cDMARDs

METOTREXATO
Mecanismo de acción: Antagonista del ácido fólico, modifica el ciclo celular inhibiendo a la
dihidrofolico reductasa, enzima que transforma el ácido dihidrofolico en tetrahidrofolico. Además,
el MTX intracelular inhibe la síntesis de purinas y pirimidinas al inhibir a la 5-aminoimidazol-4-
carboxamida ribonucleotido trasformilasa (ATIC) y a la timidilato sintetasa. Sin embargo, no parece
ser el mecanismo implicado mediante el cual ejerce su acción como FAME, sino que se cree que a
través de un mecanismo que implica el aumento intracelular de una molécula que inhibe de forma
competitiva a la adenosina monofosfato desaminasa, aumentando el AMPc, el cual fuera de la
célula se transforma en adenosina. La adenosina se une a su receptor en el linfocito y a través del
bloqueo del NF-kB se bloquea la síntesis de citocinas proinflamatorias. Dosis bajas de MTX
también bloquea la vía JAK/STAT, impidiendo su respuesta inflamatoria de forma independiente a
la Inhibicion dihidrofolico reductasa.

Farmacocinética: VO se absorbe principalmente en yeyuno proximal por un mecanismo saturable,

lo que lleva a una BD oral variable entre 30-90% según la dosis. La BD aumenta significativamente
de forma parenteral a partir de 15 mg semanales. 50% circula unido a proteínas, lo que conlleva a
interacción con salicilatos, tetraciclinas, fenitoina, anticonceptivos, sulfas, entre otros. El MTX
ingresa a la célula y se transforma en MTX-PG el cual para alcanzar un estado de equilibrio se
necesitan meses de una dosis estable (retraso del efecto). Excreción fundamentalmente renal, 5-
20% se elimina por vía biliar. Importante circulación enterohepatica. El probenecid y los diuréticos
de asa pueden reducir su eliminación y aumentar la toxicidad.

Eficacia:

AR: DMARD 1° línea en monoterapia o combinado con otros DMARD sintéticos o

biológicos por probada eficacia, perfil de seguridad y bajo costo. Mejora de forma significativa
actividad de la enfermedad (criterios de respuesta ACR 50), capacidad funcional medida por HAQ y
tasa de progresión radiológica (medida por índice de Sharp). Disminución en 70% de tasa de
mortalidad en AR principalmente a partir de disminución de muertes de causas CV.

APs: Fármaco de elección en pacientes con APs que requieren DMARD. Dosis de 15-25
mg/semana VO/SC. Estudio RESPOND respuesta ACR50 39.6%. No hay estudios que evalúen su
eficacia en componentes como entesitis, dactilitis o afectación axial.

AIJ: DMARD de elección, en monoterapia o combinado con AINES, GCT, leflunomida,

biológicos. 1° línea en formas poliarticular seropositiva y seronegativa, asociada a psoriasis (poli y
oligoarticular), artritis relacionadas con entesitis. Uveítis que no responden a tratamientos tópicos.
Dosis de 10-15 mg/m2/semana VO.

Otras enfermedades reumatológicas: en ACG en dosis de 7.5-15 mg/semana disminución

de 1° y 2° recidiva (NNT 3.6 y 4.7), ahorrador de GCT. En PMR 10 mg/semana también disminuye
recidivas y permite ahorrar GCT. En Takayasu (observacionales) hasta 80% de remisiones clínicas y
retirada de GCT en hasta 50%. Uso en inducción de formas limitadas y como mantenimiento tras
inducción con CFM de vasculitis asociadas a ANCA. Uso en LES con actividad moderada,
especialmente control de manifestaciones articulares y cutáneas resistentes a GCT y antipalúdicos.
Fármaco de 1° línea para tratamiento de DM/PM sin diferencias de eficacia con AZA o
ciclosporina. Eficaz en enfermedad de Still del adulto. Series de casos de OA inflamatoria tratados
con MTX.

