TESIS DOCTORAL

D-DÍMEROS EN EL RECIÉN NACIDO SANO

Patricia Correcher Medina

Licenciada en Medicina y Cirugía

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA
Facultad de Medicina

2015
 UNIVERSITAT DE VALÈNCIA
Facultad de Medicina

TESIS DOCTORAL

D-DÍMEROS EN EL RECIÉN NACIDO SANO

Patricia Correcher Medina

Licenciada en Medicina y Cirugía

DIRECTORES:

PROF. DR. D. RAFAEL FERNÁNDEZ-DELGADO CERDÁ

DR. D. EMILIO MONTEAGUDO MONTESINOS

2015

i
ii
 Facultad de Medicina y Odontología
Departamento de Pediatría,

Obstetricia y Ginecología

Prof. Dr. Rafael Fernández-Delgado Cerdá, Profesor de Pediatría de la Universidad de

Valencia y Jefe de Servicio de Onco-Hematología del Hospital Clínico de Valencia.

Dr. Emilio Monteagudo Montesinos, Jefe de Servicio de Pediatría del Hospital

Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.

CERTIFICAN:

Que Patricia Correcher Medina, Licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad

de Valencia, ha realizado bajo su dirección la presente tesis titulada:

“D-dímeros en el recién nacido sano”

Para la obtención del título de Doctora

Y, para que así conste a los efectos oportunos, firman la presente certificación.

Valencia, a 10 de Noviembre de 2015

Fdo. Prof. Dr. Rafael Fernández-Delgado Cerdá

Fdo. Dr. Emilio Monteagudo Montesinos

iii
iv
AGRADECIMIENTOS

A todas las personas que han colaborado en la realización de este trabajo.

A los Dres. D. Emilio Monteagudo Montesinos y al Profesor Dr. D. Rafael

Fernández-Delgado Cerdá por su confianza y guía en la realización de esta
Tesis. Por iniciarme e ilusionarme en este proyecto. Por compartir su tiempo e
ideas y supervisar las mias. Por haber confiado en mi capacidad para finalizar
este trabajo animándome a seguir hasta el final.

A mis compañeros pediatras del Hospital Lluís Alcanyís de Xátiva por su

disposición, ayuda y compresión. Por ayudarme a superar esta carrera de
obstáculos y hacer fácil lo difícil.

Al Dr. Enric Grau, Jefe de Servicio de Hematología del Hospital Lluís Alcanyís
de Xátiva por su defenderme ante la adversidad y por su apoyo.

A todas las enfermeras y auxiliares de pediatría, maternidad y paritorio, por su

incalculable ayuda. Gracias Mª Angeles.

A las técnicas del laboratorio de coagulación por su colaboración, consejos y

predisposición. Gracias Sonia.

A mi madre y mis hermanas/o, por soportarme y apoyarme SIEMPRE, por ser

mi nexo de unión con el mundo real.

A Jose, por su paciencia y ayuda incondicional, incluso en los malos

momentos. Por su cariño y comprensión. Por estar ahí. Por haberme prestado
su tiempo. Por ser mi mejor motor y apoyo. No hay folios…

Y a Álvaro y Lucía, gracias chicos, este proyecto ha crecido con vosotros.

v
vi
 A Jose, Álvaro y Lucía

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viii
 Ser mejor equivale a

haber cambiado muchas veces

ix
x
INDICE GENERAL

1 INTRODUCCIÓN .................................................................................................. 3
1.1 ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA ...................................... 3
1.1.1 Estado actual de conocimientos de fisiología de hemostasia neonatal.... 3
[Link] Concepto y fisiología ........................................................................... 3
[Link] Características específicas del recién nacido ....................................... 3
1.1.2 Fibrinolisis neonatal. ..............................................................................12
[Link] Concepto y fisiología ..........................................................................12
[Link]. Características específicas del recién nacido .......................................13
1.1.3 Marcadores biológicos de activación de coagulación y fibrinolisis. .........18
1.1.4 D- dímero (DD). .....................................................................................22
[Link] Concepto ............................................................................................22
[Link] Métodos de laboratorio para su cuantificación. ...................................27
[Link] Importancia clínica ..............................................................................40
[Link] Importancia de la determinación de los D-dímeros en neonatos. .......49
[Link] Estudios sobre D- dímeros en neonatos. ............................................57
1.2 MOTIVOS Y JUSTIFICACIÓN. FUNDAMENTO DEL TRABAJO ..................66

2 HIPOTESIS ..........................................................................................................71

3 OBJETIVOS ........................................................................................................71
3.1 OBJETIVO PRINCIPAL.................................................................................71
3.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS .......................................................................71

4 MATERIAL Y MÉTODOS. ...................................................................................75

4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO................................................................................75
4.1.1 Características generales del estudio.....................................................75

4.2 TIPO DE ESTUDIO SELECCIONADO. .........................................................75

4.2.1 Justificación de la elección .....................................................................75
4.2.2 Población. ..............................................................................................75
4.2.3 Tamaño de la muestra: ..........................................................................78
4.2.4 Método de captación y /o selección de sujetos. .....................................78
4.2.5 Técnica de asignación. ..........................................................................78

xi
 4.3 DEFINICIÓN Y MEDICIÓN DE VARIABLES. RECOGIDA DE DATOS. ........79
4.3.1 Enumeración y definición de variables. ..................................................79
4.3.2 Fuentes de información y técnicas de medición. ....................................80

4.4 PROTOCOLO DE ESTUDIO.........................................................................81

4.4.1 Planilla de datos. ....................................................................................81
4.4.2 Obtención de la muestra. ......................................................................81
4.4.3 Procesamiento de la muestra. ................................................................85
4.4.4 Autorizaciones .......................................................................................90

4.5 ANÁLISIS ESTADÍSTICO. ESTRATEGIA DE ANÁLISIS PREVISTO. ..........90

4.6 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA.........................................91

5 RESULTADOS. ...................................................................................................95
5.1 SUJETOS. MUESTRAS OBTENIDAS. .........................................................95
5.2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ...........................................................................118
5.2.1 Análisis univariante de variables clínicas .............................................118
5.2.2 Análisis univariante de los D-dímeros ..................................................120
5.2.3 Análisis univariante de otras variables analíticas..................................124
5.2.4 Análisis bivariante de los D-dímeros con las variables clínicas ............125
5.2.5 Análisis bivariante de los D-dímeros con las variables analíticas. ........131
5.2.6 Análisis multivariante de D-dímeros con las variables clínicas y
analíticas. ...........................................................................................................134

6 DISCUSIÓN .......................................................................................................137

7 CONCLUSIONES ..............................................................................................159

8 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................163

9 ANEXOS ............................................................................................................195

xii
INDICE DE ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS.
ACO: anticoagulantes orales.
ACV: accidente cerebro vascular.
ADP: adenosin difosfato.
AEG: adecuado para la edad gestacional.
AIT: accidente isquémico transitorio.
Ao: Aorta.
α2 antiplasmina: alfa dos antiplasmina.
α2- macroglobulina: alfa dos macroglobulina.
ATIII: antitrombina III.
Ca2+: calcio iónico.
CC: cardiópatás congénitas.
CID. Coagulación intravascular diseminada.
Cols: colaboradores.
DD: D-dímeros.
EDS: enfermedad por déficit de surfactante
EG: edad gestacional.
EMH: enfermedad de membrana hialina.
ELISA: del inglés Enzyme-linked Immunos Sorbent Assay. Ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzima.
ELFA: del inglés Enzyme- Linked Fluorescence Assay. Ensayo inmuno fluorescente ligado a un
enzima.
EP: embolismo pulmonar.
ETP: trombina endógena potencial.
Fa: factor activado.
FDP: productos de degradación del fibrinógeno.
FEU: del inglés “fibrinogen equivalent units”, unidades fibrinógeno equivalentes.
FII: factor dos de la coagulación ó protrombina.
FV: factor cinco de la coagulación.
FVII: factor siete de la coagulación.
FVIII: factor ocho de la coagulación.
FIX: factor nueve de la coagulación
FX: factor diez de la coagulación.
FXI: factor once de la coagulación.
FXII: factor doce de la coagulación.
F 1+2: fragmento 1+2 de la protombina.
FM: monómero de fibrina.
FPA: fibrinopétido A.
FPB: fibrinopétido B.
FUR: fecha de última regla.

xiii
g : gramo
Gral. : general
GEG: grande para la edad getacional.
HMD: hijo de madre diabética.
HTA: hipertensión arterial.
HTPP: hipertensión pulmonar primaria.
IFA: Inmunofiltración.
IQ: índice de Quick.
KAPM: kininógeno de alto peso molecular.
L: Litro
LPIA: Ensayo inmunofotométrico en látex.
MBPN: muy bajo peso al nacimiento.
ml: mililitro
Ng: nanogramo
SFMN: Monómero fibrina soluble Ao (Aorta).
PDA: persistencia del ductus arterioso.
PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.
PAI-2: inhibidor del activador del plasminógeno 2.
PAP: complejo plasmina antiplasmina.
PE: pre-eclamsia.
PEG: pequeño para la edad gestacional.
PFC: plasma fresco congelado.
PG: patología gestacional.
PPG: patologia materna previa a la gestación.
PK: prekalikreina.
Prot. C: proteína C.
Prot S: proteína S.
PSH: púrpura de Schölein Henoch.
PT: tiempo de protombina.
RM: resonancia magnética.
RN: recién nacido.
RNT: recién nacido a témino.
RNPT: recién nacido pretérmino
SDR: síndrome de distrés respiratorio.
SIP: sistema de información poblacional.
Sistema C/F: sistema coagulación y fibrinolisis.
SK: estreptokinasa.
TAC: tomografia axial computerizada.
TAT: complejo trombina-antitrombina.
TEP: tromboembolismo pulmonar.

xiv
TF: factor tisular.
TFPI: inhibidor del activador tisular del plasminógeno.
TM: trombomodulina.
TMO: trasplante de médula ósea.
TP: tiempo de trombina.
t-PA: activador tisular del plasminógeno.
TTº: tratamiento.
TTPa: Tiempo parcial de tromboplastina activada
TVP: trombosis venosa profunda.
UK urokinasa.
µL: microlitro.
UlvWF: multímeros ultralargos del factor de von Willebrand.
Vit K: vitamina K.
VPN: valor predictivo negativo.
VPP: valor predictivo positivo.
vWF: factor de von Willebrand.

xv
xiv
ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS

ÍNDICE DE TABLAS

CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN.
Tabla [Link] de proteínas hemostáticas en recién nacidos
respecto adultos …………………………………………………………….. 17
Tabla [Link] y aplicaciones clínicas de los marcadores de
activación de coagulación y fibrinolisis ......………………………………… 21
Tabla [Link] en las que las concentraciones de D-dímeros
se encuentran elevadas ……………………………………………………… 29
Tabla 1.4.Métodos de laboratorio utilizados para la determinación de D-
dímeros ………………………………………………………………………… 35
Tabla 1.5. Factores de riesgo de trombosis venosa y arterial en
neonatos ……………………………………………………………………….. 50
Tabla 1.6. Estudios en población neonatal ………………………………… 65

CAPÍTULO 5. RESULTADOS
Tabla 5.1. Tabla gral. de las variables con todos los datos obtenidos . 95-117
Tabla 5.2. Análisis univariante de las variables clínicas……………….. 119
Tabla 5.3. D-Dímeros en sangre de cordón y sangre venosa ……….. 122
Tabla 5.4. Comparación de valores de los D.dímeros entre sangre
de cordon y el adulto ………………………………………………………. 123
Tabla 5.5. Comparación de valores de los D.dímeros entre sangre
de venosa y el adulto …..………………………………………….….... 123
Tabla 5.6 Hematocrito, TTPa, índice de Quick y tasa de fibrinógeno
en sangre de cordón y venosa ….……………………………………… 124
Tablas 5.7a y 5.7b. Análisis bivariante. D-Dímeros en sangre de
cordón y variables clínicas ……………………………………………… 125,126
Tabla 5.8a y 5.8b. Análisis bivariante D-Dímeros en sangre venosa y
variables clínicas ………………..……………………………………….. 127,128
Tablas 5.9a y 5.9b. Comparación de variables clínicas y su
asociación a los D-Dímeros según procedencia de la muestra ..…… 129,130
Tabla 5.10. Correlación entre la tasa de D-Dímeros y otras variables
analíticas en sangre de cordón ………………………………………… 131
Tabla 5.11. Correlación entre la tasa de D-Dímeros y otras variables
analíticas en sangre venosa …..……………………………………….. 132
Tabla 5.12. Resultado de regresión múltiple en sangre de cordón. D-
Dímeros y resto de variables …..……………………………………….. 134
Tabla 5.13. Resultado de regresión múltiple en sangre venosa. D-
Dímeros y resto de variables …………………………………………… 134

xv
CAPÍTULO 6. DISCUSIÓN.
Tabla 6.1 Estudios que determinan las concentraciones plasmáticas
de DD en neonatos, para establecer valores de referencia ………… 142
Tabla 6.2. Estudios que determinan niveles de DD en neonatos
dentro de la investigación sobre marcadores de activación de la
coagulación y fibrinolisis ……................................................................ 143
Tabla 6.3. Estudios que determinan las concentraciones plasmáticas
de DD en neonatos en el contexto de enfermedades neonatales …… 143

ÍNDICE DE FIGURAS

CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN.
Figura 1.1. Adhesión de las plaquetas al subendotelio mediada por el
Factor de von Willebrand ……………………………………………….. 4
Figura1.2 Sistema de coagulación y fibrinolisis de la sangre ………. 17
Figura 1.3. Vías de formación de marcadores de activación de
coagulación y fibrinolisis ………………………..………………………. 19
Figura 1.4. Proceso de formación de los D- dímeros ..……………… 24
Figura 1.5. Algoritmo clínico utilizado para el diagnóstico de
pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) ………….………….. 42
Figura 1.6. Algoritmo clínico para el diagnóstico del embolismo
pulmonar (TEP) ………………………………………………………….. 43

CAPÍTULO 4. MATERIAL Y MÉTODOS

Foto 4.1 Extracción de sangre venosa de cordón umbilical ………… 82
Foto 4.2 Extracción de sangre venosa periférica .……..……………. 83
Foto 4.3 Extracción indolora de sangre venosa periférica …………. 83
Foto 4.4 Coagulómetro STA Compact Diagnostica Stago® ....……... 86

xvi
CAPÍTULO 5. RESULTADOS
Figura 5.1. Histograma de frecuencias de los DD en sangre de
cordón ………………………………………………………………………. 120
Figura 5.2. Histograma de frecuencias de los DD en sangre venosa .. 121
Figura 5.3 DD en sangre de cordón y sangre venosa, gráfico de
cajas y bigotes ……………………………………………………………. 122
Figura 5.4 DD en sangre de cordón e índice de Apgar. Gráfico de
cajas y bigotes ………………………..………………………………….. 126
Figura 5.5. DD en sangre de cordón y tipo de parto. Gráfico de cajas
y bigotes ..…………………………………………………………………. 126
Figura 5.6. DD en sangre de cordón y duración de la dilatación.
Diagrama de dispersión ……………………...…………………………. 127
Figura 5.7 DD en sangre venosa e índice de Apgar. Gráfico de cajas
y bigotes ..…………………………………………………………………. 128
Figura 5.8 DD en sangre venosa y duración de la dilatación.
Diagrama de dispersión ……………………………………………….... 128
Figura 5.9. Correlación entre DD y fibrinógeno. Diagrama de
dispersión …………………………………………………………………… 131
Figura 5.10. Correlación entre DD y TTPa. Diagrama de dispersión .. 132
Figura 5.11. Correlación entre DD y fibrinógeno. Diagrama de
dispersión …………………………………………………………………… 133
Figura 5.12. Correlación entre DD y TTPa. Diagrama de dispersión .. 133

xvii
xviii
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

1
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

2
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

1 INTRODUCCIÓN

1.1 ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA

1.1.1 Estado actual de conocimientos de fisiología de hemostasia

neonatal

[Link] Concepto y fisiología

La hemostasia es un proceso encaminado a mantener la integridad del
árbol vascular o hacer que cese el flujo sanguíneo a través de un vaso
lesionado. Para garantizar una hemostasia eficaz la respuesta debe ser
rápida y adecuada. Una vez iniciada la coagulación, los anticoagulantes
han de limitar el proceso al lugar de la lesión. A continuación, el trombo
debe disolverse fisiológicamente para restablecer la permeabilidad del vaso
mediante la fibrinolisis.

Entender el desarrollo de la hemostasia en sentido amplio optimiza la

prevención, diagnóstico y tratamiento de problemas hemostáticos durante
la infancia y proporciona una nueva comprensión de la fisiopatología de
las complicaciones hemorrágicas y trombóticas para todas las edades.

El conocimiento del normal desarrollo pre y postnatal del sistema de

coagulación es esencial para una adecuada interpretación de los test de
laboratorio que se realizan durante la infancia, con objeto de investigar
los trastornos hemorrágicos y trombóticos en niños y neonatos.

[Link] Características específicas del recién nacido (Tabla 1.1)

La hemostasia neonatal posee características propias cuando se compara
con la hemostasia de adultos. En general, los test de cribado están
prolongados al nacimiento, los niveles de factores de coagulación están
disminuidos y ambos dependen tanto de la edad postnatal como de la
edad gestacional del recién nacido (1-6).

3
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Los valores normales de plaquetas (150000 por microlitro, µL ) se

alcanzan a las 15 semanas de gestación y no varían en la infancia y vida
adulta (7). La función plaquetaria está menos definida.
La plaqueta de la sangre producida por la médula ósea y con una vida
media de 9 días interactúa con el endotelio vascular lesionado,
produciéndose activación, adherencia y agregación plaquetaria que forma
un tapón hemostático primario sobre el cual se depositará posteriormente
fibrina para formar el tapón de fibrina estable. Para que ocurra adherencia
plaquetaria se requiere del factor de Von Willebrand (vWF) molécula
asociada al factor VIII que actúa como un puente entre la superficie
subendotelial y la glicoproteína Ib de la superficie plaquetaria. Las
plaquetas liberan su contenido, fundamentalmente ADP y tromboxano A2
(vasoconstrictor y agregante plaquetario). Para que ocurra agregación
plaquetaria el fibrinógeno plasmático se une a los receptores
glicoproteicos IIb/IIIa de las plaquetas y sirve como un puente entre las
plaquetas (Figura 1.1).

Figura 1.1 Adhesión de las plaquetas al subendotelio mediada por el vWF unido a la
glicoproteina plaquetaria Ib. Agregación de plaquetas mediada por el fibrinógeno
plasmático y los receptores GpIIb-IIIa de las plaquetas. Tomado de Lopez A.M. y Perez
A. (8).

4
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Estudios in vitro de agregación plaquetaria en neonatos revelan una

respuesta disminuida a agonistas como ADP, colágeno y trombina (9-12).

El tiempo de sangría, reflejo de la interacción plaquetaria con la pared

vascular es más corto que en el adulto normal (3;10;13). Andrew sugiere
que este acortamiento es debido a un aumento del vWF, a la presencia de
grandes multímeros vWF y a un aumento del hematocrito y tamaño de
glóbulos rojos (14). Sin embargo, el significado clínico de estos hallazgos
es incierto.

La síntesis del vWF se detecta a las 4 semanas de edad gestacional en

las células endoteliales placentarias y a las 4-8 semanas de gestación en
médula ósea fetal (5;15). Al contrario que otros factores de coagulación
sus niveles se encuentran elevados respecto a los niveles de adultos y
alcanzan el rango de adulto entre los 3-6 meses de edad postnatal (1;3).
La presencia de grandes multímeros de vWF en plasma fetal puede
deberse a una disminución de su fragmentación desde las células
endoteliales, acción que realiza la metalloproteinasa (ADAMTS-13) (16) y
que contribuiría, además de al acortamiento del tiempo de sangría, al
aumento de la susceptibilidad a la trombosis arterial encontrada en
neonatos (5;17). Estos multímeros ultralargos (ULvWF), más abundantes
y específicos del plasma fetal y cordón umbilical de recién nacidos (no se
encuentran en plasma materno), son 10-20 veces más activos, para
inducir agregación plaquetaria y unirse con mayor avidez a la matriz
extracelular de fibroblastos, que las formas multiméricas del plasma
normal (18;19). En niños mayores y adultos su presencia es marcador de
púrpura trombótica trombopénica y enfermedad microangiopática debida a
la deficiencia congénita o adquirida de la metalloproteinasa (ADAMTS-13).
Sus niveles disminuyen progresivamente alcanzando el rango normal a
las 8 semanas tras el nacimiento (20), y su presencia durante la vida fetal
y neonatal se considera fisiológica para equilibrar los bajos niveles de
otros factores de coagulación (21).

5
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Aun así, y pese a las diferencias funcionales respecto al adulto, el recién

nacido sano a término muestra una adecuada función plaquetaria y la
existencia de contusiones, petequias o sangrado como resultado del
trabajo de parto son raras (5).

La activación del endotelio vascular lesionado además de contribuir a la

formación del trombo plaquetario, permite la activación de la coagulación
que resulta en la formación del coágulo de fibrina sobre el trombo
plaquetario y/o la superficie endotelial.

Los estudios de Andrew y colaboradores (cols) en la década de los 80,

han puesto de manifiesto que la hemostasia humana es un proceso
dinámico, influenciado por la edad, con valores que cambian durante la
vida intrauterina pero sobretodo en las primeras semanas de vida, y que
han sido acuñados con el término de “developmental haemostasis”. La
gran mayoría de procoagulantes, anticoagulantes y proteínas implicadas
en la fibrinolisis son dependientes de la edad gestacional y sus niveles
difieren de los encontrados en niños mayores y adultos. El sistema
hemostático neonatal madura durante las primeras semanas y meses de
vida alcanzando valores de adulto a los 6 meses. Los recién nacidos
prematuros (RNPT) presentan un modelo de maduración acelerada con
niveles de proteínas de coagulación similares a los recién nacidos a
término (RNT) a los 6 meses (1-3).

Las proteínas que constituyen los factores de coagulación no atraviesan la

barrera placentaria y son sintetizadas independientemente por el feto
(22;23). El RNAm transcribe para los factores de coagulación VII, VIII, IX,
X y fibrinógeno y son detectables en los hepatocitos fetales a las 5
semanas de gestación. A las 10 semanas de gestación los niveles de
proteínas plasmáticas de la mayoría de factores son medibles, pero sus
niveles están disminuidos, el rango varía desde el 10% de niveles
respecto al adulto para el factor IX, al 30%-50% para la mayoría del resto
de factores (24).

6
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

La regulación de estos niveles de proteínas de coagulación fetales ocurre

por mecanismos de trascripción y traslación. Manco-Jonhson encuentra
además que la relación entre el nivel de factor en el hepatocito respecto
al plasma es mayor en fetos y recién nacidos en comparación con
adultos, lo que sugeriría un retraso en la liberación de estos factores
desde el hepatocito y contribuiría a explicar los niveles plasmáticos más
bajos encontrados en ellos (5).

Tanto los valores de factores de contacto (FXI, FXII) como de los factores
vitamina K-dependientes (FII, FVII, FIX, FX) son inversamente
proporcional a la edad gestacional (2;4;25) están reducidos un 50% sobre
los valores del adulto, alcanzando rango de valores de adulto a los 6
meses.
Los factores FII, FVII, FIX, FX, proteína C, S y Z sufren una γ-
carboxilación de ciertos residuos de acido glutámico (agrupados en la
región denominada dominio “Gla”) dependientes de la vitamina K. Esta γ-
carboxilación aumenta las interacciones fosfolipídicas dependientes del
calcio de los factores de coagulación y facilita la catalización de las
reacciones de la cascada de coagulación.

Durante la gestación se mantiene un gradiente de paso de vitamina K a

través de la placenta con niveles fetales de un 10% o menos de los
niveles maternos (5;26) y que aumenta en el tercer trimestre (27). Aun así
los depósitos de vitamina K en recién nacidos son bajos. La hipótesis que
se baraja es que como la vitamina K promueve la mutágenesis del DNA in
vivo, los bajos niveles fetales actuarían como mecanismo de prevención
del daño cromosómico durante la rápida proliferación embrionaria.(28).
Además, resultado de la inmadurez hepática hay una deficiente actividad
de la vitamina K reductasa, con ineficiente carboxilación de factores (29).
Aun corrigiendo la posible deficiencia de vitamina K mediante
administración de vitamina K profiláctica a todos los RN, los niveles de
factores vitamina K dependientes se encuentran disminuidos respecto a
los niveles de adultos.

7
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Niveles de actividad de FIX adulto no se alcanzan hasta los 9 meses de

vida, y Proteína C y protrombina hasta la pubertad.

Otros factores como FV, FVIII, FXIII se encuentran en rango similar o

aumentado (1;2;6).

El factor tisular (TF) se expresa amplia y tempranamente en células

ectodérmicas y endodérmicas del feto y se le atribuye un papel importante
en la proliferación, diferenciación tisular, angiogénesis, así como en la
coagulación (30;31).

Los niveles bajos de factores de contacto explicarían el alargamiento del

tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) observado en neonatos,
mientras que los bajos niveles de factores vitamina K-dependientes
explicarían la prolongación ligera del tiempo de protrombina (PT) y la
prevalencia de enfermedad hemorrágica en RN que no reciben vitamina K
al nacimiento. Estos cambios tienen como resultado una disminución de la
generación fisiológica de trombina comparada con adultos (1;2;32).

También en ello coinciden los estudios recientes realizados por Muntean

W. y Monagle P. (6;33) quienes además presentan rangos de referencia
previamente no establecidos de Trombina Endógena Potencial (ETP),
entendida como la capacidad del plasma de generar trombina,
encontrando valores del 50% del valor de adultos durante toda la infancia.

La actividad anticoagulante puede llevarse a cabo por tres mecanismos:

1. Fragmentación de los FV y VIII por el sistema proteína C/proteína S; 2.
Inhibición directa de la trombina por la antitrombina III (ATIII), cofactor II
de la heparina y α2- macroglobulina y; 3. Inhibición del FVIIa por el
inhibidor del factor tisular (TFPI)/ complejo FXa.

Como los procoagulantes, muchos de los anticoagulantes naturales, ATIII,

Prot. C, Prot S están disminuidos al nacimiento (excepto la α2

8
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

macroglobulina que está aumentada) y sus valores alcanzan niveles de

adultos a partir de los 6 meses de vida (3;4;6).

La concentración de Proteína C (Prot C) al nacimiento y durante los

primeros 6 meses de vida está baja (1-3), no difiere funcionalmente de la
Prot C de adultos aunque tiene el doble de Prot C de cadena simple (34)
y exhibe una mayor glicosilación (5). La proteína S (Prot S) fetal y
neonatal circula en su mayor parte en forma libre (forma activa) debido a
una disminución del transportador C4b en esta época de la vida (35).
Alcanza valores de adulto a los 10 meses de edad postnatal (36). La Prot
C activada se une a la Prot S e inhibe al FVa, VIIIa, siendo este un
importante fenómeno anticoagulante. La Prot C es activada por el
complejo trombina- trombomodulina en la superficie endotelial y realiza
dos funciones: 1. Disminuye la generación de trombina por inhibición de
la conversión de FX a FXa y por tanto protombina a trombina. 2. Aumenta
la fibrinolisis por inhibición del PAI-1 del plasminógeno y disminución del
inhibidor de la fibrinolisis activada por la trombina.

La interacción de la Prot S con la Prot C activada está modulada por la

α2-macroglobulina. La α2- macroglobulina tiene acción procoagulante
suprimiendo la formación del complejo Prot C activada/ Prot S. En el RN
encontramos niveles elevados que regularían la generación e inhibición
de trombina vía regulación del complejo Prot C activada/ Prot S (37). Por
otra parte, la α2- macroglobulina se describe como uno de los más
importantes inhibidores de la trombina (acción anticoagulante) que
compensa en parte los bajos niveles de AT III y cofactor II de la heparina,
a pesar de ello, la tasa de inhibición de la trombina sigue siendo menor en
neonatos que en adultos (38).

Los niveles funcionales de Antitrombina III (ATIII) están disminuidos, con

contenido absoluto también menor respecto adulto (3;6;39). Estos niveles
reducidos de ATIII probablemente se explican por la relativa resistencia a
la heparina en este grupo de edad. Además los RN pretérmino con distrés

9
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

respiratorio tienen niveles aún más bajos, y una ATIII disfuncional. Niveles
bajos de AT III se han relacionado con un aumento de trombosis asociada
a catéter, hemorragia intracraneal y una mayor mortalidad (40-43).
Según los estudios de cohortes publicados alcanza valores de adulto a los
3 meses de edad postnatal (1;2;6).

También el cofactor II de la heparina se encuentra disminuido (44) y se ha

descrito un dermatán sulfato anticoagulante fetal circulante mediado por el
cofactor II de la heparina producido en la placenta de mujeres
embarazadas (45).

La trombomodulina, (receptor endotelial para la trombina) se une a la

trombina para hacerla antihemostática. El exceso de trombina
intravascular se une a la trombomodulina y activan a la proteína C que
detiene la generación de trombina. También inhibe la activación del
fibrinógeno, FV y plaquetas por la trombina y aumenta la inhibición de la
trombina por la antitrombina (46). La unión de la trombina a la
trombomodulina permite un cambio de conformación de la molécula que
supone el paso de actividad procoagulante a anticoagulante.
En el RN, los niveles de trombomodulina están aumentados, en función
de la edad gestacional, encontrándose niveles más altos en recién
nacidos prematuros o con asfixia. Alcanza valores de adulto en la
adolescencia. Este modelo de maduración fetal distinto al resto de
anticoagulantes (ATIII, Proteína C, Proteína S), es atribuido al papel que
la trombomodulina juega en la proliferación y diferenciación celular, y su
aumento es entendido como reflejo del daño y activación de células
endoteliales, o por un menor aclaramiento plasmático (47-49).

El inhibidor del factor tisular (TFPI) se sintetiza y secreta por células

endoteliales y se expresa ampliamente en tejido fetal desde la semana 8
a la 24 de gestación (50). Sus niveles constituyen el 50% de niveles de
adultos. Se une al complejo FVIIa/ Factor tisular para inhibir al FVIIa y
evitar la posterior generación de trombina por esta vía. Los niveles más

10
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

bajos de este inhibidor, junto a los de ATIII también bajos, permiten una
suficiente generación de trombina en neonatos (51).

Como consecuencia de estos dos hechos (disminución en los niveles de

factores de coagulación y de los niveles de anticoagulantes), la
generación e inhibición de trombina están disminuidas. Y así, esta
deficiencia relativa fisiológica de inhibición de la trombina en el neonato
puede ser entendida para equilibrar la disminución de generación de
trombina, resultando en una adecuada hemostasia en el RN normal (33).
Figura 1.2 y Tabla 1.1

El fibrinógeno se encuentra en rango normal de adulto. Andrew encuentra

niveles aumentados al 5º día de vida como parte de la fisiología l postnatal
(1). Sin embargo la estructura es diferente debido al aumento
posttraslacional en el contenido de fósforo y ácido siálico, longitud más
corta y fina de fibras y disminución del residuo N-terminal de Alanina en la
cadena A -alfa.

El aumento del contenido de ácido siálico del fibrinógeno, aumenta la

repulsión intermolecular y se asocia con una disminución de la tasa de
polimerización de fibrina. Es decir, una “disfibrinogenemia fisiológica”,
mientras que la eliminación de residuos de ácido siálico permitiria el
aumento de la polimerización, explicando así las diferencias del tiempo
de protrombina (52). Los residuos de acido siálico del fibrinógeno de baja
afinidad, son ocupados por calcio iónico, y esta unión (con desaparición
de ac siálico) disminuye la repulsión intermolecular entre cadenas de
fibrinógeno facilitando la polimerización de fibrina (53).

Sin embargo, la contribución de cada una de estas diferencias

moleculares en la alteración de la función del fibrinógeno fetal está
debatida, si bien estas modificaciones afectan la conversión de
fibrinógeno en coágulo de fibrina medida del tiempo de trombina, que se
muestra ligeramente prolongado al nacimiento (5;54;55).

11
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

1.1.2 Fibrinolisis neonatal.

[Link] Concepto y fisiología.

La fibrinolisis es el proceso de digestión proteolítica de la fibrina formada
durante la coagulación. Se caracteriza por la formación de plasmina, a
partir de un precursor inactivo del plasma, el plasminógeno. El
plasminógeno es una glucoproteína sintetizada en el hígado, (83-93kD de
peso molecular y una vida media de dos días), que se encuentra en forma
libre 20%, y el resto formando complejos con proteínas como fibrinógeno y
fibrina a las que se une en un 15%. De esta forma la concentración
relativa de plasminógeno en el trombo es superior a la del plasma.

La activación del plasminógeno a plasmina se produce fundamentalmente

por el activador tisular del plasminógeno (tPA) liberado por las células
endoteliales de la circulación, y en menor medida por la urocinasa (UK)
secretada por células endoteliales y epiteliales que revisten los conductos
excretores del organismo (riñón, placenta y macrófagos). Liberación que
es estimulada por situaciones como el descenso de la presión parcial de
oxígeno en sangre o infecciones bacterianas, a través de la vía
extrínseca, o a través de la via intrínseca por la calicreína.

La plasmina es una serinproteína (dos cadenas), que se produce a partir

del plasminógeno por una acción proteolítica limitada (ruptura del enlace
Arg560-Val561) acompañada de cambios de conformación de la molécula.
En la cadena ligera se sitúa el lugar activo que contiene serina y la cadena
pesada contiene los “bucles” con los lugares que determinan la interacción
con su principal inhibidor α2 antiplasmina.

La formación de fibrina promueve la adsorción de plasminógeno y de su

activador hístico y, en consecuencia la formación de plasmina, que así
ligada al coágulo está protegida de sus inhibidores. Por la gran afinidad
del activador hístico por la fibrina, en su presencia la activación del
plasminógeno se acelera, lo que favorece la lisis local de la fibrina sin que
se produzca degradación del fibrinógeno y, en consecuencia una
12
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

fibrinolisis generalizada. Esta también se evita porque cuando concluye la

degradación de la fibrina, la plasmina circulante es neutralizada por la α2
antiplasmina.

La acción de la plasmina sobre la fibrina produce cuatro fragmentos: X, Y,

D, y E. Cuando la acción de la plasmina se efectúa sobre la fibrina
estabilizada por el factor XIII, se produce, además, un neoantígeno
conocido como dímero D compuesto por dos fragmentos D unidos
covalentemente, que es aclarado por el sistema reticuloendotelial.

Los productos de degradación del fibrinógeno pueden actuar como

inhibidores de la coagulación.

La limitación de la fibrinolisis al sitio de la injuria incluye por un lado la

gran eficacia del activador del plasminógeno para actuar dentro del
trombo, y por otro la presencia de inhibidores de tPA (PAI-1, relacionado
con células endoteliales, PAI-2 producido en trofoblasto placentario y
macrófagos) e inhibidores de la plasmina (α2 antiplasmina y α2
macroglobulina) en la circulación.

[Link] Características específicas del recién nacido

Dentro del sistema fibrinolítico el plasminógeno existe en “forma fetal” y
sus niveles así como los de su activador tPA (activador tisular del
plasminógeno) son bajos, resultando en un relativo estado hipofibrinolítico
(56-58).

El plasminógeno fetal contiene mayor contenido de ácido siálico y exhibe

una disminución de la tasa y grado de activación a plasmina (59;60).
Numerosos autores han descrito que el plasma neonatal contiene 50-75%
menos actividad y contenido del plasminógeno (1;57;60-63). Esta
hipoplasminogenemia puede ser debida a reducción de la síntesis, no
activación o consumo de la proteína (61).
Andrew M. y cols encuentran una respuesta disminuida de agentes
trombolíticos (SK, UK, tPA) en el trombo del RN respecto al del adulto,
13
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

debido principalmente a disminución del contenido del plasminógeno

neonatal (50% menor que en el adulto). En menor medida puede también
deberse a una función anormal del mismo, a una mayor resistencia del
fibrinógeno fetal a la plasmina, a un aumento de inhibidores de la
plasmina ó de los inhibidores de activadores del plasminógeno. Además
comprueban que el efecto trombolítico mejora si se añade plasminógeno
al plasma fetal (57). Este estudio de Andrew M. coincide con el de otros
autores que demuestran que una concentración de plasminógeno baja
supone una deficiente respuesta fibrinolítica. (56;63)

Estellés A. y cols sugieren la posibilidad de un plasminógeno

funcionalmente anómalo debido a alteraciones cualitativas, a una
disminución de los residuos aminoácidos, así como diferentes
aminoácidos N-terminal. Demuestran también una disminución de la
incorporación de disopropilfosforofluoridato en la cadena ligera de la
plasmina indicando que la hipofunción de la plasmina neonatal parece
estar situada en el sitio activo de la molécula (59;64).

Otros como Corrigan J. y cols en un estudio con 32 RNT sanos

encuentran una disminuida generación de plasmina dependiente de una
concentración baja de plasminógeno más que de un plasminógeno
neonatal disfuncional (60).

Al Hilali M. refiere que la cinética de activación del plasminógeno no es

diferente en neonatos y adultos a pesar de los niveles más bajos de
plasminógeno neonatal (65).

Los niveles y actividad del tPA se han encontrado normales, ligeramente

bajos o incluso aumentados (3;60;66).

Estudios de Astedt B. encuentran concentraciones de tPA, y de

inhibidores del activador del plasminógeno 1 y 2, (PAI-1 y PAI-2)
mayores en RNT respecto a RNPT y adultos, reflejo de la activación del

14
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

sistema fibrinolítico y de la maduración progresiva de la síntesis proteica

(67).

Otros estudios (68;69) encuentran niveles de tPA similares en RNT y

adultos, pero que aumentan en RN con patología (como los afectos de
cardiopatías congénitas, síndrome de distres respiratorio ó sepsis) por la
mayor activación del sistema fibrinolítico en estos, discrepancia que
Astedt B. atribuye a las diferencias en la técnica de recogida de muestra.
Ellos recogen la muestra de sangre de cordón umbilical cuando la
comunicación feto-placentaria aún está preservada antes de clampar, y el
trabajo de parto es normal e igual en todos los recién nacidos, en cambio,
Corrigan J. y Mautone A. recogen la muestra en los primeros días de vida
ó de cordón umbilical en el momento del parto. Aun así y a pesar de
encontrarse activado el sistema fibrinolítico en los neonatos con patología,
debido a que la actividad del PAI no disminuye, la actividad fibrinolítica
es subóptima y ello justifica la enfermedad trombótica que pueden
desarrollar.

Ries M. y cols estudian la cinética in vitro de la fibrinolisis después de

añadir diferentes concentraciones de estreptoquinasa (SK), uroquinasa
(UK) y activador tisular de plasminógeno (tPA) encontrando una
prolongación del tiempo de lisis con UK, y altas concentraciones de SK y
tPA, pero no encuentran diferencias respecto adultos con concentraciones
bajas de SK y tPA (70).

Además la fibrina fetal es más resistente a la lisis (57;62;70).

Contrariamente los inhibidores de la fibrinolisis (PAI-1, α2 antiplasmina)

están en el rango del adulto o elevados (3;60;71). Andrew M. encuentra
niveles ligeramente disminuidos (57). Ello resulta en una menor tendencia
a la lisis del coágulo.

15
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Algunos autores han demostrado un retraso de la inactivación o consumo

de la α2 antiplasmina en plasma fetal, que se traduciría en una acelerada
lisis del coágulo (72-74).
Los niveles de PAI-2, están aumentados respecto a los niveles de adultos.
Astedt Ben uno de sus trabajos no encuentra niveles detectables de PAI-
2 en el plasma de mujer adulta no embarazada, concluyendo así que el
PAI-2 se produce en el trofoblasto y pasa a circulación fetal, lo que
supondría una disminución del riesgo de sangrado pero sin tener efecto
trombótico (66;67).

En general, estas diferencias en las concentraciones plasmáticas de

procoagulantes anticoagulantes y factores fibrinolíticos son fisiológicas,
están equilibradas, y los RN sanos no muestran estados de
hipercoagulación ni diátesis hemorrágica. En cambio, en los RN enfermos
o prematuros, los cambios en los niveles de proteínas hemostáticas
pueden alterar el equilibrio hacia la trombogénesis o coagulopatía (48;67-
69). Tabla 1.1 y Figura 1.2

16
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Tabla 1.1 Resumen de niveles de proteínas hemostáticas en RN respecto adultos.

PROTEINA DE COAGULACIÓN NEONATOS EFECTO HEMOSTATICO
HEMOSTASIA PRIMARIA Descendidos: función plaquetaria ↑ hemostasia primaria
Aumentado: FvW

FACTORES DE COAGULACIÓN Descendidos: FII, FVII, FIX, FX, FXI, FXII ↓ generacion de trombina
Normales: fibrinógeno, FV
Elevados: FVIII

INHIBIDORES NATURALES DE Descendidos: AT, PC, PS ↓ capacidad de inhibir

COAGULACIÓN proteinas de coagulación
activadas
FIBRINOLISIS Descendidos: plasminógeno, t-PA, α2AP Estado hipofibrinolítico
Aumentado: PAI

Sistema Intrínseco Sistema Extrínseco

Activación Factores Injuria Tisular,
de contacto liberación de factor
tisular
PK, KAPM
FXII FXIIa FVII FVIIa
Inhibición de la fibrinolisis
FXI FXIa
PAI-1
FIX FIXa
Ca2+
Plasminógeno Plasminógeno
(superficie (fase fluida)
FVIII de fibrina)
fosfolípidos
FX FXa t-PA ó u-PA
Ca2+ FVa
Ca2+
Fosfolípidos
Plasmina
Complejo Plasmina
protrombinasa
(superficie α2-Antiplasmina
de fibrina) (fase fluida)

FII FIIa
(protombina) Ca2+ (trombina)

FXIII FXIIIa

Fibrinogeno Fibrina (soluble) Fibrina (insoluble) Productos de degradación de la fibrina

( D-dímeros)
Fibrinopeptido A ó B

Coagulación Fibrinolisis

Figura 1.2 Sistema de coagulación y fibrinolisis de la sangre (a: factor activado; PK

precalicreína; KAPM:kininógeno de alto peso molecular; tPA: activador del plasminógeno
tisular; u-PA:activador del plasminógeno urokinasa; PAI-1:inhibidor-1 del activador del
plasminógeno).

