eritrocitos.

Para confirmar los valores del hematocrito, el hematólogo debe recurrir a

exámenes de laboratorio, como “la medición en sangre de oxígeno y

eritropoyetina, así como una prueba de conteo sanguíneo completo, la cual mide

la cantidad de hemoglobina en sangre, el número de glóbulos rojos y blancos y

el tamaño de éstos (volumen corpuscular medio)”. Muy ocasionalmente se

efectúa una biopsia de médula ósea (extracción de una muestra para su

observación al microscopio)

Para la determinación de este tipo de patologías se ha tomado en cuenta datos

bases como antecedentes familiares como personales; además de los datos de

laboratorio expuestos, el diagnóstico diferencial se hace obligatoriamente por

medio de datos clínicos ya que el incremento de la concentración de Hto/ Hb y

eritrocitos obtenidos en la biometría hemática son relacionados con el sexo, edad

y ubicación geográfica, estos son puntos comunes entre los distintos tipos de

poliglobulias, a pesar de que varios valores de hematocrito del 60% en varones,

y superior al 56% en mujeres, no proceden sólo de la decreción del volumen

plasmático (policitemias relativas), sino necesariamente como aumento real en

la producción de glóbulos rojos (policitemias absolutas). En los casos de

policitemias absolutas, se debe determinar si el incremento de la eritropoyesis

es de naturaleza primaria o clonal (policitemia vera) o de naturaleza secundaria

reactiva (policitemias absolutas secundarias)

Probablemente, la EPA, ES, y PV comprendan el 98% de todas las eritrocitosis

patológicas en habitantes de grandes alturas. Sin embargo, en la práctica clínica

es necesario realizar un diagnóstico diferencial entre estas 3 principales

eritrocitosis patológicas.

Eritrocitosis Secundaria

 Eritropoyetina sérica aumentada > 40 UI/ml

 Enfermedad pulmonar crónica

 Obesidad/Síndrome metabólico

 Cardiopatía

 Tabaquismo

 Ausencia de colonias autónomas BFU-E

Sospecha de Eritrocitosis Secundaria

Ecocardiografía

Hipertensión arterial pulmonar

Pruebas funcionales respiratorias - Patología pulmonar

TAC tóraco-abdominal. - Sospecha de secreción anormal de eritropoyetina por

neoplasia

Gasometría arterial y estado ácidobase - Hipoxemia - Disminución de la

Saturación arterial de O2. - Acidosis respiratoria En caso de no tener un

diagnóstico definitivo aún, pero sospecha de Policitemia Vera.

TRATAMIENTO DE LAS POLIGLOBULIAS SECUNDARIA

Flebotomía

La flebotomía se realiza con frecuencia semanal, hasta alcanzar valores

normales de Hb/Ht (Varones < 18 g/ dl, mujeres). La flebotomía se realiza con

bolsa de transfusión sanguínea a nivel de la vena del pliegue del codo.

Técnica y
procedimiento de
la flebotomía

Flebotomía de 450 ml, sin reposición

- Edad menor a 60 años

- Hemodinamicamente estable

- Hipertensión Arterial Sistémica

Flebotomía de 250 ml, sin reposición

- Edad 60 a 75 años

- Hemodinámicamente estable

- Hipertensión Arterial Sistémica

Flebotomía de 100 ml, sin reposición

- Edad mayor a 75 años

- Hemodinámicamente inestable

- Hipotensión Arterial Sistémica

En caso de hematocrito superior o mayor a 75%, se recomienda administrar 3

L/min de oxígeno húmedo por cánula nasal (bigotera) durante la flebotomía.

El tratamiento mielosupresor no está indicado en ninguno de estos transtornos

Procedimiento de la Flebotomía

Se extrae la sangre de una vena (venopunción), a menudo una vena de la parte

interior del codo o la parte posterior de la mano. Se limpia el sitio de la punción

con un antiséptico y se coloca una banda elástica o un esfigmomanómetro

alrededor del antebrazo para aplicar presión y limitar el flujo sanguíneo a través

de la vena, lo cual hace que las venas debajo de la banda se dilaten (se llenen

de sangre).

