Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones
por tóxicos: adaptación, lesión y muerte:
La patología es la disciplina encargada del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y
funcionales que se producen en las células, tejidos y órganos como consecuencia de
enfermedades. Se divide en patología general, que analiza los mecanismos básicos de
enfermedad comunes a distintos órganos, y patología sistemática, que estudia enfermedades
específicas de órganos o sistemas.
Componentes Fundamentales del Proceso Patológico
• Etiología: causas de la enfermedad (genéticas o adquiridas).
• Patogenia: mecanismos celulares, moleculares y bioquímicos que explican la
evolución de la enfermedad.
• Cambios morfológicos: alteraciones estructurales visibles al microscopio.
• Manifestaciones clínicas: síntomas y signos derivados de las alteraciones
celulares y tisulares.
Rudolf Virchow: padre de la patología moderna.
La lesión de las células y la matriz extracelular conduce, en definitiva, a la lesión de tejidos y
órganos, determinante de los patrones morfológicos y clínicos de la enfermedad.
PERSPECTIVA GENERAL: RESPUESTAS CEULARES AL ESTRÉS Y ESTIMULOS NOCIVOS.
La célula es capaz de satisfacer las demandas fisiológicas manteniendo un estado de equilibrio
llamado homeostasia.
La respuesta adaptativa puede consistir en:
• Hipertrofia: aumento del tamaño celular.
• Hiperplasia: aumento en el número de células.
• Atrofia: reducción en tamaño y actividad.
• Metaplasia: sustitución de un tipo celular por otro.
Estas respuestas son reversibles y buscan mantener la homeostasis. Si el estímulo
persiste o es severo, la célula puede sufrir lesión irreversible y morir, ya sea por necrosis
(Ocurre cuando hay daño severo a las membranas y organelos. Muerte accidental.) o apoptosis
(Es un proceso activo, sin inflamación, que mantiene la integridad del tejido. Muerte programada).
Autofagia: carencia de nutrientes que puede culminar en muerte celular.
ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACION CELULAR.
Las adaptaciones son cambios reversibles en tamaño, numero, fenotipo, actividad metabólica o
funciones de las células, en respuesta a cambios registrados en su entorno.
Hipertrofia
Aumento del tamaño de las células, así como del tamaño del órgano. Son muchos los órganos en
los que la hipertrofia y la hiperplasia coexisten, contribuyendo al incremento del tamaño de los
mismos.
Puede ser;
• Fisiológica: causado por el aumento de la demanda funcional o estimulación por parte de
hormonas y factores de crecimiento.
• Patológica: existe aumento de la demanda funcional, cuando las células musculares estriadas
del músculo esquelético o el corazón aumentan la demanda experimentan hipertrofia, porque las
células musculares adultas tienen una capacidad de dividirse limitada.
-Mecanismos de la hipertrofia
La hipertrofia se debe a la mayor producción de proteínas celulares.
Las etapas básicas de la patogenia molecular en la hipertrofia cardiaca son tres:
• Acciones integradas de los sensores mecánicos, factores de crecimiento y sustancias
vasoactivas.
• Las señales que se originan en la membrana celular activan una compleja red de vías de
transducción de señales. Dos de estas vías implicadas en la hipertrofia muscular son la de
fosfatidilinositol 3 cinasa (P13K) /AKT (más importante en la hipertrofia fisiológica). Y la
señalización anterógrada de receptores acoplados a proteínas G (más importante en la hipertrofia
patológica).
• Las vías de señalización activan a un conjunto de factores de transcripción (GATA4, NFAT, MEF2),
estos actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas musculares
responsables de la hipertrofia.
Los sensores mecánicos parecen ser los mayores desencadenantes de la hipertrofia fisiológica,
mientras que los agonistas y factores de crecimiento pueden ser más importantes en los estados
patológicos.
HIPERPLASIA
La hiperplasia se define como aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a
un estímulo.
La hiperplasia solo tiene lugar cuando el tejido contiene células con capacidad de división, para
aumentar así el número de células. Puede ser fisiológica o patológica.
Hiperplasia fisiológica
Debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento, se registra en diversas circunstancias:
• Cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas.
Ej. Hiperplasia del epitelio glandular de la mama femenina.
Hiperplasia patológica
La mayoría causadas por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de
crecimiento que actúan sobre células diana. Ej. Hiperplasia endometrial, esta forma de hiperplasia
patológica es una causa frecuente del sangrado menstrual anómalo. La hiperplasia prostática
benigna.
Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por factores de
crecimiento y, en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de
células madre tisulares.
PERSPECTIVA GENERAL DE LA LESION Y LA MUERTE CELULARES
La lesión celular puede evolucionar a lo largo de una fase reversible para culminar en la muerte
celular.
1. Lesión celular reversible: en las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los
cambios funcionales y morfológicos son reversibles cuando el estímulo perjudicial cesa.
