BIOLOGIA MOLECULAR

UNIDAD 1. METODOLOGÍA DE ESTUDIO EN BIOLOGÍA MOLECULAR

1. Procedimientos in vivo, libres de tejidos (cultivos celulares) y libres de células.

 Procedimientos in vivo: Se refieren a estudios realizados dentro de un organismo vivo

intacto. Permiten observar procesos biológicos en su contexto fisiológico completo,
considerando las interacciones celulares, tisulares y sistémicas.
o Utilidades: Estudio de enfermedades, respuestas a fármacos, desarrollo,
comportamiento, etc., en un sistema complejo y relevante para la fisiología.
o Limitaciones: Dificultad para controlar variables específicas a nivel molecular,
complejidad para aislar y analizar componentes individuales.
 Procedimientos libres de tejidos (cultivos celulares): Involucran el crecimiento de
células aisladas en un medio artificial controlado (in vitro). Permiten estudiar procesos
celulares fundamentales, interacciones entre células del mismo tipo o diferentes, y el
efecto de diversas condiciones ambientales.
o Utilidades: Investigación de mecanismos celulares básicos, toxicología,
producción de proteínas recombinantes, desarrollo de terapias celulares.
o Limitaciones: Pérdida del contexto tisular y sistémico, posibles alteraciones en el
comportamiento celular debido al ambiente artificial.
 Procedimientos libres de células: Se realizan con componentes celulares aislados y
purificados, como proteínas, ácidos nucleicos o membranas, en un sistema in vitro.
Permiten estudiar interacciones moleculares directas y funciones bioquímicas específicas.
o Utilidades: Análisis de la actividad enzimática, unión de proteínas a ADN/ARN,
plegamiento de proteínas, ensamblaje de complejos macromoleculares.
o Limitaciones: Ausencia de la complejidad del entorno celular, posibles
alteraciones en la función de los componentes aislados.

2. Técnicas de estudio de localización y función de proteínas:

 Inmunohistoquímica (IHC) / Inmunofluorescencia (IF): Técnicas basadas en la

utilización de anticuerpos específicos para detectar y localizar proteínas en cortes de
tejidos (IHC) o en células cultivadas (IF). Los anticuerpos se conjugan con enzimas que
producen un sustrato coloreado (IHC) o con fluorocromos que emiten luz al ser excitados
(IF), permitiendo la visualización de la proteína bajo el microscopio.
o Utilidades: Determinar la distribución celular y tisular de una proteína, estudiar
cambios en su localización en diferentes condiciones, analizar la expresión
proteica en contextos patológicos.
 Western blot (Inmunoblot): Técnica para detectar proteínas específicas en una muestra
compleja. Las proteínas se separan por electroforesis en gel, se transfieren a una
membrana, y luego se incuban con un anticuerpo primario específico para la proteína de
interés. Un anticuerpo secundario, unido a una enzima o un fluorocromo, se utiliza para
detectar el anticuerpo primario y, por lo tanto, la proteína diana.
 o Utilidades: Confirmar la presencia de una proteína, determinar su tamaño
molecular, cuantificar su nivel de expresión en diferentes muestras o condiciones.
 Microscopía óptica y electrónica:
o Microscopía óptica: Utiliza luz visible para magnificar imágenes. Permite
observar células, tejidos y algunos orgánulos. Técnicas como la microscopía de
contraste de fases o de fluorescencia aumentan el contraste y la especificidad.
o Microscopía electrónica: Utiliza un haz de electrones en lugar de luz, lo que
proporciona una resolución mucho mayor, permitiendo la visualización de
estructuras subcelulares y macromoléculas. Existen dos tipos principales:
 Microscopía electrónica de transmisión (TEM): Los electrones
atraviesan una muestra ultrafina, revelando detalles internos.
 Microscopía electrónica de barrido (SEM): Un haz de electrones barre
la superficie de la muestra recubierta con un metal, generando una imagen
tridimensional de la superficie.
o Utilidades: Estudio de la morfología celular y tisular (óptica y electrónica),
visualización de orgánulos y ultraestructuras (electrónica), localización de
moléculas específicas mediante inmunomicroscopía (combinación con técnicas de
anticuerpos).

3. Homogenatos y fraccionamiento subcelular, extracción de ADN y ARN; electroforesis de

ácidos nucleicos y proteínas.

 Homogenatos y fraccionamiento subcelular:

o Homogenización: Proceso de ruptura de células y tejidos para liberar su
contenido celular. Se pueden utilizar métodos mecánicos (molinillos, sonicación)
o químicos (detergentes).
o Fraccionamiento subcelular: Técnicas para separar los diferentes componentes
celulares (orgánulos, membranas, citosol) basándose en sus propiedades físicas,
principalmente el tamaño y la densidad. La centrifugación diferencial y la
centrifugación en gradiente de densidad son métodos comunes.
o Utilidades: Aislar orgánulos específicos para estudiar su composición y función,
purificar proteínas o ácidos nucleicos de compartimentos celulares particulares.
 Extracción de ADN y ARN: Procedimientos químicos para aislar y purificar los ácidos
nucleicos de las células o tejidos. Implican la lisis celular, la inactivación de enzimas que
degradan los ácidos nucleicos (nucleasas), la separación de los ácidos nucleicos de otros
componentes celulares (proteínas, lípidos) y su precipitación y resuspensión.
o Utilidades: Obtener material genético para análisis posteriores como PCR,
secuenciación, Southern/Northern blot, etc.
 Electroforesis de ácidos nucleicos y proteínas: Técnica para separar moléculas
cargadas (ADN, ARN o proteínas) basándose en su tamaño y carga eléctrica, aplicando
un campo eléctrico a través de una matriz porosa (generalmente un gel de agarosa para
ácidos nucleicos y un gel de poliacrilamida para proteínas). Las moléculas más pequeñas
migran más rápido a través del gel.
o Utilidades: Separar fragmentos de ADN o ARN de diferentes tamaños (por
ejemplo, productos de PCR o fragmentos de restricción), analizar el tamaño y la
 pureza de las muestras de ácidos nucleicos, separar proteínas para su posterior
análisis (por ejemplo, Western blot).

4. Técnicas basadas en la amplificación, la hibridación y la recombinación de ácidos

nucleicos.

 Utilización de enzimas de restricción: Enzimas que reconocen secuencias específicas

de ADN (sitios de restricción) y cortan la doble cadena en o cerca de esos sitios.
o Utilidades: Generar fragmentos de ADN de tamaños definidos para clonación,
análisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLPs),
construcción de mapas genómicos.
 Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR): Técnica para amplificar
exponencialmente una secuencia específica de ADN in vitro. Requiere una ADN
polimerasa termoestable, cebadores (oligonucleótidos complementarios a los extremos de
la secuencia diana), desoxinucleótidos trifosfato (dNTPs) y ciclos repetidos de
desnaturalización del ADN, hibridación de los cebadores y extensión por la polimerasa.
o Utilidades: Obtener grandes cantidades de ADN a partir de cantidades mínimas,
diagnóstico de enfermedades infecciosas, análisis genético forense, investigación
de la expresión génica (RT-PCR).
 Hibridación in situ (ISH): Técnica para detectar secuencias específicas de ADN o ARN
directamente en células o tejidos. Se utiliza una sonda de ácido nucleico marcada (con un
isótopo radiactivo, un fluorocromo o una enzima) que se hibrida con la secuencia diana
en la muestra. La localización de la sonda hibridada se visualiza mediante detección
radiactiva, fluorescencia o reacción enzimática.
o Utilidades: Determinar la localización de genes o transcritos específicos en
células, embriones o tejidos, estudiar la expresión génica en contextos espaciales.
 Southern blot: Técnica para detectar secuencias específicas de ADN en una muestra. El
ADN genómico se digiere con enzimas de restricción, los fragmentos se separan por
electroforesis en gel, se desnaturalizan y se transfieren a una membrana. Una sonda de
ADN marcada, complementaria a la secuencia de interés, se hibrida con el ADN
inmovilizado en la membrana, y la hibridación se detecta.
o Utilidades: Detectar la presencia de genes específicos, analizar el número de
copias de un gen, identificar mutaciones o polimorfismos.
 Northern blot: Técnica similar al Southern blot, pero utilizada para detectar secuencias
específicas de ARN. El ARN total o el ARNm se separan por electroforesis en gel, se
transfieren a una membrana y se hibridan con una sonda de ácido nucleico marcada
complementaria a la secuencia de ARN de interés.
o Utilidades: Estudiar la expresión génica, determinar el tamaño y la abundancia de
transcritos de ARN.
 Hibridación genómica comparada en micromatrices (CGH array): Técnica para
detectar ganancias o pérdidas de segmentos de ADN en un genoma. Se comparan dos
genomas (por ejemplo, el de una célula tumoral y el de una célula normal) hibridando
ADN marcado de ambas fuentes a una matriz de ADN que contiene miles de sondas que
cubren todo el genoma. Las diferencias en la intensidad de la señal indican regiones de
ganancia o pérdida en uno de los genomas.
 o Utilidades: Identificar alteraciones cromosómicas en cáncer, detectar deleciones
o duplicaciones en enfermedades genéticas.
 Vectores (vectores de expresión): Moléculas de ADN (plásmidos, virus) utilizadas para
introducir ADN exógeno en células huésped para su replicación y/o expresión. Los
vectores de expresión contienen elementos reguladores (promotores, potenciadores,
terminadores) que permiten la transcripción y traducción del gen insertado en la célula
huésped.
o Utilidades: Clonación de genes, producción de proteínas recombinantes, terapia
génica.
 Método de CRISPR-Cas: Sistema de edición genómica revolucionario basado en un
sistema de defensa bacteriano. Utiliza una enzima Cas (generalmente Cas9) guiada por
un ARN guía (sgRNA) diseñado para ser complementario a una secuencia específica del
ADN diana. La Cas9 induce un corte de doble cadena en el ADN en el sitio diana, que la
célula repara mediante mecanismos endógenos, permitiendo la inactivación de genes
(knock-out), la inserción de nuevas secuencias (knock-in) o la corrección de mutaciones.
o Utilidades: Edición precisa del genoma en diversos organismos y células,
investigación de la función génica, desarrollo de terapias génicas.

5. Uso de modelos animales y técnicas de biología molecular en investigación biomédica:

 Bibliotecas génicas: Colecciones de fragmentos de ADN que representan todo el

genoma (biblioteca genómica) o el ARNm de un tejido o célula en un momento dado
(biblioteca de ADNc). Estos fragmentos se insertan en vectores y se propagan en
bacterias o virus.
o Utilidades: Aislar y clonar genes específicos, estudiar la composición de un
genoma o el transcriptoma de una célula.
 Vectores: (Ya definidos anteriormente) Herramientas esenciales para introducir y
mantener material genético en células huésped.
 Obtención de animales transgénicos: Organismos cuyo genoma ha sido alterado
mediante la introducción de ADN exógeno.
o Ratones knock-out: Ratones en los que un gen específico ha sido inactivado o
eliminado. Se generan utilizando técnicas como la recombinación homóloga en
células madre embrionarias o el sistema CRISPR-Cas9.
o Ratones knock-in: Ratones en los que se ha insertado una secuencia de ADN
específica en un lugar preciso del genoma. También se utilizan técnicas de
recombinación homóloga o CRISPR-Cas9 para lograr esta modificación.
o Utilidades: Estudiar la función de genes específicos in vivo, modelar
enfermedades humanas, probar terapias.

6. Fundamentos, utilidades y aplicaciones de técnicas para investigación de la función de

productos génicos, diagnóstico y tratamiento (Terapia génica).

 Investigación de la función de productos génicos: Las técnicas de biología molecular

permiten manipular la expresión de genes (sobreexpresión, silenciamiento mediante ARN
de interferencia - siRNA o shRNA, inactivación mediante CRISPR-Cas) y analizar los
efectos en la célula u organismo. El análisis de proteínas (Western blot, espectrometría de
 masas, estudios de interacción proteína-proteína) y de otras moléculas (metabolómica,
lipidómica) complementan estos estudios.
 Diagnóstico: Las técnicas de biología molecular se utilizan para detectar la presencia de
patógenos (PCR), identificar mutaciones genéticas asociadas a enfermedades (PCR,
secuenciación, CGH array), analizar la expresión de genes marcadores de enfermedades
(RT-PCR, Northern blot, IHC/IF), y diagnosticar enfermedades infecciosas, genéticas y
cáncer.
 Tratamiento (Terapia génica): Estrategia terapéutica que busca modificar la expresión
de genes en células de un paciente para tratar o prevenir enfermedades. Esto puede
implicar la introducción de copias funcionales de un gen defectuoso, la inactivación de un
gen dañino, o la introducción de un nuevo gen con una función terapéutica. Se utilizan
vectores virales o no virales para entregar el material genético a las células diana. El
sistema CRISPR-Cas también se está explorando como una herramienta para la edición
génica terapéutica in vivo.

UNIDAD 2. GENOMA: CONSTITUCIÓN, MECANISMOS MOLECULARES QUE

PARTICIPAN EN SU MANTENIMIENTO, HERENCIA Y VARIABILIDAD

2.1 Genoma humano: Tamaño y organización del genoma humano.

o Tamaño: El genoma nuclear humano es diploide y contiene aproximadamente

3.200 millones de pares de bases (pb) por juego haploide de cromosomas. Esta
vasta cantidad de información está organizada en 23 pares de cromosomas
lineales.
o Organización: El ADN nuclear está altamente compactado en una estructura
llamada cromatina, que puede existir en dos formas principales:
 Eucromatina: Regiones menos condensadas, generalmente
transcripcionalmente activas.
 Heterocromatina: Regiones más densamente empaquetadas, a menudo
transcripcionalmente inactivas. La heterocromatina se encuentra en
regiones como los centrómeros y los telómeros.
 Genoma nuclear y mitocondrial.
o Genoma nuclear: Es el genoma principal de la célula, lineal y organizado en
cromosomas. Contiene la gran mayoría de los genes que codifican para las
proteínas y ARN funcionales de la célula. Se hereda de ambos padres (herencia
biparental).
o Genoma mitocondrial: Es un genoma pequeño, circular, ubicado dentro de las
mitocondrias. Contiene aproximadamente 16.569 pb y codifica para un número
limitado de proteínas esenciales para la fosforilación oxidativa, así como para
ARNr y ARNt mitocondriales. Se hereda principalmente de la madre (herencia
materna).
 Comparación del genoma humano con el genoma de otras especies.
o La comparación de genomas revela similitudes y diferencias en tamaño, número
de genes y proporción de secuencias codificantes y no codificantes.
o Organismos más complejos no necesariamente tienen genomas mucho más
grandes o un número significativamente mayor de genes que organismos más
 simples. La complejidad a menudo radica en la regulación génica y la
organización del genoma.
o Existen regiones de alta conservación evolutiva entre especies, que a menudo
corresponden a genes y secuencias reguladoras funcionalmente importantes.
 Tipos de secuencias de ADN: repetitivas, de secuencia única.
o Secuencias de secuencia única: Representan aproximadamente el 40-45% del
genoma humano e incluyen la mayoría de los genes que codifican para proteínas,
así como secuencias reguladoras y otras secuencias no codificantes con funciones
específicas.
o Secuencias repetitivas: Constituyen una parte significativa del genoma humano
(más del 50%) y se clasifican según el tamaño de la unidad repetida y su
organización:
 Repeticiones en tándem: Secuencias repetidas una tras otra. Incluyen:
 ADN satélite: Grandes matrices de repeticiones cortas (de 5 a
cientos de pb) ubicadas principalmente en regiones centroméricas
y teloméricas.
 Minisatélites: Unidades repetidas de 10-60 pb, dispersas por el
genoma, utilizadas en huellas genéticas.
 Microsatélites (STRs o repeticiones de secuencia corta):
Unidades repetidas de 1-6 pb, muy polimórficas y utilizadas como
marcadores genéticos.
 Elementos dispersos: Secuencias repetitivas que se encuentran dispersas
por todo el genoma. Incluyen:
 Transposones (elementos transponibles): Secuencias de ADN
que pueden moverse de un lugar a otro en el genoma. Se clasifican
en:
 Clase I (retrotransposones): Se transponen a través de un
intermediario de ARN. Incluyen los elementos LINEs
(elementos nucleares intercalados largos) y SINEs
(elementos nucleares intercalados cortos), como las
secuencias Alu.
 Clase II (transposones de ADN): Se transponen
directamente como ADN.
 Retrovirus endógenos: Secuencias derivadas de infecciones
retrovirales antiguas que se han integrado en el genoma.
 ADN codificante y no codificante.
o ADN codificante: Representa una pequeña fracción del genoma humano
(alrededor del 1-2%) y corresponde a las secuencias de los genes que se
transcriben y traducen para producir proteínas. Esta porción incluye los exones.
o ADN no codificante: Constituye la mayor parte del genoma y no se traduce a
proteínas. Incluye:
 Intrones: Secuencias dentro de los genes que se transcriben pero luego se
eliminan durante el procesamiento del ARN (splicing).
 Secuencias reguladoras: Regiones que controlan la expresión génica
(promotores, potenciadores, silenciadores).
 Secuencias repetitivas: (Mencionadas anteriormente).
  Genes de ARN no codificante: Genes que se transcriben en moléculas de
ARN funcionales que no se traducen a proteínas, como ARNr, ARNt,
microARN (miARN), ARN de interferencia pequeño (siARN) y ARN
largos no codificantes (lncARN).
 ADN intergénico: Secuencias entre genes.
 Concepto de gen.
o Tradicionalmente, un gen se definía como una secuencia de ADN que codifica
para una proteína.
o La definición moderna es más amplia y reconoce que un gen es una unidad
hereditaria de información genética que controla una función específica. Incluye
las secuencias de ADN que se transcriben en ARN funcional, ya sea ARNm (que
se traduce a proteína) o ARN no codificante. Un gen típico incluye secuencias
codificantes (exones), secuencias no codificantes (intrones), y secuencias
reguladoras que controlan su expresión.
 Concepto de locus y alelo.
o Locus (plural loci): Es la ubicación física específica de un gen u otra secuencia
de ADN en un cromosoma. Se describe por el número del cromosoma y la
posición en el brazo del cromosoma.
o Alelo: Es cada una de las variantes de secuencia de ADN en un locus particular.
Diferentes alelos de un mismo gen pueden dar lugar a diferentes fenotipos. En
organismos diploides, cada individuo tiene dos alelos para cada locus (uno
heredado de cada progenitor), que pueden ser idénticos (homocigoto) o diferentes
(heterocigoto).
 Características de un gen humano promedio.
o Un gen humano promedio tiene una longitud de decenas de miles de pares de
bases, pero la región codificante (exones) es relativamente pequeña (unos pocos
miles de pb).
o Los genes humanos suelen estar interrumpidos por múltiples intrones, que pueden
ser mucho más largos que los exones.
o Los genes están flanqueados por secuencias reguladoras que controlan cuándo,
dónde y en qué nivel se expresan.
o La densidad de genes en el genoma humano es variable, con regiones ricas en
genes y regiones relativamente "desérticas".
 Conceptos de genotipo y fenotipo.
o Genotipo: Es la constitución genética de un individuo en un locus o para un
conjunto de loci. Describe los alelos específicos que porta un individuo.
o Fenotipo: Es la expresión observable de un genotipo, influenciada por el
ambiente. Incluye las características físicas, bioquímicas y fisiológicas de un
individuo. Un mismo genotipo puede dar lugar a diferentes fenotipos bajo
diferentes condiciones ambientales, y un mismo fenotipo puede ser el resultado de
diferentes genotipos.
 Metodología de caracterización del genoma humano.
o La caracterización del genoma humano implica una variedad de técnicas de
biología molecular y genómica, incluyendo:
  Mapeo genético: Determinación de la ubicación relativa de los genes y
otros marcadores genéticos en los cromosomas mediante el análisis de la
frecuencia de recombinación durante la meiosis.
 Mapeo físico: Determinación de la distancia física entre secuencias de
ADN en pares de bases, utilizando técnicas como el análisis de fragmentos
de restricción, la construcción de mapas de contigs (secuencias contiguas)
y el FISH (hibridación fluorescente in situ).
 Secuenciación de ADN: Determinación del orden preciso de los
nucleótidos en una molécula de ADN.
 Análisis de polimorfismos: Identificación de variaciones en la secuencia
de ADN entre individuos (por ejemplo, SNPs, indels, VNTRs).
 Estudios de asociación del genoma completo (GWAS): Análisis de todo
el genoma para identificar variantes genéticas asociadas con enfermedades
o rasgos complejos.
 Análisis de expresión génica (transcriptómica): Estudio de los ARN
transcritos en una célula o tejido en un momento dado (por ejemplo,
mediante RNA-Seq o microarrays).
 Análisis epigenómico: Estudio de las modificaciones químicas del ADN
y las histonas que influyen en la expresión génica sin alterar la secuencia
de ADN (por ejemplo, metilación del ADN, modificaciones de histonas,
accesibilidad de la cromatina).
 Secuenciación de ADN: Método de secuenciación enzimático y de alto rendimiento
(high‐throughput).
o Método de secuenciación enzimático (Sanger):
 Fundamento: Utiliza la ADN polimerasa para sintetizar una cadena de
ADN complementaria a la hebra molde, incorporando desoxinucleótidos
trifosfato (dNTPs) y una pequeña cantidad de didesoxinucleótidos
trifosfato (ddNTPs) marcados con diferentes fluorocromos. La
incorporación de un ddNTP termina la elongación de la cadena, generando
fragmentos de ADN de diferentes longitudes, cada uno terminado con un
nucleótido específico marcado con un color diferente.
 Proceso: La reacción de secuenciación produce una mezcla de fragmentos
de ADN de diferentes tamaños. Estos fragmentos se separan por
electroforesis capilar, y a medida que pasan por un detector, se registra la
fluorescencia de cada ddNTP terminal, determinando la secuencia del
ADN molde.
 Ventajas: Alta precisión (baja tasa de error), capacidad para secuenciar
fragmentos de tamaño mediano (hasta ~1000 pb).
 Desventajas: Costo relativamente alto por base, baja capacidad de
producción (throughput), requiere una cantidad significativa de ADN
molde.
o Secuenciación de alto rendimiento (High-throughput Sequencing o Next-
Generation Sequencing - NGS):
 Fundamento: Engloba una variedad de tecnologías que permiten la
secuenciación masiva paralela de millones de fragmentos de ADN
simultáneamente, lo que resulta en una producción de datos mucho mayor
 y un costo por base significativamente menor en comparación con la
secuenciación Sanger.
 Tecnologías: Incluyen plataformas como Illumina (secuenciación por
síntesis), Ion Torrent (secuenciación por detección de pH), PacBio y
Nanopore (secuenciación de molécula única). Cada tecnología tiene sus
propios principios químicos y enzimáticos para la secuenciación.
 Proceso general: El ADN se fragmenta, se adaptan secuencias conocidas
a los extremos de los fragmentos, se amplifican los fragmentos (en algunas
plataformas), y luego se secuencian simultáneamente en una superficie
sólida o en solución. Los datos generados se analizan bioinformáticamente
para ensamblar las secuencias y realizar análisis posteriores.
 Ventajas: Alto rendimiento (se pueden secuenciar genomas completos en
un solo experimento), bajo costo por base, capacidad para secuenciar
cantidades pequeñas de ADN.
 Desventajas: Longitud de lectura más corta en algunas plataformas
(aunque las tecnologías de lectura larga como PacBio y Nanopore están
avanzando), mayor complejidad en el análisis de datos.
 Aplicaciones: Secuenciación de genomas completos, secuenciación de
exomas, secuenciación de transcriptomas (RNA-Seq), secuenciación de
ADN ambiental, secuenciación de novo, análisis de variantes genéticas,
etc.

2.2. Mecanismos moleculares que participan en su mantenimiento, herencia y variabilidad:

o Duplicación del ADN: Proceso fundamental por el cual una molécula de ADN se
copia para producir dos moléculas de ADN idénticas. Es esencial para la herencia
y la división celular.
o Características del proceso de duplicación del ADN:
 Semiconservativa: Cada nueva molécula de ADN consta de una hebra
original (molde) y una hebra recién sintetizada. Esto fue demostrado por el
experimento de Meselson-Stahl.
 Bidireccional: La replicación comienza en orígenes de replicación y
avanza en ambas direcciones, formando dos horquillas de replicación que
se mueven en sentidos opuestos.
 Discontinua: Una de las hebras nuevas (la hebra rezagada o lagging
strand) se sintetiza en fragmentos cortos discontinuos llamados
fragmentos de Okazaki, debido a que la ADN polimerasa solo puede
sintetizar ADN en la dirección 5' a 3', y la hebra molde se expone en la
dirección opuesta. La otra hebra nueva (la hebra líder o leading strand) se
sintetiza de forma continua en la dirección 5' a 3' a medida que se
desenrolla el ADN.
 Asincrónica: Los orígenes de replicación no se activan simultáneamente a
lo largo del cromosoma. Existe una regulación temporal y espacial de la
activación de los orígenes.
o Replicón: Es una unidad de replicación del ADN, definida por un origen de
replicación y las dos horquillas de replicación que se extienden desde ese origen
 hasta que se encuentran con horquillas adyacentes o terminan la replicación. Los
genomas eucariotas tienen múltiples replicones para asegurar una replicación
rápida de los cromosomas lineales.
o Estructura de la horquilla de replicación: Es la región donde la doble hélice de
ADN se está desenrollando y las nuevas hebras de ADN se están sintetizando.
Presenta una forma de "Y" y contiene una maquinaria enzimática compleja.
o Enzimas participantes:
 Helicasa: Enzima que desenrolla la doble hélice de ADN en el origen de
replicación, rompiendo los puentes de hidrógeno entre las bases.
 Proteínas de unión a ADN de cadena sencilla (SSBPs): Se unen a las
hebras sencillas de ADN expuestas por la helicasa, evitando que se
vuelvan a enrollar y protegiéndolas de la degradación por nucleasas.
 Primasa (ARN polimerasa dependiente de ADN): Sintetiza cortos
cebadores de ARN (primers) que proporcionan un extremo 3'-OH libre
necesario para que la ADN polimerasa comience la síntesis de ADN.
 ADN polimerasa: Enzima principal que cataliza la adición de
desoxinucleótidos a la hebra de ADN en crecimiento, siempre en la
dirección 5' a 3', utilizando la hebra molde como guía. En eucariotas,
diferentes ADN polimerasas están especializadas para la hebra líder (ADN
polimerasa ε), la hebra rezagada (ADN polimerasa δ) y la replicación del
ADN mitocondrial (ADN polimerasa γ).
 Ligasa de ADN: Enzima que cataliza la formación de un enlace
fosfodiéster entre el extremo 3'-OH de un fragmento de Okazaki y el
extremo 5'-fosfato del fragmento adyacente, uniendo los fragmentos
discontinuos de la hebra rezagada en una hebra continua.
 Topoisomerasas: Enzimas que alivian la tensión torsional que se acumula
delante de la horquilla de replicación a medida que se desenrolla el ADN.
Las topoisomerasas de tipo I cortan una hebra de ADN, permiten que la
otra hebra gire y luego vuelven a unir la hebra cortada. Las
topoisomerasas de tipo II cortan ambas hebras de ADN, permiten el paso
de otra doble hélice a través de la ruptura y luego vuelven a unir las hebras
cortadas.
 PCNA (antígeno nuclear de células proliferantes): Proteína que forma
un anillo alrededor del ADN y actúa como una abrazadera deslizante para
la ADN polimerasa δ, aumentando su procesividad (la capacidad de
sintetizar largas cadenas de ADN sin disociarse del molde).
 RFC (factor de replicación C): Complejo de proteínas que carga el
PCNA en el ADN en el sitio del cebador.
 FEN1 (endonucleasa de colgajo 5'): Enzima que elimina los cebadores
de ARN de los fragmentos de Okazaki.
 **RN