Seguridad:
 Hasta 1/3 manifestaciones gastrointestinales como náuseas y vómitos; estomatitis que
puede tratarse de forma tópica con triamcinolona en gel o ácido fólico 1-2 mg/día sin
pasar de 5 mg hasta resolución, si fracasa cambiar a ácido folinico y/o reducir dosis
semanal de MTX y excluir la insuficiencia renal.
 Erupción maculo-papular en extremidades, reducir dosis de MTX o suspender si no
desapareciera; nodulosis cutánea.
 Hematológicos, rara vez anemia, leucopenia, trombocitopenia, en las dosis habituales, se
deben manejar reduciendo las dosis de MTX. Mielosupresion rara, salvo insuficiencia
renal, uso conjunto con AINES o ingesta de dosis muy altas. No se ha demostrado el
aumento de tumores sólidos. Puede aumentar el de melanoma; y no melanoma cuando se
combina con anti-TNF.
 Toxicidad hepática de mecanismo desconocido, se cree que puede ser por disminución de
los depósitos hepáticos de folato, es muy rara la cirrosis (0.3%). Aumento de TGO-P en
22% de pacientes con AR.
 Neumonitis por MTX, su prevalencia es de 0.3-11%, suele ocurrir en el 1° año de
tratamiento, cursa con fiebre (90%), tos seca y disnea (80%), factores predisponentes son
disminución de la DLCO del 70% (predictor mayor), TBQ, hipoalbuminemia, uso previo de
SSZ. Patrón intersticial difuso en TACAR (>93%). Estudios recientes controlados y
prospectivos no han encontrado que el MTX aumente el riesgo de neumonitis (RR EA
respiratorios 1.1, IC 95% 1.02-1.19; RR EA respiratorios no infecciosos 1.02 IC 95% 0.65-
1.67). Se han reportado también compromiso respiratorio infeccioso por PCP, CMV y
herpes; fibrosis pulmonar y derrame pleural.
 Es abortivo y teratogenico, categoría X. Retirar 3-6 meses antes de concepción tanto en la
mujer como en el varón. Si se usó dentro de los 3 meses previos al embarazo usar ácido
fólico 5 mg/día todo el embarazo. No se recomienda durante la lactancia.
Disminuye la respuesta a la vacunación.
 Factores de riesgo para toxicidad son historia de alcoholismo, elevación persistente de
enzimas hepáticas, antecedente de hepatopatías, DM, obesidad, otros hepatotoxicos, no
suplementación con folato, dislipemia, dosis acumulada.
 El uso de folato disminuye la acumulación de homocisteina, efectos gastrointestinales,
toxicidad hepática. No hay evidencia de que reduzca la toxicidad pulmonar, ni de que sea
conveniente aumentar la dosis con los aumentos de las de MTX. 5 mg semanales 8-12 hs
después de la toma de MTX.
Antes de utilizar MTX se recomienda: hemograma, transaminasas, VHB y C y Rx de tórax.
Ajustar dosis según eGFR (100% de dosis con Cl >50, 50% entre 20-50 y no usarlo con Cl
<20. Controles inicialmente cada 4-6 semanas, cada 3 meses el primer año con dosis
estables, luego cada 3-6 meses. Suspender con aumentos de transaminasas >X3, se puede
reiniciar a menor dosis tras la normalización; considerar otras causas si persisten elevadas
pasados 3 meses de su suspensión.
LEFLUNOMIDA
• Es un agente inmunomodulador aprobado para el tratamiento de AR y APs.
• Profármaco (teriflunomida) derivado isoxazólico.
• Amplio uso en la AR, tanto en monoterapia como combinado con MTX.
• Perfil beneficio-riesgo muy similar al del MTX y es la opción más utilizada en casos de
intolerancia o contraindicación a este fármaco.

Farmacocinética
• Se absorbe rápidamente por vía oral y se transforma en su metabolito activo (A77 1726) en la
submucosa del tracto gastrointestinal, en el hígado y en el plasma.
• Tiene una alta unión a las proteínas plasmáticas (> 99%).
• Con 20 mg/día valores estables del fármaco se alcanzan en 7 semanas, la concentración
promedio del metabolito es de 35 mg/ml.
• Presenta recirculación enterohepática, lo que contribuye a su vida media larga (aprox. 2
semanas)
• Se elimina en la misma proporción por vía renal y fecal.