Luego, se introduce una aguja en la vena y se recoge la sangre en un frasco

hermético, en una jeringa o en otro lugar. Durante el procedimiento, a veces se

retira la banda para restablecer la circulación. Una vez que se ha recolectado la

sangre, se retira la aguja y se cubre el sitio de punción para detener cualquier

sangrado.
Técnica de la Flebotomía

La sangre se extrae de una arteria (a. radial, para gasometrías) o de una vena

(basílica, cefálica o mediana que une las dos anteriores), usualmente de la parte

interior del codo o del dorso de la mano. El sitio de punción se limpia con un

antiséptico y luego se coloca unabanda elástica o un brazalete de presión

alrededor del antebrazo con el fin de ejercer presión y restringir el flujo sanguíneo

a través de la vena, lo cual hace que las venas bajo la banda se dilaten, y hace

más fácil que la aguja alcance alguno de los vasos sanguíneos.

Inmediatamente después, se introduce una aguja en la vena y se recoge la

sangre en un frasco hermético o en una jeringa. Durante el procedimiento, se

retira la banda para restablecer la circulación y, una vez que se ha recogido la

sangre, se retira la aguja y se cubre el sitio de punción para detener cualquier

sangrado.

En función del tipo de análisis que se vaya a realizar es requisito haber

suspendido el consumo de alimentos al menos ocho horas antes de la

extracción; aunque este caso siempre lo ha de determinar el médico en el

momento en que solicita dicha prueba.

Cuando se inserta la aguja para extraer la sangre, algunas personas sienten un

dolor moderado (resultado de que la aguja perfora la capa exterior de la piel y se

inserta en el músculo para alcanzar el vaso sanguíneo), mientras que otras sólo

sienten un pinchazo o sensación de picadura. Posteriormente, puede haber una

sensación pulsátil (se siente la aguja de forma palpable bajo la piel, a menos que
se inserte de forma oblicua). Algunas personas pueden sufrir mareos o

desmayos debidos a la impresión que les causa, por lo que se recomienda estar

sentado o tumbado durante la extracción.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Iniciar el tratamiento inmediatamente después de la última flebotomía. El

tratamiento dura un año como mínimo y luego se procede a valorar su

continuidad.

Atorvastatina 20 mg VO día, horas 21; en pacientes mayores de 60 años, 10

mg VO día.

Ácido acetlsalicílico (ASA) 100 mg VO día, en horas de almuerzo.

Warfarina en pacientes con historia de evento trombótico. En caso de tomar

Warfarina no debe recibir ASA.

TRATAMIENTO DE LAS POLIGLOBULIAS RELATIVAS

Consiste en el manejo de los factores asociados reversibles, como reducción del

peso, dejar de fumar, control de la presión arterial alta (sin diuréticos tiazídicos),

reducción del consumo del alcohol y disminución del estrés (cuando sea posible),

la corrección de estos factores puede lograr una mejoría espontanea.

La flebotomía no es un tratamiento estándar, pero se ha sugerido que en los

pacientes con trombosis reciente o niveles de Hto crónicamente >0.54 deberían

plantearse las flebotomías, Se deben monitorizar a los pacientes no tratados

para descartar aumentos adicionales del hematocrito

POLICITEMIA VERA PRIMARIA

Se la llama también enfermedad de Vaquez-Osler, es un síndrome hematológico

caracterizado por proliferación clonal de los progenitores hematopoyéticos que

se expresa por un incremento absoluto de la masa eritrocitaria independiente de

la eritropoyetina, leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia en más del 70 %

de los casos. Otras de sus características son el prurito, la predisposición a

trombosis, la fibrosis de la médula ósea y la transformación a leucemia aguda

(LA) que puede ocurrir en un número reducido de enfermos. Según la

Organización Mundial de la Salud (OMS) la PV se incluye entre las neoplasias

mieloproliferativas.

La policitemia vera se desarrolla cuando una célula madre sufre un conjunto de

mutaciones. Esto da lugar a un funcionamiento anormal que se traduce en la

producción descontrolada de glóbulos rojos. En menor medida, también se

produce un exceso de glóbulos blancos y plaquetas.

