tema 3 Perfil hepático
Pilar Ortiz Martín-Serrano
1. ANATOMÍA Y FISIOPATOLOGÍA HEPÁTICA
Para entender la importancia que tiene la determinación bioquímica urgente, relacionada
con la función hepática, es necesario el conocimiento anatómico y fisiológico del hígado.
1.1. Anatomía.
El hígado es una glándula impar, asimétrica y la de mayor tamaño del cuerpo. Está
situado en la parte superior derecha del abdomen, debajo del diafragma. Su cara anterior está
protegida por las últimas costillas del hemitórax derecho, y su borde anterior aflora por debajo
del borde costal del mismo lado. La cara superior, separada por el diafragma, está en relación
con la pleura y el pulmón derecho. Su cara inferior, alojada ya en la cavidad abdominal, se
relaciona con el colon derecho, el duodeno y el páncreas, y su cara posterior con el riñón derecho.
Fig. 1. Anatomía del
hígado.
Tema 3. Perfil hepático 53
Está constituido por una masa única, dividida en dos lóbulos, derecho e izquierdo, y
delimitados en el hilio hepático, por las estructuras vasculares que forman la vena porta y la
arteria hepática. El total de la superficie hepática esta recubierta por una doble membrana
fibrosa, el peritoneo y la cápsula de Glisson (fig. 1).
Es un órgano muy vascularizado debido al aporte de la arteria hepática y al drenaje de
la vena porta. La porta proporciona entre el 65 y el 85 % de la sangre que llega al hígado, con
una concentración de oxígeno algo inferior a la sangre arterial, pero muy superior a la de la
sangre venosa. Por ello la oxigenación de las células hepáticas depende en más de un 50 %
del sistema portal. El % restante depende de la arteria hepática, que proporciona entre el 20
y el 35 % de la sangre que llega al hígado.
La sangre portal procede del bazo y del intestino y la sangre arterial del tronco celiaco.
Estos grandes troncos sanguíneos penetran en el hígado por el hilio hepático, donde cada uno
de ellos se divide en ramas, derecha e izquierda, destinadas a la irrigación de ambos lóbulos,
en cuyo interior se realiza una dicotomización sucesiva en ramas cada vez más pequeñas que
terminan en una red vascular común, el sinusoide hepático.
El drenaje venoso del hígado se realiza a través de las vénulas suprahepáticas, derecha
e izquierda, que confluyen en un tronco suprahepático común, el cual desemboca en la vena
cava inferior, cerca del punto de entrada de la aurícula derecha.
También en el hilio hepático, punto de división de la vena porta y la arteria iliaca, se
halla la confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo, que forman un conducto
hepático común.
Los vasos linfáticos
intrahepáticos terminan en ganglios
del hilio y abocan al conducto torácico
(fig. 2).
Fig. 2. Sistema porta hepático.
54 Tema 3. Perfil hepático
El espacio porta es una estructura conjuntiva que está en continuidad con la cápsula
de Glisson y representa la trama de sostén de los elementos vasculares. Una rama de la vena
porta contiene la arteriola hepática, conducto biliar, elementos linfáticos, nervios y algunas
células del sistema retículo histiocitario.
Las células hepáticas o hepatocitos tienen forma poliédrica y su núcleo es central y
único. El citoplasma tiene un aspecto granular y contiene gran cantidad de glucógeno. En
su interior pueden observarse pigmentos, habitualmente la lipofuscina, que se considera un
pigmento de desgaste, aunque no tiene un significado patológico. Los hepatocitos se disponen
en cordones sostenidos por una trama de fibras de reticulina y separadas entre sí por sinusoides.
Su membrana es la responsable del transporte de sodio, potasio, glucosa y aminoácidos, y en
sus mitocondrias se produce la oxidación de metabolitos a CO2 y agua.
1.2. Función hepática.
El hígado juega un papel esencial en la mayoría de los procesos metabólicos del
organismo.
Recibe todos los productos finales de la absorción de las proteínas, los hidratos de
carbono y las grasas, y los transforma en sustancias más complejas indispensables para el
funcionamiento normal de los seres vivos. Además, controla la producción y la secreción
de la bilis, regula la concentración plasmática de una gran cantidad de pequeñas moléculas
imprescindibles para el metabolismo normal del organismo. Fagocita innumerables sustancias
del torrente circulatorio y es capaz de eliminar ciertos medicamentos, hormonas y otros
productos metabólicos.
1.2.1. Metabolismo de carbohidratos.
Interviene en la síntesis y almacenamiento de glucógeno, manteniendo así los niveles
de glucosa mediante el proceso de glucogenolísis (deshidratación del glucógeno estimulando
la producción de glucagón, provocado por un descenso del nivel de glucosa), o por la
gluconegénesis (síntesis de glucosa a partir de aminoácidos).
1.2.2. Metabolismo de proteínas.
Participa en la degradación de las proteínas (excepto inmunoglobulinas y hemoglobina),
como son albúmina, protrombina, factores de coagulación (II, VII, IX, X), transporte de proteínas,
metabolismo de aminoácidos y formación de la urea.
1.2.3. Metabolismo lipídico.
Lipoproteínas, fosfolípidos, colesterol, metabolismo de ácidos grasos, síntesis de sales
biliares.
Tema 3. Perfil hepático 55
1.2.4. Excreción y desintoxicación.
Excreción de bilirrubina y ácidos biliares, desintoxicación de fármacos y excreción,
inactivación y excreción de hormonas esteroideas.
1.2.5. Almacenamiento de hierro.
El hígado tiene la capacidad para almacenar determinados metales (cobre, hierro...).
Cuando se acumulan en exceso, las células hepáticas se alteran. Ante la sospecha de
hemocromatosis (depósitos de hierro), es conveniente la determinación en sangre de los
niveles de hierro y de ferritita y, dependiendo de los resultados, se recomendará, o no, una
biopsia hepática.
De igual forma, ante la sospecha de la enfermedad de Wilson (acúmulo de cobre),
es conveniente la determinación de cobre en sangre y orina, que se hace determinando
la concentración de ceruloplasmina en sangre tras provocar su eliminación administrando
D-penicilamina.