 -Sistemas/Mecanismos de reparación del ADN: El ADN es constantemente dañado por

agentes endógenos y exógenos. Las células poseen múltiples sistemas de reparación para
mantener la integridad del genoma.
o Lectura de prueba de la ADN polimerasa (actividad 3' exonucleasa) (en
replicación del ADN):
 Fundamento: Muchas ADN polimerasas tienen una actividad
exonucleasa 3' a 5' que les permite "retroceder" y eliminar nucleótidos
recién incorporados incorrectamente durante la replicación.
 Mecanismo: Si la polimerasa inserta una base incorrecta, la elongación se
detiene. La polimerasa se mueve hacia atrás una posición y su sitio
exonucleasa elimina el nucleótido mal apareado. Luego, la polimerasa
puede reanudar la síntesis incorporando el nucleótido correcto.
 Importancia: Aumenta la fidelidad de la replicación del ADN,
reduciendo la tasa de errores.
o Sistemas de reparación de cadena simple: Reparan daños que afectan a una sola
hebra de ADN.
 Reparación por mal apareamiento de bases (MMR) (escisión)
(mecanismo asociado a la replicación del ADN):
 Fundamento: Corrige errores de replicación que escapan a la
lectura de prueba de la ADN polimerasa, así como pequeñas
inserciones o deleciones (indels) que ocurren durante la
replicación.
 Mecanismo: En E. coli, las proteínas MutS reconoce el mal
apareamiento, MutL activa MutH que corta la hebra no metilada
(la hebra recién sintetizada). Una exonucleasa degrada la hebra que
contiene el error, y una ADN polimerasa rellena el hueco
utilizando la hebra molde como guía. La ligasa sella la mella. En
eucariotas, las proteínas homólogas (MSH y MLH) realizan
funciones similares, aunque el mecanismo de discriminación de la
hebra recién sintetizada es diferente (involucra las mellas en la
hebra rezagada).
 Importancia: Crucial para mantener la estabilidad genómica y
prevenir la acumulación de mutaciones. Las mutaciones en los
genes MMR están asociadas con ciertos tipos de cáncer hereditario
(por ejemplo, cáncer colorrectal no polipósico hereditario o
síndrome de Lynch).
 Reparación por escisión de nucleótidos (NER) (forma asociada a la
transcripción):
 Fundamento: Elimina lesiones voluminosas que distorsionan la
doble hélice de ADN, como dímeros de pirimidina inducidos por la
radiación UV y aductos químicos grandes.
 Mecanismo: Un complejo de proteínas reconoce la distorsión en el
ADN. Una endonucleasa corta la hebra dañada a ambos lados de la
lesión, liberando un fragmento corto de ADN que contiene la
lesión. Una ADN polimerasa rellena el hueco utilizando la hebra
complementaria como molde, y la ligasa sella la mella.
 NER acoplado a la transcripción (TCR): Una subruta del NER
que repara preferentemente las lesiones en las regiones
transcripcionalmente activas del genoma, ya que estas lesiones
 pueden bloquear la ARN polimerasa. Las proteínas de TCR ayudan
a reclutar la maquinaria de reparación a los sitios de transcripción
bloqueados.
 Importancia: Protege el genoma de los efectos dañinos de la
radiación UV y diversos carcinógenos químicos. Defectos en el
NER están asociados con enfermedades como el xeroderma
pigmentoso.
 Reparación por escisión de bases (BER):
 Fundamento: Elimina bases dañadas o modificadas
individualmente, como bases alquiladas, desaminadas o oxidadas.
 Mecanismo: Una ADN glicosilasa específica reconoce y elimina
la base dañada, creando un sitio apurínico o apirimidínico (sitio
AP). Una AP endonucleasa corta la hebra de ADN en el sitio AP.
Una fosfodiesterasa elimina el residuo desoxirribosa fosfato. Una
ADN polimerasa inserta el nucleótido correcto, y la ligasa sella la
mella.
 Importancia: Repara los tipos más comunes de daño en el ADN
que surgen de procesos metabólicos endógenos y la exposición a
agentes ambientales.
 Remoción directa de grupos alquilos (Metil Guanin Metil Transferasa
–MGMT-):
 Fundamento: Un mecanismo directo para eliminar grupos alquilo
(como metilos) de bases específicas del ADN, particularmente la
O6-metilguanina.
 Mecanismo: La enzima MGMT transfiere el grupo metilo de la
O6-metilguanina a un residuo de cisteína en su propio sitio activo,
inactivándose en el proceso. Es un mecanismo estequiométrico
más que catalítico.
 Importancia: Protege contra los efectos mutagénicos de los
agentes alquilantes. La expresión de MGMT puede influir en la
respuesta de las células cancerosas a la quimioterapia con agentes
alquilantes.
 Síntesis de ADN translesión (TLS):
 Fundamento: Un mecanismo de "último recurso" que permite que
la replicación del ADN continúe a través de lesiones que bloquean
las polimerasas replicativas normales.
 Mecanismo: Polimerasas de translesión especializadas pueden
incorporar nucleótidos a través de la lesión, aunque a menudo son
propensas a errores (baja fidelidad). Este proceso evita el colapso
de la horquilla de replicación pero puede introducir mutaciones.
 Importancia: Permite la supervivencia celular cuando el daño en
el ADN es extenso, pero a costa de una mayor tasa de mutación.
o Sistemas de reparación en roturas de doble cadena (DSBs): Son las lesiones
más peligrosas para el genoma y requieren sistemas de reparación especializados.
 Reparación propensa a errores por unión de los extremos no
homólogos (NHEJ):
  Fundamento: Un mecanismo rápido y relativamente simple que
une directamente los extremos rotos del ADN sin requerir una
hebra molde homóloga.
 Mecanismo: Las proteínas Ku se unen a los extremos rotos y
reclutan otras proteínas, incluyendo nucleasas (para procesar los
extremos dañados) y una ligasa de ADN especial (ADN ligasa IV
con el cofactor XRCC4) para unir los extremos. A menudo implica
la pérdida de algunos nucleótidos en el sitio de la unión, lo que
puede generar mutaciones (inserciones o deleciones).
 Importancia: Es la vía principal de reparación de DSBs en células
de mamíferos, particularmente en las fases G1 del ciclo celular
cuando no hay una cromátida hermana disponible como molde.
 Recombinación Homóloga (HR):
 Fundamento: Un mecanismo más preciso para reparar DSBs que
utiliza una secuencia de ADN homóloga (generalmente la
cromátida hermana en las fases S y G2 del ciclo celular) como
molde para reparar la rotura.
 Mecanismo: Los extremos rotos del ADN son procesados por
nucleasas para generar extremos de cadena sencilla con colas 3'.
Una de estas colas invade la doble hélice del ADN homólogo,
formando un bucle de desplazamiento (D-loop). La ADN
polimerasa utiliza la hebra homóloga como molde para sintetizar
ADN y reparar la rotura. El intermedio de recombinación se
resuelve, restaurando dos moléculas de ADN intactas. Puede
ocurrir con o sin entrecruzamiento (crossing over).
 Importancia: Es esencial para la reparación precisa de DSBs,
particularmente durante la replicación del ADN. También es
crucial para la recombinación meiótica. Defectos en la HR están
asociados con una mayor susceptibilidad al cáncer (por ejemplo,
mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2).
o Relación con la regulación del ciclo celular y la muerte celular programada:
 Los sistemas de reparación del ADN están íntimamente ligados a los
puntos de control del ciclo celular. El daño en el ADN activa vías de
señalización que detienen la progresión del ciclo celular para permitir la
reparación.
 Si el daño es demasiado severo o no puede ser reparado, se pueden activar
vías de muerte celular programada (apoptosis) para eliminar la célula
dañada y prevenir la propagación de mutaciones que podrían conducir al
cáncer. Proteínas clave como p53 juegan un papel central en la detección
del daño en el ADN y la activación de respuestas apropiadas (detención
del ciclo, reparación o apoptosis).
 -Variabilidad: Los cambios en la secuencia del ADN son la fuente de la variabilidad
genética, que es esencial para la evolución.
o Mutaciones:
 Definición: Cambios permanentes en la secuencia de ADN de un
organismo.
 Clasificación: Las mutaciones se pueden clasificar según diferentes
criterios:
 Según la extensión del cambio:
 Mutaciones puntuales: Afectan a un solo par de bases.
Incluyen:
 Sustituciones: Reemplazo de una base por otra
(transiciones: purina por purina o pirimidina por
pirimidina; transversiones: purina por pirimidina o
viceversa).
 Inserciones: Adición de uno o más pares de bases.
 Deleciones: Pérdida de uno o más pares de bases.
 Mutaciones cromosómicas: Afectan a segmentos grandes
de un cromosoma o al número de cromosomas. Incluyen:
 Deleciones: Pérdida de un fragmento de
cromosoma.
 Duplicaciones: Repetición de un fragmento de
cromosoma.
 Inversiones: Un fragmento de cromosoma se
rompe, gira 180 grados y se vuelve a insertar.
 Translocaciones: Un fragmento de un cromosoma
se une a otro cromosoma no homólogo.
 Aneuploidía: Número anormal de cromosomas
(pérdida o ganancia de uno o más cromosomas
individuales).
 Poliploidía: Presencia de más de dos juegos
completos de cromosomas.
 Según el efecto en la secuencia codificante:
 Mutaciones silenciosas: No alteran la secuencia de
aminoácidos de la proteína debido a la redundancia del
código genético.
 Mutaciones de sentido erróneo (missense): Resultan en el
reemplazo de un aminoácido por otro en la proteína.
 Mutaciones sin sentido (nonsense): Introducen un codón
de terminación prematuro, lo que lleva a una proteína
truncada.
 Mutaciones con cambio de marco de lectura
(frameshift): Inserciones o deleciones de un número de
nucleótidos que no es un múltiplo de tres, lo que altera el
marco de lectura de la secuencia de ARNm y, por lo tanto,
la secuencia de aminoácidos de la proteína a partir del sitio
de la mutación.
 Según la causa:
 Mutaciones espontáneas: Errores inherentes al proceso de
replicación del ADN o daños químicos naturales al ADN.
 Mutaciones inducidas: Resultan de la exposición a
agentes mutagénicos.
 Mecanismos mutacionales:
 Errores en la replicación del ADN: Incorporación incorrecta de
nucleótidos por la ADN polimerasa, deslizamiento de la hebra
molde o recién sintetizada en regiones repetitivas.
 Daño químico al ADN: Desaminación de bases (por ejemplo,
citosina a uracilo), alquilación de bases, formación de aductos con
carcinógenos, oxidación de bases.
 Daño físico al ADN: Radiación UV (dímeros de pirimidina),
radiación ionizante (roturas de doble cadena, bases dañadas).
 Actividad de transposones: Inserción de elementos transponibles
en nuevas ubicaciones del genoma, lo que puede interrumpir genes
o alterar su regulación.
 Agentes considerados mutagénicos:
 Agentes físicos: Radiación UV, radiación ionizante (rayos X,
rayos gamma, partículas alfa y beta).
 Agentes químicos: Análogos de bases (se incorporan al ADN y
causan errores en la replicación), agentes intercalantes (se insertan
entre las bases del ADN y causan inserciones o deleciones durante
la replicación), agentes alquilantes (añaden grupos alquilo a las
bases), agentes desaminantes (eliminan grupos amino de las bases).
 Agentes biológicos: Algunos virus pueden integrarse en el genoma
huésped y causar mutaciones.
 Mutaciones en la evolución: Las mutaciones son la fuente primaria de
nueva variabilidad genética. La selección natural actúa sobre esta
variabilidad, favoreciendo los alelos que confieren una mayor aptitud y
conduciendo a la adaptación y la evolución de las especies.
 Distinción entre los conceptos de: variante wild type (salvaje);
patogénica, de significado incierto y polimorfismos:
 Variante wild type (salvaje): El alelo o fenotipo más común en
una población natural. Se considera la forma "normal" o no
mutada.
 Variante patogénica: Una variante genética que se sabe que causa
o aumenta el riesgo de una enfermedad. Las pruebas genéticas
clínicas a menudo se centran en la identificación de estas variantes.
 Variante de significado incierto (VUS): Una variante genética
cuya relación con una enfermedad no se conoce claramente en el
momento del análisis. Se necesita más investigación para
determinar si es benigna o patogénica.
 Polimorfismos: Variantes genéticas comunes en la población
(generalmente con una frecuencia del 1% o más) que no suelen
tener efectos perjudiciales significativos en el fenotipo. Los
polimorfismos son la base de la variabilidad genética normal entre
individuos y se utilizan como marcadores en estudios genéticos.
 Familias génicas: Grupos de genes relacionados que han evolucionado
por duplicación génica y divergencia. Los genes dentro de una familia
 pueden tener funciones similares o especializadas. Pueden estar agrupados
en el mismo cromosoma o dispersos en diferentes cromosomas.
 Pseudogenes: Secuencias de ADN que se asemejan a genes funcionales
pero han perdido su capacidad de codificar proteínas debido a la
acumulación de mutaciones (por ejemplo, mutaciones sin sentido, cambios
de marco de lectura, mutaciones en secuencias reguladoras). Pueden
proporcionar información sobre la evolución de los genes.
 Conceptos de genotipo y fenotipo: (Ya definidos en la sección 2.1).
 Mutaciones en células somáticas y en células germinales:
 Mutaciones somáticas: Ocurren en células somáticas (no
reproductivas) de un organismo. No se heredan a la descendencia
del organismo, pero pueden afectar al individuo (por ejemplo,
contribuyendo al cáncer).
 Mutaciones en células germinales: Ocurren en las células
germinales (espermatozoides u óvulos) o en sus células
precursoras. Estas mutaciones se transmiten a la descendencia y
contribuyen a la variabilidad genética de las poblaciones.
 Concepto de mosaicismo: Condición en la que un individuo tiene dos o
más poblaciones de células con diferentes genotipos, que surgen de una
mutación que ocurre en algún momento después de la fertilización. El
grado y el tipo de mosaicismo dependen del momento en que ocurre la
mutación y del linaje celular afectado. Puede afectar a células somáticas
(mosaicismo somático) o a células germinales (mosaicismo de la línea
germinal).
 Efectos fenotípicos de las mutaciones en diferentes niveles de
organización de un individuo: Los efectos de una mutación pueden
variar desde ningún efecto observable hasta cambios drásticos en la
bioquímica, la morfología, la fisiología y el comportamiento de un
organismo, dependiendo del gen afectado, la naturaleza de la mutación y
la interacción con otros genes y el ambiente.

UNIDAD 3. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Y DE LA SOBREVIDA CELULAR

3.1. Poblaciones celulares. Proliferación celular. Clasificación de las subpoblaciones

celulares:

o Proliferación celular: Proceso fundamental por el cual las células aumentan en

número mediante la división celular (mitosis en células somáticas y meiosis en
células germinales). Es esencial para el desarrollo, el crecimiento, la reparación de
tejidos y la respuesta inmunitaria.
o Clasificación de las subpoblaciones celulares: Las poblaciones celulares en
organismos multicelulares se pueden clasificar según su capacidad proliferativa:
 Poblaciones estáticas (no proliferantes): Células que han perdido la
capacidad de dividirse y permanecen en un estado post-mitótico
 permanente (G0). Ejemplos incluyen neuronas maduras y células
musculares esqueléticas.
 Poblaciones en expansión lenta: Células que normalmente no se dividen
pero pueden hacerlo en respuesta a estímulos específicos, como la
reparación de tejidos. Ejemplos incluyen hepatocitos y linfocitos T y B
quiescentes.
 Poblaciones en renovación rápida: Células que se dividen activamente y
de forma continua para reemplazar células perdidas por desgaste o daño.
Ejemplos incluyen células epiteliales de la piel y el intestino, y células
hematopoyéticas de la médula ósea.
 Citometría de flujo, índice mitótico (fundamentos y utilidades).
o Citometría de flujo: Técnica biofísica que permite analizar las características
físicas y químicas de células individuales en suspensión a medida que pasan a
través de un haz de luz.
 Fundamentos: Las células se tiñen con fluorocromos que se unen a
componentes celulares específicos (ADN, ARN, proteínas de superficie,
etc.). Al pasar por el láser, los fluorocromos emiten fluorescencia, que se
detecta mediante fotomultiplicadores. La dispersión de la luz también
proporciona información sobre el tamaño y la complejidad interna de las
células.
 Utilidades:
 Análisis del ciclo celular: Determinación de la proporción de
células en las fases G1, S y G2/M basándose en el contenido de
ADN (tinción con yoduro de propidio o DAPI).
 Cuantificación de poblaciones celulares: Identificación y
cuantificación de subpoblaciones celulares mediante el uso de
anticuerpos fluorescentes dirigidos a marcadores de superficie o
intracelulares específicos.
 Análisis de apoptosis: Detección de células apoptóticas mediante
marcadores como la tinción con anexina V (que se une a la
fosfatidilserina expuesta en la superficie celular) y el yoduro de
propidio (que tiñe el ADN de células con membranas dañadas).
 Estudios de proliferación: Medición de la incorporación de
análogos de nucleósidos (como la bromodeoxiuridina, BrdU) en el
ADN recién sintetizado.
o Índice mitótico: Es la proporción de células en la fase de mitosis (fase M) en una
población celular observada al microscopio. Se calcula como el número de células
en mitosis dividido por el número total de células.
 Fundamentos: Las células en mitosis se identifican por la condensación
de sus cromosomas.
 Utilidades:
 Medida de la tasa de proliferación: Un índice mitótico alto
indica una población celular con una alta tasa de división.
 Diagnóstico de cáncer: Los tumores suelen tener un índice
mitótico elevado debido a la proliferación descontrolada de las
células cancerosas.
  Evaluación de la respuesta a terapias: La disminución del índice
mitótico en respuesta a un tratamiento puede indicar su eficacia.
 Regulación del ciclo celular: sistemas de péptidos y enzimas intracelulares:
o El ciclo celular eucariota está regulado por un sistema complejo de proteínas
intracelulares que aseguran que los eventos de cada fase se completen
correctamente y en el orden adecuado. Los componentes clave incluyen:
 Ciclinas: Familia de proteínas cuyos niveles fluctúan cíclicamente a lo
largo del ciclo celular. Diferentes ciclinas se asocian con diferentes fases
del ciclo celular y regulan la actividad de las Cdks.
 Quinasas dependientes de ciclinas (Cdks): Familia de enzimas quinasas
que fosforilan proteínas clave para regular la progresión del ciclo celular.
La actividad catalítica de las Cdks depende de su unión a una ciclina
específica.
 Inhibidores de Cdk (CKIs): Proteínas que se unen a los complejos
ciclina-Cdk e inhiben su actividad. Actúan como frenos en puntos de
control específicos del ciclo celular. Ejemplos incluyen las familias INK4
(p16, p15, p18, p19) y CIP/KIP (p21, p27, p57).
 Complejos SPF (S-phase promoting factor) y MPF (M-phase
promoting factor): Términos históricos que se refieren a las actividades
quinasa que promueven la entrada en la fase S y la fase M,
respectivamente. SPF se asocia principalmente con los complejos ciclina
E-Cdk2 y ciclina A-Cdk2, mientras que MPF se refiere al complejo ciclina
B-Cdk1 (también conocido como Cdc2 en levaduras).
 Ubiquitin-ligasas – complejo promotor de la anafase/ciclosoma
(APC/C): Un complejo enzimático que cataliza la ubiquitinación de
proteínas clave, marcándolas para su degradación por el proteasoma. El
APC/C es crucial para la transición de la metafase a la anafase (al
degradar la securina, liberando la separasa) y para la salida de la mitosis
(al degradar las ciclinas mitóticas).
 Funciones, síntesis, degradación y regulación de la actividad de los componentes del
sistema regulador del ciclo celular:
o Ciclinas:
 Funciones: Activan las Cdks uniéndose a ellas y alterando la
conformación de su sitio activo, además de dirigir las Cdks a sus sustratos
específicos.
 Síntesis: Su transcripción y traducción están reguladas por señales
intracelulares y extracelulares específicas de cada fase del ciclo celular.
 Degradación: Los niveles de ciclinas disminuyen en momentos
específicos del ciclo celular mediante la ubiquitinación mediada por el
APC/C o por otros complejos de ubiquitin-ligasas, seguida de la
degradación por el proteasoma. Esta degradación es esencial para la
progresión del ciclo celular.
 Regulación de la actividad: La actividad de los complejos ciclina-Cdk
está regulada por la disponibilidad de ciclinas, la
fosforilación/desfosforilación de la Cdk (por quinasas activadoras como
CAK y fosfatasas inhibidoras como Wee1 y Cdc25), y la unión de CKIs.
 o Cdks:
 Funciones: Fosforilan una amplia gama de proteínas que son necesarias
para la progresión a través de las diferentes fases del ciclo celular,
incluyendo proteínas involucradas en la replicación del ADN, la
condensación cromosómica, la formación del huso mitótico y la
citocinesis.
 Síntesis: Los niveles de Cdks suelen ser relativamente constantes a lo
largo del ciclo celular, pero su actividad está estrictamente regulada por su
asociación con ciclinas y por su estado de fosforilación.
 Degradación: La degradación de las Cdks es menos común que la de las
ciclinas en la regulación del ciclo celular normal.
 Regulación de la actividad: Como se mencionó anteriormente, la
actividad de las Cdks depende de su unión a ciclinas, su
fosforilación/desfosforilación y la unión de CKIs.
o CKIs:
 Funciones: Actúan como frenos del ciclo celular en puntos de control
específicos, deteniendo la progresión si hay daño en el ADN, errores en la
replicación o condiciones ambientales desfavorables.
 Síntesis: Su expresión puede ser inducida por señales de estrés celular,
como el daño en el ADN.
 Degradación: Los niveles de CKIs pueden disminuir mediante la
ubiquitinación y degradación proteasomal en momentos específicos para
permitir la progresión del ciclo celular.
 Regulación de la actividad: Su actividad está regulada por su expresión,
su localización celular y su interacción con los complejos ciclina-Cdk.
o APC/C:
 Funciones: Es una ubiquitin-ligasa que marca proteínas clave para su
degradación por el proteasoma, incluyendo la securina (cuya degradación
libera la separasa, permitiendo la separación de las cromátidas hermanas
en la anafase) y las ciclinas mitóticas (cuya degradación es necesaria para
la salida de la mitosis y la entrada en la fase G1).
 Síntesis: Los componentes del APC/C están presentes a lo largo del ciclo
celular, pero su actividad está regulada por proteínas activadoras como
Cdc20 y Cdh1, que se unen al APC/C en diferentes momentos del ciclo
celular y dirigen su especificidad hacia diferentes sustratos.
 Degradación: Los componentes del APC/C no suelen ser degradados
como parte de su función reguladora.
 Regulación de la actividad: Su actividad está controlada por su
asociación con las proteínas activadoras Cdc20 y Cdh1, que a su vez están
reguladas por fosforilación y por señales del ciclo celular.
 Conceptos de protooncogenes y genes supresores de tumores.
o Protooncogenes: Genes que codifican proteínas que normalmente promueven el
crecimiento y la división celular de forma regulada. Incluyen factores de
crecimiento, receptores de factores de crecimiento, componentes de vías de
señalización intracelular y reguladores del ciclo celular (como algunas ciclinas y
Cdks).
 o Oncogenes: Son versiones mutadas o sobreexpresadas de los protooncogenes que
conducen a un aumento de la proliferación celular y pueden contribuir al
desarrollo del cáncer. La mutación de un solo alelo de un protooncogén puede ser
suficiente para convertirlo en un oncogén (mutación con ganancia de función).
o Genes supresores de tumores: Genes que codifican proteínas que normalmente
inhiben la proliferación celular, promueven la apoptosis o participan en la
reparación del ADN. Actúan como "frenos" del crecimiento celular. Ejemplos
incluyen p53 y RB (gen del retinoblastoma).
o Inactivación de genes supresores de tumores: La pérdida de función de ambos
alelos de un gen supresor de tumores es generalmente necesaria para contribuir al
desarrollo del cáncer (mutación con pérdida de función).
 Punto de restricción (R point).
o Es un punto en la fase G1 del ciclo celular en el que la célula se compromete
irreversiblemente a completar el ciclo y dividirse. Antes del punto de restricción,
la progresión del ciclo celular depende de la presencia de factores de crecimiento
y otras señales extracelulares. Después del punto de restricción, la célula puede
completar el ciclo celular incluso en ausencia de estas señales.
o La fosforilación de la proteína del retinoblastoma (RB) por los complejos ciclina
D-Cdk4/6 inactiva su función supresora de tumores, permitiendo la liberación de
factores de transcripción E2F que promueven la expresión de genes necesarios
para la progresión a la fase S, superando así el punto de restricción.
 Acción de factores de crecimiento extracelulares, sus receptores y vías de
señalización intracelular.
o Factores de crecimiento: Moléculas de señalización extracelular (péptidos o
proteínas) que se unen a receptores en la superficie celular y estimulan la
proliferación, la supervivencia y la diferenciación celular. Ejemplos incluyen el
factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores
hematopoyéticos (como la eritropoyetina y los factores estimulantes de colonias).
o Receptores de factores de crecimiento: Proteínas transmembrana que se unen a
los factores de crecimiento en la superficie celular y transmiten la señal al interior
de la célula, activando vías de señalización intracelular. Muchos son tirosina
quinasas receptoras (RTKs) que se autofosforilan y fosforilan proteínas
citosólicas al unirse al ligando.
o Vías de señalización intracelular: Redes complejas de proteínas y moléculas de
señalización que transmiten y amplifican la señal desde los receptores de la
superficie celular hasta el núcleo, donde regulan la expresión génica y la actividad
de proteínas involucradas en el ciclo celular y la supervivencia. Vías importantes
incluyen la vía Ras-MAPK (que activa la proliferación) y la vía PI3K-Akt (que
promueve la supervivencia celular).
 Acciones de los protooncogenes.
o Los protooncogenes codifican proteínas que participan en las vías de señalización
estimuladoras del crecimiento celular. Sus productos incluyen:
 Factores de crecimiento: (Ejemplos: PDGF, EGF).
 Receptores de factores de crecimiento: (Ejemplos: EGFR, VEGFR).
  Proteínas de señalización intracelular: (Ejemplos: Ras, Raf, MEK,
ERK, PI3K, Akt).
 Factores de transcripción: (Ejemplos: Myc, Fos, Jun).
 Reguladores del ciclo celular: (Ejemplos: ciclinas D y E, Cdks 4 y 2).
o La activación inapropiada o la sobreexpresión de los productos de los
protooncogenes puede llevar a una proliferación celular descontrolada y
contribuir al cáncer.
 Puntos de control del ciclo celular.
o Son mecanismos reguladores que aseguran la fidelidad de la división celular.
Detienen la progresión del ciclo celular si hay problemas como daño en el ADN,
errores en la replicación o ensamblaje incorrecto del huso mitótico, dando tiempo
para la reparación o induciendo la apoptosis si el daño es irreparable. Los
principales puntos de control son:
 Punto de control G1/S (punto de restricción): Asegura que el entorno
celular sea favorable para la división y que el ADN esté intacto antes de
iniciar la replicación. El daño en el ADN activa vías de señalización que
pueden detener el ciclo en G1 mediante la estabilización de p53, que a su
vez induce la expresión de p21 (un CKI que inhibe los complejos ciclina
E/A-Cdk2).
 Punto de control G2/M: Asegura que la replicación del ADN se haya
completado correctamente y que el ADN no esté dañado antes de entrar en
la mitosis. El daño en el ADN en G2 activa vías que pueden detener el
ciclo en G2 mediante la inhibición de la activación de Cdk1 por la
fosfatasa Cdc25.
 Punto de control del huso (M): Asegura que todos los cromosomas estén
correctamente unidos a los microtúbulos del huso mitótico antes de la
separación de las cromátidas hermanas en la anafase. Si no hay una unión
correcta, se activa el complejo de punto de control del huso (SAC), que
inhibe la activación del APC/C, deteniendo la progresión a la anafase.
 Acción de genes supresores de tumores (p53, Retinoblastoma).
o p53 (el "guardián del genoma"):
 Es un factor de transcripción que se activa en respuesta a diversos tipos de
estrés celular, incluyendo el daño en el ADN, la hipoxia y el estrés
oncogénico.
 Una vez activado, p53 puede inducir la expresión de genes involucrados
en la detención del ciclo celular (por ejemplo, p21), la reparación del
ADN, la apoptosis y la senescencia celular.
 La inactivación de p53 mediante mutaciones es una de las alteraciones
genéticas más comunes en el cáncer, lo que permite que las células con
daño en el ADN proliferen sin control.