Como consecuencia:

- La sobreproducción de glóbulos rojos vuelve la sangre más viscosa

(espesa), de modo que no fluye de forma eficiente.

 - El elevado número de plaquetas y glóbulos blancos contribuye a la

formación de coágulos que pueden causar problemas serios, como

accidentes cerebrovasculares (derrame cerebral), ataques cardíacos,

trombosis venosa o embolia pulmonar.

- Las células madre pueden llegar a migrar a otros órganos, como el bazo

o el hígado, para intentar hacer su función (hematopoyesis extramedular),

haciendo que estos órganos aumenten de tamaño.

ETIOLOGÍA

La policitemia vera se desarrolla cuando el ADN de una célula madre

hematopoyética sufre un conjunto de mutaciones. Estas mutaciones alteran el

sistema que regula la formación de las células de la sangre, conocido como vía

JAK-STAT.

En las personas con policitemia vera esta vía está permanentemente activada,

es decir, no deja de funcionar en ningún momento, haciendo que las células

madre no paren de multiplicarse y que, además, funcionen de forma alterada.

La causa de la PV no se comprende totalmente. Casi todos los pacientes con PV

presentan una mutación del gen JAK2 (Janus quinasa 2). Este gen mutado

probablemente desempeñe un papel al inicio de la PV. Se desconoce la causa

de esta mutación, pero generalmente no se hereda, sin embargo aún se está

estudiando su función precisa como causante de la enfermedad.

 FISIOPATOLOGÍA

La Policitemia Primaria, conocida también

como Policitemia Vera es un trastorno

mieloproliferativo crónico, que se caracteriza

por la proliferación celular trilineal: eritrocítica,

leucocítica y megacariocítica, que se llega a denominar panmielosis cuando se

elevan los tres componentes en sangre periférica. Tomando en cuenta que

predominará notablemente la serie eritroide. (1,2).

Actualmente se entiende que todos los variados eventos que se presentan en

policitemia, pueden deberse a una mutación somática de tirosín cinasa JAK2,

que básicamente es la sustitución de la valina de la posición 617, por fenilalanina

(JAK2V617F), que se ha llegado a asociar a la proliferación aumentada de la

médula ósea. (3)

El aumento predominante de los eritrocitos, que en este caso es independiente

de los estímulos de la Eritropoyetina, traerá consigo aumento del hematocrito y

la hemoglobina y por ende esto presentará aumento de la viscosidad de la

sangre y aumento de riesgo de producir eventos trombóticos por lo que se llega

a caracterizar fisiopatológicamente, además de la leucocitosis y la trombocitosis

y de las evidencias de activación leucocitaria y plaquetaria. (4,5)

Se pueden mencionar distintos eventos que explican la fisiopatología, entre los

cuales están la hipervolemia, que da como resultado una dilatación vascular de

todos los territorios y a consecuencia de esto una dilatación visible de las venas

superficiales además de reducir el riego sanguíneo cerebral. La hiperviscosidad

que dificulta la movilización, que en combinación con la hipervolemia que

aumenta la precarga, y aumentando el gasto cardíaco, sobrecarga el corazón

que puede producir insuficiencia. Además alteraciones de la hemostasia, como

hemorragias y trombosis por un obstáculo en los vasos, tomando en cuenta que

existen anormalidades con la línea plaquetaria.

Si bien es cierto el aumento de las plaquetas se relaciona con la formación de

coágulos, trombos y émbolos, la hemorragia que puede ser causada por la lesión

de endotelio vascular. En los pequeños vasos como en los capilares, al verse

colapsados pueden darse desequilibrios de la hemostasia por ello se observa en

ciertos pacientes pequeñas hemorragia debajo de la piel, encías y nariz

(epistaxis). Los pacientes con policitemia vera además pueden presentar

hemorragias en el tracto gastrointestinal, por una mayor incidencia de úlceras

pépticas y varices esofágicas secundarias a hipertensión portal.(7)

DIAGNÓSTICO

Con respecto al diagnóstico de la Policitemia vera, existen muchas teorías que

han ido cambiando a lo largo del tiempo, en base a los nuevos descubrimientos

y avances de la medicina.