Los rasgos fundamentales de la lesión reversible son la fosforilación oxidativa reducida,
con la consiguiente disminución de las reservas de energía en forma de trifosfato de
adenosina (ATP), y el edema celular causado por cambios en las concentraciones de iones
y por el aflujo de agua.
Muerte celular: con el daño continuado, la lesión se convierte en irreversible, con lo que la célula
no puede recuperarse y muere. Hay 2 tipos de muerte celular, la necrosis y la apoptosis.
• Necrosis: forma accidental y no regulada de la muerte celular causada por afectación de las
membranas celulares y por perdida de la homeostasia iónica. La necrosis es la forma de muerte
celular propia de numerosas lesiones frecuentes, como las causadas por isquemia, exposición a
toxinas, diversas infecciones y traumatismos.
• Apoptosis: cuando el ADN o las proteínas de la célula resultan dañadas más allá del nivel de
posible reparación, la propia célula se da muerte a sí misma. Dado que el contenido de la célula no
sale de ella, a diferencia de lo que sucede en la necrosis, no hay reacción inflamatoria. Es un
proceso altamente regulado, desarrollado a través de una serie de vías genéticas, por eso se
designa en ocasiones como muerte celular programada.
ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA LESION CELULAR.
Todas las agresiones e influencias nocivas ejercen sus efectos, en primer lugar, a nivel molecular o
bioquímico.
Entre la agresión y los cambios morfológicos propios de la lesión o la muerte celular transcurre un
intervalo de tiempo, de duración variable.
La lesión reversible se caracteriza por edema generalizado de la célula y sus orgánulos, formación
de vesículas, en la membrana plasmáticas, desprendimiento de ribosomas del RE y condensación
de la cromatina nuclear.
El daño mitocondrial grave, con agotamiento de ATP y rotura de las membranas lisosómicas y
plasmática, se asocian de manera característica a necrosis.
• Morfología
Necrosis coagulativa: es una forma de necrosis en la que la arquitectura del tejido muerto queda
preservada al menos algunos días. Los tejidos afectados presentan una textura firme. Un área
localizada de necrosis coagulativa se denomina infarto.
Necrosis licuefactiva: se caracteriza por la digestión de las células muertas, lo que transforma el
tejido en una masa viscosa liquida. El material necrótico llamado pus, suele ser amarillento y de
consistencia pastosa debido a la presencia de leucocitos muertos. Se observa clásicamente en
abscesos y en infartos cerebrales.
Necrosis gangrenosa: suele aplicarse a las extremidades, sobre todo a las inferiores. Cuando se
superpone una infección bacteriana cambia a necrosis por licuefacción por el contenido
destructivo de las bacterias y los leucocitos atraídos (gangrena húmeda). Ej. Pie diabético
Necrosis caseosa: se registra mas habitualmente en focos de tuberculosis. El termino caseoso
por similar al queso, se correlaciona con el aspecto blanquecino y disgregable que toma el área
necrosada.
Necrosis grasa: áreas focales de destrucción de la grasa, por la liberación de lipasas
pancreáticas, activadas dentro del parénquima pancreático y la cavidad peritoneal. Las lipasas
rompen los esteres de TG contenidos en los adipocitos. Los ácidos grasos libres se combinan con
el Ca formando áreas blanquecinas (saponificación).
Necrosis fibrinoide: observadas en reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos,
depósitos de inmunocomplejos junto con fibrina extravasada de los vasos generan un aspecto
rosado, claro y amorfo.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.
•La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad
de la lesión.
• Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la
célula afectada.
•En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos
componentes celulares esenciales: los componentes celulares dañados con mayor frecuencia por
los estímulos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de síntesis y
empaquetamiento de proteínas, y el ADN.
Depleción de ATP: afecta bombas de membrana, metabolismo y síntesis proteica.
Daño mitocondrial: impide producción de energía y activa apoptosis.
Entrada de calcio: activa enzimas destructivas.
Estrés oxidativo: especies reactivas de oxígeno (ERO) dañan lípidos, proteínas y ADN.
Daño en membranas celulares: por oxidación, proteasas y lípidos.
Alteraciones del ADN y proteínas mal plegadas: activan apoptosis si no pueden
repararse.
Inflamación aguda y crónica
Respuesta protectora (de supervivencia) de los tejidos vascularizados a las infecciones y daño
tisular (noxa), que causa que células y moléculas de defensa pasen de circulación a zonas
dañadas, necróticas o donde se necesita eliminar agentes agresores; donde se activarán (para
evitar muerte).
MEDIADORES DE DEFENSA: mayoría circula en sangre y tejidos, siendo reclutados rápidamente:
Leucocitos fagocíticos, anticuerpos y proteínas de complemento.