o Gen del Retinoblastoma (RB):
  Codifica una proteína nuclear que regula el ciclo celular, actuando como
un freno en el punto de restricción G1/S.
 En estado hipofosforilado, RB se une a factores de transcripción de la
familia E2F, impidiendo la transcripción de genes necesarios para la
progresión a la fase S.
 La fosforilación de RB por los complejos ciclina D-Cdk4/6 libera E2F,
permitiendo la transcripción de genes de la fase S.
 La inactivación de RB (a menudo por fosforilación constitutiva debido a la
sobreactividad de ciclina D-Cdk4/6 o por mutaciones) conduce a una
proliferación celular descontrolada.
 Relación con los mecanismos de reparación del ADN:
o Los puntos de control del ciclo celular están estrechamente ligados a los
mecanismos de reparación del ADN.
o El daño en el ADN activa vías de señalización que pueden detener el ciclo celular
en G1 (mediante p53 y p21) o en G2 (inhibiendo la activación de Cdk1) para
permitir que los sistemas de reparación del ADN corrijan las lesiones.
o Si el daño es demasiado extenso o no puede ser reparado, p53 puede inducir la
apoptosis o la senescencia celular, evitando la propagación de células con
genomas dañados.
o Mutaciones en genes involucrados en la reparación del ADN pueden llevar a una
acumulación de mutaciones genómicas e inestabilidad, aumentando el riesgo de
cáncer.
 Regulación de la replicación del ADN:
o La replicación del ADN está estrictamente regulada para asegurar que cada
segmento del genoma se copie una sola vez por ciclo celular y que la replicación
se complete antes de la mitosis.
o Complejo de pre-replicación (pre-RC): Se ensambla en los orígenes de
replicación durante la fase G1 y está inactivo. Incluye el complejo de
reconocimiento del origen (ORC), Cdc6, Cdt1 y las minicromosomas de
mantenimiento (MCM).
o Activación del origen: La transición a la fase S está marcada por la activación de
las Cdks S (ciclina E-Cdk2 y ciclina A-Cdk2), que fosforilan componentes del
pre-RC, desencadenando el inicio de la replicación y previniendo el reensamblaje
del pre-RC en el mismo origen hasta la siguiente fase G1.
o Puntos de control de la replicación: Detectan problemas durante la replicación
(por ejemplo, horquillas de replicación bloqueadas o daño en el ADN) y activan
vías de señalización que detienen el ciclo celular y estabilizan las horquillas de
replicación.
 Mecanismos moleculares de memoria:
o Se refiere a la capacidad de las células para "recordar" eventos o estados previos
del ciclo celular, lo que influye en su comportamiento futuro.
o Fosforilación de proteínas: La fosforilación de sustratos por las Cdks puede
marcar proteínas para su interacción con otras proteínas o para su degradación en
momentos posteriores del ciclo celular.
 o Complejos proteicos estables: Algunos complejos proteicos formados en una
fase del ciclo celular pueden persistir en fases posteriores y regular eventos
futuros.
o Modificaciones epigenéticas: Cambios en la cromatina (metilación del ADN,
modificaciones de histonas) que no alteran la secuencia de ADN pero pueden
influir en la expresión génica a lo largo de múltiples ciclos celulares,
contribuyendo a la "memoria" del estado celular.
 Regulación de los mecanismos moleculares de la división celular (fase M):
o La fase M (mitosis y citocinesis) está regulada por la actividad de la Cdk1 (MPF)
y el APC/C.
o Entrada en mitosis: La activación de Cdk1 (por la acumulación de ciclina B y la
desfosforilación por Cdc25) desencadena la condensación cromosómica, la
ruptura de la envoltura nuclear y la formación del huso mitótico.
o Progresión a la anafase: El APC/C, activado por Cdc20, ubiquitinila la securina,
lo que lleva a su degradación y la liberación de la separasa. La separasa corta las
cohesinas que mantienen unidas las cromátidas hermanas, permitiendo su
separación y migración a los polos opuestos del huso.
o Salida de la mitosis: El APC/C, activado por Cdh1, ubiquitinila las ciclinas
mitóticas, lo que lleva a la inactivación de Cdk1 y la desfosforilación de sus
sustratos, promoviendo la descondensación cromosómica, la reformación de la
envoltura nuclear y la citocinesis (división del citoplasma).
o Regulación del huso mitótico: El ensamblaje correcto del huso y la unión de los
cromosomas a los microtúbulos están controlados por el punto de control del huso
(SAC), que inhibe la activación del APC/C hasta que todos los cromosomas estén
correctamente alineados.
 Pérdida de control del crecimiento normal. Mutaciones oncogénicas en los genes que
codifican a las proteínas que promueven y que inhiben la proliferación celular.
o El cáncer se caracteriza por una proliferación celular descontrolada. Esta pérdida
de control del crecimiento normal a menudo resulta de la acumulación de
mutaciones genéticas que afectan a los genes que regulan el ciclo celular y la
supervivencia celular.
o Mutaciones oncogénicas en protooncogenes (ganancia de función): Pueden
llevar a la sobreactividad de las proteínas promotoras del crecimiento. Ejemplos
incluyen:
 Mutaciones puntuales: En el gen RAS, que lo dejan constitutivamente
activo.
 Amplificación génica: Aumento del número de copias de un gen, como
MYC o ERBB2 (HER2), llevando a una sobreproducción de la proteína.
 Rearreglos cromosómicos: Translocaciones que fusionan genes, creando
proteínas quiméricas con actividad oncogénica (por ejemplo, el gen de
fusión BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica).
o Mutaciones en genes supresores de tumores (pérdida de función): Inactivan
las proteínas que inhiben el crecimiento celular. Ejemplos incluyen:
 Mutaciones puntuales, deleciones o inserciones: En el gen TP53, que
inactivan la función de p53.
  Deleciones cromosómicas: Pérdida de un brazo cromosómico que
contiene un gen supresor de tumores, como RB.
 Silenciamiento epigenético: Metilación del promotor de un gen supresor
de tumores, lo que impide su transcripción.

3.2. Regulación de la expresión de la telomerasa y senescencia celular.

 Telomerasa: Es una enzima ribonucleoproteína que sintetiza secuencias repetitivas de

ADN llamadas telómeros en los extremos de los cromosomas eucariotas. Los telómeros
protegen los extremos de los cromosomas del daño y de ser reconocidos como roturas de
doble cadena de ADN.
 Regulación de la expresión de la telomerasa:
o En la mayoría de las células somáticas humanas, la expresión de la telomerasa
está reprimida o es muy baja, lo que lleva al acortamiento progresivo de los
telómeros con cada división celular.
o La telomerasa está activa en las células germinales (para mantener la longitud de
los telómeros que se transmiten a la descendencia) y en algunas células madre.
o La reactivación de la telomerasa es una característica de la mayoría de las células
cancerosas, permitiéndoles mantener la longitud de sus telómeros y evitar la
senescencia replicativa, contribuyendo a su inmortalización.
o La expresión de la telomerasa está regulada a nivel transcripcional por factores de
transcripción y por mecanismos epigenéticos. Vías de señalización oncogénicas
pueden activar la expresión de la telomerasa.
 Senescencia celular: Es un estado de detención del crecimiento celular irreversible que
se produce en células somáticas después de un número limitado de divisiones celulares
(límite de Hayflick) o en respuesta a diversos tipos de estrés celular (por ejemplo, daño
en el ADN, estrés oxidativo, señales oncogénicas).
o El acortamiento de los telómeros hasta una longitud crítica activa la respuesta al
daño en el ADN, lo que lleva a la activación de los puntos de control del ciclo
celular (mediante p53 y p16/RB) y al establecimiento de la senescencia
replicativa.
o La senescencia celular se caracteriza por cambios morfológicos, metabólicos y la
secreción de un conjunto de factores proinflamatorios y remodeladores de la
matriz extracelular (fenotipo secretor asociado a la senescencia o SASP).
o La senescencia celular tiene roles tanto beneficiosos (prevención del cáncer,
reparación de tejidos) como perjudiciales (envejecimiento, enfermedades
crónicas).

3.3. Tipos de muerte celular:

o Muerte celular programada (MCP): Un proceso activo y regulado

genéticamente, caracterizado por cambios morfológicos y bioquímicos
específicos. Incluye:
 Apoptosis (Tipo I MCP): La forma más común y mejor estudiada de
MCP.
  Autofagia (Tipo II MCP): Un proceso catabólico en el que la célula
degrada sus propios componentes citoplasmáticos en lisosomas. Puede
llevar a la muerte celular bajo ciertas condiciones.
 Necroptosis: Una forma de muerte celular programada que comparte
aspectos de la necrosis y la apoptosis, activada por vías de señalización
específicas (por ejemplo, TNF-α en ausencia de inhibición de caspasas).
 Piroptosis: Una forma de muerte celular inflamatoria programada,
dependiente de caspasas inflamatorias (caspasa-1 en humanos).
 Ferroptosis: Una forma de muerte celular dependiente del hierro y la
peroxidación lipídica.
o Muerte celular accidental (necrosis): Una forma de muerte celular pasiva y
desregulada, causada por daño celular agudo (por ejemplo, traumatismo físico,
isquemia, toxinas). Se caracteriza por la pérdida de la integridad de la membrana
plasmática y la liberación del contenido celular al entorno, lo que puede
desencadenar inflamación.
 Aspectos morfológicos, bioquímicos y mecanismos moleculares participantes:
o Apoptosis:
 Morfológicos: Encogimiento celular, condensación de la cromatina
(picnosis), fragmentación del núcleo (cariorrexis), formación de vesículas
unidas a la membrana (cuerpos apoptóticos) que contienen orgánulos y
fragmentos nucleares, y rápida fagocitosis por macrófagos sin liberación
de contenido celular.
 Bioquímicos: Activación de caspasas, fragmentación del ADN
internucleosomal, exposición de fosfatidilserina en la superficie celular.
 Moleculares: Vías intrínseca (mitocondrial) y extrínseca (receptor de
muerte), activación de caspasas iniciadoras (caspasa-8 y -9) y efectoras
(caspasa-3, -6 y -7), regulación por proteínas de la familia Bcl-2.
o Necrosis:
 Morfológicos: Hinchazón celular (oncosis), tumefacción de orgánulos,
ruptura de la membrana plasmática y liberación del contenido celular,
inflamación.
 Bioquímicos: Pérdida de la homeostasis iónica, desnaturalización de
proteínas, activación de enzimas líticas.
 Moleculares: Desregulación de la homeostasis energética, daño a la
membrana, activación de vías inflamatorias.
 Vías intrínseca y extrínseca de la apoptosis:
o Vía intrínseca (mitocondrial): Se activa en respuesta a estrés celular interno,
como daño en el ADN, estrés oxidativo o falta de factores de crecimiento.
 Implica la liberación de proteínas pro-apoptóticas del espacio
intermembrana mitocondrial (por ejemplo, citocromo c, Smac/DIABLO)
al citosol.
 El citocromo c se une a Apaf-1 y a la procaspasa-9 para formar el
apoptosoma, que activa la caspasa-9 (caspasa iniciadora).
 La activación de la caspasa-9 inicia una cascada de activación de caspasas
efectoras (como la caspasa-3), que ejecutan la muerte celular.
  La liberación de proteínas mitocondriales está regulada por la familia de
proteínas Bcl-2, que incluye miembros anti-apoptóticos (por ejemplo, Bcl-
2, Bcl-XL) y pro-apoptóticos (por ejemplo, Bax, Bak, Bim, Bid).
o Vía extrínseca (receptor de muerte): Se inicia por la unión de ligandos de
muerte (por ejemplo, Fas ligando, TNF-α) a receptores de muerte en la superficie
celular (por ejemplo, Fas/CD95, TNFR1).
 La unión del ligando induce el reclutamiento de proteínas adaptadoras (por
ejemplo, FADD) y la procaspasa-8 para formar el complejo de
señalización inductor de la muerte (DISC).
 Dentro del DISC, la procaspasa-8 se activa a caspasa-8 (caspasa
iniciadora), que puede activar directamente las caspasas efectoras o
escindir la proteína Bid para activar la vía intrínseca.
 Rol de las caspasas en la muerte celular programada:
o Las caspasas son una familia de proteasas de cisteína que escinden sus sustratos
en residuos de ácido aspártico. Son los principales efectores de la apoptosis.
o Caspasas iniciadoras (por ejemplo, caspasa-8 y -9): Se activan por señales de
la vía extrínseca (caspasa-8) o intrínseca (caspasa-9 activada en el apoptosoma).
o Caspasas efectoras (por ejemplo, caspasa-3, -6 y -7): Son activadas por las
caspasas iniciadoras y son responsables de la mayoría de los cambios
morfológicos y bioquímicos de la apoptosis mediante la escisión de una amplia
gama de sustratos celulares (por ejemplo, proteínas del citoesqueleto, enzimas de
reparación del ADN, inhibidores de DNasas).
o Las caspasas también participan en otras formas de MCP, como la piroptosis
(caspasa-1) y la necroptosis (aunque esta última es independiente de las caspasas
en su vía de ejecución principal).
 Relación con la regulación del ciclo celular, los mecanismos de reparación del ADN,
con la regulación de la telomerasa, el estrés oxidativo y señales extracelulares:
o Regulación del ciclo celular: La apoptosis y la detención del ciclo celular son
respuestas celulares coordinadas al daño o al estrés. Los puntos de control del
ciclo celular pueden activar vías apoptóticas si el daño no puede ser reparado.
Proteínas como p53 tienen roles tanto en la detención del ciclo como en la
inducción de la apoptosis.
o Mecanismos de reparación del ADN: Si el daño en el ADN es demasiado
severo para ser reparado, las vías apoptóticas pueden ser activadas para eliminar
la célula dañada y prevenir la propagación de mutaciones.
o Regulación de la telomerasa: En células con telómeros críticamente cortos, la
activación de la respuesta al daño en el ADN puede llevar a la senescencia o la
apoptosis. La reactivación de la telomerasa en las células cancerosas les permite
evitar estas vías de muerte o detención del crecimiento.
o Estrés oxidativo: Niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS)
pueden dañar el ADN, las proteínas y los lípidos, lo que puede desencadenar vías
apoptóticas o necróticas, dependiendo de la severidad y el contexto.
o Señales extracelulares: La presencia o ausencia de factores de crecimiento y
supervivencia puede influir en la activación de vías apoptóticas. La unión de
ligandos de muerte a sus receptores activa la vía extrínseca de la apoptosis. Las
 señales de la matriz extracelular también pueden modular la supervivencia celular
(anoikis es la apoptosis inducida por la pérdida de anclaje a la matriz).

UNIDAD 4. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA, DISTRIBUCIÓN,

HOMEOSTASIS Y FUNCIÓN DE LAS MACROMOLÉCULAS

4.1. Niveles de regulación de la expresión génica: control pretranscripcional,

transcripcional y postranscripcional de la expresión génica en células eucariotas.

La expresión de los genes en las células eucariotas es un proceso meticulosamente orquestado

que se regula en diversas etapas. Este control multinivel asegura que las proteínas se produzcan
en el momento, lugar y cantidad precisos necesarios para las funciones celulares, la
diferenciación y las respuestas a estímulos externos.

4.1.1. Regulación pretranscripcional de la expresión génica: Relación entre la estructura

cromatínica y la transcripción. Remodelación de la cromatina. Acetilación/desacetilación y
metilación de histonas (código histona), Metilación del ADN. Rol de los factores de
transcripción específicos en la regulación pretranscripcional y transcripcional de la
expresión génica.

Este primer nivel de control se centra en la accesibilidad del ADN para la maquinaria de
transcripción. La cromatina, el complejo de ADN y proteínas histonas, puede adoptar dos
conformaciones principales que influyen directamente en la transcripción:

 Eucromatina: Una estructura laxa y descondensada que permite el acceso de las enzimas
necesarias para la transcripción, asociándose generalmente con genes activos.
 Heterocromatina: Una estructura compacta y condensada que dificulta o impide el
acceso de la maquinaria transcripcional, estando asociada con genes inactivos o
silenciados.

La interconversión entre estos estados de la cromatina está finamente regulada por diversos
mecanismos:

 Remodelación de la cromatina: Complejos proteicos especializados, conocidos como

remodeladores de la cromatina, utilizan la energía de la hidrólisis del ATP para desplazar,
expulsar o alterar la estructura de los nucleosomas (las unidades básicas de la cromatina).
Estos cambios estructurales exponen o ocultan regiones del ADN que contienen
promotores y secuencias reguladoras, afectando la capacidad de la ARN polimerasa para
iniciar la transcripción.
 Modificaciones de histonas (código histona): Las histonas, las proteínas alrededor de
las cuales se enrolla el ADN, pueden sufrir una amplia variedad de modificaciones
químicas postraduccionales, como la acetilación (adición de un grupo acetilo) y la
desacetilación (remoción de un grupo acetilo) de residuos de lisina, y la metilación
(adición de un grupo metilo) de residuos de lisina y arginina.
o La acetilación de las histonas generalmente se asocia con la activación génica, ya
que neutraliza las cargas positivas de las lisinas, reduciendo la interacción entre
 las histonas y el ADN cargado negativamente, lo que relaja la estructura de la
cromatina y facilita el acceso de la maquinaria transcripcional. Las enzimas
histona acetiltransferasas (HATs) catalizan esta reacción, mientras que las
histona desacetilasas (HDACs) la revierten, generalmente conduciendo a la
represión génica.
o La metilación de las histonas puede tener efectos tanto activadores como
represores de la transcripción, dependiendo del residuo específico que se
modifique y del número de grupos metilo añadidos. Por ejemplo, la metilación de
la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3) se asocia con la activación
transcripcional, mientras que la metilación de la lisina 9 de la histona H3
(H3K9me3) se asocia con la represión.
o La combinación específica de estas y otras modificaciones en las colas de las
histonas constituye el código histona, una hipótesis que sugiere que patrones
particulares de modificaciones actúan como señales para reclutar proteínas
específicas que promueven o reprimen la transcripción.
 Metilación del ADN: La adición de un grupo metilo a la base citosina, particularmente
cuando está seguida de una guanina (en las llamadas islas CpG, regiones ricas en citosina
y guanina que a menudo se encuentran en los promotores de los genes), generalmente se
asocia con la represión transcripcional en vertebrados. La metilación del ADN puede
inhibir directamente la unión de ciertos factores de transcripción al ADN o reclutar
proteínas que compactan la cromatina (como las proteínas de unión a metil-CpG o
MeCPs), contribuyendo al silenciamiento génico a largo plazo. Las enzimas ADN
metiltransferasas (DNMTs) catalizan la metilación del ADN, y la demetilación del
ADN puede ocurrir por la acción de las enzimas TET (ten-eleven translocation).
 Rol de los factores de transcripción específicos: Estas proteínas se unen a secuencias
de ADN reguladoras específicas (como los enhancers y los silenciadores) y pueden influir
en la regulación pretranscripcional y transcripcional. En el contexto pretranscripcional,
algunos factores de transcripción pueden reclutar complejos remodeladores de la
cromatina o enzimas modificadoras de histonas a regiones específicas del genoma,
alterando la accesibilidad del ADN y preparando el terreno para la transcripción. Su
acción se extiende al nivel transcripcional al interactuar directamente con el complejo de
preiniciación de la transcripción y la ARN polimerasa II.

4.1.2. Regulación transcripcional de la expresión génica: Control combinatorio de la

transcripción mediado por múltiples factores de transcripción específicos y cofactores.
Promotores y secuencias de ADN que participan en la regulación de la transcripción.
Regulación de la transcripción por ARNs no codificantes. Dominios topológicos.

Una vez que el ADN es accesible, la regulación transcripcional determina cuándo y a qué
velocidad se transcribe un gen. Este proceso está orquestado por una compleja interacción de
elementos:

 Control combinatorio: La expresión de la mayoría de los genes eucariotas no está

controlada por un único factor, sino por la acción cooperativa de múltiples factores de
transcripción que se unen a diversas secuencias reguladoras en el ADN. La combinación
específica de factores presentes en un momento dado y sus interacciones sinérgicas o
 antagónicas determinan el nivel final de transcripción de un gen. Este control
combinatorio permite una gran diversidad de respuestas génicas en diferentes tipos
celulares y en respuesta a diversos estímulos.
 Factores de transcripción específicos y cofactores: Los factores de transcripción se
unen a secuencias de ADN cis-reguladoras específicas, que pueden estar cerca del
promotor (promotores proximales) o a distancias considerables (enhancers y
silenciadores).
o Los activadores se unen a los enhancers y promueven la transcripción al
interactuar con el complejo de preiniciación de la transcripción (PIC) y al reclutar
cofactores con actividad HAT.
o Los represores se unen a los silenciadores e inhiben la transcripción al interferir
con la unión de los activadores, al reclutar cofactores con actividad HDAC o
DNMT, o al interactuar directamente con el PIC para bloquear su ensamblaje o
actividad.
o Los cofactores son proteínas que no se unen directamente al ADN, pero
interactúan con los factores de transcripción y/o con la maquinaria basal de
transcripción (la ARN polimerasa II y los factores de transcripción generales)
para modular la actividad transcripcional. Pueden actuar como puentes entre
activadores unidos a enhancers distantes y el promotor, o pueden modificar la
estructura de la cromatina localmente.
 Promotores y secuencias de ADN que participan en la regulación de la
transcripción:
o Promotores: Regiones de ADN ubicadas cerca del sitio de inicio de la
transcripción de un gen. Contienen secuencias consenso (como la caja TATA) que
son reconocidas y unidas por los factores de transcripción generales, esenciales
para el ensamblaje del complejo de preiniciación.
o Enhancers: Secuencias de ADN reguladoras que pueden estar localizadas a miles
de pares de bases del gen que regulan (corriente arriba o corriente abajo, e incluso
dentro de intrones). Se unen a factores de transcripción activadores y pueden
aumentar drásticamente la transcripción de un gen diana, incluso a gran distancia,
a través de la formación de bucles en el ADN que permiten la interacción física
entre los factores unidos al enhancer y el complejo de preiniciación en el
promotor.
o Silenciadores: Secuencias de ADN que se unen a factores de transcripción
represores e inhiben la transcripción de genes diana. Pueden actuar a distancias
variables del promotor.
o Aisladores (insulators): Secuencias de ADN que impiden la interacción
inapropiada entre enhancers y promotores. Pueden actuar de dos maneras: como
bloqueadores de enhancers (impidiendo que un enhancer active un promotor que
está separado por el aislador) o como barreras a la propagación de la
heterocromatina (evitando que la condensación de la cromatina inactiva se
extienda a regiones génicas activas).
 Regulación de la transcripción por ARNs no codificantes (ncRNAs): Una creciente
clase de moléculas de ARN que no se traducen a proteínas pero desempeñan roles
reguladores cruciales en la transcripción.
 o Los ARN de interferencia (RNAi), incluyendo los ARN pequeños de
interferencia (siRNAs) y los microARNs (miRNAs), pueden dirigir el
silenciamiento génico a nivel transcripcional al reclutar complejos que modifican
la cromatina (como el complejo RITS en la vía del siRNA en levaduras) a
regiones específicas del genoma.
o Los ARN largos no codificantes (lncRNAs), que tienen más de 200 nucleótidos,
pueden interactuar con proteínas remodeladoras de la cromatina (como el
complejo PRC2) o con factores de transcripción, guiándolos a sitios específicos
del genoma para modular la expresión génica. Algunos lncRNAs actúan como
andamios moleculares, facilitando la interacción entre diferentes componentes
reguladores.
 Dominios topológicos (TADs): El genoma eucariota no está organizado linealmente en
el núcleo, sino que forma una compleja arquitectura tridimensional. El ADN se pliega en
bucles y dominios tridimensionales relativamente autónomos llamados dominios
asociados topológicamente (TADs). Los TADs favorecen las interacciones entre
enhancers y promotores que se encuentran dentro del mismo TAD, al tiempo que limitan
las interacciones con regiones fuera del TAD. La organización del genoma en TADs
juega un papel importante en la regulación de la transcripción al definir unidades
funcionales de regulación génica. Las proteínas cohesinas y CTCF (factor de
transcripción con dedos de zinc) son importantes mediadores de la formación y el
mantenimiento de los TADs y los bucles de cromatina.

4.1.3. Regulación a nivel de la maduración o procesamiento de los ARNs. Procesamiento

alternativo por señales de poliadenilación y por variaciones en el splicing. Splicing
alternativo y su regulación.

Una vez que el gen es transcrito en un ARN precursor (pre-ARNm), este debe someterse a una
serie de modificaciones para convertirse en un ARNm maduro y funcional que pueda ser
traducido a proteína. Estos procesos de maduración también son puntos importantes de
regulación que pueden generar diversidad en los transcriptos y, por lo tanto, en las proteínas
producidas.

 Procesamiento alternativo por señales de poliadenilación: La adición de una cola

poli(A) al extremo 3' del pre-ARNm es un paso esencial en su maduración, que influye
en la estabilidad del ARNm y en su eficiencia de traducción. Muchos genes eucariotas
tienen múltiples sitios de poliadenilación en su región 3'. La elección de cuál sitio se
utiliza puede resultar en ARNm maduros con diferentes longitudes en la región 3' no
traducida (3'UTR). Estas diferencias en el 3'UTR pueden afectar la estabilidad del
ARNm, su localización citoplasmática y su interacción con microARNs y otras proteínas
reguladoras, lo que a su vez influye en la cantidad de proteína producida.
 Variaciones en el splicing y splicing alternativo: El splicing es el proceso por el cual se
eliminan los intrones (regiones no codificantes) del pre-ARNm y se unen los exones
(regiones codificantes) para formar el ARNm maduro continuo. El splicing alternativo
es un mecanismo crucial de regulación génica en eucariotas que permite que un solo gen
codifique para múltiples isoformas de proteínas. Esto se logra mediante la inclusión o
exclusión selectiva de ciertos exones, o la retención de intrones en el ARNm maduro. El
 splicing alternativo aumenta enormemente la diversidad proteómica de los organismos
eucariotas.
 Regulación del splicing alternativo: El splicing alternativo está regulado por una
compleja interacción entre secuencias cis-reguladoras en el pre-ARNm (potenciadores y
silenciadores de splicing) y proteínas trans-reguladoras, principalmente proteínas de
unión a ARN (RBPs) que se unen a estas secuencias. Estas RBPs pueden actuar como
activadores o represores del splicing de exones específicos al interactuar con los
componentes del espliceosoma, la maquinaria molecular responsable del splicing.
Factores como las señales celulares, el estado de desarrollo y el tipo de tejido pueden
influir en la expresión y actividad de estas RBPs, lo que lleva a patrones de splicing
alternativo específicos en diferentes contextos.

4.1.4. Regulación de la traducción y de la vida media de los ARNs mensajeros. Rol de los
microARNs. Rol de los factores de iniciación en la regulación de la traducción
(fosforilación del IF2 y detención de la iniciación de la síntesis proteica).

Una vez que el ARNm maduro llega al citoplasma, su traducción a proteína y su estabilidad
(vida media) son también objeto de una regulación precisa:

 Rol de los microARNs (miRNAs): Son pequeñas moléculas de ARN no codificantes (de
aproximadamente 22 nucleótidos) que se unen a regiones complementarias en el 3'UTR
de los ARNm diana. Esta unión puede llevar a la represión de la traducción (inhibiendo la
iniciación o el alargamiento de la cadena polipeptídica) o a la desestabilización y
degradación del ARNm, dependiendo del grado de complementariedad entre el miRNA y
su sitio de unión en el ARNm. Los miRNAs son reguladores importantes de la expresión
génica en una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo el desarrollo, la
diferenciación, la proliferación y la apoptosis.
 Regulación de la traducción por factores de iniciación: La iniciación de la traducción,
el primer paso en la síntesis de proteínas, es un punto clave de regulación. Los factores de
iniciación eucariotas (eIFs) son un grupo de proteínas que facilitan el ensamblaje del
ribosoma en el ARNm y el inicio de la traducción. La actividad de estos factores puede
ser modulada por diversas señales celulares. Por ejemplo, la fosforilación del factor de
iniciación eucariota 2 (eIF2) en respuesta a estrés celular (como la privación de
nutrientes, el choque térmico o la infección viral) generalmente conduce a una
disminución global de la iniciación de la síntesis proteica, conservando recursos
celulares. Sin embargo, en algunas situaciones específicas, la fosforilación de eIF2 puede
paradójicamente aumentar la traducción de ARNm específicos que contienen elementos
reguladores en su 5'UTR (como los uORFs, marcos de lectura abiertos upstream).
 Regulación de la vida media de los ARNm: La estabilidad de un ARNm en el
citoplasma determina cuánto tiempo estará disponible para ser traducido a proteína. La
vida media de los ARNm está influenciada por secuencias específicas en las regiones
5'UTR y 3'UTR del ARNm, así como por la interacción con proteínas de unión a ARN
(RBPs) que pueden protegerlo de la degradación o promoverla. Por ejemplo, la presencia
de elementos ricos en AU (AREs) en el 3'UTR puede hacer que un ARNm sea inestable y
se degrade rápidamente. Los miRNAs también pueden influir en la vida media de sus
ARNm diana al dirigir su degradación por las ribonucleasas.
4.1.5. Regulación de la distribución, plegamiento, vida media y de la funcionalidad de las
proteínas.