1.2.6. Responsable del metabolismo de vitaminas liposolubles (A, D, E) y
vitamina B12.
Los tests bioquímicos realizados en el laboratorio se centran en evaluar el daño y la
funcionalidad hepática. Pero los daños hepáticos sólo reflejan alteraciones enzimáticas cuando
la lesión es extensa.
2. EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA
Es importante distinguir entre la enfermedad y la funcionalidad hepática.
Sólo algunas pruebas determinan la funcionalidad de este órgano, como son el
aclaramiento de sustancias exógenas o la valoración de la capacidad de excreción hepática
de sustancias endógenas.
La capacidad del hígado para metabolizar sustancias también es una medida de la
función hepática, pero en este caso los resultados pueden estar influidos por causas ajenas.
Hay un grupo de pruebas bioquímicas que diagnostican una hepatopatía, pero no
evalúan la función hepática. Es la valoración de ciertos componentes de la sangre que al variar
su concentración plasmática delatan una lesión del hepatocito, o una falta de permeabilidad
de las vías biliares.
En el estudio de la función hepática se va a valorar la capacidad del hígado para
metabolizar una sustancia tóxica o sintetizar un metabolito, así como las alteraciones del
metabolismo producidas por enfermedades hepáticas.
56 Tema 3. Perfil hepático
Así podemos diferenciar en el estudio de la función hepática dos tipos de pruebas:
- Pruebas que miden la función excretora.
- Pruebas que miden la capacidad de síntesis y metabolismo.
2.1. Según la función excretora.
La capacidad del hígado para eliminar de la sangre ciertas sustancias nocivas, ya sean
de procedencia endógena o exógena, y bien excretarlas a la bilis o transformarlas en productos
adecuados para su excreción por otros órganos, es fundamental.
Hay una serie de pruebas que determinan los niveles de metabolitos (bilirrubina y
urobilinógeno) en sangre, orina o heces, y otras que van a medir la velocidad de captación y
excreción de sustancias tales como fármacos, ácidos biliares, etc...
2.1.1. Bilirrubina.
La determinación de los niveles séricos de bilirrubina nos sirve para evaluar la
intensidad y el progreso de las ictericias. Niveles superiores a 2,5 mg/dl, dependiendo de
los distintos laboratorios, producen ictericias, hiperbilirrubimenia. Dependiendo del tipo de
hiperbilirrubinemia (conjugada o no conjugada, que estudiaremos más adelante) podremos
saber el origen de la lesión hepática. Las hiperbilirrubinemias conjugadas son origen de lesión
hepática por defecto genético y adquirido del hígado, y obstructivas por obstrucción anatómica
del árbol biliar extrahepático.
Las hiperbilirrubinemias no conjugadas pueden tener un origen prehepático originado
por hemólisis. Puede estar producida por un defecto en la eliminación de bilirrubina de la
sangre o en su conjugación.
Los niveles de bilirrubina en orina (urobilina) son bajos en la ictericia posthepática y
están aumentados en la hemolítica y en la hepatitis asintomática. En el intestino, la bilirrubina
se degrada en varios componentes (urobilinógeno). Niveles aumentados de urobilinógeno nos
muestra un daño hepático.
Los problemas para el cálculo de la concentración de la bilirrubina total se producen
cuando el suero presenta un aspecto lechoso (suero lipémico) por las interferencias de los
quilomicrones (triglicéridos elevados), produciéndose falsos positivos.
2.1.2. Excreción de colorantes.
También se han utilizado una serie de colorantes para medir la capacidad excretora del
hígado. Alguno de ellos ya está en desuso como el Rosa de Bengala, con el que, administrado
por vía parenteral, se mide la capacidad de excreción hepática en orina y heces empleando
una serie de contadores reactivos.
Tema 3. Perfil hepático 57
Bromosulfoftaleína es un colorante que se administra por vía intravenosa para medir
la cantidad que se retiene o la velocidad de excreción. Se usa en pacientes que, teniendo una
enfermedad hepática, no alteran los niveles enzimáticos.
Verde de indocianina es un colorante eliminado exclusivamente por el hígado. La medida
de excreción de éste se utiliza para evaluar la función y el flujo sanguíneo hepático.
2.1.3. Ácidos biliares.
La presencia de determinados ácidos biliares (cólico y quenodexosicólico) en la sangre
es indicadora de una ictericia obstructiva. Se sintetizan en el hígado a partir del colesterol, se
conjugan con ciertos aminoácidos (taurina y glicina) y son excretados con la bilis. Cuando hay
alguna alteración en el hígado, disminuye su excreción y aumentan los niveles plasmáticos.
2.1.4. La excreción y metabolismo de fármacos.
Es una prueba basada en la función detoxicante del hígado. Actualmente se realiza la
prueba del aliento para medir el metabolismo de fármacos, y consiste en la administración oral
de un fármaco marcado con 14 C, que es transformado por el hígado en 14 CO2. La cantidad
espirada de 14 CO2 equivale a la cantidad transformada del fármaco.
2.2. Según la función de síntesis hepática y metabólica.
Hay una serie de compuestos que son exclusivos de síntesis hepática: albúmina,
prealbúmina, protrombina, urea y colesterol.
Las proteínas regulan todos los procesos metabólicos, actuando como catalizadores de
la reacción. Determinan la estructura y actividad de músculos, piel, ojos y córnea. El movimiento
muscular es consecuencia de la presencia de proteínas contráctiles que permiten la contracción
muscular. Forman parte del cabello (queratina), uñas, estructuras córneas, óseas o piel, siendo el
colágeno esencial para la formación de las estructuras óseas.
Tienen una función transportadora, considerándose esenciales para el transporte de
ácidos grasos en forma de lipoproteínas. Permiten el transporte de oxígeno, conjugadas con
el grupo hemo, imprescindible para la actividad de la hemoglobina y mioglobina. Intervienen
en los procesos de coagulación sanguínea (trombina).
