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Malaria
Margaret A. Phillips1, Jeremy N. Burrows2, Christine Manyando3, Rob Hooft van Huijsduijnen2, Wesley

C. Van Voorhis4 y Timothy N. C. Wells2

Resumen | La malaria es causada en los seres humanos por cinco especies de parásitos eucariotas unicelulares Plasmodium

(principalmente Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax) que se transmiten por la picadura de mosquitos Anopheles spp. La malaria

sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más graves; amenaza a casi la mitad de la población mundial y provocó cientos de miles

de muertes en 2015, predominantemente entre niños en África. La malaria se controla mediante una combinación de enfoques

de control de vectores (como la pulverización con insecticidas y el uso de mosquiteros tratados con insecticidas) y medicamentos

tanto para el tratamiento como para la prevención. El uso generalizado de terapias combinadas basadas en artemisinina ha contribuido a

disminuciones sustanciales en el número de muertes relacionadas con la malaria; sin embargo, la aparición de resistencia a los

medicamentos amenaza con revertir este progreso. Los avances en nuestra comprensión de la base molecular subyacente de la patogénesis

han impulsado el desarrollo de nuevos diagnósticos, medicamentos e insecticidas. Se encuentran en fase de desarrollo clínico varias terapias

combinadas nuevas que son eficaces contra los parásitos resistentes a los fármacos y tienen potencial para ser utilizadas en regímenes de

dosis única para mejorar el cumplimiento del tratamiento. Este ambicioso programa para eliminar la malaria también incluye nuevos

enfoques que podrían dar lugar a vacunas contra la malaria o a nuevas estrategias de control de vectores. Sin embargo, a pesar de

estos logros, se necesita un esfuerzo mundial bien coordinado en múltiples frentes para lograr la eliminación de la malaria.

La malaria ha tenido un profundo efecto en las vidas humanas durante picadura. P. vivax y Plasmodium ovale también tienen estado latente

miles de años y sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más formas, llamadas hipnozoitos, que pueden surgir del hígado años
graves y potencialmente mortales1–3. La enfermedad es causada por después de la infección inicial6 , dando lugar a recaídas
patógenos protozoarios del género Plasmodium; Plasmodium falciparum si no se trata adecuadamente.
y Plasmodium vivax, de los cuales los humanos son los huéspedes Las consecuencias de la infección por Plasmodium spp. varían en
mamíferos exclusivos, son las especies más comunes y son responsables gravedad según la especie y los factores del huésped, incluido el nivel
de la mayor carga de salud pública. La malaria se transmite por la de inmunidad del huésped, que está vinculado al grado de exposición
picadura de mosquitos hembra infectados por Plasmodium spp. del previa al parásito7,8 . La malaria suele clasificarse como asintomática,
género Anopheles1–3. Durante una alimentación con sangre, los sin complicaciones o grave (complicada)9 (CUADRO 1). Los síntomas
mosquitos infectados inyectan, junto con su saliva anticoagulante, iniciales típicos son fiebre baja, escalofríos, dolores musculares y, en los
esporozoitos, que son la fase infecciosa y móvil de Plasmodium spp. Los niños, síntomas digestivos. Estos síntomas pueden presentarse de
esporozoitos viajan a través de la piel hasta los vasos linfáticos y dentro repente (paroxismo) y luego progresar a sudores intensos, fiebre alta y
de los hepatocitos en el hígado (FIG. 1). Dentro del hepatocito, un solo agotamiento. Los síntomas paroxísticos de la malaria se manifiestan
esporozoito puede generar decenas de miles de merozoitos (la etapa después de la hemólisis de los glóbulos rojos invadidos por Plasmodium
que resulta de múltiples fisiones asexuales (esquizogonia) de un spp. La malaria grave suele ser mortal y se presenta con anemia grave y
esporozoito dentro del cuerpo del huésped), que se liberan al torrente diversas manifestaciones de daño multiorgánico, que pueden incluir
Correspondencia con el MAP
sanguíneo donde ingresan a los glóbulos rojos para replicarse malaria cerebral8 (CUADRO 1).
Departamento de Bioquímica, Centro
(esquizogonia eritrocítica). Una fracción de los merozoitos (los que están
Médico de la Universidad
de Texas Southwestern en Dallas, comprometidos sexualmente) también se diferencian y maduran en
5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, gametocitos masculinos y femeninos, que es la etapa que infecta al Las complicaciones graves de la malaria se deben a la obstrucción
Texas 75390–9038,
mosquito huésped cuando se alimenta de sangre4,5 . El inicio de los microvascular causada por la presencia de parásitos en la etapa de
EE. UU.
síntomas clínicos generalmente ocurre entre 7 y 10 días después de la glóbulos rojos en los capilares8,10,11. Este manual se centra en nuestra
[Link]@
[Link]. infección inicial del mosquito. comprensión de la patología de la malaria en el contexto de la biología
de los parásitos y los vectores, los avances en el diagnóstico y los nuevos
Número de artículo: 17050

doi:10.1038/nrdp.2017.50 tratamientos (medicamentos y vacunas), la quimioprotección y la

Publicado en línea el 3 de agosto de 2017 quimioprevención.

RESEÑAS SOBRE LA NATURALEZA | INSTRUCCIONES SOBRE ENFERMEDADES VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17050 | 1

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Direcciones de los autores

El P. vivax se encuentra en zonas tropicales y templadas palúdicas,
principalmente en el sudeste asiático, Etiopía y Sudamérica, y generalmente
1
Departamento de Bioquímica, Centro Médico de la Universidad representa la mayoría de los casos de malaria en América Central y del
de Texas Southwestern en Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas
Sur y en climas templados. Esta distribución se puede explicar por el hecho
75390–9038, EE. UU.
de que el P. vivax puede sobrevivir en regiones climáticamente
2 Medicines for Malaria Venture, Ginebra, Suiza.
3 desfavorables y puede permanecer latente en forma de hipnozoíto en el
Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales, Ndola, Zambia.
4 hígado de su huésped humano durante muchos años.
Universidad de Washington, Departamento de Medicina, División de
Alergias y Enfermedades Infecciosas, Centro de Enfermedades
Infecciosas Emergentes y Reemergentes, Seattle, Washington, EE. UU. Además, muchos africanos son negativos para el antígeno Duffy (también
conocido como receptor de quimiocina atípico 1) en la superficie de los
glóbulos rojos, y este genotipo proporciona protección contra la malaria
por P. vivax, ya que hace que sea más difícil para P. vivax unirse a los
Epidemiología glóbulos rojos y penetrarlos22. Sin embargo, se han reportado algunos
El vector casos de transmisión de P. vivax a individuos negativos al antígeno Duffy,