17
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

1.1.3 Marcadores biológicos de activación de coagulación y fibrinolisis.

El estado de activación del sistema de coagulación y fibrinolisis puede
ser determinado en plasma mediante la medición de varios parámetros
(Figura 1.2), que fundamentalmente incluyen (75-77):

1. Fragmento 1+2 de Protrombina (F1+2)

Es el resultado de la acción del complejo enzimático
protrombinasa (Xa) sobre la Protrombina, a la que escinde en
Trombina y un fragmento de protrombina 1+2 (F1+2). Es por tanto
un marcador de la generación de trombina in vivo.

2. Complejo Trombina – Antitrombina III (TAT)

Complejo irreversible que inhibe parcialmente la trombina
generada. La cantidad de este complejo es proporcional a la
trombina formada in vivo y refleja el estado actual de la activación
de la coagulación (trombina generada a corto plazo).

3. Monómeros de Fibrina.
La actuación de la Trombina sobre el fibrinógeno libera de la
molécula cuatro péptidos de bajo peso molecular llamados
Fibrinopéptidos A y B según sean liberados de las cadenas α y β
respectivamente. El resto del fibrinógeno constituye el Monómero
de Fibrina, indicador por tanto de actividad de la trombina y fibrina
generada. También como reflejo de actividad de la trombina es
posible determinar el Fibrinopéptido A (FPA).

4. Complejo plasmina - α2 antiplasmina (PAP).

La activación del sistema fibrinolítico supone la conversión del
plasminógeno en plasmina, la cual se une a la fibrina o es
rápidamente inactivada por la α2 antiplasmina mediante la
formación de un complejo inhibidor irreversible, Complejo
plasmina - α2 antiplasmina (PAP).Es indicador de la plasmina
generada y por tanto de actividad fibrinolítica.

18
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

5. D- dímeros.
Cuando la plasmina actúa sobre el coágulo de fibrina estabilizado
por el FXIIIa rompe la malla de fibrina con liberación de varias
moléculas, entre las que se encuentra el fragmento D, que
aparece como dímero, D- dímero. Los D- dímeros son un
verdadero producto de la fragmentación de la fibrina y su medida
refleja la extensión de la fibrinolisis secundaria a la activación
previa de la coagulación. En el momento actual continúa siendo el
biomarcador de referencia, comparado con otros biomarcadores
para indicar activación de la coagulación y de la fibrinolisis (78).

Vía intrínseca y extrínseca

FXa
(FVa, fosfolípidos, Ca2+)

F1+2 ATIII

Protrombina Trombina TAT

Monómero de fibrina
Fibrinogeno
( fibrina soluble )
Inhibidor del activador
plasminógeno(PAI) Fibrinopeptido A
D- Dímeros (FPA)

Fibrina insoluble Fibrina soluble

Activador tisular del PDF
plasminógeno (tPA)

FXIIIa, Ca2+
Plasminógeno Plasmina

α2 antiplasmina

Complejo plasmina- α2 antiplasmina (PAP)

Figura 1.3. Vías de formación de marcadores de activación de coagulación y

fibrinolisis. Adaptada de Dati F et al. (75)

19
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

La utilidad de estos marcadores (Tabla 1.2) ha sido descrita por muchos

autores (75-77;79):
1) Para aumentar nuestro conocimiento acerca de los mecanismos que
regulan la hemostasia.
2) Para una mejor caracterización de pacientes con predisposición a
trombosis, siendo considerados índices de hiper-coagulabilidad, aunque
también permiten el diagnóstico de estados de hipocoagulabilidad (80).
3) Para el manejo y monitorización de enfermedades relacionadas con
coagulación intravascular diseminada, como algunos tumores (81) y
embarazos de alto riesgo (82).
4) Para el diagnóstico de trombosis aguda como la trombosis venosa
profunda (TVP), siendo considerados los D-Dímeros los marcadores
más sensibles (79).
5) Para monitorizar el tratamiento anticoagulante/ fibrinolítico, aunque para
ello se necesitan estudios clínicos bien diseñados.

En el recién nacido estos marcadores de activación de coagulación y

fibrinolisis están elevados al nacimiento para ir disminuyendo en las
primeras 24h de vida según Dati F. y cols (75). Sus valores aumentan
durante la infección, mostrando el mismo comportamiento que el sistema
hemostático maduro del adulto. Refieren que neonatos con síndrome de
distres respiratorio muestran niveles elevados de Trombina – Antitrombina
III (TAT) y bajos de actividad de Antitrombina III y que al igual que
encuentran otros autores ni la edad gestacional ni duración del trabajo de
parto tiene efecto en el nivel de estos marcadores (83-85).

Knöfler R. y cols (76) también encuentran elevación de estos marcadores

de activación de la coagulación al nacimiento, pero con valores que van
disminuyendo durante los primeros 12 días de vida en el caso de
trombomodulina, TAT III y plasmina - α2 antiplasmina (PAP), y
manteniendo igual nivel de endotelina, factor de V Willebrand y D-
dímeros. Estos autores encuentran niveles más elevados de D-dímeros
en cordón umbilical de RN con Ph bajo y procedentes de partos

20
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

instrumentados sugiriendo la influencia del estrés mecánico con cambios

en la microcirculación como responsable, aunque también refieren que
puede ser resultado de la adaptación circulatoria o estado de hipoxia
aguda que sufren estos RN.

Tabla 1.2. Propiedades y aplicaciones clínicas de los marcadores de activación de coagulación

y fibrinolisis.

Marcador Enzimas activos Utilidad diagnóstica Relevancia clínica

F1+2 FXa Diagnóstico de estados de Monitorización de tratamiento

Fragmento (protrombinasa) Hiper/hipocoagulabilidad anticoagulante oral.
protrombina 1+2 Monitorización ttº con heparina
Trombina generada Monitorización de ttº en CID,
a largo plazo tumores y embarazos de riesgo
(últimas horas)

TAT FXa Diagnóstico de estados de Monitorización de ttº en CID,

Complejo trombina (protrombinasa) hipercoagulabilidad tumores y embarazos de
– Antitrombina III riesgo.
Trombina generada
a corto plazo Marcador pronóstico de
(últimos minutos) reoclusión después de ttº
fibrinolítico en pacientes con
infarto agudo de miocardio.

D-Dímeros Trombina + Diagnóstico de fibrinolisis Exclusión de TVP y EP

Fibrina disuelta plasmina secundaria a activación de la Diagnóstico de CID
coagulación

FDP Plasmina Diagnóstico de fibrinolisis Diagnóstico de CID

Productos de primaria y secundaria (actividad Detección de hiperfibrinolisis
degradación de de plasmina)
fibrina/ fibrinógeno

PAP Activadores del Diagnóstico de estados de Marcador pronóstico de infarto

Complejo Plasmina plasminógeno (tPA, Hiper/hipofibrinolíticos agudo de miocardio y angina
α2 Antiplasmina uPA) inestable.
Plasmina generada
Marcador pronóstico en CID.

FM Trombina Diagnóstico de aumento de Diagnóstico y manejo de CID

Monómero de consumo de fibrinógeno
fibrina (actividad de trombina)
Fibrina generada
realmente

Modificado de Dati F et al. (75). TVP= trombosis venosa profunda; EP= Embolismo pulmonar

21
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

1.1.4 D- dímero (DD).

[Link] Concepto
La activación del sistema de coagulación conduce a la síntesis de fibrina,
componente fundamental de los trombos. La producción de fibrina se
sigue de la activación del sistema fibrinolítico, que resulta en la
generación de plasmina que se encargará de romper la malla de fibrina.
En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre estos dos procesos
opuestos. La disolución de la fibrina ligada (“crossed fibrin”) conduce a la
formación de productos específicos de su degradación, incluyendo el D-
dímero que puede ser determinado en sangre total y plasma utilizando
anticuerpos monoclonales dirigidos contra epítopos localizados en el
fragmento del D-dímero.

El DD (fragmentos D de fibrina unidos covalentemente), es el resultado

de la acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII.
La molécula de D-dímero se considera por tanto, que es un reflejo de la
actividad global de formación y lisis de coágulos y dado que no se puede
generar in vitro tras la recogida de sangre, su determinación se considera
indicador de la actividad hemostática in vivo (86) .

[Link].1. Estructura.
El antígeno D-dímero es un marcador único de degradación de la fibrina
que se forma por la acción secuencial de 3 enzimas: trombina, FXIIIa y
plasmina (Figura 1.3).

En primer lugar la trombina convierte el fibrinógeno plasmático en

monómeros de fibrina. Estos monómeros de fibrina se asocian con
fibrinógeno o fibrina para formar protofibrillas unidas por enlaces no
covalentes que polimerizan y sirven como sustrato para activación del
FXIII y formación de plasmina (87). La trombina queda asociada a la
fibrina y activa al FXIII que circula unido al fibrinógeno. El complejo
formado por polímeros de fibrina soluble, trombina y FXIII plasmático

22
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

promueve la formación de FXIIIa cuando polimeriza la fibrina y continúa

después de que la fibrina ha formado un gel insoluble.

Posteriormente, el factor XIIIa por la trombina, cataliza la formación de

enlaces covalentes entre los dominios D en la fibrina polimerizada. El
FXIIIa es una trasglutaminasa que cataliza la unión de una amida entre el
grupo amino de los residuos de lisina y el grupo carbonilo de residuos de
glutamina, liberando amoniaco (88). Esta reacción puede producirse entre
dos cadenas gamma, dos A- alfa o una gamma con una A-alfa de distintas
moléculas. Hay dos tipos de entrecruzamiento: longitudinal, liga los
extremos de monómeros alineados, y trasversal entrecruza cadenas
gamma de dos monómeros de hileras diferentes (89). El D-dímero es
indetectable hasta que es liberado de la fibrina por la acción de la
plasmina, que degrada la malla de fibrina liberando los productos de
degradación y exponiendo el antígeno D-dímero.

La plasmina formada en la superficie de la fibrina por la activación del

plasminógeno, libera el antígeno del D-dímero de los polímeros de fibrina
antes y después de la formación del gel de fibrina (86;90). Así el antígeno
de D-dímero detectado puede ser derivado tanto de los polímeros de
fibrina soluble antes de su absorción en el trombo, como de los productos
liberados por la acción de la plasmina sobre el trombo de fibrina insoluble
(91).
La plasmina produce una escisión aleatoria de las moléculas de fibrina
estabilizada, a nivel de las uniones no covalentes entre los dominios D y E
de los monómeros originales de fibrina, respetando las uniones
covalentes entre dominios D de moleculas adyacentes, quedando el DD
junto al fragmento E como producto final.
Existen otros productos intermedios de mayor tamaño que se producen
como consecuencia de este proceso, como son los denominados
genéricamente oligómeros X y que incluyen fragmentos como los DY/YD o
D-D/E, los cuales incluyen en su molécula el fragmento Dímero-D. De
hecho, la molécula de Dímero-D libre representa una minoría dentro del

23
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

total de antígeno existente en plasma. La composición de los distintos

fragmentos mencionados varía en virtud de cada individuo y de cada
circunstancia clínica, dado que, este proceso no sigue un patrón
establecido de forma homogénea. Por tanto, el Dímero-D se genera
exclusivamente a partir de la degradación de la fibrina estabilizada,
mientras que los PDF (productos de degradación del fibrinógeno) se
originan tanto a partir de la degradación del fibrinógeno como de la fibrina
no estabilizada; estos últimos originan fragmentos D monoméricos, pero
nunca diméricos (92).

Figura 1.4 Proceso de formación de D-dí[Link] de Adam SS et al.(93)

24
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

[Link].2. Fisiología.
Los D-dímeros son producto de la degradación de la fibrina formados
durante la lisis de un trombo. Es un conjunto de moléculas heterogéneas
que tienen el mismo enlace proteico D=D, con un peso molecular de
180-200 Kdalton y una vida media circulante de 4-8 horas (94;95).

Las elevaciones de DD se detectan en plasma a la hora del inicio de la

formación del trombo. Ante la presencia del trombo se produce una
fibrinolisis continuada por lo que se podrán detectar niveles de D-
dímeros durante este tiempo, que generalmente es de una semana.
Después de un tromboembolismo venoso sus niveles aumentan cerca
de ocho veces comparando con controles sanos, y estos niveles caen
aproximadamente un cuarto del valor inicial entre la primera y segunda
semanas desde dicho tromboembolismo (96).

Alcanza niveles más altos en pacientes con tromboembolismo venoso

proximal que en aquellos con trombosis profunda de rodilla, con cifras
máximas correspondientes a la mayor extensión de la trombosis (79).

Fraser y cols usando imágenes de resonancia magnética nuclear

demostraron que los niveles de D-dímeros se correlacionan con el
volumen del coágulo y el área de superficie del mismo (97).

Debido a que el 2-3% del fibrinógeno plasmático es degradado

fisiológicamente a fibrina, pequeñas cantidades de DD son detectadas
en plasma de sujetos sanos (cantidades generalmente inferiores a 250
ng/mL).

Dado su peso molecular no es probable que atraviesen la barrera

placentaria (98).

Tiene un aclaramiento plasmático vía excreción urinaria

fundamentalmente y a través del sistema retículo endotelial (99), aunque
también está referido por algunos autores un aclaramiento hepático

25
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

(100;101) así, son eliminados normalmente por proteasas en los

macrófagos del hígado y riñón.

Después del evento trombótico, los niveles de D-dímeros pueden

normalizarse en 15-20 días (79), y por ello se consideran más útiles
para el diagnóstico dentro de los 11 primeros días desde el inicio de los
síntomas (79;96;102).

La formación y degradación de fibrina en exceso, y la consiguiente

elevación de los Dímeros-D, no sólo se produce en procesos de
naturaleza trombótica. Se pueden producir también fragmentos D
monoméricos como consecuencia de la acción de elastasas de los
neutrófilos y de metaloproteasas, los cuales pueden dar reacciones
cruzadas en las técnicas de determinación de los Dímeros-D en cuadros
inflamatorios agudos o crónicos (103;104). Por tanto, una elevación de
los niveles de Dímeros-D por encima de los niveles normales no es
específico ni sinónimo de la existencia de un proceso trombótico, sino
que deben valorarse las circunstancias clínicas que concurren en cada
paciente antes de interpretar un resultado anormal de DD.

26
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

[Link] Métodos de laboratorio para su cuantificación.

La fibrina entrecruzada genera determinantes antigénicos únicos, uno de
los cuales es el que enlaza dos dominios D de monómeros de fibrina
adyacentes. Así, el D-dímero (dos fragmentos D de fibrina unidos
covalentemente), son los productos de degradación de la fibrina más
pequeños y mejor caracterizados.

Existen varios métodos para la detección de los niveles de D-dímeros

en sangre. Todos ellos son inmunológicos y utilizan anticuerpos
monoclonales que reconocen epítopos presentes en el fragmento de D-
dímero de la fibrina entrecruzada y que no se encuentran en productos
de degradación del fibrinógeno o productos de degradación de la fibrina
no entrecruzada (“noncrosslinked”) (105;106). La detección del antígeno
de D-dímero requiere anticuerpos monoclonales específicos (107) .

Varios epitopos de anticuerpos monoclonales han sido mapeados y el

determinante antigénico reconocido es una cadena de polipéptidos en el
dominio-D que son conformacionalmente reactivos después de que el
FXIIIa y la plasmina han modificado la proteína (108).

Los anticuerpos frente al DD reaccionan no sólo frente a la molécula de

DD libre procedente de la fibrina estabilizada, sino también frente a los
fragmentos intermedios de degradación de la misma e incluso de la
propia fibrina completa, que contienen en su estructutura el DD.
También puede existir reacción cruzada con PDF y/ o detectar
productos de degradación de fibrina generados por otro enzima diferente
a plasmina como la elastasa (104).

Los métodos actualmente disponibles para la determinación del D-

dímero no son iguales debido a que el antígeno está presente en
productos de degradación de diferentes tamaños, los anticuerpos
monoclonales reconocen diferentes epítopos y, debido a que el

27
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

formato, el estándar de calibración e instrumentación varia según el

método empleado (109;110).
Se ha intentado estandarizar y armonizar los distintos métodos
empleados sin éxito, ello hace imposible la comparación de los
resultados obtenidos entre cada uno de ellos, siendo así cada resultado
método- específico (110-112).

De ahí, que la mayoría de autores aconsejen conocer el tipo y

características de la técnica disponible en cada centro y que los
laboratorios utilicen métodos previamente evaluados en estudios clínicos
publicados (idealmente dentro del hospital en el cual se aplican), para
poder incorporarlas a la estrategia diagnóstica con un elevado margen
de seguridad (93).

La situación ideal, (como prueba de cribado), sería aquella en la que la

técnica empleada para la determinación tuviera una alta sensibilidad
para detectar todos los casos de enfermedad, con una moderada
especificidad, para detectar solamente los casos de una enfermedad
concreta (enfermedad tromboembólica). Además de intentar reunir
características como (104) :
• Ofrecer resultados cuantitativos.
• Obtener resultados dentro de un amplio rango de valores.
• Poseer la menor reactividad cruzada posible con los PDF.
• Rapidez y disponiblilidad (24h).
• Ser fácil de realizar y ser reproducible.
• Haber sido evaluada en estudios clínicos publicados (a ser
posible en el hospital de su realización).

Los niveles de DD pueden aparecer elevados en una gran variedad de

procesos tal y como se muestra en la Tabla 1.3, lo que hace que su
determinación sea muy sensible pero poco específica. También se ha
demostrado ampliamente que la especificidad del test es menor en
ancianos (mayores de 80 años), pacientes ingresados (mayor

28
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

comorbilidad) y su valor predictivo negativo (VPN) aumenta

proporcionalmente dependiendo de la sensibilidad del análisis y está
relacionado inversamente con la prevalencia de la enfermedad en la
población estudiada (102;113;114).

Tabla 1.3 Circunstancias en las que las concentraciones de DD se encuentran

elevadas.

CONDICIONES CARACTERIZADAS POR ELEVADAS

CONCENTRACIONES DE DÍMERO D

Trombosis venosa profunda Cirrosis/ insuficiencia hepática

Embolia pulmonar Insuficiencia renal

Sepsis Crisis drepanocítica

Neoplasia, lisis tumoral Aneurisma

Cirugia reciente Disección Aorta

Politraumatismo, quemados Distres respiratorio agudo

Hemorragia Enfermedad inflamatoria

Insuficiencia cardiaca Tratamiento trombolítico

Sindrome coronario agudo Edad avanzada

Coagulación intravascular Periodo neonatal

diseminada

Ictus cerebral isquémico Embarazo

Isquemia arterial periférica Hospitalización

Algunos artículos de revisión refieren el periodo neonatal como

circunstancia en la que los DD están elevados pero no lo referencian
(92; 115; 116).

29
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Los métodos de laboratorio actualmente disponibles para su

determinación se pueden agrupar en tres grupos:

a. El Enzimoinmunoensayo (ELISA, Ensayo inmuno-absorbente ligado

a un enzima).

ELISA convencional: es el estándar de referencia “gold standart” para la

determinación de la concentración de DD. Un anticuerpo con alta
afinidad por el D-dímero (“anticuerpo de captura”) se adhiere a una
membrana o pocillo, donde se añade plasma del paciente de forma que
el D-dímero se una al anticuerpo. Un segundo anticuerpo marcado con
una sustancia fluorescente o cromogénica se añade (“anticuerpo de
revelado”), y el contenido de sustancia marcada unida es directamente
proporcional al contenido de DD presente.

Tiene una alta sensibilidad (90-100%), pero su especificidad es

relativamente baja (30-40%), lo que hace que tenga una tasa elevada de
falsos positivos (117).

El ELISA convencional no es práctico para el uso clínico debido a que es

un método laborioso, que requiere la agrupación de lotes que incluyan
varias muestras para su realización, es lento, de elevado coste y difícil
utilización en muchos centros.

Los métodos rápidos, ELISA “de segunda generación” (IFA, ELFA

inmunofiltración, inmunofluorescencia respectivamente) basados en
los principios ELISA, tienen una sensibilidad similar al ELISA, y son
más rápidos en su determinación, de 10 a 30 minutos (Nycocard D-
dimer®, Instant IA D-dimer®, Vidas D-dimer® ELISA mini-VIDAS,
Acute care DDMR) (118-122).

Se basan en la presencia de membranas porosas que se colocan con

anticuerpos específicos de DD. Se filtra el plasma del paciente a través

30
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

de las membranas y se añade el anticuerpo marcado. Un cambio de

coloración corresponde a concentraciones de DD mayor o igual que 0,5
µg/ml.

El VIDAS®, ELISA mini-VIDAS y Acute care DDMR son métodos

inmunoenzimáticos de tipo sándwich, en 2 tiempos, con una detección
final por fluorescencia (ELFA). Son cuantitativos y proporcionan un
resultado numérico similar al ELISA convencional, con una sensibilidad y
valor predictivo negativo (VPN) del 100% y valores de especificidad
entre 34-52%.

Diversos estudios han demostrado que el test de ELISA rápido VIDAS

puede reemplazar a los test de ELISA convencionales y convertirse en
método de referencia para futuros estudios (120;123-126).

En 2007 Di Nissio y cols realizaron una revisión sistemática de todos los

estudios con determinación de DD en pacientes con sospecha de
tromboembolismo venoso. El mejor método fue el ELFA, seguido de
ELISA microplate y del látex cuantitativo (127). En 2010, Lippi y cols en
su revisión concluyen que un valor normal de DD mediante ELFA o
técnicas ELISA permite excluir un episodio de tromboembolismo venoso
sin necesidad de realizar otros test, teniendo siempre en cuenta la
población estudiada (78;128).

Estos métodos ELISA de segunda generación se pueden realizar en

tiempo real, son observador independiente y sus resultados se obtienen
de 15-35 minutos.

Su principal inconveniente es que requieren analizadores específicos.

31
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

b. Test semicuantitativo de Aglutinación LATEX.

Consiste en el empleo de anticuerpos monoclonales unidos a partículas

de látex. Se forman aglutinados macroscópicos cuando están presentes
elevadas cantidades de dímeros D en sangre. Este método es menos
sensible que el ELISA (117), pero más rápido, barato y asequible. Tiene
una sensibilidad (70-90%) y especificidad (70-90%) moderadas (129).
Requiere personal de laboratorio para la lectura visual y descripción de
la magnitud de la aglutinación por lo que la variabilidad interobservador
es inevitable (130;131).

Modificaciones de este método, implican la cuantificación de la

concentración de D-dímeros utilizando un analizador que detecta
precipitados fotométrica ó turbidimétricamente (MDA D-dimer®, STA
Liatest®, Tinaquant® IL test®, BC D-Dimer Plus®, Turbiquant®).
Sus resultados están disponibles en 5-10 minutos y han conseguido
aumentar su sensibilidad al ser observador independiente (132).

Estudios realizados en población adulta han reportado la utilidad de

métodos turbidimétricos como el STA Liatest® en el diágnóstico de TVP,
TEP, CID, embarazo y cáncer. En ellos se refiere una sensibilidad para
un nivel de corte de 0,5 mg/L de entre 94-100% con una especificidad
36-50% y un valor predictivo negativo de 95-100% siendo comparable en
eficacia y seguridad a los métodos ELISA pero más fáciles y asequibles
para la realización en urgencias (133-135).

El principal interés de estos métodos reside en su automatización en

los autoanalizadores de bioquímica y de hemostasia (los mismos
analizadores usados para perfiles analíticos normalizados), su rapidez
de ejecución (algunos minutos) y su costo menor que la prueba ELISA.

32
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

c. Aglutinación en SANGRE TOTAL, de eritrocitos. (SimpliRED®):

Consiste en la utilización de un anticuerpo biespecífico que ocasiona una

aglutinación de los hematíes en presencia del dímero D. Se utiliza con
una gota de sangre entera y los resultados se obtienen en dos minutos
(136). Es un método semicuantitativo. Forma parte del grupo de técnicas
conocidas como “point of care” o pruebas de cabecera, que se realizan
en o cerca del sitio de atención al [Link] autores reportan una
sensibilidad similar al ELISA convencional. Tiene la ventaja de la
facilidad de su realización, rapidez y bajo coste, pero la lectura es visual
con la variabilidad interobservador que ello implica (137-139).

El último método propuesto Clearview Simplify D-dimer® es un método

cualitativo inmunocromatográfico. Utiliza el anticuerpo monoclonal
murino específico de dímeros D, DD3B6/224, conjugado con partículas
de oro coloidal, para detectar moléculas que contengan dímero D. El
reactivo conjugado anticuerpo-oro se une específicamente a las
moléculas que contienen dímero D en la muestra del paciente para
formar un complejo. El complejo anticuerpo-oro-dímero D migra a través
de una membrana en la fase acuosa hasta ser capturado y concentrado
en una zona en la cual un segundo anticuerpo monoclonal murino
específico de dímero D ha sido ligado. La captura de los complejos en
esta zona produce una línea rosa/púrpura que aparece en la membrana.
Si las concentraciones de DD están por debajo del límite clinicamente
establecido, no se produce ninguna línea visible. El complejo de oro no
capturado continúa fluyendo hasta el extremo de la tira donde es
captado en la zona de control del procedimiento por un anticuerpo anti-
murino. La formación de una línea rosa/púrpura en la zona de control
indica que el dispositivo está funcionando de acuerdo a lo diseñado
(140).

33
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

La especificidad y sensibilidad de cada uno de los métodos referidos es

diferente debido a que pueden reaccionar con productos de degradación
del fibrinógeno de diferentes tamaños (110). La correlación entre los
diferentes métodos es escasa, y actualmente no es posible estandarizar
los resultados de los diferentes métodos, haciendo difícil extrapolar los
resultados de un contexto a otro (141). Sin embargo, la correlación entre
los resultados de técnicas distintas pertenecientes al mismo grupo es
elevada.

d. Características de los métodos de laboratorio más frecuentemente

utilizados para la determinación de Dímeros –D.

En el momento actual existen más de 30 pruebas diferentes para evaluar

los D-Dímeros, algunas de las cuales se reflejan en la Tabla 1.4

En cada prueba se específica, la técnica o metodología que se utiliza

para realizarla, seguida del nombre comercial de la prueba y firma
farmaceútica que lo fabrica, la línea de corte establecida a partir del cual
se considera que el test es patológico, la valoración de la sensibilidad y
especificidad así como de otras características relevantes de cada
prueba como, si se realizan en plasma o sangre total, si son cualitativos
o cuantitativos, si es de realización manual o automatizada etc. Por
último se especifican las series de casos publicados más importantes
con cada uno de los métodos.

34
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Tabla 1.4 Métodos de laboratorio utilizados para la determinación de DD.

TÉCNICA FIRMA COMERCIAL Línea Sensibilidad Especificidad Características Series

de
corte
(ng/ml)

ELISA Asserachrom DD (Stago) 500 Alta Baja Prueba de referencia Boumameaux

convencional Enzygnost (Dade Utilidad clínica y cols (142)
(microplate Behring) limitada.
ELISA) Manual.
Muestra plasma.

ELISA ELFA VIDAS DD (BioMérieux) 500 Alta Baja Técnica rápida. Mountain D y cols
(fluorescencia) AxSym DD ( Abbott) Sensibilidad similar al (143)
Stratus D-dimer ELISA convencional. Carrier M. y cols
(Dade Behring) Cuantitativo (144)
Automatizada. Van Belle A.(145)
Muestra plasma Freyburger G (124)
De Moerlooose
(120)

ELISA quimio- Immulite (Siemens) 500 Alta Baja Técnica rápida. Dempfle y cols (146)
luminiscencia Pathfast (Mitsubishi) Sensibilidad alta. Lippi G (147)
Automatizada.
Muestra plasma,
sangre total (Pathfast)

ELISA IFA Nycocard (Nycomed) 500 Alta Baja, Técnica rápida. Scarano y cols
Inmunofiltración Instant IA (Roche) Intermedia Sensibilidad alta. (118)
y sándwich Cardiac D-dimer (Roche) Alta Alta Semicuantitativo, Elias A y cols (121)
cualitativo Killick y cols (148)
Automatizada. Manual Dale S (119)
(Instant IA)
Muestra plasma
Sangre total
(Cardiac DD)

LÁTEX Dimertest latex (IL) 130- Intermedia Intermedia Técnica rápida. Sukhu y cols (149)
semicuantitativo Fibrinosticon 500 Sensibilidad Veitl y cols (150)
(BioMèrieux) insuficiente Janssen (125)
DDI latex (Stago) Manual Legnani C (151)
Muestra plasma
Observador
dependiente

AGLUTINACIÓN SimpliRED (Agen) Alta Intermedia Técnica rápida. De Groot y cols

SANGRE TOTAL Clearview Simplify ___ (Intermedia Sensibilidad alta en (152)
DD(Agen) en algunos pacientes con baja Toulon y cols (153)
estudios) probabilidad clínica Di Nisio y cols (127)
Cualitativo, semicuan- Neale D (154)
titativa.
Manual
Muestra Sangre Total
Observador
dependiente

Látex 2ª TinaQuant (Roche) 500 Alta Intermedia Técnica rápida Van d Graaf y cols
generación: Liatest (Stago) Sensibilidad similar a (126)
Inmuno- Automat Dimertest ELISA convencional Froehling y cols
fotométrico (LPIA) (Agen) Semicuantitativo (135)
Inmuno- MDA DD (BioMèrieux) Automatizada Curtin y cols (155)
turbimétrica Turbiquant (Dade Muestra plasma Brown y cols (132)
Behring) Freyburger (156)

Fuente: Adaptado Adams S et al (93), Kelly et al (102), Palareti et al (130), Righini et al. (157)

35
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

e. Factores que influyen en la determinación de los niveles

plasmáticos.

Además de las razones metodológicas existen causas clínicas que

suponen una variación de los niveles de D-dímeros, y que deben
tenerse en consideración a la hora de intentar interpretar y generalizar
resultados (109).

• Variaciones debidas al método de análisis (104;110;156;158):

Diferencias en la especificidad del anticuerpo hacia el
epítopo del D dímero.
El antígeno DD está presente en productos de degradación
de diferentes tamaños, por lo que los anticuerpos
monoclonales reconocen diferentes epitopos. Existe una
reactividad variable del anticuerpo empleado en la técnica
diagnóstica frente a fragmentos de alto o bajo peso
molecular.
Carencia de unidad estándar de medida.
Algunos fabricantes utilizan unidades fibrinógeno
equivalentes (FEU) mientras otros utilizan unidades de D-
dímero (ng/mL ó µg/L) según empleen como calibrador
fibrinogeno purificado a partir del cual se obtiene un
coágulo de fibrina degradado por plasmina en condiciones
controladas, o fragmentos de DD purificados. La
equivalencia entre ambas es de 2 FEU por cada µg/L,
basándose en que una unidad de FEU es
aproximadamente el doble de la masa de una unidad de D-
dímero.
Carencia de consenso acerca de los valores de corte para
considerar un test anormal.
Los laboratorios determinan los valores de corte de
diagnóstico para el dímero-D, a partir de curvas de

36
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

referencia método-específicos establecidos, usando los

calibradores del fabricante.
El punto de corte más utilizado es de 500 ng/mL (0,5 µg/L)
si bien es motivo de discusión actual la conveniencia de
emplear distintos puntos de corte en pacientes de
diferentes edades y características clínicas, así como en
las diversas indicaciones de empleo del DD (92;159).
Carencia de método de análisis estándar.
Cada método utiliza su propio calibrador y actualmente no
existe método establecido de referencia, estandar primario
o un calibrador universal estándar para el análisis de DD.
Además cada método establece una especificidad y
sensibilidad diferente.
Errores de interpretación que ocurren cuando se utilizan
métodos basados en lectura visual (95).
Interferencias analíticas en la realización del test: muestras
hemolizadas, hipertrigliceridemia, hiperbilirrubinemia,
concentraciones elevadas de factor reumatoide, del
marcador tumoral CA-125 del cáncer ovárico, pueden dar
resultados falsamente positivos. La presencia de
autoanticuerpos que actuen a bajas temperaturas
(crioaglutininas) o plasma muy lipémico puede dar
concentraciones de DD falsamente disminuidas por
interferir en los ensayos basados en métodos de
aglutinación e inmunoturbidimetria (160).

• Variaciones debidas al contexto clínico:

Diferente estándar de referencia para el diagnóstico de
trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolismo
pulmonar (TEP) (161). Criterios diagnósticos de
enfermedad diferentes. Algunos trabajos establecen como
prueba de referencia algún método de imagen no invasivo
o un seguimiento de 3 meses, obteniéndose una tasa de

37
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

falsos negativos que probablemente podría ser menor que

los datos reales.
Prevalencia variable de la enfermedad TVP, TEP según la
población estudiada. El valor predictivo negativo es mayor
en estudios de pacientes ambulatorios debido a que la
prevalencia de la enfermedad es menor que en pacientes
hospitalizados (162).
Heterogeneidad de pacientes estudiados.

• Variaciones debidas a características del paciente:

Extensión de la enfermedad. La menor extensión de la
trombosis puede estar asociada con niveles menores de D-
dímeros (157). Algunos autores relacionan la masa de
fibrina del coágulo con el nivel de DD (79;97).
Localización del trombo. La TVP distal (venas
infrapoplíteas) comprende aproximadamente el 20% de
los casos. En este subgrupo la sensibilidad es menor
(163). También se han observado diferencias en la embolia
pulmonar con localización en arterias subsegmentarias o
segmentarias siendo menor la sensibilidad en las
subsegmentarias (126;164).
Duración de los síntomas. Una mayor duración puede
asociarse con niveles menores de DD. A partir de los 7-15
días después de del inicio de los síntomas disminuye la
sensibilidad del test, ya que sus niveles son menos de un
25% de los iniciales y continuan disminuyendo después
(96;165). La mayor edad del trombo lo hace menos
susceptible a la digestión por la plasmina.
Uso de anticoagulantes. La sensibilidad del test puede
estar disminuida en pacientes anticoagulados. La heparina
o anticoagulantes orales reducen la formación y depósito
de fibrina y por tanto, reducen los niveles de DD (166-
168).

38
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Presencia de condiciones comórbidas que disminuyen la

especificidad. En una población con alta morbilidad
(hospitalizados, oncológicos, post quirúrgicos, etc) existe
mayor prevalencia de niveles elevados de DD en plasma,
y en estos subgrupos se discute la utilidad de su medición
como método de cribado, debido al bajo porcentaje de
pacientes con valores normales de dímero-D
(113;169;170).
Edad (mayores de 80 años). Los pacientes de edad
avanzada presentan con mayor frecuencia valores
elevados de DD. Este hecho se podría explicar porque en
este grupo la comorbilidad también es mayor. La
especificidad de los test diagnósticos es por tanto menor
en este grupo de edad (99;170-173) y por ello, por encima
de 80 años de edad, el coste-eficacia del DD no aconseja
su uso rutinario. Se ha planteado el establecimiento de
puntos de corte diferentes para distintos grupos de edad,
pero no se ha generalizado (157;159).
Embarazo. Los niveles de DD aumentan de manera
constante durante un embarazo normal, reflejando una
activación fisiológica de la coagulación y fibrinolisis que
prepara a la gestante para el parto. Sin embargo, no hay
establecidos unos parámetros de normalidad, ni tampoco
valores de corte específicos para el diagnóstico de TVP en
la embarazada, lo cual disminuye la especificidad y
utilidad clínica del test (174).
Medicaciones. La aspirina, algunas estatinas, warfarina y
medicinas antitrombóticas disminuyen los niveles de DD al
reducir formación y depósito de fibrina, al contrario que
medicaciones que contengan estrógenos, prostaciclina,
lidocaína, uroquinasa, estreptoquinasa que los aumentan
(175).

39
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

[Link] Importancia clínica

La determinación plasmática de los niveles de DD ha demostrado su
utilidad clínica en:

a) Diagnóstico y exclusión de Trombosis Venosa Profunda (TVP)

En adultos, entre las principales aplicaciones clínicas de la
determinación del D-dímero, la más ampliamente utilizada, es ayudar al
diagnóstico del tromboembolismo pulmonar (TEP) y trombosis venosa
profunda (TVP) (117). En este caso concentraciones bajas de D-dímeros
prácticamente descartan (debido a su elevada sensibilidad y valor
predictivo negativo) y por su bajo coste se ha incorporado a los
algoritmos diagnósticos de estas patologías (176;177) bien como única
maniobra diagnóstica o en combinación con otras herramientas como la
ecografía con compresión o la gammagrafía pulmonar, siempre
precedida por una adecuada evaluación y estratificación de la
probabilidad clínica previa (baja, moderada, alta).

En pacientes ambulatorios, numerosos estudios han demostrado que si

se utilizan test con una sensibilidad próxima al 100% y una especificidad
razonable, pueden utilizarse el D-dímero para descartar TVP de forma
segura y eficaz salvo en aquellos casos en que exista una probabilidad
clínica alta (178;179).
Una estrategia alternativa consiste en emplear la determinación de DD
después de una ecografía venosa con compresión o de una
gammagrafía pulmonar, con métodos menos sensibles pero más
específicos (aglutinación en sangre total o látex).
Según diversos estudios una probabilidad clínica pre-test baja y un D-
dímero negativo o una ecografía normal y un D-dímero negativo se
asocian a un riesgo menor de 0,5% de padecer una TVP, no siendo
necesaria la realización de otras exploraciones complementarias para
descartar el diagnóstico (180;181).

40
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

En pacientes hospitalizados, el diagnóstico de TVP es más complicado

por el hecho de que los niveles de DD están frecuentemente elevados,
lo que limita su utilidad para la exclusión de TVP (162). La elevación de
los valores basales puede ser resultado de procesos subyacentes que
inicien la formación intravascular de fibrina sin resultar necesariamente
en la formación de trombo (182) o ser resultado de respuestas
inflamatorias que activen la coagulación (183), como ocurre en los
pacientes de edad avanzada (173). En estos pacientes, la comorbilidad
y un menor aclaramento hepático del DD también contribuyen a
encontrar unos niveles más elevados que disminuyen su especificidad y
por tanto su utilidad para exclusión de TVP (169).

En resumen, la determinación de DD en la TVP se encuadra dentro de

un algoritmo diagnóstico basado en una estratificación clínica y pruebas
de imagen no cruentas, y supone la simplificación de la estrategia
diagnóstica y la reducción de la necesidad de exploraciones
complementarias (Figura 1.5)

41
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Figura 1.5 Algoritmo clínico utilizado para el diagnóstico de pacientes con trombosis
venosa profunda (TVP). Nótese el lugar que ocupan los D-dímeros (DD).
En pacientes con una baja probabilidad clínica y un DD negativo se descarta la TVP y
no van a requerir más exploraciones complementarias. Pacientes con probablidad
clínica alta y/o DD por encima del valor de corte, precisan otras exploraciones
complementarias (ecografia con compresión o venografía) para descartar o confirmar el
diagnóstico.
* En algunas situaciones como en la obesidad mórbida la ecografia con compresión
puede no resultar factible.

42
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

b) Diagnóstico y exclusión de Tromboembolismo pulmonar (TEP)

En el Tromboembolismo Pulmonar igualmente la determinación de los
niveles de D-dímeros forma parte de algoritmos diagnósticos, que junto
con la probabilidad clínica pre-test permite excluir el diagnóstico en
pacientes con baja probabilidad clínica y DD normal, obviando así la
necesidad de realizar evaluaciones más costosas. Numerosos estudios
confirman estos hechos (145;169;184-186). Y aunque no existe
consenso en cual ha de ser el algoritmo diagnóstico en caso de
sospecha de TEP una propuesta válida seria la siguiente. Figura 1.6

Figura 1.6 Algoritmo clínico para el diagnóstico del embolismo pulmonar (TEP).
Pacientes con baja probabilidad clínica y D-dímeros (DD) negativos no van a requerir
otras exploraciones para descartar el diagnóstico.

43
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Estudios recientes objetivan que niveles marcadamente elevados de D-

dímeros aumentan la probabilidad de diagnóstico de embolismo pulmo-
nar (187).
En ambos casos (TVP, TEP) su coste–eficacia ha sido ampliamente
demostrado en pacientes con baja probabilidad clínica.

c) Detección recurrencias de TVP.

La incidencia de recurrencia tras finalizar el tratamiento anticoagulante
de un primer episodio de TVP o TEP se estima en 7-20% en el primer
año y 25% a los 5 años. Este riesgo es mayor en los primeros meses
tras suspender la anticoagulación.