2.2.1. Albúmina y globulinas.
La albúmina es la proteína más abundante en el plasma. La concentración de proteínas
totales varía entre 6,2 y 7,9 g/dl, siendo la concentración de albúmina entre 3,6 y 5,2 g/dl. Con
valores plasmáticos inferiores a 2g se presenta edema.
58 Tema 3. Perfil hepático
Una de las principales funciones de la albúmina es la de transportar y almacenar
sustancias de bajo peso molecular como bilirrubina, cortisol, hormonas sexuales, ácidos grasos
libres y algunos medicamentos. Hay factores que disminuyen la concentración de albúmina,
como ocurre en las pérdidas persistentes por hemorragias. La albuminuria persiste en casos de
catabolismo excesivo, hipoalimentación y síntesis defectuosa por hepatopatías.
Las globulinas son también componentes proteínicos y están encargadas de regular
el pH sanguíneo, contribuyen a las necesidades nitrogenadas, defienden al organismo de
infecciones, forman anticuerpos y regulan la actividad y el funcionamiento de la célula.
Se originan principalmente en el hígado a partir de aminoácidos, pudiéndose distinguirse
por electroforesis en tres fracciones: alfa, beta y gamma. La fracción gamma comprende las
inmunoglobulinas: Ig G, Ig A, Ig M, Ig D e Ig E.
2.2.2. Los factores de coagulación.
Son aquellas proteínas de la sangre que participan y forman parte del coágulo sanguíneo.
El hígado sintetiza seis de estos factores: factor I (fibrinógeno), factor II (protrombina), V, VII, IX
y X. Una lesión hepática grave origina una reducción de los factores de coagulación, los cuales
se determinan eficazmente midiendo el tiempo de protrombina (tiempo requerido para que el
plasma coagule), que depende de una síntesis hepática normal y de una absorción intestinal
suficiente de vitamina K. Carencias nutricionales o algunos medicamentos (como warfina, que
puede producir hemorragias) interfieren en la función de la vitamina K y se manifiesta con un
tiempo más alargado de protrombina.
La tromboplastina refleja la actividad del fibrinógeno, la protrombina y del resto
de factores sintetizados en el hígado. El tiempo de tromboplastina aparece alargado en
hepatopatías graves.
2.2.3. El amoniaco.
Se encuentra en la sangre en forma de ión amonio NH4+. El amonio se produce por la
acción que las bacterias intestinales realizan sobre las proteínas y los aminoácidos de la dieta.
Éste se absorbe por el sistema venoso portal, pasa al hígado y se detoxifica mediante el ciclo
de la urea, incorporándose a los aminoácidos. Una alteración en el sistema portal aumentaría
la concentración de amonio en sangre.
Una disminución de la concentración en sangre de albúmina, protrombina, fibrinógeno
y otras proteínas del suero, reflejaría un daño en la funcionalidad hepática, así como una
lesión celular.
Tema 3. Perfil hepático 59
3. PATOLOGIAS HEPÁTICAS
3.1. Ictericia.
Es el resultado de una anomalía metabólica o de la retención de bilirrubina, la cual
provoca una coloración amarillenta de la piel y mucosas. Podemos distinguir tres tipos de
ictericia dependiendo de su localización: prehepática, hepática y posthepática.
La ictericia prehepática es el resultado de una anemia hemolítica aguda o crónica.
Hablamos de ictericia hepática cuando aparecen trastornos del metabolismo de la
bilirrubina y defecto en el transporte, como en la enfermedad de Gilbert, ictericia fisiológica
neonatal y las enfermedades que producen lesión o destrucción hepatobiliar. La enfermedad
de Gilbert está provocada por un defecto en el transporte de bilirrubina, desde la albúmina del
plasma hacia el interior del hepatocito. Aparecen elevados los niveles de bilirrubina conjugada,
mientras la bilirrubina no conjugada no parece alterada. Una deficiencia en la enzima UDP-
glucuronil-transferasa también conduce a un importante aumento de bilirrubina no conjugada.
Esta actividad enzimática es una de las últimas funciones hepáticas activadas en el
neonato, dado que la bilirrubina no conjugada formada en el feto es depurada por la placenta.
Los niños prematuros nacen a veces sin esta actividad enzimática, lo que conduce a
una rápida acumulación de bilirrubina no conjugada que puede ser fatal. La bilirrubina no
conjugada, al ser más liposoluble que hidrosoluble, pasa rápidamente al interior del cerebro
y de las células nerviosas, lo que, a menudo, trae como consecuencia la lesión y muerte de
las células. La ictericia neonatal es una situación transitoria hasta que la enzima glucoronil
transferasa es producida en el hígado del recién nacido. Niveles muy elevados de bilirrubina
no conjugada obligan a tratar al niño con rayos ultravioletas que destruyen la bilirrubina a
medida que pasa por los capilares o por exanguinotransfusión.
La ictericia hepática abarca trastornos caracterizados por lesiones de las células
hepáticas o necrosis celular, como la hepatitis y la cirrosis.
La ictericia posthepática es el resultado de una obstrucción biliar. Como las funciones de
transporte y conjugación de bilirrubina son normales en este tipo de ictericias, el incremento
de bilirrubina perica lo proporciona la bilirrubina conjugada que, al no ser posible su excreción
hepática, aparece en orina.
3.2. Hepatitis.
Se emplea este término para referirnos a la inflamación del hígado o para designar
las alteraciones clínicas, biológicas o bioquímicas propias de una lesión hepática. Pueden
causar hepatitis: virus, otros agentes infecciosos, tóxicos, fármacos o agentes físicos como
las radiaciones.
60 Tema 3. Perfil hepático
3.2.1. Hepatitis vírica.
Es la causa mas frecuente de la enfermedad hepatocelular aguda, pudiendo distinguirse
tres tipos de hepatitis vírica, según el tipo de virus que la produce. Así se puede distinguir
hepatitis: tipo A, tipo B, o tipo no A ni B (Hepatitis C).