Los parásitos de la malaria humana son transmitidos exclusivamente por lo que sugiere que podrían estar presentes mecanismos alternativos de
unas 40 especies del género de mosquitos Anopheles12. Durante el invasión en algunas cepas, y esto podría presagiar la escalada de la malaria
apareamiento de las especies de Anopheles, los machos transfieren a las por P. vivax en África23,24. P. ovale es
hembras niveles elevados de la hormona esteroide 20­hidroxiecdisona, y
la presencia de esta hormona se ha asociado con condiciones favorables También se encuentra en África y Asia, pero es especialmente frecuente en
para el desarrollo de las especies de Plasmodium13. Las especies de África occidental. Existen dos especies simpátricas: Po curtisi
Anopheles capaces de transmitir la malaria son abundantes y están y Po wallikeri 25. Plasmodium malariae — que puede

distribuidas por todo el mundo, incluido el Ártico. Sin embargo, la eficacia Se encuentra en todo el mundo, pero es especialmente frecuente en África
de la transmisión de la malaria depende de la especie del vector y, por lo occidental. Causa las infecciones más leves, aunque se ha asociado con
tanto, varía considerablemente en todo el mundo; por ejemplo, en África esplenomegalia o daño renal en caso de infección crónica. Plasmodium
tropical, Anopheles gambiae es un vector importante y muy eficiente14. knowlesi, que se inició

El P. knowlesi , considerado fundamentalmente como un parásito de los

El primer Programa Mundial de Erradicación del Paludismo de la OMS primates no humanos, no sólo puede causar malaria en los seres humanos,
(1955­1972) incluyó, además de tratamientos basados en cloroquina, sino que también puede provocar complicaciones graves e incluso
campañas de insecticidas a gran escala utilizando diclorodifeniltricloroetano mortales26,27. Las razones de la aparición de P. knowlesi en los seres
(DDT)15. Esta estrategia fue bastante eficaz contra P. falciparum; aunque humanos aún no se comprenden por completo, pero posiblemente estén
los mosquitos repoblaron gradualmente las áreas tratadas con DDT (porque relacionadas con los cambios en el uso de la tierra que han puesto a los
desarrollaron resistencia al insecticida y el uso del DDT en sí disminuyó seres humanos en estrecho contacto con mosquitos infectados por P.
debido a sus costos y a las crecientes preocupaciones ambientales), estas knowlesi28. De todos modos, la posible aparición reciente de una forma de
áreas a menudo se han mantenido libres de malaria y en algunos casos malaria como zoonosis plantea complicaciones obvias para su eliminación.
aún lo están. Además, las coinfecciones entre P. falciparum y P. vivax han sido bien
documentadas y se han

Enfoques de control de vectores más selectivos, como el uso de mosquiteros Se ha informado que se presenta en hasta un 10­30% de los pacientes que
tratados con insecticidas y pesticidas residuales en interiores viven en áreas donde ambos parásitos son prevalentes29,30. Las
La fumigación con insecticidas ha eliminado la malaria de varias zonas infecciones mixtas también pueden incluir otras especies como P. ovale
(véase Diagnóstico, detección y prevención, más adelante). Sin embargo, y P. malariae, y se están desarrollando métodos de diagnóstico más nuevos
la resistencia de los mosquitos a los insecticidas es una preocupación [Link] permitirán una mejor evaluación de la frecuencia y distribución de
De los 78 países que monitorean la resistencia de los mosquitos a los estos tipos de coinfección (por ejemplo, REF. 31).
insecticidas, 60 han reportado resistencia a uno o más insecticidas desde
2010 (REF. 16).
La enfermedad
El parásito La malaria sigue siendo una carga importante para las personas que
Las especies de Plasmodium son organismos eucariotas unicelulares17– residen en zonas con recursos limitados en África, Asia y América Central y

19 que pertenecen al filo Apicomplexa, que recibe su nombre del complejo del Sur (FIG. 2). Se estima que en 2015 se produjeron 214 millones de

apical que participa en la invasión de la célula huésped. En el CUADRO 2 casos de malaria (REF. 16). África soporta la peor parte de la carga, con el

se ofrece una discusión del genoma del parásito y de los enfoques 88% de los casos, seguida del Sudeste Asiático (10%), la región del
genéticos utilizados para estudiar su biología. De los cinco parásitos Mediterráneo oriental (2%) y América Central y del Sur (<1%). La malaria
infecciosos para los humanos, sigue matando a más del triple de personas que todos los conflictos
spp., P. falciparum causa la mayor parte de la morbilidad y mortalidad armados; en 2015, hubo unas 438.000 (REF. 16) — 631.000 (REF. 20)
asociadas con la malaria en el África subsahariana, con una mortalidad que muertes como resultado de la malaria, en comparación con unas 167.000

alcanzó su punto máximo a fines de la década de 1990 con más de 1 millón muertes estimadas debido a los conflictos armados32,33. En las zonas de
de muertes anuales en el continente20 (FIG. 2). P. falciparum se asocia conflicto
con malaria grave y complicaciones en el embarazo (CUADRO 3); la
mayoría de las muertes relacionadas con la malaria están asociadas con En la transmisión intrauterina de la malaria, los niños menores de 5 años y
esta especie, que mata a unos 1200 niños africanos menores de 5 años los fetos de mujeres embarazadas infectadas experimentan la mayor
cada día21. Sin embargo, P. falciparum también se encuentra en áreas morbilidad y mortalidad por la enfermedad.
tropicales palúdicas alrededor del mundo. Los niños mayores de 6 meses son particularmente susceptibles

2 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17050 | VOLUMEN 3 [Link]/nrdp