Una vez sintetizada la proteína, su destino, estructura tridimensional funcional, actividad y vida
media son finamente controlados por diversos mecanismos postraduccionales:

 Mecanismos de plegamiento de las proteínas (chaperonas): Las proteínas recién

sintetizadas deben plegarse correctamente para adquirir su estructura tridimensional
nativa y funcional. Las proteínas chaperonas son una clase de proteínas que facilitan
este proceso, previniendo el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas. Algunas
chaperonas actúan durante la síntesis de proteínas en el ribosoma, mientras que otras
operan en el citosol o en orgánulos específicos. Ejemplos importantes incluyen las
proteínas de choque térmico (HSPs) como Hsp70 y Hsp90.
 Mecanismos de regulación (activación y finalización) de la acción biológica de las
proteínas: La actividad de las proteínas puede ser regulada rápidamente por
modificaciones postraduccionales reversibles:
o Glicosilación: La adición de oligosacáridos a las proteínas (N-glicosilación en
residuos de asparagina o O-glicosilación en residuos de serina o treonina) puede
afectar su plegamiento, estabilidad, localización, interacción con otras moléculas
y función.

**Degradación parcial(procesamiento proteolítico): Algunas proteínas se sintetizan como

precursores inactivos (proproteínas) que requieren la escisión de una porción de su secuencia
para volverse funcionales (por ejemplo, la activación de enzimas digestivas como el tripsinógeno
a tripsina).

* Fosforilación: La adición reversible de un grupo fosfato a residuos de serina, treonina o

tirosina por enzimas llamadas quinasas puede alterar la estructura tridimensional y, por lo tanto,
la actividad de una proteína, actuando como un interruptor molecular que puede activar o inhibir
su función. Las fosfatasas son enzimas que eliminan los grupos fosfato, revirtiendo el efecto de
la fosforilación. * Otras modificaciones postraduccionales incluyen la acetilación (en residuos de
lisina), la metilación (en residuos de lisina y arginina), la ubiquitinización (que, además de
marcar proteínas para la degradación, puede tener funciones reguladoras), la nitración, la
sumoilación, etc., cada una con efectos específicos en la función proteica.

 Degradación y eliminación de proteínas: La vida media de las proteínas es crucial para

la homeostasis celular, permitiendo la adaptación a cambios en el entorno y la
eliminación de proteínas dañadas o innecesarias:
o Ubiquitinización y proteasomas: La ubiquitinización es un proceso en
múltiples pasos en el que una pequeña proteína llamada ubiquitina se une
covalentemente a la proteína diana. La poliubiquitinización (la adición de una
cadena de ubiquitinas) marca la proteína para su degradación por el proteasoma,
un complejo proteico grande con actividad proteasa que descompone las proteínas
ubiquitinadas en péptidos pequeños.
o Degradación lisosomal: Los lisosomas son orgánulos intracelulares que
contienen una variedad de enzimas hidrolíticas (proteasas, lipasas, nucleasas, etc.)
 capaces de degradar diversas macromoléculas, incluyendo proteínas. La
degradación lisosomal de proteínas puede ocurrir a través de la endocitosis (para
proteínas extracelulares), la autofagia (para componentes celulares propios,
incluyendo proteínas agregadas u orgánulos dañados), o la vía mediada por
chaperonas (donde chaperonas específicas dirigen proteínas citosólicas al
lisosoma).
o Secreción vesicular (exosomas): Algunas proteínas pueden ser liberadas de la
célula al espacio extracelular a través de pequeñas vesículas llamadas exosomas.
Este proceso no es estrictamente una degradación intracelular, pero representa una
forma de controlar la abundancia de ciertas proteínas dentro de la célula y puede
tener funciones en la comunicación intercelular.
 Mecanismos moleculares de la distribución, vida media, funcionalidad y
degradación de otras macromoléculas (ARNs, lípidos, carbohidratos): Si bien el
enfoque principal de esta unidad es la regulación de la expresión génica (ADN a ARN a
proteína), es importante recordar que otras macromoléculas celulares (ARNs, lípidos,
carbohidratos) también están sujetas a mecanismos precisos de síntesis, distribución,
modificación, función y degradación que son esenciales para la homeostasis celular y la
respuesta a estímulos. Por ejemplo, los ARNs son degradados por ribonucleasas
(RNasas), los lípidos son metabolizados por enzimas específicas en diferentes
compartimentos celulares, y los carbohidratos son sintetizados y degradados por vías
metabólicas reguladas por enzimas y señales celulares.

4.2. Regulación de la expresión génica con efectos de larga y corta duración.

La regulación de la expresión génica puede tener efectos que varían en su duración, permitiendo
a las células adaptarse a diferentes tipos de cambios:

 Regulación de corta duración: Permite a las células responder rápidamente a señales

transitorias o cambios ambientales de corta duración. Estos cambios en la expresión
génica suelen ser reversibles una vez que la señal desaparece. Ejemplos incluyen la
inducción de genes de respuesta temprana por factores de crecimiento, que preparan a la
célula para la proliferación, o la represión de la síntesis de proteínas en respuesta a un
estrés agudo. Estos mecanismos a menudo involucran la activación o inactivación de
factores de transcripción preexistentes o la regulación de la traducción de ARNm ya
presentes.
 Regulación de larga duración: Involucra cambios más estables en el estado de la
cromatina y modificaciones epigenéticas que pueden persistir a través de múltiples
divisiones celulares, transmitiendo un "recuerdo" del estado de expresión génica a las
células hijas. Estos cambios son fundamentales para procesos como la diferenciación
celular durante el desarrollo, donde las células adquieren identidades especializadas que
se mantienen a lo largo de la vida del organismo. Ejemplos incluyen la metilación del
ADN en genes que deben permanecer silenciados en un linaje celular específico, o la
remodelación de la cromatina que establece patrones de expresión génica característicos
de un tipo celular. La memoria epigenética se refiere a la capacidad de mantener estos
estados de expresión génica a largo plazo, a menudo a través de mecanismos de
 retroalimentación positiva que perpetúan las modificaciones de la cromatina o la
metilación del ADN.

4.3. Relación de la regulación de la expresión génica con la regulación del ciclo celular y la
sobrevida celular.

La regulación precisa de la expresión génica es fundamental para el control del ciclo celular (la
secuencia de eventos que una célula experimenta para crecer y dividirse) y la sobrevida celular
(la capacidad de una célula para evitar la muerte celular programada o apoptosis).

 Regulación del ciclo celular: La progresión a través de las diferentes fases del ciclo
celular (G1, S, G2, M) está estrictamente controlada por la expresión coordinada y la
activación secuencial de genes específicos. Estos genes codifican proteínas clave como
las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs), que forman complejos
reguladores que fosforilan y activan otras proteínas involucradas en la replicación del
ADN, la segregación cromosómica y la división celular. La regulación transcripcional y
postranscripcional asegura que estas proteínas se produzcan y se activen en el momento y
lugar correctos del ciclo celular. La desregulación de la expresión de estos genes puede
llevar a un crecimiento celular descontrolado y a la proliferación anormal, características
distintivas del cáncer.
 Regulación de la sobrevida celular: La decisión de una célula de sobrevivir o morir (a
través de la apoptosis) está controlada por un delicado equilibrio en la expresión de genes
que promueven la supervivencia (genes antiapoptóticos, como los de la familia Bcl-2) y
genes que desencadenan la muerte celular (genes proapoptóticos, como Bax y Bak). En
respuesta a daño celular, estrés o señales del entorno, la expresión de estos genes puede
cambiar rápidamente, determinando el destino de la célula. Por ejemplo, el daño
irreparable del ADN puede activar vías de señalización que aumentan la expresión de
genes proapoptóticos y disminuyen la de genes antiapoptóticos, llevando a la activación
de la apoptosis y la eliminación de la célula dañada. La regulación génica también juega
un papel crucial en la respuesta al daño del ADN y en los mecanismos de reparación, que
influyen directamente en la capacidad de la célula para sobrevivir.

4.4. Técnicas involucradas en la caracterización del transcriptoma, proteoma y la expresión

de ARNs: RT qPCR. Aplicación de métodos de alto rendimiento para secuenciar ARN
(RNA-seq). Proyecto ENCODE. Proyecto POBLAR Argentina.

Para estudiar la regulación de la expresión génica y caracterizar las moléculas involucradas, se

utilizan diversas técnicas moleculares:

 RT-qPCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Reversa

cuantitativa): Es una técnica sensible y cuantitativa que permite medir los niveles de
expresión de ARNm específicos. El ARN total se aísla de una muestra, y una enzima
llamada transcriptasa reversa se utiliza para convertir el ARN mensajero en ADN
complementario (ADNc). Luego, el ADNc se amplifica mediante PCR utilizando
cebadores específicos para el gen de interés. La cantidad de producto de PCR generada
en cada ciclo se mide en tiempo real utilizando fluorocromos, lo que permite cuantificar
 la cantidad inicial de ARNm presente en la muestra. Esta técnica es útil para validar
resultados de estudios de expresión génica a gran escala y para analizar la expresión de
genes específicos en diferentes condiciones o tejidos.
 RNA-seq (Secuenciación de ARN): Es una técnica de secuenciación de alto rendimiento
que permite analizar el transcriptoma completo de una célula o tejido, es decir, el
conjunto de todos los transcritos de ARN presentes. El ARN total se aísla, se fragmenta y
se convierte en ADNc. Luego, los fragmentos de ADNc se secuencian masivamente
utilizando tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS). El análisis
bioinformático de las secuencias obtenidas permite identificar y cuantificar todos los
ARNs presentes, incluyendo ARNm, ARN no codificantes (como miRNAs y lncRNAs),
y también permite detectar variantes de splicing y otras modificaciones del ARN. RNA-
seq proporciona una visión global de la expresión génica y es fundamental para descubrir
nuevos genes regulados y comprender los mecanismos de regulación génica en diversos
contextos biológicos.
 Proyecto ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements): Es un proyecto de investigación
colaborativo internacional cuyo objetivo es identificar todos los elementos funcionales
del genoma humano. Para lograr esto, el proyecto utiliza una amplia gama de técnicas
genómicas y epigenómicas a gran escala, incluyendo la secuenciación de ADN, la
secuenciación de ARN (RNA-seq), ChIP-seq (inmunoprecipitación de cromatina seguida
de secuenciación) para identificar sitios de unión de proteínas al ADN (como factores de
transcripción y modificaciones de histonas), análisis de metilación del ADN (bisulfito-
seq), y técnicas para mapear la estructura tridimensional de la cromatina (Hi-C). Los
datos generados por el Proyecto ENCODE proporcionan un recurso invaluable para la
comprensión de la regulación génica y la función del genoma.
 Proyecto POBLAR Argentina (Población Biobanco Argentina): Es un proyecto
nacional argentino que tiene como objetivo construir un biobanco y una base de datos
genómicos y de otros datos biológicos de una muestra representativa de la población
argentina. Si bien no se centra exclusivamente en la regulación de la expresión génica, la
información genómica y otros datos asociados recopilados por este proyecto pueden ser
fundamentales para comprender la base genética de la variación en la expresión génica
entre individuos y su relación con la salud y la enfermedad en la población argentina. La
disponibilidad de datos genómicos y fenotípicos a gran escala es crucial para realizar
estudios de asociación de genoma completo (GWAS) y otros análisis que pueden revelar
genes y vías reguladoras importantes en contextos específicos de la población.

UNIDAD 5. INTERACCIONES CÉLULA-CÉLULA Y CÉLULA-MATRIZ

EXTRACELULAR. SEÑALIZACIÓN INTER E INTRACELULAR

5.1. Matriz extracelular en organismos pluricelulares.

La vida pluricelular depende de la capacidad de las células para interactuar entre sí y con su
entorno. La matriz extracelular (MEC) juega un papel fundamental en este contexto,
proporcionando soporte estructural, regulando la comunicación celular y sirviendo como un
reservorio de moléculas de señalización.
 Constitución de la MEC: La MEC es una red compleja de macromoléculas secretadas
localmente por las células. Sus principales componentes incluyen:
o Proteínas estructurales fibrosas: Principalmente colágenos (que proporcionan
resistencia a la tensión) y elastina (que confiere elasticidad). Existen diversos
tipos de colágeno, cada uno con una distribución y función específica.
o Glucosaminoglicanos (GAGs) y proteoglicanos: Los GAGs son polisacáridos
largos y no ramificados, altamente cargados negativamente, que atraen agua y
cationes, proporcionando resistencia a la compresión y lubricación. Los
proteoglicanos consisten en un núcleo proteico al que se unen covalentemente uno
o más GAGs. Ejemplos importantes incluyen el hialuronano (un GAG simple), el
condroitín sulfato, el heparán sulfato y el queratán sulfato.
o Glucoproteínas de adhesión: Estas proteínas multifuncionales facilitan la
adhesión celular a la MEC y entre células. Las principales familias incluyen la
fibronectina (que une células a la MEC y participa en la migración celular y la
cicatrización) y la laminina (un componente principal de la lámina basal).
 Organización espacial de la MEC: La composición y organización tridimensional de la
MEC varían significativamente entre los diferentes tejidos, reflejando sus funciones
especializadas. Por ejemplo, el cartílago tiene una MEC rica en proteoglicanos que le
confiere resistencia a la compresión, mientras que los tendones tienen una MEC densa en
fibras de colágeno paralelas que proporcionan una gran resistencia a la tensión. En
muchos tejidos, la MEC se organiza en capas especializadas, como la lámina basal, una
capa delgada y densa que subyace a las células epiteliales y endoteliales, proporcionando
soporte y actuando como una barrera selectiva.
 Remodelación de la MEC: La MEC no es una estructura estática; está en constante
remodelación por las células que la rodean. Las metaloproteinasas de la matriz
(MMPs) son una familia de enzimas proteolíticas que degradan los componentes de la
MEC, permitiendo la migración celular, el crecimiento tisular, la angiogénesis y la
reparación de heridas. La actividad de las MMPs está estrictamente regulada por
inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). La desregulación de la
remodelación de la MEC está implicada en diversas patologías, como el cáncer y las
enfermedades inflamatorias.
 Interacciones célula-matriz: Las células se adhieren a la MEC a través de receptores
de superficie celular, principalmente las integrinas. Las integrinas son una familia de
proteínas transmembrana heterodiméricas que unen componentes específicos de la MEC
(como el colágeno, la fibronectina y la laminina) en el lado extracelular y se conectan al
citoesqueleto (principalmente a los filamentos de actina a través de proteínas adaptadoras
como la talina y la vinculina) en el lado intracelular. Estas interacciones no solo
proporcionan anclaje físico, sino que también transmiten señales bioquímicas
bidireccionales entre la célula y la MEC, influyendo en la supervivencia, proliferación,
diferenciación y migración celular. Estas señales pueden activar diversas vías de
señalización intracelular, como la vía de las MAP quinasas y la vía de la PI3K/Akt.
 Interacciones célula-célula: Las células en los tejidos también interactúan directamente
entre sí a través de diversas moléculas de adhesión y uniones intercelulares. Estas
interacciones son cruciales para la organización tisular, la comunicación y la función
coordinada. Las interacciones pueden ser:
 o Cercanas (directas): Mediadas por moléculas de adhesión en la superficie celular
y por uniones intercelulares especializadas.
o A distancia (indirectas): Mediadas por moléculas de señalización secretadas que
actúan sobre otras células. Estas se clasifican según la distancia que recorre la
señal:
 Autocrino: La célula secreta una señal que se une a receptores en la
misma célula, regulando su propia actividad.
 Yuxtacrino: La señalización requiere contacto directo entre células. La
molécula de señalización unida a la membrana de una célula se une a un
receptor en la membrana de la célula adyacente. También puede ocurrir a
través de uniones gap que permiten el paso directo de pequeñas moléculas
entre células vecinas.
 Paracrino: La célula secreta una señal que actúa sobre células vecinas
cercanas. La señal se difunde a través del espacio extracelular.
 Endocrino: La célula secreta hormonas que viajan a través del torrente
sanguíneo para actuar sobre células diana distantes que poseen los
receptores específicos.
 Moléculas de adhesión y uniones intercelulares y células-matriz extracelular:
o Moléculas de adhesión célula-célula: Las principales familias incluyen:
 Cadherinas: Una gran familia de glucoproteínas transmembrana que
median la adhesión célula-célula dependiente de calcio. Interactúan
homofílicamente (una cadherina en una célula se une a una cadherina
idéntica en la célula adyacente). Son cruciales para la formación y
mantenimiento de los tejidos y están conectadas al citoesqueleto de actina
a través de las cateninas.
 Selectinas: Una familia de lectinas transmembrana que se unen a
carbohidratos específicos (oligosacáridos) en la superficie de otras células.
Median interacciones transitorias y débiles, importantes en el tráfico de
leucocitos durante la inflamación. Son heterofílicas (se unen a diferentes
tipos de moléculas en la otra célula).
 Superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF): Una gran y diversa
familia de proteínas con dominios similares a las inmunoglobulinas.
Algunas IgSF median la adhesión célula-célula homofílica (como las
moléculas de adhesión celular neural - NCAM) y otras heterofílica (como
las moléculas de adhesión intercelular - ICAM - que se unen a las
integrinas).
 Integrinas (también involucradas en la adhesión célula-matriz):
Algunas integrinas también pueden mediar interacciones célula-célula,
aunque su papel principal es la adhesión a la MEC.
o Uniones intercelulares: Estructuras especializadas que proporcionan adhesión
mecánica, sellado y comunicación entre células:
 Uniones estrechas (zonulae occludens): Sellan el espacio entre células
epiteliales, limitando el paso de moléculas a través del espacio intercelular
y ayudando a mantener la polaridad celular. Están formadas por proteínas
como las ocludinas y las claudinas.
  Uniones adherentes (zonulae adherens): Proporcionan adhesión
mecánica lateral entre células adyacentes. Están formadas por cadherinas
unidas al citoesqueleto de actina a través de las cateninas.
 Desmosomas (maculae adherens): Proporcionan una fuerte adhesión
mecánica puntual entre células, especialmente en tejidos sometidos a
estrés mecánico. Están formados por cadherinas especializadas
(desmogleínas y desmocolinas) unidas a filamentos intermedios (como la
queratina en las células epiteliales) a través de placas proteicas
intracelulares.
 Uniones gap (uniones comunicantes): Forman canales que conectan
directamente el citoplasma de células adyacentes, permitiendo el paso de
pequeñas moléculas (iones, azúcares, aminoácidos, segundos mensajeros)
para la comunicación directa. Están formadas por conexinas que se
ensamblan en conexones.
o Moléculas de adhesión célula-matriz extracelular: Principalmente las
integrinas, que ya se han descrito anteriormente.

5.2. Señalización

La señalización celular es el proceso por el cual las células reciben, procesan y responden a
señales de su entorno. Estas señales pueden ser moléculas secretadas por otras células, moléculas
unidas a la superficie de otras células o componentes de la MEC. La señalización es esencial
para la coordinación de las actividades celulares, el desarrollo, la homeostasis y la respuesta a
estímulos.

 Señalización intercelular: Interacciones celulares mediante inductores solubles

(ligandos). Comunicaciones celulares de tipo endocrina, paracrina, yuxtacrina y
autocrina. Ya se han descrito estos tipos de comunicación en la sección anterior. Los
ligandos son las moléculas de señalización que se unen a los receptores.
 Características de la unión ligando-receptor: La unión entre un ligando y su receptor
es altamente específica (un receptor generalmente se une a un ligando particular o a
ligandos estructuralmente relacionados). Esta unión es no covalente y reversible, y está
gobernada por la afinidad entre el ligando y el receptor (la fuerza de la interacción). La
concentración del ligando y el número de receptores disponibles determinan la magnitud
de la respuesta celular. La unión del ligando al receptor a menudo induce un cambio
conformacional en el receptor, lo que inicia la cascada de señalización intracelular.
 Receptores citosólicos (hormonas esteroides, óxido nítrico) y de membrana (factores
de crecimiento y hormonas peptídicas): Los receptores pueden estar localizados en
diferentes compartimentos celulares, dependiendo de la naturaleza del ligando:
o Receptores citosólicos o nucleares: Se unen a ligandos pequeños e hidrofóbicos
que pueden atravesar la membrana plasmática, como las hormonas esteroides
(estrógeno, testosterona, cortisol) y el óxido nítrico (NO) (que aunque es un gas,
puede difundirse a través de las membranas). La unión del ligando a estos
receptores generalmente induce un cambio conformacional que permite al
receptor unirse al ADN y regular la transcripción génica (actuando como factores
de transcripción activados por ligando).
 o Receptores de membrana: Se unen a ligandos hidrofílicos grandes que no
pueden atravesar la membrana plasmática, como los factores de crecimiento
(EGF, NGF, PDGF) y las hormonas peptídicas (insulina, glucagón). Estos
receptores son proteínas transmembrana que poseen un dominio extracelular que
se une al ligando y un dominio intracelular que genera la señal dentro de la célula.
Existen varias clases principales de receptores de membrana:
 Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs): Una gran familia de
receptores que, al unirse a su ligando, activan una proteína G trimérica
unida a la membrana, la cual a su vez regula la actividad de enzimas o
canales iónicos en la membrana plasmática, generando segundos
mensajeros intracelulares.
 Receptores con actividad enzimática intrínseca: Estos receptores tienen
un dominio intracelular con actividad catalítica. La unión del ligando
generalmente induce la dimerización o oligomerización del receptor,
activando su actividad enzimática. El tipo más común es el receptor
tirosina quinasa (RTK), cuyo dominio intracelular fosforila residuos de
tirosina en sí mismo y en otras proteínas intracelulares, iniciando cascadas
de señalización. Otros tipos incluyen receptores serina/treonina quinasas y
receptores guanilato ciclasas.
 Receptores asociados a enzimas: Estos receptores no tienen actividad
enzimática intrínseca, pero al unirse a su ligando, se asocian con enzimas
intracelulares que luego se activan. Un ejemplo son los receptores de
citocinas que activan quinasas JAK.
 Canales iónicos regulados por ligando: Estos receptores son canales
iónicos que se abren o cierran en respuesta a la unión de un ligando
(neurotransmisores, por ejemplo), alterando la permeabilidad de la
membrana a iones específicos y cambiando el potencial de membrana de
la célula.
 Interacciones célula-célula y célula matriz extracelular: Como se mencionó
anteriormente, estas interacciones no solo proporcionan adhesión, sino que también
pueden generar señales intracelulares. Por ejemplo, la unión de las integrinas a la MEC
puede activar vías de señalización que regulan la supervivencia, la proliferación y la
migración celular. De manera similar, las interacciones mediadas por cadherinas pueden
influir en la organización del citoesqueleto y en la señalización intracelular.
 Familias de moléculas de adhesión que vinculan células entre sí (CAM) o con la
matriz extracelular (SAM). Uniones homotípicas y heterotípicas, homofílicas y
heterofílicas (selectinas, familia de IgG, integrinas). Señales inducidas por dichas
interacciones:
o CAMs (Moléculas de Adhesión Celular): Principalmente cadherinas, selectinas
y la superfamilia de las inmunoglobulinas, que median interacciones célula-
célula.
o SAMs (Moléculas de Adhesión al Sustrato): Principalmente las integrinas, que
median la adhesión célula-MEC.
o Uniones homotípicas: La molécula de adhesión en una célula se une a una
molécula idéntica en la célula adyacente (ej. cadherinas).
 o Uniones heterotípicas: La molécula de adhesión en una célula se une a una
molécula diferente en la célula adyacente (ej. selectinas uniéndose a
carbohidratos).
o Uniones homofílicas: La molécula de adhesión se une a otra molécula de su
misma clase (ej. cadherina-cadherina, NCAM-NCAM).
o Uniones heterofílicas: La molécula de adhesión se une a una molécula de una
clase diferente (ej. integrina-fibronectina, selectina-carbohidrato, ICAM-
integrina).
o Señales inducidas por dichas interacciones: La unión de las CAMs y SAMs no
solo proporciona adhesión física, sino que también puede activar vías de
señalización intracelular. Por ejemplo:
 La agregación de cadherinas puede activar vías que regulan el crecimiento
y la diferenciación celular.
 La unión de las integrinas a la MEC puede activar la quinasa de adhesión
focal (FAK) y la quinasa relacionada con la adhesión focal (Pyk2), que a
su vez activan otras vías como la de las MAP quinasas y la de la
PI3K/Akt, influyendo en la supervivencia, proliferación, migración y
diferenciación celular.
 Las selectinas y sus ligandos participan en la señalización que regula el
tráfico de leucocitos durante la inflamación.
 Las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas pueden
participar en la señalización que regula la respuesta inmune y el desarrollo
neuronal.
 Vías y redes de señalización y transducción de señales: Conceptos generales sobre
los mecanismos de transducción de señales. Tipos de moléculas señalizadoras; tipos
de receptores; moléculas adaptadoras, cascadas de amplificación intracelular,
mecanismos de terminación de la acción, redes de transducción, retroalimentación,
relaciones cruzadas y redundancia.
o Mecanismos de transducción de señales: La transducción de señales es el
proceso por el cual una célula convierte una señal extracelular en una respuesta
intracelular. Generalmente implica una secuencia de eventos en la que la unión
del ligando al receptor induce un cambio en el receptor, que a su vez activa una o
más moléculas de señalización intracelular. Estas moléculas pueden ser proteínas,
segundos mensajeros (pequeñas moléculas no proteicas como el cAMP, el calcio,
el diacilglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3)), o iones. La señal se
transmite a través de una vía de señalización o cascada de señalización, en la
que cada molécula activada puede activar la siguiente en la secuencia, hasta que
se produce una respuesta celular.
o Tipos de moléculas señalizadoras (ligandos): Pueden ser muy diversas en
naturaleza química, incluyendo proteínas (factores de crecimiento, hormonas
peptídicas, citocinas), aminoácidos y sus derivados (neurotransmisores, hormonas
tiroideas), nucleótidos y nucleósidos (adenosina), esteroides (hormonas sexuales,
corticosteroides), ácidos grasos y sus derivados (eicosanoides), gases (óxido
nítrico, monóxido de carbono) e incluso estímulos físicos (luz, calor, presión).
 o Tipos de receptores: Ya se han descrito los principales tipos (intracelulares y de
membrana: GPCRs, RTKs, receptores asociados a enzimas, canales iónicos
regulados por ligando).

Moléculas adaptadoras: Son proteínas intracelulares que no tienen actividad enzimática propia
pero contienen múltiples dominios de interacción proteína-proteína (como los dominios SH2,
SH3, PTB) que facilitan la formación de complejos de señalización al unir diferentes proteínas
en la vía. * Cascadas de amplificación intracelular: Muchas vías de señalización implican la
activación secuencial de múltiples enzimas o moléculas, lo que lleva a una amplificación de la
señal inicial. Por ejemplo, la activación de unas pocas moléculas receptoras puede llevar a la
producción de muchas moléculas de un segundo mensajero, que a su vez activan muchas
moléculas de una quinasa, y así sucesivamente, resultando en una respuesta celular grande a una
pequeña señal extracelular. * Mecanismos de terminación de la acción: Es crucial que las
señales celulares se desactiven para permitir nuevas respuestas. Los mecanismos de terminación
incluyen: * Disociación del ligando del receptor: La concentración del ligando disminuye o el
receptor pierde afinidad por él. * Internalización y degradación del receptor: El receptor es
endocitado y degradado en los lisosomas o reciclado a la membrana plasmática. * Inactivación
de las proteínas de señalización intracelular: Esto puede ocurrir por fosfatasas que eliminan
grupos fosfato, GTPasas que hidrolizan GTP a GDP, o por la acción de segundos mensajeros
degradadores (ej. fosfodiesterasas que degradan el cAMP). * Redes de transducción: Las vías
de señalización no operan de forma aislada; a menudo están interconectadas, formando
complejas redes. Una única señal puede activar múltiples vías, y diferentes vías pueden
converger en un efector común. * Retroalimentación (feedback): Las vías de señalización
pueden ser reguladas por mecanismos de retroalimentación, donde un producto o un componente
de la vía influye en su propia actividad. La retroalimentación positiva amplifica la respuesta,
mientras que la retroalimentación negativa la atenúa o la termina. * Relaciones cruzadas
(crosstalk): Diferentes vías de señalización pueden interactuar entre sí, donde un componente de
una vía afecta a otra vía. Esto permite una regulación más fina y coordinada de las respuestas
celulares. * Redundancia: Múltiples vías pueden llevar a la misma respuesta celular. Esto
proporciona robustez al sistema, asegurando que la respuesta se produzca incluso si una vía está
bloqueada.