3.2.2. Hepatitis A.
Se trasmite por vía fecal-oral. Tiene un periodo de incubación de entre 2 y 6 semanas.
Durante esta fase de incubación, suelen encontrarse partículas víricas en plasma y heces que
más avanzada la enfermedad solo se podrán detectar en el hígado. Aparecen en el plasma,
anticuerpos del tipo Ig M que desaparecen después de unos tres meses. En una fase mas
avanzada, aparecen anticuerpos del tipo Ig G que persisten durante años y confieren inmunidad
ante una nueva infección.
3.2.3. Hepatitis B.
Se trasmite por vía parenteral a través de los líquidos corporales y por vía transfusional.
El periodo de incubación es de uno a seis meses y hay un riesgo de desarrollar hepatitis crónica
con la posterior aparición de cirrosis y desarrollo de carcinoma hepatocelular.
3.2.4. Hepatitis C.
Se puso de manifiesto en pacientes politransfundidos. Se diagnosticaba por exclusión
de los virus conocidos(A y B). Su periodo de incubación oscila entre 5 y 15 semanas.
Los síntomas producidos por estos tres virus son parecidos y los tres provocan necrosis
hepática. Otros virus que pueden producir hepatitis son los citomegalovirus (CMV), los virus
coxsackie B y los virus del herpes simple.
Los niveles de GOT y GPT se elevan rápidamente en los estadios tempranos de la
enfermedad debido a la necrosis celular. Los pacientes que desarrollan ictericia, el aumento de
transaminasas precede al aumento de bilirrubina. La GOT suele encontrarse mas elevada que la GPT.
la GGT y la Fosfatasa Alcalina se elevan en estadios tempranos de la enfermedad y permanecen
por encima de sus valores normales hasta que el cuadro remite.
El diagnóstico de la hepatitis viral, se realiza mediante la determinación del antígeno
específico.
3.2.5. Hepatitis crónica.
Es el resultado de una infección de hepatitis B persistente. Resultados del laboratorio
muestran una GPT más elevada que la GOT, un aumento de bilirrubina y ocasionalmente de
fosfatasa alcalina.
Tema 3. Perfil hepático 61
3.2.6. Hepatitis tóxica.
La causa más frecuente de lesión hepática producida por drogas es la ingesta crónica de
alcohol. El daño hepático se produce por una infiltración grasa del hígado, hepatitis alcohólica
y cirrosis. En los resultados de laboratorio asociados con la infiltración grasa, se observa un
aumento de GGT, de transaminasas y globulinas, así como una disminución de albúmina.
3.3. Cirrosis hepática.
No se diferencia de las lesiones anteriores con pruebas de laboratorio, y su diagnóstico
se realiza con biopsia hepática.
Otras drogas que producen lesión hepática son ciertos medicamentos como barbitúricos,
antidepresivos tricíclicos y antiepilépticos. Las pruebas de laboratorio muestran un aumento de
GGT sérica que remite al dejar de tomar el medicamento que ocasiona el daño.
3.4. Otras patologías hepáticas.
3.4.1. Síndrome de Reye.
El hígado presenta una infiltración grasa que produce una encefalopatía debido
a la acumulación de amoniaco. Los resultados del laboratorio muestran un aumento de
transaminasas séricas y del tiempo de protrombina debido a necrosis hepática y colestasis.
También aparecen elevados los niveles de amoniaco en sangre. Se da en niños de entre 2 y 13
anos y suele aparecer tras una infección vírica respiratoria.
3.4.2. Enfermedad de Wilson.
Es un trastorno genético del metabolismo del cobre que produce ictericia y cirrosis
como consecuencia de la acumulación de este metal en el hígado. La enfermedad cursa con
glucosuria, fosfaturia, aminoaciduria y concentraciones elevadas de cobre en orina.
3.4.3. Hemocromatosis.
Debido a una alteración genética, el hierro no es metabolizado, acumulándose en el
hígado y provocando cirrosis. Hay un aumento de hierro sérico, disminuye la capacidad de
fijación de éste y aumenta la ferritina.
3.4.4. Porfírias.
Es una deficiencia, a menudo, congénita que interfiere en la síntesis del grupo hemo de
la hemoglobina, lo cual produce una excreción aumentada de porfirinas o de sus precursores,
que aparecen en orina, heces, eritrocitos y otros tejidos.
62 Tema 3. Perfil hepático
3.4.5. Tumores hepáticos.
Frecuentemente están asociados a la persistencia de marcadores serológicos de la
hepatitis B y C junto con varios carcinógenos. Provocan alteraciones de la función hepática
debido a la compresión ejercida en los tejidos y a la infiltración tumoral, produciendo un
aumento de fosfatasa alcalina y GGT.
4. DETERMINACIONES ANALÍTICAS PARA EL ESTUDIO DE LA
FUNCIÓN HEPÁTICA
Las pruebas de laboratorio son usadas para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico
en pacientes con enfermedad hepática. Aunque hay factores analíticos y preanalíticos que
afectan a los resultados de dichas pruebas; la imprecisión se debe tanto a factores analíticos
como fisiológicos.
El hígado se halla implicado en la mayoría de los procesos metabólicos del organismo,
lo que justifica que las denominadas pruebas de la función hepática no tengan una
especificidad suficiente y exclusiva. Por otra parte, muchas de las determinaciones biológicas:
transaminasas, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltranspeptidasa, proteinograma, colesterol, no
pueden considerarse realmente como pruebas funcionales, ya que su alteración sólo indica la
existencia de una lesión hepatobiliar. En cambio, otras pruebas, como la bilirrubina, la excreción
de colorantes, galactosa y ácidos biliares, analizan el estado de una o varias funciones casi
exclusivas del parénquima hepático y, por tanto, merecen el calificativo de funcionales. Su
utilización pretende:
a) Establecer si existe o no alteración en el hígado.
b) Definir la naturaleza y, en ocasiones, la etiología de la enfermedad hepática.
c) Establecer su gravedad y pronóstico.