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porque han perdido sus anticuerpos maternos pero aún no han La malaria grave es particularmente vulnerable a la malaria grave.
desarrollado inmunidad protectora. De hecho, los adultos y los La malaria grave se presenta en solo el 1% de las infecciones en
niños mayores de 5 años que viven en regiones donde el P. niños africanos y es más común en pacientes que carecen de una
falciparum se transmite todo el año desarrollan una inmunidad protección inmunitaria fuerte (por ejemplo, personas que viven
protectora parcial debido a la exposición repetida al parásito. Hay en entornos de baja transmisión, niños menores de 5 años y
evidencia de que la inmunidad contra P. vivax se adquiere más huéspedes no expuestos). La malaria grave es mortal en el 10%
rápidamente34. Los individuos con baja inmunidad protectora de los niños y el 20% de los adultos7 . Las mujeres embarazadas
contra P. falciparum son son más susceptibles a la infección por Plasmodium spp. porque la placenta

Huésped humano Mosquito vector

Esporozoito

30–60
Glándula
minutos
salival
Profiláctico
Primer sitio de tratamiento
replicación
(todas las especies)

Hepatocito

Hígado 10–14
Merozoito
6–7
días||
días*

Glóbulo rojo
Ooquiste
esquizonte Intestino
Ookinete
Sintomático
escenario

Bloqueo de
Cigoto
Asexual Sintomático transmisión
Femenino
Anillo tratamiento tratamiento
reproductivo macrogameto
escenario previene
Etapas Masculino
La resistencia se propaga
(4–8 días‡ ) microgameto
Gametocitos
Trofozoito
3–10
días§

Figura 1 | Ciclo de vida de Plasmodium spp. El mosquito vector transmite el parásito Plasmodium spp. en el esporozoito
Primers Nature Reviews | Disease
El virus se transmite al huésped durante una ingestión de sangre. En un plazo de 30 a 60 minutos, los esporozoitos invaden las células hepáticas,
donde se replican y se dividen como merozoitos. La célula hepática infectada se rompe, liberando los merozoitos al torrente sanguíneo, donde invaden
los glóbulos rojos y comienzan la etapa de reproducción asexual, que es la etapa sintomática de la enfermedad. Los síntomas se desarrollan entre 4 y
8 días después de la invasión inicial de los glóbulos rojos. El ciclo de replicación de los merozoitos dentro de los glóbulos rojos dura entre 36 y 72
horas (desde la invasión de los glóbulos rojos hasta la hemólisis). Por lo tanto, en las infecciones sincrónicas (infecciones que se originan a
partir de una única picadura infecciosa), la fiebre se produce cada 36 a 72 horas, cuando los glóbulos rojos infectados se lisan y liberan endotoxinas en masa70–72.
El Plasmodium vivax y el Plasmodium ovale también pueden entrar en un estado latente en el hígado, el hipnozoito. Los merozoitos liberados de
los glóbulos rojos pueden invadir otros glóbulos rojos y continuar replicándose, o en algunos casos, se diferencian en gametocitos masculinos o
femeninos4,5 . Se ha demostrado que el factor de transcripción AP2­G (no se muestra) regula el compromiso con la gametocitogénesis. Los
gametocitos se concentran en los capilares de la piel y luego son absorbidos por el mosquito vector en otra ingesta de sangre. En el intestino del
mosquito, cada gametocito masculino produce ocho microgametos después de tres rondas de mitosis; el gametocito femenino madura en un
macrogameto. Los microgametos masculinos son formas móviles con flagelos y buscan al macrogameto femenino. Los gametocitos masculinos y
femeninos se fusionan, formando un cigoto diploide, que se alarga en un oocineto; esta forma móvil sale del lumen del intestino a través del epitelio254
como un ooquiste. Los ooquistes pasan por ciclos de replicación y forman esporozoitos, que se desplazan desde el abdomen del mosquito hasta las
glándulas salivales. De este modo, entre 7 y 10 días después de que el mosquito se alimente de sangre que contiene gametocitos, puede estar
"armado" y ser capaz de infectar a otro ser humano con Plasmodium.
spp. con su picadura. Los fármacos que impiden la invasión o proliferación de Plasmodium spp. en el hígado tienen actividad profiláctica, los fármacos
que bloquean la fase de glóbulos rojos son necesarios para el tratamiento de la fase sintomática de la enfermedad, y los compuestos que inhiben la
formación de gametocitos o su desarrollo en el mosquito (incluidos los fármacos que matan a los mosquitos que se alimentan de sangre) son
agentes bloqueadores de la transmisión. *La invasión de los glóbulos rojos por merozoitos puede retrasarse meses o años en el caso de los
hipnozoitos. ‡ Número de días hasta que los síntomas son evidentes. § La duración de la gametogénesis difiere según la especie. ||La maduración
de los esporozoitos en el intestino del mosquito depende en gran medida de la temperatura. Adaptado con permiso de REF. 255, Macmillan
Publishers Ltd.

RESEÑAS SOBRE LA NATURALEZA | INSTRUCCIONES SOBRE ENFERMEDADES VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17050 | 3

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Cuadro 1 | Términos clave sobre la malaria

Mecanismos/fisiopatología
La etapa del glóbulo rojo
• Malaria asintomática: puede ser causada por todas las especies de Plasmodium ; el paciente tiene
Como se mencionó anteriormente, la etapa de glóbulos rojos de la infección
parásitos circulantes pero no presenta síntomas.
por Plasmodium spp. es la causa de la malaria sintomática, ya que los
• Paludismo no complicado: puede ser causado por todas las especies de Plasmodium . Los glóbulos rojos son el sitio de abundante replicación del parásito.
síntomas son inespecíficos y pueden incluir fiebre, escalofríos moderados a intensos, sudoración
profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea y anemia, sin hallazgos clínicos ni de laboratorio
de disfunción orgánica grave.
Invasión. Los parásitos de Plasmodium spp. ingresan al glóbulo rojo a través
• Paludismo grave (complicado): suele estar causado por una infección por Plasmodium falciparum, aunque
de interacciones específicas entre ligando y receptor mediadas por proteínas
con menor frecuencia también puede ser causado por Plasmodium vivax o Plasmodium knowlesi. Las
en la superficie del parásito que interactúan con receptores en el eritrocito
complicaciones incluyen anemia grave y daño a los órganos diana, incluido el coma (paludismo
cerebral), complicaciones pulmonares (por ejemplo, edema y síndrome hiperpneico228) e (glóbulo rojo maduro) o reticulocito (glóbulo rojo inmaduro) del huésped46