Mecanismo de acción
INHIBE LA SÍNTESIS DE PIRIMIDINAS
• A77 1726 inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima mitocondrial que
es crítica para la síntesis de novo de pirimidinas.
• Se piensa que esta propiedad bloquea efectivamente la proliferación de linfocitos
humanos, que son altamente dependientes de esta vía para la síntesis de nucleótidos.
• Además:
• el DHODH puede estar involucrado en otros mecanismos celulares como la
proliferación de células B y la síntesis de inmunoglobulinas.
• A77 1726 podría bloquear directamente la vía JAK / STAT, inhibiendo la
producción de IL-17
Uso clínico
• ARTRITIS REUMATOIDEA
• LEF en monoterapia es eficaz desde el punto de vista clínico y radiológico en el
tratamiento de la AR
• Presenta una eficacia similar a SSZ y a dosis medias de MTX (15 mg/semana).
• Se emplea en combinación con MTX cuando este es insuficiente y constituye la
alternativa de primera elección en caso de efectos adversos a éste.
• La LEF es eficaz también en:
• APs y psoriasis cutánea
• Manifestaciones articulares del LES
• AIJ (baja evidencia vs MTX)
• Sería una opción en combinación con MTX o RTX en:
• VAA (GPA), Takayasu, ES, DM y sarcoidosis.
• INEFICACIA TERAPÉUTICA: En Sjögren primario y en espondilitis anquilosante

Posología
• La dosis habitual de LEF es de 20 mg/día por vía oral.
• Esta dosis puede disminuirse a 10 mg/día en caso de toxicidad o si hay buen control de la
enfermedad.
• En pacientes de mayor riesgo (p. ej., los pacientes que estén en tratamiento combinado con
MTX o en ancianos), la dosis inicial debería ser de 10 mg/día y escalarse a 20 mg/día en caso
de respuesta insuficiente.

Seguridad
• La leflunomida se puede combinar de forma segura con agentes anti-TNF o rituximab.
• La combinación de LEF + MTX: MAYOR TOXICIDAD HEPÁTICA.
• En monoterapia: perfil de seguridad similar a SSZ y MTX a dosis medias
 EFECTOS ADVERSOS más frecuentes
• Gastrointestinales:
• diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal.
• La diarrea suele presentarse en los primeros 3 meses y el 30% resuelve en 1
semana.
• Náuseas y vómitos suelen ser transitorios
• Hepatotoxicidad:
• Elevación de enzimas hepáticas. +F en los primeros 6 meses.
• > X 3: se debe reducir la dosis o suspender. < X 3 reducción de dosis
• SNC: cefalea, mareos y parestesia. Suelen ser de leves a moderados
• CV: La HTA es el efecto cardiovascular más común
• Infeccioso: los ensayos clínicos no mostraron una mayor incidencia de infección en
pacientes que recibieron LEF que en pacientes que recibieron el placebo.
• NO se han reportado casos de enfermedad fúngica o viral diseminada o infecciones
oportunistas.
• Cutáneo: alopecia (baja frecuencia) y es reversible al suspender. Reacciones de
hipersensibilidad: DRESS, Stevens-Johnson (Raros)
• Respiratorio: se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial.
• Asociado a uso de MTX previo
• Se ha asociado a una tasa de mortalidad significativa (30%) en AR con EPI
• Población oriental más propensa
 • Hematológicos: se han observado casos raros de pancitopenia
• Combinación con MTX: mayor riesgo de toxicidad medular
• NO se asoció con un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos u otros tumores
malignos.

CONTRAINDICACIONES
• LEF es teratogénico en animales y está absolutamente contraindicado en mujeres que pueden
quedar o están embarazadas;
• Las mujeres que planean un embarazo o que se embarazan accidentalmente deben
someterse a un lavado inmediato de la LEF usando colestiramina o carbón activado.
• Se debe evitar su uso en la lactancia materna
• ERC estadíos III/IV.