Una de las bases para el diagnóstico de esta enfermedad son el conjunto de

criterios mayores y menores, que tuvieron su primer apreciación en 1975, gracias

al Grupo Internacional de Estudios de Policitemia Vera; cabe recalcar que se

mantiene como criterio mayor la eritrocitosis clonal a pesar de las modificaciones.

(3)
La Organización Mundial de la Salud por su parte, realizó varios estudios que le

permitieron ir cambiando estos criterios, teniendo muy en cuenta la mutación que

se mencionaba anteriormente, (JAK2V617F).

En el 2016 se realizó una nueva determinación de estos criterios, dando a

conocer que son importantes incluirlos junto a los del Grupo Internacional de

Estudios de Policitemia Vera (1975). (1,8)

Se puede concluir manifestando que según los criterios el diagnóstico se

realizará por medio de Hemograma Completo, investigación de presencia de

JAK2V617F, además estudios de Médula ósea, entre los que se encuentran la

biopsia medular.

En la biopsia de médula ósea, se puede observar crecimiento hipercelular, con

panmielosis, especialmente de la serie eritroide que pueden apreciarse mejor

con la tinción de glucoforina A. Los megacariocitos son abundantes y maduros y

se pueden observar formas grandes con hiperlobulación nuclear; los

megacariocitos están marcadamente incrementados, con pleomorfismo variable

y pueden tener núcleos hiperlobulados. Hay una mezcla de megacariocitos

pleomórficos de diversos tamaños celulares (pequeños, medianos y grandes)

que se encuentran agrupados formando cúmulos intertrabeculares o

paratrabeculares y de forma dispersa (es importante recordar que normalmente

los megacariocitos no se agrupan entre ellos, sino que se encuentran dispersos

en la MO). Hay incremento de las fibras reticulares en algunos casos. Las

trabéculas en ocasiones muestran engrosamiento irregular hasta llegar a la

osteoesclerosis y pueden observarse agregados linfoides benignos, histiocitosis

reactiva y granulomas.

En ocasiones hay aumento en número de células plasmáticas (que son

policlonales), y puede haber numerosos eosinófilos maduros. El hierro por su

parte, puede hacerse evidente por medio de la tinción de Perls, por lo general

está disminuido o ausente debido al exceso de eritropoyesis, lo que constituye

un punto en el diagnóstico diferencial con otras NMP. (9)

En cuanto al frotis de sangre periférica presencia de aumento del número de

eritrocitos, incremento en la concentración de hemoglobina y hematocrito;

trombocitosis (>400 000/µl en ~60 %), a menudo alteración en el tamaño, forma

y función de las plaquetas, leucocitosis (>10 000/µl en ~40 %) , sobre todo

a expensas del número de neutrófilos especificando que pueden verse en

pequeña cantidad metamielocitos y rara vez mielocitos; y a veces también de

basófilos y eosinófilos. (10)

Además pueden existir alteraciones de laboratorio inespecíficas que pueden

observarse en la policitemia vera son un aumento de la vitamina B12 y la

capacidad de fijación de B12, hiperuricemia e hiperuricosuria (presentes en ≥ 30%

de los pacientes), mayor expresión del gen PRV-1 en los leucocitos y menor

expresión de C-mpl (el receptor de trombopoyetina) en los megacariocitos y las

plaquetas, sin embargo es importante mencionar, que estas pruebas no son

necesarias para el diagnóstico. (2)

El aumento de la vitamina B12 y la capacidad de fijación se encuentran

aumentadas ya que incrementa la proteína que transporta dicha vitamina en el

cuerpo. Además el nivel de FAG se incrementa en la policitemia vera,

dependiente a la cantidad de glóbulos blancos que como se sabe en este

trastorno están aumentados.(11)