hipoglucemia o lesión renal aguda. El paludismo grave suele estar asociado con hiperparasitemia y se asocia (FIG. 3). Mientras que P. falciparum puede invadir y replicarse en eritrocitos

con un aumento de la mortalidad. y reticulocitos, P. vivax

• Malaria placentaria: los parásitos están presentes en la placenta, lo que produce malos resultados para el
feto y posiblemente para la madre. y otras especies invaden predominantemente los reticulocitos, que son menos
abundantes que los eritrocitos47. La mayoría de las proteínas de unión a
eritrocitos o proteínas de unión a reticulocitos del parásito que se han
La parasitosis placentaria es una enfermedad que favorece la aparición de asociado con la invasión son redundantes o se expresan como una familia
parásitos que expresan receptores que reconocen la vasculatura placentaria; de formas variantes; sin embargo, para P. falciparum, se han identificado
estos receptores son antígenos a los que las mujeres embarazadas aún no dos receptores esenciales de glóbulos rojos (basigina y factor acelerador de
se han vuelto parcialmente inmunes7 (CUADRO 3). Esta vulnerabilidad la descomposición del complemento (también conocido como CD55)) (FIG.
aumenta el riesgo de aborto espontáneo; la parasitosis en la placenta puede 3).
tener efectos adversos en el feto35–37 (CUADRO 3).

Coinfección de Plasmodium spp. con otros patógenos, incluidos el VIH Replicación. Una vez que las especies de Plasmodium ingresan al glóbulo
y Mycobacterium tuberculosis. rojo, exportan cientos de proteínas al citoplasma y la superficie celular de la
y helmintos — es común. Los adultos infectados por VIH son célula huésped, que modulan la adquisición de nutrientes, la adhesión y el
con un mayor riesgo de malaria grave y muerte38 . secuestro celular en los tejidos y la patogénesis3,48,49. Los enfoques de
La prevalencia general de la infección por helmintos es muy alta (>50% de la biología molecular y celular están ampliando nuestra comprensión de la
población) en las regiones endémicas de malaria y está asociada con una maquinaria molecular necesaria para la exportación, así como la identificación
mayor parasitemia de la malaria39. y función de las proteínas exportadas.
Sorprendentemente, la deficiencia de hierro y la anemia naturales protegen
contra la malaria grave, lo que fue un hallazgo inesperado40 , ya que
numerosos estudios clínicos han tenido como objetivo fortalecer a los niños y En los glóbulos rojos, las especies de Plasmodium se replican
prevenir la anemia mediante la distribución de suplementos de hierro41. rápidamente y, durante la enfermedad sintomática, los parásitos pueden
replicarse exponencialmente hasta alcanzar más de 1012 parásitos por
Entre 2000 y 2015, la incidencia de la malaria se redujo un 37% y la tasa paciente. Este rápido crecimiento requiere reservas sostenidas de nucleótidos
de mortalidad por malaria disminuyó un 60% a nivel mundial16. para la síntesis de ADN y ARN y, como consecuencia, muchos antipalúdicos
La OMS atribuye gran parte de esta reducción de la malaria se dirigen a la biosíntesis de pirimidinas50
La morbilidad y la mortalidad asociadas a la ampliación de tres intervenciones: (FIG. 3). Las especies de Plasmodium son auxótrofas para todos los
mosquiteros tratados con insecticidas (69% de la reducción), terapias aminoácidos que necesitan (es decir, deben adquirirlos todos de los alimentos
combinadas basadas en artemisinina (ACT; 21%) y rociado de insecticidas porque no pueden sintetizarlos a partir de precursores). La digestión de la
residuales en interiores (10%)16 (véase Diagnóstico, detección y prevención, hemoglobina (en una vacuola alimentaria especializada) aporta todos los
más adelante). Hasta que se introdujo la ACT, el progreso en el control de aminoácidos excepto la isoleucina, que debe obtenerse de otros componentes
la malaria en la mayoría de los países palúdicos estaba amenazado. de la célula huésped51. La digestión de la hemoglobina también libera hemo,

que es tóxico para el parásito y, por lo tanto, se polimeriza en hemozoína (a

La aparición casi mundial de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina menudo llamada pigmento de la malaria, que es visible como un pigmento
y a la sulfadoxina­pirimetamina y, más recientemente, de otras especies azul bajo microscopio óptico), que es un cristal insoluble que secuestra el
resistentes de Plasmodium spp. ha contribuido a que esta enfermedad se metabolito tóxico52. No está claro cómo facilita el parásito la polimerización
haya visto reforzada o revertida. La ACT se ha convertido en el medicamento del hemo. Se ha identificado un complejo de varias proteasas y proteína de
antipalúdico de elección en la mayoría de las zonas palúdicas y demuestra desintoxicación del hemo (HDP) en la vacuola alimentaria; seguimiento in vitro
una rápida eliminación del parásito, una eficacia superior (en comparación
con otros fármacos aprobados clínicamente) y tasas de curación >98%
(normalmente definidas como el porcentaje de pacientes que permanecen
libres de malaria durante 28 días; los eventos de reinfección no cuentan como Los estudios han demostrado que los componentes de este complejo (por
una recurrencia). Las ACT logran estos resultados incluso en cepas que son ejemplo, falcipaína 2, HDP y lípidos) fueron capaces de catalizar la conversión
resistentes a la cloroquina y a la sulfadoxina­pirimetamina. del hemo en hemozoína53. La importancia de comprender este mecanismo
antipalúdicos más antiguos, lo que efectivamente cambia la tendencia contra se ve resaltada por el hallazgo de que la cloroquina y otros antipalúdicos
la resistencia a los medicamentos antipalúdicos. Sin embargo, la aparición de actúan inhibiendo la polimerización del hemo54 (FIG. 3).
cepas resistentes a la artemisinina en el sudeste asiático amenaza

la utilidad de los ACT42–45 (ver Resistencia a los fármacos, a continuación). También hay evidencia de que el hierro (ligado al hemo o libre)