Diversos estudios han intentado identificar factores que ayuden a

predecir el riesgo de recidiva trombótica y así ajustar la duración del
tratamiento anticoagulante, siendo el DD el marcador biológico más
importante en este sentido. Así, Andreescu AC. y cols concluyen en
su estudio, que niveles aumentados de DD pueden tener valor predictivo
como factor de riesgo de TVP en pacientes que ya han padecido un
primer episodio de TVP (188).

Igualmente otros estudios reflejan que su determinación parece tener un

valor predictivo, esencialmente negativo, para la detección de
recurrencias tras el cese del tratamiento anticoagulante (96;189-191)

d) Duración y eficacia del tratamiento anticoagulante

Relacionado con la detección de recurrencias, estudios recientes
consideran su utilidad para determinar la duración del tratamiento
anticoagulante. En estos casos la presencia de DD por encima del valor
de corte definido, podría ser un indicador para prolongar dicho
tratamiento (192;193).
En otros estudios, se ha evaluado su utilidad para valorar la eficacia del
tratamiento anticoagulante (166;167;190). Es importante tener en cuenta
que su sensibilidad en estos casos está disminuida (168).

44
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

e) Identificación de individuos con riesgo aumentado de padecer un

primer episodio de TVP.
La asociación de concentraciones plasmáticas elevadas de
determinados marcadores biológicos de activación de la coagulación y
fibrinolisis y el riesgo de trombosis venosa se ha referido en muchos
estudios, siendo los niveles elevados de DD los marcadores que
asocian un riesgo relativo mayor (194;195).

f) Utilidad en pacientes con cáncer.

Estudios recientes sugieren que los DD como marcador de generación y
degradación de fibrina podria tener aplicabilidad clínica en el paciente
oncológico:

• Exclusión de TVP y TEP.

Los mayores niveles de D-dímeros encontrados en pacientes con
cáncer incluso en ausencia de trombosis (por activación basal de
la coagulación) y, la carencia de algoritmos diagnósticos validados
(mayor prevalencia de TVP en pacientes oncológicos y escalas de
valoración preclínica que incluyen la presencia de cáncer activo en
su puntuación) disminuye la especificidad y VPN de la
determinación de los D-dímeros para la exclusión de TVP y TEP
en estos pacientes (196;197).
Hay estudios en pacientes oncológicos que encuentran que los
niveles de D-dímeros tienen un elevado VPN y sensibilidad para el
diagnóstico de embolismo pulmonar (198).
Sin embargo, debido a la escasa tasa de pacientes oncológicos con
probablilidad preclínica baja y valores de DD negativos, su utilidad
en la práctica clínica es baja.

• Predictor de TVP.
El riesgo de TVP está aumentado en pacientes con cáncer y las
guias clínicas más recientes recomiendan la utilización sistemática
de profilaxis antitrombótica en pacientes hospitalizados con cáncer

45
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

activo. Por ello, los niveles elevados de DD se han sugerido como

indicadores del riesgo de sufrir TVP o recurrencia de la misma tras
retirada del tratamiento anticoagulante (199).

• Marcador de cancer oculto

Aunque controvertido, la presencia de DD elevados en pacientes
que han sufrido un episodio de TVP idiopática se ha asociado a
mayor incidencia posterior de cáncer (200).

• Factor pronóstico
Existen estudios donde se relacionan niveles elevados de DD con
pronóstico desfavorable (201).

g) Exclusión de TVP en el embarazo

A pesar de que los niveles de DD aumentan durante el embarazo (174)
y no están establecidos rangos de normalidad consensuados, Chan
WS. y cols demuestran en un estudio prospectivo su utilidad para excluir
TVP en los dos primeros meses de embarazo en mujeres con
probabilidad clínica baja (202), aunque son necesarios estudios clínicos
más amplios que validen estos resultados.

h) Utilidad en el diagnóstico de CID

La coagulación intravascular diseminada (CID) resulta de la activación y
estimulación excesiva del sistema de coagulación con depósito de fibrina
en la microcirculación (microangiopatia trombótica) y fibrinolisis
secundaria. En este sentido el DD constituye una prueba importante
para su diagnóstico en combinación con los hallazgos clínicos, formando
parte de los algoritmos diagnósticos (203).
Como biomarcador dinámico su aumento en el contexto de
empeoramiento de la CID, puede ser de utilidad para reorientar el
tratamiento de la fibrinolisis secundaria (204).

46
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

i) Utilidad en el diagnóstico de trombosis venosa cerebral.

En la trombosis venosa cerebral, niveles elevados de D-dímeros
acompañado de cuadro clínico sugestivo apoyarían el diagnóstico de la
misma, aunque unos niveles bajos no serían suficientes para excluir este
diagnóstico (205;206).

También se han determinado en otras enfermedades cerebrovasculares

como la hemorragia cerebral, el ictus isquémico y la hemorragia
subaracnoidea donde su falta de sensibilidad y especificidad no pueden
sustituir a una evaluación clínica y radiológica (207).

j) Utilidad en la enfermedad coronaria.

Se ha asociado a la incidencia de síndromes coronarios y su recurrencia,
aunque su falta de especificidad (sobre todo si existe comorbilidad) ha
limitado su uso en esta patología (208). También como marcador de
eventos trombóticos cardiovasculares en pacientes con enfermedad
arterial periférica, sin embargo, debido a la heterogeneidad de los
estudios existentes la interpretación debe ser cautelosa (209).

k) Predicción de trombosis en fibrilación auricular.

Niveles elevados de DD se han asociado a una mayor incidencia de
fenómenos tromboembólicos y de otras complicaciones cardiovasculares
en pacientes que han sufrido una fibrilación auricular (210).

l) Diagnóstico de la disección aguda de Aorta.

Aunque puede ser de utilidad para descartar aneurisma de aorta
abdominal, o la disección aguda de Aorta, la condición amenazante
de la vida hace que la determinación de los DD no deba impedir la
evaluación del riesgo y el uso de la prueba de imagen diagnóstica
(211;212).

47
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

m) Monitorización del riesgo de trombosis en pacientes sometidos

a tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético:
eritropoyetina recombinante (EPO), factor estimulante de colonias
granulocíticas (G-CSF) y factor estimulante de colonias granulocito-
macrófagos (GM-CSF).
No está claro si el factor de crecimiento por sí sólo o el régimen de
tratamiento en combinación con el proceso de la enfermedad
subyacente conduce a la trombosis. La evaluación de los niveles de DD
en pacientes sometidos a tratamiento con estos factores de crecimiento
podría ser de utilidad en la predicción de la trombosis en estos pacientes
(213).

n) Monitorización del riesgo de trombosis en pacientes sometidos a

determinados tratamientos con quimioterapia y trasplante de
médula ósea (TMO).
Se han encontrado niveles de DD aumentados en pacientes sometidos a
tratamientos con agentes quimioterápicos y en pacientes con
complicaciones postrasplante (214).

o) Diagnóstico de estados de hipercoagulabilidad en anemia de

células falciformes o talasemias.
La drepanocitosis se asocia a un estado de hipercoagulabilidad que
puede ser evidenciado por el aumento de DD, al igual que en la
trombosis que asocia como complicación la talasemia intermedia, sobre
todo tras la esplenectomia (215;216).

p) Marcador pronóstico de enfermedades inflamatorias.

Se ha demostrado útil como marcador pronóstico en la isquemia
intestinal o hemorragia digestiva (176;217;218).

48
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

[Link] Importancia de la determinación de los D-dímeros en neonatos.

a) Incidencia relativa de manifestaciones trombóticas en época

neonatal.
Debido a las especiales características del sistema hemostático en
niños, las manifestaciones trombóticas en población pediátrica no son
raras. Los avances en el manejo y supervivencia de la patología
pediátrica grave, han supuesto un incremento en los fenómenos
tromboembólicos, dado el aumento de técnicas diagnósticas y
terapeúticas invasivas (catéteres centrales, cirugía de alto riesgo…) y la
presencia concomitante de otros factores que pueden alterar la
hemostasia. A ello se asocia la mejora en los métodos para
diagnosticarlas. En los últimos años numerosos trabajos reflejan este
hecho en lo que han llamado “new epidemic in pediatric tertiary care
hospitals” (219). Consideran la trombosis como una enfermedad
característica del paciente hospitalizado y, tradicionalmente del recién
nacido con catéteres centrales.

La incidencia anual de tromboembolismo en niños en los registros

publicados es de 0,07 a 0,5 de cada 10,000 niños y 5,3 de cada 10,000
admisiones hospitalarias, excluidos neonatos y accidentes
cerebrovasculares (220-222). Recientemente se ha publicado un estudio
multicéntrico en Estados Unidos que recoge datos de 7 años (2001-
2007) y que demuestra un aumento de la tasa anual de TVP del 70%
(pasando de 34 a 58 casos por 10,000 niños, incluidos neonatos) (219).

En la mayoría de estudios publicados la incidencia es mayor en

neonatos (1-28 días), con un segundo pico en la pubertad y
adolescencia (219-224). Debido a las bajas concentraciones de los
inhibidores de la coagulación y a la limitada capacidad fibrinolítica,
asociado a un aumento fisilógico del hematocrito, el riesgo de presentar
complicaciones tromboembólicas es mayor en neonatos respecto al niño
mayor, especialmente en neonatos enfermos, con catéteres, infección o

49
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

hipoxia, siendo referida una incidencia neonatal de tromboembolismo

que varia de 0,51 casos por 10,000 RN vivos en el registro alemán, a
0,24 casos/10,000 admisiones neonatales en unidades de cuidados
intensivos, en el registro canadiense e internacional (224-227) .

La trombosis espontánea es rara en el niño, en la mayor parte de los

casos se observan uno o más factores de riesgo protrombóticos (220) .
En el registro canadiense sólo el 3% de casos presentaron TVP o
embolia pulmonar espontáneas y más del 75% tenían 2 o más factores
de riesgo trombótico, datos que coinciden con los obtenidos en otros
registros (202-207). Estos factores de riesgo pueden ser congénitos o
adquiridos (Tabla 1.5) El catéter intravascular (arterial y venoso) es el
factor de riesgo más importante, presente en el 90% de los procesos
tromboembólicos neonatales y 50% de otras edades (226) .

Tabla 1.5 Factores de riesgo de trombosis venosa y arterial en neonatos.

Hereditarios Adquiridos

Déficit de Prot C, Prot S Catéter intravascular

Elevación FVIII Infección / sepsis/ shock

Deficiencia de AT, ADAMTS 13 Hipoxia, asfixia, acidosis

Resistencia PC activada/FVLeiden Prematuridad

Mutación protombina 20210A S distres respiratorio (SDR)

Deficit cofactor II de la heparina Hijo madre DM

Disfibrinogenemia Cardiopatía congénita

Hipoplasminogenemia Policitemia

Homocistinuria, S Marfan Deshidratación, hipovolemia

Hipercolesterolemia familiar Cirugía: cardiovascular, ortopédica

Elevación lipoproteina Cáncer, trasplante

Drepanocitosis Traumatismo, inmovilización

[Link]ídico Enfermedad inflamatoria, reumática

renal, vascular

Adaptada [Link] (228).

50
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

b) Importante morbimortalidad.
La TVP produce una morbilidad significativa tanto a corto como a largo
plazo que depende del vaso trombosado y el tiempo que se tarde en
restablecer el flujo. Puede dar lugar a TEP sintomático (6-8%), síndrome
postrombótico (>30%) o recurrencia (6-21%) (220;224;229).

La recurrencia (interpretada como nueva TVP o TEP) según el registro

canadiense es del 18,5%. Es importante destacar que el 70% de estos
pacientes estaban con tratamiento anticoagulante, a diferencia de los
adultos que si bien recurren aproximadamente el 20%, lo hacen
generalmente cuando están fuera de tratamiento. El riesgo de
recurrencia después de una TVP espontánea puede ser mayor si va
asociado a un anticoagulante lúpico o en pacientes que combinan un
factor congénito con otro adquirido (230).

Se ha relacionado la existencia de valores elevados de factor VIII, DD o

ambos al diagnóstico, y la persistencia de al menos uno de ellos
después de los 3-6 meses de anticoagulación, con una mala evolución
en niños con trombosis (231).

La trombosis arterial a nivel de los miembros puede dar lugar, a

dismetrías por hipotrofia del miembro, atrofia muscular y síndrome de
claudicación. A nivel renal (neonatos canalizados vía umbilical) puede
ser causa de morbimortalidad por HTA e insuficiencia renal (228).

A nivel cerebral, están descritos déficits neurológicos residuales o

síndrome convulsivo hasta en un 66% de pacientes tras un accidente
isquémico cerebrovascular, y una mortalidad del 5% (232). Un tercio de
los ACV aproximadamente, suceden en el período neonatal.

Se han comunicado casos de trombosis neonatal resuelta, con secuelas

a largo plazo como HTA y dismetrias de miembros (233) y, casos de

51
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

síndrome postrombótico en niños con antecedentes de trombosis

neonatal incluso cuando esta pasó desapercibida (234).

La mortalidad directamente atribuible a TVP se estima según el registro

canadiense en 1,5-2,2% (2 embolias pulmonares y 1 trombosis extensa
de cava inferior) (220). Monagle P. y cols refieren una mortalidad directa
estimada en un 2% (221).En el registro estadounidense no está referida
la tasa de mortalidad directa, refieren una tasa de mortalidad del 8% que
ellos atribuyen fundamentalmente a la causa subyacente.

La mortalidad neonatal observada en el registro internacional (226) va

desde el 5% en niños con trombosis de la vena renal, 18% en otros
territorios venosos, 21% trombosis arteriales y 25% en casos de
trombosis mixta (arterial y venosa). Hay que tener en cuenta que
muchos de ellos sufren enfermedades graves y/ o son muy inmaduros.
Las ubicaciones que tienen un peor pronóstico son aurícula derecha y/o
cava superior (mortalidad del 33%).

c) Utilidad clínica en población pediátrica.

El estudio de trombofilia se impone cuando la trombosis es espontánea o
de gravedad desproporcionada al factor presuntamente
desencadenante, recurrente, con historia de tromboembolismo familiar o
de localización innusual (senos venosos cerebrales, mesentérica, renal,
subclavia, cava, axilar, etc), en este estudio se incluyen los DD.

Los niños son más propensos que los adultos a tener uno o más déficits
de coagulación genéticos o adquiridos significativos que pueden requerir
tratamiento específico para el manejo de la trombosis aguda, como la
deficiencia genética severa de la Prot C y S, o déficits adquiridos para
los que son necesarios tratamientos sustitutivos rápidos para interrumpir
la coagulopatía de consumo o alcanzar con éxito la anticoagulación
(235).

52
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Aunque la utilidad de los test de DD para el diagnóstico de TVP ha sido

ampliamente demostrada en adultos, su utilidad en pacientes pediátricos
no ha sido evaluada y hay en la literatura escasos estudios con
resultados contradictorios.

Un estudio en niños con TEP (n=14) describe niveles elevados de DD en

6 de 10 pacientes pero el rango normal no está descrito (236).
Biss TT. y cols concluyen que una evaluación clínica pre-test (Wells) en
combinación con los DD puede carecer de utilidad en la valoración del
tromboembolismo en niños a diferencia de los adultos (237).

Las vías de coagulación e inflamación están íntimamente relacionadas,

lo que conduce a una elevación de los DD durante la fase inflamatoria
de la enfermedad. Una aplicación de está asociación es el uso del DD
para monitorizar la evolución en pacientes con artritis idiopática juvenil
(AIJ). Niveles elevados de DD parecen ser resultado de una activación
endotelial por citocinas y están asociados con actividad de la
enfermedad y escasa respuesta al tratamiento. Valores persistentemente
elevados se asocian a mala evolución a pesar de tratamiento
inmunomodulador, por lo que los DD puede tener un valor predictivo y
ayudar a intensificar el tratamiento en pacientes con AIJ de alto riesgo
desde fases tempranas de la enfermedad (238).

También han sido descritos niveles elevados de DD en otras

enfermedades vasculares sistémicas como la Púrpura de Schölein-
Henoch (PSH), enfermedad de Kawasaki y el síndrome hemolítico
urémico (239). En ellas los niveles de DD se correlacionan con el
estadio de la enfermedad. En la PSH niveles elevados de DD han sido
considerados como marcadores de hipercoagulabilidad y actividad
inflamatoria gastrointestinal (240;241). Se ha sugerido que pueden tener
utilidad pronóstica.

53
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Un estudio reciente realizado en 20 niños con neumonía adquirida en la

comunidad (NAC) con o sin derrame y 10 niños con empiema,
encuentra una tendencia creciente en los niveles de DD según la
complicación, y concluye que su determinación puede suponer una
contribución adicional para la evaluación de la gravedad de la NAC y sus
complicaciones (242).

El método diagnóstico más sensible para la TVP y el TEP en niños aún

no ha sido establecido. El “gold estándar”, la angiografía, es un
método invasivo no exento de riesgos y complicaciones. En neonatos, la
dificultad de acceso venoso, la limitación de la dosis de contraste debido
a la disminución del filtrado glomerular en los prematuros, y la rápida
dispersión por el aumento de la frecuencia cardiaca limitan su uso. La
ecografía doppler como método no invasivo más utilizado, no consigue
el 100% de sensibilidad. La baja presión del pulso de los prematuros, así
como la respuesta a la compresión de un vaso con un catéter puede
crear dificultades a la hora de interpretarla. La determinación de los DD
podría ser de utilidad en este sentido.

Se ha descrito que en niños con eventos trombóticos agudos, niveles

elevados de DD van asociados a una mala evolución (trombosis
persistente, recurrencia, o síndrome postrombótico), sin embargo la
medida en este estudio fue semicuantitativa y su valor predictivo para el
diagnóstico de TVP como hemos dicho no ha sido descrito (231).

Tanto en adultos como en niños un nivel elevado de DD después del

tratamiento de TVP parece ser un factor de riesgo para la trombosis
recurrente (189;231).

Estudios recientes realizados en una cohorte de 50 niños con ictus

isquémico arterial sugieren que elevaciones agudas de biomarcadores
de hipercoagulabilidad e inflamación como los DD y la PCR podrían ser
de utilidad para clasificar el subtipo etiológico (cardioembólico) y

54
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

determinar el pronóstico (recurrencia). En la actualidad hay en marcha

estudios en este sentido (243;244).

Al igual que en adultos, está referido en la literatura algún caso en el que

pueden ser de ayuda para el diágnóstico de la trombosis cerebral del
senovenoso en neonatos pero siempre que se acompañe de clínica
compatible y la prueba de imagen correspondiente dada su escasa
especificidad (245).

Un estudio reciente realizado en población infantil, 52% de los cuales

eran neonatos, determina los marcadores de coagulación y fibrinolisis
incluidos los DD, para valorar la extensión de la activación de la
hemostasia que se produce durante la oxigenación por membrana
extracorpórea (ECMO), y adecuar así los regímenes de
anticoagulación, en un intento de evitar complicaciones tanto
tromboembólicas como hemorrágicas. Dadas las diferencias
encontradas según la edad, subraya la importancia de establecer
protocolos de tratamiento de anticoagulación individualizados en base a
esta (246).

Estudios realizados en población infantil describen la utilidad de los DD

como marcador pronóstico en infecciones pediátricas, teniendo en
cuenta que se eleva en procesos inflamatorios de manera inespecífica,
lo que hace difícil su interpretación (247;248).

De igual forma que en adultos es frecuentemente utilizado para evaluar

la presencia de CID que acompaña a procesos como sepsis, trauma,
malignidad y urgencias obstétricas.

55
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

d) Marcador biológico de fácil obtención.

En neonatos, el indicador hematológico más sensible de proceso
trombótico es la elevación de los D-dímeros, que indica la respuesta del
organismo activando la fibrinolisis ante la existencia de un trombo.

En ellos, la determinación de los D-dímeros, ha sido sugerida como

alternativa a la determinación de otros productos de degradación del
fibrinógeno (fibrina, PDF), al demostrarse más sensibles y específicos y
poder ser medidos en una pequeña cantidad de plasma como 10 µL
(249).

La elevación de los DD secundaria a la fibrinolisis fisiológica

desencadenada por la existencia de un trombo, podría ser un indicador
biológico que por su fácil obtención y determinación sirva para el
diagnóstico precoz de la trombosis neonatal y seguimiento y
monitorización del paciente con factores de riesgo para el desarrollo de
trombosis, como los neonatos portadores de catéter arterial o venoso
umbilical, así como neonatos con otros factores de riesgo (ver tabla 5).

La presencia de DD plasmáticos > 500 ng/mL tiene al igual que en

adultos una sensibilidad elevada y una menor especificidad, ya que
puede haber elevaciones en muchas situaciones. Aunque los DD tienen
un valor predictivo negativo evidente (>95%) muchos autores sugieren
realizar además un test de imagen para excluir el trombo en esta
población (250;251).

Está referido por numerosos autores la necesidad de utilizar en las

determinaciones de hemostasia rangos de referencia apropiados,
adecuados a cada edad pediátrica, y conocer los reactivos, analizadores
y características de las técnicas de laboratorio empleadas en cada
hospital concreto, dada la importancia que esto tiene a la hora de la
interpretación de los resultados. Hecho especialmente importante en

56
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

población neonatal donde los cambios en las proteínas hemostáticas se

producen en días o semanas (6).

La utilización de valores de referencia extrapolados de población adulta

puede llevar a la conclusión de resultados anormales, suponer el
aplazamiento de intervenciones quirúrgicas, realización de analíticas y
pruebas para completar el estudio, y puede incluso tener implicaciones
legales en la valoración del niño o neonato con sospecha de malos
tratos. En este sentido, actualmente, se cuestiona la necesidad de
trasfundir plasma fresco congelado de forma profiláctica a recién nacidos
pretémino, por el supuesto riesgo de sangrado derivado de unas
pruebas de coagulación aparentemente anormales, práctica habitual en
muchos hospitales (252).

En la Guía británica de investigación y manejo de hemostasia y

trombosis neonatal (36) se hace una revisión pormenorizada de cómo
deben extraerse las muestras técnicamente para que resulten
adecuadas, y se refieren rangos de referencia de DD elevados como
normales, según lo descrito por Hudson en 1990.

[Link] Estudios sobre D- dímeros en neonatos.

El dinamismo del sistema de coagulación neonatal y su rápido desarrollo
para alcanzar niveles de adulto, determina la amplia variabilidad en las
concentraciones de proteínas hemostáticas en la edad postnatal, con
valores que cambian sobre todo en las primeras semanas de vida.

Este hecho supone que la definición de los valores de referencia para

cada uno de los parámetros en neonatos sea una labor difícil. Si a ello
añadimos los problemas técnicos derivados de la dificultad de obtener
muestras de sangre adecuadas, el pequeño tamaño de las muestras que
se recogen, la necesidad de usar micro técnicas para realizar múltiples
test en las pequeñas muestras y el gran número de niños que deben ser

57
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

estudiados debido a la gran variabilidad existente de los distintos valores

para cada edad, obtenemos grandes dificultades para su determinación.

Existen pocos datos publicados de valores de referencia de los D-

dímeros para el recién nacido sano prematuro y a término al
nacimiento. Estos datos están basados en su mayor parte en muestras
de sangre de cordón, como única determinación, con lo que no puede
establecerse rangos adecuados a cada edad postnatal. Entre otras
limitaciones metodológicas, estos estudios utilizan muestras pequeñas,
con un número de sujetos menor de 100, lo cual permite determinar la
media de los valores, pero no la variabilidad, ni distribución de los
mismos (98;249;253-255). Tabla 1.6.

Otros estudios donde se valoran las concentraciones plasmáticas de DD

lo hacen dentro de las determinaciones incluidas en la investigación de
marcadores de activación de coagulación y fibrinolisis, en determinadas
enfermedades y toman como referencia valores extrapolados de
población adulta.

Hudson I. y cols (1990), estudian las concentraciones de DD en sangre

venosa de 15 RNPT y 45 RNT para establecer el rango de normalidad y
valorar si concentraciones maternas elevadas tras el parto pueden
afectar a la concentración en neonatos. Encuentran valores de DD por
encima de rango normal para adultos en el 48% de RN, y lo atribuyen a
activación de la coagulación resultado de ajustes circulatorios como
cierre del ductus o conducto venoso y/o al retraso en el aclaramiento
renal de los DD. Utiliza como método de análisis la aglutinación látex,
semicuantitativo (249).

Corrigan J. y cols (1992), en su valoración del sistema fibrinolítico en 15

RN enfermos (cardiópatas) y 42 RNT sin patología, determina
concentraciones plasmáticas de tPA, PAI, HRG (glicoproteína rica en
histidina) y DD (sangre venosa en cardiópatas, sangre de cordón tras el

58
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

parto en RNT) encontrando niveles de DD mayores en RN con

cardiopatía reflejo de activación del sistema fibrinolítico en ellos, estando
los valores del grupo control dentro del rango normal de adultos (20-
270ng/mL). Utiliza el método ELISA (68) .

Ries M.y cols (1996), dentro del estudio de marcadores del sistema de
coagulación estudian los DD en 4 poblaciones de RN (n= 20). 1. RN por
cesárea sin trabajo de parto [Link] por cesárea con trabajo de parto. 3.
RN con infección (10-25 días) 4. 20 controles adultos sanos. Concluyen
que los marcadores de coagulación y fibrinolisis se elevan tras el parto
para disminuir a valores de adultos en las primeras 24h. El trabajo de
parto de más de 20h no marca la diferencia. La infección aumenta los
marcadores de forma similar a los adultos (84).

Schneider DM. y cols (1997), determinan proteínas de coagulación y

DD en sangre de cordón de 59 RN (53 RNT, 6 RNPT) y sus 59 madres
(sangre vena cubital). Encuentran además de las diferencias ya
reflejadas por otros autores en cuanto a factores e inhibidores de
coagulación, niveles más bajos de vWF, PAI y más altos de DD (1514+/-
953 ng/mL) que en sangre materna (744,45+/-138,23), aunque no
encuentran diferencias según el modo de parto. Atribuyen los niveles
encontrados a una prolongación de su vida media debido a una
disminución de su aclaramiento por el sistema reticulo endotelial, pero
más probablemente a la activación del sistema coagulación – fibrinolisis
que se produce durante el parto. El método inmunológico empleado es
el ELISA (254).

Mautone A. y cols (1997). Evalúan las variaciones en la activación del

sistema de coagulación y fibrinolisis en el RNPT enfermo (n=63) divide a
los RN en 4 grupos: 1. RN con SDR. 2. RN con asfixia al nacimiento, 3.
RN con sepsis y RN infección leve. 4. RN sano (control). Obtiene las
muestras al primer y 7º día de vida de sangre venosa. Aunque la
muestra en cada grupo es escasa encuentra niveles elevados de DD y

59
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

tPA en el grupo de RNPT con SDR y asfixia respecto al grupo control, y

de RN sépticos respecto al grupo de infección leve, pero no establece
valores de referencia normales, ni determina cual es el punto de corte
para el grupo control . Método: ELISA (69)

Nako Y. y cols (1997) Estudian los niveles de trombomodulina en RN

de MBPN y con asfixia, encontrando niveles más elevados en estos
respecto a RNT sano, reflejo del daño endotelial y de un menor
aclaramiento renal. En este estudio determina en una menor proporción
de niños los niveles de DD (n=49, n=44 respectivamente), encontrando
que en RNPT y con asfixia están más elevados, probablemente por
activación de la coagulación y daño endotelial que se produce en el
mecanismo del parto. Obtiene muestra de sangre arterial en la primera
hora tras el nacimiento. El método empleado es la aglutinación látex
fotométrico (48).

Murtha A. y cols (1998) estudian las concentraciones de DD en vena

umbilical tras el parto, con o sin trabajo de parto. Aunque la metodología
es cuestionable, estudian 59 muestras de sangre de cordón establecen
4 grupos: 1. RNT con trabajo de parto vaginal (n=20) 2. RNT con trabajo
de parto por CST (n=12) 3. RNPT parto vaginal (18). 4. RNT por CST sin
trabajo de parto (n=9). Encuentran solo diferencias significativas en los
niveles de DD entre los nacidos con trabajo de parto (niveles más altos,
tanto en a término como pretérmino) o sin él (CST), lo que les sugiere
una activación de la fibrinolisis fetal tras el trabajo de parto (98).

Dati F. y cols (1998) revisan en su artículo la relevancia clínica de los

marcadores de activación de coagulación y fibrinolisis entre los que se
encuentran los DD. Hace referencia a lo encontrado por Ries M. 1996
(75).

Knöfler R. y cols (1998) investigan las concentraciones plasmáticas de

marcadores de activación de la coagulación y fibrinolisis en sangre

60
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

venosa de 79 RN sanos, 38 niños y 17 adultos, a los 2 y 4 días de vida.

Encuentra valores elevados de DD en el RN respecto a los otros 2
grupos, que se mantienen elevados a los 12 días. Concluye que el
estrés mecánico que supone el parto, la adaptación circulatoria y el leve
estado de hipoxia podrian justificar estos hallazgos, además de
considerar una posible activación intrauterina. Utiliza como método
ELISA (76).

Suzuki MD (1998) determina las concentraciones plasmáticas de DD

(como parte de los criterios diagnósticos de CID) en sangre de cordón
umbilical de 93 RN, 58 de los cuales sufren asfixia (Apgar 5 minutos <7).
Sus resultados establecen una correlación positiva entre nivel de DD y
CID en RN con asfixia. No consta el método utilizado (256).

Akira Shirahata (1998) también determina niveles de DD en un intento

de establecer criterios diagnósticos de CID en RN MBPN (<1500) y
concluye que si bien el marcador número de plaquetas es aplicable a RN
MBPN, los marcadores del sistema fibrinolítico (fibrinógeno y DD) no son
válidos, dado que las concentraciones que encuentran son más bajas
que en RN mayores de 1500g sin CID, Método: emplea el latex
semicuantitativo (257).

En un estudio metodológicamente cuestionable, Higgins J.y cols (2000)

intentan valorar el efecto de la pre-eclamsia en el sistema de
coagulación-fibrinolisis neonatal. Estudio de niveles de TAT y DD en 16
embarazadas con preeclamsia, 17 embarazadas sanas, y sangre de
cordón de sus RN. Concluyen que no hay diferencias significativas entre
TAT y DD en embarazadas con/sin preeclampsia y que el sistema de
coagulación fetal está protegido de los cambios maternos. Encuentra
niveles de DD dentro del rango normal para adultos (pero no define el
valor de corte) y relaciona estos hallazgos con el modo de parto (en este
estudio cesárea electiva, sin trabajo de parto) a diferencia de otros
autores en los que los niveles de DD están elevados en relación con la

61
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

activación del sistema hemostático neonatal asociado con el parto

vaginal normal. Método: ELISA (255).

Tay SP. y cols (2003) escriben un artículo muy interesante que

determina niveles de factor tisular (TF), inhibidor plasmático del factor
tisular (TFPI), y DD en sangre de cordón de RNT (n=50) comparando
con valores de adulto sano. Encuentran niveles de DD en sangre de
cordón mayores que en adultos (valor de corte 130 ng/mL) con una
distribución no normal. Coinciden con otros autores en que los mayores
niveles de DD sangre de cordón son reflejo de activación de fibrinolisis
fetal que sigue al parto y representa un grado de activación de la
coagulación resultado de ajustes circulatorios como cierre del conducto
venoso, o del ductus (DAP), o retraso en el aclaramiento renal de RN. Y
que además permite eliminar los depósitos de fibrina para preservar el
flujo sanguíneo adecuado y permeabilidad vascular en sangre de cordón
aún en presencia de la injuria que puede suponer el nacimiento.
Método: ELISA (253).

En un relativamente reciente estudio publicado por Monagle P. y cols

(2006) (6) se muestran rangos de referencia de proteínas del sistema de
coagulación y fibrinolisis, incluyendo D-dímeros en población pediátrica
(incluye 112 neonatos). En él se recomienda el establecimiento de cada
laboratorio de sus propios rangos de referencia, según edad, y
específicos de cada test (reactivos y analizadores), ya que ellos
demuestran variaciones de los rangos de referencia absolutos según el
sistema analizador y reactivo utilizado. Comparan sus resultados con los
establecidos por Andrew concluyendo, que al igual que Andrew M., los
niveles de proteínas hemostáticas siguen un proceso de desarrollo
dinámico con valores que cambian con la edad, y atribuye las diferencias
obtenidas a los diferentes test de laboratorio y reactivos utilizados,
aunque Andrew M no determina en ninguno de sus estudios
concentraciones de DD. Utiliza como método el látex
inmunoturbidimétrico.

62
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Gursoy T y cols (2002, 2007) estudian componentes del sistema

fibrinolítico y la capacidad global fibrinolítica (deteminación de DD
generados tras una fibrinolisis controlada) en relación al SDR del RN
pretérmino, y encuentran que concentraciones más bajas de estos
podría explicar la capacidad subóptima de este sistema para eliminar la
fibrina de microcirculación pulmonar y pequeña via aérea, y así favorecer
el SDR. En uno de los estudios expresa la concentración basal de DD y
los refiere elevados respecto a los niveles de adultos descritos en la
literatura, pero no constan. Utiliza sangre obtenida de catéter en las
primeras 6h. antes de la heparinización. El método utilizado: latex
inmunoturbidimetrico (258).

La relación de la activación endotelial en mujeres con preclamsia y

sangre de cordón del RN es investigada por Catarino C. (2008) que
determina niveles plasmáticos de DD entre otros (tPA, PAI 1) en mujeres
con/sin pre-eclamsia (n= 44,42) y sangre de cordón de sus RN.
Encuentra que los valores en estos son menores que los de sus madres,
pero, mayores que los reflejados por otros autores procedentes de
cesáreas sin trabajo de parto. Utiliza como método el ELISA (259).

Takahashi D. y cols (2013), evaluan el estado de hipercoagulabilidad y/o

CID en RN enfermos utilizando como marcador monómeros de fibrina.
En su estudio están reflejados también valores de DD, y aunque no
están definidos valores de corte, ni rango de referencia (260).

Para la valoración de alteraciones estructurales en la pared de la aorta

en relación con el riesgo cardiovascular posterior, Ciccone MM. y cols
(2013) evaluan a 70 madres con/sin factores de riesgo y 70 RNT en
quienes determinan el diámetro anteroposterior de la aorta abdominal
infrarrenal y parámetros bioquímicos en sangre de cordón, entre los
que se encuentran los DD. Encuentran relación estadísticamente
significativa entre DD y diámetro de aorta, y refieren niveles más

63
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

elevados en neonatos respecto a niños mayores y adultos pero no lo

referencian. El método de análisis no consta (261).

Recientemente se ha publicado un estudio de Christensen RD. y cols

(2014) donde establecen rangos de referencia de 175 RNPT (agrupados
por edades gestacionales) para los test más comunes de evaluación de
coagulación y fibrinólisis, y que incluye los DD. Obtienen la muestra de
sangre de cordón. Aunque su determinación no es el objetivo principal
del estudio y no establece punto de corte ni rango de referencia del
laboratorio, los valores que aparecen están elevados respecto a los
valores de adultos. Hay que tener en cuenta que las unidades
expresadas son unidades equivalentes de fibrinógeno a diferencia de la
mayoría de estudios. Utilizan método de análisis látex cuantitativo
inmunoturbidimétrico (252)

64
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

Tabla 1.6 Estudios DD en población neonatal

ESTUDIO OBJETIVO MUESTRA MÉTODO VALORES VALOR HIPÓTESIS

(año) ESTUDIO (día) (N total y subgrupos) REF.
Hudson Valores de Cordón 1ºd Látex semi- <250 mg/L 24 RNT 7 PT 250 mg/L Ajustes circulatorios
(1990) referencia Vena 1º-5ºd cuantitativ >250 mg/L.21 RNT 8 PT ↓ aclaramiento renal
n= 45 RNT n=15PT
Corrigan [Link]ítico Cordón RN ELISA CC 632 ± 436 ng/mL 20-270 Hipercoagulabilidad y
(1992) en CC Vena (CC) RN 84 ± 58 ng/mL ng/mL trombosis en CC
1º- 29ºd n=15CC n=42 RNT
Ries Marcadores ‘¿? ELISA ¿? --- Ajustes circulatorios
(1996) C/F
Scheider Valores de Cordón ELISA RN 1514± 953 ng/mL 20-400 ↓ aclaramiento
(1997) referencia 1ºd Emb 744±138,23 ng/mL ng/mL Activación sistema C/F
n=59 RN n=59 embaraz en el parto
Mautone Sistema C/F Venosa ELISA SDR 1242 ± 206 ng/mL --- Activación sistema C/F
(1997) RNPT 1º-7ºd Asfixia 1027 ± 379 ng/mL en el RN enfermo
enfermo Sepsis 767±341 ng/mL
RN sano 777±406 ng/mL
n=63 ( 16,7, 25 ,15)
Nako Niveles de Arterial 1h Látex MBPN 6.2 mg/L --- Daño endotelial
(1997) TM RN 1ºd fotométric RNT 1.8 mg/L
MBPN y DD n = 44 MBPN asfixia 14
n=49 RN sano
Murtha Activación S. Cordón ELISA trabajo p 427ng/mL 120 Activación sistema C/F
(1998) fibrinolítico 1ºd trabajo p CST 773 ng/mL ng/mL en el parto.
tras parto PT p vaginal 326 ng/mL
CSTsin trabajo 87 ng/mL
n=59 (20, 12, 18, 9)
Dati (1998) Revisión --- ----- ------ ----- --------
Knöfler Marcadores Venosa ELISA 79 RN ..420µg/L ---- estrés del parto
(1998) C/F <12ºd 38 niños.. 22,5 µg/L ajustes circulatorios
17 adultos.. 23 µg/L leve hipoxia
Suzuki CID en RN Cordón No consta 93 RN, 58 asfixia ---- Activación sistema C/F
(1998) con asfixia en RN asfixia
Shirahata CID en RN --- ELISA n= 52, 34 MBPN sin CID 200 Criterios dx CID en
(1998) MBPN SimpliRed <200ng/mL ng/ML <1500g
Higgins Preeclamsia Cordón ELISA RN sin PE 150 ng/mL ---- Circ fetal protegida de
(2000) Sistema C/F 1ºd RN con PE 225 ng/mL los cambios en la circ
RN materna
Gursoy Fibrinolisis Vena umbil Látex 2,6µg/mL 1,6 µg/mL ---- Activación sistema C/F
(2002,2007 DD, SDR 1ª- 6horas turbudimétr 29 RN SDR, 18 RNsano SDR hipofibrinolisis
Tay Valores de Cordón ELISA RN 924 ± 733 ng/mL 39-130 Ajustes circulatorios
(2003) referencia 1ºd Adultos 45 ± 17 ng/mL ng/mL ↓ aclaramiento renal
n=50 Permeabilidad vasc
Monagle Valores de Venosa Látex 1,47µg/mL; 1,34 µg/mL 0,05-0,4 “Developmental
(2006) referencia 1º-3ºd turbudimétr n=112 RN µg/mL hemostasis”
Catarino Fibrinolisis Cordón ELISA RN 200,4 ng/mL --- Efecto protector de
(2008) preeclamsia tras parto RN con PE 190,7 ng/mL alteraciones de PE
n= 40 ; n=44
Takahashi MN fibrina en venosa Látex 6,7± 6,9 µg/mL --- Correlación SFMN-DD
(2013) RN CID turbidimétr 15,8± 40 µg/mL N=216 Hipercoagulabilidad
Ciccone Alt Ao RN Cordón --- 332± 648 µg/mL ---- Riesgo vascular
(2013)
Christensen Valores de Cordón Látex <28: 325-1775ngFEU/mL --- Mejorar prática
(2014) referencia 1ºd turbidimétr >28: 225-3100ngFEU/mL trasfusional PFC
RNPT N=175
Cardiopatía congénita (CC), Sistema C/F(coagulación/ fibrinolisis),TM (trombomodulina), RNMBP (bajo peso al
nacimiento) PE (pre-eclamsia). Monómero fibrina soluble (SFMN), plasma fresco congelado (PFC). Ao (Aorta)

65
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

1.2 MOTIVOS Y JUSTIFICACIÓN. FUNDAMENTO DEL TRABAJO.

El conocimiento del normal desarrollo postnatal del sistema de coagulación

es esencial para investigar los trastornos hemorrágicos y trombóticos en el
neonato.

Los estudios de Andrew M. y cols han demostrado que la hemostasia

humana es un proceso dinámico, influenciado por la edad, con valores que
cambian sobre todo en las primeras semanas de vida y que fueron
acuñados con el término de “developmental hemostasis”. Trabajos
posteriores realizados por otros investigadores han confirmado estos
hechos y así, se ha evidenciado que la gran mayoría de procoagulantes,
anticoagulantes y proteínas implicadas en la fibrinolisis son dependientes
de la edad gestacional pero también de la edad postnatal. El sistema
hemostásico neonatal madura durante las primeras semanas y meses de
vida alcanzando valores de adulto a los 6 meses. Los recién nacidos
prematuros presentan un modelo de maduración acelerada con niveles
de proteínas de coagulación similares a los RNT a los 6 meses.

Está referido por numerosos autores la necesidad de utilizar rangos de

referencia apropiados a cada edad pediátrica y conocer los reactivos,
analizador y técnicas de laboratorio empleadas, dada la importancia que
esto tiene a la hora de la interpretación de los resultados. Hecho
especialmente importante en población neonatal donde los cambios en las
proteínas hemostáticas se producen en días o semanas. El diagnóstico
exacto de los trastornos hemostáticos es necesario en el manejo actual de
los recién nacidos que con frecuencia deben someterse a intervenciones
quirúrgicas y procedimientos diagnósticos y /o terapéuticos invasivos con
riesgo de complicaciones hemorrágicas y/o tromboembólicas.

