TROMBOCITEMIA ESENCIAL

3.10
(V. García-Gutiérrez, B. Bellosillo)

1. CONCEPTO E INCIDENCIA
• La trombocitemia esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa Ph-negativa caracterizada
por trombocitosis persistente, hiperplasia megacariocítica en medula ósea y tendencia a pre-
sentar complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas
• Incidencia: 0,6 – 2,5 casos / 100000 habitantes / año. En nuestro medio es la neoplasia mielopro-
liferativa Ph-negativa más frecuente
• Predominio femenino (relación M / V 1,6:1)

2. CLÍNICA
• Edad mediana: 60 años (15 % pacientes <40 años)
Síntomas (incidencia) Características
Ninguno (≈50 %) — Trombocitosis detectada de forma fortuita
Trombosis 1 — Trombosis arterial mucho más frecuente que venosa (8:2)
(11 – 25 % al inicio — Arterial → accidente vascular cerebral 2, angina, infarto, claudica-
11 – 22 % durante el ción intermitente, renal, femoral, etc.
seguimiento) — Venosa → venas profundas de extremidades, renal, esplénica, porta,
mesentérica, síndrome de Budd-Chiari, senos cerebrales
Oclusión — Sistema vascular periférico → eritromelalgia, isquemia digital, cia-
microvascular / nosis, gangrena
trastornos de la — Afección neurológica → accidente isquémico transitorio, cefaleas,
microcirculación síncope, vértigo e inestabilidad, parestesias, alteraciones visuales 3
(23 – 43 %) — Hipertensión pulmonar
Hemorragias 4 — Sangrado digestivo, hemorragias cutáneas, epistaxis, partes blan-
(5 %) das
Abortos — Infarto de vasos placentarios
(35 % de los emba- — Complicaciones maternas infrecuentes (5 – 6 %) 5
razos)
1 No existe relación entre la cifra de plaquetas y las complicaciones trombóticas. 2 En oca-
siones asociado a trombocitosis moderadas (<600 x109/L). 3 Escotomas, visión borrosa, ceguera
temporal, sensación de luces de flash o relámpagos. 4 Asociada a trombocitosis: >1000 – 1500
x109/L (por Willebrand adquirido) y a AAS o AINEs. 5 Durante el curso del embarazo puede obser-
varse una disminución espontánea de la cifra de plaquetas.

225
3. EXPLORACIÓN FÍSICA, LABORATORIO Y EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
Exploración física
— Esplenomegalia moderada (<10 %)
Exámenes complementarios
Hemograma y frotis SP
— Trombocitosis
— Hemoglobina y hematócrito normales 1
— Leucocitos normales o leucocitosis moderada 2 (<20 x109/L)
— Morfología plaquetar alterada o N
Médula ósea
— AMO → hiperplasia megacariocítica, Fe medular y sideroblastos N o ↓ 3, cariotipo medular N 4
— BMO → normocelular o discretamente hipercelular, conservación del tejido adiposo, aumento de
megacariocitos de tamaño gigante y núcleo hiperlobulado, reticulina normal o algo ↑
Otros
— Ferritina N 1
— ↑ LDH y K+ (hiperpotasemia espúrea)
— ↑ ácido úrico y vitamina B12
— VSG y proteínas reactantes de fase aguda → N
— Eritropoyetina disminuida en un 21 – 33 %
Específicos
— Mutación JAK2V617F en el 60 % de los pacientes (detección por PCR aleloespecífica o PCR cuan-
titativa en tiempo real en granulocitos de SP)
— Mutaciones en el gen CALR (codifica para Calreticulina) en el 20 – 25 % de pacientes (40 – 70 %
de los pacientes que no presentan la mutación JAK2V617F o mutaciones en MPL)
— Mutaciones en exón 10 del gen MPL (W515L/K principalmente) en un 1 – 4 % de casos (8 % en
JAK2V617F-negativos)
— Masa eritrocitaria normal
— Cultivo de progenitores eritroides y megacariocíticos circulantes: crecimiento endógeno de una
o de las dos líneas hemopoyéticas 5 (70 – 80 %)
— Agregación plaquetar anormal 6
1 ↓ en caso de sangrado por mucosas. 2 En ocasiones se observa alguna forma mieloide
inmadura. 3 La disminución no refleja necesariamente la existencia de ferropenia. 4 Alte-
raciones citogenéticas <5 % (del 20q, del 13q, trisomías 8 y 9). 5 En ausencia de EPO y medio
condicionado leucocitario estimulado con fitohemaglutinina (en los pacientes con marcador mole-
cular, su utilidad es escasa). 6 Espontánea; hipoagregabilidad a adrenalina, ADP y colágeno (sin
correlación clínica con tendencia hemorrágica).