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La enzima liberada en la vacuola alimentaria durante la digestión de la Nuestro conocimiento de la inmunidad del huésped asociada con la etapa
hemoglobina desempeña un papel en la activación de la toxicidad de los de glóbulo rojo es más completo. Los genes de virulencia en las especies
derivados de la artemisinina para el parásito42. de Plasmodium forman parte de grandes familias de múltiples genes
La absorción de nutrientes por parte del parásito está asociada a la que se encuentran en regiones especializadas (por ejemplo,
acumulación perjudicial de Na+; sin embargo, el parásito expresa una subteloméricas) de los cromosomas7,63,64. Estas familias de genes (por
bomba de exportación de Na+ de membrana plasmática esencial (la ejemplo, los genes var en P. falciparum) codifican variantes de proteínas
ATPasa catiónica P. falciparum P­type ATPase 4 (PfATP4)) que puede de la superficie celular que funcionan en la evasión inmunitaria a través
mantener la homeostasis de Na+ 55–57 (FIG. 3). de la variación antigénica y también están involucradas en la mediación
La remodelación de la membrana plasmática (ingresión de membrana) de la citoadherencia de los glóbulos rojos infectados a las células
para generar merozoitos hijos en la etapa tardía del esquizonte requiere endoteliales, lo que conduce al secuestro de glóbulos rojos en los tejidos.

la fosfatidilinositol 4­quinasa (PfPI(4)K)58 de P. falciparum. Tanto

PfPI(4)K como PfATP4 son objetivos de nuevos fármacos que se La gravedad de la enfermedad de la malaria, tanto en términos de
encuentran en desarrollo (FIG. 3). carga parasitaria como de riesgo de malaria complicada, depende de los
niveles de inmunidad protectora adquiridos por el huésped humano65–67
Evasión inmunitaria e inmunidad del huésped , que puede ayudar a disminuir la gravedad de los

Los parásitos de la malaria entran en contacto por primera vez con el síntomas y reducir el riesgo de malaria grave.
sistema inmunitario del huésped cuando se inyectan esporozoitos en la Se cree que la inmunidad es el resultado de la circulación de anticuerpos
piel (se midió una cantidad de aproximadamente 15 por picadura de IgG contra las proteínas de superficie de los esporozoitos (bloqueando
mosquito en un estudio59), donde pueden ser fagocitados por células así la invasión de los hepatocitos) y los merozoitos (bloqueando así la
dendríticas para la presentación de antígenos en el ganglio linfático que invasión de los glóbulos rojos). En las zonas de alta transmisión donde la
drena el sitio de inoculación de la piel60. Las probabilidades de transmisión aumentan
malaria prevalece todo el año, los adultos desarrollan una inmunidad
cuando el huésped es picado por mosquitos que portan una mayor parcialmente protectora. Los lactantes pequeños (<6 meses de edad)
cantidad de esporozoitos, a pesar de que la cantidad de esporozoitos que también reciben cierta protección, probablemente por los anticuerpos
pueden pasar simultáneamente a través del conducto proximal del adquiridos de su madre, mientras que los niños de 6 meses a 5 años de
mosquito está limitada por el diámetro del conducto61 . Los esporozoitos edad tienen los niveles más bajos de inmunidad protectora y son los más
encuentran varios otros efectores del sistema inmunológico, y no se susceptibles a desarrollar una alta parasitemia con riesgos de
entiende bien cómo una minoría de ellos puede llegar al hígado e infectar complicaciones y muerte (por ejemplo, véase el estudio realizado en Kilifi,
los hepatocitos. Kenia68). En las zonas de baja transmisión o en las zonas donde hay
La evasión inmune en el hígado podría explicarse en parte por la malaria estacional, los individuos desarrollan niveles más bajos de
capacidad de los esporozoitos de suprimir la función de las células de inmunidad protectora y típicamente tienen malaria sintomática peor al

Kupffer (también conocidas como macrófagos estrellados, que son los infectarse.
macrófagos residentes del hígado) y reprimir la expresión de genes que
codifican moléculas MHC clase I62. Esta correlación entre la inmunidad protectora y

Cuadro 2 | El genoma de Plasmodium spp. y las herramientas genómicas para comprender la función de los genes

Características del genoma de Plasmodium spp. • El análisis de los ribosomas ha demostrado que la transcripción y la traducción están estrechamente

• Cada genoma haploide comprende 23 Mb, que codifican el programa para el complejo ciclo de acopladas en el 90% de los genes236. Las excepciones de genes con regulación positiva

vida del parásito dentro de ~5.500 genes17–19. de la traducción se encuentran típicamente en el caso de las proteínas implicadas en la salida y la
invasión de los merozoitos.
• Muchos genes codifican proteínas que tienen similitudes con las proteínas del huésped,
muchas son nuevas y muchas (aproximadamente la mitad) permanecen anotadas como • Los mecanismos epigenéticos para controlar la expresión genética incluyen

genes con función hipotética o desconocida. Modificaciones postraduccionales de las histonas (la metilación y acetilación del extremo amino
son las mejor caracterizadas). Muchas de estas modificaciones se han relacionado con
• El genoma de Plasmodium spp. incluye un plástido esencial, el
el desarrollo del parásito63,237.
apicoplasto, que se deriva de dos eventos endosimbióticos secuenciales y codifica genes de
origen vegetal (alga roja) y bacteriano (cianobacteria)229. El origen bacteriano Herramientas genómicas