La hiperuricemia e hiperuricosuria se presentan, por el fenómeno conocido como

recambio celular acelerado, que proviene de la metaplasia mieloide, en la que

se ve la activación de la hematopoyesis extramedular (en bazo e hígado) que en

el adulto había quedado restringida solo a la médula ósea. Este recambio celular
acelerado provocará la liberación de más productos relacionados con la

destrucción celular entre los que se encuentra el ácido úrico, dicha liberación de

este elemento, contribuirá con niveles altos tanto en sangre como en orina.(12)

COMPLICACIONES

Complicaciones trombóticas:

Las complicaciones trombóticas son las principales causas de morbilidad y

mortalidad en los pacientes con PV. Las trombosis arteriales representan dos

tercios del total de trombosis, (las venosas, un tercio), y el ictus y el accidente

isquémico transitorio (AIT) constituyeron el 70% de las trombosis arteriales al

diagnóstico.

La mayoría de trombosis previas al diagnóstico se observan principalmente dos

años antes del mismo, correspondiendo en general a infarto agudo de miocardio

(IAM) y accidente cerebrovascular isquémico. Asimismo, las trombosis arteriales

fueron son más frecuentes (50%) que las venosas (38%), siendo el IAM y el AIT

las complicaciones arteriales más frecuentes. El IAM y la trombosis cerebral son

responsables del 81% de las trombosis mortales.

Las trombosis arteriales inciden fundamentalmente en la circulación cerebral,

coronaria y arterial periférica. Las trombosis venosas asientan con mayor

frecuencia en las venas profundas de las extremidades inferiores, pudiéndose

complicar en este caso con embolismo pulmonar, pero también pueden aparecer

en territorios como las venas esplénica, hepática o mesentéricas.

Una complicación trombótica especialmente grave es el síndrome de Budd-

Chiari, debido a la oclusión de la vena hepática o de la vena cava inferior, que

ocasiona hipertensión portal y cursa con dolor abdominal,

hepatoesplenomegalia, ascitis, edemas en extremidades inferiores, ictericia y

distensión de las venas abdominales superficiales. Se calcula que la PV

representa el 10% de las causas de Budd-Chiari y, por tanto, ante este síndrome,

debe procederse siempre a descartar la presencia de un síndrome

mieloproliferativo latente.

Complicaciones hemorrágicas

Son frecuentes en la PV, pues el 30-40% de pacientes presenta algún tipo de

manifestación hemorrágica durante el curso de la enfermedad12. Las

hemorragias gastrointestinales, sobre todo, a partir de una úlcera péptica (mayor

incidencia en la PV), son las más frecuentes.

Tampoco son infrecuentes las hemorragias por varices esofágicas debidas a

hipertensión portal, y las hemorragias cerebrales. La hemorragia representa el

2,6% de las causas de mortalidad. La predisposición a la hemorragia se atribuye,

en parte, a las alteraciones cualitativas plaquetarias, que pueden acentuarse por

la administración de antiagregantes y/o antiinflamatorios. Una situación

propensa a presentar fácilmente complicaciones hemorrágicas es la cirugía,

fundamentalmente, cuando la enfermedad no se halla controlada

TRATAMIENTO

El puntal de la terapia para PV sigue siendo la mielosupresión no específica, que

muchos médicos complementan con flebotomías. Para controlar la trombocitosis

se puede adicionar anagrelida. Adicionalmente se puede usar fármacos

antitrombóticos como el ácido acetilsalicílico) para evitar las trombosis aliviar los

síntomas. No se debe administrar ácido acetilsalicílico cuando la cifra de

plaquetas sea mayor de 1 000 X 109/L porque aumenta el riesgo de hemorragia.

Las preparaciones de interferón pegilado, constituyen un tratamiento

prometedor, igual que los inhibidores JAK2, en evaluación principalmente para

la etapa posterior a PV mielofibrótica. Conviene analizar separadamente los

tratamientos en la fase pletórica y la de agotamiento.

Flebotomías: constituyen el tratamiento esencial de la PV. Su objetivo es reducir

de forma rápida el riesgo trombótico causado por el aumento de la masa

eritrocitaria. El hematocrito diana que se debe conseguir en las flebotomías debe

ser inferior a 0,45 L/L y a 0,42 L/L, en hombres y mujeres, respectivamente.