INDICACIONES DE LAVADO:

SULFASALAZINA
Mecanismo de acción: Se desconoce el mecanismo exacto. La SFZ es desdoblada por bacterias
colónicas en sulfapiridina y 5 ASA (ácido 5-aminosalicílico) que son las sustancias biológicamente
activas.

Farmacocinética:
 Luego de la ingestión se absorbe en intestino delgado, el 30% de la dosis entra a la
circulación enterohepatica; en el colon se absorbe aproximadamente entre el 10-30%, el
porcentaje restante es modificada por las enzimas azoreductasas bacterianas que liberan
sulfapiridina y 5 ASA, la primera se absorbe en un 90% y es acetilada e hidroxilada en el
hígado, (mayor en acetiladores lentos), la 5 ASA se absorbe en cantidades mínimas.
 La excreción se realiza mayormente por vía renal mientras que 5 ASA lo hace por las heces
(por eso su utilidad en EII).
 Vida media entre 6-17 hs
Efectos inmunológicos: Disminución de inmunoglobulinas séricas y de FR tipo IgM, alteración de la
función de neutrófilos y linfocitos T, de la proliferación de linfocitos T y B y de la unión del TNF a su
receptor y de la producción de IL-1, 12 Y 16.
Efectos no inmunológicos: Efecto antiangiogénico. Efecto antifibroblástico. Aumenta la producción
de adenosina similar a MTX. Inhibe la formación de osteoclastos en AR. Propiedades
antiinflamatorias, sobre la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos, factor activador plaquetario.

Eficacia clínica: La respuesta clínica se observa dentro de las primeras 4 a 10 semanas.

 Disminuye: ERS, Recuento plaquetario, Índices articulares, Rigidez matutina, escala del
dolor y la actividad de la AR.
 Su utilidad para retrasar la progresión radiográfica de la enfermedad es comparable a la de
otros DMARD.
 Puede resultar eficaz como: Monoterapia en AR o en combinación con MTX, en terapia
triple con MTX e hidroxicloroquina o con MTX y prednisolona.
Efectos adversos- toxicidad
Aproximadamente un 20-30% de los pacientes suspenden la SFZ por efectos adversos. La gran
mayoría ocurre en dentro de los 3 meses de tratamiento y por lo general desaparecen o mejoran
al ajustar la dosis.
 GI: Anorexia, náuseas, vómitos, dispepsia, más frecuentes en acetiladores lentos, mujeres
y ancianos.
 Piel: Las reacciones cutáneas ocurren en el 10%, se dan dentro de la primera semana y se
correlacionan con sensibilidad previa, es una erupción maculopapular generalizada,
pruriginosa; cuando se asocia a fiebre, linfadenopatias o astenia, debo suspender el
tratamiento. Se han informado casos de fotosensibilidad, reacción alérgica (urticaria-
angioedema), ulceras orales, alopecia difusa, eritema multiforme, SSJ y NET, de ocurrir
estas dos últimas se debe evitar la reexposición a la SFZ o derivados.
 Efectos hematológicos: El más grave es la neutropenia que ocurre en el 1-5% de los
pacientes, responde con el retiro. Raramente se presente linfopenia, trombocitopenia,
anemia megaloblastica, anemia hemolítica.
 SNC: son infrecuentes (2%); Cefalea, mareos, irritabilidad, ansiedad, alteraciones en el
patrón sueño-vigilia, confusión y crisis convulsivas.
 Pulmonares: Raras pero graves; la más común es la neumonitis eosinofílica por
hipersensibilidad. Se presenta con disnea, tos, fiebre y pérdida de peso, infiltrados
bilaterales en Rx tórax.
 Infertilidad: Secundaria a oligospermia, en la mayoría de los casos revierte al retirar el
medicamento.
 Otros: Elevación de las transaminasas, puede teñir lentes de contacto, lagrimas, sudor.
 CLASE B para embarazo, se puede dar de forma segura con precaución en la lactancia.