La dificultad técnica de obtención de la muestra adecuada, el pequeño

tamaño de las muestras que se recogen, y el gran número de niños que
deben ser estudiados debido a la gran variabilidad existente de los distintos

66
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

valores para cada edad, en relación a los valores de adultos, hace díficil
encontrar valores de referencia para cada uno de los parámetros en esta
población.

Los D-dímeros (fragmentos D de fibrina unidos covalentemente), es el

resultado de la acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el
factor XIII, y su aumento se constituye como el indicador hematológico más
sensible de proceso trombótico, que indica la respuesta del organismo
activando la fibrinolisis ante la existencia de un trombo.

Su determinación como biomarcador de activación de la coagulación y

fibrinolisis y su aplicación en la práctica clínica en población adulta ha sido
ampliamente demostrada y reconocida sobre todo por su elevado valor
predictivo negativo.

En neonatos, los DD supondrían un marcador biológico que por su fácil

obtención y determinación resultaría de utilidad para el diagnóstico
precoz de la trombosis neonatal (arterial y venosa), y en el seguimiento y
monitorización del paciente con factores de riesgo para el desarrollo de
trombosis, como pueden ser los neonatos portadores de catéter umbilical
(factor de riesgo predominante en estos pacientes) entre otros. También
sería de aplicación para el seguimiento del paciente sometido a
tratamiento anticoagulante ó antitrombótico en un intento de optimizar la
prevención y minimizar el riesgo de complicaciones del mismo.

Existen pocos estudios publicados de valores de referencia de D-dímeros

para recién nacidos sanos al nacimiento. Estos valores están basados en
muestras de sangre de cordón fundamentalmente y obtenidos de
poblaciones reducidas, por ello consideramos interesante ampliar la
información obtenida de estos estudios, con un mayor número de casos y
determinar los valores de D-dímeros en el recién nacido sano.

67
D-dímeros en el recién nacido INTRODUCCIÓN

68
D-dímeros en el recién nacido HIPÓTESIS, OBJETIVOS

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

69
D-dímeros en el recién nacido HIPÓTESIS, OBJETIVOS

70
D-dímeros en el recién nacido HIPÓTESIS, OBJETIVOS

2 HIPÓTESIS

H0: Los valores de D-dímeros en neonatos y su distribución siguen un

patrón distinto al de adultos.

H1: Los valores de D-dímeros en neonatos y su distribución siguen un

patrón igual al de adultos.

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO PRINCIPAL

Determinar las concentraciones plasmáticas de D-dímeros en población

neonatal sana.

3.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS

1) Comparar los niveles plasmáticos de D-dímeros en neonatos con los

valores establecidos para adultos.

2) Determinar las concentraciones plasmáticas de D-dímeros en sangre

de cordón de recién nacidos (RN).

3) Determinar las concentraciones plasmáticas de D-dímeros en sangre

venosa de neonatos al segundo o cuarto día de vida.

4) Comparar los niveles plasmáticos de D-dímeros entre estos dos

grupos.

71
D-dímeros en el recién nacido HIPÓTESIS, OBJETIVOS

72
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

MATERIAL Y MÉTODOS

73
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

74
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

4 MATERIAL Y MÉTODOS.

4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO.

4.1.1 Características generales del estudio.

Estudio de las concentraciones plasmáticas de los D-dímeros en

sangre de cordón de todos los recién nacidos ingresados en la
maternidad del Hospital Lluís Alcanyís de Xàtiva durante 6 meses.

Estudio de las concentraciones plasmáticas de D-dímeros en sangre

venosa de neonatos al segundo o cuarto día de vida, de la misma
maternidad, durante 4 meses.

4.2 TIPO DE ESTUDIO SELECCIONADO.

Prospectivo. Descriptivo. Observacional simple, transversal, en un
hospital de nivel II.

4.2.1 Justificación de la elección

El estudio fue descriptivo, debido a la propia naturaleza de las variables,

ya que no es posible controlar los valores del D-dímero sino tan sólo
medirlos. Este tipo de estudio nos permite caracterizar la distribución de
los DD, y su comportamiento frente a diferentes variables, pero no
establecer relaciones de causalidad. Es importante evitar sesgos de
información y selección mediante una adecuada definición criterios de
inclusión y exclusión.

4.2.2 Población.

Criterios de inclusión y exclusión de los sujetos de estudio.

75
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

a. Criterios de inclusión:
El reclutamiento de pacientes se realizó durante 6 meses para la
obtención de muestras de sangre venosa de cordón umbilical de RN
sanos (del 1 de Diciembre de 2004 al 30 Mayo de 2005 inclusive), y
4 meses para la obtención de muestras de sangre venosa periférica
de RN sanos al segundo o cuarto día de vida (del 1 de Marzo de
2009 a 30 de Junio de 2009 inclusive). En RN por cesárea la
extracción de la muestra fue al cuarto día de vida.

Criterios:
- Todos los recién nacidos ingresados en la maternidad del Hospital
LLuís Alcanyís de Xàtiva (Valencia), así como los remitidos desde
otro centro para los que dicho hospital es referencia (Hospital de
Onteniente).
- Recién nacidos sanos de 36 a 42 semanas de gestación (SG).
- Profilaxis con 1mg de vitamina K al nacer. El rango de tiempo
después de la inyección de vitamina K para las muestras recogidas el
segundo día de vida, de más de 24 horas.
El estudio fue aprobado por el Comité ético del hospital (Anexo 1).
Fue obtenido para cada uno de los pacientes el consentimiento
informado (Anexo 2 y 3).

b. Criterios de exclusión:
- Referidos al RN:
Se excluyeron del estudio aquellos RN que desarrollaron
con anterioridad o en la semana posterior a la
determinación enfermedades en las que está descrita una
activación del sistema de coagulación y fibrinolisis:
o Enfermedad por déficit de surfactante (EDS).
o Sepsis.
o Pérdida de bienestar fetal (Apgar menor de 5
al minuto de vida).
o Hipertensión pulmonar primaria (HTPP).
o Ductus arterioso persistente (DAP).

76
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

o Cardiopatía congénita (CC).

o Policitemia.
o Hijo de madre diabética (HMD)
o Deshidratación.
o Shock.
o Coagulación intravascular diseminada (CID).
o Malformación vascular placentaria.
o Onfalitis.

RNPT menores de 36 semanas de gestación (SG).

No incluimos la población de RNPT porque las mujeres
embarazadas de este grupo tienen con más frecuencia
patología gestacional que influye en la fibrinolisis fetal (pre-
eclamsia, desprendimiento prematuro de placenta, retraso
de crecimiento intrauterino) y por tanto en la determinación
de los DD.

- Referidos a la madre:
RN de madres sometidas a tratamientos con medicaciones
que pudieran alterar el sistema de coagulación y
fibrinolisis.
○ Corticoides prenatales.
○ Anticonvulsivantes.
○ Anticoagulantes.
RN de madres con enfermedades o procesos
gestacionales que asocian de por sí mayor riesgo de trombosis
como la embolia del líquido amniótico, el desprendimiento de
placenta, la pre-eclamsia, el feto muerto y el síndrome
antifosfolípido.

- Referidos a las muestras

Las muestras coaguladas o muy hemolizadas se
excluyeron del estudio.

77
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

Las muestras que pudieran causar interferencias en la

realización del test: hiperbilirrubinémicas, hiperlipémicas..
según especificación del fabricante (Diagnostica Stago
Roche). Plasmas especialmente turbios lipémicos pueden
subestimar el nivel de dímero-D (recomiendan que el valor de
la absorbancia a 540 nm del plasma diluido al 1/6 en STA®
Diluent Buffer sea inferior a 0,35). Refieren que no se
producen interferencias significativas por hemoglobina,
bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, heparinas no
fraccionadas y heparinas de bajo peso molecular hasta 5 g/l,
290 mg/l, 200 mg/l y 2 UI/ml, 2 UI anti-Xa/ml respectivamente.
Los análisis fueron efectuados conforme a la guía EP7-A2 de
CLSI. Las concentraciones de productos de degradación del
fibrinógeno mayores de 15 µg/ml, la presencia de factor
reumatoide a concentraciones superiores a 50 UI/ml o
anticuerpos anti-albúmina bovina y/o anti-ratón pueden llevar a
una sobre estimación de los niveles de dímeros D (160;262).

4.2.3 Tamaño de la muestra:

402 muestras de sangre de cordón, 271 muestras de sangre venosa.

4.2.4 Método de captación y /o selección de sujetos.

Se realizó a partir del registro de ingresos de la unidad de neonatos y

maternidad de nuestro centro, tras verificar si cumplían los criterios
de inclusión en la historia clínica de cada uno de ellos y en la historia
clínica de la madre. Firmado el consentimiento informado.

4.2.5 Técnica de asignación.

No hubo técnica de asignación, ni muestreo dado que se analizó toda

la población de estudio, coincidiendo así muestra y población de
estudio. Se analizaron consecutivamente todos los recién nacidos.

78
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

4.3 DEFINICIÓN Y MEDICIÓN DE VARIABLES. RECOGIDA DE DATOS.

4.3.1 Enumeración y definición de variables.

Descripción de variables (Anexo 3).
1. Variables perinatales y de identificación.
o Nombre
o Número de paciente.
o Número de historia clínica / SIP
o Fecha de nacimiento
o Sexo
o Edad gestacional (determinada según fecha de última
regla (FUR) y exploración física del RN mediante el
test de Finstron)
o Edad postnatal, días de vida.
2. DD en sangre de cordón.
3. DD en sangre venosa al segundo o cuarto día de vida.
4. Variables clínicas.
Exploración física de cada RN.
Peso al nacimiento
Clasificación por edad gestacional: PEG, AEG,
GEG (pequeño, adecuado y grande para la edad
gestacional)
Puntuación Apgar.

5. Variables obstétricas.
- Tipo de parto:
Cesárea o parto vaginal
Eutócico o distócico
Espontáneo o inducido.
- Tipo de Anestesia: epidural /intradural / general/ local/
ninguna.
- Duración del parto:
• Horas del periodo de dilatación en minutos.
• Horas del periodo de expulsivo en minutos.

79
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

- Finalización del parto: Instrumentado o no instrumentado.

Si es instrumentado qué tipo de instrumentación: vacuum,
fórceps o espátulas.
6. Otras variables biológicas
Pruebas de coagulación: IQ, TTPa, fibrinógeno.
Hematocrito.

4.3.2 Fuentes de información y técnicas de medición.

[Link] Fuentes de información: historia clínica neonatal y materna.

[Link] Técnicas de medición.

- Para las variables clínicas se utilizaron:
• Exploración física neonatal diaria y cuando fue preciso
por las condiciones clínicas.
• Peso: balanza automática marca Moba Xic®.
• Longitud y perímetro cefálico, tallímetro marca Año
Sayol®, medición del perímetro cefálico mediante cinta
métrica anotando el diámetro mayor occipito- frontal.
- Para las variables de laboratorio:
Todas las determinaciones se realizaron con el STA-
Compact Analizador de Coagulación automatizado
(Diagnostica Stago, France) con 2.5 ml de plasma (IQ, TTPa,
fibrinógeno y D-dímero).
Las técnicas de medición utilizadas para cada uno de los
parámetros fueron las siguientes:
Para el Tiempo Parcial de Tromboplastina Activada (TTPa)
se utilizó como reactivo Pathromtin SL® (Dade Behring Inc).
Para el Tiempo de Protrombina (índice de Quick), el
reactivo Thromborel® S, (Dade Behring Inc).
Para la determinación del Fibrinógeno el Dade® Reactivos
(Dade Behring Inc®), basado en la medida del tiempo de
coagulación del plasma diluido cuando se agrega un exceso
de trombina.

80
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

Los niveles de los D-dímeros se midieron utilizando el

Sistema de test de Coagulación (STA Compact Analyser) y
el Reactivo Liatest D-Di test kit (Diagnostica Stago, France,
laboratorios Roche®) mediante la técnica aglutinación látex
de segunda generación inmunofotométrica.
Para los procesos de control de calidad se utilizaron el
STA-System Controls N (normal) y P (anormal),
proporcionados por el fabricante (Diagnostica Stago,
France).
El Hemograma se realizó con Coulter LH 750® (Beckman
Coulter).

4.4 PROTOCOLO DE ESTUDIO.

4.4.1 Planilla de datos.

Los datos fueron introducidos en una hoja de cálculo (Office Excel
2003, Microsoft®) diseñada de manera específica para el presente
estudio.

4.4.2 Obtención de la muestra.

i) Procedencia de la muestra
a) Muestra de sangre venosa de cordón umbilical.
Muestra de sangre de cordón umbilical de todo recién
nacido sano entre 36-42 semanas de gestación.
La muestra fue obtenida inmediatamente tras el parto. El
cordón umbilical fue clampado doblemente y la sangre
extraída de la vena umbilical.
La técnica de extracción se realizó con aguja 21G 0,8 x 40
mm y jeringa de 5 ml Terumo®. No se realizó la técnica de
ordeño del cordón umbilical (“milking”). El pinzamiento del
mismo fue realizado en el primer minuto de vida siguiendo
las recomendaciones del momento. Foto 4.

81
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

Foto 4.1. Patricia Correcher. Extracción de sangre de vena de cordón

umbilical. Hospital Lluís Alcanyís (Xàtiva). Mayo 2004

b) Muestra de sangre venosa periférica de recién nacido.

Muestra de sangre venosa de neonatos al 2º día de vida
tras parto vaginal, o al 4º día de vida de los nacidos por
cesárea, en recién nacidos sanos entre 36 y 42 semanas
de gestación.

La técnica de extracción, fue coincidente con la extracción

realizada para la determinación de pruebas metabólicas en
sangre venosa (2.5 ml), mediante venopunción con aguja
nº 21G, 22G (técnica de “aguja rota”) del dorso de la mano
(0,8 x 0,40 mm, marca Terumo®).

El cambio de pauta respecto a la extracción de sangre

para la determinación de pruebas metabólicas (en sangre
venosa en vez de sangre de talón) se consultó con el
Servicio de metabolopatías del hospital de Referencia
(Hospital Infantil La Fe) que lo consideró igualmente
adecuado. Se aportan referencias bibliográficas que
apoyan una menor agresividad de la extracción venosa
sobre la extracción de talón (263;264).

82
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

El protocolo de recogida de muestras tanto de sangre

venosa como de sangre de cordón coincide con el
publicado por otros estudios y está validado, así como la
técnica empleada para su obtención (6;265) con el fin de
obtener muestras adecuadas. Fotos 4.2 y 4.3

Foto 4.2. Patricia Correcher. Extracción de sangre de vena periférica.

“Técnica aguja rota”. Hospital Lluís Alcanyís (Xàtiva). Junio 2009

Foto 4.3. Patricia Correcher. Extracción indolora de sangre venosa.

“Técnica aguja rota”. Hospital Lluís Alcanyís (Xàtiva). Junio 2009.

ii) Volumen de la muestra

Se precisó un volumen de muestra de 2.5 ml, 0,2 ml para la
determinación de pruebas metabólicas, 1,8 ml para pruebas
de coagulación y hemostasia y 0.5 ml para hemograma (36).
Sólo fueron necesarios 10 µL de plasma para la determinación
de DD.

83
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

No se sobrepasó un número promedio de una extracción por

neonato.

iii) Almacenamiento de la muestra

- Preparación del plasma para realización de pruebas de
coagulación.
- Las muestras de sangre se recogieron en tubos citratados
Vacutainer Branel® que contienen 1 volumen de citrato sódico
(0,11mol/L) por 9 volúmenes de sangre. Estos tubos están
marcados con una línea indicadora del punto hasta donde
deben ser rellenados de sangre, asegurando idéntica
anticoagulación para todas las muestras recogidas, y una
adecuada relación anticoagulante. Fueron centrifugadas a
3500 rpm durante 15 minutos, de acuerdo a las
recomendaciones y guías publicadas, British Journal of
Haematology y Thrombosis Task Force en su apartado
referido neonatos (36).
- Para la realización del hematocrito las muestras se recogieron
en tubos microtainer neonatales de 500 microlitros de volumen
máximo (Terumo capiject®).
- Las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente,
efectuándose las diversas determinaciones en el plazo de 12
horas desde su extracción (36).
- Dependiendo del volumen de sangre obtenida se realizaron
una o dos determinaciones para cada uno de los parámetros.
- No se utilizaron muestras congeladas para los test de
coagulación. Muestras coaguladas o hemolizadas se
excluyeron así como aquellas que pudieran causar
interferencias analíticas según las recomendaciones del
fabricante y lo citado anteriormente.

84
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

4.4.3 Procesamiento de la muestra.

Todas las determinaciones fueron realizadas con el STA-Compact
Analizador de Coagulación automatizado (Diagnostica Stago,
France) con 2.5 ml de plasma (IQ, TTPa, fibrinógeno y D-
dímeros).

El Analizador STA-Compact es un método automático, basado en

la viscosidad, que mide la reducción del movimiento inducida por
el coágulo de una bola de metal sumergida en la muestra
sometida a un campo electromagnético alternante. La detección
mecánica del coágulo no se ve afectada por contenido de
hemoglobina (hemólisis), bilirrubina o lipemia en las muestras,
que puede ser fuente de error en las determinaciones realizadas
por otros métodos basados en la transmisión de la luz como el
sistema ACL utilizado en la publicaciones de Andrew (1).

El Analizador STA-Compact permitió la realización de análisis

coagulométricos (por medición de viscosidad del medio, principio
electromagnético) cromogénicos e inmunológicos por medición
fotométrica (6). Esta última determinación se basa en el aumento
de la turbidez de una suspensión de micropartículas de látex
medida mediante fotometría. Cuando las microesferas de látex,
sobre cuya superficie se han fijado por enlace covalente
anticuerpos específicos del dímero D, se mezcla con el plasma,
cuyo nivel de dímero D se desea estudiar, la reacción antígeno
anticuerpo que ocurre provoca la aglutinación de las microesferas.
Este fenómeno conduce al aumento de la turbidez de la mezcla
de reacción y por lo tanto a un aumento de la absorbancia del
medio. La magnitud de este aumento es función de la cantidad del
dímero D contenida en el plasma en estudio.

85
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

Foto 4.4. Patricia Correcher. Coagulómetro STA-Compact (Diagnostica Stago

France). Hospital Lluís Alcanyís (Xàtiva). Junio 2009.

Los métodos individuales se detallan a continuación:

El Tiempo Parcial de Tromboplastina Activada (TTPa) se
realizó utilizando como reactivo Pathromtin SL® (Dade
Behring Inc) que contiene partículas de bióxido de silicio,
fosfolípidos vegetales, cloruro de sodio (2,4 g/l), hepes
(14,3 g/l), ph 7,6. La incubación del plasma con cantidades
óptimas de fosfolípidos y un activador de superficie activa
los factores del sistema endógeno y mediante agregación
de iones calcio se desencadena el proceso de coagulación.
Se midió el tiempo trascurrido hasta la formación de un
coágulo de fibrina. El resultado se expresó en segundos.

El Tiempo de Protrombina (según Quick), utilizó como

reactivo Thromborel® S, (Dade Behring Inc) tromboplastina
humana conteniendo calcio, que se incubó con el plasma,
midiendo el tiempo trascurrido hasta la formación del
coágulo de fibrina. El valor medido puede expresarse en
segundos, en % del valor normal, como tasa de
protrombina (Prothrombin Ratio, PR) o en la tasa
internacional normalizada (INR). En nuestro caso se
expresó en % del valor normal. Al calcular los resultados
en el % del valor normal, se tuvieron en cuenta los
manuales de referencia del aparato de medida de
86
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

coagulación para elaborar de forma adecuada la curva de

referencia en % del valor normal. Los rangos de referencia
(percentil 5-95) establecidos por el fabricante son:
fibrinógeno derivado: 1,8-3,5 g/l, % del valor normal: 70-
130%.

El Fibrinógeno se realizó utilizando el Dade® Reactivos

para determinación del Fibrinogeno (Dade Behring Inc®),
basado en la medida del tiempo de coagulación del plasma
diluido cuando se agrega un exceso de trombina, basado
en el principio de Clauss (266). El valor del tiempo de
coagulación, obtenido de esta manera se comparó con el
de un preparado de fibrinógeno estandarizado. Los
resultados se expresarón en g/l. Intervalo de referencia:
1,8-3,5 g/l.

Los niveles de D-dímero se midieron utilizando el Sistema

de test de Coagulación (STA Compact Analyser) y el
Reactivo Liatest D-Di test kit (Diagnostica Stago, France,
laboratorios Roche®). La muestra se mezcló con el
reactivo STA Liatest D-Di. Las partículas de látex
recubiertas de anticuerpos monoclonales específicos de D-
dímero (ratón) aglutinan en presencia de productos de
degradación de fibrina. La aglutinación resulta en una
dispersión de luz más fuerte que se mide como aumento
de densidad óptica. El cambio de la densidad óptica se
leyó de la curva de calibración. El nivel de dímero D (µg/ml)
de las muestras analizadas se mostraron en tiempo real
en la pantalla del aparato.

Los niveles de dímero D (µg/ml) se expresan en unidades

equivalentes de fibrinógeno (FEU). Por definición, una FEU
es la cantidad de fibrinógeno inicialmente presente que
lleva al nivel observado de DD. La cantidad actual de

87
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

dímero D es aproximadamente la mitad de una FEU. Así un

valor de 0,500 µg/ml FEU es aproximadamente 0,250 µg/ml
(dímero D actual).

Los valores plasmáticos de DD normales en adultos

referidos por el fabricante son inferiores a 0,50 (µg/ml)
(FEU). En los analizadores STA y STA Compact los valores
de D-dímero (microgramos /ml) de las muestras analizadas
se representan en la pantalla en las unidades elegidas por
el operador, en nuestro caso ng/ml FEU. Teniendo en
cuenta que 0,50 µg/ml equivalen a 500 ng/ml, serían 250
ng/ml D-dímero equivalente.

Valores elevados se registran en el embarazo, mujeres que

ingieren anticonceptivos orales, ancianos, en condiciones
de actividad física y estrés y en otras situaciones clínicas.
Las recomendaciones del fabricante están validadas por
estudios poblacionales (126). Se analizaron 50 muestras
humanas presuntamente normales (25 muestras
femeninas, 25 muestras masculinas) y se obtuvieron los
siguientes resultados: valor medio=0,23 µg/ml FEU con una
desviación estándar de 0,14 µg/ml. Sin embargo, subrayan
que cada laboratorio debe comprobar si los intervalos de
referencia pueden aplicarse a su colectivo de pacientes y
en caso necesario, establecer sus propios rangos de
referencia.

Las características del método aportadas por el fabricante

son:
• Sensibilidad analítica o límite de detección de 0,22 µg/ml
en los sistemas STA como el nuestro.
• Intervalo de medición de 0,22-4,00 µg/ml de D-dímero
(FEU). Si el test se realiza con dilución automática de la
muestra es 0,22-20 µg/ml (FEU).

88
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

• Especificidad, no está referida, si bien apuntan que el

test no es sensible al fibrinógeno y al fragmento E, y que
existe actividad cruzada con el fragmento D que no tiene
efecto debido a que in vivo en condiciones fisiológicas la
actividad de la α2 antiplasmina se opone a la producción
del fragmento D a partir del fibrinógeno.

Para los procesos de control de calidad se utilizaron STA-System

Controls N (normal) y P (anormal), proporcionados por el
fabricante (Diagnostica Stago, France). Los controles son
necesarios para verificar la exactitud y la reproductibilidad de los
resultados.

El Hemograma se realizó con Coulter LH 750® (Beckman

Coulter), mediante la tecnología VCS, basada en la medida del
volumen, conductividad y dispersión láser de una partícula.
Consiste en un citómetro de flujo que identifica las células
mediante la medida de estos tres parámetros, de manera
simultánea pero independientemente unos de otros. Una vez
obtenidas las tres mediciones volumen, conductividad y dispersión
láser de cada una de las células, el analizador del COULTER
GEN*S realiza un análisis individualizado de cada una de ellas,
clasificándolas según estas tres variables e identificándolas. El
sistema de reactivos utilizado incluyó: LH 700 series diluient®
(solución diluyente), Lysse III Diff® (reactivo hemolizante para
contaje de leucocitos y determinación de hemoglobina), LH 700
series pack® (reactivos para realizar la fórmula leucocitaria),
Clenz® (solución de limpieza), Sangre control 5C® (sangre
control valorada para todos los parámetros del hemograma).

La relación sangre/anticoagulante no fue modificada para valores

de hematocrito. Basados en los valores de hematocrito de recién
nacidos sanos aceptable (36).

89
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

Las muestras fueron centrifugadas a 3500 rpm durante 15

minutos y recogido el sobrenadante de plasma para su análisis.
Todas las determinaciones se realizaron con técnicas publicadas
y validadas en estudios previos.

4.4.4 Autorizaciones

El estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital Lluís Alcanyís de
Xátiva (Anexo1).
Fue obtenido para cada uno de los pacientes el consentimiento
informado (Anexo 2 y 3).

4.5 ANÁLISIS ESTADÍSTICO. ESTRATEGIA DE ANÁLISIS PREVISTO.

En el tratamiento estadístico se utilizó el programa MEDCALC stadistical

software (versión 15.4) 2015 Bélgica®. El criterio de significación
estadístico se estableció en 0,05.

Se han empleado tablas de frecuencia, cálculo de medianas,

proporciones y otras medidas de posición, dispersión y forma, así como,
intervalos de confianza.

Para determinar si las variables cuantitativas seguian una distribución

normal o no se realizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov, siendo la
hipótesis nula que la variable sigue una distribución gaussiana. Por
tanto, cuando las variables alcanzaban un grado de significación
estadística inferior a 0,05 se rechazaba la hipótesis nula de distribución
normal y utilizamos pruebas “no paramétricas” para su análisis
estadístico. Las variables con distribución normal se analizaron
mediante test estadísticos paramétricos.

Se calculó la diferencia entre variables cuantitativas utilizando: la T de

Student si las variables siguen una distribución normal o la U de

90
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

Mann-Whitney (ó Kruskal-Wallis) si no existe normalidad o igualdad de

varianzas.

Se empleó el Chi-cuadrado (X2), para comparación de proporciones.

Con la correción de Yates si precisa o mediante el método exacto de
Fisher si el tamaño de la muestra es pequeño.

Se empleó la Regresión lineal y coeficiente de correlación Sperman,

para evaluar asociación entre variables, análisis de la varianza y
regresión lineal múltiple.

4.6 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA.

Se realizó una estrategia de búsqueda bibliógrafica sistemática para

identificar estudios relevantes utilizando la base de datos Medline
[Link] No se hicieron restricciones en cuanto
a lenguaje, año o tipo de publicación.

También se contactó con el laboratorio Roche que nos proporcionó las

referencias utilizadas en sus estudios de analizadores y reactivos.

Se realizó una búsqueda retrospectiva exhaustiva y de actualización para

recuperar el mayor número posible de referencias de la literatura publicada
sobre el tema “Developmental haemostasis”, “Activation markers of
coagulation and fibrinolisis” y “D-dimers in newborn”, acotando a población
pediátrica-neonatal.

Se buscaron los artículos más relevantes que incluyeran métodos de

laboratorio para la cuantificación de los D-dimeros y su aplicación clínica en
población adulta y pediátrica- neonatal.

91
D-dímeros en el recién nacido MATERIAL Y MÉTODOS

92
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

RESULTADOS

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D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

94
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5 RESULTADOS.

5.1 SUJETOS. MUESTRAS OBTENIDAS.

a) Muestras de sangre de cordón.

Se obtuvo un total de 402 muestras de sangre de cordón. Se
excluyeron quince casos por:
- Cinco extracciones fallidas.
- Una muestra por objetivarse un volumen de muestra insuficiente
para las determinaciones.
- Tres muestras por ingreso de los niños en la unidad de neonatos
en la semana posterior a la determinación.
- Seis muestras por prematuridad (semanas de gestación menor de
36).
Quedaron 387 casos. Los datos correspondientes a estas muestras
figuran en la Tabla 5.1 (Matriz general de datos obtenidos).

b) Muestras de sangre venosa.

Se obtuvo un total de 271 muestras de sangre venosa de recién
nacidos de edades comprendidas entre dos y cuatro días de vida. Se
excluyeron catorce casos por:
- Siete extracciones fallidas.
- Cinco por muestra insuficiente y/o coagulada.
- Uno por cumplir criterios de exclusión.
- Uno por prematuridad (menor de 36 semanas).
Quedaron 257 casos. Los datos correspondientes a estas muestras
figuran en la Tabla 5.1
Tabla 5.1 Sujetos. Número de muestras obtenidas.

Casos
MUESTRA Válidos Perdidos/Excluidos
VENOSA DE CORDÓN 387 15
VENOSA PERIFÉRICA 257 14

95
 TABLA 5.1 TABLA GENERAL DE LAS VARIABLES CON TODOS LOS DATOS OBTENIDOS

Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
1 0 1 39 3050 247 53 71 39,0 248 2 0 0 9 epi no
2 0 0 38 2940 2101 45 76 48,0 102 1 45 15 10 local no
3 0 0 38 4140 239 50 82 42,6 179 1 375 50 10 local no
4 0 0 38 3010 5000 49 81 44,0 133 1 30 1 10 local no
5 0 0 40 3360 1620 52 72 48,0 180 1 585 55 10 epi no
D-dímeros en el recién nacido

6 0 1 40 3150 4285 53 46 38,7 1 95 35 10 local no

7 0 0 38 2900 1509 48 76 44,6 125 1 160 90 10 epi no
8 0 0 40 4220 146 43 20 59,0 338 1 85 15 10 local no
9 0 1 41 4010 1453 46 45 41,6 1 35 50 10 local no
10 0 0 40 2970 4178 49 67 33,2 120 1 135 25 10 intrad no
11 0 1 41 3380 4343 51 87 28,0 222 4 310 15 10 epi no
12 0 1 39 3150 685 45 76 52,3 196 1 120 5 10 local no

96
13 0 1 40 2490 956 51 68 42,3 98 1 120 15 10 epi si (4h)
14 0 0 40 2980 856 46 58 61,8 138 1 45 25 10 no no
16 0 1 37 2530 398 51 67 46,0 62 1 120 10 10 local si (4h)
17 0 1 40 3140 998 52 77 47,0 164 1 65 5 10 no no
18 0 1 39 3340 182 51 87 48,0 219 1 30 20 10 local no
19 0 1 38 3510 613 46 81 54,8 204 1 115 50 10 epi no
20 0 1 39 2850 12024 47 63 49,0 1 60 20 9 local no
21 0 1 40 3250 3169 46 79 38,5 213 1 120 25 10 epi no
22 0 0 40 3450 5896 48 78 42,0 211 1 105 45 10 epi no
23 0 0 40 4010 1513 46 83 43,8 198 1 75 20 10 epi si (8h)
24 0 1 41 3580 289 41 76 40,0 246 2 0 0 10 intrad no
25 0 1 40 3080 628 47 67 50,7 213 1 270 65 9 epi no
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
26 0 1 39 2510 196 50 65 42,8 155 1 90 5 10 local no
27 0 1 40 2510 662 48 60 49,3 127 1 10 25 9 local no
28 0 0 41 3300 2291 48 76 38,2 193 1 190 25 10 epi si (9h)
29 0 0 38 3100 4469 49 77 47,0 165 1 40 10 10 local no
30 0 1 38 3250 284 50 73 41,0 140 1 25 5 10 local no
D-dímeros en el recién nacido

31 0 0 39 3500 480 50 75 42,8 214 1 40 20 10 local si (6h)

32 0 0 40 3030 1152 57 75 43,6 147 1 60 5 10 local no
33 0 1 38 2600 3237 52 77 45,7 131 1 75 5 10 local no
34 0 0 40 3380 10000 43 81 34,2 161 4 180 80 10 local no
35 0 0 39 3100 188 57 80 44,0 187 1 65 5 10 local no
36 0 0 38 3330 2400 55 35 42,1 1 135 15 9 local si (8h)
37 0 1 40 3930 9999 52 54 42,5 338 1 60 10 10 local no

97
38 0 0 37 3180 453 51 64 44,6 171 1 45 70 9 local no
39 0 1 36 3040 4406 51 62 49,0 68 4 120 35 10 epi si (7h)
40 0 0 39 3600 534 51 54 46,5 119 1 65 25 10 local no
41 0 1 40 3450 756 47 62 33,0 184 1 75 5 10 local no
42 0 1 38 2620 342 55 53 59,0 152 1 105 15 10 local no
43 0 0 40 2350 208 57 58 43,0 152 1 30 5 10 local no
44 0 0 39 2740 471 51 70 42,4 262 1 150 45 10 epi no
45 0 0 39 3800 594 63 81 33,6 297 1 45 65 10 local si (3h)
46 0 0 38 2780 353 41 77 38,0 198 1 60 15 10 local no
47 0 0 38 2940 144 41 69 45,0 194 1 60 15 10 local no
48 0 0 39 3110 1055 53 42 50,0 213 1 50 35 10 local no
49 0 1 38 2350 284 47 83 39,7 132 1 30 25 9 local si (1,30)
50 0 0 41 3200 144 44 36 36,0 168 1 100 20 8 local si (8h)
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
51 0 1 36 2650 836 43 83 48,0 132 2 0 0 10 intrad no
52 0 0 38 3420 203 49 55 49,4 153 2 0 0 10 intrad no
54 0 1 39 3170 481 43 64 47,0 178 1 135 145 9 epi no
55 0 0 37 2760 10000 60 82 48,0 190 1 75 10 10 local no
57 0 0 40 3210 5000 42 53 37,4 157 1 375 5 10 epi no
D-dímeros en el recién nacido

58 0 1 38 2690 257 50 59 47,3 104 1 35 15 10 epi si (4h)

59 0 1 40 3090 151 45 77 42,7 237 1 80 5 10 local no
60 0 0 41 3300 229 51 67 41,0 174 2 135 0 10 epi no
61 0 1 40 4000 284 45 85 42,5 237 2 0 0 10 gral no
62 0 1 40 3470 228 47 62 45,2 72 1 90 15 10 epi si (4h)
63 0 0 40 3100 9131 46 68 28,0 87 1 90 15 9 local
64 0 1 41 3460 322 45 71 43,8 168 1 180 15 10 local si (6h)

98
65 0 1 39 3530 436 49 70 52,5 175 1 80 10 10 local no
66 0 1 40 4120 743 48 88 43,4 178 1 0 0 10 local no
67 0 0 40 3290 345 45 74 50,0 345 1 125 5 10 epi si (9h)
68 0 0 41 3030 1296 49 74 46,4 168 1 160 25 10 epi no
69 0 1 40 3230 10000 52 56 47,0 83 1 30 15 10 local no
70 0 0 39 3470 555 48 54 42,8 134 1 135 30 10 local si (2,30h)
71 0 1 42 2700 10987 53 52 42,6 61 1 90 15 9 local si (5h)
72 0 0 40 3710 1071 50 77 44,0 177 1 135 45 9 epi si (5h)
73 0 1 39 2880 11414 52 70 53,2 143 1 135 60 9 local no
74 0 1 39 3650 370 44 63 53,3 163 1 90 15 10 local no
75 0 0 39 3220 10456 54 65 47,4 88 1 105 30 10 local no
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
76 0 0 39 2930 3533 54 38 54,0 64 1 155 10 10 local no
77 0 0 40 4170 455 52 67 32,1 230 1 120 60 9 local no
78 0 1 41 4320 148 50 61 38,6 220 1 20 20 10 local no
79 0 0 38 3510 2794 55 46 39,0 1 120 25 10 local no
80 0 1 40 2900 1311 51 91 38,5 146 1 270 35 10 local no
81 0 0 39 3780 8727 53 63 51,8 79 4 300 55 9 local no
D-dímeros en el recién nacido

82 0 1 40 3350 599 52 73 41,6 1 240 6 10 epi no

83 0 0 38 2780 351 47 60 59,8 101 1 90 10 9 local no
84 0 1 41 3180 239 46 66 43,2 202 1 60 5 10 local si (2h)
85 0 1 41 3850 944 55 74 37,3 130 3 195 185 10 epi no
86 0 0 40 3280 2961 57 55 33,6 126 1 105 95 10 local no
87 0 0 41 3700 208 50 50 51,5 185 1 135 60 10 epi no
88 0 1 38 3050 2387 46 75 56,5 164 1 100 20 10 local no

99
89 0 1 39 3670 10000 47 84 32,1 180 1 235 65 10 epi si (2,30)
90 0 0 40 3030 10000 45 43 45,5 78 1 90 25 9 local no
91 0 1 41 3200 177 48 42 69,2 133 1 50 5 10 local no
92 0 1 37 3220 301 51 71 62,3 180 1 30 50 10 local si (2h)
93 0 0 40 3830 198 46 70 48,9 208 1 50 10 10 local no
94 0 0 39 2970 1044 53 59 49,4 172 1 45 30 10 local no
95 0 0 40 3180 269 52 81 37,9 292 1 90 5 10 local si (1,30h)
96 0 0 40 3320 677 55 64 45,5 180 1 390 115 10 epi no
97 0 1 38 3300 653 47 99 42,0 308 1 160 20 10 local si (4h)
98 0 1 37 2960 5000 39 75 44,0 113 2 0 0 9 gral no
99 0 1 40 3320 996 46 78 24,0 125 1 360 25 10 epi no
100 0 0 36 3140 471 43 64 64,6 125 1 55 5 10 local no
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
101 0 1 38 3000 217 48 72 48,9 186 2 0 0 9 intrad no
102 0 1 38 3460 203 41 58 53,0 116 1 55 5 10 no no
103 0 0 39 3930 800 47 58 37,7 167 1 180 45 10 epi no
104 0 0 37 3250 1056 47 79 43,9 136 1 98 22 10 local si (6h)
105 0 0 39 3120 819 44 74 45,0 166 1 260 10 9 local si (6h)
106 0 1 40 3510 979 44 70 50,0 183 1 135 30 9 local no
D-dímeros en el recién nacido

108 0 1 38 2240 3207 47 60 55,6 131 1 10 15 10 local no

109 0 1 40 3150 3298 45 78 36,5 164 1 480 45 10 local si (9,45h)
110 0 0 41 3660 10000 50 63 1 120 50 10 epi no
111 0 0 38 3550 9999 57 19 70,7 225 4 120 110 8 local no
112 0 1 37 2300 347 42 73 35,8 201 1 30 5 10 local no
113 0 1 37 2370 1847 41 55 61,7 73 2 0 0 9 intrad no
114 0 0 38 2430 1587 48 62 51,4 197 1 15 30 10 local no

100
115 0 1 40 3340 3046 48 66 52,6 68 1 60 5 10 local si (3h)
117 0 0 41 3450 387 45 75 49,0 235 1 110 110 9 local no
118 0 1 40 3810 279 52 76 42,0 165 2 170 0 9 epi si (10h)
119 0 1 40 3210 1633 48 57 52,3 189 1 195 55 9 epi no
120 0 1 39 3150 552 45 72 41,8 192 1 0 315 10 no no
121 0 1 37 3170 558 53 74 42,7 255 1 55 5 10 local no
122 0 0 41 3260 139 52 48 57,7 166 1 30 15 10 local no
123 0 1 41 3310 493 52 73 42,7 157 1 386 5 10 epi no
124 0 0 40 2730 169 50 56 42,0 193 1 20 5 10 local no
125 0 0 38 3220 7441 51 59 31,1 187 4 320 20 10 epi si (8h)
126 0 1 41 3900 10000 60 60 30,4 124 1 150 75 10 epi no
127 0 0 39 3560 10000 56 67 44,0 149 1 115 5 10 local si (1,30)
128 0 0 39 3130 10000 59 76 38,7 125 1 120 120 10 local si (4h)
129 0 1 39 3520 489 49 77 46,7 266 3 60 20 9 epi si (2h)
RESULTADOS

130 0 1 41 3750 505 52 81 43,3 174 2 0 0 9 intrad no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
131 0 1 39 3940 1062 50 94 41,0 258 2 245 0 9 epi si (10h)
132 0 0 38 3640 2147 52 75 38,1 167 1 45 35 9 no si (2h)
133 0 1 38 3000 316 56 75 42,2 218 4 55 5 10 local no
134 0 1 39 3520 262 48 65 47,0 110 1 55 10 10 local no
135 0 1 36 2590 172 57 43 42,6 179 1 30 5 10 no no
136 0 1 40 3590 1898 47 90 29,6 184 1 90 45 10 epi si (4h)
D-dímeros en el recién nacido

137 0 0 40 3530 5686 49 74 35,6 156 1 135 30 8 epi si (6,15h)

138 0 1 40 4130 10000 53 96 33,0 165 1 30 30 10 local no
139 0 0 41 3880 608 51 67 40,0 190 1 130 75 9 local no
140 0 1 38 3570 407 50 72 40,8 144 1 310 7 10 epi no
141 0 1 39 3030 577 49 72 40,0 133 1 70 5 10 local si
142 0 0 40 3350 3791 44 73 40,0 136 1 65 7 10 local no
143 0 0 39 3940 3071 43 60 41,0 60 1 30 15 10 local no

