Capítulo 5

Estudios experimentales I:
el ensayo clínico aleatorio

os estudios experimentales son aquellos en los que proporcionan una mayor confianza en la conclu-

L que el equipo investigador controla el factor

de estudio, es decir, decide qué sujetos reci-
birán la intervención que se desea evaluar, así como
sión obtenida (mayor calidad de la evidencia).
El diseño experimental más importante es el ensa-
yo clínico aleatorio. Aunque existen diversas formas
la forma en que lo harán (dosis, pauta, duración, de diseñarlo, habitualmente esta denominación se
etc.), de acuerdo con un protocolo de investigación utiliza para referirse al diseño paralelo, que es el más
preestablecido. Por tanto, por definición, los estu- conocido y utilizado, y cuyas características generales
dios experimentales son prospectivos. se describen en este capítulo. Las otras formas de
El objetivo básico de los estudios experimentales ensayo clínico y del resto de diseños experimentales
es evaluar los efectos de una intervención, intentan- se abordan en el capítulo siguiente.
do establecer una relación causa-efecto con los resul-
tados observados (son, pues, estudios analíticos). Esta
ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO
intervención suele ser un tratamiento farmacológico,
aunque puede ser cualquier otro tipo de terapéutica, El ensayo clínico aleatorio (ECA) en su forma más
un consejo sanitario, una actividad preventiva, una sencilla es un estudio de diseño paralelo con dos gru-
estrategia diagnóstica o un modelo organizativo, por pos, que consiste en la selección de una muestra de
ejemplo. Lógicamente, dado que la intervención se pacientes y su asignación de forma aleatoria a uno
administra a los sujetos con la finalidad de ser estu- de los dos grupos. Uno de ellos recibe la intervención
diada, son especialmente importantes los requisitos de estudio y el otro la de control que se utiliza como
éticos de la investigación en seres humanos y sólo referencia o comparación. Ambos grupos se siguen de
deben evaluarse intervenciones potencialmente forma concurrente durante un período determinado,
beneficiosas para los sujetos, de las que exista sufi- cuantificando y comparando las respuestas observa-
ciente información previa para justificar la realiza- das en ambos. La estructura básica se esquematiza en
ción del experimento, y diseñando los estudios de la figura 5.1.
acuerdo con los estándares científicos aceptados El ECA se considera el mejor diseño disponible
tanto éticos como metodológicos. para evaluar la eficacia de una intervención sanitaria,
La gran ventaja de los estudios experimentales ya que es el que proporciona la evidencia de mayor
sobre los observacionales es que, al controlar el factor calidad acerca de la existencia de una relación causa-
de estudio y las condiciones en que se realiza la inves- efecto entre dicha intervención y la respuesta obser-
tigación, disminuye la posibilidad de que otros facto- vada. Por este motivo, cada vez con más frecuencia,
res puedan influir sobre los resultados, de manera las recomendaciones terapéuticas y las guías de prác-

33
 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

Población diana

Criterios de selección No cumplen los criterios

Población experimental

Consentimiento informado No aceptan participar

Participantes (muestra)

Asignación aleatoria

Grupo A Grupo B
Intervención de estudio • Intervención de comparación
• Placebo
• No intervención
Pérdidas y abandonos
Seguimiento Pérdidas y abandonos
Retiradas
Retiradas

Respuesta Respuesta

Comparación

Interpretación

Conclusión

Figura 5.1. Estructura básica de un ensayo clínico aleatorio paralelo.

tica clínica se basan en las pruebas proporcionadas terapéuticas autorizadas, o incluso intervenciones
por este tipo de estudios. Ello ha conducido a que el sanitarias de cualquier tipo, como tratamientos no
número de ECA esté aumentando rápidamente y a farmacológicos, consejos sanitarios, recomendacio-
que cada vez se exija un mayor rigor metodológico en nes dietéticas, detección precoz de enfermedades,
su diseño, ejecución y análisis. Además, ha llevado al estrategias de formación médica continuada, o inclu-
desarrollo de instrumentos para la valoración de su so modelos organizativos de las consultas o los cen-
calidad metodológica, guías para su lectura rápida y tros sanitarios.
recomendaciones sobre su publicación, como la pro- A continuación, se describen las características
puesta CONSORT (Begg et al, 1998). Las principales generales del diseño de este tipo de estudios, dejando
ventajas e inconvenientes de un ECA se resumen en la discusión más detallada de los diferentes elementos
la tabla 5.1. del protocolo para los capítulos correspondientes.
Las autoridades sanitarias obligan a la realización
de un ECA para demostrar la eficacia y seguridad de
INTERVENCIONES QUE SE COMPARAN
un nuevo fármaco antes de su comercialización, o
bien de una nueva forma terapéutica, una nueva indi- Uno de los aspectos clave del diseño de un ECA es la
cación o su eficacia en condiciones diferentes de las selección de la intervención que se va a utilizar como
autorizadas. Pero el ECA es también el diseño prefe- referencia en la comparación. Debe respetarse el
rible para comparar en la práctica diferentes pautas denominado principio de incertidumbre (equipoise) se-