de algunas enzimas codificadas por el plástido hace que el Plasmodium spp. sea • Es posible la eliminación de genes, pero la interferencia del ARN mediada
sensible a algunos agentes antibacterianos, mientras que las vías similares a las de las Los mecanismos de derribo no funcionan en Plasmodium spp.238,239.
plantas pueden ser el objetivo de algunos herbicidas. Este plástido es una fuente de genes que
• Los enfoques basados en aptámeros de ARN regulados han dado lugar a métodos que
difieren del huésped y que se han considerado como posibles objetivos farmacológicos.
permiten rescatar funcionalmente genes knockout; estos métodos son clave para estudiar
genes esenciales238,239.
• Transcripción genética a lo largo de la vida intra­glóbulo rojo de Plasmodium spp.
• La edición genómica dirigida por CRISPR­Cas9 ha facilitado enormemente la manipulación
El ciclo sigue una cascada cíclica preprogramada durante la cual la mayoría de los genes se
genética de Plasmodium falciparum238,239.
expresan en niveles máximos solo una vez por ciclo de vida230–232. Los genes que codifican
• Se han desarrollado bibliotecas de mutantes de Plasmodium berghei con código de barras para
proteínas de la superficie celular involucradas en interacciones huésped­parásito son la
examinar la aptitud competitiva entre decenas de mutantes en un solo ratón240.
excepción.
• La selección in vitro de parásitos mutantes resistentes a fármacos seguida de
• Se ha informado que los patrones de expresión génica carecen de respuestas
La secuenciación del genoma completo también se ha convertido en un método bien establecido
a las perturbaciones. Se observaron cambios mínimos después del tratamiento
para revelar objetivos farmacológicos candidatos241.
con antifolatos y cloroquina; sin embargo, se han observado cambios
mayores para otras clases de fármacos233,234. Se han observado diferencias • Los enfoques metabolómicos facilitan la comprensión del Plasmodium

específicas de la especie en la transcripción que parecen estar vinculadas spp., y se han utilizado para perfilar varios compuestos antipalúdicos que tienen
al huésped mamífero235. mecanismos de acción conocidos y desconocidos242.

RESEÑAS SOBRE LA NATURALEZA | INSTRUCCIONES SOBRE ENFERMEDADES VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17050 | 5

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Endemicidad de la malaria
Países endémicos en 2015
Países endémicos en el año 2000

pero ya no es endémica en 2015

Países no endémicos en 2000

No aplicable
Prevalencia de P. falciparum
P. vivax prevalente

Reseñas de la naturaleza | Introducción a las enfermedades

Figura 2 | Mapa de las regiones endémicas de malaria. El parásito de la malaria más mortal, Plasmodium falciparum, solo se encuentra en
áreas tropicales porque sus gametocitos requieren de 10 a 18 días a una temperatura de >21o C para aparearse y madurar en esporozoitos
infecciosos dentro del vector256. Este cronograma de desarrollo solo es posible en condiciones tropicales cálidas; donde la temperatura
ambiente es más baja, los mosquitos aún pueden propagarse, pero la maduración de los esporozoitos se ralentiza y, por lo tanto,
es incompleta, y los parásitos perecen sin progenie cuando los mosquitos mueren. Por lo tanto, P. falciparum es bastante sensible a la
temperatura; un aumento de la temperatura global de 2 a 3 °C podría dar como resultado que un 5% adicional de la población mundial
(es decir, varios cientos de millones de personas) se vea expuesta a la malaria257. Cabe destacar que Plasmodium vivax y Plasmodium
ovale pueden desarrollarse en mosquitos a temperaturas ambientales tan bajas como 16 °C. La capacidad de estos parásitos de
propagarse a temperaturas subtropicales y de permanecer en estado de hipnozoito en el hígado probablemente explique su capacidad
de sobrevivir a estaciones secas o frías, y la distribución global más amplia de estos parásitos258. Los países codificados como "no aplicable"
en la Figura no fueron encuestados por separado. Figura basada en datos de REF. 16, OMS.

La gravedad de la malaria plantea un reto para el éxito de los Factores del parásito que influyen en la gravedad de la enfermedad.
programas de tratamiento de la enfermedad; a medida que La gravedad de la enfermedad y la patogénesis están vinculadas
disminuyen el número de infecciones y las tasas de transmisión, a las proteínas de superficie que expresa el parásito. En P.
un número cada vez mayor de pacientes perderá la inmunidad falciparum, un antígeno de superficie importante está codificado
protectora y se volverán susceptibles a sufrir una enfermedad por la familia de genes var, que contiene ~60 miembros7,11,63,64.
grave. La reintroducción de la malaria en zonas que habían estado La mayoría de los genes var se clasifican en tres subfamilias (A, B
libres de malaria durante muchos años podría ser devastadora a y C) en función de su ubicación genómica y secuencia: los grupos
corto plazo y, por lo tanto, se requiere una vigilancia bien organizada. B y C median la unión a las células huésped a través de CD36
(también conocida como glucoproteína plaquetaria 4), mientras
Patogenesia que los genes del grupo A median interacciones de unión no
El mecanismo patogénico predominante es la hemólisis de los CD36 que se han vinculado a la malaria grave, incluida la malaria
glóbulos rojos infectados por Plasmodium spp., que liberan cerebral7,64. Los genes var codifican la proteína 1 de la membrana
parásitos y endotoxina de la malaria (que se entiende es un de los eritrocitos de P. falciparum (PfEMP1), y los grupos B y C
complejo de hemozoína y ADN del parásito, que activa el receptor representan >80 % de las variantes de PfEMP1. La PfEMP1 es la
tipo Toll 9 (TLR9), un receptor sensor de nucleótidos que participa principal proteína implicada en la citoadherencia y media la unión
en la respuesta inmunitaria del huésped contra los patógenos69 ), de los eritrocitos infectados a la vasculatura endotelial. En la
que conduce a altos niveles de producción del factor de necrosis malaria cerebral, las variantes del grupo A de la PfEMP1 median
tumoral (TNF) y a síntomas clínicos como fiebre70­72. Además, la la unión de los eritrocitos infectados al receptor de proteína C
membrana de los glóbulos rojos infectados se endurece, y esta endotelial (EPCR) y a la molécula de adhesión intercelular 1
pérdida de deformabilidad contribuye a la obstrucción de los (ICAM1) en el cerebro, lo que provoca la patología8,11,74,75. Sin
capilares, lo que tiene consecuencias potencialmente mortales en embargo, nuestro conocimiento de los receptores de la célula
la malaria grave cuando se ven afectados los órganos vitales73. huésped que están implicados en las interacciones con los
eritrocitos infectados es probablemente incompleto.