Contraindicaciones
 Hipersensibilidad a los salicilatos y sulfamidas.
 Usar con cautela en pacientes con insuficiencia renal y hepática.
  No se aconseja el uso durante el embarazo y lactancia, aunque no se han observado
efectos teratogenico ni deletéreos en embarazadas y lactantes (opción mejor que
MTX/LEF).
 Puede reducir la absorción de digitalicos, como digoxina.

Dosificación
 Inicial 500 mg. De tolerarse, incrementar 500mg por semana, hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento (2 a 3 gr al día)
 En caso de toxicidad leve, reducir la dosis a 1-1,5 gr al día e incrementar la dosis 250 mg
cada semana hasta alcanzar la dosis efectiva.
 Esquema alterno: Dosis de inicio 500 mg dos veces al día por 4 días. Incrementar a 500 mg
por la mañana y 1 gr por la noche por los siguientes 4 días. A partir del 9no día administrar
1gr dos veces al día.
 MONITOREO: Hemograma al inicio del tratamiento y cada 15 dias por 3 meses, función
hepática y renal. Hepatograma cada 2 a 4 semanas por los primeros 3 meses y luego cada
4 meses.
Uso en reumatología
Artritis reumatoidea, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante (temprana), artritis reactiva y
asociada a EII, artritis idiopática juvenil.

HIDROXICLOROQUINA
Antimaláricos: (HCQ y cloroquina)
 4-aminoquinolonas
 Agregado grupo hidroxietil a la cadena terminal de la cloroquina

 Similares farmacocinética y farmacodinamia

 HCQ más segura
 Efecto antiinflamatorio e inmunomodulador
Farmacocinética
• Absorción oral (~ 70%)
• Se elimina rápidamente del plasma y se distribuye en los tejidos
• Se alcanzan concentraciones estables a los 3 meses
• Vida media larga (40-50 días)
• Excreción principalmente renal. Enterohepática y piel en menor medida
• Efecto antinflamatorio en 4-6 semanas
 Se deposita:
• En pequeñas cantidades: tejido adiposo, cerebro y hueso
• En cantidades intermedias: corazón, riñón, piel, músculo esquelético, glándulas
pituitaria y adrenal
• En elevadas concentraciones: tejidos ricos en melanina (coroides y cuerpo ciliar),
actuando de RESERVORIO

Mecanismo de acción
Se desconoce exactamente.
• Se piensa que actúa afectando la función fagosómica y lisosomal
• Estudios recientes sugieren que los antipalúdicos ejercen un efecto a través de la inhibición de
los TLR intracelulares, particularmente TLR9
• La mejoría clínica relacionada con la HCQ también se ha correlacionado con la reducción de los
niveles de IFN-α
• Interferencia en la unión de anexina A5 y en la unión del complejo aAFL-B2GP1 a los
fosfolípidos de membrana

Interacciones
 HCQ reduce los requerimientos de hipoglucemiantes orales en DM 2.
 La coadministración con MTX reduciría los niveles de este ultimo.
 Adición de CQ a ciclosporina aumenta la toxicidad renal de esta ultima.
 Pacientes con digoxina, aumento de los niveles séricos.
 Aumenta concentraciones séricas de indometacina
 Aumenta la biodisponibilidad de betabloqueantes
Uso clínico:

 ARTRITIS REUMATOIDEA:
• Eficacia moderada en monoterapia (TRC vs placebo)
• Ningún estudio ha demostrado que la monoterapia con HCQ induzca remisión de la AR o
que prevenga el daño radiográfico.
• Actualmente, la HCQ es típicamente parte de un régimen combinado de DMARDs (triple
terapia), que incluye SSZ, MTX y HCQ

 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

• Eficacia demostrada a principios de 1990
• Para manifestaciones articulares y cutáneas, y prevenir brotes
• Mejora notablemente el pronóstico de la enfermedad:
• Una revisión sistemática concluyó que la HCQ es eficaz y seguro
• Debe fomentarse su uso en todas las etapas de la enfermedad
Presentación y dosificación (en LES)
• CLOROQUINA: comprimidos 100mg
• Dosis: 5mg/kg/día
• HIDROXICLOROQUINA: comprimidos 200mg
• Dosis: 6,5mg/kg/día. Ajuste a 5mg/kg/día en peso < 60kg
• Se recomienda dosis de 5 mg/k/día para evitar toxicidad ocular, aunque no está
probada la efectividad de la HCQ a esta dosis (Recomendaciones EULAR 2019)
• Efecto 2-3 semanas, con pico a los 3-6 meses