101
145 0 1 40 3520 564 51 76 39,6 1 65 15 10 no no
146 0 1 40 2810 10000 48 88 34,8 1 45 45 10 local no
147 0 1 39 2900 254 46 79 48,3 255 2 0 0 9 intrad no
148 0 0 41 3110 776 51 76 36,5 205 1 270 60 9 local no
149 0 1 39 3460 398 46 83 60,0 205 1 45 30 10 local si (3h)
150 0 1 38 3500 692 54 58 42,0 178 1 240 30 8 local no
151 0 1 40 3660 1105 49 67 45,0 218 1 35 10 10 no si (2h)
152 0 1 40 3640 2404 56 67 44,9 1 200 75 10 local no
153 0 1 39 3020 288 47 74 48,7 212 1 135 20 10 local no
155 0 1 42 3750 134 44 66 44,2 251 2 0 0 10 intrad si (5h)
156 0 1 41 3330 10000 42 48 56,0 1 435 25 9 local no
157 0 1 39 3550 264 47 52 60,0 147 1 80 20 9 local no
158 0 1 40 3440 208 46 72 57,8 218 2 0 0 10 intrad si (1,30)
159 0 0 40 3140 10548 49 50 36,0 160 1 90 55 7 epi no
RESULTADOS

160 0 0 38 2800 1835 48 65 43,0 185 2 150 0 9 intrad no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
161 0 1 40 3260 252 49 62 40,1 222 1 130 35 10 local no
162 0 1 37 2650 3670 46 75 41,0 214 1 60 10 10 local no
163 0 1 37 3070 10000 51 63 61,0 212 1 140 25 8 epi si (4h)
164 0 1 39 3500 829 42 59 43,2 176 1 180 5 10 epi si (6h)
165 0 1 39 3220 170 43 49 54,0 181 1 0 0 10 no no
166 0 0 38 2950 181 46 69 46,0 248 1 60 20 10 local no
D-dímeros en el recién nacido

167 0 0 40 3380 411 44 66 40,7 305 1 195 60 10 local no

168 0 0 39 3190 5298 47 100 36,0 156 1 70 20 10 local no
169 0 0 39 3500 5983 38 96 34,9 187 1 435 30 10 epi no
170 0 1 37 3100 207 51 63 38,4 184 4 120 45 9 local si (4h)
171 0 0 38 3750 121 47 56 56,0 163 2 0 0 10 loco-reg no
172 0 1 39 3280 237 42 85 43,4 203 1 30 20 10 local no
173 0 0 37 2970 2994 48 54 51,9 159 1 120 45 10 local si (4h)
174 0 0 40 3300 144 45 60 50,7 141 1 60 20 10 local no

102
175 0 1 39 4000 6830 47 14 125,9 1 60 40 10 local no
176 0 1 39 2670 364 52 59 49,9 158 1 150 25 9 epi no
177 0 0 39 3670 347 46 77 49,3 166 1 105 15 10 local no
178 0 1 39 2560 215 49 51 65,3 178 1 100 15 9 local si (3h)
179 0 1 39 3290 732 47 92 40,0 239 1 40 5 9 local si (1h)
180 0 0 38 4140 219 46 65 46,3 173 2 330 0 9 intrad si (13 h)
181 0 0 40 3190 10000 48 75 38,3 97 1 60 40 9 local no
182 0 1 40 2940 12941 42 84 42,0 204 1 60 10 10 local no
185 0 0 36 3330 78 35 10 84,0 179 1 45 25 10 local no
186 0 1 39 3560 130 53 53 51,4 161 1 30 30 9 local si (3h)
187 0 0 39 3630 172 47 62 42,1 122 1 100 15 10 local no
188 0 0 40 3720 452 45 66 44,4 112 1 60 5 10 local no
189 0 1 40 3420 183 46 95 34,7 236 1 175 40 10 local no
190 0 1 40 3660 277 48 73 41,3 245 1 75 25 10 local no
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
191 0 1 39 3200 757 48 83 42,0 210 2 0 0 10 intrad no
192 0 1 39 3720 1055 53 81 35,3 183 2 0 0 9 gral no
193 0 1 38 2700 2568 47 36 58,0 65 1 60 35 9 epi si (10h)
194 0 1 36 2230 764 52 78 58,0 154 1 30 20 10 local no
195 0 0 41 2950 1379 40 80 32,0 160 1 110 40 9 local no
196 0 1 39 3260 337 50 56 44,5 90 1 105 30 10 local no
197 0 0 40 3470 329 49 57 50,0 213 1 140 15 10 local si (3,30h)
D-dímeros en el recién nacido

198 0 0 38 3610 448 51 72 40,0 156 1 120 25 10 local no

199 0 1 38 3460 1020 45 70 34,3 149 1 90 5 9 no no
200 0 0 39 3200 680 43 29,6 213 1 30 5 10 local no
201 0 0 40 3490 188 56 65 57,6 208 1 15 5 10 local no
202 0 1 38 3620 1962 65 68 38,4 239 1 135 35 8 no si (7h)
203 0 0 37 3990 540 47 93 46,7 235 1 65 10 9 local si
205 0 1 40 3520 904 46 86 42,9 208 1 175 70 9 local no
206 0 1 41 2900 2616 60 64 46,4 188 1 95 10 10 local no

103
207 0 1 40 3190 10000 45 83 35,8 84 4 160 165 10 epi no
208 0 1 38 3050 130 47 71 45,3 196 1 75 45 9 local no
209 0 1 41 3380 784 50 64 53,0 184 2 90 195 10 epi si (30m)
210 0 1 39 3390 997 51 83 47,5 221 1 290 95 10 epi si (9h)
211 0 0 39 3260 3159 52 66 41,7 155 1 115 15 10 local si (3)
212 0 1 40 3420 2389 50 79 40,2 152 1 100 43 9 epi si (6h)
213 0 1 40 3000 274 48 68 45,3 151 1 0 0 10 epi si (4h)
214 0 1 38 3280 559 49 74 44,5 234 1 60 5 10 local no
215 0 0 39 3260 871 49 26 57,1 159 1 50 5 10 local no
216 0 1 40 3600 274 50 76 47,0 226 1 40 15 10 local no
217 0 0 39 2560 307 54 59 48,1 307 1 60 20 10 local no
218 0 0 40 2730 394 57 50 59,2 93 1 190 15 9 local no
219 0 1 38 2730 11170 50 87 34,0 84 1 35 5 10 local no
RESULTADOS

220 0 0 39 3580 367 46 100 36,0 144 1 40 5 9 local no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
221 0 1 38 2730 10000 45 66 40,0 71 1 20 240 9 epi si (9,30)
222 0 1 39 2770 320 51 46 58,3 79 1 165 5 10 epi si (7h)
223 0 1 39 3190 7393 50 62 30,7 63 1 210 20 10 epi si (8h)
224 0 0 40 2840 808 51 65 48,5 168 4 120 30 10 epi si (3h)
225 0 1 40 3220 145 51 42 64,4 101 1 35 25 9 local si (2h)
226 0 1 41 4110 1129 59 37 77,9 1 35 25 10 local si (2h)
227 0 1 39 2950 641 49 58 51,0 96 1 85 10 10 epi no
D-dímeros en el recién nacido

228 0 1 42 3250 474 49 80 45,6 130 2 0 0 10 intrad si (10h)

229 0 1 41 3020 5000 52 79 35,0 1 140 15 9 local no
230 0 1 39 3650 176 46 46 49,9 151 4 265 50 10 local no
231 0 1 41 3360 235 43 53 20,0 172 1 15 23 10 local no
232 0 1 40 3210 562 1 115 60 10 local no
233 0 0 39 3400 231 68 52 23,0 211 1 40 10 10 local no
234 0 0 40 4070 2271 45 100 34,0 145 2 180 150 9 intrad si (12h)
235 0 1 40 3190 388 45 68 58,0 180 1 20 30 10 local no

104
236 0 0 37 2920 1016 47 56 68,4 200 1 120 45 8 epi si (12h)
237 0 1 39 3300 1081 52 45 60,0 239 2 0 0 10 intrad si (12h)
238 0 1 42 3100 10000 47 80 31,5 190 1 1080 20 9 local no
239 0 1 39 3900 2342 47 100 33,2 81 1 90 15 9 local no
240 0 1 41 2990 320 56 73 47,5 205 2 0 0 9 epi no
241 0 1 39 3300 3 50 49 44,7 1 35 17 9 local no
242 0 1 39 3140 160 45 64 51,0 156 1 65 10 10 local no
243 0 1 38 3100 563 53 62 48,8 226 1 90 10 10 local no
244 0 1 40 2950 203 50 43 62,4 163 1 0 0 10 local no
245 0 0 39 3620 250 49 43 50,4 263 1 210 100 10 epi no
246 0 1 39 2910 784 49 67 46,4 213 1 50 10 10 local no
247 0 1 41 2960 9184 60 56 47,6 112 2 300 45 8 intrad no
248 0 1 38 3460 759 46 50 82,9 194 1 90 55 9 epi no
249 0 0 40 3160 1738 54 26 61,4 313 1 225 95 9 intrad no
RESULTADOS

250 0 1 40 3850 127 49 77 41,9 164 1 85 15 10 loco-reg no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
251 0 0 39 3660 381 57 50 55,2 173 1 30 5 10 local no
252 0 1 38 3280 10000 35 44 51,1 1 45 20 9 local no
253 0 0 41 3830 198 55 59 55,3 190 1 60 10 10 local no
255 0 0 38 2650 421 54 58 50,0 104 1 135 10 9 local no
256 0 1 38 2720 505 49 79 60,0 317 1 135 20 10 local no
257 0 0 40 2950 7432 50 91 47,6 233 1 90 15 10 local no
258 0 1 41 3400 2857 48 78 42,7 173 1 225 5 10 local no
D-dímeros en el recién nacido

259 0 0 40 3770 8610 55 28 51,3 194 2 360 0 10 epi si (11h)

260 0 0 38 3650 196 52 52 56,4 157 1 45 35 9 local si (2h)
261 0 1 40 3360 5030 52 70 38,8 18 2 0 0 9 gral no
262 0 0 38 2680 475 57 82 49,0 182 2 0 0 10 intrad no
263 0 0 41 3850 2780 44 84 34,2 218 4 240 30 9 local no
264 0 1 40 3280 96 46 48 61,4 174 1 50 5 10 local no
265 0 1 40 3380 297 51 54 43,3 211 1 225 40 9 epi si (6h)
266 0 1 37 2530 465 50 69 66,0 153 1 90 25 9 epi no

105
267 0 1 38 2360 8032 48 39,9 1 50 15 9 local si (3h)
268 0 1 39 3230 301 45 57 53,4 163 1 15 10 10 local no
269 0 1 38 3500 61 50 50 40,1 269 2 405 0 10 epi no
270 0 1 40 3950 267 46 78 51,3 167 1 25 5 10 local no
271 0 1 37 3540 719 54 100 47,3 345 1 70 20 9 local no
272 0 1 39 2970 280 48 64 49,5 143 1 50 5 9 local no
273 0 1 38 3790 9111 47 51 49,0 1 35 10 10 local no
274 0 1 38 2640 393 56 82 44,8 148 1 105 20 10 local no
275 0 0 40 3850 1968 48 77 41,7 136 1 40 15 10 local no
276 0 1 40 3280 625 45 92 27,7 145 1 105 30 10 epi si (4,30h)
277 0 1 39 2970 137 49 59 55,0 150 1 105 50 9 epi no
278 0 0 40 3160 674 53 68 40,0 171 1 90 15 10 local no
279 0 1 38 3750 549 51 86 52,0 187 1 130 5 10 local no
280 0 0 41 3650 326 49 56 51,0 161 1 195 25 10 local no
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
281 0 0 39 3280 7216 49 78 54,2 219 1 40 50 7 local si (2,50)
282 0 0 40 3380 1451 47 61 41,0 237 1 85 5 9 local no
283 0 0 37 2540 535 44 76 53,1 198 2 0 0 10 intrad no
284 0 0 40 3610 1245 52 82 41,6 179 2 0 730 10 gral si (1h)
285 0 1 40 2860 4523 53 54 42,7 268 1 75 15 10 local no
286 0 1 39 3810 909 43 86 47,6 2 0 0 10 gral no
287 0 1 39 3330 12265 52 69 40,0 65 2 180 120 6 gral si (7h)
D-dímeros en el recién nacido

288 0 1 39 3100 167 51 65 44,0 149 1 185 10 9 local no

289 0 1 40 3130 13898 49 62 27,4 4 285 40 9 local no
290 0 1 39 2960 309 47 58 43,7 141 2 270 0 9 epi si (9h)
291 0 1 39 3180 487 50 66 53,6 159 1 5 25 10 epi no
292 0 1 39 3000 421 50 70 59,9 23 1 150 85 9 epi no
293 0 0 39 3170 1158 53 62 40,3 169 1 215 45 10 epi no
294 0 0 41 2940 2013 57 57 50,9 147 1 65 20 9 local no
295 0 1 39 3790 571 48 65 33,0 142 2 255 0 10 epi no

106
296 0 0 40 3480 9276 48 96 31,1 64 1 140 55 10 epi no
297 0 1 39 3930 185 50 49 51,1 167 1 25 10 10 local no
298 0 1 40 3480 397 43 63 57,0 1 195 45 10 epi no
299 0 1 38 3280 8072 50 76 44,0 125 1 240 105 8 epi si (9h)
300 0 1 39 3030 1208 45 63 39,7 142 1 80 15 10 intrad no
301 0 1 40 3000 334 53 79 33,7 195 2 265 0 8 gral si (7h)
302 0 1 38 3730 1366 53 51 49,0 187 3 145 105 6 epi si (8h)
303 0 0 40 4090 211 48 75 53,9 174 1 90 50 10 epi no

304 0 1 39 3400 4776 51 100 33,2 161 1 75 45 10 local si (4h)

305 0 1 40 3970 908 46 65 46,0 82 1 75 20 9 local si (2h)
306 0 0 39 3250 145 42 52 64,0 155 2 0 0 9 intrad no
307 0 1 39 3230 289 48 46 60,6 121 1 175 35 9 epi si (5h)
308 0 0 39 3570 8711 44 76 32,9 1 210 15 10 epi no
309 0 0 40 4090 1227 52 31 42,4 1 290 50 9 local no
RESULTADOS

310 0 1 41 3220 1847 45 73 44,8 88 1 38 7 10 local no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
311 0 1 39 3030 261 48 86 46,0 255 2 0 0 10 epi no
312 0 1 40 3430 493 49 72 51,4 185 1 65 0 10 local no
313 0 1 40 3960 515 50 66 45,1 184 1 255 30 10 local no
314 0 1 39 3070 851 55 60 55,0 198 4 60 10 9 local no
315 0 0 36 2800 822 47 49 65,4 1 60 20 10 local no
316 0 0 39 4000 3997 61 45 48,2 162 1 135 125 6 epi si (9h)
317 0 1 40 3880 3194 52 79 27,2 96 1 55 60 10 local no
D-dímeros en el recién nacido

318 0 1 38 2740 753 49 82 63,1 170 1 75 15 10 local no

319 0 1 42 3270 1059 45 62 48,7 133 1 215 15 9 epi si (6h)
320 0 1 40 3170 5895 56 27 32,1 1 175 15 10 local no
321 0 0 40 3700 1071 52 44 73,8 107 1 320 30 7 epi si (7h)
322 0 1 38 2590 1519 47 62 53,3 100 1 35 10 10 local si (3h)
323 0 1 40 3090 569 53 82 43,3 177 1 90 10 10 local no
324 0 0 41 3450 5000 52 52 42,0 164 1 130 35 10 local no
325 0 1 38 2710 162 48 43 56,0 104 1 45 25 10 local si (5h)

107
326 0 1 36 2920 6282 50 52 42,1 130 1 120 15 10 local no
327 0 1 41 3000 295 55 51 34,6 186 1 210 30 9 local no
328 0 0 41 3020 561 50 52 46,5 191 4 255 30 9 epi si (9h)
329 0 0 39 3650 224 50 65 53,9 176 1 45 5 9 local no
330 0 1 36 2650 838 47 72 45,6 1 30 5 10 local si (4h)
331 0 0 41 3320 382 49 46 67,0 106 1 0 25 10 local no
332 0 0 40 2850 952 50 50 65,0 153 1 130 15 10 epi no
333 0 1 40 4100 558 50 46 50,8 170 1 150 25 10 local no
334 0 1 38 2590 730 46 67 50,1 339 1 35 25 10 local si (1,30)
335 0 1 41 3630 207 52 70 47,0 124 1 160 155 10 intrad no
336 0 1 40 3650 272 43 72 45,0 124 1 60 10 9 local si (2h)
337 0 0 39 3840 253 42 56 60,8 197 1 360 5 10 epi no
338 0 0 41 3870 297 49 57 52,8 75 1 50 45 10 local no
339 0 0 40 4090 9786 55 96 30,0 62 1 185 30 10 local no
RESULTADOS

340 0 1 41 3880 4998 52 33 48,7 194 1 60 15 10 local no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
341 0 0 38 3160 265 46 73 46,7 189 1 140 5 10 local no
342 0 1 39 3400 1805 49 85 40,7 193 2 0 0 9 intrad no
344 0 1 39 3080 8806 50 47 46,7 88 1 30 10 10 local no
345 0 0 42 3070 6136 53 57 37,8 138 1 45 30 10 epi si (10h)
346 0 1 40 3270 4810 45 73 38,0 85 4 200 10 8 epi no
347 0 1 40 3700 580 55 74 44,8 258 4 115 45 9 epi si (5h)
348 0 1 40 2990 6073 46 60 50,0 127 1 0 0 10 local no
D-dímeros en el recién nacido

349 0 1 40 3170 299 51 82 46,0 214 1 0 0 10 local no

350 0 0 40 3450 471 46 54 51,1 119 1 65 5 10 local no
351 0 0 39 3100 3059 49 72 47,3 151 1 45 25 10 epi no
352 0 0 39 3900 11707 49 55 45,2 134 1 60 20 10 epi no
353 0 0 39 3230 13640 48 68 48,0 144 1 50 10 10 local no
354 0 0 38 3150 459 40 59 56,0 63 1 75 70 10 local no
355 0 0 41 3550 2227 50 64 39,3 165 1 330 40 9 local no
356 0 0 39 3650 591 54 44 53,0 135 4 135 50 9 epi si (5,30h)

108
357 0 0 36 2960 1274 44 46 50,0 70 2 0 0 9 intrad no
358 0 0 39 4580 343 50 55 70,5 130 1 80 10 6 local no
359 0 1 39 2930 278 46 55 55,9 134 1 95 10 9 local no
360 0 1 40 3100 10700 52 73 45,2 3 165 30 9 epi si (5h)
361 0 1 42 3880 284 55 50 50,0 2 130 0 10 intrad si 9,30h)
362 0 0 39 3600 580 52 88 41,0 118 1 105 100 9 epi no
363 0 1 40 3190 243 50 61 40,3 145 1 140 55 10 local no
364 0 1 41 3150 10451 52 79 40,0 1 160 10 9 local no
365 0 0 41 3250 596 60 57 42,1 119 1 0 0 10 local no
366 0 0 39 3010 2764 53 42 54,0 1 80 10 9 local no
367 0 1 41 2970 712 51 56 33,5 152 1 90 75 10 epi si (3h)
368 0 0 39 3010 1565 53 32 57,7 131 2 0 0 8 intrad no
369 0 1 41 3940 2740 56 24 47,2 117 1 120 5 10 local no
370 0 0 37 3200 4460 54 47 47,0 1 95 20 10 epi no
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
371 0 0 40 4340 462 45 64 47,9 280 1 30 5 10 local si
372 0 1 40 2900 284 51 46 56,6 126 1 65 10 9 gral no
373 0 0 39 3030 950 47 48 47,8 149 1 220 10 10 epi no
374 0 1 42 3730 523 49 47 42,4 171 4 150 90 9 epi si (12h)
375 0 0 40 3490 616 53 30 65,4 174 1 160 20 10 epi no
376 0 0 39 3130 2440 54 86 44,3 155 1 60 30 9 local no
377 0 0 39 3080 11844 54 86 47,9 211 2 0 0 8 gral no
D-dímeros en el recién nacido

378 0 1 41 3030 8675 53 91 36,1 186 4 70 15 7 epi si (5h)

379 0 1 39 3100 416 48 79 53,0 231 4 105 15 9 epi si (5h)
380 0 1 41 3285 250 50 42 49,4 234 3 240 65 9 epi no
381 0 0 41 3650 508 51 21 46,4 168 1 165 10 9 epi no
382 0 0 39 3750 9706 47 75 39,0 122 4 105 10 9 local si (6h)
383 0 0 39 3520 1115 55 59 52,1 436 1 30 25 9 local no
384 0 0 38 2970 403 46 47 69,2 190 1 75 15 9 local no

109
385 0 0 41 4110 569 59 61 45,9 235 1 60 15 9 no no
386 0 1 39 2890 412 43 95 44,0 189 1 120 10 10 local no
387 0 1 37 2200 1716 54 28 57,8 173 2 0 0 9 gral si (4h)
388 0 1 38 3440 3295 45 93 44,8 196 2 0 0 10 epi si (9h)
389 0 1 39 2820 1050 42 100 40,0 190 2 0 0 10 intrad no
390 0 0 39 3790 2008 51 53 51,0 139 4 135 65 9 local si (5h)
391 0 0 38 3400 1022 49 97 44,0 275 1 125 50 9 local no
392 0 0 36 2950 2530 47 75 60,0 178 1 10 15 10 local si (1,30h)
393 0 1 40 2620 6484 63 35 37,0 151 1 75 30 10 local no
394 0 1 42 3360 1050 50 53 42,0 181 1 215 7 9 epi si (8h)
395 0 0 39 3300 1585 63 11 56,0 216 1 180 15 9 local no
396 0 1 38 3200 1059 50 54 52,0 194 1 240 25 9 local no
397 0 0 38 3220 282 43 100 43,0 198 1 90 15 8 local no
398 0 1 39 2880 658 53 65 37,0 128 1 80 7 9 local no
RESULTADOS

399 0 0 38 3030 797 52 91 42,0 198 1 260 75 9 local si (8h)

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
1 1 0 40 3500 4700 55 100 29,5 340 2 160 20 9 gral no
2 1 1 39 2490 6458 60 46 47,0 378 2 0 0 9 epi si
3 1 1 39 3430 11800 55 100 28,0 219 1 240 20 10 epi no
4 1 0 41 3410 3670 47 99 36,4 558 1 130 15 10 local no
5 1 1 40 3560 1023 55 77 36,2 375 1 55 25 10 local no
6 1 1 40 2780 922 54 73 40,0 360 1 105 55 10 local no
7 1 1 41 3440 1062 54 60 49,1 325 2 0 0 10 intra no
D-dímeros en el recién nacido

8 1 1 38 2910 11488 50 79 37,1 213 1 120 40 10 local si

9 1 0 37 2790 2403 45 90 98,0 478 1 165 90 10 local no
10 1 0 38 3410 14229 53 84 44,4 210 1 60 10 10 epi si
11 1 1 41 3900 14289 52 95 28,0 465 1 75 15 10 local no
12 1 0 39 3570 12712 55 89 41,7 275 1 120 25 9 local no
13 1 0 41 3490 11212 50 100 31,3 183 1 370 80 8 epi+local si
14 1 0 42 2960 1435 50 20 41,4 243 1 65 35 8 epi si
15 1 0 41 3980 3707 58 79 35,1 429 1 80 42 10 local no

110
16 1 0 42 3340 3472 40 100 32,0 184 1 240 95 8 local si
17 1 1 39 3260 5533 52 76 35,9 355 2 0 0 10 intra si
19 1 0 39 3440 3351 57 93 31,0 125 1 160 25 9 local si
20 1 1 40 2410 9804 63 51 41,7 205 1 40 5 10 no no
21 1 0 40 3330 2879 59 89 42,0 398 1 45 15 10 epi si
22 1 0 39 3180 9627 45 69 31,5 138 1 120 15 9 local no
23 1 0 40 3650 2296 62 97 35,5 479 1 105 30 10 epi si
24 1 1 40 3000 4754 45 79 34,9 160 1 30 10 10 local si
25 1 1 40 4320 3315 55 39,9 396 1 120 35 10 local no
26 1 1 41 3080 5000 48 80 32,5 230 1 265 45 9 epi si
27 1 1 40 3400 4389 45 93 31,3 269 1 180 90 10 epi+local no
28 1 1 38 4600 1686 54 59 37,8 385 1 60 63 10 epi si
29 1 1 38 2420 1910 43 100 31,1 342 2 0 642 10 intra no
30 1 1 41 3150 7586 46 91 30,3 359 1 90 30 10 local si
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
31 1 0 38 2800 2823 40 89 34,1 431 3 50 20 10 epi+local si
32 1 0 37 3000 2553 51 96 35,8 387 1 45 25 10 epi+local si
33 1 1 38 2640 11867 54 2 0 0 9 intra no
34 1 0 39 3150 11493 46 91 41,4 343 1 195 45 9 epi si
35 1 0 37 2920 4520 41 100 35,6 228 1 215 120 9 local si
36 1 1 42 3460 3841 49 100 25,8 121 4 120 80 9 epi+local si
37 1 1 38 3060 835 47 90 45,5 214 2 0 0 10 intra no
D-dímeros en el recién nacido

38 1 1 40 2760 12521 45 99 33,9 86 1 100 125 9 epi si

39 1 1 40 3250 752 47 97 102,0 180 1 175 60 10 epi+local no
40 1 1 40 2680 2766 38 85 32,9 429 1 90 10 10 local no
41 1 1 41 3450 5000 50 87 37,6 348 1 40 100 9 local si
42 1 1 41 3540 3189 60 80 27,4 166 1 75 20 10 local si
43 1 1 38 3030 1293 51 78 39,8 332 2 0 0 10 intra no
44 1 1 39 3320 2246 49 100 34,4 233 1 65 10 10 local no
45 1 0 40 3750 3538 50 71 33,0 164 1 150 100 10 epi no

111
46 1 1 40 3070 2443 55 100 37,8 267 1 50 40 10 local no
47 1 0 42 3240 5000 47 91 31,7 409 1 100 20 8 epi si
48 1 0 40 2620 5000 56 90 31,8 1 100 15 8 epi+local si
49 1 0 38 3090 1385 45 95 38,0 369 2 0 0 10 intra no
50 1 0 39 3700 12543 53 53,0 1 40 15 10 local no
51 1 0 39 3140 1567 53 91 47,7 364 1 75 5 9 local no
52 1 1 38 3710 8619 48 89 36,5 162 1 100 20 10 local no
53 1 0 38 2600 14505 43 80 40,9 118 2 0 0 7 intra no
54 1 1 40 3600 4504 58 96 36,1 246 1 60 10 10 no
55 1 0 39 2900 5000 63 81 39,8 514 1 75 10 10 no
56 1 0 40 3460 5000 43 100 29,2 93 1 120 80 7 epi+local sí
57 1 0 39 3270 5000 46 100 28,5 295 1 210 30 9 epi+local no
58 1 1 38 2490 3920 46 100 37,7 155 2 0 0 7 intra no
59 1 0 40 3200 1630 60 79 40,1 547 1 165 55 10 epi+local no
RESULTADOS

60 1 0 41 3460 10097 56 29 46,2 279 1 65 5 10 local no

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
61 1 0 41 3650 9076 58 88 1 180 25 10 local no
62 1 0 41 3460 3384 38 100 26,2 254 4 120 30 9 local no
63 1 1 39 3380 11021 59 100 27,6 341 1 125 25 7 epi no
64 1 0 41 4050 2205 53 88 1 130 45 9 epi+local no
65 1 0 40 3000 1723 44 100 35,8 326 1 9 65 10 local si
66 1 1 40 4010 5000 49 100 31,5 201 1 185 20 10 local no
67 1 0 41 3220 1735 48 100 30,3 211 2 0 0 10 intra no
D-dímeros en el recién nacido

68 1 0 36 3350 4494 52 89 30,9 1 55 20 10 local no

69 1 1 40 3600 5000 48 92 32,1 238 2 0 0 9 intra no
70 1 0 39 2470 2828 57 82 41,5 447 1 95 35 9 local no
71 1 0 40 3490 5610 56 100 27,7 431 2 0 0 9 intra si
72 1 0 37 3020 11630 46 100 36,4 250 2 0 0 9 intra no
73 1 1 41 3120 3344 55 100 27,5 1 90 85 10 local no
74 1 0 36 2910 2489 50 93 37,9 248 2 0 0 4 gral no
75 1 0 40 4020 5711 52 75 34,5 1 210 70 9 epi no

112
76 1 1 38 2790 5000 62 49 26 1 125 25 10 epi no
77 1 1 39 2950 11366 52 93 61,0 173 2 0 0 10 intra no
78 1 0 42 3900 5000 45 100 29,5 430 4 105 15 7 epi+local si
79 1 1 41 3180 1016 43 100 36,1 499 2 0 0 9 gral si
80 1 1 37 3050 5000 49 96 34,2 239 1 120 60 9 local no
81 1 1 37 3090 5000 57 100 29,9 1 180 70 9 epi+local si
82 1 1 37 2620 7441 56 97 41,4 435 1 0 755 9 no no
83 1 1 38 3120 5143 57 65 40,8 1 270 65 9 epi+local no
84 1 0 40 3610 8935 55 11 50,6 1 165 140 9 no no
85 1 0 40 2950 5000 53 89 41,2 71 1 270 40 10 epi+local si
88 1 1 39 2670 2606 61 55 48,2 367 1 45 10 10 local si
89 1 1 40 3730 5000 51 98 32,5 137 1 195 30 10 local no
90 1 1 41 3000 5000 57 50 44,7 1 200 20 9 local si
RESULTADOS
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
91 1 0 39 3190 2094 50 78,0 43 4 125 5 9 epi no
92 1 0 40 4280 5000 55 34,3 86 2 0 0 10 intra si
93 1 0 40 3280 3746 51 92 35,4 101 1 55 5 10 local no
94 1 1 39 3970 1646 59 65 47,0 404 1 30 15 10 local no
95 1 0 40 3150 5000 59 23 27,0 363 1 30 30 10 local no
96 1 0 39 3980 4180 45 64 44,1 499 1 75 30 9 local no
97 1 1 40 3100 2997 52 77 37,8 570 1 120 35 9 local no
98 1 0 41 3030 5000 36 81 32,8 243 1 65 5 10 local si
D-dímeros en el recién nacido

99 1 0 36 2990 5000 54 100 47,0 512 2 0 0 9 intra no

100 1 0 39 3500 650 43 94 91,0 547 1 55 5 10 local no
101 1 1 40 3250 5000 43 51 42,9 156 1 220 35 9 local no
102 1 1 39 2980 1800 63 85 45,2 508 1 140 70 9 epi+local si
103 1 0 40 3560 5000 54 100 29,9 239 2 0 0 9 intra si
104 1 0 39 3280 2702 53 74 53,6 398 1 60 20 10 local no
105 1 1 41 3560 720 55 91 46,0 482 1 115 5 9 epi si
106 1 1 40 3100 1408 49 95 48,4 356 1 120 5 9 local no

113
107 1 1 3180 646 57 87 42,0 261 1 48 7 10 local no
108 1 0 39 3650 2455 38 100 41,8 1 110 20 10 local no
109 1 1 39 3650 4535 55 1 105 5 9 local no
110 1 1 40 3860 5000 50 100 29,6 298 1 120 50 9 local no
111 1 0 37 2630 1823 49 84 32,6 432 1 30 5 9 local no
112 1 0 39 2990 12581 50 100 34,3 332 2 0 0 10 intra si
113 1 0 37 2660 5844 39 100 32,5 349 2 0 0 10 intra si
114 1 1 41 3330 1649 47 97 36,2 619 1 180 32 9 si
115 1 0 41 3500 11622 55 79 34,4 222 4 285 45 10 epi+local no
116 1 0 41 3090 1062 56 58,2 1 135 25 10 epi no
117 1 0 38 3780 6382 65 100 40,1 134 2 0 0 10 intra no
118 1 1 38 2850 3202 50 23 34,9 2 0 0 10 epi si
119 1 1 38 3000 13462 52 39 60,1 1 50 15 10 local si
RESULTADOS

120 1 0 40 3650 13478 55 84 40,2 1 240 20 9 epi si

 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
153 1 0 40 2970 168 62 94 64,6 1 150 5 10 epi+local no
154 1 0 39 3280 12030 48 73 35,6 1 70 4 10 no no
155 1 0 40 2990 9376 66 75 42,8 256 1 210 25 10 local no
156 1 0 40 4010 12667 45 100 34,6 255 4 235 105 9 epi+local no
157 1 1 40 3960 3143 48 96 42,5 409 1 180 120 10 epi+local si
158 1 0 40 3940 107 100 35,2 315 1 240 25 10 epi no
159 1 0 39 2930 7712 49 88 37,0 280 1 60 20 10 epi si
160 1 0 41 2950 3030 53 48 40,0 2 0 0 10 gral no
D-dímeros en el recién nacido

161 1 0 40 3520 6075 48 89 40,9 381 1 180 10 10 epi no

162 1 1 39 2510 3618 36 83 37,5 323 1 15 15 9 local no
163 1 0 40 3650 204 56 100 69,0 430 4 110 20 9 local si
164 1 0 41 3370 1361 61 76 40,0 343 2 0 690 10 gral si
165 1 0 41 3750 5797 61 85 33,7 384 1 40 10 10 local si
166 1 0 39 3620 10666 59 86 42,6 1 45 10 10 local no
167 1 0 40 2920 9978 59 72 33,6 1 65 5 10 local no

114
168 1 1 38 2760 1474 56 80 47,6 357 1 45 35 8 local no
169 1 0 39 3140 938 60 60 49,1 335 1 30 0 10 no no
170 1 0 39 2990 491 49 90 39,5 465 1 40 5 10 no no
171 1 0 39 3620 4893 64 92 38,0 394 1 120 15 10 epi no
172 1 0 39 3080 5000 47 96 35,1 353 1 155 15 10 local no
173 1 1 42 4390 5000 51 99 29,4 77 1 90 55 10 epi+local si
174 1 0 41 3510 2530 54 85 39,8 338 1 75 25 10 epi si
175 1 0 42 3950 4179 42 100 25,4 314 1 92 123 9 epi no
176 1 0 41 3720 1086 44 93 35,1 427 1 135 20 10 local no
177 1 0 41 3740 10092 50 81 34,4 370 1 90 65 10 local no
178 1 1 39 2960 12691 54 100 32,2 308 1 45 35 9 local no
179 1 1 39 3570 6523 46 100 37,3 318 1 130 65 9 local si
180 1 0 39 3160 9378 45 76 44,1 1 240 20 9 epi+local si
181 1 1 39 3350 5000 46 86 41,0 76 1 155 10 9 local no
RESULTADOS

182 1 0 38 2930 5000 61 45 45,4 1 60 45 9 epi+local no

183 1 1 41 3670 7355 50 93 32,1 507 1 75 30 10 epi+local si
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
184 1 1 41 3250 13910 52 94 31,9 76 1 260 30 10 epi no
185 1 1 39 3590 4034 48 92 32,4 193 1 55 25 10 local no
186 1 1 37 3100 1174 47 81 39,4 333 1 200 70 10 epi no
187 1 0 41 3860 10104 46 100 36,1 347 1 60 20 10 local no
188 1 1 41 3260 3398 53 95 27,4 275 1 290 45 9 no no
189 1 1 41 3620 793 54 94 38,2 443 1 150 40 10 epi+local no
190 1 1 39 3020 9868 57 94 26,2 1 55 10 10 epi no
191 1 1 37 3330 10680 58 93 32,4 255 1 25 20 10 no no
D-dímeros en el recién nacido

192 1 1 38 3420 2868 55 81 40,7 483 1 160 135 9 no no

193 1 0 41 3030 9944 61 89 35,3 385 4 60 1 8 epi+local no
194 1 1 38 3190 2525 58 100 32,0 545 3 30 15 9 no si
195 1 0 36 2340 9944 57 93 40,1 1 90 60 10 epi+local si
196 1 1 39 3130 450 52 76 45,7 359 1 120 35 9 epi no
197 1 1 41 3600 9701 45 100 25,0 484 3 446 4 8 epi no
198 1 0 40 3290 1162 43 73 48,0 371 3 120 20 8 epi si

115
199 1 1 41 3210 10192 51 89 35,6 251 1 135 15 10 epi+local si
200 1 0 37 2550 8965 61 100 39,9 210 1 210 30 10 local no
201 1 0 41 3470 2435 46 100 36,9 534 1 70 15 10 local no
202 1 1 42 3730 3564 57 83 34,0 440 4 60 115 9 epi+local no
203 1 1 41 3570 1620 52 86 35,7 400 2 0 0 10 intra no
204 1 0 40 2950 12653 56 54 53,8 1 145 25 10 epi+local no
205 1 1 41 2760 1236 58 75 38,0 289 1 120 105 10 epi+local no
206 1 1 40 4100 5000 51 100 33,8 449 1 165 95 9 local no
207 1 0 40 3470 1849 57 88 36,6 396 1 90 60 9 local no
208 1 1 38 3560 3232 52 91 35,8 543 1 35 27 10 local no
209 1 1 41 3350 5000 60 95 36,4 515 1 15 5 9 no si
210 1 1 40 3240 3219 55 79 56,1 1 200 20 9 local no
211 1 1 40 3170 3526 46 94 45,2 1 60 5 9 local no
212 1 0 40 3200 5259 52 88 61,7 342 1 40 10 10 local no
RESULTADOS

213 1 1 41 3480 3001 47 100 25,6 431 1 105 75 8 local no

214 1 1 42 3190 3639 62 98 31,1 476 1 191 40 8 epi+local si
 Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
215 1 0 40 3360 4186 43 96 41,3 331 3 90 10 8 local si
216 1 1 39 3170 1725 47 100 45,7 380 1 140 5 10 local no
217 1 1 39 3240 10152 45 87 35,5 72 1 240 15 10 epi+local no
218 1 0 41 3550 10892 62 83 46,8 363 1 265 20 10 epi+local no
219 1 1 42 3450 2267 49 80 38,8 343 3 225 145 10 epi si
220 1 0 40 3790 1679 56 71 39,9 404 1 75 130 10 epi+local si
221 1 1 40 3240 2582 65 91 37,6 399 1 310 40 10 epi no
D-dímeros en el recién nacido

222 1 0 40 3170 11680 56 87 37,8 477 1 75 45 10 local no

223 1 1 38 2880 11989 48 93 29,8 218 1 0 0 10 epi no
224 1 0 38 2550 4207 57 86 41,6 297 2 0 0 10 intra no
225 1 1 39 3060 7959 54 80 35,6 486 1 45 5 10 no si
226 1 0 40 3780 991 47 100 37,4 463 2 0 0 10 intra no
227 1 0 41 3590 8477 56 81 32,8 342 2 0 0 10 epi si
228 1 1 40 2990 11485 51 100 26,4 222 2 0 0 6 gral no
229 1 0 38 3450 440 50 95 39,7 307 2 0 0 10 intra si

116
230 1 0 39 3140 1615 52 93 37,6 419 1 45 15 10 local no
231 1 0 39 2730 10091 50 80 33,5 138 4 240 10 7 epi+local si
232 1 1 39 2840 922 59 72 43,7 354 1 40 5 10 no no
233 1 0 40 3530 6861 57 73 38,0 68 1 30 40 10 local no
234 1 1 38 2800 8926 57 90 35,7 210 3 120 10 10 no si
235 1 1 40 3010 11753 48 85 25,7 165 3 165 35 10 epi+local no
236 1 0 37 3210 920 43 82 45,0 237 1 60 15 10 no si
237 1 0 40 2910 10743 55 62 42,4 238 1 120 5 10 epi no
238 1 0 40 3580 5000 60 85 41,1 280 1 120 35 10 local no
239 1 0 38 3230 3101 44 93 33,3 354 4 45 45 9 local no
240 1 1 40 4050 2994 51 98 36,1 529 1 35 15 9 no no
241 1 0 40 3500 739 50 92 36,0 338 2 0 0 9 intra no
242 1 1 40 3570 9156 59 80 32,0 178 1 305 60 10 epi+local no
RESULTADOS

243 1 1 39 3230 3257 48 93 36,1 352 1 160 10 10 local no

244 1 0 40 3680 5165 48 89 30,4 180 3 65 15 9 local no
245 1 1 40 3860 2232 46 93 31,0 530 1 90 50 9 local no
 .
Paciente Sangre Sexo SG Peso D_D Hto IQ TTPa Fibrinógeno Parto Dilatación Expulsivo Apgar 1min. Anestesia Inducción
246 1 0 37 2550 9582 51 42 55,0 50 1 105 30 10 epi si
247 1 0 37 3080 1865 59 83 30,8 421 2 0 0 8 intra si
248 1 1 40 3020 3165 54 90 32,4 402 1 120 35 10 local no
249 1 0 40 3550 528 55 71 38,0 397 1 110 20 9 local no
250 1 0 37 3020 3493 55 83 44,0 361 1 40 10 10 epi no
251 1 1 41 3030 5000 58 94 38,6 390 1 55 10 10 local no
252 1 0 39 3600 2192 59 77 40,0 427 1 10 20 10 local no
D-dímeros en el recién nacido

253 1 0 39 3480 630 57 77 45,5 489 1 5 10 10 local no

254 1 0 39 3380 3084 43 98 35,2 439 4 180 120 10 epi+local no
255 1 0 39 3400 1705 45 87 37,7 283 4 270 155 9 epi+local si
256 1 0 41 3930 824 51 100 29,5 291 2 0 0 10 gral si
257 1 1 39 3050 5000 56 80 27,7 105 2 0 0 10 intra si
258 1 1 38 3010 5000 56 88 31,5 286 1 20 15 9 no no
259 1 0 42 2810 9906 52 81 30,1 25 1 35 25 9 local no

117
260 1 0 39 4110 1702 51 90 44,0 533 1 155 55 10 local no
261 1 1 40 3620 911 53 100 40,0 502 1 130 38 10 local no
262 1 1 39 3110 2695 55 65 43,0 240 1 60 20 10 local no

TABLA 5. 1. Relación de valores de los D-dímeros y de las variables clínicas y analíticas. Detalle de las variables a continuación.
Sangre: 0 cordón, 1 venosa
Sexo: 0, 1 (varón, hembra)
SG: semanas de gestación
Peso: peso al nacimiento en gramos (g).
D_D: D-dímeros, en ng/ml
Hto: hematocrito, en %
IQ: índice de Quick, en %
TTPa: tiempo de tromboplastina activada, en segundos
Fibrinógeno: en mg/dl
Parto: forma de finalización del parto. 1 (vaginal), 2 (cesárea), 3 (fórceps) , 4 (vacuum)
RESULTADOS

Dilatación: duración de la dilatación, en minutos

Expulsivo: duración del expulsivo, en minutos
Apgar 1 min: índice de Apgar al minuto
Tipo de anestesia: epidural, intradural, general, local, ninguna.
Inducción del parto: en caso afirmativo, se expresa la duración (en muestras de sangre de cordón).
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5.2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

5.2.1 Análisis univariante de variables clínicas

A) SANGRE DE CORDÓN.
Se dispone de un total de 387 muestras correspondientes a idéntico número
de pacientes tras depurar la población inicial. Como puede observarse en la
Tabla 5.2 existe un ligero predominio de mujeres (57,7%), en la mayoría
(98%) no ha existido pérdida de bienestar fetal y el peso medio es
adecuado a la edad gestacional. El resto de variables obstétricas
estudiadas (tipo de parto, procedimiento anestésico, duración del parto y
finalización) figuran en la Tabla 5.2.