 Análisis de las vías de señalización:

o a) según criterio topológico:
 Vías de señalización con amplificación de señal global en la célula: La
activación del receptor genera segundos mensajeros que se difunden
rápidamente por todo el citosol, activando múltiples efectores y
produciendo una respuesta global en la célula. Un ejemplo es la
producción de cAMP por la adenilato ciclasa activada por GPCRs, donde
el cAMP activa la PKA en todo el citoplasma.
 Vías de señalización localizada: La señalización se restringe a
microdominios específicos de la célula, permitiendo respuestas más
precisas y espacialmente reguladas.
 Balsas lipídicas (microdominios de membrana y señalizaciones
focales): Son microdominios especializados de la membrana
plasmática enriquecidos en colesterol y esfingolípidos, que pueden
 concentrar receptores y proteínas de señalización específicas. La
localización de componentes de señalización en balsas lipídicas
puede facilitar sus interacciones y amplificar la señalización en
regiones específicas de la membrana. Por ejemplo, algunos RTKs
y proteínas G se localizan en balsas lipídicas.
 Importancia biomédica: Las balsas lipídicas están implicadas en
diversos procesos celulares, incluyendo la señalización
inmunitaria, la neurotransmisión, la endocitosis y la patogénesis de
enfermedades como el Alzheimer y la infección por VIH. Su
alteración puede tener consecuencias patológicas.
o b) según criterio funcional:
 Vías de señalización que regulan la expresión génica: Estas vías
finalmente activan factores de transcripción que se translocan al núcleo y
alteran la transcripción de genes específicos. Ejemplos incluyen la vía
cAMP-PKA-CREB y la vía de las MAP quinasas (ERK actuando sobre
factores de transcripción).
 Vías de señalización que regulan la permeabilidad de membrana:
Estas vías modulan la actividad de canales iónicos y transportadores en la
membrana plasmática, alterando el flujo de iones y otras moléculas a
través de la membrana. Ejemplos incluyen la señalización a través de
receptores tipo canales iónicos y la regulación de canales por segundos
mensajeros como el cAMP o el calcio.
 Vías de señalización que regulan la dinámica del citoesqueleto
(remodelación): Estas vías controlan la polimerización y
despolimerización de los filamentos de actina y los microtúbulos, así
como la actividad de proteínas motoras, influyendo en la forma celular, la
motilidad, la división celular y el transporte intracelular. Ejemplos
incluyen la activación de las proteínas Rho por GPCRs y RTKs.
 Vías de señalización que regulan actividades metabólicas: Estas vías
modulan la actividad de enzimas metabólicas, alterando las rutas
metabólicas y la producción de energía. Ejemplos incluyen la vía de la
insulina que activa la captación de glucosa y la vía del glucagón que
promueve la glucogenólisis.
o c) vías de señalización a analizar:
 Vías de señalización con receptores de membrana acoplados a
proteína G (GPCRs):
 cAMP-PKA-CREB: La unión del ligando al GPCR activa la
proteína Gs, que estimula la adenilato ciclasa, aumentando la
producción del segundo mensajero cAMP. El cAMP activa la
proteína quinasa A (PKA), que fosforila diversas proteínas diana,
incluyendo el factor de transcripción CREB (proteína de unión al
elemento de respuesta a cAMP). La fosforilación de CREB permite
su unión a secuencias específicas de ADN (elementos de respuesta
a cAMP - CRE) en los promotores de genes diana, regulando su
transcripción.
  PLC-IP3 y DAG: La unión del ligando al GPCR activa la proteína
Gq, que estimula la fosfolipasa C (PLC). La PLC hidroliza el
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en dos segundos mensajeros:
diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). El DAG se
queda en la membrana y activa la proteína quinasa C (PKC). El
IP3 se libera al citosol y se une a canales de calcio en el retículo
endoplasmático (RE), liberando Ca2+ al citosol, que a su vez
puede activar otras proteínas de señalización como la calmodulina
y las quinasas dependientes de calmodulina (CaMKs).
 Vías de señalización con receptores de membrana tipo tirosina
quinasa (RTK):
 Ras-MAP quinasas (Erk): La unión del factor de crecimiento al
RTK induce su dimerización y autofosforilación en residuos de
tirosina. Estos fosfotirosinas sirven como sitios de unión para
proteínas adaptadoras como Grb2, que a su vez recluta a un factor
de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) llamado Sos. Sos
activa a la pequeña proteína G Ras al promover el intercambio de
GDP por GTP. Ras-GTP activa una cascada de quinasas MAP
(proteína quinasa activada por mitógenos): Ras activa Raf
(MAPKKK), Raf fosforila y activa MEK (MAPKK), y MEK
fosforila y activa ERK (MAPK). ERK puede fosforilar diversas
proteínas diana en el citosol y translocarse al núcleo para fosforilar
factores de transcripción, regulando la expresión génica.
 PI-3 quinasa-Akt: La activación del RTK también puede reclutar
y activar la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3K), que fosforila el
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en la membrana para generar
fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). PIP3 sirve como sitio de
anclaje para proteínas con dominios PH (pleckstrin homology),
incluyendo la proteína quinasa Akt (también conocida como PKB)
y la quinasa dependiente de PIP3 (PDK1). PDK1 fosforila y activa
Akt. Akt es una quinasa pleiotrópica que fosforila diversas
proteínas diana involucradas en la supervivencia celular, el
crecimiento, el metabolismo de la glucosa y la proliferación.
 Vías de señalización con receptores de membrana tipo canales (Na, K,
Calcio): Estos canales se abren o cierran en respuesta a la unión de un
ligando (neurotransmisores como la acetilcolina que se une a receptores
nicotínicos, que son canales de Na+/K+), cambios en el potencial de
membrana (canales voltaje-dependientes) o estímulos mecánicos. La
apertura de estos canales permite el flujo de iones específicos a través de
la membrana, lo que puede generar una señal eléctrica (cambio en el
potencial de membrana) o un cambio en la concentración intracelular de
un ion (como el Ca2+, que puede actuar como segundo mensajero y
activar diversas vías de señalización).
 Vías de señalización con receptores intracelulares (ej. hormonas
esteroideas): Las hormonas esteroideas (como el cortisol, el estradiol, la
testosterona) atraviesan la membrana plasmática y se unen a sus receptores
 específicos en el citosol o en el núcleo. La unión del ligando induce un
cambio conformacional en el receptor, que a menudo lleva a su
dimerización y translocación al núcleo (si estaba en el citosol). El
complejo receptor-hormona actúa entonces como un factor de
transcripción activado por ligando, uniéndose a secuencias específicas de
ADN (elementos de respuesta a hormonas) y regulando la transcripción de
genes diana.
 Vías de señalización bidireccionales Eph-Ephrinas: Las efrinas son
ligandos unidos a la membrana de una célula, y los receptores Eph son
tirosina quinasas en la membrana de otra célula. La interacción entre
efrinas y receptores Eph puede desencadenar señalización tanto en la
célula que expresa el receptor (señalización "hacia adelante") como en la
célula que expresa la efrina (señalización "inversa"). La señalización hacia
adelante generalmente implica la activación del receptor Eph y la
activación de vías intracelulares que regulan la migración celular, la
adhesión y la diferenciación. La señalización inversa ocurre a través de la
oligomerización y activación de la propia efrina, que puede interactuar con
proteínas intracelulares en la célula que la expresa, generando también
señales. Este sistema de señalización bidireccional juega roles cruciales en
el desarrollo embrionario, la angiogénesis y la plasticidad sináptica.

UNIDAD 6. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DEL DESARROLLO Y

DEL MANTENIMIENTO DE TEJIDOS Y DESREGULACIÓN DE LOS MISMOS

6.1. El desarrollo y mantenimiento de los tejidos dependen fundamentalmente de poblaciones de

células especializadas y de células con la capacidad de proliferar y diferenciarse: las células
madre y progenitoras.

 Células madre y progenitoras:

o Células madre: Son células no diferenciadas que tienen dos propiedades clave:
 Autorrenovación: Pueden dividirse y producir más células madre
idénticas a sí mismas, manteniendo una reserva de células indiferenciadas.
 Potencialidad: Pueden diferenciarse en uno o más tipos de células
especializadas.
o Células progenitoras (o células de tránsito amplificador): Son células que
descienden de las células madre y han comenzado a diferenciarse. Tienen una
capacidad de proliferación limitada y están comprometidas a diferenciarse en un
tipo celular específico o en un número limitado de tipos celulares relacionados.
 Regulación del ciclo celular y potencialidad evolutiva: La regulación precisa del ciclo
celular es crucial para mantener la población de células madre y progenitoras y para
asegurar una diferenciación adecuada. Los puntos de control del ciclo celular deben
funcionar correctamente para evitar la proliferación descontrolada. La potencialidad de
una célula madre (su capacidad para diferenciarse en diferentes tipos celulares)
disminuye a medida que avanza en el linaje de diferenciación.
 Totipotencialidad, pluripotencialidad, multipotencialidad: Estos términos describen
el rango de tipos celulares en los que una célula madre puede diferenciarse:
 o Totipotenciales: Tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular
del organismo, incluyendo las células extraembrionarias como la placenta. El
cigoto y las células de las primeras divisiones embrionarias son totipotenciales.
o Pluripotenciales: Pueden diferenciarse en todos los tipos celulares de los tres
linajes germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo) que dan origen a todos
los tejidos del cuerpo, pero no pueden formar las células extraembrionarias. Las
células madre embrionarias (ESCs) derivadas del blastocisto son pluripotenciales.
o Multipotenciales: Pueden diferenciarse en un número limitado de tipos celulares
relacionados dentro de un linaje específico. Las células madre hematopoyéticas,
por ejemplo, pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas.
 Divisiones celulares simétricas y asimétricas y su relación con destinos celulares:
o División simétrica: Una célula madre se divide para producir dos células hijas
idénticas, ambas con el mismo potencial de diferenciación que la célula madre
original. Este tipo de división es importante para expandir la población de células
madre.
o División asimétrica: Una célula madre se divide para producir dos células hijas
con diferentes destinos. Una célula hija permanece como célula madre,
manteniendo la reserva, mientras que la otra inicia la diferenciación en una célula
progenitora o especializada. Este tipo de división es crucial para el desarrollo y el
mantenimiento de los tejidos, ya que permite tanto la autorrenovación como la
generación de células diferenciadas. La asimetría en la división puede estar
determinada por la segregación desigual de determinantes citoplasmáticos
(moléculas reguladoras) o por la influencia del microambiente celular.
 Polaridad celular y su relación con destinos celulares: La polaridad celular, la
organización asimétrica de componentes celulares (proteínas, lípidos, orgánulos) dentro
de una célula, juega un papel fundamental en la determinación del destino celular. En las
divisiones asimétricas, la polaridad de la célula madre puede dirigir la segregación
desigual de determinantes del destino celular a las células hijas. Además, la polaridad es
esencial para la función de muchas células diferenciadas, como las células epiteliales con
sus dominios apical y basal.
 Clonación: La clonación es el proceso de generar un organismo genéticamente idéntico a
otro. La clonación reproductiva implica la creación de un organismo completo, como la
oveja Dolly, mediante la transferencia del núcleo de una célula somática adulta a un
óvulo no fertilizado cuyo núcleo ha sido removido. Este proceso demuestra la
totipotencialidad (o al menos la pluripotencialidad con la capacidad de reprogramación)
del núcleo de una célula diferenciada. La clonación terapéutica tiene como objetivo
generar células madre embrionarias pluripotenciales a partir de células somáticas de un
paciente para estudiar enfermedades y desarrollar terapias celulares, evitando el rechazo
inmunológico. La técnica de reprogramación celular para generar células madre
pluripotenciales inducidas (iPSCs) a partir de células somáticas adultas también ha
revolucionado el campo de la medicina regenerativa y el estudio del desarrollo.

6.2. Diferenciación celular. Regulación de la expresión génica en la diferenciación celular

en respuesta a señales ambientales.
La diferenciación celular es el proceso por el cual una célula menos especializada se convierte
en un tipo celular más especializado, con una morfología y función características. Este proceso
implica cambios drásticos en el patrón de expresión génica.

 Regulación de la expresión génica en la diferenciación celular: La diferenciación está

controlada por una compleja interacción de factores intrínsecos (genéticos y epigenéticos)
y señales extrínsecas (del microambiente celular). Durante la diferenciación, ciertos
genes se activan y otros se silencian, lo que resulta en la producción de un conjunto
específico de proteínas que definen la identidad y función de la célula diferenciada.
o Factores de transcripción maestros: Son factores de transcripción clave que
regulan la expresión de muchos genes necesarios para la diferenciación hacia un
linaje celular específico. Su activación puede desencadenar una cascada de
eventos que llevan a la adquisición de la identidad celular.
o Cambios epigenéticos: Las modificaciones de la cromatina (remodelación,
modificaciones de histonas, metilación del ADN) juegan un papel crucial en el
establecimiento y mantenimiento de los patrones de expresión génica específicos
de cada tipo celular. Estos cambios epigenéticos pueden ser influenciados por
señales ambientales y pueden ser estables y heredables a través de las divisiones
celulares, contribuyendo a la memoria celular.
 Respuesta a señales ambientales: El microambiente celular (incluyendo factores de
crecimiento, hormonas, citoquinas, componentes de la matriz extracelular y el contacto
con otras células) proporciona señales cruciales que influyen en la diferenciación celular.
Estas señales activan vías de señalización intracelular que, a su vez, regulan la actividad
de factores de transcripción y las modificaciones epigenéticas, dirigiendo el destino de la
célula. Por ejemplo, diferentes concentraciones de morfógenos (moléculas de
señalización secretadas) pueden especificar diferentes tipos celulares en un gradiente
espacial durante el desarrollo.

6.3. Transición epitelio-mesenquimática, migración celular. Aspectos morfológicos y

mecanismos moleculares participantes. Señalización intercelular e intracelular (GTPasas
pequeñas), regulación de la dinámica del citoesqueleto, las membranas, de la adhesión
célula-célula, célula-matriz extracelular y remodelación de la matriz extracelular. Ejemplos
fisiológicos y patológicos.

La transición epitelio-mesenquimática (EMT) es un proceso fundamental durante el desarrollo

embrionario y en ciertos procesos patológicos, donde las células epiteliales polarizadas y
adherentes pierden sus características y adquieren propiedades de células mesenquimáticas,
incluyendo la capacidad de migrar e invadir la matriz extracelular. El proceso inverso se conoce
como transición mesenquimática-epitelial (MET).

 Aspectos morfológicos de la EMT: Las células epiteliales sufren cambios drásticos en

su morfología durante la EMT: pierden su polaridad apical-basal, disminuyen o pierden
las uniones célula-célula (como las uniones adherentes y los desmosomas), adquieren una
forma más alargada y fibroblástica, y aumentan su interacción con la matriz extracelular a
través de la formación de adhesiones focales.
  Mecanismos moleculares participantes: La EMT está regulada por una compleja red de
señalización inter e intracelular:
o Señalización intercelular: Diversos factores de crecimiento (TGF-β, EGF, FGF),
citocinas (TNF-α, IL-6) y vías de señalización (Notch, Wnt, Hedgehog) pueden
inducir la EMT al activar factores de transcripción clave como SNAIL, SLUG,
TWIST y ZEB. Estos factores de transcripción reprimen la expresión de genes
epiteliales (como la cadherina E y las proteínas de las uniones estrechas) e
inducen la expresión de genes mesenquimáticos (como la cadherina N, la
vimentina y componentes de la matriz extracelular).
o Señalización intracelular (GTPasas pequeñas): Las GTPasas pequeñas de la
familia Rho (como RhoA, Rac1 y Cdc42) juegan un papel crucial en la regulación
de la dinámica del citoesqueleto de actina y la formación de adhesiones, que son
esenciales para los cambios morfológicos y la migración celular durante la EMT.
o Regulación de la dinámica del citoesqueleto: La reorganización del
citoesqueleto de actina, incluyendo la formación de lamelipodios y filopodios, es
fundamental para la migración celular. La EMT implica cambios en la expresión
y actividad de proteínas reguladoras del citoesqueleto.
o Regulación de las membranas: La polaridad de la membrana plasmática se
pierde durante la EMT, y se producen cambios en la composición lipídica y
proteica de la membrana que facilitan la migración y la interacción con la MEC.
o Regulación de la adhesión célula-célula: La disminución de la expresión y
función de moléculas de adhesión célula-célula, especialmente la cadherina E, es
un sello distintivo de la EMT, permitiendo que las células se separen y migren.
o Regulación de la adhesión célula-matriz extracelular: Las células que sufren
EMT aumentan la expresión de integrinas y otras moléculas de adhesión a la
MEC, lo que les permite interactuar con los componentes de la matriz y migrar a
través de ella. La formación de adhesiones focales, que conectan las integrinas
con el citoesqueleto de actina, es crucial para la locomoción celular.
o Remodelación de la matriz extracelular: Las células mesenquimáticas pueden
secretar enzimas como las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) que degradan
la MEC, facilitando la invasión tisular y la migración.
 Ejemplos fisiológicos y patológicos:
o Fisiológicos: La EMT es esencial durante el desarrollo embrionario para la
formación de los tejidos mesodérmicos, la migración de las células de la cresta
neural y la formación de órganos. La MET es importante en la formación de los
epitelios secundarios.
o Patológicos: La EMT juega un papel crucial en la progresión del cáncer,
permitiendo que las células tumorales adquieran la capacidad de invadir tejidos
adyacentes y metastatizar a sitios distantes. También se ha implicado en procesos
fibróticos en diversos órganos.

6.4. Mutaciones en protooncogenes, genes supresores de tumores y en genes codificantes de

proteínas que participan en los mecanismos de reparación del ADN. Pérdida de control del
crecimiento normal. Concepto de neoplasia, crecimiento tumoral y adquisición de fenotipo
invasivo, angiogénesis tumoral y metástasis.
La desregulación de los mecanismos que controlan el crecimiento y la proliferación celular
puede llevar al desarrollo de neoplasias (tumores).

 Mutaciones en protooncogenes: Los protooncogenes son genes que normalmente

regulan el crecimiento y la división celular de manera positiva. Las mutaciones que
activan constitutivamente a los protooncogenes, convirtiéndolos en oncogenes, pueden
llevar a una proliferación celular descontrolada. Estas mutaciones suelen ser dominantes,
ya que una sola copia mutada del gen puede ser suficiente para promover el crecimiento
tumoral. Ejemplos de oncogenes incluyen RAS, MYC y ERBB2.
 Mutaciones en genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores son
genes que normalmente inhiben el crecimiento celular y promueven la apoptosis o la
detención del ciclo celular en respuesta a daño del ADN u otras señales de estrés. Las
mutaciones que inactivan a los genes supresores de tumores pueden eliminar estos frenos
al crecimiento celular, contribuyendo al desarrollo del cáncer. Estas mutaciones suelen
ser recesivas, ya que ambas copias del gen deben estar inactivadas para que se pierda su
función supresora. Ejemplos de genes supresores de tumores incluyen TP53, RB1 y
PTEN.
 Mutaciones en genes codificantes de proteínas que participan en los mecanismos de
reparación del ADN: Los genes involucrados en la reparación del ADN son cruciales
para mantener la integridad del genoma. Las mutaciones en estos genes pueden llevar a
una acumulación de mutaciones en otros genes, incluyendo protooncogenes y genes
supresores de tumores, aumentando el riesgo de desarrollo de cáncer. Ejemplos incluyen
los genes BRCA1 y BRCA2 involucrados en la reparación del ADN por recombinación
homóloga.
 Pérdida de control del crecimiento normal: La acumulación de mutaciones en
múltiples genes que regulan el crecimiento celular puede llevar a la pérdida de los
mecanismos normales de control, resultando en una proliferación celular excesiva.
 Concepto de neoplasia: Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento
es descontrolado y progresivo. Las neoplasias pueden ser benignas (localizadas y no
invasivas) o malignas (cancerosas, con capacidad de invadir y metastatizar).
 Crecimiento tumoral y adquisición de fenotipo invasivo: Las células tumorales
proliferan de forma autónoma y pueden adquirir mutaciones adicionales que les confieren
un fenotipo invasivo, incluyendo la capacidad de degradar la matriz extracelular y migrar
a través de los tejidos (a través de la EMT, por ejemplo).
 Angiogénesis tumoral: Para crecer más allá de un cierto tamaño, los tumores necesitan
formar nuevos vasos sanguíneos para obtener oxígeno y nutrientes y eliminar los
productos de desecho. Este proceso, llamado angiogénesis tumoral, está estimulado por
factores secretados por las células tumorales, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF).
 Metástasis: La metástasis es la diseminación de las células tumorales desde el tumor
primario a sitios distantes del cuerpo, donde pueden formar tumores secundarios. Este
proceso complejo implica la invasión de los vasos sanguíneos o linfáticos, el transporte
de las células tumorales a través de la circulación, la extravasación en un nuevo sitio y el
establecimiento de un nuevo crecimiento tumoral. La metástasis es la principal causa de
muerte por cáncer.
6.5. Disminución de la sobrevida celular y degeneración tisular. Senescencia celular,
muerte accidental y programada y procesos de lesión tisular aguda.

La homeostasis tisular depende del equilibrio entre la proliferación, la diferenciación y la muerte

celular. La alteración de este equilibrio puede llevar a una disminución de la sobrevida celular y
a la degeneración tisular.

 Senescencia celular: Es un estado de detención irreversible del ciclo celular que se

produce en respuesta al acortamiento de los telómeros (las secuencias protectoras en los
extremos de los cromosomas) o a diversos tipos de estrés celular (como el daño del
ADN). Las células senescentes no proliferan, pero permanecen metabólicamente activas
y pueden secretar una variedad de factores (citoquinas, quimiocinas, factores de
crecimiento, proteasas) que influyen en el microambiente tisular, lo que se conoce como
el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La acumulación de células
senescentes se ha implicado en el envejecimiento y en diversas enfermedades
relacionadas con la edad.
 Muerte accidental (necrosis): Es una forma de muerte celular descontrolada que ocurre
en respuesta a lesiones agudas, como traumatismos físicos, isquemia (falta de suministro
sanguíneo) o exposición a toxinas. La necrosis se caracteriza por la hinchazón celular, la
ruptura de la membrana plasmática y la liberación del contenido celular al espacio
extracelular, lo que puede desencadenar una respuesta inflamatoria.
 Muerte programada (apoptosis): Es un proceso de muerte celular altamente regulado y
genéticamente programado que juega un papel crucial en el desarrollo embrionario, el
mantenimiento de la homeostasis tisular y la eliminación de células dañadas o
innecesarias. La apoptosis se caracteriza por cambios morfológicos distintivos, como la
condensación de la cromatina, la fragmentación del ADN, la reducción del tamaño
celular y la formación de cuerpos apoptóticos que son fagocitados por otras células,
evitando la liberación del contenido celular y la inflamación. La apoptosis puede ser
iniciada por señales intrínsecas (vía mitocondrial) o extrínsecas (vía de los receptores de
muerte).
 Procesos de lesión tisular aguda: La lesión tisular aguda puede ser causada por diversos
factores, como traumatismos, infecciones, toxinas o isquemia. La respuesta inicial a la
lesión implica la activación de mecanismos de defensa, incluyendo la inflamación, la
activación del sistema inmunitario y la activación de vías de señalización que promueven
la supervivencia celular y la reparación tisular. Sin embargo, una respuesta excesiva o
prolongada puede llevar a daño tisular adicional y a la degeneración. La regulación de la
expresión génica juega un papel fundamental en la respuesta a la lesión tisular,
controlando la producción de mediadores inflamatorios, factores de crecimiento y
proteínas involucradas en la reparación y la remodelación del tejido.
 GENETICA
UNIDAD 7. GENÉTICA MÉDICA: CONCEPTO, CAMPO DE APLICACIÓN.
ÁRBOLES GENEALÓGICOS, TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADAS
A LA INVESTIGACIÓN, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EN GENÉTICA
MÉDICA. PATRONES DE HERENCIA DE FENOTIPOS DE IMPORTANCIA
CLÍNICA.

La Genética Médica es la rama de la genética humana que se ocupa de la etiología, patogénesis,

diagnóstico, manejo y prevención de las enfermedades genéticas.

 Concepto: La Genética Médica integra los principios de la genética humana con la

práctica clínica para comprender cómo las variaciones genéticas contribuyen a la salud y
la enfermedad en los individuos y las familias.
 Campos de aplicación: El campo de la Genética Médica es amplio y abarca:
o Diagnóstico de enfermedades genéticas: Identificación de la causa genética de
enfermedades en individuos afectados.
o Consejo genético: Evaluación del riesgo de recurrencia de enfermedades
genéticas en familias y discusión de opciones reproductivas y de manejo.
o Pruebas genéticas predictivas y presintomáticas: Identificación de individuos
en riesgo de desarrollar enfermedades genéticas en el futuro.
o Farmacogenómica: Estudio de cómo las variaciones genéticas influyen en la
respuesta a los fármacos.
o Medicina personalizada: Adaptación del tratamiento médico a la composición
genética individual.
o Terapia génica: Desarrollo de estrategias para corregir o compensar defectos
genéticos.
o Estudio de las bases genéticas de enfermedades complejas: Investigación de la
contribución de múltiples genes y factores ambientales a enfermedades comunes
como la diabetes, el cáncer y las enfermedades cardíacas.
o Genética prenatal y preimplantacional: Diagnóstico de enfermedades genéticas
en el feto o en embriones antes de la implantación.
o Medicina forense: Utilización de información genética para la identificación de
individuos y en investigaciones criminales.
 Motivos de consulta: Los individuos y las familias buscan consejo genético por diversas
razones, incluyendo:
o Historia familiar de una enfermedad genética específica.
o Hijo/a con anomalías congénitas o retraso en el desarrollo.
o Infertilidad o pérdidas de embarazo recurrentes.
o Sospecha de una enfermedad genética en un individuo.
o Resultados anormales en pruebas de detección prenatal.
o Riesgo de desarrollar una enfermedad genética de inicio tardío.
o Interés en pruebas genéticas predictivas o presintomáticas.
o Asesoramiento sobre opciones reproductivas cuando existe un riesgo genético.
 Genotipo y fenotipo:
 o Genotipo: La constitución genética de un individuo, es decir, la combinación
específica de alelos que posee en sus genes.
o Fenotipo: La expresión observable del genotipo, que incluye las características
físicas, bioquímicas y fisiológicas de un individuo. El fenotipo es el resultado de
la interacción entre el genotipo y el ambiente.
 Niveles de resolución fenotípicos: El fenotipo puede analizarse en diferentes niveles de
detalle, desde características macroscópicas (ej. altura, color de ojos) hasta características
microscópicas, bioquímicas y moleculares (ej. actividad enzimática, secuencia de ADN).
 Fenocopia: Un fenotipo que se asemeja a un fenotipo causado por un genotipo
específico, pero que en realidad es producido por una causa ambiental o por la acción de
otro genotipo diferente.
 Conceptos de gen, locus, alelo, haplotipo, heterogeneidad genética:
o Gen: Una unidad hereditaria de información genética que codifica para una
proteína funcional o una molécula de ARN. Se localiza en un sitio específico de
un cromosoma.
o Locus (plural loci): La ubicación física específica de un gen o una secuencia de
ADN en un cromosoma.
o Alelo: Cada una de las variantes de secuencia de un gen que se encuentran en un
locus particular. Un individuo diploide tiene dos alelos para cada gen, uno
heredado de cada progenitor.
o Haplotipo: Un conjunto de alelos de genes o marcadores genéticos que se
encuentran en el mismo cromosoma y que tienden a heredarse juntos.
o Heterogeneidad genética: La situación en la que mutaciones en diferentes genes
pueden causar el mismo fenotipo (heterogeneidad alélica y heterogeneidad de
locus).
 Heterogeneidad alélica: Diferentes mutaciones dentro del mismo gen
causan el mismo fenotipo.
 Heterogeneidad de locus: Mutaciones en diferentes genes causan el
mismo fenotipo.
 Rasgos heredables:
o Monogénicos de herencia clásica (mendeliana): Rasgos o enfermedades
determinados por la mutación en un único gen, con patrones de herencia
predecibles (autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X
dominante, ligado al cromosoma X recesivo, ligado al cromosoma Y).
o Monogénicos de herencia no clásica: Rasgos o enfermedades determinados por
la mutación en un único gen, pero con patrones de herencia que no siguen las
leyes mendelianas típicas (ej. herencia mitocondrial, impronta genómica,
mosaicismo, herencia digénica).
o Multifactoriales: Rasgos o enfermedades influenciados por la interacción de
múltiples genes y factores ambientales (ej. altura, presión arterial, diabetes tipo 2).
No siguen patrones de herencia mendelianos claros.
o Cromosomopatías: Enfermedades causadas por anomalías en el número o la
estructura de los cromosomas (ej. trisomía 21 o síndrome de Down, monosomía X
o síndrome de Turner).
 Anomalías congénitas: Defectos estructurales o funcionales presentes al nacer.
o Clasificación etiopatológica:
  Monogénicas: Causadas por mutaciones en un único gen (ej. fibrosis
quística, acondroplasia).
 Cromosómicas: Causadas por anomalías cromosómicas (ej. síndrome de
Down, síndrome de Klinefelter).
 Multifactoriales: Resultan de la interacción de múltiples genes y factores
ambientales (ej. labio leporino y paladar hendido, defectos del tubo
neural).
 Ambientales (teratogénicas): Causadas por la exposición a agentes
ambientales durante el embarazo (ej. síndrome alcohólico fetal, defectos
causados por la talidomida).
 Árboles genealógicos (pedigríes): Representaciones gráficas de la historia familiar que
muestran la relación entre los miembros de una familia y la presencia o ausencia de un
rasgo o enfermedad genética.
o Nomenclatura: Se utilizan símbolos estándar para representar individuos
(cuadrados para hombres, círculos para mujeres), relaciones (líneas horizontales
para matrimonios, líneas verticales para descendencia), generaciones (números
romanos), individuos afectados (símbolos sombreados), portadores (símbolos con
un punto o medio sombreados), fallecidos (símbolos con una línea diagonal), etc.
o Interpretación: El análisis de los patrones de herencia en un pedigrí puede
ayudar a determinar el modo de herencia de un rasgo o enfermedad (autosómico
dominante, autosómico recesivo, ligado al X, etc.) y a estimar el riesgo de
recurrencia en futuros embarazos.
o Elaboración: La construcción de un pedigrí requiere recopilar información
detallada sobre la historia familiar, incluyendo el estado de salud de los miembros
de la familia, los embarazos, los abortos y las relaciones de parentesco.