 SAF
• Estudios en animales demuestran efectos anti-trombóticos, poca evidencia en estudios
clínicos
• Puede considerarse como terapia complementaria
• En LES tambien se ha visto un efecto benefico de la HCQ en la prevencion de eventos
tromboticos venosos y arteriales:
• Inhibicion de la agregación plaquetaria
• Efecto inmunomodulador al disminuir la actividad de aFL

 EFECTO METABÓLICO
En pacientes con enfermedad cardiovascular, diabetes y/o dislipemia, puede tener beneficios
metabólicos:
• Mejora el perfil lipídico
• Cloroquina inhibe la sintesis de colesterol por diferentes mecanismos
• Varios estudios han demostrado disminución del colesterol total, los trigliceridos y LDL
• Menor incidencia de DBT
• Varios estudios en AR, los pacientes que recibieron HCQ tuvieron una tasa de incidencia de
diabetes más baja
• Su uso se asoció a niveles de glucemia más bajos en AR y LES

EFECTOS ADVERSOS
- GI <10%: nauseas, vómitos, anorexia, calambres de músculos de pared abdominal, heces
blandas/diarrea
- Piel y mucosas <5%: rash pruriginoso, coloración negro azulada de piel y faneras, alopecia,
erupciones liquenoides, anhidrosis, atrofia cutánea, cambios en las uñas (forma y coloración
negruzca), blanqueamiento de piel y faneras paradójico, ampollas orales.
- Ojos: Perdida de reflejo corneal, queratopatia. Retinopatía (Disminución de AV, fotofobia,
disminución de visión nocturna, pérdida de visión periférica, dificultad para enfocar, visión
nublada, halos alrededor de la luz, escotomas). Primeros 5 años < 1%; a los 10 años < 2%; a los 20
años un 20% de riesgo. Factores de riesgo: GFR <60 ml/min, tamoxifeno, maculopatia
preexistente, dosis acumulada de 800 gr y en mayores de 70 años.
- Hematológico: leucopenia, agranulocitopenia, anemia aplasica.
- Neurológico: disminución de reflejos OT, convulsiones, dificultad para la acomodación, cefalea,
insomnio, movimientos involuntarios, confusión mental, polineruopatia, poliradiculoneuropatia,
psicosis toxica. Neuromiotoxicidad (infrecuente): debilidad proximal MMII, CPK normal, BX
muscular y de nervio periférico patológica.
- Ototoxicidad: puede comenzar a las 24 hs de inicio de droga, acufenos, disfunción vestibular
- Miocardiopatia dilatada
TOXICIDAD OCULAR
 Es la más temida
 Infrecuente: 1 a 3/1.000 pacientes (en primeros 5 a 10 años)
 La HCQ es mas segura que la CQ
 La retinopatía es irreversible (lesión macular en ojo de buey en FO) y no existe tratamiento.
 El reconocimiento en una etapa temprana es importante para prevenir la pérdida de la visión
central
 Tener en cuenta factores de riesgo (mencionados arriba) y el monitoreo.

 Screening – Monitoreo de toxicidad ocular

 Evaluación basal
 A los 5 años de tto
 Qué evaluar?
o Agudeza visual
o Fondo de ojo
o Visión cromática
o Test de Amsler
o Examen con lámpara de hendidura
o OCT
o Campo visual computarizado

Controles:
• Controles previos y durante el tratamiento:
• Función renal y hepatograma.
• Evaluación oftalmológica basal a todos, luego si no tiene lesiones, control en 5 años.
• Contraindicaciones: Toxicidad ocular, hipersensibilidad al fármaco.
• Embarazo y lactancia: Segura