En la infrecuente situación de una paciente embarazada, el hematocrito diana

debería ser inferior a 36 L/L6. En los pacientes más jóvenes, con función

cardiovascular normal, pueden efectuarse sin riesgo flebotomías de 450 mL a

días alternos hasta alcanzar este objetivo. En pacientes de edad avanzada o con
problemas cardiovasculares, es aconsejable practicar flebotomías de 200-300

mL dos o tres veces por semana.

Una vez normalizado el hematocrito, los controles cada 4-8 semanas

establecerán la frecuencia de futuras flebotomías. El 50% de pacientes a los 5

años y el 90% a los 10 años abandonan el tratamiento, a causa del riesgo

trombótico y por la mala tolerancia a las flebotomías de repetición. Los enfermos

que se tratan solo con flebotomías parecen tener un mayor riesgo de desarrollar

mielofibrosis.

Quimioterapia: la mielodepresión disminuye el riesgo trombótico, la asociación

entre el riesgo de trombosis y una edad superior a 70 años o historia de

trombosis, y que el riesgo de transformación a mielofibrosis pospolicitemica no

se haya modificado por el clorambucilo o el 32P. Los principales agentes

mielodepresores utilizados en el tratamiento de la PV son el 32P, el busulfan, el

pipobroman y, actualmente, la hidroxiurea.

El 32P es un agente muy eficaz en el control de la PV. Actúa por

incorporación del ortotosfato de 32P en los ácidos nucleicos de las células

con capacidad de proliferación rápida. La principal indicación es en

pacientes de edad avanzada que no puedan seguir controles con la

regularidad adecuada. Se administra en dosis de 2,3 mCi/m2 por vía

intravenosa (dosis limite, 5 mCi). Su efecto es aparente a los 2-3 meses.

En caso de necesidad, puede repetirse la administración a las 12

semanas, aumentando la dosis un 25% y, si de nuevo no se produce

respuesta, se administra una tercera dosis con un nuevo incremento del

25%. No deben excederse los 15 mCi anuales. Su principal ventaja es la

prolongada duración de su efecto mielodepresor, de 6 a 24 meses.

El busulfan es un agente alquilante que también puede utilizarse en el

tratamiento de la PV, pero al igual que el 32P, su indicación principal es

en pacientes de edad avanzada, en los que, con dosis bajas (2-4 mg/día)

puede lograr una mielodepresión duradera. Su mayor inconveniente

reside, precisamente, en el riesgo de aplasia y en los posibles efectos

tóxicos extrahematológicos, como la fibrosis pulmonar.

El pipobroman es un derivado piperacinico que actúa por un mecanismo

de tipo alquilante y que se ha demostrado efectivo en la PV. La dosis

inicial para conseguir una respuesta hematologica es de 1 mg/kg/día, y la

dosis de mantenimiento, de 0,3-0,6 mg/kg/día. El 94% de los pacientes

responden a las 13 semanas. El riesgo acumulado de leucemia,

mielofibrosis y tumores sólidos a los 10 años es del 5, 4 y 8%,

respectivamente

Actualmente, la hidroxiurea es el agente mielodepresor mas utilizado

en el tratamiento de la PV y de la trombocitemia esencial. Se trata de un

antimetabolito que interfiere la síntesis de DNA por inhibición de la

ribonucleotido reductasa. En dosis de 30 mg/kg/día la primera semana,

seguida de 15 mg/kg/día posteriormente, consigue un control prolongado

de la enfermedad en el 70% de pacientes. La incidencia de leucemia

 aguda y mielofibrosis en los pacientes tratados con hidroxiurea y

flebotomías no es significativamente superior a la de los tratados

únicamente con sangrías, aunque se observa una mayor tendencia a

leucemia aguda y a menor aparición de mielofibrosis en los pacientes

tratados con hidroxiurea. Se considera el agente quimioterápico de

elección en los casos en los que se necesite controlar la panmielosis de

la enfermedad.