34
 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

Tabla 5.1. Ventajas y desventajas de los ensayos tamiento del mieloma múltiple en función de la fuen-
clínicos aleatorios te de financiación del estudio. Aunque no observaron
diferencias estadísticamente significativas entre la ca-
Ventajas lidad de los ensayos financiados por la industria y
• Proporcionan la mejor evidencia de una relación los financiados por agencias gubernamentales o sin
causa-efecto entre la intervención que se evalúa ánimo de lucro, sí que existían diferencias en relación
y la respuesta observada con el principio de incertidumbre. Mientras que el
porcentaje de ensayos financiados por entidades sin
• Proporcionan un mayor control del factor
ánimo de lucro que favorecían a las nuevas terapias
de estudio
era similar al que favorecía a las de referencia (47%
• La asignación aleatoria tiende a producir frente a 53%, p = 0,61), existía una clara diferencia en
una distribución equilibrada de los factores los financiados por la industria a favor de las nuevas
pronóstico que pueden influir en el resultado terapias (74% frente a 26%, p = 0,004). Este hallazgo
(potenciales factores de confusión), formando podía estar relacionado con el hecho de que más
grupos comparables; de este modo, permite aislar ensayos financiados por la industria utilizaban pla-
el efecto de la intervención del resto de factores
cebo o no intervención como grupo de comparación.
Desventajas Los autores concluyen que el sesgo observado en
la publicación de la investigación financiada por la
• Las restricciones éticas impiden que muchas industria podría ser la consecuencia de violaciones
preguntas puedan ser abordadas mediante del principio de incertidumbre.
un ensayo clínico aleatorio
• Habitualmente se llevan a cabo con participantes En términos generales, para seleccionar la inter-
muy seleccionados, lo que dificulta la vención de referencia, existen tres opciones: placebo,
generalización y extrapolación de los resultados tratamiento activo o ninguna intervención.
• A menudo, las intervenciones se administran Por placebo entendemos un preparado que carece
con pautas rígidas, diferentes de las que se realizan de actividad farmacológica, pero cuya apariencia y
en la práctica habitual, lo que dificulta la características organolépticas son idénticas a las del
generalización y extrapolación de los resultados preparado de estudio. La finalidad de su uso en inves-
• En general, sólo permiten evaluar el efecto tigación es controlar el efecto placebo, que se refiere
de una única intervención al efecto psicológico o fisiológico de cualquier medi-
cación, independientemente de su actividad farma-
• Suelen tener un coste elevado, aunque ello
cológica, y que depende de la propia personalidad
depende de la duración del estudio
del paciente, las convicciones y el entusiasmo del
y la complejidad del protocolo
equipo investigador, las condiciones de administra-
ción y características de la intervención, etc.
Desde el punto de vista de la hipótesis que se pone
gún el cual un ECA solamente debe realizarse si existe a prueba, la comparación con un placebo tiene por
una verdadera incertidumbre acerca de cuál de las objetivo cuantificar el efecto terapéutico del fármaco
intervenciones que se comparan beneficia más a los que se evalúa, ya que la principal ventaja del placebo
pacientes. La comparación frente a intervenciones que como alternativa de comparación es la de controlar
se sabe que son inferiores, además de ser éticamente los efectos derivados de cualquier característica del
inaceptable, conduce a la obtención de resultados favo- tratamiento que no sea el efecto que se está estudian-
rables a la intervención de estudio, cuya publicación do, incluso los efectos secundarios. Así, si se compara
introduce un sesgo en las evidencias disponibles sobre un antihipertensivo con un placebo, se está evaluan-
la eficacia de los tratamientos, con las repercusiones do si el tratamiento consigue disminuir las cifras de
que este hecho puede tener sobre las decisiones y las presión arterial más allá de lo que lo haría una sus-
recomendaciones terapéuticas. tancia no activa farmacológicamente.