Primera línea: inmunidad innata (linfocitos citolíticos naturales, células dendríticas y epiteliales,
factores solubles como proteínas del complemento). También intervienen en eliminar células.
Dañadas y cuerpos raros.
REACCIÓN INFLAMATORIA TÍPICA: secuencia→ 1. Reconocimiento de noxa: Agente responsable,
en tejidos. extravasculares, es reconocido por células y moléculas. Tenemos: macrófagos, células
dendríticas, mastocitos.
Leucocitos y proteínas plasmáticas son reclutados, pasando de sangre a zona dañada. Aquí están
el evento vascular (vasodilatación, aumento de permeabilidad y eventos endoteliales y migración)
y evento celular dado por mediadores
Remoción de elementos desencadenantes del proceso inflamatorio: se activan y juntos destruyen
y eliminan la sustancia nociva.
Regulación: Reacción es controlada y concluida.
Reparación: daño en tejido es reparado.
PROPIEDADES FUNDAMENTALES:
COMPONENTES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA:
▪ Vasos sanguíneos: se dilatan ralentizando el flujo y aumentando permeabilidad para que
proteínas accedan al sitio de daño o infección.
▪ Leucocitos: reclutados, se activan e ingieren y destruyen microbios, células muertas y otros.
(IMAG)
▪ Mediadores químicos: Ej. Histamina → media cambios vasculares. Producidos por leucocitos.
MEDIADORES DE INFLAMACIÓN: dadas por factores solubles y activadas como respuesta a
inflamación. Determinan: pautas, gravedad, clínica y patología.
CONSECUENCIAS NOCIVAS: acompañadas de daño en tejidos locales, signos y síntomas-
>resueltos rápido.
Sin embargo, a veces se convierte en causa de enfermedad. Reacciones inflamatorias y de
hipersensibilidad son subyacentes a crónicas comunes.
Enfermedades: metabólicas, degenerativas y genéticas.
I. LOCAL: en reacción tisular, respuesta local a una infección o lesión. Pueden tener
manifestaciones sistémicas.
I. SISTÉMICA: + en infección bacteriana diseminada, causa anomalías patológicas generalizadas =
Sepsis o Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En noxa persistente, vasodilatación
sistémica y gran citocinas proinflamatorias → puede dar shock hipovolémico.
I. AGUDA: min, h o pocos días. Es breve, + local Rápida respuesta inicial a infecciones y lesión:
✓ Edema: exudado de fluidos y proteínas plasmáticas
✓ Migración de leucocitos: + neutrófilos (l. polimorfo.)
✓ Actúa Inmunidad Innata.
Tiene 3 componentes principales:
✓ Dilatación de pequeños vasos: aumenta flujo
✓ Aumento de permeabilidad de microvasculatura: proteínas y leucocitos abandonan
circulación.
✓ Migración de leucocitos desde microcirculación →acumulación en foco de lesión y su activación
para eliminar agente causal.
Mediadores: actúan sobre pequeños vasos, ayudan al flujo de salida del plasma y reclutamiento
de leucocitos.
Cuando elimina agresor->remite->sino->I. Crónica
REACCIONES DE VASOS
Cambios en flujo y permeabilidad de vasos → buen movimiento. De proteínas y leucocitos a zona
de infección. Con influencia de la presión hidrostática y la presión osmótica coloidal (cuando
varían).
Exudado: extravasación de líquido, proteínas y células. sanguíneas del sistema. Vascular al tejido
intersticial o cavidad corporal=líquido extracelular con altas proteínas y restos celulares (x alta
permeabilidad). Por proceso inflamatorio
✓ Exudado Seroso (Efusión con + líquido)
✓ Exudado Purulento (Efusión con + células que líquidos, con algo de exudado fibrinoso)
▪ Trasudado: líquido con bajo contenido de proteínas (mayoría albúminas), material celular
escaso o nulo y baja densidad. Ultrafiltrado del plasma, por desequilibrio osmótico a través de
paredes vasculares, sin aumento de permeabilidad
▪ Edema: exceso de líquido en espacio intersticial o cavidades serosas, puede ser exudado o
trasudado
▪ Pus: exudado inflamatorio purulento, rico en leucocitos (+neutrófilos), células muertas o
microbios.
Reclutamiento de leucocitos
Fases:
- Marginación y rodamiento: leucocitos se alinean en endotelio (selectinas)
- Adhesión: por integrinas (ICAM-1, VCAM-1)
- Diapédesis: paso de leucocitos al tejido
- Quimiotaxis: migración hacia gradiente de citocinas
Fagocitosis y destrucción del agente
1. Reconocimiento: por receptores de opsoninas (C3b, IgG)
2. Ingestión: formación de fagosoma
3. Destrucción: especies reactivas de oxígeno (ERO), NO, enzimas lisosomales
Mediadores químicos
- Aminas vasoactivas: histamina, serotonina
- Eicosanoides: prostaglandinas (vasodilatación, dolor), leucotrienos (quimiotaxis,
broncoconstricción), lipoxinas (resolución)
- Citocinas: TNF, IL-1, IL-6, IL-17
- Sistema del complemento: C3a, C5a (quimiotácticos), C3b (opsonización)
Trampas extracelulares de neutrófilos (NETs)
Red de cromatina con enzimas que atrapan y matan microbios extracelularmente.