4.1. Bilirrubina.
La bilirrubina es un producto derivado del metabolismo de la hemoglobina. Los hematíes
al degradarse liberan la hemoglobina, que es metabolizada en dos moléculas, el grupo hemo y
el grupo globina. El grupo hemo se transforma en biliverdina y ésta en bilirrubina, a la que se
denomina no conjugada o indirecta. Al pasar por el hígado, esta bilirrubina se conjuga con
ácido glucurónico, trasformándose en bilirrubina conjugada o directa.
La bilirrubina es insoluble en agua, de modo que para transportarse hasta el hígado
ha de unirse a la albúmina (proteína sérica). Cuando la bilirrubina alcanza la superficie de los
hepatocitos, se separa de la albúmina y pasa a través de la membrana de la célula hepática
para unirse a unas proteínas intracelulares (glucuronato). Esta unión forma un complejo ya
sí soluble en agua.
Tema 3. Perfil hepático 63
Tras la conjugación, la bilirrubina es secretada desde los hepatocitos a través de las vías
biliares, almacenándose en la vesícula biliar para excretarse.
La bilirrubina conjugada entra en el intestino y pasa hasta el colon, donde las bacterias
intestinales eliminan el glucurónido, y la bilirrubina se metaboliza en distintos componentes
que forman el urobilinógeno. Parte de este urobilinógeno se convierte en urobilina, la cual
se excreta principalmente con las heces y parte vuelve a reabsorberse por el sistema portal
hasta el hígado, volviendo a ser excretado con la bilis, aunque una pequeña parte pasa a la
circulación general y se excreta por el riñón con la orina.
Podemos, por tanto, distinguir los siguientes pasos en el metabolismo de la bilirrubina:
- Ruptura del grupo hemo.
- Transporte de la bilirrubina libre (no conjugada) hasta el hígado unida a la
albúmina.
- Paso de la bilirrubina no conjugada al hígado.
- Conjugación con el glucurónido.
- Secreción de la bilirrubina conjugada a la bilis.
- Ruptura de bilirrubina en el intestino y formación de urobilinógeno.
- Excreción de bilirrubina conjugada y urobilinógeno.
Los niveles séricos de este pigmento son inferiores a 1mg/dl, aunque cada laboratorio
establece el intervalo de referencia para el método de estudio que empleen. Niveles superiores
a 2,5 mg/dl producen ictericia (pigmentación amarilla de piel, córnea y mucosas.)
También podemos hacer una clasificación de las ictericias o hiperbilirrubinemias y
distinguir entre bilirrubinemias conjugadas o no conjugadas.
Las bilirrubinemias no conjugadas pueden tener un origen prehepático debido a una
producción excesiva de bilirrubina y que aparece en casos de hemólisis o hepáticos, debido a
un transporte defectuoso de bilirrubina de la sangre al hepatocito y que puede deberse a la
presencia de toxinas.
Las bilirrubinemias conjugadas pueden deberse a una lesión en el hepatocito producido
por hepatitis (vírica, tóxica, alcohólica, cirrosis, etc.), por un transporte defectuoso de bilirrubina
producida por fármacos, hepatitis vírica o cirrosis biliar primaria, o por una obstrucción mecánica
del árbol biliar, debido a carcinoma de páncreas, o colédoco y colédoco litiasis.
La bilirrubina indirecta está tan estrechamente unida a la albúmina que no puede
filtrarse en el glomérulo y, por tanto, no se excreta apenas por la orina.
La bilirrubina directa es soluble en agua y aparece en la orina cuando los niveles en
sangre están muy elevados.
64 Tema 3. Perfil hepático
4.1.1. Método diagnóstico.
La determinación de bilirrubina se emplea para diagnosticar hepatopatías, detectar
anemias hemolíticas y evaluar la severidad de la hepatitis.
Van den Bergh y Muller fueron los primeros autores en demostrar la presencia de
bilirrubina en suero. Los análisis cualitativos de la bilirrubina sérica, de acuerdo con el tipo
de reacción de Van den Bergh, han sido reemplazados por determinaciones cuantitativas de
bilirrubina total y directa, siendo su diferencia el valor de la fracción indirecta:
Bilirrubina total – Bilirrubina directa = B. indirecta
Ehrlich introdujo el método diazoico, mientras que Malloy-Evelyn proponen un método
en el que utilizan el metanol como catalizador en la reacción azo-acopladora de la bilirrubina
indirecta y mantienen la azobilirrubina en solución. En este procedimiento se observa que
la proteína puede ser precipitada por el metanol y se obtienen valores falsos. Estudios
posteriores permiten a Wahlefeld proponer un método introduciendo el uso de un detergente
que permite acelerar la reacción y prevenir la precipitación de la proteína. En un medio con
pH ácido, la bilirrubina se acopla muy rápidamente al diazorreactivo tetrafuoroborato de
2,5-diclorofenildiazonio (DPD) y forma la consiguiente azobilirrubina.
Es un test colorimétrico que consiste en adicionar a la muestra un detergente (R1). El
detergente provoca la liberación de bilirrubina indirecta. En un medio fuertemente ácido, con
pH 1-2, la bilirrubina total se acopla junto con el DPD a la azobilirrubina.
Bilirrubina + ion de diazonio pH 1/2 Azobilirrubina
La intensidad del color rojo obtenida en la reacción anterior, proporcionada por el
pigmento azoico, es directamente proporcional a la concentración de bilirrubina total.
La lipemia interfiere en el test de la misma forma que la hemólisis y la administración
de algunos fármacos.
Ante una petición en una muestra de la bilirrubina total y tras la centrifugación de la
muestra, se debe observar el color del suero para que, si se estima conveniente por el color
amarillento de la muestra que indicaría ictericia, programemos además la bilirrubina directa;
así se ofrece mayor información analítica al médico peticionario, además del adelanto analítico
tras unas cifras de la bilirrubina total elevadas, ya que aquélla nos sería solicitada con seguridad.
Tema 3. Perfil hepático 65
4.2. Transaminasas (aminotransferasas).
Las transaminasas son enzimas que se encuentran en el interior de las células hepáticas,
y que permiten la transformación de ciertas sustancias y sirven para medir la función hepática.