Ejemplo 5.1. Djulbegovic et al (2000) evaluaron la ca- Ejemplo 5.2. En el Lipid Research Clinics (1984),
lidad de 136 ensayos clínicos publicados sobre el tra- donde se comparaba la eficacia de la colestiramina

35
 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

para reducir la morbimortalidad cardiovascular, se mientos actuales, podrían estar igualmente indicadas
observó que algunos efectos secundarios eran bas- en la situación clínica de estudio (principio de incer-
tante frecuentes en el grupo de la colestiramina: la tidumbre).
constipación se registró en el 39% de individuos, y los Cuando se comparan dos tratamientos activos,
eructos y flatulencias en un 27%. Sin embargo, no suele ser conveniente enmascararlos para prevenir
todo el efecto se debía al fármaco; en el grupo que posibles sesgos. En muchas ocasiones, para lograrlo
recibía placebo estos efectos se observaron en un 10 y es necesario administrar a los sujetos de cada grupo
un 16% de los individuos, respectivamente. Así pues, un placebo de la intervención que recibe el otro
el uso de placebo permitirá no sólo aislar el efecto grupo (double dummy). En este caso, el placebo no se
terapéutico del fármaco en estudio, sino conocer utiliza como alternativa de referencia, sino tan sólo
también la proporción de efectos indeseables que como una técnica para lograr el enmascaramiento.
pueden atribuirse a la intervención.
Ejemplo 5.3. Consideremos un estudio cuyo objetivo
Además, el uso de un placebo permite enmasca- era comparar una monodosis de un antibiótico con
rar las intervenciones, de forma que los participantes una pauta de 10 días para el tratamiento de la infec-
(e incluso los investigadores) desconozcan si reciben ción urinaria. Es conocido que la duración de un tra-
tratamiento activo o no. tamiento es un factor que influye sobre su respuesta.
Cuando existe una opción terapéutica aceptada Para neutralizar este efecto el equipo investigador
como eficaz en la situación clínica de interés, ésta decidió asignar aleatoriamente los individuos a dos
debería ser la alternativa de comparación en el ECA. grupos, uno de los cuales recibió la monodosis segui-
La comparación con placebo en esta situación pre- da de comprimidos placebo, mientras que el otro
senta limitaciones éticas, aunque se ha abusado de recibió en primer lugar una monodosis placebo y,
ella, dado que es más fácil encontrar diferencias a continuación, el tratamiento hasta completar los
estadísticamente significativas frente a un placebo 10 días. De este modo, se consiguió mantener el
que frente a otro tratamiento activo. Sin embargo, doble ciego y efectuar una comparación lo más
aunque existe acuerdo universal en que su uso no es imparcial posible.
apropiado en situaciones que supongan una amena-
za vital y se disponga de alguna intervención eficaz, Por otro lado, con frecuencia la finalidad del ECA
existe cierta controversia acerca de si puede utilizarse no es evaluar si un nuevo tratamiento es más eficaz
en situaciones en que un retraso en la administración que el de referencia (estudios de superioridad), sino
de una intervención eficaz difícilmente suponga un demostrar que no es peor (estudios de no-inferiori-
daño permanente en los sujetos. dad) o que ambos son iguales (estudios de equivalen-
El uso de otro tratamiento o intervención activos cia), ya que la nueva intervención presenta alguna
como comparación tiene por objetivo estimar la rela- ventaja adicional sobre la estándar, como una mayor
ción beneficio/riesgo del nuevo tratamiento en una facilidad de administración o una mayor seguridad.
situación clínica concreta. En estos casos, la mejor El ejemplo anterior ilustra un estudio de este tipo,
comparación es el «mejor tratamiento disponible» puesto que, en caso de ser equivalentes, la monodosis
para dicha situación. Ésta no siempre es una elección presentaría ventajas de seguridad y cumplimiento
fácil, ya que en la mayoría de las veces existe un que la harían preferible a una pauta larga. Las carac-
amplio arsenal terapéutico que hace difícil elegir terísticas específicas de estos estudios se comentan en
cuál es la mejor alternativa. Sin embargo, a menudo el capítulo siguiente.
existen guías o recomendaciones sobre el fármaco Algunas veces, por la propia pregunta de investi-
más adecuado para ser utilizado como referencia. gación, la intervención de referencia más adecuada
Además, cuando se emplea un tratamiento activo no es un placebo ni otra intervención específica, sino
como referencia, debe prestarse especial atención a los cuidados habituales que reciben los pacientes en la
la dosis, la pauta y la duración de su administración, consulta (usual care). Aunque en teoría es posible
para mantener el principio de incertidumbre y no comparar el grupo que recibe la intervención de estu-
favorecer al nuevo tratamiento, al compararlo con dio con otro que no recibe ninguna intervención
otro en inferioridad de condiciones. Se trata de com- específica, generalmente puede considerarse que, en
parar alternativas terapéuticas que, según los conoci- realidad, el grupo control está recibiendo los cuida-