226
 DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA Y SISTEMÁTICA DE ESTUDIO

Trombocitosis
(plaquetas >450 x109/L)

Descartar causas Persistencia trombosis sin causa secundaria aparente

secundarias

JAK2V617F Descartar BCR-ABL

Positivo Negativo

CALR

Positivo Negativo

MPL

Positivo Negativo

Trombocitemia esencial Diagnóstico

basado en criterios
OMS

4. EVALUACIÓN INICIAL
Exámenes básicos Pruebas opcionales
e 1
— Anamnesis y exploración física — Cultivo de progenitores eritroides
- — Mutación JAK2V617F en SP (ver algoritmo diagnóstico) y megacariocíticos en sangre
o — Balance analítico incluyendo ferritina, LDH, K+, urice- periférica (útil en pacientes JAK-
- mia, vitamina B12, fibrinógeno, proteína C reactiva 2V617F, CALR y MPLnegativos) 4
— AMO con tinción de Perls y citogenética-BCR/ABL
— BMO con tinción para reticulina y colágena
— Masa eritrocitaria si Hcto entre 48 % y 52 % 2
— Ecografía abdominal 3
1 Interrogar intencionadamente: a) historia familiar de trombocitosis, especialmente en pacientes
pediátricos, b) existencia de síntomas neurológicos atípicos, c) factores de riesgo vascular: hipercoles-
terolemia, tabaquismo, HTA, diabetes. 2 Para descartar formas latentes de policitemia vera. 3
En caso de bazo no palpable, detecta esplenomegalia en un 40 % de pacientes. 4 El crecimiento
endógeno de progenitores circulantes evidencia comportamiento mieloproliferativo de la trombocito-
sis aunque no es específico de entidad.
227
5. DIAGNÓSTICO
Criterios diagnósticos de la OMS (2016)
El diagnóstico exige el cumplimiento de los cuatro criterios mayores o ausencia de evidencia de
trombocitosis reactiva
Criterios mayores
1. Trombocitosis persistente >450 x109/L
2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño, sin incre-
mento significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis o de la eritropoyesis
3. No evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de PV 1, MFP 2, LMC 3, SMD 4 u otra
neoplasia mieloide
4. Demostración de mutación en JAK2, CALR o MPL
Criterios menores
Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva 5
1 Ausencia de incremento de la Hb a >165 g/L (H), >16 g/L (M) en presencia de ferritina sérica
disminuida, después de tratamiento con hierro. 2 Ausencia de marcada fibrosis reticulínica o co-
lágena, de síndrome leucoeritroblástico y de médula hipercelular en relación a la edad, con displasia
megacariocítica. 3 Ausencia de reordenamiento BCR-ABL1. 4 Ausencia de diseritropoyesis y
disgranulopoyesis. 5 Ausencia de causas reactivas de trombocitosis: ferropenia, esplenectomía,
cirugía, infección, inflamación, cáncer metastásico y síndromes linfoproliferativos. La presencia de
una causa clínica de trombocitosis reactiva no excluye el diagnóstico de TE si se cumplen los 3 pri-
meros criterios.

6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Con: Comentarios
Otras neoplasias PV → masa eritrocitaria (ver exámenes básicos)
mieloproliferativas LMC → citogenética y reordenamiento BCR/ABL
Ph-negativas MFP → BMO
SMD AR Sideroblástica → tinción de Perls
Síndrome 5q– → morfología megacariocitos, citogenética
Trombocitosis secundaria Ver apartado anterior