B) SANGRE VENOSA.
Se dispone de un total de 257 muestras correspondientes a idéntico número
de pacientes tras depurar la población inicial. Como puede observarse en la
Tabla 5.2 existe un ligero predominio de varones (53,3%), en la mayoría
(97%) no ha existido pérdida de bienestar fetal y el peso medio también es
adecuado a la edad gestacional. El resto de variables obstétricas
estudiadas (tipo de parto, procedimiento anestésico, duración del parto y
finalización) figuran también en la Tabla 5.2

C) ESTUDIO COMPARATIVO DE SANGRE DE CORDÓN FRENTE A

VENOSA.
Ambas poblaciones son similares en sus características clínicas, no
encontramos diferencias significativas en cuanto a peso al nacimiento, y
pérdida de bienestar fetal. La edad gestacional media es de 39 semanas en
el grupo de cordón frente a 40 semanas en el grupo de sangre venosa y hay
un predominio significativo de sexo diferente en ambos grupos, mujeres en
sangre de cordón y varones en sangre venosa.

En cuanto a las variables obstétricas estudiadas (ver Tabla 5.2), no

encontramos diferencias significativas relacionadas con el tipo de parto, la

118
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

duración de éste y la forma de finalizarlo (vía vaginal, cesárea o

instrumentado). Sí que se observa diferencia entre ambos grupos en el
procedimiento anestésico empleado, con un predominio de anestesia local
en el grupo se sangre de cordón (60%) frente al grupo de sangre venosa
(44%) que incrementa su proporción de anestesia neuroaxial (45%).

Tabla 5.2 Análisis univariante de las variables clínicas.

Variable sangre de cordón sangre venosa p

n 387 257

Edad gestacional (semanas)

Mediana (rango) 39 (36-42) 40 (36-42) 0,037

Sexo masculino 164 (42,3%) 137 (53,3%)

0,006
Sexo femenino 223 (57,7%) 120 (46,7%)

Peso al nacimiento (gramos) ns

3286 (486) 3272 (405)
Media (DE)

Apgar al minuto
>7 379 (98%) 248(97%)
≤7 8 (2%) 9 (3%) ns

Procedimiento Anestésico
General 11 (3%) 7 (3%)
Neuroaxial (epidural) 131(34%) 115 (45%) 0,0001
Local 233 (60%) 112 (44%)
Ninguno 12(3%) 20 (8%)

Tipo de Parto ns
Espontáneo 278 (72%) 176 (69%)
Inducido 108 (28%) 81 (31%)

Duración de parto ns
110 (IC95% 99-121) 99,4 (89-109)
Dilatación (minutos)
29 (IC95% 25-35) 37 (27-47)
Expulsivo (minutos)

Finalización del Parto

Vaginal 312 (80%) 193(75%) ns
Cesárea 47 (12%) 41 (16%)
Forceps 5 (1.3%) 10 (3.9%)
Vacuum 23 (6%) 13 (5%)

119
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5.2.2 Análisis univariante de los D-dímeros

A) SANGRE DE CORDÓN.
En la Tabla 5.3 se observan los estadísticos que describen la muestra de D-
Dímeros de sangre de cordón. Por carecer de una distribución normal (test
Kolmogorov-Smirnov, P<0,001), se ha tomado como medida de la
tendencia central la mediana, que es de 730 ng/ml. La Figura 5.1 muestra el
histograma de frecuencias correspondiente a dicha distribución.

300

250

200
Frecuencia

150

100

50

0
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000
D-Dímeros
sangre de cordón (ng/ml)

Figura 5.1 Histograma de frecuencias de los D-Dímeros en sangre de cordón.

120
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

B) SANGRE VENOSA.
En la Tabla 5.3 igualmente observamos los estadísticos correspondientes a
las muestras de sangre venosa, que también carecen de una distribución
normal, tomada la mediana como medida de tendencia central, su valor es
de 4494 ng/ml. En la Figura 5.2 se muestra el histograma de frecuencias
correspondiente a dicha distribución.

70

60

50
Frecuencia

40

30

20

10

0
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000 22000
D-Dímeros
sangre venosa (ng/ml)

Figura 5.2 Histograma de frecuencias de los D-Dímeros en sangre venosa.

121
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

C) ESTUDIO COMPARATIVO DE SANGRE DE CORDÓN FRENTE A

VENOSA.
Los valores de D-dímeros en sangre venosa son significativamente
superiores a los determinados en sangre de cordón. La mediana en sangre
venosa es de 4494 ng/ml frente a los 730 ng/ml en sangre de cordón. Los
valores normales en sangre de cordón se aproximan más a los del adulto y
los observados en sangre venosa son muy superiores (Tabla 5.3 y Figura
5.3).

Los valores notablemente elevados en recién nacidos están ampliamente

distribuidos (lo que supone un amplio rango de distribución).

Tabla 5.3 D-Dímeros (ng/ml) en sangre de cordón y sangre venosa.

sangre de cordón sangre venosa p

tamaño muestral 387 257
valor mínimo 3 107
valor máximo 13898 19759
mediana 730 4494 <0,0001
IC 95% para la mediana 593 a 852 3580 a 5000
rango intercuartil 317 a 2758 2228 a 7477

20000

15000
D-Dímeros
ng/ml

10000

5000

0
sangre de sangre
cordón venosa

Figura 5.3 D-Dímeros (ng/ml) en sangre de cordón y sangre venosa, gráfico de cajas y
bigotes.

122
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

D) ESTUDIO COMPARATIVO DE SANGRE DE CORDÓN Y VENOSA

NEONATAL FRENTE A ADULTOS.

Como se observa en la Tabla 5.4 existe una diferencia estadísticamente

significativa entre la media de valores de D-dímeros en sangre de cordón
(2.348ng/ml d.s 338) y la media de los valores de adultos referida por el
laboratorio (230ng/ml d.s 0,14) con una p< 0,0001.

Tabla 5.4 Comparación de los valores de D-D entre la sangre de cordón y el adulto

Adulto Sangre de cordón P

nº muestras 50 387
media 230 ng/ml 2348 ng/ml <0,0001
d.s. 0,14 3308

También como se muestra en la Tabla 5.5, existe diferencia

estadísticamente significativa al comparar la media de los valores de adulto
(230ng/ml d.s 0,14 ) con respecto a los valores obtenidos en sangre venosa
al 2º-4º día ( 5158 ng/ml d.s. 3829) con p < 0,0001.

Tabla 5.5 Comparación de los valores de D-D entre la sangre venosa al 2º-4º día de vida y
el adulto

Adulto Sangre venosa p

nº muestras 50 257
media 230 ng/ml 5158 ng/ml <0,0001
d.s. 0,14 3829

123
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5.2.3 Análisis univariante de otras variables analíticas.

Además de los valores de los D-dímeros se obtuvieron valores de otros

parámetros de la hemostasia (fibrinógeno, TTPa, índice de Quick) y del
hematocrito. A continuación se detallan distinguiendo también en función de
la procedencia de la muestra.

A) SANGRE DE CORDÓN.
En sangre de cordón (Tabla 5.6) se observan valores de hematocrito y
hemostasia dentro de los límites normales para la edad.

B) SANGRE VENOSA.
De igual modo observamos valores normales para la edad (Tabla 5.6).

C) ESTUDIO COMPARATIVO DE SANGRE DE CORDÓN FRENTE A

VENOSA.
Observamos diferencias significativas en todas las variables, (Tabla 5.6)
posiblemente atribuibles a la maduración postnatal y a la pérdida de
líquidos, no obstante se evaluará en la discusión

Tabla 5.6. Hematocrito, TTPa, índice de Quick y tasa de fibrinógeno en sangre de cordón y
venosa.

Variable sangre de cordón sangre venosa p

n 356 221
Fibrinógeno media 170 326 <0,001
(mg/dl) IC 95% (164-176) (308-344)
Rango 18- 436 25-619

n 383 250
media 65 86 <0,0001
IQ (%) IC 95% (64-68) (84-88)
Rango 10-100 11-100

n 385 252
media 46 39 <0,0001
TTPa (seg) IC 95% (45-47) (37-40)
Rango 20-125 25-102

n 386 256
media 49 52 <0,001
Hematocrito (%) IC 95% (49-50) (51-53)
Rango 35-68 36-68

124
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5.2.4 Análisis bivariante de los D-dímeros con las variables clínicas

A) SANGRE DE CORDÓN.
Tal y como se detalla en la Tabla 5.7a y 5.7b observamos diferencias
significativas en los valores de D-Dímeros asociadas a 3 variables clínicas
que incrementaron dicho valor: el índice de Apgar al minuto igual o inferior a
7, la instrumentación del parto (fórceps o vacuum) y la duración de la
dilatación. En las Figuras 5.4 y 5.5 se observan los gráficos de cajas y
bigotes en los que se aprecia la diferencia en la distribución de valores de
los D-Dímeros referida a las variables índice de Apgar y tipo de parto
respectivamente.

Así pues, se observa un valor superior en los D-Dímeros en sangre de

cordón en los pacientes que han tenido un índice de Apgar igual o inferior a
7, dilatación más prolongada y parto instrumentado.

Tablas 5.7a y 5.7b. Análisis bivariante. D-Dímeros en sangre de cordón y variables

clínicas.

Tabla 5.7a

Variable D-Dímeros (ng/ml) p

Sexo masculino 641

Sexo femenino 910 0,1151

Apgar al minuto
>7 692 0,0107
≤7 5606

Procedimiento Anestésico
General 1245
Neuroaxial (epidural) 829
Local 653 0,2399
Ninguno 712

Tipo de Parto
Espontáneo 649
Inducido 873 0,1928

Finalización del Parto

Vaginal 689
Cesárea 571
Instrumentado 1687 0,0310

125
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

Tabla 5.7b
Variable p

Edad gestacional (semanas) 0,2575

Peso al nacimiento 0,4499

Duración de parto
Dilatación (minutos) 0,0045
Expulsivo (minutos) 0,0883

14000

12000

10000
D-Dímeros (ng/ml)

8000

6000

4000

2000

0
=<7 >7
Apgar
sangre de cordón

Figura 5.4 Dímeros D en sangre de cordón e índice de Apgar. Gráfico de cajas y bigotes

14000

12000

10000
D-Dímeros (ng/ml)

8000

6000

4000

2000

0
cesárea instrumentado vaginal
tipo de parto
sangre de cordón

Figura 5.5 Dímeros D en sangre de cordón y tipo de parto. Gráfico de cajas y bigotes.

126
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

14000

12000

D-Dímeros (ng/ml) 10000

8000

6000

4000

2000

0
0 200 400 600 800 1000 1200
Duración de la dilatación (minutos)
sangre de cordón

Figura 5.6 Dímeros D en sangre de cordón y duración de la dilatación. Diagrama de

dispersión.

B) SANGRE VENOSA.
En sangre venosa observamos únicamente una asociación de valores más
altos de Dímeros-D con el índice de Apgar igual o inferior a 7 y una
dilatación más prolongada. Véase Tabla 5.8a y 5.8b y Figuras 5.7 y 5.8.

Tabla 5.8a y 5.8b. Análisis bivariante D-Dímeros en sangre venosa y variables clínicas.

Tabla 5.8a

Variable D-Dímeros (ng/ml) p

Sexo masculino 4520

Sexo femenino 4211 0,7418

Apgar al minuto
>7 4255
≤7 5000 0,0457

Procedimiento Anestésico
General 2489
Neuroaxial (epidural) 5000
Local 3890 0,3543
Ninguno 4199

Tipo de Parto
Espontáneo 4106
Inducido 5000 0,5414

Finalización del parto

4520
Vaginal
4700 0,7359
Cesárea
3680
Instrumentado

127
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

Tabla 5.8b

Variable p

Edad gestacional (semanas) 0,7026

Peso al nacimiento 0,1009

Duración de parto
Dilatación (minutos)
0,0398
Expulsivo (minutos)
0,3217

20000

15000
D-Dímeros (ng/ml)

10000

5000

0
=<7 >7
Apgar
sangre venosa
Figura 5 .7 Dímeros D en sangre venosa e índice de Apgar. Gráfico de cajas y bigotes.

20000

15000
D-Dímeros (ng/ml)

10000

5000

0
0 100 200 300 400 500
Duración de la dilatación (minutos)
sangre venosa

Figura 5.8 D-Dímeros en sangre venosa y duración de la dilatación. Diagrama de

dispersión.

128
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

C) ESTUDIO COMPARATIVO DE SANGRE DE CORDÓN FRENTE A

VENOSA.
Como podemos deducir de los datos expuestos anteriormente tanto las
muestras obtenidas de sangre de cordón como de sangre venosa (Tabla
5.9a y 5.9b) presentan unos valores significativamente más altos en los
neonatos con Apgar igual o inferior a 7 así como en los nacidos tras
dilataciones más prolongadas. La asociación de valores más elevados a la
instrumentación del parto sólo se ha podido observar en las muestras
procedentes de sangre de cordón.

Tablas 5.9a y 5.9b. Comparación de variables clínicas y su asociación a los D-Dímeros

según procedencia de la muestra.

Tabla 5.9a

sangre cordón sangre venosa

Variable D-D (ng/ml) p D-D (ng/ml) p

Sexo masculino 641 4520

Sexo femenino 910 0,1151 4211 0,7418

Apgar al minuto
>7 692 4255
≤7 5606 0,0107 5000 0,0457

Procedimiento Anestésico
General 1245 2489
Neuroaxial (epidural) 829 5000
Local 653 0,2399 3890 0,3543
Ninguno 712 4199

Tipo de Parto
Espontáneo 649 4106
Inducido 873 0,1928 5000 0,5414

Finalización del Parto

Vaginal 689 4520
Cesárea 571 4700
Instrumentado 1687 0,0310 3680 0,7359

129
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

Tabla 5.9b
s. cordón s. venosa
Variable p p

Edad gestacional 0,2575 0,7026

(semanas)

Peso al nacimiento 0,4499 0,1009

(g)

Duración de parto
Dilatación (minutos) 0,0045 0,0398
Expulsivo (minutos) 0,0883 0,3217

130
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5.2.5 Análisis bivariante de los D-dímeros con las variables analíticas.

A) SANGRE DE CORDÓN.
En sangre de cordón se observa una correlación significativa con la tasa de
fibrinógeno y el TTPa, de manera que tasas de fibrinógeno o TTPa más
elevados se asocian a valores inferiores de Dímeros-D en sangre de cordón
(ver Tabla 5.10 y Figuras 5.9 y 5.10).

Tabla 5.10. Correlación entre la tasa de D-Dímeros y otras variables analíticas en sangre
de cordón.

variable coeficiente de correlación p

fibrinógeno -0,2575 <0,0001
índice de Quick 0,04806 0,3482
TTPa -0,2026 <0,0001
hematocrito 0,08079 0,1130

14000

12000
D-Dímeros (ng/ml)

10000

8000

6000

4000

2000

0
0 100 200 300 400 500
Fibrinógeno (mg/dl)
sangre de cordón

Figura 5.9. Correlación entre D-Dímeros y fibrinógeno. Diagrama de dispersión

131
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

14000

12000

D-Dímeros (ng/ml) 10000

8000

6000

4000

2000

0
20 40 60 80 100 120 140
TTPA
sangre de cordón

Figura 5. 10. Correlación entre D-Dímeros y TTPa. Diagrama de dispersión

B) SANGRE VENOSA.
Al igual que en sangre de cordón se observa una correlación significativa
con la tasa de fibrinógeno y el TTPa, de manera que tasas de fibrinógeno o
TTPa más elevados se asocian a valores inferiores de Dímeros-D en sangre
de cordón (ver Tabla 5.11 y Figuras 5.11 y 5.12).

Tabla 5.11. Correlación entre la tasa de D-Dímeros y otras variables analíticas en sangre
venosa.

variable coeficiente de correlación p

fibrinógeno -0,3434 <0,0001
índice de Quick -0,05003 0,4310
TTPa -0,1735 0,0057
hematocrito 0,07301 0,0730

132
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

20000

D-Dímeros (ng/ml) 15000

10000

5000

0
0 100 200 300 400 500 600 700
Fibrinógeno (mg/dl)
sangre venosa
Figura 5.11. Correlación entre D-Dímeros y fibrinógeno. Diagrama de dispersión

20000

15000
D-Dímeros (ng/ml)

10000

5000

0
20 40 60 80 100 120
TTPA
sangre venosa
Figura 5.12. Correlación entre D-Dímeros y TTPa. Diagrama de dispersión.

C) ESTUDIO COMPARATIVO DE SANGRE DE CORDÓN FRENTE A

VENOSA.
Observamos idénticas asociaciones en las muestras procedentes de
sangre de cordón o de sangre venosa.

133
D-dímeros en el recién nacido RESULTADOS

5.2.6 Análisis multivariante de D-dímeros con las variables clínicas y

analíticas.

A) SANGRE DE CORDÓN.
Tras efectuar un análisis multivariante mediante regresión múltiple paso a
paso, con entrada de las variables independientes que resultaron
significativas en el análisis bivariante, quedan como variables significativas el
índice de Apgar, la tasa de fibrinógeno y el TTPa.

Tabla 5.12. Resultado de regresión múltiple en sangre de cordón. D-Dímeros y resto de

variables.

Sangre de cordón.

Variables independientes significativas p

Apgar 0,0006

Fibrinógeno <0,0001
TTPa <0,0001

B) SANGRE VENOSA.
Tras efectuar un análisis multivariante mediante regresión múltiple paso a
paso, con entrada de las variables independientes que resultaron
significativas en el análisis bivariante, quedan como variables significativas la
tasa de fibrinógeno y el TTPa.

Tabla 5.13. Resultado de regresión múltiple en sangre venosa. D-Dímeros y resto de

variables.

Sangre venosa.

Variables independientes significativas p

Fibrinógeno <0,0001

TTPA <0,0009

134
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

DISCUSIÓN

135
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

136
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

6 DISCUSIÓN

Actualmente está ampliamente reconocido que la fisiología de la

hemostasia en pacientes pediátricos difiere de la encontrada en el
adulto (267;268) debido a que durante el crecimiento, el organismo
sufre un proceso dinámico de cambios progresivos (269). Las
concentraciones de la mayoría de proteinas hemostáticas evolucionan
fisiológicamente con la edad. La naturaleza dinámica del desarrollo del
sistema hemostático durante la infancia fue introducido por Andrew M. y
colaboradores y acuñado con el término “developmental hemostasis”
dando una idea de proceso edad-dependiente. La síntesis de proteinas
de la coagulación comienza intraútero, si bien los cambios más
pronunciados en el proceso hemostático ocurren durante el desarrollo
del neonato, en la infancia y adolescencia (4;5;267;270-272). Al
nacimiento los niveles de procoagulantes, anticoagulantes y proteinas
implicadas en la fibrinolisis se encuentran disminuidas y
fisiológicamente equilibradas con niveles que maduran en las primeras
semanas de vida alcanzando valores de adulto a los 6 meses de edad
postnatal en la mayoría de ellas (1;3).
Estas variaciones fisiológicas deben ser tenidas en cuenta cuando se
estudian trastornos de la coagulación en esta población, por lo que no
es correcto extrapolar a valores de referencia de adultos. Numerosos
autores coinciden en la necesidad de utilizar rangos de referencia
apropiados a cada edad pediátrica y conocer el analizador, los
reactivos y técnica de laboratorio empleada para una adecuada
interpretación de los resultados (6;265;271;273-275).
Además es importante tener en cuenta la dificultad que presenta la
obtención de una muestra adecuada para estudios de hemostasia en
neonatos.

Los D-Dímeros son el producto de degradación de la fibrina

entrecruzada y estabilizada por el factor XIII, mediada por la plasmina,
durante la lisis de un trombo, y su medida refleja la extensión de la
fibrinolisis secundaria a la activación previa de la coagulación. Se

137
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

considera por tanto, el biomarcador más sensible de activación de la

coagulación y fibrinolisis. Estudios en población adulta y niños mayores
de un año, han demostrado su utilidad y aplicabilidad práctica en base
sobretodo a su elevado valor predictivo negativo.

En neonatos, existe en la actualidad una gran heterogeneidad de los

estudios en lo que se refiere a la determinación de los DD, diferencias
en cuanto a la población de estudio, tanto en el número, como en las
características de la misma (estudios que incluyen a recién nacidos a
término, estudios con pretérminos, estudios con recién nacidos sanos,
enfermos, distintas enfermedades…), diferencias en cuanto a la
metodologia empleada para el análisis de los DD, unos laboratorios
utilizan el test ELISA, otros técnicas de aglutinación de látex
(cuantitativas ó semicuantitativas), con distintos reactivos, unidades de
referencia diferentes (ng/mL, mg/mL, µg/mL, µg/L unidades de DD,
unidades FEU ngFEU/mL…). Además la mayoría de estudios no refleja
el valor de corte, ni el rango de normalidad definido por el laboratorio
para [Link] ello hace que la comparación y en ocasiones la
simple interpretación de los resultados sea complicada.

En base a estos antecedentes, esta investigación se realizó con el

objetivo de conocer el valor de los D-Dímeros en la población neonatal
sana y compararlo con el de la población adulta.

a) Características de la muestra.

Este estudio incluye tanto muestras de sangre de vena de cordón

umbilical extraídas en el momento del parto como muestras obtenidas
de sangre venosa periférica obtenida a los dos o cuatro días de vida.
Ambas poblaciones son similares en sus características clínicas
(tabla 5.2). No encontramos diferencias estadísticamente significativas
respecto al peso al nacimiento (3286g. vs 3272g.) y pérdida de
bienestar fetal (Apgar al minuto mayor de 7 en el 98% y 97%
respectivamente). La edad gestacional media es de 39 y 40 semanas
138
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

de gestación respectivamente, y hay un predominio significativo de

sexo diferente en ambos grupos, mujeres en sangre de cordón y
varones en sangre venosa. Las variables obstétricas tampoco
muestran diferencias estadísticamente significativas en relación al tipo
de parto (espontáneo, inducido), duración y finalización del mismo
(vaginal, mediante cesárea o instrumentado). Hemos encontrado una
diferencia estadísticamente significativa en el procedimiento
anestésico empleado, con predominio de anestesia local en las
muestras obtenidas de sangre de cordón (60%), frente a las
obtenidas en sangre venosa (44%) donde predomina la anestesia
neuroaxial (45%). Diferencia atribuible a la creación de una nueva
plaza de anestesia en el hospital para hacerse cargo de este
procedimiento exclusivamente, coincidente en el tiempo con la
obtención de muestras de sangre venosa, que no existía en el caso
de sangre de cordón. El porcentaje de cesáreas del Hospital coincide
con el de otros hospitales de características similares y también las
características clinicas de la población.
A diferencia de otros estudios nosotros no distinguimos entre
cesáreas con o sin trabajo de parto (84;98).

b) Niveles de D- dímeros.

La formación de fibrina in vivo y su digestión fibrinolítica secundaria da

lugar a la formación de productos de su degradación uno de los
cuales es el D-dímero. El sistema fibrinólitico es esencial para eliminar
los depósitos intravasculares de fibrina resultantes de la activación
fisiológica o patológica de la coagulación. Juega además un papel
importante en diversas situaciones en las que se produce proteolisis
tisular, como inflamación, invasión tumoral o neovascularización
(276). El D-Dímero (fragmentos D de fibrina unidos covalentemente),
es el resultado de la acción de la plasmina sobre la fibrina
entrecruzada y estabilizada por el factor XIII, y es considerado como
el indicador hematológico más sensible de la fibrinolisis secundaria a
activación de la coagulación.

139
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

En nuestro estudio hemos encontrado unos niveles de DD tanto en

sangre de cordón como en sangre venosa por encima del valor de
corte más utilizado para adultos (500 ng/mL). La mediana de DD en
sangre de cordón se situa en 730 ng/mL (IC 95% 593-852 ng/mL) con
una media de 2348ng/mL. En sangre venosa extraída a los 2 o 4 días
de vida la mediana de DD se situa en 4494 ng/mL (IC 95% 3580-5000
ng/mL), con una media de 5158ng/mL. Estos resultados coinciden
con la mayoría de estudios publicados, a pesar de las diferencias
metodólogicas existentes entre ellos (6;49;98;249;252-254),
Tabla 6.1, 6.2 y 6.3.

Hudson I. encuentra niveles de DD obtenidos de sangre venosa

periférica de 60 RN (15 RNPT) por encima del valor de corte
establecido para adultos (<2.50 mg/L) en el 48% de su población
(249). Schneider DM. en una población de 59 recién nacidos (6
RNPT) también encuentra elevados los niveles de DD respecto a sus
madres (1514 ± 953 ng/mL vs 744,45 ± 138,23 ng/mL ), aunque no
encuentran diferencias según el modo de parto (254). Nako Y. aunque
en una población seleccionada, prematuros menores de 1500g.,
encuentra valores de DD elevados respecto al control de RNT (49).
Llama la atención que respecto al punto de corte considerado para
adultos por la mayoría de trabajos (0,5 mg/L) los valores de RNT
también estarían elevados, coincidiendo así con nuestro estudio.
Murtha A, encuentra niveles de DD más elevados en sangre de
cordón tras alumbramientos con trabajo de parto, respecto a
cesáreas sin él (423 ng/mL y 773 ng/mL vs 87 ng/mL) y también en
relación al valor de corte establecido para adultos (120 ng/mL) (98).
Tay S., determina entre otros, concentraciones plasmáticas de DD en
cordón umbilical de RNT en comparación con adultos, y encuentra
valores significativamente elevados (924 ± 733 ng/mL vs 45 ± 17
ng/mL p < 0.001) (253). Monagle P. determina concentraciones de
DD el primer y tercer día de vida, al igual que en nuestro estudio
encuentra niveles DD aumentados respecto a los valores encontrados
en niños mayores y adultos [1,47 µg/mL (0.41-2.47 µg/mL), 1,34
140
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

µg/mL (0.58-2.74 µg/mL vs 0.18 µg/mL (0.05-0.42 µg/mL)] (6).

Christesen R., aunque en una población diferente, RNPT menores
de 34 semanas de gestación también encuentra valores de DD
elevados (menores de 28SG: 325-1775 ngFEU/mL, 28-34SG: 225-
3100 ngFEU/mL) (252).

141
 Tabla 6.1 Estudios que determinan las concentraciones plasmáticas de DD en neonatos, para establecer valores de referencia.

ESTUDIO (año) MUESTRA (día) VALOR N (total ; VALORES D-D HIPÓTESIS

REFERENCIA subgrupos)
Hudson (1990) Cordón RNPT 1ºd < 250 mg/L 45 RNT, 15 RNPT 48% RN: >250 mg/L Ajustes circulatorios. Aclaramiento renal
Vena 1º-5ºd (21 RNT 8 RNPT) disminuído
Schneider(1997) Cordón, 1ºd 20-400 ng/mL 59 RN, 59 madres RN: 1514± 953 ng/mL Activación sistema C/F en el parto.
D-dímeros en el recién nacido

Madres: 744±138,23 ng/mL Aclaramiento renal disminuído.

No diferencias según el modo de parto
Nako (1997) Arterial 1h, 1ºd ---- 44 MBPN (asfixia 14) MBPN 6.2 mg/L (0.0-43,8) Daño endotelial
49 RN sano RNT 1.8 mg/L (0.3-29.0)

Murtha (1998) Cordón, 1ºd 120 ng/mL 59 (20, 12, 18) Trabajo 427, 773, 326 ng/mL Activación sistema C/F en el parto.
vaginal, CST, RNPT Sin trabajo 87 ng/mL (CST)
9 CST sin trabajo de

142
parto

Tay (2003) Cordón, 1ºd 39-130 ng/mL 50 RN, 50 adultos RN 924 ± 733 ng/mL Ajustes circulatorios. Aclaramiento renal
Adultos 45 ± 17 ng/mL Permeabilidad vascular

Monagle (2006) Venosa 1º-3ºd 0,05-0,4 µg/mL RN 1d...20, 3d...23 RN 1,47µg/mL; 1,34 µg/mL “Developmental hemostasis”
32 Adultos Adultos 0,18 µg/mL

Christensen(2014) Cordón, 1ºd --- 175 RNPT <28: 325-1775 ngFEU/mL Mejorar prática trasfusional PFC
>28: 225-3100 ngFEU/mL

Cardiopatía congénita (CC), Sistema C/F(coagulación/ fibrinolisis),TM (trombomodulina), RNMBP (bajo peso al nacimiento) PE (pre-eclamsia). Monómero fibrina soluble (SFMN),
plasma fresco congelado (PFC). Ao (Aorta)
DISCUSIÓN
 Tabla 6.2 Estudios que determinan niveles de DD en neonatos dentro de la investigación sobre marcadores de activación de la coagulación y
fibrinolisis

ESTUDIO (año) MUESTRA VALOR N (total ; subgrupos) VALORES D-D HIPÓTESIS

(día) REFERENCIA
Knöfler (1998) Venosa <12ºd ---- 79 RN, 38 niños, 17 RN ..420µg/L Estrés del parto. Ajustes circulatorios
adultos Niños, adultos 22,5, 23 µg/L Leve hipoxia

Higgins (2000) Cordón, 1ºd ----- 17 sin PE, 16 con PE RN sin PE150 ng/mL Circ fetal protegida de los cambios en
RN con PE 225 ng/mL la circulación materna
Catarino (2008) Cordón, 1d --- 40 RN, 44 RN PE RN sin PE 200,4 ng/mL Efecto protector de alteraciones de
RN con PE 190,7 ng/mL PE en circ. fetal.
D-dímeros en el recién nacido

Tabla 6.3 Estudios que determinan las concentraciones plasmáticas de DD en neonatos en el contexto de enfermedades neonatales

ESTUDIO (año) MUESTRA (día) VALOR N (total ; subgrupos) VALORES D-D HIPÓTESIS
REFERENCIA
Gursoy (2002,2007) Vena umbilcal 1d ---- 29 SDR, 18 RNsano SDR 2,6µg/mL , RN 1,6 µg/mL Activación sistema C/F
SDR hipofibrinolisis

143
Corrigan (1992) Cordón RN 1d 20-270 ng/mL 15 CC, 42 RNT CC 632 ± 436 ng/mL Hipercoagulabilidad y trombosis CC
Vena (CC)1º- 29ºd RN 84 ± 58 ng/mL

Mautone (1997) Venosa 1º-7ºd ---- 63 RN (16 SDR, 7 asfixia, SDR 1242 ± 206 ng/mL Activación sistema C/F
25 sepsis ,15 RN sano) Asfx 1027 ± 379 ng/mL en el RN enfermo
Sepsis 767±341 ng/mL
RN 777±406 ng/mL

Suzuki (1998) Cordón 1d ----- 93 RN (58 asfixia) Elevados, no consta valor Activación sistema C/F en asfixia

Shirahata (1998) Al diagnóstico CID 200 ng/mL 52 RN MBPN (18 CID) 34 MBPN sin CID <200ng/mL Criterios dx CID en <1500g
12 MBPN con CID >200ng/mL
Takahashi (2013) Venosa --- 216 RN (CID ± < 1500g 6,7± 6,9 µg/mL Correlación SFMN-DD
Hipercoagulabilidad) > 1500g 15,8± 40 µg/mL Hipercoagulabilidad CID axfixia

Ciccone (2013) Cordón --- 70 RNT Correlación DD Aorta. Riesgo

DISCUSIÓN

332± 648 µg/mL

vascular.
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

También autores como Ries M., Dati F., Knöffler R. (75;76;84), en sus
investigaciones sobre marcadores de activación de la coagulación y
fibrinolisis durante el embarazo y el parto encuentran concentraciones
de DD por encima del valor referido para adultos (Tabla 6.2). Ries M.
analiza tres poblaciones de RN, con ó sin trabajo de parto y con
infección y los compara con controles de adultos sanos. Encuentra
niveles elevados de estos marcadores en las primeras 24 horas de
vida, independientemente del trabajo de parto, pero sí en relación a la
infección. Dati F. hace referencia a lo publicado por Ries M. Knöfler R,
también encuentra valores de DD elevados en sus 79 RNT respecto a
población infantil y adultos (420.2 ± 326.8µg/L vs 22.5± 15.8µg/L y
23.2± 9.8µg/L).
Por el contrario, Higgins J. y Catarino C. (255;259) no evidencian
diferencias estadísticamente significativas en los niveles de DD de
sangre de cordón umbilical de RN de mujeres normotensas respecto a
mujeres con pre-eclamsia, encontrándose ambos dentro de límites
normales. Es importante resaltar que, en el trabajo de Higgins J. la
variable trabajo de parto es eliminada, (todos los pacientes nacen de
cesáreas electivas) en un intento de evitar el factor de confusión que
puede suponer dicha variable. Este hecho podría ser el responsable de
las diferencias encontradas respecto a nuestros hallazgos y los de otros
autores, ya que, al igual que la mayoría de autores nosostros no hemos
hecho tal distinción. Los autores consideran fisiológica una activación
de la hemostasia en el parto vaginal normal. Además como hemos
mencionado anteriormente, en estudios donde se divide a los
pacientes según el trabajo de parto se encuentran diferencias en las
concentraciones de DD, siendo más elevados en estos (98).

Otros autores evalúan las concentraciones de DD en el contexto de

determinadas enfermedades neonatales (síndrome de distrés
respiratorio, cardiopatías, asfíxia, infección, sepsis, CID, hipoxia) y
demuestran una activación del sistema de coagulación y fibrinolisis en
estas patologías evidenciada por niveles de DD marcadamente

144
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

elevados (68;69;256-258) (Tabla 6.3). No es comparable en nuestro

caso ya que nuestra población incluye al recién nacido sano.

Al igual que en el estudio de Tay SP. nuestros valores no siguieron una

distribución normal incluso después de la trasformación logarítmica.
Ellos encuentran además dos picos en la distribución de los niveles
plasmáticos de DD que nosotros no hemos encontrado, y lo atribuyen
pequeños traumas que pueden ocurrir al nacimiento como la circular de
cordón o a una manipulación excesiva del mismo durante el parto
(253).

Es destacable que los valores notablemente elevados en recién

nacidos están ampliamente distribuidos lo que implica un amplio rango
de distribución, lo cual también está referido en el estudio de Knöfler R.
y cols (76) .

Tras comparar los niveles observados en el recién nacido sano con los
valores del adulto, hemos observado que tanto en sangre de cordón
como en sangre venosa existen niveles significativamente elevados en
el RN sano respecto al adulto. Como hemos mencionado con
anterioridad este hecho coincide con lo referido por otros autores como
Monagle P. y cols. (6).

El encontrar valores de DD elevados al nacimiento está considerado

por la gran mayoría de autores como parte de la fisiología fetal y
neonatal.

El embarazo y puerperio están considerados estados de

hipercoagulabilidad fisiológica que preparan a la mujer para el parto
(disminuyendo las complicaciones hemorrágicas del mismo) y están
asociados a un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas tanto
en circulación materna como fetal. Está ampliamente reconocido que
en el momento del parto existe una activación fisiológica (y
equilibrada) del sistema de coagulación así como del sistema

145
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

fibrinolítico. Trabajos en mujeres embarazadas han corroborado que

está activación está presente del mismo modo en la sangre del cordón
umbilical. Los DD al igual que otros factores de coagulación no
atraviesan la barrera placentaria por lo que los niveles encontrados en
cordón umbilical son considerados por los autores como
correspondientes al RN y reflejan la fibrinolisis fetal
(71;75;98;255;259;277).

Aunque el factor inicial más importante para detener la hemorragia

aguda en el parto son las contracciones del músculo uterino que
interrupen el flujo sanguíneo, está aceptado que durante el embarazo
normal hay un incremento de la actividad procoagulante en sangre
materna (aumento de factores de coagulación y fibrinógeno,
disminución de anticoagulantes naturales) y disminución de la actividad
fibrinolítica (debido al aumento de los inhibidores PAI-1 y PAI-2).
Múltiples estudios que determinan marcadores de activación de la
coagulación y fibrinolisis, demuestran que, durante el embarazo existe
un aumento de los mismos que traduce una activación de la
coagulación y fibrinolisis sin signos de disfunción multiorgánica
(75;278).

Durante el parto existe un consumo de factores de coagulación y

plaquetas incluyendo el fibrinógeno. La fibrinolisis mejora y aumenta
rápidamente tras el parto y expulsión de la placenta lo que resulta en un
aumento de los DD. Estos cambios son fisiológicos y autolimitados en
el parto normal y tienden a normalizarse en 4-6 semanas.

Estudios en población neonatal demuestran también que los

marcadores de activación de la coagulación y fibrinolisis están elevados
al nacimiento en sangre del recién nacido incluso despues de partos no
complicados (75;279;280).
Estudios en este sentido en mujeres embarazadas reflejan los mismos
cambios en sangre de cordón umbilical del RN.

146
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

Por otra parte, sustancias derivadas del endotelio pueden tener un

papel en el proceso de adaptación fisiológico del nacimiento. Existen
trabajos en la literatura donde se evidencia que el daño o simplemente
cambios en el endotelio vascular activan la coagulación y fibrinólisis y,
describen que este hecho tiene lugar en el momento del parto. Knöfler
R. y cols investigan concentraciones plasmáticas de marcadores de
activación del endotelio (endotelinas, trombomodulina, vWF) y del
sistema de coagulación y fibrinolisis (trombina antitrombina III, complejo
plasmina-antiplasmina y DD) durante los primeros dias de vida.
Encuentran concentraciones elevadas de estos marcadores en los
primeros 12 días de vida (incluyendo los DD) y concluyen por tanto,
que el endotelio y el sistema de coagulación y fibrinolisis está activado
en el momento del parto debido al estrés mecánico que supone, la
adaptación circulatoria, el estado leve de hipoxia que se produce al
nacimiento y a la activación del sistema de coagulación intrauterina
propia del embarazo normal (76). En su trabajo Tay SP. y cols
encuentran concentraciones elevadas de factor tisular y DD, y bajas de
TFPI en RNT sanos en comparación con adultos, reflejo de la
activación del sistema de coagulación y fibrinolisis al nacimiento
responsable del mantenimiento de la permeabilidad vascular en
presencia de la injuria que supone el proceso del parto (253).

Además el sistema fibrinolítico está implicado en una amplia variedad

de procesos biológicos. Aparte de su ya conocida participación en el
sistema hemostático, juega un papel importante en la remodelación
tisular, angiogénesis, embriogenesis e implantación embrionaria y
metátasis entre otras.
Según Manco Johnson M., esto explicaría su activación en procesos
que forman parte de la fisiología de adaptación neonatal como el cierre
del ductus arterioso y el cierre del conducto venoso, y por tanto que
elevarian los niveles de DD por encima del rango de adulto (5).

Aunque el principal mecanismo del cierre del ductus arterioso es la

vasoconstricción secundaria al aumento de oxígeno y disminución de

147
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

las prostaglandinas (PGE1 y PGE2) al nacimiento, existen trabajos de

publicación reciente donde se sugiere la formación de un trombo como
mecanismo de cierre, en algunos recién nacidos que presentan una
dilatación aneurismática del ductus arterioso como una variante normal
de una protuberancia alargada ductal y que formaria parte del proceso
normal de cierre ductal espontáneo (281;282).

Así, los DD pueden aumentar en situaciones que supongan aumento

de formación de fibrinógeno y/o fibrina como la activación de la
hemostasia (que se produce durante el parto), la trombosis y/o
reparación y remodelación tisular. Pero también en situaciones donde
exista una disminución de su aclaramiento renal que es su principal
mecanismo de eliminación o donde el recambio del fibrinógeno esté
aumentado.

Numerosos trabajos han demostrado que existe una relación entre la

activación hemostasia-coagulación con la inflamación pero este
mecanismo no parece justificar nuestros hallazgos (valores de DD
obtenidos de una población neonatal sana).