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Por ejemplo, la trombina, que regula la coagulación sanguínea a en poblaciones que viven en zonas endémicas de malaria, porque los genotipos
través de la proteína C dependiente de la vitamina K, puede heterocigotos protegen contra la malaria80. Otras anomalías hereditarias de la
escindir PfEMP1, revirtiendo y previniendo así la unión endotelial hemoglobina (por ejemplo, mutaciones que afectan a la hemoglobina C y la
de los eritrocitos infectados74. En el embarazo, la expresión de hemoglobina E) también pueden brindar protección contra la malaria81.
una variante específica de PfEMP1, el antígeno de superficie
variante 2­CSA (VAR2CSA), que no está codificado por una de las Además, los polimorfismos genéticos que afectan a las proteínas
tres subfamilias principales, conduce a un aumento de la expresión deexpresadas
PfEMP1. por los glóbulos rojos o que conducen a deficiencias enzimáticas
riesgo de malaria placentaria7,64 (CUADRO 3). también pueden tener un efecto protector contra enfermedades graves.
Los niveles elevados de parasitemia también parecen correlacionarse con El antígeno Duffy de los glóbulos rojos es un receptor clave que media la
malos resultados7,75, y los niveles circulantes de la proteína 2 rica en histidina invasión de P. vivax a través de la interacción con la proteína de unión al
de P. falciparum (que está codificada por pfhrp2) se han utilizado como un antígeno Duffy en la superficie del parásito46. La herencia genética de las
biomarcador de parasitemia que predice los riesgos de obstrucción microvascular mutaciones en ACKR1
y enfermedad grave76. La patología cerebral en niños con malaria grave se ha (que codifica el antígeno Duffy) en África se le atribuye la reducción de la
descrito recientemente en detalle77. propagación de P. vivax en este continente, aunque el hallazgo de individuos
negativos al antígeno Duffy que pueden infectarse con P. vivax sugiere que
Además, P. vivax no expresa la misma familia de genes var que se han aún tenemos una comprensión incompleta de los factores involucrados en la
asociado fuertemente con la unión al endotelio y el secuestro tisular, lo que invasión de P. vivax82,83. La deficiencia de glucosa­6­fosfato deshidrogenasa
impulsa la enfermedad grave en P. falciparum, y la capacidad de P. vivax de (G6PD)78,79 proporciona protección contra la malaria grave a través de un
invadir solo reticulocitos conduce a niveles más bajos de parásitos7 . mecanismo desconocido, al menos en varones hemicigotos84, pero
desafortunadamente también conduce a anemia hemolítica en pacientes
tratados con primaquina, que es un antipalúdico de 8­aminoquinolina y el único
agente actualmente aprobado para el tratamiento de la malaria latente (estadio
Rasgos del huésped que influyen en la gravedad de la enfermedad. La malaria hepático) por P. vivax. El modo de acción de la primaquina, que es un
ha ejercido una fuerte presión selectiva sobre la evolución del genoma profármaco, sigue siendo desconocido.
humano78,79. Algunos alelos codificadores de hemoglobina que en genotipos
homocigóticos causan trastornos sanguíneos graves (como la talasemia, el
primer ejemplo descrito, y la anemia falciforme) han sido seleccionados Los mecanismos de protección contra la malaria en estos diversos
positivamente. trastornos genéticos han sido ampliamente estudiados81. Los hallazgos
comunes incluyen un aumento de la fagocitosis y la eliminación por el bazo de
los eritrocitos mutantes infectados, lo que reduce la parasitemia; una menor
Cuadro 3 | Malaria y embarazo
invasión parasitaria de los glóbulos rojos mutantes; una reducción de las tasas
• Las mujeres embarazadas son más susceptibles a la infección por Plasmodium spp., particularmente en
de crecimiento intracelular; y una menor citoadherencia de los glóbulos rojos
su primer embarazo, ya que la futura madre aún no ha adquirido inmunidad a los parásitos que expresan la
mutantes infectados. Todos estos efectos aumentan la protección contra la
variante proteica del antígeno de superficie 2­CSA (VAR2CSA)35. El VAR2CSA en la superficie de los glóbulos
malaria grave, que es el principal impulsor de la evolución humana en este
rojos infectados facilita la adhesión al sulfato de condroitina A (que forma parte de los proteoglicanos
caso. Algunas mutaciones puntuales en el gen que codifica la hemoglobina
placentarios), lo que conduce al secuestro de glóbulos rojos en la placenta7,64. El riesgo de malaria
alteran la visualización de PfEMP1 en la superficie de los glóbulos rojos
placentaria se reduce en mujeres multigrávidas de áreas endémicas, que generalmente tienen
anticuerpos contra VAR2CSA65–67. infectados, disminuyendo así la citoadherencia a las células endoteliales85,86.

• La malaria durante el embarazo conlleva mayores riesgos para la madre y el feto36,243. La mayoría de los Este hallazgo destaca el papel crucial de la citoadherencia en la promoción

estudios se han centrado en el África subsahariana; sin embargo, los riesgos relacionados con el embarazo de la enfermedad grave.

son un problema en todo el mundo, incluida América Latina, donde el Plasmodium vivax es el agente causal
dominante244. Por último, la variabilidad en la respuesta al TNF, que se secreta desde
• La malaria placentaria puede ser asintomática o clínicamente leve, pero también conlleva un mayor casi todos los tejidos en respuesta a las endotoxinas de la malaria, también se
riesgo de muerte tanto para el feto como para la madre. Predispone a abortos espontáneos, ha propuesto como un factor que media las respuestas diferenciales del
muerte fetal, partos prematuros y bebés con bajo peso al nacer cuya calidad de vida probablemente huésped y contribuye a la malaria grave cuando los niveles son altos7 .
será deficiente debido a limitaciones cognitivas, de movilidad, de autocuidado y sensoriales; estos
bebés también tienen una alta tasa de mortalidad36,243.