4.2.1. GPT (Transaminasa glutámico pirúvico) o ALT (Alanina
aminotransferasa).
Es una enzima (macromolécula de origen proteico) con gran concentración en el hígado
y en menor medida en riñones, corazón y músculos. Cuando hay una lesión en estos órganos,
la enzima es liberada a la sangre y aparece elevada en los análisis.
Se utiliza para evaluar problemas o alteraciones del hígado. Su aumento es directamente
proporcional al daño celular y puede servir como indicativo de la evolución de la enfermedad.
La GPT se encuentra en una concentración entre 4-24 U/L. Estas concentraciones se
incrementan en enfermedades extrahepáticas, produciéndose los aumentos más acusados
como consecuencia de necrosis celular extensa (hepatitis vírica, lesión por tóxicos y colangitis).
Aunque podemos citar otro grupo de patologías que aumentan los niveles séricos de esta
enzima y: alcoholismo, anemia hemolítica, cáncer de hígado, isquemia hepática, pancreatitis
aguda, etc.
También podemos citar una serie de medicamentos que interfieren en el resultado de
los valores obtenidos, aumentando los niveles de GPT, tales como y paracetamol, ampicilina,
carbamacepina, cefalosporina, codeína, anticonceptivos orales, fenitoína tetraciclina, etc.
No existen elevaciones de GPT en enfermedades que no afecten al hígado.
[Link]. Método diagnóstico.
La alanina aminotransferasa (glutamato piruvato transaminasa) pertenece al grupo de
las transaminasas que, por transferencia de los grupos amino, catalizan la conversión de los
aminoácidos a los alfa/cetoacidos correspondientes y viceversa. Aunque la actividad más alta
de GPT se alcanza en el hígado, también aparece una gran actividad en riñones, corazón, el
músculo esquelético, páncreas, bazo y pulmones. Concentraciones elevadas de transaminasas
pueden indicar infarto de miocardio, hepatopatías, distrofia muscular o lesiones orgánicas.
La GPT no suele presentar una actividad elevada en suero, salvo en enfermedades del
parénquima hepático, ya que es una enzima muy específica del hígado.
En 1956 se describe la primera determinación cinética de ALT en suero, pero es de 1977
a1988 cuando la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC) recomienda métodos
estandarizados para la determinación de esta enzima.
66 Tema 3. Perfil hepático
[Link]. Principio del test.
Consiste en adicionar a la muestra un reactivo, R1, (Tampon/enzima/coenzima) para
luego hacerlo reaccionar con un segundo reactivo, R2 (alfa-cetoglutarato), que inicia la reacción.
Alfa-cetoglutarato + L-alanina ALT L-glutamato + piruvato
La ALT cataliza esta reacción. El aumento de piruvato se determina en la reacción
indicadora, que es catalizada por la lactato-deshidrogenasa.
Piruvato + NADH + H LDH L-lactato + NAD
Interfiere en el resultado del test la hemólisis debido a la actividad de la ALT de los
eritrocitos y la lipemia, debido a que aumenta la absorvancia; en casos raros, la gammapatía
de tipo IgM y sin incidencias significativas, la ictericia.
4.2.2. GOT (Transaminasa glutámico oxalacética) o AST (Aspartato
aminotransferasa).
Se encuentra principalmente en el corazón, músculo esquelético e hígado, siendo, por
tanto, menos específica para el riñón, el cerebro y el hígado que la ALT. Aunque su estudio nos
permite evaluar problemas o alteraciones hepáticas, también se puede utilizar como indicador
de lesión cardíaca junto con otros parámetros cardíacos (CPK).
La concentración normal de GOT es de 5-39 U/L.
Altera sus valores, medicamentos para la hipertensión, anticoagulantes orales, digital,
eritromicina, anticonceptivos orales, aspirina y otros medicamentos que interfieren en el
metabolismo hepático.
Aparece un aumento sérico de esta enzima en afecciones hepatobiliares, como cirrosis,
carcinoma metastásico y hepatitis vírica. En caso de infarto de miocardio la AST también aparece
elevada alcanzando su valor máximo a las 48 horas de que suceda. En pacientes sometidos
a diálisis o en aquellos con una insuficiencia vitamínica, (B12), los niveles de GOT descienden,
así como en el embarazo y en casos de cetoacidosis diabética. Podemos encontrar niveles
aumentados de AST en el alcoholismo, anemia hemolítica, colestasis, cirrosis, enfermedades y
distrofias musculares, infarto de miocardio, traumatismo muscular, etc...
La baja concentración de AST puede deberse a la disminución del nivel de fosfato de
pridoxal, el grupo prostético de esta enzima, que tiene como consecuencia un incremento en
la relación entre la apoenzima y la halo enzima. Se han aislado dos isoenzimas de la AST, la
citoplasmática y la mitocondiral. En suero normal sólo se halla la isoenzima citoplasmática,
pero en suero de pacientes con enfermedades coronarias y hepatobiliares pueden encontrarse
las dos isoenzimas, citoplasmática y mitocondrial.
Tema 3. Perfil hepático 67
[Link]. Método diagnóstico.
El método normalmente utilizado para la determinación de GOT es el método Karmen,
aunque modificado por Henry y Cols. Consiste en incubar la muestra con ácido L-aspártico y
ácido alfa-cetoglutárico con el fin de determinar la velocidad de formación del ácido oxalacético
mediante el sistema NAD-NADH.
L- aspartato + 2-oxoglutarato ———— AST ——— oxalacetato + L-glutamato
Oxalacetato + NADH + H ————— MDH ————— L – malato + NAD
Las determinaciones de transaminasas se realizan mediante métodos estandarizados
recomendados por la Federación Internacional de Química Clínica que utilizan una concentración
de sustrato optimizada junto con el empleo de sustancias tampón, que, tras la incubación
previa y simultánea del suero y el tampón, evitan reacciones secundarias.
[Link]. Principio del test.