Interferón: constituye alternativa de citorreduccion no quimioterápica. Su

mecanismo de acción en esta enfermedad es múltiple; inhibe el crecimiento de

los progenitores eritroides y antagoniza la acción del PDGF y del TGF-beta que

intervienen en la patogenia de la mielofibrosis. El tratamiento se inicia en dosis

bajas, escalando hasta 3-5 MU, tres veces por semana. En general, se necesitan

de 6 a 12 meses de tratamiento para conseguir un efecto pleno, definido por la

ausencia de necesidad de flebotomías y por una cifra de plaquetas igual o inferior

a 600 X 109/L. Durante el primer año, pueden precisarse sangrías para controlar

el hematocrito.

Puede corregir la microcitosis de la ferropenia, controlar la trombocitosis,

disminuir los síntomas constitucionales, entre ellos, un prurito refractario a otras

medidas, y reducir el tamaño esplénico. Su principal indicación es en paciente

joven que necesita mielodepresión por una trombocitosis incontrolada e

insuficiente control del hematocrito con las flebotomías, y en el contexto del

embarazo. Cabe recordar que un tercio de pacientes que necesitan IFN a largo

plazo abandonan el tratamiento por sus efectos secundarios inmediatos

(síntomas seudogripales) y que su uso prolongad puede asociarse con

fenómenos graves, como trastornos autoinmunes y depresión, entre otros.

Anagrelida: Está indicada en el control de la trombocitosis extrema acompañada

de síntomas hemorrágicos o microvasculares en un paciente joven, en el que la

estrategia de tratamiento se base en las flebotomías.

Tratamiento sintomático: la hiperuricemia debe tratarse con alopurinol en dosis

de 100-300 mg/día y la gota, de forma convencional. El prurito generalizado,

presente hasta en el 50% de los pacientes y precipitado por el baño o la ducha

e incluso por el frotamiento vigoroso con una toalla, puede mejorar cuando la

enfermedad se halla controlada, pero también puede persistir a pesar de ello.

Entre las diversas medidas que pueden utilizarse, las más útiles son las dosis

bajas de aspirina, la ciproheptadina como antihistamínico H, en dosis de 4 mg

tres veces al día, el pizotifeno en dosis de 0,5 mg, tres tomas diarias, y la

colestiramina. Otras medidas que pueden considerarse son el PUVA, los

antidepresivos inhibidores de la recaptacion de serotonina, como la paroxetina,

y el IFN-a.

Cirugía y Policitemia Vera: el paciente con PV no controlada que debe

someterse a cirugía electiva tiene un riesgo muy elevado de complicaciones

trombóticas y/o hemorrágicas que pueden ocasionar un notable incremento de

la mortalidad. Por tal motivo, la cirugía electiva y otros procedimientos menores

como las extracciones dentarias deberían posponerse hasta que se haya

controlado la enfermedad durante por lo menos 2 meses. Si la intervención

quirúrgica es urgente, debe reducirse el hematocrito mediante flebotomías, con

reposición normovolémica hasta conseguir un valor normal.

PRONÓSTICO

Los pacientes con PV sin tratamiento tienen una mediana de supervivencia de

tan solo 18 meses, mientras que los tratados viven, en general, más de 15 años.

Los pacientes de menos de 50 años tienen una mediana de supervivencia

superior a 23 años, pero presentan una mortalidad superior a la de la población

general. En este grupo de pacientes, el riesgo acumulado de leucemia aguda y

de mielofibrosis a los 20 años es del 15 y 10%, respectivamente

Además, y a diferencia de otros trastornos policitémicos, la PV presenta mayor

riesgo de evolución a leucemia aguda. Si bien se conocen varias etapas clínicas

de la PV (fase pletórica o proliferativa, fase estable, fase de agotamiento o de

fibrosis pospolicitémica y leucemia aguda), no está claro si representan un

avance secuencial de la enfermedad.

La PV es una enfermedad compatible con una vida normal, o casi, por varios

años, y si bien muchos pacientes podrían no necesitar ningún tipo de tratamiento,

para la mayoría resulta útil el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, casi todos los

estudios concuerdan en que gran parte de la mortalidad es atribuible a

complicaciones trombóticas y a la transformación leucémica aguda como

consecuencia directa de la PV.