De acuerdo con la mayoría de estudios previos, no encontramos

diferencia significativa en el RNT sano, dependiente de la edad
gestacional, peso al nacimiento, ni del género. Estos datos sugieren
que dichas variables fisiológicas no tienen influencia en los niveles de
DD (255).

c) Relación entre días de vida y niveles de D-dímeros.

La obtención de la muestra se realizó al nacimiento (en sangre de

cordón) y a los 2 o 4 días de vida en sangre venosa. Este punto difiere
respecto a lo descrito por la mayor parte de autores.
Excepto Monagle P. y cols que determina concentraciones de
proteínas hemostáticas, al primer y tercer día de vida postnatal,
Mautone A. que evalúa las variaciones del sistema de coagulación y

148
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

fibrinolisis en RN enfermos en el primer y séptimo días de vida, y

Knöfler R. que los valora los primeros doce días de vida, la mayor
parte de estudios sólo determinan niveles de DD en sangre de cordón
umbilical en las primeras horas tras el nacimiento. Esto puede ser
motivo diferencias en los resultados de valores absolutos, debido a
que las concentraciones de proteínas hemostáticas cambian según el
proceso de maduración normal postnatal, y este hecho es más
acusado en los primeros días de vida.
Al igual que en el estudio de Knöfler R. y cols los niveles de DD están
aumentados al nacimiento respecto a los valores de niños mayores y
adultos pero a diferencia de ellos, la tendencia que refleja su estudio
es de mantener los mismos niveles a lo largo de los 12 primeros días
de vida mientras que nosotros observamos que la mediana en sangre
de cordón es menor que la obtenida a los 2 o 4 días de vida (730
ng/mL en sangre de cordón frente a 4499 ng/mL en sangre venosa
extraída a los 2 o 4 días de vida). Los valores en sangre de cordón se
aproximan más a los valores de adultos mientras que los obtenidos en
sangre venosa son muy superiores. Este hecho puede explicarse
porque es en estos primeros días (2-4 días de vida) cuando tienen
lugar los procesos de adaptación circulatoria (como cierre del ductus,
del conducto venoso…) y cambios en la microcirculación que suponen
la activación del sistema de coagulación neonatal y por ello aumento
de D- dímeros.

Así, muchos estudios (98;277) justifican la obtención de muestra de

sangre de vena de cordón umbilical como más adecuada, por ser
menos traumática (mayor diámetro del vaso), poder obtener mayor
cantidad de muestra y, estar menos influida por los eventos
extrauterinos. Refieren que su determinación supone un fiel reflejo de
la concentración de DD en el RN dado que el tamaño de estos impide
su paso trasplacentario. Ello podría ser una posible explicación a las
diferencias encontradas en este estudio (menos trauma en sangre de
cordón supone niveles menores de DD, menos eventos extrauterinos
menos DD).

149
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

d) Además de los DD se obtuvieron muestras de otras variables analíticas

(fibrinógeno, TTPa, índice de Quick y hematocrito) cuyos valores se
encontraron dentro del rango normal para la edad, tanto en sangre de
cordón como en venosa a los 2 o 4 días de vida. Ahora bien, la
comparación entre ambos tipos de muestra evidenció diferencias
estadisticamente significativas en todas las variables (sangre de cordón
versus sangre venosa) en relación probablemente a la maduración
fisiólogica postnatal de la proteínas hemostáticas referida por la mayoría
de autores y a la pérdida de líquidos que se produce en los RN en los
primeros días de vida responsable de la hemoconcentración y aumento
de valores medios de hematocrito que nos encontramos.

Observamos que la media de fibrinógeno en sangre de cordón fue de 170

mg/dl (IC 95% 164-176), a los 2 o 4 días de vida encontramos valores
medios de 326 mg/dl (IC 95% 304-344). Estos resultados coinciden con
los referidos por Andrew M. y colaboradores, que encuentran valores
dentro del rango normal para adultos al nacimiento (aunque
estructuralmente diferente) , y que aumentan al 5º día de vida como
parte de la fisiología postnatal (1). También con los referidos por
Schneider DM. (254) (valores en sangre de cordón de 157,38 ±
85,19mg/dl), Reverdiau-Moalic P., Manco Johnson M. y Monagle P.
[2,8g/l (1.92-3,74) el primer día , 3,30 g/L ( 2,83-4,01) el tercer día)] (4-6).
El fibrinógeno es una proteína de síntesis hepática, sustrato final para
formar un coágulo insoluble, y también reactante de fase aguda. Sus
niveles se han relacionado con una gran número de variables fisiológicas
como la edad, condiciones inflamatorias, inclusive con la estación del año
(mayor en invierno). Además existen trabajos en la literatura que asocian
un polimorfismo individual del promotor del gen beta del fibrinógeno (G-
455A) con un aumento de los niveles de fibrinógeno en seres humanos
(283;284).

Todos los estudios en los que se valora la evolución fisiológica de las

proteínas del sistema de coagulación y fibrinolisis fetal y neonatal han
demostrado su naturaleza dinámica, con niveles disminuidos de la mayor

150
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

parte de factores de coagulación, anticoagulantes y proteínas implicadas

en la fibrinolisis al nacimiento, permitiendo un sistema hemostático
fisiológicamente equilibrado, y que se refleja en un tiempo de
tromboplastina parcial activado prolongado y un reducido tiempo de
protrombina (1;4-6;254;285).

El TTPa valora la vía intrínseca (activación del factor X por los factores
XII, XI, IX y VIII) factores VIII, IX, XI y XII, así como la vía final de la
coagulación (factores V, II y fibrinógeno). Encontramos una prolongación
del mismo respecto al adulto, tanto en sangre de cordón al nacimiento
como en sangre venosa (46 segundos en sangre de cordón y 39
segundos en sangre venosa) resultado de una disminución fisiólogica de
la síntesis de factores de coagulación en el RN, y que coincide con lo
referido por la mayoría de autores. Al comparar ambas muestras sangre
de cordón frente a venosa encontramos un acortamiento del TTPa en
sangre venosa a los 2 y 4 días de vida estadísticamente significativo que
también coincide con lo reflejado por los autores, y que podría explicarse
por la maduración postnatal de sintesis de factores de coagulación, si bien
en la cohorte de Monagle el alargamiento del TTPa se mantiene durante
toda la infancia comparado con los valores de adultos (6).

El tiempo de protrombina, indica el tiempo en que la protrombina se

convierte en trombina, mide la vía extrínseca, factores V, VII, X, II
(protrombina) y I (fibrinógeno). Encontramos valores disminuidos respecto
a valores de adultos en sangre de cordón obtenida el primer día de vida
con valores que alcanzan el rango de adulto normal a los 2 o 4 días de
vida. También estos hallazgos coinciden con los publicados en la
literatura referidos anteriormente y son reflejo de los bajos niveles de
factores de coagulación vitamina K dependientes presentes en en recién
nacido y que contribuyen a una disminución de la generación fisiológica
de trombina (1;2;6;32;33).

151
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

e) Relación entre variables obstétricas y niveles de DD.

En nuestra investigación se recogieron las variables obstétricas que

pudieran tener influencia sobre los niveles de DD. Recogimos el tipo de
parto (espontáneo o inducido), la duración del parto (tanto del período
de dilatación como del período expulsivo), y la finalización del mismo,
bien vía vaginal, por cesárea o instrumentado (fórceps o vacuum) sin
distinguir entre partos con o sin trabajo de parto (definido como
contracciones uterinas regulares asociadas a dilatación cervical
progresiva).
En el análisis bivariante de DD respecto a estas variables obstétricas
observamos diferencias significativas asociadas a la duración del
periodo de dilatación y la instrumentación del parto (fórceps o vacuum)
en sangre de cordón umbilical (p<0,0045 y p<0,0310 respectivamente),
mientras que en sangre venosa la asociación sólo se encontró en
relación a una dilatación más prolongada (p<0,0398).

Los niveles de D-dímeros son mayores tras partos instrumentados

(vacuum, fórceps) respecto a partos vaginales o por cesárea.
Probablemente la explicación resida en el mayor estrés mecánico que
supone este tipo de partos, que actuaría como factor activador de la
coagulación y por ende de la fibrinolisis. No ocurre lo mismo en la
muestra extraída de sangre venosa donde no evidenciamos diferencia
significativa respecto a la finalización del parto. Esta, al ser una
muestra extraída entre el segundo y cuarto día de vida pierde el factor
inmediato o agudo de este tipo de estrés mecánico que ya no queda
reflejado en la elevación de D-dímeros. También muestran este
resultado Knofler R. y cols., que observan una relación entre mayores
niveles de D-dímeros y partos instrumentados y con menor pH arterial
al nacimiento, y menores niveles de D-dímeros en partos por cesárea,
hecho que atribuyen al importante estrés mecánico que supone la
instrumentación (76).

152
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

Aunque no hemos hecho distinción entre alumbramientos con o sin

trabajo de parto como tal, si se refleja entre las variables recogidas la
duración del mismo, tanto del periodo de dilatación como del periodo
expulsivo. Está descrito por algunos autores como Murtha A. y cols,
que la activación del sistema fibrinolítico es mayor en RN con trabajo
de parto que sin él (ellos encuentran niveles de DD más elevados en
esta población) resultado del trauma que supone el nacimiento, la
asfixia, la acidosis o la infección, y postulan que esta activación puede
equilibrar de forma fisiológica el sistema de coagulación iniciado en la
madre y RN en el parto, como hemos descrito anteriormente (98).
Otros autores no encuentran relación entre duración del trabajo de
parto y nivel de marcadores de activación de hemostasia (83;84;259).

Franzoni M. evalua la influencia que la modalidad de parto

(espóntaneo vaginal vs cesárea electiva) tiene en la inhibición
fisiólogica del sistema de coagulación y fibrinolisis del RN ( Prot C, S
AT, plasminógeno y fibrinógeno) y concluye que el trabajo de parto
puede jugar un papel influyendo en los niveles de determinados
factores del sistema de inhibición fisiológica de la coagulación (277).

En nuestro trabajo encontramos diferencias significativas en los valores

de DD respecto a la duración del periodo de dilatación. Tanto en
sangre venosa como en sangre de cordón, encontramos valores más
altos de DD en los pacientes con dilataciones más prolongadas, y por
tanto con mayor duración del trabajo de parto. Este hecho coincide con
lo publicado por otros autores como Murtha A. (98).
Por el contrario Ries M. y colaboradores en su estudio de marcadores
de coagulación, encuentran niveles de DD elevados al nacimiento,
confirmando la activación del sistema de coagulación y fibrinolisis fetal
en el momento del parto, pero refiere que no existe influencia del
trabajo de parto, ya que no encuentra diferencias entre sus grupos de
paciente nacidos por cesárea sin trabajo de parto respecto al grupo de
RN por cesárea con trabajo de parto. Tampoco Schneider DM. y
colaboradores (84;254).

153
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

f) Relación Apgar y niveles de D-dímeros

Encontramos diferencias estadísticamente significativas en los valores

de DD de sangre de cordón asociadas al índice de Apgar al minuto,
siendo los niveles de DD significativamente mayores en las muestras
procedentes de partos con puntuación de Apgar menor o igual a 7
(P<0,0107).

El sistema de puntuación de Apgar valora a través de signos clínicos

(respiración, frecuencia cardiaca, tono muscular, respuesta a estímulos
y coloración) la gravedad de la depresión respiratoria y/o neurológica
en el momento del nacimiento.

Una puntuación baja de Apgar puede estar causada tanto por asfixia
perinatal como por depresión neurológica debida al paso
transplacentario de anestésicos administrados a la madre. Aunque el
pH en sangre del cordón umbilical menor que 7,20 es una medida más
objetiva de la asfixia perinatal.

Existen en la literatura trabajos que relacionan valores de Apgar bajo al

minuto con eventos que producen una hipoxia transitoria como son
compresiones de la cabeza fetal, compresiones y circulares del cordón
umbilical y que se recuperan alcanzando valores de Apgar mayor de 7
a los 5 minutos en el 80% de los casos (286;287).

Como ya he mencionado con anterioridad Knöfler R.y cols encuentran

relación entre niveles de DD y pH al nacimento, de forma que valores
de pH arteriales menores al nacimiento se relacionan con mayores
niveles de D-dímeros. Nosotros aunque no evaluamos el pH al
nacimiento, encontramos valores de DD significativamente más
elevados en sangre de cordón asociados a puntuaciónes de Apgar al
minuto más bajas (menor o igual que 7) reflejo de una probable hipoxia
fetal transitoria (76).

154
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

La hipoxemia y acidosis desencadenan la liberación de factor tisular y

tPA por células endoteliales activadas, y de este modo activan la
coagulación vía extrínseca y el sistema fibrinolítico en el microambiente
vascular, responsable de la elevación de DD en estas situaciones.
Nako Y. y cols en su trabajo determinan niveles de trombomodulina y
DD en RNPT de muy bajo peso al nacimiento (<1500g.) con y sin
asfixia (definida según criterios (al menos 2) de: 1. Distres fetal como
bradicardia mantenida, 2. Apgar a los 5 minutos menor de 6, 3.
Requerimiento de presión positiva en el primer minuto). Lo comparan
con un grupo de RNT control sin complicaciones. Encuentran que los
valores de DD son más altos en RNPT respecto al grupo control con
diferencia estadísticamente significativa (1,8 mg/L vs 6,2 mg/L
p<0,0001), y además dentro del grupo de los RNPT estos se
encuentran aun más elevados en aquellos que han sufrido asfixia (4,6
mg/L vs 8,35 mg/L p<0,02). Llama la atención que no establece el
valor de corte de DD para considerarlo anormal. Considerando el valor
de corte de adultos (0,5 mg/L) encontramos niveles de DD por encima
de dicho rango incluso en RNT [1,8 mg/L (0,3-29,0)], lo que estaria en
consonancia con nuestro trabajo (49).

g) Relación entre variables clínicas y analiticas con níveles de DD.

La concentración plasmática de DD al nacimiento y a los 2 o 4 días de

vida mostró una relación significativa con el Apgar al minuto, duración
del periodo de dilatación, tasa de fibrinógeno y TTPa en el análisis
bivariante. Para intentar clarificar cual de estas variables podría
contribuir a la concentración de los niveles de DD plasmáticos, se
realizó un análisis multivariante mediante regresión múltiple. Sólo el
índice de Apgar, fibrinógeno y TTPa se asociaron significativamente a
la concentración plasmática de DD en sangre de cordón, y los dos
últimos en sangre venosa. Así valores de Apgar más bajo (menores
de 7 al minuto) se relacionan con niveles más elevados de DD,
posiblemente explicados por la hipoxia que supone. A mayor nivel de
DD encontramos menores niveles de fibrinógeno, que tendría su

155
D-dímeros en el recién nacido DISCUSIÓN

justificación en la activación de la coagulación que conlleva un

consumo de fibrinógeno. De la misma forma, la activación del sistema
de coagulación conlleva un TTPa más corto (hasta que comienza a
haber consumo de factores), que se asocia con mayores niveles de
DD.

Nuestro estudio, de carácter observacional, permite conocer los valores

de DD en recién nacidos sanos y concluir que son diferentes a los del
adulto. No obstante quedan por determinar los valores diferenciados
por grupos de diversa edad gestacional y realizar estudios más amplios
que permitan hallar el punto de corte óptimo para emplearlo como
herramienta en el diagnóstico diferencial.
.

156
D-dímeros en el recién nacido CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

157
D-dímeros en el recién nacido CONCLUSIONES

158
D-dímeros en el recién nacido CONCLUSIONES

7 CONCLUSIONES

1. Los niveles plasmáticos de D-dímeros en recién nacidos sanos

al nacimiento y al segundo o cuarto día de vida están
elevados respecto a los valores referidos como normales de
adultos en la literatura médica.

2. Los niveles plasmáticos de D-dímeros al segundo o cuarto día

de vida están más elevados que al nacimiento.

3. Los niveles de D-dímeros en recién nacidos sanos no siguen

una distribución normal.

4. Existe una relación significativa de los valores de D-dímeros

con la puntuación de Apgar al minuto en sangre de cordón. De
forma que, puntuaciones de Apgar más bajas (menores de 7
al minuto) se relacionan con niveles más elevados de D-
dímeros.

5. Existe una relación de los niveles plasmáticos de D-Dímeros

con fibrinógeno, tanto en sangre de cordón como en sangre
venosa periférica al segundo o cuarto día de vida. Así,
mayores concentraciones de D-dímeros se asocian a menores
niveles de fibrinógeno.

6. Existe una relación de los niveles plasmáticos de D-Dímeros

con el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) tanto
en sangre de cordón como en sangre venosa periférica.
Mayores niveles de D-dímeros se asocian a un TTPa más
corto.

159
D-dímeros en el recién nacido CONCLUSIONES

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D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

BIBLIOGRAFÍA

161
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

162
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

8 BIBLIOGRAFÍA

(1) Andrew M, Paes B, Milner R, Johnston M, Mitchell L, Tollefsen DM, et al.

Development of the human coagulation system in the full-term infant.
Blood 1987 Jul;70(1):165-72.

(2) Andrew M, Paes B, Milner R, Johnston M, Mitchell L, Tollefsen DM, et al.

Development of the human coagulation system in the healthy premature
infant. Blood 1988 Nov;72(5):1651-7.

(3) Andrew M, Paes B, Johnston M. Development of the hemostatic system in

the neonate and young infant. Am J Pediatr Hematol Oncol 1990;12(1):95-
104.

(4) Reverdiau-Moalic P, Delahousse B, Body G, Bardos P, Leroy J, Gruel Y.

Evolution of blood coagulation activators and inhibitors in the healthy
human fetus. Blood 1996 Aug 1;88(3):900-6.

(5) Manco-Johnson MJ. Development of hemostasis in the fetus. Thromb Res

2005 Feb;115 Suppl 1:55-63.

(6) Monagle P, Barnes C, Ignjatovic V, Furmedge J, Newall F, Chan A, et al.

Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories.
Thromb Haemost 2006 Feb;95(2):362-72.

(7) Millar DS, Davis LR, Rodeck CH, Nicolaides KH, Mibashan RS. Normal
blood cell values in the early mid-trimester fetus. Prenat Diagn 1985
Nov;5(6):367-73.

(8) Lopez A.M., Perez A. Plaquetas y su sensibilidad a la inactivación por

antinflamatorios no esteroideos. Revista Cubana de Reumatologia
2012;XI(13,14).

(9) Corby DG, Zuck TF. Newborn platelet dysfunction: a storage pool and
release defect. Thromb Haemost 1976 Aug 31;36(1):200-7.

(10) Andrew M, Kelton J. Neonatal thrombocytopenia. Clin Perinatol 1984

Jun;11(2):359-91.

163
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(11) Michelson AD. Platelet function in the newborn. Semin Thromb Hemost
1998;24(6):507-12.

(12) Israels SJ, Cheang T, Roberston C, Millan-Ward EM, McNicol A. Impaired

signal transduction in neonatal platelets. Pediatr Res 1999 May;45(5 Pt
1):687-91.

(13) Andrew M, Paes B, Bowker J, Vegh P. Evaluation of an automated

bleeding time device in the newborn. Am J Hematol 1990 Dec;35(4):275-
7.

(14) Andrew M, Castle V, Mitchell L, Paes B. Modified bleeding time in the

infant. Am J Hematol 1989 Mar;30(3):190-1.

(15) Travis PA, Bovill EG, Hamill B, Tindle BH. Detection of factor VIII von
Willebrand factor in endothelial cells in first-trimester fetuses. Arch Pathol
Lab Med 1988 Jan;112(1):40-2.

(16) Schmugge M, Dunn MS, Amankwah KS, Blanchette VS, Freedman J,

Rand ML. The activity of the von Willebrand factor cleaving protease
ADAMTS-13 in newborn infants. J Thromb Haemost 2004 Feb;2(2):228-
33.

(17) Shenkman B, Linder N, Savion N, Tamarin I, Dardik R, Kennet G, et al.

Increased neonatal platelet deposition on subendothelium under flow
conditions: the role of plasma von Willebrand factor. Pediatr Res 1999
Feb;45(2):270-5.

(18) Moake JL, Turner NA, Stathopoulos NA, Nolasco LH, Hellums JD.
Involvement of large plasma von Willebrand factor (vWF) multimers and
unusually large vWF forms derived from endothelial cells in shear stress-
induced platelet aggregation. J Clin Invest 1986 Dec;78(6):1456-61.

(19) Sporn LA, Marder VJ, Wagner DD. von Willebrand factor released from
Weibel-Palade bodies binds more avidly to extracellular matrix than that
secreted constitutively. Blood 1987 May;69(5):1531-4.

(20) Katz JA, Moake JL, McPherson PD, Weinstein MJ, Moise KJ, Carpenter
RJ, et al. Relationship between human development and disappearance of

164
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

unusually large von Willebrand factor multimers from plasma. Blood 1989
May 15;73(7):1851-8.

(21) Alan [Link]. Developmental Hemostasis: Relevance to Newborns and

Infants. Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood 7ª
edition. 7ª ed. 2009. p. 147-86.

(22) Forestier F, Daffos F, Rainaut M, Sole Y, Amiral J. Vitamin K dependent

proteins in fetal hemostasis at mid trimester of pregnancy. Thromb
Haemost 1985 Jun 24;53(3):401-3.

(23) Forestier F, Daffos F, Galacteros F, Bardakjian J, Rainaut M, Beuzard Y.

Hematological values of 163 normal fetuses between 18 and 30 weeks of
gestation. Pediatr Res 1986 Apr;20(4):342-6.

(24) Hassan HJ, Leonardi A, Chelucci C, Mattia G, Macioce G, Guerriero R, et

al. Blood coagulation factors in human embryonic-fetal development:
preferential expression of the FVII/tissue factor pathway. Blood 1990 Sep
15;76(6):1158-64.

(25) Salonvaara M, Riikonen P, Kekomaki R, Vahtera E, Mahlamaki E, Halonen

P, et al. Effects of gestational age and prenatal and perinatal events on the
coagulation status in premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2003 Jul;88(4):F319-F323.

(26) Furie B, Bouchard BA, Furie BC. Vitamin K-dependent biosynthesis of

gamma-carboxyglutamic acid. Blood 1999 Mar 15;93(6):1798-808.

(27) Mandelbrot L, Guillaumont M, Leclercq M, Lefrere JJ, Gozin D, Daffos F, et

al. Placental transfer of vitamin K1 and its implications in fetal hemostasis.
Thromb Haemost 1988 Aug 30;60(1):39-43.

(28) Israels LG, Israels ED. Observations on vitamin K deficiency in the fetus
and newborn: has nature made a mistake? Semin Thromb Hemost
1995;21(4):357-63.

(29) Bovill EG, Soll RF, Lynch M, Bhushan F, Landesman M, Freije M, et al.
Vitamin K1 metabolism and the production of des-carboxy prothrombin and
protein C in the term and premature neonate. Blood 1993 Jan 1;81(1):77-
83.

165
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(30) Luther T, Flossel C, Mackman N, Bierhaus A, Kasper M, Albrecht S, et al.

Tissue factor expression during human and mouse development. Am J
Pathol 1996 Jul;149(1):101-13.

(31) Carmeliet P, Mackman N, Moons L, Luther T, Gressens P, Van V, I, et al.

Role of tissue factor in embryonic blood vessel development. Nature 1996
Sep 5;383(6595):73-5.

(32) Andrew M, Schmidt B, Mitchell L, Paes B, Ofosu F. Thrombin generation in

newborn plasma is critically dependent on the concentration of
prothrombin. Thromb Haemost 1990 Feb 19;63(1):27-30.

(33) Muntean W, Leschnik B, Baier K, Cvirn G, Gallistl S. In vivo thrombin

generation in neonates. J Thromb Haemost 2004 Nov;2(11):2071-2.

(34) Greffe BS, Marlar RA, Manco-Johnson MJ. Neonatal protein C: molecular
composition and distribution in normal term infants. Thromb Res 1989 Oct
1;56(1):91-8.

(35) Schwarz HP, Muntean W, Watzke H, Richter B, Griffin JH. Low total
protein S antigen but high protein S activity due to decreased C4b-binding
protein in neonates. Blood 1988 Mar;71(3):562-5.

(36) Williams MD, Chalmers EA, Gibson BE. The investigation and
management of neonatal haemostasis and thrombosis. Br J Haematol
2002 Nov;119(2):295-309.

(37) Cvirn G, Gallistl S, Koestenberger M, Kutschera J, Leschnik B, Muntean

W. Alpha 2-macroglobulin enhances prothrombin activation and thrombin
potential by inhibiting the anticoagulant protein C/protein S system in cord
and adult plasma. Thromb Res 2002 Mar 1;105(5):433-9.

(38) Schmidt B, Mitchell L, Ofosu FA, Andrew M. Alpha-2-macroglobulin is an

important progressive inhibitor of thrombin in neonatal and infant plasma.
Thromb Haemost 1989 Dec 29;62(4):1074-7.

(39) Toulon P, Rainaut M, Aiach M, Roncato M, Daffos F, Forestier F.

Antithrombin III (ATIII) and heparin cofactor II (HCII) in normal human
fetuses (21st-27th week). Thromb Haemost 1986 Oct 21;56(2):237.

166
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(40) Manco-Johnson MJ. Neonatal antithrombin III deficiency. Am J Med 1989

Sep 11;87(3B):49S-52S.

(41) Peters M, ten Cate JW, Breederveld C, De LR, Emeis J, Koppe J. Low
antithrombin III levels in neonates with idiopathic respiratory distress
syndrome: poor prognosis. Pediatr Res 1984 Mar;18(3):273-6.

(42) Peters M, Jansen E, ten Cate JW, Kahle LH, Ockelford P, Breederveld C.
Neonatal antithrombin III. Br J Haematol 1984 Dec;58(4):579-87.

(43) Andrew M, Massicotte-Nolan P, Mitchell L, Cassidy K. Dysfunctional

antithrombin III in sick premature infants. Pediatr Res 1985 Feb;19(2):237-
9.

(44) Andersson TR, Bangstad H, Larsen ML. Heparin cofactor II, antithrombin
and protein C in plasma from term and preterm infants. Acta Paediatr
Scand 1988 Jul;77(4):485-8.

(45) Delorme MA, Xu L, ., Berry L, Mitchell L, Andrew M. Anticoagulant

dermatan sulfate proteoglycan (decorin) in the term human placenta.
Thromb Res 1998 May 15;90(4):147-53.

(46) Esmon CT. The roles of protein C and thrombomodulin in the regulation of
blood coagulation. J Biol Chem 1989 Mar 25;264(9):4743-6.

(47) Menashi S, Aurousseau MH, Gozin D, Daffos F, D'Angelo A, Forestier F, et

al. High levels of circulating thrombomodulin in human foetuses and
children. Thromb Haemost 1999 Jun;81(6):906-9.

(48) Nako Y, Ohki Y, Harigaya A, Tomomasa T, Morikawa A. Plasma

thrombomodulin level in very low birthweight infants at birth. Acta Paediatr
1997 Oct;86(10):1105-9.

(49) Nako Y, Tomomasa T, Morikawa A. Plasma thrombomodulin level in

newborn infants with and without perinatal asphyxia. Acta Paediatr 1997
Jan;86(1):91-5.

(50) Edstrom CS, Calhoun DA, Christensen RD. Expression of tissue factor
pathway inhibitor in human fetal and placental tissues. Early Hum Dev
2000 Aug;59(2):77-84.

167
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(51) Cvirn G, Gallistl S, Leschnik B, Muntean W. Low tissue factor pathway

inhibitor (TFPI) together with low antithrombin allows sufficient thrombin
generation in neonates. J Thromb Haemost 2003 Feb;1(2):263-8.

(52) Martinez J, MacDonald KA, Palascak JE. The role of sialic acid in the
dysfibrinogenemia associated with liver disease: distribution of sialic acid
on the constituent chains. Blood 1983 Jun;61(6):1196-202.

(53) Dang CV, Shin CK, Bell WR, Nagaswami C, Weisel JW. Fibrinogen sialic
acid residues are low affinity calcium-binding sites that influence fibrin
assembly. J Biol Chem 1989 Sep 5;264(25):15104-8.

(54) Muller M, Burchard W. Fibrinogen - fibrin transformation. Part III.

Particularities for foetal fibrinogen. Thromb Res 1981 Nov 15;24(4):339-46.

(55) Witt I, Muller H. Phosphorus and hexose content of human foetal

fibrinogen. Biochim Biophys Acta 1970 Nov 17;221(2):402-4.

(56) Parmar N, Albisetti M, Berry LR, Chan AK. The fibrinolytic system in
newborns and children. Clin Lab 2006;52(3-4):115-24.

(57) Andrew M, Brooker L, Leaker M, Paes B, Weitz J. Fibrin clot lysis by

thrombolytic agents is impaired in newborns due to a low plasminogen
concentration. Thromb Haemost 1992 Sep 7;68(3):325-30.

(58) Reverdiau-Moalic P, Gruel Y, Delahousse B, Rupin A, Huart MC, Body G,

et al. Comparative study of the fibrinolytic system in human fetuses and in
pregnant women. Thromb Res 1991 Mar;61(5-6):489-99.

(59) Estelles A, Aznar J, Gilabert J, Parrilla JJ. Dysfunctional plasminogen in

full-term newborn. Pediatr Res 1980 Nov;14(11):1180-5.

(60) Corrigan JJ, Jr., Sleeth JJ, Jeter M, Lox CD. Newborn's fibrinolytic
mechanism: components and plasmin generation. Am J Hematol 1989
Dec;32(4):273-8.

(61) Ambrus CM, Ambrus JL, Choi TS, Jung O, Mirand EA, Bartfay-Szabo A.
The fibrinolysin system and its relationship to disease in the newborn. Am
J Pediatr Hematol Oncol 1979;1(3):251-60.

168
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(62) Ries M. Molecular and functional properties of fetal plasminogen and its
possible influence on clot lysis in the neonatal period. Semin Thromb
Hemost 1997;23(3):247-52.

(63) Sabovic M, Lijnen HR, Keber D, Collen D. Correlation between progressive

adsorption of plasminogen to blood clots and their sensitivity to lysis.
Thromb Haemost 1990 Nov 30;64(3):450-4.

(64) Benavent A, Estelles A, Aznar J, Martinez-Sales V, Gilabert J, Fornas E.

Dysfunctional plasminogen in full term newborn--study of active site of
plasmin. Thromb Haemost 1984 Feb 28;51(1):67-70.

(65) Hilali MM, Gilliver BE. Physiological activation of plasminogen in full term
newborn infants. J Clin Pathol 1984 Nov;37(11):1264-7.

(66) Saleh AA, Stowers MA, Eldridge DM, Dorey LG, Hirokawa S, Dombrowski
MP, et al. Maternal and neonatal hemostatic correlation. Thromb Res 1992
Dec 1;68(4-5):425-8.

(67) Astedt B, Lindoff C. Plasminogen activators and plasminogen activator

inhibitors in plasma of premature and term newborns. Acta Paediatr 1997
Jan;86(1):111-3.

(68) Corrigan JJ, Jr., Jeter MA. Tissue-type plasminogen activator,

plasminogen activator inhibitor, and histidine-rich glycoproteins in stressed
human newborns. Pediatrics 1992 Jan;89(1):43-6.

(69) Mautone A, Giordano P, Montagna O, Quercia M, Altomare M, De MD.

Coagulation and fibrinolytic systems in the ill preterm newborn. Acta
Paediatr 1997 Oct;86(10):1100-4.

(70) Ries M, Zenker M, Klinge J, Keuper H, Harms D. Age-related differences in

a clot lysis assay after adding different plasminogen activators in a plasma
milieu in vitro. J Pediatr Hematol Oncol 1995 Aug;17(3):260-4.

(71) Suarez CR, Walenga J, Mangogna LC, Fareed J. Neonatal and maternal
fibrinolysis: activation at time of birth. Am J Hematol 1985 Aug;19(4):365-
72.

169
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(72) Smith AA, Jacobson LJ, Miller BI, Hathaway WE, Manco-Johnson MJ. A
new euglobulin clot lysis assay for global fibrinolysis. Thromb Res
2003;112(5-6):329-37.

(73) Ries M, Zenker M, Gaffney PJ. Differences between neonates and adults
in the urokinase-plasminogen activator (u-PA) pathway of the fibrinolytic
system. Thromb Res 2000 Nov 15;100(4):341-51.

(74) Ries M, Klinge J, Rauch R, Trusen B, Zenker M, Keuper H, et al. In vitro

fibrinolysis after adding low doses of plasminogen activators and plasmin
generation with and without oxidative inactivation of plasmin inhibitors in
newborns and adults. J Pediatr Hematol Oncol 1996 Nov;18(4):346-51.

(75) Dati F, Pelzer H, Wagner C. Relevance of markers of hemostasis

activation in obstetrics/gynecology and pediatrics. Semin Thromb Hemost
1998;24(5):443-8.

(76) Knofler R, Hofmann S, Weissbach G, Kuhlisch E, Neef B, Otte M, et al.

Molecular markers of the endothelium, the coagulation and the fibrinolytic
systems in healthy newborns. Semin Thromb Hemost 1998;24(5):453-61.

(77) Tripodi A, Mannucci PM. Markers of activated coagulation and their

usefulness in the clinical laboratory. Clin Chem 1996 May;42(5):664-9.

(78) Lippi G, Cervellin G, Franchini M, Favaloro EJ. Biochemical markers for

the diagnosis of venous thromboembolism: the past, present and future. J
Thromb Thrombolysis 2010 Nov;30(4):459-71.

(79) Markers of hemostatic system activation in acute deep venous thrombosis-

evolution during the first days of heparin treatment. The DVTENOX Study
Group. Thromb Haemost 1993 Dec 20;70(6):909-14.

(80) Bauer KA, Rosenberg RD. Activation markers of coagulation. Baillieres

Clin Haematol 1994 Sep;7(3):523-40.

(81) Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Suzuki S.

Evaluating prethrombotic state in lung cancer using molecular markers.
Chest 1993 Jan;103(1):196-200.

170
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(82) Cadroy Y, Grandjean H, Pichon J, Desprats R, Berrebi A, Fournie A, et al.

Evaluation of six markers of haemostatic system in normal pregnancy and
pregnancy complicated by hypertension or pre-eclampsia. Br J Obstet
Gynaecol 1993 May;100(5):416-20.

(83) Brus F, van OW, Okken A, Oetomo SB. Activation of the plasma clotting,
fibrinolytic, and kinin-kallikrein system in preterm infants with severe
idiopathic respiratory distress syndrome. Pediatr Res 1994 Nov;36(5):647-
53.

(84) Ries M, Klinge J, Rauch R, Zenker M, Aydin I, Harms D. [Changes in the

activation markers of blood coagulation and fibrinolysis in the neonatal
period]. Klin Padiatr 1996 Nov;208(6):350-4.

(85) Schmidt B, Vegh P, Weitz J, Johnston M, Caco C, Roberts R.

Thrombin/antithrombin III complex formation in the neonatal respiratory
distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1992 Apr;145(4 Pt 1):767-70.

(86) Gaffney PJ. Fibrin degradation products. A review of structures found in

vitro and in vivo. Ann N Y Acad Sci 2001;936:594-610.

(87) Mosesson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb
Haemost 2005 Aug;3(8):1894-904.

(88) Siebenlist KR, Meh DA, Mosesson MW. Protransglutaminase (factor XIII)
mediated crosslinking of fibrinogen and fibrin. Thromb Haemost 2001
Nov;86(5):1221-8.

(89) Mosesson MW, Siebenlist KR, Hernandez I, Wall JS, Hainfeld JF.
Fibrinogen assembly and crosslinking on a fibrin fragment E template.
Thromb Haemost 2002 Apr;87(4):651-8.

(90) Gaffney PJ. Distinction between fibrinogen and fibrin degradation products
in plasma. Clin Chim Acta 1975 Nov 15;65(1):109-15.

(91) Kornberg A, Francis CW, Marder VJ. Plasma crosslinked fibrin polymers:
quantitation based on tissue plasminogen activator conversion to D-dimer
and measurement in normal and patients with acute thrombotic disorders.
Blood 1992 Aug 1;80(3):709-17.

171
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(92) Aguilar C, Lecumberri R, Paloma MJ, Reverter C. Manual práctico para el

empleo del Dímero D. Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
(SETH). 2010.

(93) Adam SS, Key NS, Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and
future prospects. Blood 2009 Mar 26;113(13):2878-87.

(94) Eisenberg PR, Sherman LA, Tiefenbrunn AJ, Ludbrook PA, Sobel BE,
Jaffe AS. Sustained fibrinolysis after administration of t-PA despite its short
half-life in the circulation. Thromb Haemost 1987 Feb 3;57(1):35-40.

(95) Eisenberg PR, Sherman LA, Perez J, Jaffe AS. Relationship between
elevated plasma levels of crosslinked fibrin degradation products (XL-FDP)
and the clinical presentation of patients with myocardial infarction. Thromb
Res 1987 Apr 1;46(1):109-20.

(96) D'Angelo A, D'Alessandro G, Tomassini L, Pittet JL, Dupuy G, Crippa L.

Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with
clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996
Mar;75(3):412-6.

(97) Fraser DG, Moody AR, MA, Morgan P. Determinants of D-dimer level in
patients presenting with deep venous thrombosis: assessment using
magnetic resonance thrombus imaging. Abstract from the European
Haematology Association 5th Congress 2000;(June 2000):132-3.

(98) Murtha AP, Boggess KA, Jimmerson CE, Greig PC, Herbert WN. Umbilical
venous D-dimer concentrations with and without labor. Obstet Gynecol
1998 Aug;92(2):184-6.

(99) Hager K, Platt D. Fibrin degeneration product concentrations (D-dimers) in

the course of ageing. Gerontology 1995;41(3):159-65.

(100) Wilde JT, Kitchen S, Kinsey S, Greaves M, Preston FE. Plasma D-dimer
levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products
in hypercoagulable states. Br J Haematol 1989 Jan;71(1):65-70.

(101) Pizzo SV, Pasqua JJ. The clearance of human fibrinogen fragments D1,
D2, D3 and fibrin fragment D1 dimer in mice. Biochim Biophys Acta 1982
Oct 8;718(2):177-84.

172
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(102) Kelly J, Rudd A, Lewis RR, Hunt BJ. Plasma D-Dimers in the Diagnosis of
Venous Thromboembolism. Arch Intern Med 2002 Apr 8;162(7):747-56.

(103) Bach-Gansmo ET, Godal HC, Skjonsberg OH. Degradation of fibrinogen

and cross-linked fibrin by human neutrophil elastase generates D-like
fragments detected by ELISA but not latex D-dimer test. Thromb Res 1998
Nov 1;92(3):125-34.

(104) Dempfle CE. D-dimer testing and venous thromboembolism: four view
points. J Thromb Haemost 2005 Feb;3(2):377-9.

(105) Koopman J, Haverkate F, Koppert P, Nieuwenhuizen W, Brommer EJ, Van

der Werf WG. New enzyme immunoassay of fibrin-fibrinogen degradation
products in plasma using a monoclonal antibody. J Lab Clin Med 1987
Jan;109(1):75-84.

(106) Reber G, de MP. D-dimer assays for the exclusion of venous

thromboembolism. Semin Thromb Hemost 2000;26(6):619-24.

(107) Dempfle CE. Validation, calibration, and specificity of quantitative D-dimer

assays. Semin Vasc Med 2005 Nov;5(4):315-20.

(108) Gaffney PJ, Edgell T, Creighton-Kempsford LJ, Wheeler S, Tarelli E. Fibrin

degradation product (FnDP) assays: analysis of standardization issues and
target antigens in plasma. Br J Haematol 1995 May;90(1):187-94.

(109) Brill-Edwards P, Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous

thromboembolism. Thromb Haemost 1999 Aug;82(2):688-94.

(110) Dempfle CE. D-dimer: standardization versus harmonization. Thromb

Haemost 2006 Mar;95(3):399-400.

(111) Gaffney PJ. Standards in fibrinolysis--current status and future challenges.

Thromb Haemost 1995 Dec;74(6):1389-97.

(112) Meijer P, Haverkate F, Kluft C, de MP, Verbruggen B, Spannagl M. A

model for the harmonisation of test results of different quantitative D-dimer
methods. Thromb Haemost 2006 Mar;95(3):567-72.

(113) Raimondi P, Bongard O, de MP, Reber G, Waldvogel F, Bounameaux H.

D-dimer plasma concentration in various clinical conditions: implication for

173
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

the use of this test in the diagnostic approach of venous thromboembolism.

Thromb Res 1993 Jan 1;69(1):125-30.

(114) Lowe GD. Fibrin D-dimer and cardiovascular risk. Semin Vasc Med 2005
Nov;5(4):387-98.

(115) Camet CN, Yee DL. Focus on diagnosis: a primer on D-dimer. Pediatr Rev
2011 Jan;32(1):31-3.

(116) Tripodi A. D-dimer testing in laboratory practice. Clin Chem 2011

Sep;57(9):1256-62.

(117) Bounameaux H, de MP, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-

dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an
overview. Thromb Haemost 1994 Jan;71(1):1-6.

(118) Scarano L, Bernardi E, Prandoni P, Sardella C, Rossi L, Carraro P, et al.

Accuracy of two newly described D-dimer tests in patients with suspected
deep venous thrombosis. Thromb Res 1997 Apr 15;86(2):93-9.