Participan en infecciones y en enfermedades autoinmunes
Resolución de la inflamación
- Degradación de mediadores
- Apoptosis de leucocitos
- Producción de citocinas antiinflamatorias (IL-10, TGF-β)
- Activación del sistema colinérgico
Inflamación crónica
- Infiltración de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas
- Destrucción tisular persistente
- Formación de tejido de granulación: angiogénesis y fibrosis
- Puede haber granulomas (infecciones persistentes, enfermedades autoinmunes)
Evolución de la inflamación aguda
1. Resolución completa
2. Curación por cicatriz
3. Progresión a inflamación crónica
1. Adaptaciones celulares (hipertrofia, hiperplasia,
atrofia, metaplasia)
Histología
Cambios visibles en microscopio:
Hipertrofia: aumento del tamaño celular sin mitosis.
Hiperplasia: proliferación celular con núcleos activos.
Atrofia: células pequeñas, con citoplasma denso y núcleos condensados.
Metaplasia: sustitución de un tipo epitelial por otro (ej. epitelio columnar → escamoso).
Embriología
Estos procesos no son embriológicos, pero la plasticidad celular tiene raíces en la capacidad
embrionaria de las células para diferenciarse.
Fisiología
Respuestas reversibles ante estímulos:
Hipertrofia fisiológica: Es el aumento del tamaño de las células en respuesta a un estímulo,
músculo por ejercicio.
Hiperplasia fisiológica: mama durante embarazo.
Atrofia fisiológica: útero postparto.
Mecanismos mediados por hormonas y factores de crecimiento.
Patología
Hipertrofia patológica: hipertrofia ventricular izquierda por HTA.
Hiperplasia patológica: hiperplasia endometrial o prostática.
Metaplasia patológica: epitelio respiratorio de fumadores.
2. Lesión celular y muerte celular
Histología
Lesión reversible: edema celular, vacuolas citoplasmáticas, separación de ribosomas.
Necrosis:
Coagulativa: arquitectura preservada, citoplasma eosinofílico.
Licuefactiva: destrucción total del tejido, pus.
Caseosa: gránulos amorfos.
Grasa: depósitos de calcio (saponificación).
Fibrinoide: depósitos rosados amorfos en vasos.
Apoptosis: cuerpos apoptóticos, sin inflamación.
Embriología
La apoptosis es clave en el desarrollo embrionario normal (eliminación de estructuras transitorias,
formación de cavidades).
Fisiología
La apoptosis forma parte del recambio celular normal.
Regulación de la vida útil celular según daño en ADN o envejecimiento.
Patología
Lesión irreversible por:
Daño mitocondrial.
Pérdida de ATP.
Aumento de Ca²⁺ intracelular.
Estrés oxidativo.
Necrosis: común en infarto, isquemia, infecciones.
Apoptosis: enfermedades degenerativas, ciertos cánceres, autoinmunidad.
🔥 3. Inflamación aguda
Histología
Infiltrado neutrofílico.
Edema intersticial.
Vasodilatación y congestión vascular.
Exudado seroso, purulento o fibrinoso.
Embriología
No es parte del desarrollo embrionario directo, pero los mediadores (citocinas, prostaglandinas)
tienen regulación genética desde etapas tempranas.
Fisiología
Defensa inmediata ante daño tisular o infección.
Vasodilatación, aumento de permeabilidad, migración leucocitaria.
Activación de la inmunidad innata.
Patología
Inflamación aguda excesiva puede causar daño tisular (abscesos, flegmones).
Reacciones exageradas: hipersensibilidad, sepsis.
Evolución: resolución, cicatriz, o progresión a inflamación crónica.
4. Inflamación crónica
Histología
Infiltrado linfocitario, macrófagos, células plasmáticas.
Destrucción tisular persistente.
Fibrosis y formación de tejido de granulación.
Granulomas: células gigantes, macrófagos epitelioides.
Embriología
Regulación epigenética y de citocinas desde el desarrollo embrionario influye en predisposición
inmunitaria.
Fisiología
Mecanismo de defensa prolongado, adaptado a infecciones persistentes o daño sostenido.
Activación de inmunidad adaptativa (linfocitos T y B).
Patología
Ejemplos: tuberculosis, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas
intestinales.
Desregulación puede llevar a fibrosis, disfunción orgánica, neoplasias.