7.2. Técnicas involucradas en la caracterización del genoma y diagnóstico de mutaciones.

Distintos tipos de PCR (alelo específico, RFLP (Restriction Fragment Length
Polymorphism).

La Genética Médica utiliza una variedad de técnicas de biología molecular para analizar el
genoma y diagnosticar mutaciones:

 Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR): Una técnica fundamental para amplificar

segmentos específicos de ADN. Se utilizan cebadores (secuencias cortas de ADN
complementarias a las regiones flanqueantes del segmento de interés), una ADN
polimerasa termoestable y ciclos repetidos de desnaturalización, hibridación y extensión
para obtener millones de copias del ADN diana.
o PCR alelo específico (AS-PCR): Una variante de la PCR diseñada para detectar
alelos específicos en un locus polimórfico. Se utilizan cebadores que son
perfectamente complementarios a un alelo específico, pero que tienen una o más
desajustes con otros alelos. La amplificación eficiente solo ocurre cuando el
cebador se une perfectamente al alelo diana. Esta técnica es útil para el
diagnóstico de enfermedades causadas por mutaciones puntuales y para el tipado
de alelos en estudios de asociación genética.
 o Polimorfismo de la Longitud de los Fragmentos de Restricción (RFLP): Una
técnica que explota las variaciones en las secuencias de ADN entre individuos.
Estas variaciones pueden crear o eliminar sitios de reconocimiento para enzimas
de restricción (endonucleasas que cortan el ADN en secuencias específicas).
Después de la digestión con una enzima de restricción y la electroforesis en gel,
los fragmentos de ADN resultantes tienen diferentes longitudes según la presencia
o ausencia de los sitios de restricción. El análisis de los patrones de fragmentos
puede revelar polimorfismos genéticos asociados con enfermedades o utilizados
en estudios de ligamiento y pruebas de paternidad. Aunque ha sido en gran
medida reemplazada por técnicas más modernas como la secuenciación y los
análisis de microsatélites, el RFLP fue una herramienta importante en la genética
médica.
 Secuenciación de ADN: La determinación del orden preciso de los nucleótidos en una
molécula de ADN. La secuenciación de Sanger fue el método de referencia durante
muchos años, pero las tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS) han
revolucionado el campo al permitir la secuenciación masiva paralela de millones de
fragmentos de ADN simultáneamente, lo que ha facilitado el análisis de genomas
completos, exomas y transcriptomas a una velocidad y costo mucho menores.
 Hibridación fluorescente in situ (FISH): Una técnica citogenética que utiliza sondas de
ADN o ARN marcadas con fluorocromos para detectar secuencias específicas en
cromosomas o núcleos celulares. Es útil para identificar anomalías cromosómicas
numéricas y estructurales (ej. deleciones, duplicaciones, translocaciones).
 Hibridación genómica comparativa (CGH) y microarrays de CGH: Técnicas que
permiten detectar ganancias y pérdidas de segmentos cromosómicos en todo el genoma
de una sola vez, comparando el ADN de un paciente con el de un control. Los
microarrays de CGH ofrecen una resolución mucho mayor que la CGH convencional.
 Análisis de repeticiones de trinucleótidos: Técnicas específicas para analizar el número
de repeticiones de secuencias de tres nucleótidos que están expandidas en ciertas
enfermedades genéticas (ej. enfermedad de Huntington, síndrome del X frágil). Se
utilizan PCR y electroforesis en gel para determinar el tamaño de la región repetida.
 Análisis de microsatélites (STRs): Los microsatélites son secuencias cortas de ADN
repetidas en tándem (ej. CA-CA-CA...). El número de repeticiones varía
considerablemente entre individuos, lo que los convierte en marcadores genéticos
altamente polimórficos utilizados en estudios de ligamiento, pruebas de paternidad e
identificación forense. Se analizan mediante PCR y electroforesis capilar.

7.3. Estrategias diagnósticas. Aplicación en la detección de variantes y su aplicación en

pruebas de paternidad e identificación forense. Uso de términos de ontología de fenotipo
humano (HPO-Human Phenotype Ontology) en la priorización de variantes resultantes de
estudios de exoma.

Las estrategias diagnósticas en Genética Médica implican un enfoque escalonado que comienza
con la evaluación clínica y la historia familiar, seguido de pruebas genéticas dirigidas o más
amplias según la sospecha clínica.

 Estrategias diagnósticas:
 o Diagnóstico clínico: Basado en la evaluación de los signos y síntomas del
paciente y la historia familiar.
o Pruebas genéticas dirigidas: Se realizan cuando existe una alta sospecha clínica
de una enfermedad genética específica y se analiza el gen o los genes causales
conocidos.
o Paneles de genes: Se analizan simultáneamente múltiples genes relacionados con
un grupo de enfermedades o un fenotipo específico.
o Secuenciación del exoma: Se secuencia la porción codificante del genoma
(exoma), que representa aproximadamente el 1% del genoma pero contiene la
mayoría de las variantes causantes de enfermedades monogénicas.
o Secuenciación del genoma completo: Se secuencia todo el genoma de un
individuo, incluyendo las regiones codificantes y no codificantes. Se utiliza en
casos complejos o para la investigación.
o Estudios citogenéticos: Cariotipo, FISH y microarrays de CGH para detectar
anomalías cromosómicas.
 Aplicación en la detección de variantes: Las técnicas moleculares mencionadas
anteriormente se utilizan para identificar variantes genéticas (mutaciones) en el ADN de
los pacientes. La interpretación de estas variantes es crucial para determinar su
patogenicidad y su relación con el fenotipo del paciente. Se utilizan bases de datos de
variantes genéticas, información de la literatura científica y herramientas bioinformáticas
para ayudar en esta interpretación.
 Aplicación en pruebas de paternidad e identificación forense: El análisis de
marcadores genéticos altamente polimórficos, como los microsatélites (STRs), es
fundamental en las pruebas de paternidad para establecer o excluir la relación biológica
entre individuos. En medicina forense, el perfil de ADN basado en el análisis de STRs se
utiliza para identificar sospechosos, víctimas y restos humanos. La alta variabilidad de
estos marcadores en la población proporciona una probabilidad muy alta de
individualización.
 Uso de términos de ontología de fenotipo humano (HPO-Human Phenotype
Ontology) en la priorización de variantes resultantes de estudios de exoma: La
secuenciación del exoma puede identificar miles de variantes genéticas en un individuo.
La priorización de estas variantes para identificar la causa genética de una enfermedad es
un desafío bioinformático importante. La Ontología del Fenotipo Humano (HPO) es un
vocabulario estandarizado de términos fenotípicos que describe las anomalías
encontradas en pacientes con enfermedades genéticas. Al utilizar los términos HPO para
describir el fenotipo de un paciente, los investigadores y clínicos pueden usar
herramientas bioinformáticas para filtrar y priorizar las variantes genéticas identificadas
en el exoma, buscando aquellas que se asocian con los fenotipos observados en el
paciente. Esto facilita la identificación de la variante causal de la enfermedad.

UNIDAD 8. PATRONES DE HERENCIA CLÁSICA (MONOGÉNICAS

MENDELIANAS)

Características de la herencia monogénica mendeliana. Conceptos de dominancia y

recesividad.
La herencia monogénica mendeliana se refiere a la transmisión de rasgos o enfermedades
determinadas por la mutación en un único gen, siguiendo las leyes de la herencia propuestas por
Gregor Mendel. Las características clave incluyen:

 Control por un solo gen: El fenotipo está primariamente determinado por los alelos de
un único locus génico.
 Segregación: Durante la formación de los gametos, los dos alelos de cada gen se separan
de manera que cada gameto recibe solo un alelo.
 Distribución independiente: Los alelos de diferentes genes se distribuyen en los
gametos independientemente unos de otros (si los genes están en cromosomas diferentes
o suficientemente lejos en el mismo cromosoma para que el entrecruzamiento sea
frecuente).
 Patrones predecibles: La transmisión de los rasgos sigue patrones específicos que
pueden predecirse mediante el análisis de pedigríes y el uso del cuadro de Punnett.

Los conceptos fundamentales de dominancia y recesividad son cruciales para comprender estos
patrones:

 Dominancia: Un alelo dominante se expresa fenotípicamente en el heterocigoto (cuando

están presentes tanto el alelo dominante como el recesivo), enmascarando el efecto del
alelo recesivo. Se representa con una letra mayúscula (ej. A).
 Recesividad: Un alelo recesivo solo se expresa fenotípicamente en el homocigoto
(cuando están presentes dos copias del alelo recesivo). Su efecto es enmascarado por el
alelo dominante en el heterocigoto. Se representa con una letra minúscula (ej. a).

8.1. Patrones de herencia clásica I (monogénicas Mendelianas autosómicas)

Los genes autosómicos se encuentran en los cromosomas no sexuales (cromosomas del 1 al 22

en humanos). Los patrones de herencia autosómica dependen de la ubicación del gen mutado en
un autosoma y de la dominancia o recesividad del alelo mutado.

 Características diferenciales entre los patrones de herencia: autosómico dominante,

autosómico recesivo.
o Autosómico Dominante:
 Un individuo afectado generalmente tiene al menos un progenitor
afectado.
 El rasgo/enfermedad aparece en cada generación (herencia vertical).
 Los individuos afectados tienen una probabilidad del 50% de transmitir el
rasgo/enfermedad a cada uno de sus hijos (si son heterocigotos).
 Los individuos homocigotos para el alelo dominante pueden tener un
fenotipo más severo.
 Hombres y mujeres se afectan con la misma frecuencia.
o Autosómico Recesivo:
 Los individuos afectados generalmente tienen progenitores no afectados
que son portadores heterocigotos del alelo mutado.
 El rasgo/enfermedad puede saltar generaciones (herencia horizontal).
  Los individuos afectados suelen ser homocigotos para el alelo mutado.
 Los hijos de dos portadores tienen un 25% de probabilidad de estar
afectados, un 50% de ser portadores no afectados y un 25% de no heredar
el alelo mutado.
 Hombres y mujeres se afectan con la misma frecuencia.
 Correlación genotipo-fenotipo: La relación entre la constitución genética (genotipo) y
la expresión observable (fenotipo). En la herencia mendeliana simple, esta correlación
suele ser directa, pero puede verse modificada por diversos factores.
 Aplicación de los conceptos de: variante wild type (salvaje); patogénica y
polimorfismo.
o Variante wild type (salvaje): El alelo más común o "normal" de un gen en una
población. Generalmente asociado con la función normal del gen.
o Variante patogénica (mutación): Un alelo que causa o aumenta el riesgo de una
enfermedad. Puede resultar en una proteína no funcional, una función alterada o
una expresión génica anormal.
o Polimorfismo: Una variante genética común en la población (generalmente
definida como una frecuencia del alelo mayor del 1%). Los polimorfismos suelen
ser benignos o tener efectos fenotípicos leves, pero algunos pueden influir en la
susceptibilidad a enfermedades complejas o en la respuesta a fármacos.
 Conceptos de: homocigota; heterocigota; compuesto heterocigota y hemicigota.
o Homocigota: Un individuo que tiene dos copias idénticas del mismo alelo para
un gen específico (puede ser homocigota dominante u homocigota recesivo).
o Heterocigota: Un individuo que tiene dos alelos diferentes para un gen
específico.
o Compuesto heterocigota: Un individuo con un patrón de herencia autosómico
recesivo que tiene dos alelos mutados diferentes para el mismo gen, heredando un
alelo mutado de cada progenitor. Ambos alelos son no funcionales o tienen una
función reducida, lo que resulta en el fenotipo recesivo.
o Hemicigota: Un individuo que tiene solo una copia de un gen. Este término se
utiliza típicamente para genes ligados al cromosoma X en hombres (que tienen un
solo cromosoma X).
 Variabilidad de las manifestaciones fenotípicas: Incluso con el mismo genotipo, los
individuos pueden presentar variaciones en el fenotipo debido a:
o Expresividad variable: La gravedad o la extensión de las manifestaciones
fenotípicas de un genotipo pueden variar entre individuos. Por ejemplo, en la
neurofibromatosis tipo 1, algunos individuos pueden tener solo manchas café con
leche leves, mientras que otros desarrollan numerosos neurofibromas y otras
complicaciones graves.
o Penetrancia incompleta: No todos los individuos con un genotipo particular
expresan el fenotipo asociado. La penetrancia se define como el porcentaje de
individuos con un genotipo específico que manifiestan el fenotipo esperado. Si la
penetrancia es del 80%, significa que el 20% de los individuos con el genotipo no
mostrarán el rasgo/enfermedad.
o Modulación por producto de genes modificadores: Otros genes en el genoma
pueden influir en la expresión del gen principal que causa el rasgo/enfermedad,
alterando la gravedad o la aparición del fenotipo.
 Reconocimiento y construcción de árboles genealógicos: Ya se describió en la Unidad
7. El análisis de los patrones de afectación en un pedigrí es fundamental para determinar
el modo de herencia autosómico dominante o recesivo.
 Riesgos de ocurrencia y recurrencia, cuadro de entrecruzamiento de genotipos
(cuadro de Punnett): El cuadro de Punnett es una herramienta gráfica utilizada para
predecir las posibles combinaciones de genotipos en la descendencia de un cruzamiento,
dadas las combinaciones de alelos en los gametos de los progenitores. Permite calcular
los riesgos de ocurrencia (para la primera persona afectada en una familia) y de
recurrencia (para futuros hijos en familias donde ya hay un individuo afectado) para
rasgos autosómicos dominantes y recesivos.
 Aplicación de los conceptos de patrones de herencia autosómica dominante y
recesivo y mecanismo molecular involucrado, en ejemplos de caracteres fenotípicos
y condiciones de salud de alto impacto por su prevalencia y gravedad.
o Autosómico Dominante:
 Acondroplasia: Enanismo rizomélico causado por mutaciones en el gen
FGFR3. La mayoría de los casos son heterocigotos; los homocigotos para
la mutación suelen tener una forma letal. Mecanismo molecular: ganancia
de función del receptor FGFR3, lo que inhibe la proliferación de
condrocitos en la placa de crecimiento.
 Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): Trastorno que causa tumores a lo largo
de los nervios, manchas café con leche y otros problemas. Causado por
mutaciones en el gen NF1, que codifica para la neurofibromina, una
proteína supresora de tumores. Mecanismo molecular: pérdida de función
de la neurofibromina, lo que lleva a un aumento de la señalización de Ras
y al crecimiento celular descontrolado.
o Autosómico Recesivo:
 Fibrosis Quística (FQ): Enfermedad que afecta principalmente a los
pulmones y al sistema digestivo, causada por mutaciones en el gen CFTR,
que codifica para un canal de cloro. Mecanismo molecular: pérdida de
función del canal CFTR, lo que lleva a la producción de moco espeso y
pegajoso.
 Anemia Falciforme: Trastorno sanguíneo causado por una mutación en el
gen HBB, que codifica para la subunidad beta de la hemoglobina.
Mecanismo molecular: un cambio de aminoácido en la hemoglobina beta
que hace que las moléculas de hemoglobina se agreguen en condiciones de
baja concentración de oxígeno, deformando los glóbulos rojos en forma de
hoz.
 Nociones de diagnóstico molecular, aplicación de técnicas analizadas en los puntos 1
y 7. Para el diagnóstico de enfermedades autosómicas monogénicas, se utilizan técnicas
como la PCR para amplificar regiones específicas de los genes candidatos, seguida de
secuenciación de ADN para identificar mutaciones. También se pueden utilizar técnicas
como PCR alelo específica para detectar mutaciones conocidas o análisis de
deleciones/duplicaciones mediante MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe
Amplification). En algunos casos, se pueden utilizar análisis de RFLP si la mutación
altera un sitio de restricción.
  Factores de riesgo en relación a la herencia autosómica recesiva: consanguinidad y
endogamia. La consanguinidad (relaciones sexuales entre individuos que son parientes
cercanos) y la endogamia (matrimonio dentro de un grupo social o étnico cerrado)
aumentan el riesgo de herencia autosómica recesiva. Esto se debe a que los individuos
relacionados tienen una mayor probabilidad de compartir los mismos alelos, incluyendo
alelos mutados recesivos. Si ambos progenitores son portadores del mismo alelo recesivo,
hay una mayor probabilidad de que su descendencia herede dos copias del alelo mutado y
manifieste la enfermedad.
 Implicancia en salud pública: Pesquisa neonatal de enfermedades metabólicas. La
pesquisa neonatal es un programa de salud pública que tiene como objetivo identificar
tempranamente a los recién nacidos afectados por ciertas enfermedades metabólicas
congénitas, muchas de las cuales tienen un patrón de herencia autosómico recesivo (ej.
fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito). La detección temprana permite la
implementación de intervenciones tempranas (como restricciones dietéticas o terapia
hormonal) para prevenir o minimizar las consecuencias graves de estas enfermedades.

8.2. Patrones de herencia clásica II (monogénicas mendelianas ligadas a los cromosomas

sexuales) y diferenciación sexual primaria.

Los genes ligados a los cromosomas sexuales se encuentran en los cromosomas X o Y. Su

herencia difiere de la de los genes autosómicos debido a la diferente dotación de cromosomas
sexuales en hombres (XY) y mujeres (XX).

 Bases genéticas de la diferenciación sexual primaria (sexo génico y sexo gonadal) en

individuos XX y XY.
o Sexo génico: Determinado por la presencia o ausencia del gen SRY (Sex-
determining Region Y) en el cromosoma Y.
 Individuos XY: La presencia del gen SRY inicia la diferenciación de la
gónada bipotencial hacia un testículo (sexo gonadal masculino).
 Individuos XX: La ausencia del gen SRY permite que la gónada
bipotencial se desarrolle hacia un ovario (sexo gonadal femenino).
o Sexo gonadal: El desarrollo de testículos u ovarios, que a su vez producen
hormonas que influyen en el desarrollo de las características sexuales secundarias.
 Individuos XY; características de la recombinación meiótica de los cromosomas
sexuales. Los cromosomas X e Y son homólogos solo en una pequeña región llamada
región pseudoautosómica (PAR1 y PAR2), ubicada en sus extremos. El entrecruzamiento
(recombinación meiótica) ocurre principalmente en estas regiones PAR, lo que permite el
intercambio de alelos entre los cromosomas X e Y en estas áreas. Los genes ubicados
fuera de las regiones PAR se heredan ligados al sexo, sin recombinación entre el
cromosoma X y el Y.
 Individuos XX e Inactivación del cromosoma X: mecanismos moleculares
implicados en la inactivación del cromosoma X: XIC (centro de inactivación en el
cromosoma X); expresión del gen Xist; rol del ARN-XIST; modificación de histonas.
Fases: inicio (apareamiento meiótico, conteo, elección del X a inactivar; expresión
de XIST y tXist); amplificación; (mantenimiento-estabilización de X inactivado).
 Mosaico de inactivación. Regiones de ADN en el cromosoma X inactivado que
escapan al proceso de inactivación.
o Inactivación del cromosoma X: En las mujeres (XX), uno de los dos
cromosomas X se inactiva al azar en cada célula somática durante el desarrollo
embrionario temprano para lograr la equivalencia de dosis génica con los hombres
(XY), que tienen solo un cromosoma X. El cromosoma X inactivo se condensa y
forma el cuerpo de Barr, visible en el núcleo de las células somáticas femeninas.
o XIC (Centro de Inactivación del Cromosoma X): Una región crítica en el
cromosoma X que contiene los elementos reguladores clave para la inactivación
del cromosoma X.
o Expresión del gen XIST (X-inactive specific transcript): El gen XIST, ubicado
en el XIC del cromosoma X que será inactivado, se transcribe para producir un
ARN no codificante de 17 kb.
o Rol del ARN-XIST: El ARN-XIST se recubre sobre el cromosoma X del cual
fue transcrito y recluta complejos proteicos que modifican la cromatina, llevando
a su compactación e inactivación transcripcional.
o Modificación de histonas: El cromosoma X inactivado presenta modificaciones
de histonas asociadas con la represión génica, como la metilación de la lisina 27
de la histona H3 (H3K27me3) y la hipoacetilación de las histonas.
o Fases de la inactivación del cromosoma X:
 Inicio: Durante el apareamiento meiótico, se produce un "conteo" de los
cromosomas X. Se elige al azar uno de los cromosomas X para la
inactivación. Inicialmente, ambos cromosomas X expresan XIST (el que
será inactivado más tarde expresa una forma transitoria llamada tXist).
 Amplificación: El ARN-XIST se acumula en el cromosoma X destinado a
la inactivación y comienza a reclutar los complejos de modificación de la
cromatina.
 Mantenimiento-estabilización: El estado de inactivación se estabiliza y
se hereda a las células hijas durante las divisiones celulares.
o Mosaico de inactivación: Debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X en
cada célula embrionaria, las mujeres son un mosaico genético para los genes
ligados al X. Algunas células expresan los alelos de un cromosoma X, mientras
que otras expresan los alelos del otro cromosoma X. Esto puede tener
implicaciones fenotípicas, especialmente en mujeres heterocigotas para
enfermedades ligadas al X.
o Regiones de ADN en el cromosoma X inactivado que escapan al proceso de
inactivación: No todos los genes del cromosoma X inactivado son silenciados.
Aproximadamente el 15% de los genes en el cromosoma X inactivo,
particularmente aquellos ubicados en las regiones pseudoautosómicas, escapan a
la inactivación y se expresan a partir de ambas copias en las mujeres.
 Características del patrón de herencia ligada al X. Los genes ubicados en el
cromosoma X presentan patrones de herencia distintos en hombres y mujeres debido a la
hemicigosis de los hombres para estos genes.
o Ligado al X Recesivo:
 Los hombres afectados transmiten el alelo mutado a todas sus hijas (que
serán portadoras si la madre no está afectada) y a ninguno de sus hijos.
  Las mujeres heterocigotas (portadoras) generalmente no están afectadas o
tienen síntomas leves debido a la inactivación del cromosoma X. Tienen
un 50% de probabilidad de transmitir el alelo mutado a cada uno de sus
hijos e hijas.
 Los hombres se afectan con mayor frecuencia que las mujeres.
 Una mujer solo se afectará si hereda dos copias del alelo mutado (madre
portadora y padre afectado).
o Ligado al X Dominante:
 Los hombres afectados transmiten el alelo mutado a todas sus hijas (que
estarán afectadas) y a ninguno de sus hijos.
 Las mujeres heterocigotas afectadas transmiten el alelo mutado con un
50% de probabilidad a cada uno de sus hijos e hijas.
 Las mujeres homocigotas afectadas transmiten el alelo mutado a toda su
descendencia.
 Las mujeres se afectan con mayor frecuencia que los hombres (aunque la
gravedad puede variar).
 Concepto de "portadora" en mujeres heterocigotas para genes con locus en
cromosoma X y su correlación fenotípica. Una mujer heterocigota para un gen ligado al
X tiene dos alelos diferentes para ese gen. Si el alelo mutado es recesivo, la mujer
generalmente se considera portadora y no manifiesta la enfermedad debido a la presencia
del alelo normal en el otro cromosoma X (aunque la inactivación sesgada del cromosoma
X puede llevar a manifestaciones leves en algunos casos). Si el alelo mutado es
dominante, la mujer heterocigota generalmente manifestará la enfermedad, aunque la
gravedad puede variar debido a la inactivación del cromosoma X.

**Reconocimiento y construcción de árboles genealógicos. El patrón de herencia ligado al X se

puede identificar analizando la distribución de la enfermedad entre hombres y mujeres y a través
de las generaciones.

 Riesgos de ocurrencia y recurrencia, cuadro de entrecruzamiento de genotipos. El

cuadro de Punnett se utiliza para calcular los riesgos de ocurrencia y recurrencia para los
patrones de herencia ligados al X, teniendo en cuenta la dotación de cromosomas
sexuales de los progenitores y la ubicación del gen en el cromosoma X.
 Aplicación del concepto de Patrón de herencia ligada al X (recesivo/dominante) y
mecanismo molecular involucrado, ejemplos de caracteres fenotípicos y condiciones
de salud de alto impacto por su prevalencia y gravedad.
o Ligado al X Recesivo:
 Hemofilia A y B: Trastornos de la coagulación sanguínea causados por
mutaciones en los genes F8 (factor VIII) y F9 (factor IX) respectivamente,
ubicados en el cromosoma X. Mecanismo molecular: deficiencia de
factores de coagulación funcionales. Los hombres afectados tienen
sangrados prolongados, mientras que las mujeres portadoras pueden tener
niveles reducidos de factor pero generalmente no presentan síntomas
graves.
 Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) y Becker (BMD):
Enfermedades musculares progresivas causadas por mutaciones en el gen
 DMD que codifica para la distrofina, una proteína estructural del músculo.
Mecanismo molecular: pérdida (DMD) o alteración (BMD) de la función
de la distrofina. Los hombres se ven afectados principalmente con
debilidad muscular progresiva, mientras que las mujeres portadoras
pueden tener debilidad muscular leve o cardiomiopatía.
o Ligado al X Dominante:
 Raquitismo hipofosfatémico ligado al X: Trastorno que causa niveles
bajos de fosfato en la sangre, lo que lleva a huesos blandos y arqueados.
Causado por mutaciones en el gen PHEX. Mecanismo molecular: aumento
de la excreción renal de fosfato. Las mujeres afectadas suelen tener
síntomas más leves y variables que los hombres afectados.
 Síndrome de Rett: Trastorno del neurodesarrollo que afecta
principalmente a mujeres, causado por mutaciones en el gen MECP2 en el
cromosoma X. Mecanismo molecular: alteración de la función de la
proteína MeCP2, que participa en la regulación génica. Los hombres con
mutaciones severas suelen tener una encefalopatía neonatal letal.
 Concepto de patrón de herencia ligada al cromosoma Y. Los genes ubicados en el
cromosoma Y solo se transmiten de padres a hijos varones. Los rasgos ligados al Y solo
se observan en hombres. La mayoría de los genes del cromosoma Y están involucrados
en la determinación del sexo masculino y el desarrollo espermatogénico. La infertilidad
masculina puede ser causada por mutaciones en genes del cromosoma Y. Los pedigríes
muestran que solo los hombres están afectados y que todos los hijos varones de un
hombre afectado también estarán afectados.
 Nociones de diagnóstico molecular, aplicación de técnicas analizadas en los ítems 1 y
7. El diagnóstico molecular de enfermedades ligadas al sexo implica la amplificación y
secuenciación de los genes relevantes ubicados en los cromosomas X o Y. En mujeres, es
importante considerar la inactivación del cromosoma X al interpretar los resultados. Para
el diagnóstico de portadoras en enfermedades ligadas al X recesivas, se pueden utilizar
pruebas directas de mutación o, en algunos casos, análisis de ligamiento si no se conoce
la mutación específica. En enfermedades ligadas al Y, el análisis se centra en los genes
del cromosoma Y en individuos masculinos.

UNIDAD 9. PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICA

Concepto de mutaciones dinámicas por expansión de tripletes. Correlación con el fenómeno

de la anticipación. Concepto de alelos premutados y con mutación completa.

Las mutaciones dinámicas por expansión de tripletes son un tipo de mutación en la que una
secuencia de tres nucleótidos (trinucleótido) se repite un número anormalmente elevado de
veces. Estas repeticiones son inestables y tienden a expandirse aún más durante la replicación del
ADN, especialmente en la meiosis.