(119) Dale S, Gogstad GO, Brosstad F, Godal HC, Holtlund J, Mork E, et al.
Comparison of three D-dimer assays for the diagnosis of DVT:ELISA, latex
and an immunofiltration assay (NycoCard D-Dimer). Thromb Haemost
1994 Mar;71(3):270-4.

(120) de MP, Desmarais S, Bounameaux H, Reber G, Perrier A, Dupuy G, et al.

Contribution of a new, rapid, individual and quantitative automated D-dimer
ELISA to exclude pulmonary embolism. Thromb Haemost 1996
Jan;75(1):11-3.

(121) Elias A, Aptel I, Huc B, Chale JJ, Nguyen F, Cambus JP, et al. D-dimer
test and diagnosis of deep vein thrombosis: a comparative study of 7
assays. Thromb Haemost 1996 Oct;76(4):518-22.

(122) Pittet JL, de MP, Reber G, Durand C, Villard C, Piga N, et al. VIDAS D-
dimer: fast quantitative ELISA for measuring D-dimer in plasma. Clin Chem
1996 Mar;42(3):410-5.

(123) Elias-Hernandez T, Otero-Candelera R, Fernandez-Jimenez D, Jara-

Palomares L, Jimenez-Castro V, Barrot-Cortes E. [Clinical usefulness of

174
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

three quantitative D-dimers tests in outpatients with suspected deep vein

thrombosis]. Rev Clin Esp 2012 May;212(5):235-41.

(124) Freyburger G, Trillaud H, Labrouche S, Gauthier P, Javorschi S, Bernard

P, et al. D-dimer strategy in thrombosis exclusion--a gold standard study in
100 patients suspected of deep venous thrombosis or pulmonary
embolism: 8 DD methods compared. Thromb Haemost 1998 Jan;79(1):32-
7.

(125) Janssen MC, Heebels AE, de MM, Verbruggen H, Wollersheim H, Janssen

S, et al. Reliability of five rapid D-dimer assays compared to ELISA in the
exclusion of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997
Feb;77(2):262-6.

(126) van der GF, van den BH, van der KM, de Wild PJ, Janssen GW, van Uum
SH. Exclusion of deep venous thrombosis with D-dimer testing--
comparison of 13 D-dimer methods in 99 outpatients suspected of deep
venous thrombosis using venography as reference standard. Thromb
Haemost 2000 Feb;83(2):191-8.

(127) Di NM, Squizzato A, Rutjes AW, Buller HR, Zwinderman AH, Bossuyt PM.
Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous
thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007
Feb;5(2):296-304.

(128) Lippi G, Franchini M, Targher G, Favaloro EJ. Help me, Doctor! My D-

dimer is raised. Ann Med 2008;40(8):594-605.

(129) Rocha E, Panizo C. Thromboembolic disease. D dimer: yes or not? Med

Clin (Barc ) 2002 Sep 14;119(8):296-7.

(130) Palareti G, Cosmi B, Legnani C. Diagnosis of deep vein thrombosis. Semin

Thromb Hemost 2006 Oct;32(7):659-72.

(131) Turkstra F, van Beek EJ, Buller HR. Observer and biological variation of a
rapid whole blood D-dimer test. Thromb Haemost 1998 Jan;79(1):91-3.

(132) Brown MD, Lau J, Nelson RD, Kline JA. Turbidimetric D-dimer test in the
diagnosis of pulmonary embolism: a metaanalysis. Clin Chem 2003
Nov;49(11):1846-53.

175
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(133) Waser G, Kathriner S, Wuillemin WA. Performance of the automated and

rapid STA Liatest D-dimer on the STA-R analyzer. Thromb Res
2005;116(2):165-70.

(134) Ghanima W, Abdelnoor M, Mowinckel MC, Sandset PM. The performance

of STA-Liatest D-dimer assay in out-patients with suspected pulmonary
embolism. Br J Haematol 2006 Jan;132(2):210-5.

(135) Froehling DA, Daniels PR, Swensen SJ, Heit JA, Mandrekar JN, Ryu JH,
et al. Evaluation of a quantitative D-dimer latex immunoassay for acute
pulmonary embolism diagnosed by computed tomographic angiography.
Mayo Clin Proc 2007 May;82(5):556-60.

(136) John MA, Elms MJ, O'Reilly EJ, Rylatt DB, Bundesen PG, Hillyard CJ. The
simpliRED D dimer test: a novel assay for the detection of crosslinked
fibrin degradation products in whole blood. Thromb Res 1990 May
1;58(3):273-81.

(137) Mauron T, Baumgartner I, Z'Brun A, Demarmels BF, Redondo M, Do DD,

et al. SimpliRED D-dimer assay: comparability of capillary and citrated
venous whole blood, between-assay variability, and performance of the
test for exclusion of deep vein thrombosis in symptomatic outpatients.
Thromb Haemost 1998 Jun;79(6):1217-9.

(138) Gerometta M, Rowbury D, Cooper B. Exclusion of deep venous thrombosis

with D-dimer testing: a rebuttal--modified simpliRED methodology is not
validated for clinical use. Thromb Haemost 2000 Dec;84(6):1134-5.

(139) De MW, Huisman MV, Pattynama PM. Observer dependency of the

SimpliRed D-dimer assay in 81 consecutive patients with suspected
pulmonary embolism. Thromb Res 1999 Nov 15;96(4):293-8.

(140) Cini M, Legnani C, Cavallaroni K, Bettini F, Palareti G. A new rapid

bedside assay for D-dimer measurement (Simplify D-dimer) in the
diagnostic work-up for deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2003
Dec;1(12):2681-3.

(141) Sie P. The value of laboratory tests in the diagnosis of venous

thromboembolism. Haematologica 1995 Mar;80(2 Suppl):57-60.

176
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(142) Bounameaux H. Review: ELISA D-dimer is sensitive but not specific in

diagnosing pulmonary embolism in an ambulatory clinical setting. ACP J
Club 2003 Jan;138(1):24.

(143) Mountain D, Jacobs I, Haig A. The VIDAS D-dimer test for venous
thromboembolism: a prospective surveillance study shows maintenance of
sensitivity and specificity when used in normal clinical practice. Am J
Emerg Med 2007 May;25(4):464-71.

(144) Carrier M, Righini M, Djurabi RK, Huisman MV, Perrier A, Wells PS, et al.
VIDAS D-dimer in combination with clinical pre-test probability to rule out
pulmonary embolism. A systematic review of management outcome
studies. Thromb Haemost 2009 May;101(5):886-92.

(145) van BA, Buller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen
PW, et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism
using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and
computed tomography. JAMA 2006 Jan 11;295(2):172-9.

(146) Dempfle CE, Suvajac N, Elmas E, Borggrefe M. Performance evaluation of

a new rapid quantitative assay system for measurement of D-dimer in
plasma and whole blood: PATHFAST D-dimer. Thromb Res
2007;120(4):591-6.

(147) Lippi G, Salvagno GL, Rossi L, Montagnana M, Franchini M, Guidi GC.

Analytical performances of the D-dimer assay for the Immulite 2000
automated immunoassay analyser. Int J Lab Hematol 2007 Dec;29(6):415-
20.

(148) Killick SB, Pentek PG, Mercieca JE, Clarke MF, Bevan DH. Comparison of
immunofiltration assay of plasma D-dimer with diagnostic imaging in deep
vein thrombosis. Br J Haematol 1997 Mar;96(4):846-9.

(149) Sukhu K, Beavis J, Baker PM, Keeling DM. Comparison of an immuno-

turbidometric method (STalia D-DI) with an established enzyme linked
fluorescent assay (VIDAS) D-dimer for the exclusion of venous
thromboembolism. Int J Lab Hematol 2008 Jun;30(3):200-4.

177
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(150) Veitl M, Hamwi A, Kurtaran A, Virgolini I, Vukovich T. Comparison of four

rapid D-Dimer tests for diagnosis of pulmonary embolism. Thromb Res
1996 Jun 1;82(5):399-407.

(151) Legnani C, Pancani C, Palareti G, Guazzaloca G, Fortunato G, Grauso F,

et al. Comparison of new rapid methods for D-dimer measurement to
exclude deep vein thrombosis in symptomatic outpatients. Blood Coagul
Fibrinolysis 1997 Jul;8(5):296-302.

(152) de Groot MR, van Marwijk KM, Pouwels JG, Engelage AH, Kuipers BF,
Buller HR. The use of a rapid D-dimer blood test in the diagnostic work-up
for pulmonary embolism: a management study. Thromb Haemost 1999
Dec;82(6):1588-92.

(153) Toulon P, Lecourvoisier C, Meyniard O. Evaluation of a rapid qualitative

immuno-chromatography D-dimer assay (Simplify D-dimer) for the
exclusion of pulmonary embolism in symptomatic outpatients with a low
and intermediate pretest probability. Comparison with two automated
quantitative assays. Thromb Res 2009;123(3):543-9.

(154) Neale D, Tovey C, Vali A, Davies S, Myers K, Obiako M, et al. Evaluation

of the Simplify D-dimer assay as a screening test for the diagnosis of deep
vein thrombosis in an emergency department. Emerg Med J 2004
Nov;21(6):663-6.

(155) Curtin N, Highe G, Harris M, Braunstein A, Demattia F, Coss L. Extensive

evaluation of the instrumentation laboratory IL test D-Dimer
immunoturbidimetric assay on the ACL 9000 determines the D-Dimer
cutoff value for reliable exclusion of venous thromboembolism. Lab
Hematol 2004;10(2):88-94.

(156) Freyburger G, Labrouche S. Comparability of D-dimer assays in clinical

samples. Semin Vasc Med 2005 Nov;5(4):328-39.

(157) Righini M, Perrier A, de MP, Bounameaux H. D-Dimer for venous

thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost 2008
Jul;6(7):1059-71.

(158) Dempfle CE. D-dimer assays: the current status and new assay
technologies. Thromb Res 2006;118(5):569-71.

178
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(159) Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, Zuithoff NP, Janssen KJ, Douma
RA, et al. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer
cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism:
systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:f2492.

(160) Lippi G, Plebani M, Favaloro EJ. Interference in coagulation testing: focus

on spurious hemolysis, icterus, and lipemia. Semin Thromb Hemost 2013
Apr;39(3):258-66.

(161) Becker DM, Philbrick JT, Bachhuber TL, Humphries JE. D-dimer testing
and acute venous thromboembolism. A shortcut to accurate diagnosis?
Arch Intern Med 1996 May 13;156(9):939-46.

(162) Brotman DJ, Segal JB, Jani JT, Petty BG, Kickler TS. Limitations of D-
dimer testing in unselected inpatients with suspected venous
thromboembolism. Am J Med 2003 Mar;114(4):276-82.

(163) Jennersjo CM, Fagerberg IH, Karlander SG, Lindahl TL. Normal D-dimer
concentration is a common finding in symptomatic outpatients with distal
deep vein thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis 2005 Oct;16(7):517-23.

(164) De MW, Sanson BJ, Mac Gillavry MR, Pattynama PM, Buller HR, van den
Berg-Huysmans AA, et al. Embolus location affects the sensitivity of a
rapid quantitative D-dimer assay in the diagnosis of pulmonary embolism.
Am J Respir Crit Care Med 2002 Feb 1;165(3):345-8.

(165) Sie P, Cadroy Y, Elias A, Boccalon H, Boneu B. D-dimer levels in patients

with long-term antecedents of deep venous thrombosis. Thromb Haemost
1994 Jul;72(1):161-2.

(166) Janssen MC, Verbruggen H, Wollersheim H, Hoogkamer B, van LH,

Novakova IR. D-dimer determination to assess regression of deep venous
thrombosis. Thromb Haemost 1997 Aug;78(2):799-802.

(167) Speiser W, Mallek R, Koppensteiner R, Stumpflen A, Kapiotis S, Minar E,

et al. D-dimer and TAT measurement in patients with deep venous
thrombosis: utility in diagnosis and judgement of anticoagulant treatment
effectiveness. Thromb Haemost 1990 Oct 22;64(2):196-201.

179
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(168) Couturaud F, Kearon C, Bates SM, Ginsberg JS. Decrease in sensitivity of

D-dimer for acute venous thromboembolism after starting anticoagulant
therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002 Apr;13(3):241-6.

(169) Schrecengost JE, LeGallo RD, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE,
Jr., et al. Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and
hospitalized patients of D-dimer testing for the evaluation of suspected
pulmonary embolism. Clin Chem 2003 Sep;49(9):1483-90.

(170) Tardy B, Tardy-Poncet B, Viallon A, Lafond P, Page Y, Venet C, et al.

Evaluation of D-dimer ELISA test in elderly patients with suspected
pulmonary embolism. Thromb Haemost 1998 Jan;79(1):38-41.

(171) Perrier A, Desmarais S, Goehring C, de MP, Morabia A, Unger PF, et al.

D-dimer testing for suspected pulmonary embolism in outpatients. Am J
Respir Crit Care Med 1997 Aug;156(2 Pt 1):492-6.

(172) Masotti L, Ceccarelli E, Cappelli R, Forconi S. Plasma D-dimer levels in

elderly patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Res 2000
Jun 15;98(6):577-9.

(173) Harper PL, Theakston E, Ahmed J, Ockelford P. D-dimer concentration

increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the
elderly. Intern Med J 2007 Sep;37(9):607-13.

(174) Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy. Semin Vasc Med 2005

Nov;5(4):375-8.

(175) Sitbon L. Papel de los Dimeros D en la Enfermedad Venosa-

Tromboembolica (EVT). Acta Bioquim Clin Latinoam 2010;44(1):101-8.

(176) Wakai A, Gleeson A, Winter D. Role of fibrin D-dimer testing in emergency

medicine. Emerg Med J 2003 Jul;20(4):m319omo dx-325.

(177) Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J, et al.
Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis.
N Engl J Med 2003 Sep 25;349(13):1227-35.

180
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(178) de MP. D-dimer assays for the exclusion of venous thromboembolism:

which test for which diagnostic strategy? Thromb Haemost 2000
Feb;83(2):180-1.

(179) Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, et al. D-dimer
for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a
systematic review. Ann Intern Med 2004 Apr 20;140(8):589-602.

(180) Chunilal SD, Ginsberg JS. Strategies for the diagnosis of deep vein
thrombosis and pulmonary embolism. Thromb Res 2000 Jan 1;97(1):V33-
V48.

(181) Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous

thromboembolism. J Thromb Haemost 2007 Jul;5 Suppl 1:41-50.

(182) Brenner B, Francis CW, Totterman S, Kessler CM, Rao AK, Rubin R, et al.
Quantitation of venous clot lysis with the D-dimer immunoassay during
fibrinolytic therapy requires correction for soluble fibrin degradation.
Circulation 1990 Jun 1;81(6):1818-25.

(183) Iba T, Gando S, Murata A, Kushimoto S, Saitoh D, Eguchi Y, et al.

Predicting the severity of systemic inflammatory response syndrome
(SIRS)-associated coagulopathy with hemostatic molecular markers and
vascular endothelial injury markers. J Trauma 2007 Nov;63(5):1093-8.

(184) Kruip MJ, Slob MJ, Schijen JH, van der HC, Buller HR. Use of a clinical
decision rule in combination with D-dimer concentration in diagnostic
workup of patients with suspected pulmonary embolism: a prospective
management study. Arch Intern Med 2002 Jul 22;162(14):1631-5.

(185) Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, et al.
Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging:
management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to
the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer.
Ann Intern Med 2001 Jul 17;135(2):98-107.

(186) Soderberg M, Brohult J, Jorfeldt L, Larfars G. The use of D-dimer testing

and Wells score in patients with high probability for acute pulmonary
embolism. J Eval Clin Pract 2009 Feb;15(1):129-33.

181
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(187) Tick LW, Nijkeuter M, Kramer MH, Hovens MM, Buller HR, Leebeek FW, et
al. High D-dimer levels increase the likelihood of pulmonary embolism. J
Intern Med 2008 Aug;264(2):195-200.

(188) Andreescu AC, Cushman M, Rosendaal FR. D-dimer as a risk factor for
deep vein thrombosis: the Leiden Thrombophilia Study. Thromb Haemost
2002 Jan;87(1):47-51.

(189) Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P, Schneider

B, et al. D-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism.
JAMA 2003 Aug 27;290(8):1071-4.

(190) Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Guazzaloca G, Pancani C, Coccheri S.

Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive
value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb
Haemost 2002 Jan;87(1):7-12.

(191) Meijer K, Schulman S. The absence of 'minor' risk factors for recurrent
venous thromboembolism: a systematic review of negative predictive
values and negative likelihood ratios. J Thromb Haemost 2009
Oct;7(10):1619-28.

(192) Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, et al. D-dimer

testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med
2006 Oct 26;355(17):1780-9.

(193) Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, Shrivastava S, Tait RC, Baglin T, et al.

Systematic Review: D-Dimer to Predict Recurrent Disease after Stopping
Anticoagulant Therapy for Unprovoked Venous Thromboembolism. Ann
Intern Med 2008 Oct 7;149(7):481-90.

(194) Cushman M, Folsom AR, Wang L, Aleksic N, Rosamond WD, Tracy RP, et
al. Fibrin fragment D-dimer and the risk of future venous thrombosis. Blood
2003 Feb 15;101(4):1243-8.

(195) Lowe GD. Can haematological tests predict cardiovascular risk? The 2005
Kettle Lecture. Br J Haematol 2006 May;133(3):232-50.

(196) Lee AY, Julian JA, Levine MN, Weitz JI, Kearon C, Wells PS, et al. Clinical
utility of a rapid whole-blood D-dimer assay in patients with cancer who

182
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

present with suspected acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med
1999 Sep 21;131(6):417-23.

(197) Carrier M, Lee AY, Bates SM, Anderson DR, Wells PS. Accuracy and
usefulness of a clinical prediction rule and D-dimer testing in excluding
deep vein thrombosis in cancer patients. Thromb Res 2008;123(1):177-83.

(198) King V, Vaze AA, Moskowitz CS, Smith LJ, Ginsberg MS. D-dimer assay to
exclude pulmonary embolism in high-risk oncologic population: correlation
with CT pulmonary angiography in an urgent care setting. Radiology 2008
Jun;247(3):854-61.

(199) Cosmi B, Legnani C, Iorio A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Testa S, et al.

Residual venous obstruction, alone and in combination with D-dimer, as a
risk factor for recurrence after anticoagulation withdrawal following a first
idiopathic deep vein thrombosis in the prolong study. Eur J Vasc Endovasc
Surg 2010 Mar;39(3):356-65.

(200) Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Alatri A, et al.

Use of D-dimer testing to determine duration of anticoagulation, risk of
cardiovascular events and occult cancer after a first episode of idiopathic
venous thromboembolism: the extended follow-up of the PROLONG study.
J Thromb Thrombolysis 2009 Nov;28(4):381-8.

(201) Di NM, Klerk CP, Meijers JC, Buller HR. The prognostic value of the D-
dimer test in cancer patients treated with and without low-molecular-weight
heparin. J Thromb Haemost 2005 Jul;3(7):1531-3.

(202) Chan WS, Chunilal S, Lee A, Crowther M, Rodger M, Ginsberg JS. A red
blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous thrombosis in
pregnancy. Ann Intern Med 2007 Aug 7;147(3):165-70.

(203) Taylor FB, Jr., Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M, Scientific
Subcommitteee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the
International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)T. Towards
definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for
disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001
Nov;86(5):1327-30.

183
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(204) Toh CH, Hoots WK. The scoring system of the Scientific and
Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of
the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year
overview. J Thromb Haemost 2007 Mar;5(3):604-6.

(205) Crassard I, Soria C, Tzourio C, Woimant F, Drouet L, Ducros A, et al. A

negative D-dimer assay does not rule out cerebral venous thrombosis: a
series of seventy-three patients. Stroke 2005 Aug;36(8):1716-9.

(206) Dentali F, Poli D, Scoditti U, Di Minno MN, De S, V, Siragusa S, et al.

Long-term outcomes of patients with cerebral vein thrombosis: a
multicenter study. J Thromb Haemost 2012 Jul;10(7):1297-302.

(207) Haapaniemi E, Tatlisumak T. Is D-dimer helpful in evaluating stroke

patients? A systematic review. Acta Neurol Scand 2009 Mar;119(3):141-
50.

(208) Kruskal JB, Commerford PJ, Franks JJ, Kirsch RE. Fibrin and fibrinogen-
related antigens in patients with stable and unstable coronary artery
disease. N Engl J Med 1987 Nov 26;317(22):1361-5.

(209) Kleinegris MC, Ten CH, ten Cate-Hoek AJ. D-dimer as a marker for
cardiovascular and arterial thrombotic events in patients with peripheral
arterial disease. A systematic review. Thromb Haemost 2013
Aug;110(2):233-43.

(210) Mahe I, Bergmann JF, Chassany O, dit-Sollier CB, Simoneau G, Drouet L.

A multicentric prospective study in usual care: D-dimer and cardiovascular
events in patients with atrial fibrillation. Thromb Res 2012 Jun;129(6):693-
9.

(211) Suzuki T, Distante A, Zizza A, Trimarchi S, Villani M, Salerno Uriarte JA, et

al. Diagnosis of acute aortic dissection by D-dimer: the International
Registry of Acute Aortic Dissection Substudy on Biomarkers (IRAD-Bio)
experience. Circulation 2009 May 26;119(20):2702-7.

(212) Takagi H, Manabe H, Kawai N, Goto S, Umemoto T. Plasma fibrinogen

and D-dimer concentrations are associated with the presence of abdominal
aortic aneurysm: a systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc
Endovasc Surg 2009 Sep;38(3):273-7.

184
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(213) Canales MA, Arrieta R, Gomez-Rioja R, Diez J, Jimenez-Yuste V,

Hernandez-Navarro F. Induction of a hypercoagulability state and
endothelial cell activation by granulocyte colony-stimulating factor in
peripheral blood stem cell donors. J Hematother Stem Cell Res 2002
Aug;11(4):675-81.

(214) Matsumoto T, Wada H, Nishiyama H, Hirano T, Sakakura M, Nishii K, et al.

Hemostatic abnormalities and changes following bone marrow
transplantation. Clin Appl Thromb Hemost 2004 Oct;10(4):341-50.

(215) Ataga KI, Brittain JE, Desai P, May R, Jones S, Delaney J, et al.
Association of coagulation activation with clinical complications in sickle
cell disease. PLoS One 2012;7(1):e29786.

(216) Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci

AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized
patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2000
Nov;111(2):467-73.

(217) Barber M, Langhorne P, Rumley A, Lowe GD, Stott DJ. Hemostatic

function and progressing ischemic stroke: D-dimer predicts early clinical
progression. Stroke 2004 Jun;35(6):1421-5.

(218) Altinyollar H, Boyabatli M, Berberoglu U. D-dimer as a marker for early

diagnosis of acute mesenteric ischemia. Thromb Res 2006;117(4):463-7.

(219) Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous

thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to
2007. Pediatrics 2009 Oct;124(4):1001-8.

(220) Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al.

Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of
the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar 1;83(5):1251-7.

(221) Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al.

Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian
Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000 Jun;47(6):763-6.

185
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(222) Nowak-Gottl U, von Kries R, Gobel U. Neonatal symptomatic

thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 1997 May 1;76(3):F163-F167.

(223) Andrew M. Developmental hemostasis: relevance to thromboembolic

complications in pediatric patients. Thromb Haemost 1995 Jul;74(1):415-
25.

(224) van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters
M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry
in The Netherlands. J Pediatr 2001 Nov;139(5):676-81.

(225) Schmidt B. The etiology, diagnosis and treatment of thrombotic disorders

in newborn infants: a call for international and multi-institutional studies.
Semin Perinatol 1997 Feb;21(1):86-9.

(226) Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective

Canadian and international registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1):939-
43.

(227) David M, Andrew M. Venous thromboembolic complications in children. J

Pediatr 1993 Sep;123(3):337-46.

(228) Monteagudo Montesinos E. Trombosis . In: Madero López L, Lassaleta

Atienza A, Sevilla Navarro J, editors. Hematología y Oncología
Pediátricas. 3ª ed. Ergon Creación; 2015. p. 108-13.

(229) Goldenberg NA, Donadini MP, Kahn SR, Crowther M, Kenet G, Nowak-
Gottl U, et al. Post-thrombotic syndrome in children: a systematic review of
frequency of occurrence, validity of outcome measures, and prognostic
factors. Haematologica 2010 Nov;95(11):1952-9.

(230) Nowak-Gottl U, Junker R, Kreuz W, von EA, Kosch A, Nohe N, et al. Risk
of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic
risk factors. Blood 2001 Feb 15;97(4):858-62.

(231) Goldenberg NA, Knapp-Clevenger R, Manco-Johnson MJ. Elevated

plasma factor VIII and D-dimer levels as predictors of poor outcomes of
thrombosis in children. N Engl J Med 2004 Sep 9;351(11):1081-8.

186
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(232) Andrew M, David M, deVeber G, Brooker LA. Arterial thromboembolic

complications in paediatric patients. Thromb Haemost 1997 Jul;78(1):715-
25.

(233) Seibert JJ, Northington FJ, Miers JF, Taylor BJ. Aortic thrombosis after
umbilical artery catheterization in neonates: prevalence of complications on
long-term follow-up. AJR Am J Roentgenol 1991 Mar;156(3):567-9.

(234) Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M,

et al. A cross-sectional study evaluating post-thrombotic syndrome in
children. Thromb Res 2003;111(4-5):227-33.

(235) Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgreen M, Kemahli AS, Massicotte

MP, Muntean W, et al. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric
patients. On behalf of the Subcommittee for Perinatal and Pediatric
Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the
International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Thromb
Haemost 2002 Jul;88(1):155-6.

(236) Rajpurkar M, Warrier I, Chitlur M, Sabo C, Frey MJ, Hollon W, et al.

Pulmonary embolism-experience at a single children's hospital. Thromb
Res 2007;119(6):699-703.

(237) Biss TT, Brandao LR, Kahr WH, Chan AK, Williams S. Clinical probability
score and D-dimer estimation lack utility in the diagnosis of childhood
pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2009 Oct;7(10):1633-8.

(238) Bloom BJ, Alario AJ, Miller LC. Persistent elevation of fibrin D-dimer
predicts longterm outcome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J
Rheumatol 2009 Feb;36(2):422-6.

(239) Imamura T, Yoshihara T, Yokoi K, Nakai N, Ishida H, Kasubuchi Y. Impact

of increased D-dimer concentrations in Kawasaki disease. Eur J Pediatr
2005 Aug;164(8):526-7.

(240) Hong J, Yang HR. Laboratory markers indicating gastrointestinal

involvement of henoch-schonlein purpura in children. Pediatr Gastroenterol
Hepatol Nutr 2015 Mar;18(1):39-47.

187
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(241) Yilmaz D, Kavakli K, Ozkayin N. The elevated markers of

hypercoagulability in children with Henoch-Schonlein purpura. Pediatr
Hematol Oncol 2005 Jan;22(1):41-8.

(242) Michelin E, Snijders D, Conte S, Dalla VP, Tagliaferro T, Da DL, et al.

Procoagulant activity in children with community acquired pneumonia,
pleural effusion and empyema. Pediatr Pulmonol 2008 May;43(5):472-5.

(243) Bernard TJ, Fenton LZ, Apkon SD, Boada R, Wilkening GN, Wilkinson CC,
et al. Biomarkers of hypercoagulability and inflammation in childhood-onset
arterial ischemic stroke. J Pediatr 2010 Apr;156(4):651-6.

(244) Goldenberg NA, Jenkins S, Jack J, Armstrong-Wells J, Fenton LZ, Stence

NV, et al. Arteriopathy, D-dimer, and risk of poor neurologic outcome in
childhood-onset arterial ischemic stroke. J Pediatr 2013 May;162(5):1041-
6.

(245) Karagol BS, Erdeve O, Fitoz S, Uysal Z, Atasay B, Arsan S. Does D-dimer
predict cerebral sinovenous thrombosis in the newborn? Pediatr Hematol
Oncol 2007 Jul;24(5):355-9.

(246) Hundalani SG, Nguyen KT, Soundar E, Kostousov V, Bomgaars L, Moise

A, et al. Age-based difference in activation markers of coagulation and
fibrinolysis in extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care
Med 2014 Jun;15(5):e198-e205.

(247) Qi YZ, Muzhaper D. [Levels and prognostic significance of serum

procalcitonin and D-dimer in children with systemic inflammatory response
syndrome]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2014 Apr;16(4):384-8.

(248) Nso Roca A.P., Riesco Riesco, Benito Gutiérrez, García Aparicio. Utilidad
del dímero D como marcador analítico en urgencias pediátricas.
Emergencias 2009;21:28-31.

(249) Hudson IR, Gibson BE, Brownlie J, Holland BM, Turner TL, Webber RG.
Increased concentrations of D-dimers in newborn infants. Arch Dis Child
1990 Apr;65(4 Spec No):383-4.

(250) Young G. Diagnosis and treatment of thrombosis in children: general

principles. Pediatr Blood Cancer 2006 May 1;46(5):540-6.

188
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(251) Manco-Johnson MJ. How I treat venous thrombosis in children. Blood 2006
Jan 1;107(1):21-9.

(252) Christensen RD, Baer VL, Lambert DK, Henry E, Ilstrup SJ, Bennett ST.
Reference intervals for common coagulation tests of preterm infants
(CME). Transfusion 2014 Mar;54(3):627-32.

(253) Tay SP, Cheong SK, Boo NY. Circulating tissue factor, tissue factor
pathway inhibitor and D-dimer in umbilical cord blood of normal term
neonates and adult plasma. Blood Coagul Fibrinolysis 2003 Feb;14(2):125-
9.

(254) Schneider DM, von Tempelhoff GF, Herrle B, Heilmann L. Maternal and
cord blood hemostasis at delivery. J Perinat Med 1997;25(1):55-61.

(255) Higgins JR, Bonnar J, Norris LA, Darling MR, Walshe JJ. The effect of pre-
eclampsia on coagulation and fibrinolytic activation in the neonate. Thromb
Res 2000 Sep 15;99(6):567-70.

(256) Suzuki S, Morishita S. Hypercoagulability and DIC in high-risk infants.

Semin Thromb Hemost 1998;24(5):463-6.

(257) Shirahata A, Shirakawa Y, Murakami C. Diagnosis of DIC in very low birth

weight infants. Semin Thromb Hemost 1998;24(5):467-71.

(258) Gursoy T, Tekinalp G, Yurdakok M, Ozcebe O, Korkmaz A, Gurgey A.

Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor activity, thrombin-antithrombin
complex and D-dimer levels in preterm neonates with early respiratory
distress syndrome. Am J Hematol 2008 Jan;83(1):50-3.

(259) Catarino C, Rebelo I, Belo L, Rocha S, Castro EB, Patricio B, et al.

Relationship between maternal and cord blood hemostatic disturbances in
preeclamptic pregnancies. Thromb Res 2008;123(2):219-24.

(260) Takahashi D, Takahashi Y, Matsui M, Araki S, Kubo K, Sato H, et al.

Evaluation of hypercoagulability using soluble fibrin monomer complex in
sick newborns. Pediatr Int 2013 Apr;55(2):151-6.

189
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(261) Ciccone MM, Scicchitano P, Salerno C, Gesualdo M, Fornarelli F, Zito A,

et al. Aorta structural alterations in term neonates: the role of birth and
maternal characteristics. Biomed Res Int 2013;2013:459168.

(262) CLSI Document EP7-A2 . Interference testing in clinical chemistry;

approved guideline. 2005. Report No.: Second Edition.

(263) Shah V, Ohlsson A. Venepuncture versus heel lance for blood sampling in
term neonates. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD001452.

(264) Correcher Medina P, Pedrón Marzal G, Rey Simón R, Calvo Rigual F.

Venopunción en el dorso de la mano. ¿Una alternativa a la punción de
talón?. Anales de Pediatría 2012;77:381-5.

(265) Attard C, van der Straaten T, Karlaftis V, Monagle P, Ignjatovic V.

Developmental hemostasis: age-specific differences in the levels of
hemostatic proteins. J Thromb Haemost 2013 Oct;11(10):1850-4.

(266) Clauss A. [Rapid physiological coagulation method in determination of

fibrinogen]. Acta Haematol 1957 Apr;17(4):237-46.

(267) Lippi G, Franchini M, Montagnana M, Guidi GC. Coagulation testing in

pediatric patients: the young are not just miniature adults. Semin Thromb
Hemost 2007 Nov;33(8):816-20.

(268) Male C, Johnston M, Sparling C, Brooker L, Andrew M, Massicotte P. The

influence of developmental haemostasis on the laboratory diagnosis and
management of haemostatic disorders during infancy and childhood. Clin
Lab Med 1999 Mar;19(1):39-69.

(269) Ignjatovic V, Mertyn E, Monagle P. The coagulation system in children:

developmental and pathophysiological considerations. Semin Thromb
Hemost 2011 Oct;37(7):723-9.

(270) Andrew M. Developmental hemostasis: relevance to hemostatic problems

during childhood. Semin Thromb Hemost 1995;21(4):341-56.

(271) Appel IM, Grimminck B, Geerts J, Stigter R, Cnossen MH, Beishuizen A.

Age dependency of coagulation parameters during childhood and puberty.
J Thromb Haemost 2012 Nov;10(11):2254-63.

190
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(272) Monagle P, Massicotte P. Developmental haemostasis: secondary

haemostasis. Semin Fetal Neonatal Med 2011 Dec;16(6):294-300.

(273) Andrew M, Vegh P, Johnston M, Bowker J, Ofosu F, Mitchell L. Maturation

of the hemostatic system during childhood. Blood 1992 Oct 15;80(8):1998-
2005.

(274) Sosothikul D, Seksarn P, Lusher JM. Pediatric reference values for

molecular markers in hemostasis. J Pediatr Hematol Oncol 2007
Jan;29(1):19-22.

(275) Lippi G, Salvagno GL, Rugolotto S, Chiaffoni GP, Padovani EM, Franchini
M, et al. Routine coagulation tests in newborn and young infants. J Thromb
Thrombolysis 2007 Oct;24(2):153-5.

(276) Collen D. The plasminogen (fibrinolytic) system. Thromb Haemost 1999

Aug;82(2):259-70.

(277) Franzoi M, Simioni P, Luni S, Zerbinati P, Girolami A, Zanardo V. Effect of

delivery modalities on the physiologic inhibition system of coagulation of
the neonate. Thromb Res 2002 Jan 1;105(1):15-8.

(278) Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin

Thromb Hemost 2003 Apr;29(2):125-30.

(279) Knofler R, Weissbach G, Kuhlisch E. Platelet function tests in childhood.

Measuring aggregation and release reaction in whole blood. Semin
Thromb Hemost 1998;24(6):513-21.

(280) Muntean W, Danda M. Thrombin - antithrombin III complex and D-dimer in

neonates: signs of thrombin generation during birth. In: Suzuki S,
Hathaway WE, Bonnar J, Sutor AH, editors. Perinatal Thrombosis and
[Link]: Springer; 1989. p. 57-64.

(281) Jan SL, Hwang B, Fu YC, Chai JW, Chi CS. Isolated neonatal ductus
arteriosus aneurysm. J Am Coll Cardiol 2002 Jan 16;39(2):342-7.

(282) Gomes Pereira A , Teixeira A, Maymone F. Spontaneous thrombosis of the

ductus arteriosus. Rev Port Cardiol ; 2011;30(5):537-41.

191
D-dímeros en el recién nacido BIBLIOGRAFIA

(283) Humphries SE, Luong LA, Montgomery HE, Day IN, Mohamed-Ali V,
Yudkin JS. Gene-environment interaction in the determination of levels of
plasma fibrinogen. Thromb Haemost 1999 Aug;82(2):818-25.

(284) van der Bom JG, de Maat MP, Bots ML, Hofman A, Kluft C, Grobbee DE.
Seasonal variation in fibrinogen in the Rotterdam Study. Thromb Haemost
1997 Sep;78(3):1059-62.

(285) Mitsiakos G, Papaioannou G, Papadakis E, Chatziioannidis E, Giougi E,

Karagianni P, et al. Haemostatic profile of full-term, healthy, small for
gestational age neonates. Thromb Res 2009 Jul;124(3):288-91.

(286) Sneyder E.L., Cloherty J.P. Manual of Neonatal Care. 1998. p. 515-33.

(287) APGAR V. A proposal for a new method of evaluation of the newborn

infant. Curr Res Anesth Analg 1953 Jul;32(4):260-7.

192
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

ANEXOS

193
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

194
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

9 ANEXOS

ANEXO 1. Dictamen del Comité Etico y de Investigación Clínica

195
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

196
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

ANEXO 2. SANGRE DE CORDÓN

INFORMACIÓN PARA PADRES O TUTORES

El Servicio de pediatría del Hospital Lluís Alcanyís está llevando a cabo un

estudio para obtener valores normales de D-dímeros en recién nacidos y
poder detectar precozmente problemas de la coagulación sanguínea.

Para ello, coincidiendo con la extracción de sangre de cordón que se realiza

a su hijo para la determinación del grupo sanguíneo y PH, se tomará una
muestra equivalente a 2,5 ml de sangre.

En ningún caso, supondrá una extracción adicional al niño.

Si desea que su hijo participe deberá comunicarlo al Dr.

/a............................................, y firmar la hoja de consentimiento informado.

La participación de su hijo es voluntaria, y si no quiere participar, su hijo será

tratado de acuerdo a su patología, según la práctica habitual.

Si interviene, debe saber que en cualquier momento puede decidir que su

hijo abandone el estudio, comunicándoselo al Dr..........................

Los datos del estudio serán utilizados exclusivamente para extraer

conclusiones científicas. Sin embargo, la identidad de su hijo es confidencial
y solo será conocida por el médico y sus colaboradores.

Si después de leer este documento desea realizar cualquier pregunta sobre

el estudio, diríjase a la Dra. Correcher.

197
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

198
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

ANEXO 3. SANGRE VENOSA

INFORMACIÓN PARA PADRES O TUTORES

El Servicio de pediatría del Hospital Lluís Alcanyís está llevando a cabo un

estudio para obtener valores normales de D-dímeros en recién nacidos y
poder detectar precozmente problemas de la coagulación sanguínea.

Para ello, coincidiendo con la extracción de sangre que deba realizarse a su

hijo para determinación de pruebas metabólicas en sangre venosa, se
tomará una muestra equivalente a 2.5 ml de sangre.

Los efectos adversos que pueden aparecer son los propios de la extracción.

En ningún caso, supondrá una extracción adicional al niño.

Si desea que su hijo participe deberá comunicarlo al Dr.

/a............................................, y firmar la hoja de consentimiento informado.

La participación de su hijo es voluntaria. Si usted no desea que participe en

el estudio se le realizará la rutina habitual: misma punción venosa y
extracción exclusiva de sangre (0.2 ml) para las pruebas metabólicas.

Si interviene, debe saber que en cualquier momento puede decidir que su

hijo abandone el estudio, comunicándoselo al Dr..........................

Los datos del estudio serán utilizados exclusivamente para extraer

conclusiones científicas. Sin embargo, la identidad de su hijo es confidencial
y solo será conocida por el médico y sus colaboradores.

Si después de leer este documento desea realizar cualquier pregunta sobre

el estudio, diríjase a la Dra. Correcher.

199
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

CONSENTIMIENTO DEL REPRESENTANTE

TÍTULO: D-DÍMEROS EN RN SANO

Yo (nombre y apellidos)
...........................................................................................................................
En calidad de (relación con el paciente)
..........................................................................................................................

He leído la hoja de información que se me ha entregado, he podido hacer

preguntas sobre el estudio, he recibido respuestas satisfactorias a mis
preguntas, he recibido suficiente información, comprendo que la
participación es voluntaria, y presto mi conformidad con que (nombre del
participante).......................................................................................................
participe en el estudio.

Fecha

Firma del representante

200
D-dímeros en el recién nacido ANEXOS

ANEXO 4. HOJA DE RECOGIDA DE DATOS D-DIMEROS.

NOMBRE Sexo: V/M PN(g)

Nº HC EG: PEG/AEG/ GEG
Puntuación Apgar E postnatal: FN

PARAMETROS RN ( S. CORDON ) 2º dia ( S. VENOSA) 4º dia ( S. VENOSA)

D-dímeros (ng/ml)
Hto (%)
Plq (x1000)
Leucos (mm3)
IQ (%)
TTPA (seg)
Fibrinógeno (mg/dl)

VARIABLES OBSTETRICAS

- Tipo de parto: CST / vaginal; Eutócico / distócico; Espontáneo / Inducido

- Tipo de Anestesia: general, epidural (locorregional), local, ninguna

- Finalización del parto: Instrumentado / no Instrumentado ( vacuum, espátulas, fórceps)

- Duración del parto

o Periodo de dilatación en minutos:
o Periodo de expulsivo en minutos

VARIABLES MATERNAS

Patología Gestacional: SI/NO Cual: Eclampsia, Pre-eclampsia, Sdr Antifosfolipídico

Medicación materna: SI/NO Cual:

Complicaciones maternas: P hemorrágica, trombosis Eclampsia, Embolia LA

PATOLOGÍA NEONATAL
SI NO
Enfermedad por déficit de surfactante (EDS)
Sepsis
Cardiopatía congénita (CC)
Persistencia del ductus arterioso (PDA)
Hipertensión pulmonar primaria (HTPP)
Asfixia perinatal grave/moderada
Onfalitis
Malformación vascular placentaria
Poliglobulia
Shock
Deshidratación
Hijo de madre diabética (HMD)
Coagulación intravascular diseminada (CID)

201