36
 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

dos que se prestan normalmente para su problema de Aunque a menudo se selecciona la variable por la
salud (de otra manera podrían plantearse problemas facilidad de su medición o porque se espera que
éticos), por lo que, realmente, se está comparando la pueda mostrar cambios o diferencias en un corto
intervención de estudio con la atención habitual. período, es importante utilizar la más adecuada, es
decir, la que mida los verdaderos resultados de im-
Ejemplo 5.4. En el Multiple Risk Factor Intervention portancia e interés para los pacientes.
Trial (MRFIT) (1982), individuos de mediana edad En general, puede considerarse que existen tres
con un riesgo elevado de padecer cardiopatía isqué- categorías de variables: subrogadas, clínicas y rele-
mica fueron asignados de forma aleatoria con el fin vantes para los pacientes (tabla 5.2).
de evaluar si la intervención simultánea sobre el taba-
co, la dieta y la presión arterial prevenía la enferme- VARIABLES SUBROGADAS
dad. En el grupo experimental, el control de la hiper- Las variables subrogadas son medidas de laboratorio
colesterolemia y de la hipertensión arterial, así como o signos físicos, como la colesterolemia o las cifras de
el consejo dietético y antitabaco, corrían a cargo de presión arterial, que se utilizan como sustitutos de
un grupo de profesionales altamente especializados, un resultado clínicamente relevante. En principio,
mientras que en el otro grupo no se llevó a cabo nin- se espera que los cambios producidos en la variable
guna intervención específica, de forma que los suje- subrogada reflejen cambios en dicho resultado. Por
tos recibían los cuidados habituales dados por sus res- tanto, para que una variable subrogada sea útil debe
pectivos médicos de cabecera. ser altamente predictiva del resultado de interés clí-
nico (tabla 5.3), y no es suficiente con que exista una
asociación estadística. Existe una importante discu-
DEFINICIÓN DE LA VARIABLE
sión sobre la adecuación del uso de este tipo de
DE RESPUESTA
variables, ya que muchos de los resultados clínicos
La elección de la variable que se utilizará para evaluar de interés tienen una etiología multifactorial y pue-
la eficacia del tratamiento, cuantificar sus efectos y den existir diversos factores de confusión que inter-
compararlos con los del grupo de referencia es clave fieran sobre su relación con dichas variables, de
para establecer la relevancia clínica de los resultados manera que existen múltiples situaciones en las que
que se obtendrán. los efectos sobre una variable subrogada pueden no

Tabla 5.2. Ejemplos de variables subrogadas, clínicas y relevantes para los pacientes

Resultado

Enfermedad Subrogado Clínico Relevante para el paciente

Cardiovascular Presión arterial • AVC, IAM • Resultados clínicos

• Supervivencia • Calidad de vida
VIH/sida Recuento de CD4 • Eventos relacionados • Supervivencia
con sida • Calidad de vida
• Supervivencia • Efectos adversos
Fractura Densidad mineral ósea Fractura ósea • Fractura sintomática
• Calidad de vida
• Estado funcional
Coronaria Colesterolemia • IAM • IAM
• Supervivencia • Supervivencia
• Síntomas (angina)
• Calidad de vida
• Dolor