 Concepto de mutaciones dinámicas por expansión de tripletes: Ciertos genes

contienen secuencias repetitivas de trinucleótidos (ej. CAG, CTG, CGG). En individuos
no afectados, el número de estas repeticiones se encuentra dentro de un rango normal. En
las enfermedades por expansión de tripletes, este número de repeticiones aumenta
 significativamente. La inestabilidad de estas repeticiones durante la replicación del ADN
puede llevar a un aumento del número de repeticiones en generaciones sucesivas.
 Correlación con el fenómeno de la anticipación: La anticipación (o impronta) es un
fenómeno observado en algunas enfermedades por expansión de tripletes, donde la
enfermedad tiende a manifestarse a una edad más temprana y con mayor gravedad en
generaciones sucesivas de una familia. Esto se correlaciona con el aumento progresivo en
el número de repeticiones del trinucleótido al pasar de una generación a la siguiente.
 Concepto de alelos premutados y con mutación completa:
o Alelos premutados: Son alelos que contienen un número de repeticiones de
trinucleótidos que está por encima del rango normal pero por debajo del umbral
necesario para causar la enfermedad. Los individuos con alelos premutados
generalmente no están afectados, pero sus alelos son inestables y tienen una alta
probabilidad de expandirse a un rango de mutación completa en la siguiente
generación, especialmente durante la meiosis femenina en algunas enfermedades.
o Alelos con mutación completa: Son alelos que contienen un número de
repeticiones de trinucleótidos que excede el umbral patogénico y causa la
enfermedad. El tamaño de la expansión de la mutación completa a menudo se
correlaciona con la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad.

Concepto de Impronta genómica (Imprinting). Ciclos de conversión de impronta materna y

paterna en las células germinales. Mecanismos moleculares involucrados. Casos de
alteraciones en los patrones de impronta: mutaciones de centros reguladores de impronta;
deleción en regiones genéticas sometidas a impronta; el caso de la Disomía uniparental.

La impronta genómica (genomic imprinting) es un fenómeno epigenético que resulta en la

expresión monoalélica de ciertos genes, dependiendo de si el alelo fue heredado del padre o de la
madre. Aproximadamente 100 genes en el genoma humano están sujetos a impronta.

 Concepto de Impronta genómica (Imprinting): Para los genes con impronta, solo se
expresa la copia materna o la copia paterna, mientras que la otra copia está silenciada. El
silenciamiento se establece en las células germinales de los progenitores y se mantiene en
las células somáticas de la descendencia.
 Ciclos de conversión de impronta materna y paterna en las células germinales: La
impronta establecida en los progenitores debe borrarse y restablecerse en las células
germinales de la siguiente generación, de acuerdo con el sexo del individuo que
transmitirá el gen.
o En las células germinales femeninas en desarrollo, la impronta paterna se borra y
se reemplaza por una impronta materna.
o En las células germinales masculinas en desarrollo, la impronta materna se borra
y se reemplaza por una impronta paterna. Este "reseteo" de la impronta asegura
que la descendencia herede la impronta correcta, independientemente de si el gen
fue transmitido por la madre o el padre.
 Mecanismos moleculares involucrados: La impronta genómica está regulada por
mecanismos epigenéticos, principalmente:
o Metilación del ADN: Las regiones de control de la impronta (imprinting control
regions - ICRs) son secuencias de ADN que están diferencialmente metiladas
 dependiendo del origen parental. Estas diferencias en la metilación actúan como
marcas que regulan la expresión de los genes con impronta cercanos. La
metilación puede inhibir la unión de factores de transcripción o reclutar proteínas
que compactan la cromatina y silencian la expresión génica.
o Modificaciones de histonas: Las diferencias en la metilación del ADN a menudo
se asocian con diferentes patrones de modificaciones de histonas (ej. metilación o
acetilación) en las regiones de genes con impronta, lo que contribuye al
silenciamiento o la activación génica.
o ARN no codificantes: En algunos casos, la expresión de ARN no codificantes
(como el gen H19 y su ARN antisentido IGF2AS) juega un papel en la regulación
de la impronta de genes cercanos (como el gen IGF2).
 Casos de alteraciones en los patrones de impronta: Las alteraciones en la impronta
pueden llevar a enfermedades genéticas:
o Mutaciones de centros reguladores de impronta (ICRs): Las mutaciones que
afectan la secuencia de los ICRs pueden alterar su metilación diferencial y, por lo
tanto, la expresión de los genes con impronta asociados. Esto puede resultar en la
expresión bialélica de un gen que normalmente es monoalélico o en el
silenciamiento de ambos alelos.
o Deleción en regiones genéticas sometidas a impronta: La deleción de una
región que contiene un gen con impronta puede tener diferentes consecuencias
fenotípicas dependiendo de si la deleción ocurre en el cromosoma heredado del
padre o de la madre (ya que solo uno de los alelos se expresa normalmente).
o El caso de la Disomía uniparental (UPD): La UPD ocurre cuando un individuo
hereda dos copias de un cromosoma (o un segmento de un cromosoma) de un solo
progenitor y ninguna copia del otro progenitor. Si el cromosoma (o segmento)
contiene genes con impronta, la UPD puede llevar a la expresión anormal de estos
genes (ya sea expresión bialélica del alelo normalmente silenciado o ausencia de
expresión del alelo normalmente expresado).
 UPD materna: Dos copias del cromosoma materno y ninguna del
paterno.
 UPD paterna: Dos copias del cromosoma paterno y ninguna del materno.
Ejemplos de enfermedades asociadas con alteraciones en la impronta
incluyen el síndrome de Prader-Willi (generalmente causado por deleción
o UPD materna de la región 15q11-q13 paterna) y el síndrome de
Angelman (generalmente causado por deleción o UPD paterna de la región
15q11-q13 materna o por mutaciones en el gen UBE3A con impronta
materna).

Revisión de las características del genoma mitocondrial y su diferencia con el nuclear.

Distinción entre los conceptos de enfermedades mitocondriales y enfermedades de herencia
mitocondrial. Características de la herencia mitocondrial. Conceptos de heteroplasmia,
segregación replicativa y efecto umbral.

Las mitocondrias, orgánulos esenciales para la producción de energía celular, tienen su propio
genoma pequeño y circular (ADNmt) que difiere significativamente del genoma nuclear.
 Características del genoma mitocondrial y su diferencia con el nuclear:
o Tamaño y forma: El ADNmt humano es una molécula circular de
aproximadamente 16.5 kb, mucho más pequeña que el ADN nuclear lineal
organizado en cromosomas.
o Número de copias: Cada célula contiene múltiples mitocondrias, y cada
mitocondria contiene múltiples copias de su ADN (generalmente cientos o miles
por célula). El ADN nuclear existe en dos copias por célula somática (una en cada
cromosoma homólogo).
o Herencia: El ADNmt se hereda casi exclusivamente de la madre (herencia
materna). Durante la fertilización, las mitocondrias del espermatozoide
generalmente se destruyen o no se transmiten al cigoto. El ADN nuclear se hereda
de ambos progenitores (herencia biparental).
o Organización génica: El ADNmt contiene 37 genes que codifican para 13
subunidades de la fosforilación oxidativa, 22 ARN de transferencia (ARNt) y 2
ARN ribosomales (ARNr) necesarios para la síntesis de proteínas dentro de la
mitocondria. No contiene intrones y tiene regiones intergénicas muy cortas. El
genoma nuclear es mucho más grande y complejo, con genes que codifican para
una amplia variedad de proteínas y ARN, y contiene intrones y extensas regiones
intergénicas.
o Tasa de mutación: El ADNmt tiene una tasa de mutación significativamente más
alta que el ADN nuclear debido a la proximidad a la producción de radicales
libres durante la fosforilación oxidativa y a sistemas de reparación del ADN
menos eficientes.
 Distinción entre los conceptos de enfermedades mitocondriales y enfermedades de
herencia mitocondrial:
o Enfermedades mitocondriales: Un grupo heterogéneo de trastornos que resultan
de la disfunción de las mitocondrias. Pueden ser causadas por mutaciones tanto en
el ADNmt como en genes nucleares que codifican para proteínas mitocondriales
(ej. proteínas estructurales, enzimas metabólicas, factores de ensamblaje).
o Enfermedades de herencia mitocondrial: Subgrupo de enfermedades
mitocondriales causadas específicamente por mutaciones en el ADNmt y que, por
lo tanto, siguen un patrón de herencia materna.
 Características de la herencia mitocondrial:
o Herencia materna: La enfermedad se transmite de madres afectadas a toda su
descendencia (hijos e hijas), pero los hombres afectados no transmiten la
enfermedad a sus hijos.
o Variabilidad fenotípica: La gravedad y los síntomas de las enfermedades
mitocondriales pueden variar considerablemente entre individuos de la misma
familia y entre diferentes familias con la misma mutación debido a la
heteroplasmia y el efecto umbral.
o Afectación multisistémica: Las mitocondrias son esenciales para la función de
todas las células, pero los tejidos con altas demandas energéticas (ej. cerebro,
músculo, corazón, nervios, ojos) suelen ser los más afectados en las enfermedades
mitocondriales.
 Conceptos de heteroplasmia, segregación replicativa y efecto umbral:
 o Heteroplasmia: La presencia de más de un tipo de ADNmt dentro de la misma
célula o individuo. Puede haber una mezcla de moléculas de ADNmt normales y
mutadas. El porcentaje de moléculas de ADNmt mutadas puede variar entre
diferentes tejidos de un mismo individuo y entre diferentes individuos de la
misma familia.
o Segregación replicativa: Durante la división celular, las mitocondrias se
distribuyen aleatoriamente entre las células hijas, y las moléculas de ADNmt
dentro de cada mitocondria también se replican y distribuyen al azar. Esto puede
llevar a cambios en la proporción de moléculas de ADNmt mutadas en las células
hijas en comparación con la célula madre (deriva mitótica). Algunas células
pueden heredar una alta proporción de ADNmt mutado, mientras que otras
pueden heredar una baja proporción.
o Efecto umbral: Un fenotipo clínico asociado a una mutación en el ADNmt
generalmente solo se manifiesta cuando la proporción de moléculas de ADNmt
mutadas en un tejido específico supera un cierto umbral. Por debajo de este
umbral, la proporción de ADNmt normales es suficiente para mantener la función
celular. El umbral puede variar entre diferentes tejidos dependiendo de sus
demandas energéticas y de la gravedad específica de la mutación.
 Aplicación de los conceptos descriptos en ejemplos de caracteres fenotípicos y
condiciones de salud de alto impacto por su prevalencia y gravedad.
o Enfermedades por expansión de tripletes:
 Enfermedad de Huntington (CAG): Trastorno neurodegenerativo con
herencia autosómica dominante, pero el tamaño de la expansión de CAG
se correlaciona con la edad de inicio y puede aumentar en generaciones
sucesivas (anticipación).
 Distrofia Miotónica tipo 1 (CTG): Enfermedad multisistémica con
debilidad muscular, miotonía y otros síntomas, con anticipación marcada.
 Síndrome del X Frágil (CGG): Causa discapacidad intelectual, con un
patrón de herencia ligado al X no clásico debido a la premutación en
mujeres portadoras que puede expandirse a mutación completa en sus
hijos.
o Enfermedades por impronta genómica:
 Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman (región 15q11-
q13): Presentan diferentes fenotipos dependiendo de si la región afectada
se hereda del padre (PWS) o de la madre (AS) debido a la impronta de
genes en esta región.
o Enfermedades mitocondriales:
 Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON): Pérdida repentina de
la visión central, generalmente en adultos jóvenes, causada por mutaciones
en genes del ADNmt que codifican subunidades de la NADH
deshidrogenasa (complejo I).
 Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a
accidentes cerebrovasculares (MELAS): Trastorno multisistémico con
afectación cerebral, muscular y metabólica, causado por mutaciones en el
gen del ARNtLeu(UUR) del ADNmt.
  Aplicación de árboles genealógicos para el diagnóstico presuntivo de los patrones de
herencia. Los árboles genealógicos son cruciales para identificar patrones de herencia no
clásicos:
o Expansión de tripletes: Puede sugerirse por la anticipación (enfermedad más
grave o de inicio más temprano en generaciones posteriores).
o Impronta genómica: Puede ser difícil de reconocer solo por el pedigrí, pero
ciertas enfermedades con patrones de herencia inusuales (ej. la manifestación de
la enfermedad solo cuando se hereda de un progenitor específico) pueden levantar
la sospecha.
o Herencia mitocondrial: Se caracteriza por la transmisión de la enfermedad solo
a través de la línea materna; todos los hijos de una madre afectada están afectados
(aunque la gravedad puede variar), y ningún hijo de un padre afectado transmite la
enfermedad.

UNIDAD 10. HERENCIA CUANTITATIVA, OLIGOGÉNICA, POLIGÉNICA,

MULTIFACTORIAL y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA A ENFERMEDADES
COMUNES

La herencia multifactorial se refiere a la transmisión de rasgos o enfermedades que están

influenciados por la interacción de múltiples genes (herencia poligénica u oligogénica) y factores
ambientales.

 Características de la herencia multifactorial:

o Influencia de múltiples genes: El fenotipo es el resultado de la acción aditiva o
interactiva de varios genes, cada uno contribuyendo con un pequeño efecto.
o Influencia ambiental: Factores ambientales (dieta, estilo de vida, exposición a
agentes externos) modulan la expresión del genotipo y contribuyen al fenotipo
final.
o Patrones de herencia complejos: No siguen los patrones mendelianos clásicos
de dominancia y recesividad.
o Variación continua: Muchos rasgos multifactoriales (ej. altura, presión arterial,
peso) presentan una variación continua en la población, siguiendo una
distribución normal.
o Mayor riesgo en familiares: El riesgo de recurrencia de enfermedades
multifactoriales es mayor en familiares de individuos afectados que en la
población general, pero el riesgo para familiares de segundo grado es menor que
para familiares de primer grado, y así sucesivamente, lo que refleja la
contribución de múltiples genes.
o Riesgo dependiente del número de individuos afectados en la familia: El
riesgo de recurrencia aumenta si hay más de un individuo afectado en la familia.
o Mayor riesgo si la afectación en el probando es grave o de inicio temprano:
Esto sugiere una mayor carga de factores genéticos predisponentes.
 Consanguinidad como factor de riesgo: La consanguinidad aumenta el riesgo de
enfermedades multifactoriales, aunque en menor medida que para las enfermedades
autosómicas recesivas raras. Esto se debe a que los individuos consanguíneos tienen una
mayor probabilidad de compartir alelos, incluyendo aquellos que contribuyen a la
susceptibilidad a enfermedades multifactoriales. La presencia de múltiples alelos de
susceptibilidad heredados de un ancestro común puede aumentar la probabilidad de que
se cruce el umbral para manifestar la enfermedad.
 Poligenia en rasgos de valores continuos: Muchos rasgos cuantitativos (altura, peso,
pigmentación de la piel) están controlados por la acción aditiva de múltiples genes, cada
uno con un pequeño efecto sobre el fenotipo. La distribución de estos rasgos en la
población tiende a ser continua y puede modelarse utilizando principios de genética
cuantitativa.
 La regresión a la media: En rasgos cuantitativos multifactoriales, la descendencia de
padres con fenotipos extremos (muy altos o muy bajos) tiende a tener fenotipos que son
menos extremos y más cercanos al promedio de la población. Esto se debe a que la
variación extrema en los padres probablemente se deba en parte a factores ambientales y
a combinaciones inusuales de alelos que tienen menos probabilidades de heredarse juntas
en la descendencia.
 Hipótesis del umbral: Para muchas enfermedades multifactoriales (especialmente
aquellas que son cualitativas, es decir, presentes o ausentes, como los defectos del tubo
neural o el labio leporino), se postula que existe un umbral de susceptibilidad subyacente,
determinado por la combinación de factores genéticos y ambientales. Solo cuando la
carga de factores de riesgo (genéticos y ambientales) supera este umbral, se manifiesta la
enfermedad. Este modelo explica por qué individuos con una carga genética
predisponente pueden no desarrollar la enfermedad si los factores ambientales son
favorables, y viceversa.
 Genética de los desórdenes comunes del adulto: Muchas enfermedades comunes con
un impacto significativo en la salud pública (enfermedades cardíacas, diabetes tipo 2,
cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades psiquiátricas) tienen una base genética
compleja y son consideradas multifactoriales. La susceptibilidad a estas enfermedades
está influenciada por la interacción de múltiples genes de susceptibilidad y factores
ambientales.
 Modelos digénicos y oligogénicos:
o Modelos digénicos: Sugieren que un rasgo o enfermedad puede ser causado por
la interacción de mutaciones en dos genes diferentes. Aunque técnicamente
involucran más de un gen, a menudo se estudian por separado de la herencia
poligénica debido a la identificación de genes específicos con un impacto
significativo.
o Modelos oligogénicos: Implican la contribución de un número limitado de genes
(más de uno pero no muchos, quizás de unos pocos a una docena) al fenotipo.
Estos modelos se sitúan entre la herencia monogénica y la poligénica. La
identificación de los genes involucrados y sus interacciones es un desafío.
 Empleo de genealogías: El análisis de genealogías en enfermedades multifactoriales
puede revelar patrones de agregación familiar, pero no sigue los patrones mendelianos
claros. Se pueden observar casos de múltiples individuos afectados en una familia, pero
 la predicción del riesgo para individuos específicos es más compleja y se basa en riesgos
empíricos derivados de estudios de población.
 Riesgos de recurrencia en las enfermedades de herencia multifactorial: Los riesgos
de recurrencia para enfermedades multifactoriales son empíricos, basados en la
observación de la frecuencia de la enfermedad en familias de individuos afectados. Estos
riesgos suelen ser más bajos que los riesgos mendelianos para enfermedades
monogénicas y dependen de varios factores, como el número de individuos afectados en
la familia, la gravedad de la afectación en el probando y el grado de parentesco con el
probando. Los riesgos típicos de recurrencia para hermanos de un individuo afectado son
del 2-5%, pero pueden ser más altos si hay múltiples hermanos afectados o si la
enfermedad en el probando es grave.
 Comparación con riesgos de recurrencia en entidades de herencia monogénica: En
las enfermedades monogénicas, los riesgos de recurrencia se pueden calcular con
precisión basándose en las leyes de Mendel y el modo de herencia (ej. 50% para hijos de
un progenitor con una enfermedad autosómica dominante, 25% para hijos de dos
portadores de una enfermedad autosómica recesiva). En las enfermedades
multifactoriales, los riesgos son empíricos y probabilísticos, y no se pueden predecir con
la misma certeza para individuos específicos.
 Estudios de genoma completo (GWAS), concepto de SNP (Single Nucleotide
Polymorphism: Polimorfismos de un único nucleótido) y su uso en el estudio de loci
predisponentes en enfermedades multifactoriales:
o Estudios de asociación de genoma completo (GWAS): Son estudios a gran
escala que examinan el genoma completo de miles de individuos (casos con la
enfermedad y controles no afectados) para identificar variantes genéticas
(principalmente SNPs) que son más frecuentes en los casos que en los controles.
o SNP (Polimorfismo de un único nucleótido): Una variación en un único par de
bases de ADN en una posición específica del genoma. Los SNPs son los
polimorfismos genéticos más comunes en el genoma humano y se utilizan como
marcadores para rastrear asociaciones genéticas con enfermedades complejas.
o Uso en el estudio de loci predisponentes: Los GWAS han identificado
numerosos SNPs asociados con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades
multifactoriales. Cada SNP individual suele tener un efecto pequeño sobre el
riesgo, pero la combinación de múltiples SNPs de riesgo en un individuo puede
aumentar significativamente su susceptibilidad a la enfermedad. Los GWAS
ayudan a identificar los genes y las vías biológicas involucradas en la patogénesis
de estas enfermedades.
 Comparación entre variantes predisponentes (entidades multifactoriales) y
variantes patogénicas (entidades monogénicas):
o Variantes patogénicas (enfermedades monogénicas): Suelen ser mutaciones
raras con un efecto grande sobre la función del gen, a menudo llevando a la
pérdida o ganancia de función de una proteína. La presencia de estas variantes a
menudo es suficiente para causar la enfermedad (alta penetrancia), aunque la
expresividad puede variar.
o Variantes predisponentes (enfermedades multifactoriales): Son polimorfismos
comunes en la población con un efecto pequeño a moderado sobre el riesgo de
enfermedad. La presencia de una sola variante predisponente generalmente no es
 suficiente para causar la enfermedad; el riesgo aumenta con la acumulación de
múltiples variantes de riesgo y la exposición a factores ambientales. La
penetrancia de cada variante individual es baja.
 Bases genéticas de entidades tumorales esporádicas y hereditarias: El cáncer es una
enfermedad multifactorial compleja en la que la interacción de factores genéticos y
ambientales juega un papel crucial.
o Entidades tumorales esporádicas: La mayoría de los cánceres son esporádicos,
lo que significa que ocurren en individuos sin una predisposición hereditaria clara.
Estos cánceres suelen ser el resultado de la acumulación de mutaciones somáticas
(adquiridas durante la vida de una célula) en genes que regulan el crecimiento
celular, la apoptosis y la reparación del ADN (protooncogenes, genes supresores
de tumores, genes de reparación del ADN).
o Entidades tumorales hereditarias: Un pequeño porcentaje de cánceres
(aproximadamente el 5-10%) tienen una base hereditaria, causada por mutaciones
germinales (presentes desde el nacimiento) en genes de susceptibilidad al cáncer.
Estas mutaciones aumentan significativamente el riesgo de desarrollar ciertos
tipos de cáncer a una edad más temprana y, a menudo, con un patrón familiar
claro. Ejemplos incluyen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 asociadas con
un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario, y mutaciones en el gen
APC asociadas con la poliposis adenomatosa familiar y el cáncer de colon
hereditario. En estos casos, la herencia sigue patrones mendelianos (a menudo
autosómico dominante), pero la penetrancia puede ser incompleta y la
expresividad variable. El desarrollo del cáncer en individuos con predisposición
hereditaria aún requiere la acumulación de mutaciones somáticas adicionales.

UNIDAD 11. CROMOSOMOPATÍAS

11.1. Cromosomopatías y técnicas de citogenética y de biología molecular para el

diagnóstico de cromosomopatías.

Las cromosomopatías son alteraciones en el número o la estructura de los cromosomas que

pueden causar una amplia gama de síndromes congénitos y problemas de desarrollo.

 El cariotipo humano. Nomenclatura. Revisión del concepto de cromosoma.

Cromosomas, estados de la cromatina y ciclo celular. Tipos de cromosomas:
metacéntricos; submetacéntricos y acrocéntricos.
o El cariotipo humano: La representación ordenada de los cromosomas de una
célula, generalmente obtenidos durante la metafase de la mitosis, cuando los
cromosomas están más condensados y visibles. En un cariotipo humano normal,
hay 46 cromosomas: 22 pares de autosomas (numerados del 1 al 22 según su
tamaño, del más grande al más pequeño) y un par de cromosomas sexuales (XX
en mujeres y XY en hombres).
o Nomenclatura: Se utiliza un sistema estándar para describir el cariotipo. El
número total de cromosomas se indica primero, seguido de los cromosomas
sexuales y luego cualquier anomalía. Por ejemplo:
 46,XX: Cariotipo normal de una mujer.
  46,XY: Cariotipo normal de un hombre.
 47,XX,+21: Cariotipo de una mujer con trisomía 21 (Síndrome de Down).
 45,X: Cariotipo de una mujer con monosomía X (Síndrome de Turner).
 46,XY,t(14;21)(q10;q10): Cariotipo de un hombre con una translocación
robertsoniana balanceada entre los cromosomas 14 y 21.
o Revisión del concepto de cromosoma: Los cromosomas son estructuras
complejas de ADN y proteínas (principalmente histonas) que contienen la
información genética de la célula. Durante la mayor parte del ciclo celular, el
ADN existe en forma de cromatina, una estructura menos condensada que permite
la transcripción y la replicación.
o Cromosomas, estados de la cromatina y ciclo celular: Durante la interfase del
ciclo celular, la cromatina se encuentra en un estado relativamente descondensado
(eucromatina y heterocromatina). A medida que la célula se prepara para la
división celular (mitosis o meiosis), la cromatina se condensa progresivamente
para formar los cromosomas compactos que son visibles al microscopio. La
máxima condensación se alcanza en la metafase, el estadio en el que se obtienen
típicamente los cariotipos.
o Tipos de cromosomas: Los cromosomas se clasifican según la posición del
centrómero (la región constreñida donde se unen las cromátidas hermanas):
 Metacéntricos: El centrómero está cerca del punto medio, y los brazos p
(corto) y q (largo) tienen aproximadamente la misma longitud.
 Submetacéntricos: El centrómero está más cerca de un extremo, lo que
resulta en brazos p más cortos que los brazos q.
 Acrocéntricos: El centrómero está muy cerca de un extremo, lo que da
lugar a brazos p muy cortos que contienen satélites (estructuras pequeñas
unidas por una constricción secundaria) que codifican para el ARN
ribosomal. Los cromosomas acrocéntricos en humanos son los
cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22, así como el cromosoma Y.
 Estudios del material cromosómico: utilidad y fundamentos de las técnicas de
citogenética clásica y molecular:
o Utilidad: Los estudios cromosómicos son esenciales para diagnosticar
cromosomopatías, identificar portadores de rearreglos cromosómicos
balanceados, investigar causas de abortos espontáneos y retraso en el desarrollo, y
en el diagnóstico y pronóstico de algunas neoplasias hematológicas y sólidas.
o Fundamentos de las técnicas de citogenética clásica:
 Cariotipo con bandeo G (G-banding): Es la técnica de bandeo
cromosómico más utilizada. Los cromosomas metafásicos se tiñen con una
tinción de Giemsa después de un tratamiento con tripsina. Esto produce un
patrón único de bandas claras y oscuras a lo largo de cada cromosoma, lo
que permite la identificación individual de cada cromosoma y la detección
de anomalías numéricas y estructurales grandes (generalmente > 5-10
Mb).
 Cariotipo de alta resolución: Se realiza utilizando células en profase o
prometafase, cuando los cromosomas están menos condensados y
presentan un mayor número de bandas. Esto permite detectar anomalías
estructurales más pequeñas que con el bandeo G estándar.
 o Fundamentos de las técnicas de citogenética molecular:
 FISH (Hibridación in situ fluorescente): Utiliza sondas de ADN o ARN
marcadas con fluorocromos que son complementarias a secuencias
específicas del ADN cromosómico. La sonda hibrida (se une) a su
secuencia diana en los cromosomas metafásicos o en los núcleos
interfásicos. La visualización con un microscopio de fluorescencia permite
detectar la presencia o ausencia de secuencias específicas, el número de
copias de un gen o una región cromosómica, y la ubicación de secuencias
en los cromosomas. El FISH puede utilizarse para:
 Detección de aneuploidías: Utilizando sondas específicas para
centrómeros de cromosomas.
 Identificación de microdeleciones o microduplicaciones:
Utilizando sondas para regiones específicas conocidas por estar
afectadas en síndromes de microdeleción/duplicación.
 Caracterización de rearreglos cromosómicos: Utilizando sondas
que abarcan puntos de ruptura sospechosos.
 Análisis de cromosomas metafásicos y núcleos interfásicos:
Permitiendo un diagnóstico más rápido en algunos casos.
 Concepto y clasificación de las anomalías cromosómicas: numéricas y estructurales.
o Anomalías cromosómicas numéricas: Implican una alteración en el número
normal de cromosomas (46).
 Aneuploidías: Pérdida o ganancia de uno o más cromosomas individuales
(pero no un conjunto haploide completo).
 Monosomía: Pérdida de un solo cromosoma (45 cromosomas, ej.
45,X).
 Trisomía: Ganancia de un cromosoma adicional (47 cromosomas,
ej. 47,XX,+21).
 Poliploidías: Presencia de uno o más conjuntos haploides adicionales de
cromosomas (más de 46).
 Triploidía: Tres conjuntos haploides (69 cromosomas).
 Tetraploidía: Cuatro conjuntos haploides (92 cromosomas).
o Anomalías cromosómicas estructurales: Implican una alteración en la
estructura de uno o más cromosomas.
 Rearreglos balanceados: El contenido genético total de la célula es
normal, aunque la disposición de los genes en los cromosomas está
alterada. Generalmente no causan problemas fenotípicos en el portador,
pero pueden llevar a la producción de gametos desbalanceados durante la
meiosis, resultando en descendencia con anomalías cromosómicas.
 Translocaciones recíprocas: Intercambio de segmentos entre dos
cromosomas no homólogos.
 Inversiones: Un segmento de un cromosoma se rompe, se invierte
180 grados y se vuelve a insertar en el mismo cromosoma.
 Paracéntricas: El segmento invertido no incluye el
centrómero.
 Pericéntricas: El segmento invertido incluye el
centrómero.
  Rearreglos desbalanceados: El contenido genético de la célula es
anormal (pérdida o ganancia de material cromosómico). Generalmente
causan problemas fenotípicos.
 Deleciones: Pérdida de un segmento de un cromosoma.
 Duplicaciones: Presencia de una copia extra de un segmento de un
cromosoma.
 Inserciones: Un segmento de un cromosoma se inserta en otro
cromosoma.
 Isocromosomas: Un cromosoma en el que ambos brazos son
idénticos (ya sea dos brazos p o dos brazos q). Se forman por una
división anormal del centrómero durante la meiosis o la mitosis.
 Translocaciones Robertsonianas: Fusión de los brazos largos de
dos cromosomas acrocéntricos en el centrómero, con pérdida de
los brazos cortos (que contienen genes ribosomales redundantes).
El número total de cromosomas se reduce a 45. Los portadores son
generalmente fenotípicamente normales, pero tienen un mayor
riesgo de producir gametos desbalanceados.
 Cromosomas marcadores (supernumerarios): Cromosomas
adicionales pequeños que no pueden identificarse fácilmente por
bandeo G. Pueden ser benignos o causar problemas dependiendo
de su origen genético.
 Técnicas de biología molecular para el diagnóstico de cromosomopatías:
o Micromatrices de ADN (CGH-arrays): Una técnica de hibridación genómica
comparativa que utiliza microarrays de ADN que contienen miles de sondas que
representan todo el genoma. Permite detectar ganancias y pérdidas de material
cromosómico (deleciones y duplicaciones) con una resolución mucho mayor
(hasta unos pocos kilobases) que el cariotipo convencional. Es especialmente útil
para identificar síndromes de microdeleción y microduplicación que no son
visibles al microscopio.
o MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification): Una técnica que
permite detectar cambios en el número de copias de secuencias de ADN
específicas. Se utilizan múltiples sondas que hibridan con secuencias diana
contiguas. Tras la hibridación y una reacción de ligación, los productos se
amplifican mediante PCR con un solo par de cebadores. La cantidad de producto
de PCR para cada sonda refleja el número de copias de la secuencia diana en la
muestra. MLPA es útil para detectar deleciones y duplicaciones de genes o
regiones cromosómicas específicas y puede ser más sensible que los arrays de
CGH para detectar mosaicismos de bajo nivel.
 Comparación entre técnicas citogenéticas y de biología molecular y entre
diagnóstico de fenotipos en cuya etiopatogenia participan mutaciones con aquellos
producidos por aberraciones cromosómicas:
o Citogenética (cariotipo, FISH): Permite visualizar los cromosomas completos y
detectar anomalías numéricas y estructurales grandes. El cariotipo es una técnica
de "barrido" de todo el genoma a nivel cromosómico. FISH proporciona más
especificidad para regiones cromosómicas particulares. La resolución del
cariotipo es limitada (generalmente > 5-10 Mb).
 o Biología Molecular (arrays de CGH, MLPA): Ofrecen una resolución mucho
mayor para detectar cambios en el número de copias (CNVs), incluyendo
microdeleciones y microduplicaciones que son submicroscópicas y no se detectan
con el cariotipo. No detectan rearreglos balanceados (translocaciones,
inversiones) si no hay pérdida o ganancia neta de material genético.
o Diagnóstico de fenotipos por mutaciones vs. aberraciones cromosómicas: Los
fenotipos causados por mutaciones en genes individuales suelen ser más
específicos y pueden afectar sistemas particulares del organismo dependiendo de
la función del gen mutado. Las cromosomopatías, al involucrar la alteración del
número o la estructura de muchos genes simultáneamente, tienden a causar
fenotipos más complejos y multisistémicos, que a menudo incluyen retraso en el
desarrollo, discapacidad intelectual, anomalías congénitas múltiples y dismorfia
facial característica.