La AST de la muestra cataliza la transferencia de un grupo amino entre el L-aspartato y
2 oxoglutarato para obtener oxaloacetato y L-glutamato. El oxalato en presencia de la malato
deshidrogenasa (MDH) reacciona con NADH para formar NAD.
La velocidad de oxidación de NAHD es directamente proporcional a la actividad catalítica
de la AST, que se determina midiendo la disminución de absorvencia a 340 nm. Interfieren en el
test la hemólisis, la lipemia, algunos anticoagulantes como el citrato y el fluoruro, que inhiben
la actividad enzimática, y algunos fármacos como doxiciclina clorhidrato, que disminuye los
valores del test.
En el siguiente cuadro se observan niveles séricos anormales de transaminasas
dependiendo del tipo de enfermedad hepática.
GOT (U/l) GPT (U/l)
Valores normales 20 20
Carcinoma metastático 125 75
Cirrosis 75 30
Colestasis intrahepática 200 300
Necrosis hepática aguda 1.000 1.500
Hay otra serie de enfermedades no hepáticas en las que los niveles séricos de
transaminasas aparecen elevados como es el caso de:
Mononucleosis infecciosa: GOT —— 300 U/l GPT —— 500 U/l
Infarto de miocardio: GOT —— 175 GPT —— 40
Distrofia muscular progresiva: GOT —— 125 U/l GPT —— 40 U/l
68 Tema 3. Perfil hepático
4.3.2. GGT (Gamma glutamil transferasa).
Es una enzima unida a membranas y está presente en el túbulo renal proximal, hígado,
páncreas e intestino. La actividad de GGT en suero proviene principalmente del hígado y su vida
media en humanos es aproximadamente de 7 a 10 días. En la enfermedad hepática asociada
al alcohol, la vida media aumenta hasta 28 días. La GGT es ligeramente más sensible que la
ALP (Fosfatasa Alcalina). La GGT aumenta en pacientes con hepatitis aguda. Pacientes con
diabetes, hipertiroidismo, artritis reumatoidea y enfermedad pulmonar tienen aumento de GGT.
[Link]. Método diagnóstico.
En 1969, Szasz describió la primera determinación cinética de GGT en suero empleando
y-glutamil-p-nitroanilida como substrao y la glicina como aceptor. El substrato empleado es
poco soluble, por lo que en los métodos utilizados actualmente el y-glutamil-p-nitroanilida
es sustituido por L-y-glutamil-3-carboxi-4-nitroanilida, que presenta mayor estabilidad y
solubilidad.
[Link]. Principio del test.
Partimos de una muestra a la que adicionamos un reactivo R1 (tampon/glicilglicina).
Adicionamos después un segundo reactivo R2 (sustrato) para que se inicie la reacción.
L-y-glutamil-3-carboxi-4-nitroanilida + glicina —— GGT —— L-y-glutamil-glicina +
5 –amino-2-nitrobenzoato.
La cantidad de 5-amino-2-nitrobenzoato liberada es proporcional a la actividad de
GGT y es medida fotometricamente. Los valores de GGT oscilan entre 8-61 en hombres y 5-36
para mujeres.
4.3. Proteínas totales.
Se sintetizan principalmente en el hígado, las células plasmáticas, ganglios linfáticos,
bazo y médula ósea. En estados patológicos, la concentración de proteínas totales tiene grandes
variaciones.
Bajas concentraciones de proteínas pueden estar debidas a síndrome nefrótico,
hemorragias masivas y síndrome de retención salina.
Un aumento de proteínas se observa en casos de deshidratación severa y mieloma
múltiple.
La proporción de proteínas plasmáticas varía dependiendo de las diferentes fracciones
proteicas, aunque esto no afecte a la concentración total de proteínas.
Tema 3. Perfil hepático 69
La relación entre albúmina y globulina se utiliza como relación entre ambas fracciones y
puede alterarse significativamente en enfermedades como la cirrosis hepática, hepatitis aguda,
glomerulonefritis, síndrome nefrótico y lupus eritomatoso.
4.3.1. Método diagnóstico.
El método más antiguo utilizado es el del nitrógeno proteico (método de Kjeldahl).
Hoy en día se dispone de instrumentos que miden el nitrógeno total y que son más rápidos
y precisos. Y actualmente los métodos más utilizados son las modificaciones del método de
Biuret y la refractometría. Este último permite una valoración rápida y bastante exacta de las
proteínas totales, aunque está sujeto a error cuando el suero es lipémico o hemolizado.
El método de referencia es la reacción de Biuret, debido a la buena especificidad
del reactivo que lleva su nombre, la reproductibilidad del desarrollo del color y las escasas
interferencias.
Para la determinación de proteínas séricas pueden utilizarse sueros y exudados. Los
valores de referencia son de 66 a 83 g/l para adultos. La concentración media en recién nacidos
es de 57 g/l, alcanzando los valores normales a los 3 años.
4.4. Albúmina.
Es una proteína esencial del organismo y la más abundante que circula en plasma. Es
producida por los hepatocitos y tiene una vida media de 21 días aproximadamente. Su aporte
proviene principalmente de la ingesta proteica de la dieta.
La albúmina es una proteína sin carbohidratos que contribuye a mantener la presión
osmótica del plasma y constituye una fuente endógena de aminoácidos. Fija y solubiliza
compuestos como bilirrubina, calcio y ácidos grasos. Es capaz de fijarse a iones tóxicos de
metales pesados y a ciertos fármacos, por lo que la disminución de su concentración en sangre
tiene consecuencias farmacocinéticas.
Los niveles de albúmina disminuyen por alteraciones de la función hepática y por un
aumento de las pérdidas de proteínas, como en el síndrome nefrótico, quemadura en casos
de desnutrición proteica, etc.
En la hepatitis crónica, los niveles de albúmina descienden gradualmente cuando la
enfermedad progresa. Es, por tanto, un marcador importante en la descompensación y el
pronóstico de la cirrosis.
Debido a que es la principal proteína plasmática que mantiene la presión oncótica del
plasma, su disminución se manifiesta como edema generalizado, llamado anasarca.