• Tratamiento preventivo intermitente con sulfadoxina­pirimetamina en casos endémicos

Diagnóstico, detección y prevención
Se recomienda la vacunación en las regiones afectadas y generalmente se administra en cada visita prenatal
Diagnóstico
después del inicio del embarazo108, aunque la aparición de resistencia está amenazando su eficacia245.
Los criterios de la OMS para el diagnóstico de la malaria consideran dos
• Los tratamientos para embarazadas deben tener en cuenta la disponibilidad de datos de seguridad para el feto.
aspectos clave de la patología de la enfermedad: la fiebre y la presencia de
En consecuencia, los tratamientos más nuevos requieren tiempo para obtener una confirmación suficiente
parásitos87. Los parásitos pueden detectarse mediante el examen microscópico
de su tolerabilidad en los diferentes trimestres. La OMS recomienda sulfato de quinina y clindamicina en el
primer trimestre. Un estudio ha demostrado que los derivados de la artemisinina proporcionan una óptico de un frotis de sangre (FIG. 4) o mediante una prueba de diagnóstico

seguridad comparable a la de la quinina246, pero, en el momento de la publicación, los resultados de este rápido (PDR)87. El riesgo de exposición del paciente (por ejemplo, si el

estudio aún no se han incorporado a las directrices de la OMS. En el segundo o tercer trimestre, la OMS paciente vive en una región endémica o su historial de viajes) puede ayudar a
recomienda terapias combinadas basadas en artemisinina108. realizar el diagnóstico. Además, la expresión clínica de Plasmodium

• El tratamiento de mujeres embarazadas con P. vivax, Plasmodium ovale o La infección por paludismo se correlaciona con el nivel de transmisión de la
La infección por Plasmodium malariae también puede incluir cloroquina, a menos que se sospeche especie en la zona. Los síntomas de la malaria no complicada incluyen
resistencia108. A las mujeres con alto riesgo de recaída se les puede administrar quimioprofilaxis con cloroquina
episodios prolongados de fiebre alta (CUADRO 1); cuando se alcanzan niveles
semanalmente hasta después del parto. No se cree que la terapia de seguimiento con primaquina contra
elevados de parasitemia, pueden producirse varias complicaciones
los hipnozoitos de P. vivax y P. ovale sea segura durante el embarazo.
potencialmente mortales (paludismo grave) (CUADRO 1).

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Merozoito
PfCyRPA PfAMA1
Abrigo

Núcleo PfRON2
Denso
gránulo
PfRipr
PfRH5
Rhoptry

Basigín

Micronema
Glóbulo rojo

PfATP4

Media pensión

• KAE609
Plasmodium falciparum
• SJ(557)733 mitocondrias

Hem
PfDHFR
(tóxico)

Cuartel General Cuartel General

Hemozoína TRCf • PYR

(no tóxico) • P218
• Cicloguanil
DSM265 Alimento

vacuola

ATO pfcitb PfDHODH

PfPI(4)K

aparato de golgi
Medicamentos actuales

Candidatos a fármacos

Objetivo enzimático del fármaco

MMV(390)048 Marcador de resistencia

Figura 3 | Entrada del parásito en los glóbulos rojos y replicación en ellos. La invasión se produce a través de un proceso de varios pasos259.
Durante la preinvasión, se forman contactos de baja afinidad con la membrana del glóbulo rojo. La reorientación
Reseñas del
de la merozoito es necesaria
naturaleza | Introducción para
a las enfermedades

permitir un contacto cercano entre los ligandos del parásito y los receptores de la célula huésped, y esto es seguido por la formación de
uniones estrechas. En Plasmodium falciparum, una prueba genética directa ha demostrado que el factor acelerador de la descomposición del
complemento (no se muestra) en el glóbulo rojo huésped es esencial para la invasión de todas las cepas de P. falciparum260 . La interacción
de un complejo de proteínas de P. falciparum (proteína homóloga 5 de unión a reticulocitos [PfRH5], proteína que interactúa con PfRH5 [PfRipr]
y antígeno protector rico en cisteína [PfCyRPA]) con basigina en la superficie del glóbulo rojo también es esencial para la invasión en todas las
cepas261,262. PfRH5 se ha estudiado como un posible candidato a vacuna46, y los anticuerpos contra la basigina se han considerado como
una posible estrategia terapéutica263. Durante el paso de unión de PfRH5–PfRipr–PfCyRPA–basigin, se forma una abertura entre el parásito
y el glóbulo rojo, lo que desencadena la liberación de Ca2+ y permite que las proteínas liberadas por el parásito se inserten en la membrana del
glóbulo rojo. Estas proteínas se secretan desde los micronemas (los pequeños orgánulos secretores que se agrupan en el extremo apical
del merozoito) y desde el cuello de las roptrias, e incluyen la proteína 2 del cuello de la roptria (PfRON2). La unión entre PfRON2 y el antígeno
de membrana apical 1 (PfAMA1) en la superficie del merozoito es necesaria para mediar la formación de uniones estrechas antes del
proceso de internalización264, y PfAMA1 también se está evaluando como candidato a vacuna265. La replicación del parásito dentro de los
glóbulos rojos requiere la síntesis de ADN, que puede ser bloqueada por varios antipalúdicos: la pirimetamina (PYR), el P218 y el cicloguanil se
dirigen a la dihidrofolato reductasa de P. falciparum (PfDHFR)266, y la atovacuona (ATO) bloquea la biosíntesis de pirimidina al inhibir
la expresión del gen mitocondrial pfcytb (que codifica el citocromo b de P. falciparum ) y al prevenir la formación de la coenzima Q oxidada, que
es necesaria para permitir que la enzima biosintética de pirimidina dihidroorotato deshidrogenasa (PfDHODH) realice su reacción dentro de
la mitocondria50. El candidato clínico de fase II DSM265 también bloquea la biosíntesis de pirimidina al inhibir directamente la PfDHODH186.
Además de la síntesis de ADN, los fármacos antipalúdicos pueden dirigirse a otros procesos. La cloroquina (CHQ) inhibe la polimerización
del hemo en la vacuola alimentaria52 pero puede ser expulsada de este compartimento por P. falciparum.

transportador de resistencia a la cloroquina (PfCRT)267. El candidato clínico de fase II KAE609 y el candidato preclínico SJ(557)733
inhiben la ATPasa 4 de tipo p de P. falciparum (PfATP4), que es necesaria para la homeostasis de Na+ durante la adquisición de
nutrientes57,183,184. El candidato clínico de fase I MMV(390)048 (REF. 191) inhibe la fosfatidilinositol 4­quinasa de P. falciparum
(PfPI(4)K), que es necesaria para la generación de vesículas de transporte que se necesitan para promover alteraciones de la membrana
durante la ingresión58. Hb, hemoglobina.

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