11.2. Anomalías cromosómicas numéricas:

 Aneuploidías (trisomías, monosomías) y Poliploidías (triploidías, tetraploidías):

conceptos y características.
o Aneuploidías:
 Monosomías: La pérdida de un cromosoma generalmente es letal en
humanos, con la excepción de la monosomía del cromosoma X (Síndrome
de Turner), donde la presencia de un solo cromosoma X permite cierta
viabilidad.
 Trisomías: La ganancia de un cromosoma adicional es más compatible
con la vida, aunque la mayoría de las trisomías autosómicas resultan en
abortos espontáneos. Las trisomías autosómicas más comunes en recién
nacidos vivos son la trisomía 21 (Síndrome de Down), la trisomía 18
(Síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (Síndrome de Patau). Las
trisomías de los cromosomas sexuales (ej. XXY, XXX, XYY) también son
relativamente comunes y suelen tener fenotipos menos severos.
o Poliploidías:
 Triploidía (69 cromosomas): Generalmente resulta en aborto espontáneo
temprano. Los fetos triploides que llegan a término presentan un
crecimiento intrauterino restringido severo, anomalías congénitas
múltiples y rara vez sobreviven.
 Tetraploidía (92 cromosomas): Es aún menos común y generalmente
incompatible con la vida.
 Mecanismos involucrados en la producción de aneuploidías: no-disyunción
anafásica meiótica y mitótica. Mosaicismos cromosómicos.
o No-disyunción anafásica meiótica: La causa más común de aneuploidías. Ocurre
cuando los cromosomas homólogos (en meiosis I) o las cromátidas hermanas (en
meiosis II) no se separan correctamente durante la división celular meiótica, lo
que resulta en gametos con un número anormal de cromosomas (n+1 o n-1 en
lugar de n). La fertilización de estos gametos por un gameto normal da lugar a
cigotos aneuploides (trisómicos o monosómicos). La no-disyunción meiótica
aumenta significativamente con la edad materna avanzada.
 o No-disyunción anafásica mitótica: Ocurre durante las divisiones celulares
mitóticas tempranas después de la fertilización. Puede dar lugar a mosaicismos
cromosómicos, donde un individuo tiene dos o más líneas celulares con diferente
constitución cromosómica (ej. una línea celular normal y una línea celular
trisómica). La proporción de células con la anomalía cromosómica y su
distribución en los tejidos pueden influir en el fenotipo.
o Mosaicismos cromosómicos: Presencia de dos o más líneas celulares con
diferente constitución cromosómica en un mismo individuo. Pueden surgir por
no-disyunción mitótica en el cigoto o en una célula somática temprana después de
la concepción, o por la corrección (rescate) de una aneuploidía temprana. El
fenotipo en mosaicismos puede variar ampliamente dependiendo de la proporción
y distribución de las líneas celulares anormales.
 Aplicación de los conceptos de aneuploidías, mecanismos involucrados, y técnicas
diagnósticas, en ejemplos de enfermedades frecuentes en nacidos vivos:
o Fenotipos clínicos asociados a trisomía del cromosoma 21 (Síndrome de
Down): Discapacidad intelectual (leve a moderada), características faciales
distintivas (pliegue epicántico, hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba,
puente nasal deprimido), hipotonía al nacer, cardiopatías congénitas (en
aproximadamente el 50% de los casos), mayor riesgo de leucemia y enfermedad
de Alzheimer de inicio temprano. El diagnóstico se realiza mediante cariotipo o
pruebas moleculares (FISH, arrays de CGH) en muestras prenatales
(amniocentesis, vellosidades coriónicas, ADN fetal libre en sangre materna) o
postnatales (sangre). La no-disyunción meiótica materna es la causa más común,
y el riesgo aumenta con la edad materna.
o Fenotipos clínicos asociados a trisomía del cromosoma 18 (Síndrome de
Edwards): Retraso severo del desarrollo y discapacidad intelectual, múltiples
anomalías congénitas graves (cardiopatías, onfalocele, micrognatia,
malformaciones renales), restricción del crecimiento intrauterino, hipertonía, baja
supervivencia (la mayoría fallecen en el primer año de vida). El diagnóstico se
realiza mediante cariotipo o pruebas moleculares. La no-disyunción meiótica, más
frecuentemente materna, es la causa.
o Fenotipos clínicos asociados a trisomía del cromosoma 13 (Síndrome de
Patau): Retraso severo del desarrollo y discapacidad intelectual, graves
anomalías congénitas (holoprosencefalia, labio leporino y paladar hendido,
polidactilia, cardiopatías, microoftalmia), alta mortalidad en el primer año de
vida. El diagnóstico se realiza mediante cariotipo o pruebas moleculares. La no-
disyunción meiótica, más frecuentemente materna, es la causa.
o Fenotipos clínicos asociados a monosomía del cromosoma X (Síndrome de
Turner): Afecta a mujeres y se caracteriza por talla baja, disgenesia gonadal
(infertilidad), linfedema, pterigium colli (cuello alado), cardiopatías (coartación
de aorta), malformaciones renales. La inteligencia suele ser normal, aunque puede
haber dificultades en el aprendizaje no verbal. El cariotipo revela 45,X en la
mayoría de los casos, aunque también pueden ocurrir mosaicismos (ej.
45,X/46,XX o 45,X/46,XY) o anomalías estructurales del cromosoma X. La
pérdida del cromosoma X paterno durante la meiosis es una causa común.
Fenotipos clínicos asociados a trisomía XXY (Síndrome de Klinefelter): Afecta a hombres y
se caracteriza por testículos pequeños y firmes, infertilidad (azoospermia), niveles bajos de
testosterona, ginecomastia (desarrollo de tejido mamario), talla alta con extremidades largas, y
posible dificultades de aprendizaje y del lenguaje. El cariotipo revela 47,XXY. La no-disyunción
de los cromosomas sexuales durante la meiosis en uno de los progenitores es la causa.

 Relación entre edad materna avanzada como factor de riesgo y la producción de

trisomías: Existe una correlación bien establecida entre la edad materna avanzada
(generalmente > 35 años) y un mayor riesgo de tener un hijo con trisomías, especialmente
la trisomía 21. Se cree que el aumento del riesgo se debe a una mayor probabilidad de no-
disyunción meiótica en los ovocitos a medida que la mujer envejece, posiblemente
debido al deterioro de los mecanismos que mantienen la cohesión de los cromosomas
durante la meiosis que ha estado detenida durante un largo período.
 Mecanismos involucrados en la producción de poliploidías: Fallas en la citocinesis
ovocito-cuerpo polar; poliespermia.
o Fallas en la citocinesis ovocito-cuerpo polar: Si la citocinesis (división del
citoplasma) falla después de la meiosis I o II en el ovocito, puede resultar en un
óvulo diploide (con 46 cromosomas). La fertilización de este óvulo diploide por
un espermatozoide haploide normal (23 cromosomas) daría lugar a un cigoto
triploide (69 cromosomas).
o Poliespermia: La fertilización de un óvulo por dos o más espermatozoides
haploides simultáneamente también puede resultar en un cigoto con un número de
cromosomas superior al normal (triploide si son dos espermatozoides, tetraploide
si son tres, aunque esto último es raro). Los mecanismos que normalmente
bloquean la polispermia pueden fallar.

 Aplicación de los conceptos de poliploidías, mecanismos involucrados, y técnicas

diagnósticas, en el ejemplo de gestaciones triploides: Las gestaciones triploides son
relativamente comunes en los abortos espontáneos tempranos (alrededor del 15-20% de
los abortos del primer trimestre). Los fetos triploides que llegan a término son raros y
presentan características distintivas como restricción severa del crecimiento intrauterino,
macrocefalia relativa, sindactilia (fusión de dedos), anomalías cardíacas y otras
malformaciones. La placenta suele ser grande y quística (mola hidatiforme parcial). El
diagnóstico de triploidía se realiza mediante cariotipo de tejido fetal o placentario. Las
técnicas de FISH con sondas para diferentes cromosomas también pueden revelar la
presencia de tres copias de cada cromosoma.

11.3. Anomalías cromosómicas estructurales

 Las anomalías cromosómicas estructurales: tipos y mecanismos involucrados.

Concepto de rearreglos cromosómicos balanceados y desbalanceados: consecuencias
en el fenotipo del individuo y en su descendencia.
 o Tipos y mecanismos involucrados: Las anomalías estructurales surgen por
roturas cromosómicas seguidas de una reparación anormal. Los mecanismos
incluyen:
 Rotura y reunión no homóloga (NHEJ): Un mecanismo de reparación
del ADN que puede unir extremos rotos de cromosomas, a veces de
manera incorrecta, dando lugar a translocaciones, deleciones o
inserciones.
 Entrecruzamiento desigual durante la meiosis: Puede ocurrir entre
secuencias repetitivas en cromosomas homólogos que no están
perfectamente alineadas, resultando en deleciones y duplicaciones
recíprocas.
o Concepto de rearreglos cromosómicos balanceados y desbalanceados:
 Rearreglos balanceados: Como las translocaciones recíprocas e
inversiones, no hay pérdida ni ganancia neta de material genético. Los
portadores de rearreglos balanceados suelen ser fenotípicamente normales
porque todos los genes están presentes, aunque en una disposición
diferente. Sin embargo, tienen un mayor riesgo de producir gametos
desbalanceados durante la meiosis debido a problemas en el apareamiento
y la segregación de los cromosomas reordenados. Esto puede llevar a
concebir hijos con anomalías cromosómicas desbalanceadas (con pérdida
o ganancia de material genético), resultando en síndromes congénitos.
 Rearreglos desbalanceados: Como las deleciones, duplicaciones,
inserciones e isocromosomas, resultan en la pérdida o ganancia de
segmentos cromosómicos y, por lo tanto, en un contenido genético
anormal. Estos rearreglos suelen causar problemas fenotípicos en el
individuo afectado, cuya gravedad depende del tamaño y la ubicación del
segmento cromosómico perdido o ganado.

 Aplicación de los conceptos de anomalías cromosómicas balanceadas y

desbalanceadas, mecanismos involucrados, y aplicación de técnicas diagnósticas, en
las siguientes entidades:
o Translocaciones recíprocas: Intercambio de segmentos entre dos cromosomas
no homólogos. El portador suele ser normal, pero el riesgo de descendencia con
translocaciones desbalanceadas (con deleciones o duplicaciones parciales) es
elevado. El diagnóstico se realiza mediante cariotipo con bandeo G.
o Inversiones: Un segmento cromosómico se invierte. Los portadores de
inversiones pericéntricas (que incluyen el centrómero) tienen un mayor riesgo de
descendencia con deleciones o duplicaciones parciales debido al entrecruzamiento
dentro del lazo de inversión durante la meiosis. Las inversiones paracéntricas (que
no incluyen el centrómero) también pueden llevar a gametos desbalanceados,
aunque con menor frecuencia. El diagnóstico se realiza mediante cariotipo con
bandeo G, que puede revelar los cambios en los patrones de bandas.
o Translocaciones Robertsonianas: Fusión de los brazos largos de dos
cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) en el centrómero, con pérdida de
 los brazos cortos. El portador tiene 45 cromosomas pero generalmente es
fenotípicamente normal. El riesgo de descendencia con trisomías (ej. trisomía 21
en el caso de una translocación 14;21) o monosomías es significativo. El
diagnóstico se realiza mediante cariotipo, que muestra la fusión cromosómica y la
reducción en el número de cromosomas.
 Caso especial: Síndrome de Down derivado de translocaciones
Robertsonianas: Aproximadamente el 4% de los casos de Síndrome de
Down son causados por una translocación robertsoniana, más
comúnmente entre los cromosomas 14 y 21 [46,XX/XY,t(14;21)
(q10;q10)] o 21 y 21 [46,XX/XY,t(21;21)(q10;q10)]. En el primer caso,
un progenitor portador balanceado tiene un riesgo significativo de tener
hijos con trisomía 21. En el segundo caso (t(21;21)), todos los hijos
viables tendrán trisomía 21.
o Deleciones: Pérdida de un segmento cromosómico, lo que resulta en monosomía
parcial para los genes en esa región. El fenotipo depende del tamaño y la
ubicación de la deleción. Las deleciones grandes son visibles en el cariotipo. Las
microdeleciones (más pequeñas de lo que se puede ver con el cariotipo) se
detectan mediante FISH, arrays de CGH o MLPA.
o Isocromosomas: Cromosomas con dos brazos idénticos (ya sea dos brazos p o
dos brazos q). El isocromosoma más común es el del brazo largo del cromosoma
X [i(Xq)], que puede encontrarse en el Síndrome de Turner y resulta en la pérdida
del brazo corto del X. El diagnóstico se realiza mediante cariotipo o FISH.
 Caso especial: Síndrome de Turner por isocromosoma Xq: Algunas
mujeres con Síndrome de Turner tienen un cariotipo 46,X,i(Xq). Tienen
una copia del brazo largo del X y ausencia del brazo corto del X. El
fenotipo puede variar ligeramente del de la monosomía X completa.
o Duplicaciones: Presencia de una copia extra de un segmento cromosómico, lo
que resulta en trisomía parcial para los genes en esa región. Similar a las
deleciones, el fenotipo depende del tamaño y la ubicación de la duplicación. Las
microduplicaciones se detectan mediante FISH, arrays de CGH o MLPA.
o Cromosomas marcadores: Pequeños cromosomas supernumerarios que no
pueden identificarse fácilmente con el bandeo G. Su efecto fenotípico es variable;
algunos son benignos, mientras que otros pueden causar retraso en el desarrollo y
anomalías congénitas dependiendo de su origen genético y si contienen material
eucromático. Se pueden caracterizar mejor mediante FISH o secuenciación de
ADN.
o Síndromes por microdeleción (ej. 22q11): Son causados por deleciones
submicroscópicas de segmentos cromosómicos específicos que contienen varios
genes contiguos. El síndrome de deleción 22q11.2 (también conocido como
síndrome de DiGeorge o síndrome velocardiofacial) es uno de los más comunes,
caracterizado por cardiopatías congénitas, anomalías del paladar, hipocalcemia
(debido a hipoplasia paratiroidea), inmunodeficiencia (debido a hipoplasia tímica)
y dificultades de aprendizaje. El diagnóstico se realiza mediante FISH con sondas
específicas para la región 22q11.2 o mediante arrays de CGH/MLPA que cubren
esta región. Otros síndromes de microdeleción/duplicación incluyen el síndrome
 de Williams (7q11.23), el síndrome de Angelman/Prader-Willi (15q11-q13), el
síndrome de Smith-Magenis (17p11.2) y muchos otros.

UNIDAD 12. GENÉTICA Y SOCIEDAD

La genética médica no solo se centra en el diagnóstico y tratamiento, sino también en la

prevención de enfermedades genéticas y en el apoyo a individuos y familias afectadas.

 Conceptos de prevención en relación a entidades genéticas:

o Prevención Primaria: Acciones dirigidas a reducir la ocurrencia de nuevas
mutaciones o la exposición a factores ambientales que pueden interactuar con la
predisposición genética para causar enfermedad. En genética, la prevención
primaria a nivel poblacional es limitada, pero puede incluir el asesoramiento sobre
la exposición a teratógenos durante el embarazo o la reducción de la exposición a
agentes mutagénicos. A nivel individual, podría considerarse la planificación
familiar informada en familias con alto riesgo de enfermedades recesivas raras.
o Prevención Secundaria: Detección temprana de enfermedades genéticas o de
individuos con alto riesgo antes de que se manifiesten síntomas graves, con el
objetivo de implementar intervenciones tempranas para mejorar el pronóstico.
Ejemplos incluyen la pesquisa neonatal de enfermedades metabólicas y la
pesquisa de portadores en poblaciones de alto riesgo.
o Prevención Terciaria: Manejo y tratamiento de individuos ya afectados por una
enfermedad genética para minimizar las complicaciones, mejorar la calidad de
vida y prolongar la supervivencia. Esto incluye terapias sintomáticas y aquellas
dirigidas al defecto molecular subyacente.
o Prevención basada en opciones reproductivas: El asesoramiento genético
puede informar a las parejas sobre su riesgo de tener hijos con enfermedades
genéticas. Las opciones reproductivas pueden incluir el diagnóstico genético
preimplantacional (DGP) para seleccionar embriones no afectados antes de la
implantación, el diagnóstico prenatal (DPN) para identificar fetos afectados
durante el embarazo (con la opción de interrumpir la gestación), o la elección de
no tener hijos biológicos (adopción, donación de gametos). Estas opciones buscan
prevenir el nacimiento de individuos con enfermedades genéticas graves.
 Factores de riesgo en genética: Son elementos que aumentan la probabilidad de que un
individuo desarrolle una enfermedad genética o tenga descendencia con una condición
genética. Incluyen:
o Historia familiar: Presencia de enfermedades genéticas o rasgos hereditarios en
la familia.
o Consanguinidad: Aumenta el riesgo de enfermedades autosómicas recesivas.
o Origen étnico: Ciertas poblaciones tienen una mayor frecuencia de alelos
asociados con enfermedades genéticas específicas (ej. anemia falciforme en
poblaciones africanas, talasemia en poblaciones mediterráneas).
o Edad materna avanzada: Aumenta el riesgo de aneuploidías cromosómicas.
o Exposición a teratógenos durante el embarazo: Puede interactuar con la
predisposición genética del feto para causar anomalías congénitas.
 o Resultados anormales en pruebas de detección: Indican un mayor riesgo que
requiere investigación adicional.
 Pesquisa de portadores: Pruebas genéticas ofrecidas a individuos no afectados con
historia familiar o que pertenecen a poblaciones de alto riesgo para identificar si son
portadores de un alelo recesivo para una enfermedad genética. La identificación de
parejas de portadores permite informarles sobre su riesgo de tener hijos afectados y
discutir opciones reproductivas. Ejemplos incluyen la pesquisa de portadores de fibrosis
quística, anemia falciforme y enfermedad de Tay-Sachs.
 Test presintomáticos: Pruebas genéticas ofrecidas a individuos asintomáticos con riesgo
de desarrollar una enfermedad genética de inicio tardío (generalmente con herencia
autosómica dominante) para determinar si han heredado la mutación causante. Ejemplos
incluyen la prueba para la enfermedad de Huntington y la poliposis adenomatosa
familiar. Estas pruebas plantean dilemas éticos y psicosociales importantes debido a su
impacto en la vida del individuo y su familia.
 Diagnóstico prenatal (DPN): Pruebas genéticas realizadas durante el embarazo para
determinar si el feto está afectado por una enfermedad genética o una anomalía
cromosómica. Las técnicas incluyen:
o Amniocentesis: Obtención de una muestra de líquido amniótico (que contiene
células fetales) generalmente después de la semana 15 de gestación.
o Biopsia de vellosidades coriónicas (BVC): Obtención de una muestra de tejido
placentario (vellosidades coriónicas) generalmente entre las semanas 10 y 13 de
gestación.
o Muestreo de sangre fetal (cordocentesis): Obtención de una muestra de sangre
fetal del cordón umbilical, generalmente después de la semana 18 de gestación,
utilizada en casos específicos.
o ADN fetal libre en sangre materna (NIPT): Análisis de fragmentos de ADN
fetal que circulan en la sangre materna, realizado a partir de la semana 10 de
gestación. Es una prueba de detección (screening) de aneuploidías comunes
(trisomía 21, 18, 13) y algunas anomalías de los cromosomas sexuales, con alta
sensibilidad y especificidad.
 Tipos de tratamiento de las enfermedades genéticas:
o Tratamientos sintomáticos: Dirigidos a aliviar los síntomas y mejorar la calidad
de vida, pero no corrigen el defecto genético subyacente. Ejemplos incluyen el
manejo de las complicaciones de la fibrosis quística (antibióticos para infecciones
pulmonares, enzimas pancreáticas para problemas digestivos) o el tratamiento de
las convulsiones en enfermedades neurológicas genéticas.
o Tratamientos basados en el defecto celular-molecular involucrado: Intentan
abordar la causa subyacente de la enfermedad a nivel molecular o celular. Esto
puede incluir:
 Restricción dietética: En enfermedades metabólicas como la
fenilcetonuria (PKU), donde se restringe la ingesta del aminoácido
fenilalanina para prevenir la acumulación de metabolitos tóxicos.
 Suplementación enzimática: En enfermedades de depósito lisosomal
como la enfermedad de Gaucher, donde se administra la enzima deficiente
por vía intravenosa.
  Terapia de reemplazo hormonal: En condiciones como el
hipotiroidismo congénito o el síndrome de Turner.
 Fármacos dirigidos: Moléculas que actúan sobre proteínas específicas
alteradas por la mutación (ej. ivacaftor en ciertos tipos de fibrosis
quística).
o Terapia génica: Busca corregir el defecto genético introduciendo material
genético funcional en las células del paciente. Esto puede implicar la adición de
una copia normal del gen mutado, la inactivación de un gen mutado o la
introducción de un nuevo gen con una función terapéutica. La terapia génica
puede ser in vivo (entrega del gen terapéutico directamente al paciente) o ex vivo
(modificación genética de células del paciente en el laboratorio y posterior
reinfusión). Aunque el campo está en desarrollo, se han logrado éxitos en algunas
enfermedades genéticas raras.
 Asesoramiento genético: Un proceso de comunicación que tiene como objetivo informar
y apoyar a individuos y familias afectadas por enfermedades genéticas o con riesgo de
padecerlas o transmitirlas. Incluye:
o Evaluación de la historia familiar y el riesgo genético.
o Explicación de los patrones de herencia, las pruebas genéticas disponibles, las
opciones de manejo y tratamiento, y el pronóstico.
o Apoyo emocional y psicológico para ayudar a las familias a tomar decisiones
informadas y a adaptarse a la condición genética.
o Discusión de las implicaciones éticas y sociales de las pruebas genéticas y las
opciones reproductivas.
 Aplicación de estos conceptos en ejemplos de caracteres fenotípicos y condiciones de
salud de alto impacto por su prevalencia, gravedad y dificultades en la relación
médico-paciente:
o Fibrosis Quística: Pesquisa neonatal para detección temprana (prevención
secundaria). Pesquisa de portadores en parejas con historia familiar o en
poblaciones de alto riesgo. Diagnóstico prenatal mediante análisis de mutaciones
en el gen CFTR. Tratamiento sintomático (manejo de infecciones pulmonares,
enzimas pancreáticas) y terapias dirigidas al defecto molecular (moduladores de
CFTR). Asesoramiento genético para familias afectadas y parejas de portadores.
Dificultades en la relación médico-paciente pueden surgir por el pronóstico
variable, la carga del tratamiento y las decisiones reproductivas.
o Enfermedad de Huntington: Test presintomático en individuos en riesgo
(prevención secundaria/terciaria temprana). Diagnóstico genético confirmatorio.
Tratamiento principalmente sintomático (manejo de movimientos coreicos,
depresión, problemas cognitivos). Asesoramiento genético para individuos en
riesgo y sus familias, abordando las implicaciones del diagnóstico presintomático
y las decisiones reproductivas. Dificultades en la relación médico-paciente por el
carácter neurodegenerativo progresivo, la falta de cura y las implicaciones para
toda la familia.
o Síndrome de Down: Diagnóstico prenatal mediante pruebas de cribado (NIPT,
marcadores bioquímicos) y pruebas diagnósticas (amniocentesis, BVC)
(prevención secundaria). No existe un tratamiento que corrija la trisomía 21, el
manejo se centra en las complicaciones asociadas (cardiopatías, problemas
 gastrointestinales, apoyo al desarrollo) (prevención terciaria). Asesoramiento
genético para familias, abordando el pronóstico, las expectativas de desarrollo y
las opciones de manejo. Dificultades en la relación médico-paciente pueden surgir
por las expectativas iniciales, la variabilidad en el fenotipo y las necesidades de
apoyo a largo plazo.
 Criterios HPO (Human Phenotype Ontology) de enfermedades raras: La Human
Phenotype Ontology (HPO) es un vocabulario estandarizado de términos fenotípicos que
se utiliza para describir las anomalías encontradas en pacientes con enfermedades
genéticas, muchas de las cuales son raras. Los criterios HPO facilitan:
o Diagnóstico de enfermedades raras: Al permitir la descripción precisa y
sistemática del fenotipo de un paciente, lo que ayuda a acotar el diagnóstico
diferencial y a identificar genes candidatos.
o Investigación: Al proporcionar un lenguaje común para el intercambio de datos
fenotípicos entre investigadores y bases de datos.
o Priorización de variantes genéticas: En estudios de exoma o genoma completo,
los términos HPO pueden utilizarse para priorizar variantes en genes conocidos
por estar asociados con los fenotipos observados en el paciente.
o Mejora de la comunicación: Entre clínicos, investigadores y pacientes al utilizar
un lenguaje fenotípico común.