Niveles aumentados de albúmina son debidos a hemoconcentración causada por
deshidratación o extracción defectuosa de la muestra (después del uso prolongado de un
torniquete).
70 Tema 3. Perfil hepático
4.4.1. Método diagnóstico.
La determinación bioquímica de la albúmina se hace comúnmente por métodos
colorimétricos, empleando métodos de fijación de colorantes que se fijan a la albúmina pero
no a las demás fracciones proteicas.
Los colorantes más usados son el verde de bromocresol y el púrpura de bromocresol.
4.4.2. Principio del test.
En un medio ácido pH de 4,3, la albúmina se comporta como un catión que puede
unirse a un anión (el colorante, en este caso, verde de bromocresol, BCG.)
Albúmina + BCG 4,3 Complejo Albúmina BCG
La intensidad de color es directamente proporcional a la concentración de albúmina
en la muestra.
La concentración normal de esta proteína es de 3,5 a 5,0 gr/dl.
4.5. Tiempo de Protrombina (TP).
Es el tiempo requerido para que el plasma coagule después de la adición de factor tisular
y fosfolípidos. Está medido en segundos y es relativamente insensible a la falta o deficiencia
de cualquier otro factor de coagulación. Algunos factores de la coagulación, X, VII, V, II y I,
son sintetizados en el hígado, y tres de ellos: II (protrombina), VII y X, son activados por una
enzima que depende de la vitamina K, siendo la Warfarina un antagonista de la vitamina K,
comportándose, por tanto, como anticoagulante.
La determinación del tiempo de protrombina es una prueba utilizada para el diagnóstico
de trastornos de coagulación. Es un test muy eficaz para el seguimiento en el tratamiento con
anticoagulantes orales gracias a su sensibilidad frente a variaciones en las concentraciones de
los factores II, VII y X dependientes de la vitamina K.
El tiempo de protrombina aparece alargado en los siguientes casos:
- Deficiencia congénita o adquirida de los factores II, V, VII y X.
- Tratamiento con antagonistas de vitamina K.
- Diatesis hemorrágica del recién nacido.
- Mala absorción intestinal.
- Cirrosis, hepatitis, ictericia.
- Coagulación intravascular diseminada.
- Hiperfibrinolisis.
Tema 3. Perfil hepático 71
4.5.1. Método diagnóstico.
El tiempo necesario para que una muestra coagule está inversamente relacionado a la
cantidad de factor tisular presente en los reactivos. Para minimizar la variación del tiempo de
protrombina entre reactivos con diferentes cantidades de factor tisular, se le asigna a cada uno
un Índice de Sensibilidad Internacional (ISI). A menor cantidad de factor tisular, menor valor
de ISI y más largo tiempo de protrombina. Para ajustar diferencias entre ISI de reactivos, se
utiliza la relación internacional normalizada (RIN), cuyo valor se calcula como la media entre
el TP del paciente y el TP medio control (ISI):
TP paciente / TP media control.
El uso de reactivos con bajo ISI mejora la reproducibilidad de la medición RIN. El efecto
ISI es mayor sobre el TP durante la administración de warfrina que en la enfermedad hepática.
Por ejemplo, la muestra de un paciente que se trata con warfrina tiene un TP de 20 sg,
mientras que su tiempo de TP sería de 40 sg, pero el RIN sería el mismo.
4.5.2. Principio del test.
Añadir tromboplastina cálcica a una muestra de plasma citratado desencadena una
serie de reacciones en el sistema extrínseco de la coagulación que provocan la formación de un
coágulo de fibrina. Se mide el tiempo transcurrido entre el pipeteo y el inicio de la coagulación
y se determina la actividad de los siguientes factores:
- Factor II (protrombina).
- Factor V (proacelerina).
- Factor VII (proconvertina).
- Factor X (factor de Stuart-Prower).
El ensayo se realiza en muestras de plasma citratado en una proporción de 9 partes de
sangre y una de citrato, desechando las muestras hemolíticas y las coaguladas. La coagulación
provoca una reducción del tiempo de protrombina.
4.6. Fosfatasa alcalina.
Es una enzima que se encuentra en los huesos, hígado, intestino y placenta. La ausencia
de enfermedades óseas, de embarazo o cuando existe un crecimiento normal junto al aumento
serio de fosfatasa alcalina (FA, ALP), se deben a un trastorno en las vías biliares extrahepáticas
o colectaseis funcional intrahepática.
La fosfatasa alcalina consta de 4 genotipos: uno perteneciente a hígado, huesos y
riñones, otro encontrado en la placenta, y otra variante en las células germinales. La fosfatasa
72 Tema 3. Perfil hepático
alcalina se encuentra en los osteoblastos, los hepatocitos, riñones, bazo, placenta, próstata,
leucocitos e intestino delgado. Los niveles de ALP aparecen aumentados en colestasis, sobre
todo en ictericia obstructiva. También en enfermedades óseas, hiperparatiroidísmo, raquitis,
osteomalacias, en fracturas y en tumores malignos. En niños y adolescentes se observa un
fuerte incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina, pues cuando el crecimiento óseo
se acelera, aumenta la actividad de los osteoblastos.
4.6.1. Método diagnóstico.
Fue descrito por King y Armstrong, aunque modificado posteriormente. En 1983, la
Federación Internacional de Química Clínica, recomienda un método estandarizado para la
determinación de la fosfatasa alcalina con una concentración óptima de sustrato y el empleo
de 2-amino-2-metil-1-propanol con cationes (magnesio/zinc) como tampón.
4.6.2. Principio del test.
Es una prueba calorimétrica que consiste en adicionar a la muestra un reactivo,
R1(tampón / activadores), para añadir un segundo reactivo R2 (sustrato), que inicia la reacción.
p-nitrofenil fosfato + H2 —— ALP —— fosfato + p-nitrofenol
En presencia de iones de magnesio y de cinc, las fosfatasas desdoblan el p-nitrofenilfosfato
que es liberado de forma proporcional a la actividad de la ALP.
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