7. TRATAMIENTO. El objetivo del tratamiento será la prevención de fenómenos trombóticos y

sangrados sin incrementar el riesgo de transformación. El manejo se realizará según se muestra en
diagrama en función de la necesidad o no de citorreducción y la necesidad o no de profilaxis primaria/
secundaria de eventos cardiovasculares según el riesgo del paciente.
Fármaco — Indicación / — Dosis
Hidroxiurea 1 — Tratamiento de elección de primera línea
— 15 mg/kg/día dosis inicial. Inicio de acción a los 7 días. Cambiar a trata-
miento alternativo si:
a) plaquetas >600 x109/L después de 3 meses con dosis de cómo mínimo
2 g/día (2,5 g/día si >80 kg),
b) plaquetas >400 x109/L y leucocitos <2,5 x109/L o Hb <100 g/L con cual-
quier dosis de HU,
c) presencia de úlceras en extremidades u otras manifestaciones inacep-
tables en piel o mucosas con cualquier dosis de HU,
d) fiebre relacionada con HU 2
⇒
228
 Fármaco — Indicación / — Dosis
Anagrelida 3
— Tratamiento de 2.a línea o en pacientes jóvenes
— 1,0 mg/día dosis inicial → recuento en 2 – 3 semanas → si persiste trombo-
citosis ↑ 0,5 mg día por semana en función de la respuesta. Dosis máxima
diaria 10 mg. Dosis total a repartir en 2 – 3 tomas al día. Dosis máxima
por toma 2,5 mg
Interferón-alfa 4 — Tratamiento de elección en el embarazo y/o pacientes jóvenes
— 3 mU; 3 – 7 días por semana. Respuesta a los 3 meses. Tiempo y grado
de respuesta dosis-dependiente. Alternativa: Interferón pegilado alfa 2a
(investigacional); dosis de inicio 45 – 90 μg/ semana vía SC
Fósforo — Tratamiento de segunda línea a considerar en pacientes de edad avanzada.
radioactivo Posible efecto leucemógeno a largo plazo
(P32) — 2,7 mCi/m2 (máximo 5 mCi) → si no respuesta en 3 meses → 2.a dosis ↑
- 25 % → si no respuesta en 3 meses → 3.a dosis ↑ 25 % (sin exceder 15
a mCi anuales)
y
, Busulfán — Tratamiento de segunda línea
— Dosis inicial 2 mg/día 5
- — Elevado potencial leucemógeno
Ácido — Indicado en eritromelalgia 6, accidente isquémico transitorio, isquemia
acetilsalicílico coronaria y síntomas neurológicos atípicos / visuales. En pacientes de
bajo riesgo beneficia a pacientes JAK2V617F+ y/o con factores de riesgo
cardiovascular
— Contraindicado si historia de sangrado o plaquetas >1000 – 1500 x109/L.
— Dosis de 100 mg/día como profilaxis antitrombótica y de 100 – 300 mg/día
solo en los síntomas agudos de la eritromelalgia, el accidente isquémico
transitorio y la isquemia ocular
Con cualquier tratamiento: corrección / control de los factores de riesgo cardiovascular: tabaquis-
mo, HTA, diabetes, hipercolesterolemia
1 Efectos secundarios frecuentes: anemia macrocítica, neutropenia, alteraciones cutáneas, úl-
ceras maleolares. Alto riesgo leucemógeno (>20 %) si tras su fracaso se utilizan secuencialmente
alquilantes (busulfán) o P32. 2 Criterios de resistencia/intolerancia a HU según la European Leu-
y kemiaNet (ELN). 3 Efectos secundarios (por orden de frecuencia): cefalea, palpitaciones, diarrea,
n retención de líquidos, anemia. Contraindicado si arritmia o insuficiencia cardíaca. 4 Efectos se-
/ cundarios frecuentes: síntomas seudogripales, anorexia, fatiga. Contraindicado si >60 años. 5 En
pacientes de edad avanzada con resistencia o intolerancia a HU y no candidatos a anagrelida o IFN.
Requiere estrecha monitorización del hemograma. Permite intervalos prolongados sin tratamiento.
Riesgo de aplasia/ hipoplasia medular. Suspender tratamiento al conseguir cifra de plaquetas normal.
6 Revierte completa y rápidamente la inflamación y el dolor.

⇒
229
8. CLASIFICACIÓN DE LA TE SEGÚN EL RIESGO TROMBÓTICO Y HEMORRÁGICO

IPSET trombosis
Factores de riesgo Puntuación
Edad >60 años 1
Trombosis previa 2
FRCV 1
JAK2V617F 2
Riesgo bajo: 0-1 puntos; Riesgo intermedio 1-2 puntos; Alto riesgo >2 puntos

9. ALGORITMO TERAPÉUTICO

Trombocitemia Esencial

Profilaxis primaria Profilaxis secundaria

trombosis trombosis

Bajo riesgo Alto riesgo Trombosis arterial Trombosis venosa

JAK2 negativo, JAK2 negativo,

<60 años y FRCV >60 años y FRCV
no controlados no controlados

Observación AAS 1 HU + AAS 2 HU + AAS HU + ACO

FRCV: Factores de riesgo cardiovascular. AAS: Ácido acetilsalicílico. HU: Hidroxiurea. ACO: Anticoagu-
lación oral. 1 También es considerado como tratamiento de elección en pacientes de bajo riesgo
con sintomatología microvascular (cefalea, parestesia, eritromelalgia). 2 Si criterio de citorreduc-
ción trombocitosis extrema (>1500000 x109/L) se usará HU en monoterapia.

10. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

• Esperanza de vida similar o escasamente reducida respecto a la de una población control
• Evolución clonal:
– Leucemia aguda espontánea: <1 %
– Leucemia aguda 1 relacionada con la quimioterapia: 3 %
– Mielofibrosis postrombocitémica: 3 – 8 % a los 10 años
• Causas de mortalidad: trombosis (3 %), transformación aguda (1,1 %), hemorragia (0,3 %)
1 Con o sin mielodisplasia previa.

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 Bibliografía recomendada
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NOTAS