37
 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

Tabla 5.3. Características de una variable VARIABLES RELEVANTES

subrogada ideal PARA LOS PACIENTES
Las variables relevantes para los pacientes miden
• Fiable, reproducible, clínicamente disponible, resultados que son importantes para los sujetos,
fácilmente cuantificable y mostrar un efecto como la calidad de vida o la recuperación de una
«dosis-respuesta» capacidad funcional determinada. A veces también
• Verdadera predictora de la enfermedad (o del pueden considerarse en esta categoría variables clíni-
riesgo de enfermar). Su relación con la cas o incluso subrogadas, pero que sean buenas pre-
enfermedad debe ser biológicamente plausible dictoras en un sentido causal de estos resultados.
Muchos de los ECA que se realizan se centran en
• Sensible: un resultado «positivo» debe recoger
una variable principal y un número limitado de resul-
a todos o a la mayoría de los sujetos con
tados secundarios para mostrar los beneficios poten-
incremento de riesgo de un resultado adverso
ciales de un tratamiento, pero a menudo no miden
• Específica: un resultado «negativo» debe excluir sus efectos sobre otras variables importantes o inclu-
a todos o a la mayoría de los sujetos sin so algunos efectos secundarios y adversos. La medi-
incremento de riesgo de un resultado adverso ción de variables que incluyan la perspectiva del
• Punto de corte preciso entre los valores normales paciente será importante para establecer un adecua-
y los anormales do balance entre beneficios y riesgos.
• Valor predictivo positivo aceptable: un resultado
«positivo» debe significar siempre, o casi siempre, Los aspectos relacionados con la elección y medi-
un aumento del riesgo de un resultado adverso da de la variable de respuesta se abordan con más
detalle en el capítulo dedicado a la definición del
• Valor predictivo negativo aceptable: un resultado
objetivo del estudio.
«negativo» debe significar siempre, o casi
siempre, que no existe un aumento del riesgo
de un resultado adverso SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN
• Susceptible de control de calidad La definición del objetivo del ensayo hace referencia
• Cambios en la variable intermedia deben reflejar a la población diana a la que se desea poder extrapo-
rápidamente y con precisión la respuesta al lar los resultados. Sin embargo, el estudio se lleva a
tratamiento, así como normalizar sus valores cabo sobre una población definida por unos criterios
en las fases de remisión o cura de selección especificados a priori (población expe-
rimental), de la que se obtendrán los sujetos que
Adaptada de Greenhalgh, 1997. finalmente participarán en el ensayo.
Los criterios de inclusión identifican una pobla-
ción en la que, a la luz de los conocimientos actuales,
reflejar los efectos sobre el resultado clínico de las intervenciones que se comparan podrían estar
interés (fig. 5.2). igualmente indicadas y, por tanto, potencialmente
puede beneficiarse de ellas. Esto implica que deben
VARIABLES CLÍNICAS excluirse los sujetos en los que una de las alternativas
Las variables clínicas se definen sobre la base de la sea preferible a la otra, y aquellos en los que cual-
enfermedad en estudio, como la supervivencia en el quiera de las intervenciones esté contraindicada o
cáncer o las fracturas vertebrales en la osteoporosis, podría presentar interacciones. Además de estos cri-
por ejemplo. A veces se habla de variables intermedias terios generales, pueden establecerse otros criterios
para referirse a resultados clínicos, habitualmente sín- de selección para definir una población experimen-
tomas o medidas funcionales, como la frecuencia de la tal más adecuada a los objetivos del estudio. La utili-
angina o la tolerancia al ejercicio, que no son los resul- zación de criterios de inclusión y exclusión estrictos
tados finales de interés, como la supervivencia o la apa- conduce a la obtención de una muestra homogénea,
rición de sucesos graves e irreversibles, como el infarto lo que aumenta la validez interna del estudio, pero
agudo de miocardio o el accidente vascular cerebral, que, al alejar la población de estudio de la diana, limi-
pero que se utilizan como medidas de los mismos. ta su capacidad de generalización o extrapolación.

38
 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

Intervención

A Enfermedad Variable subrogada Resultado clínico relevante

Intervención

B Enfermedad Variable subrogada Resultado clínico relevante

Intervención

C Enfermedad Resultado clínico relevante

Variable subrogada

Intervención

D Enfermedad Variable subrogada Resultado clínico relevante

E Enfermedad Variable subrogada Resultado clínico relevante

A. Situación ideal en que la variable subrogada es válida.

B. Existen diferentes mecanismos causales de la enfermedad. La intervención actúa sobre el mediado
por la variable subrogada.
C. Existen diferentes mecanismos causales de la enfermedad. La intervención no actúa sobre el mediado
por la variable subrogada.
D. La intervención tiene mecanismos de acción independientes del proceso de la enfermedad.
E. La variable subrogada no está en el mecanismo causal de la enfermedad.

Figura 5.2. Posibles situaciones en la evaluación de una intervención sobre una variable subrogada y su relación
con el resultado clínico de interés (modificada de Fleming y DeMets, 1996).

Por otro lado, si se definen criterios muy amplios, bles consecuencias que pueden derivarse de su parti-
la población de estudio será más representativa de la cipación. Esta información debería cubrir como
diana y las posibilidades de generalizar los resultados mínimo los siguientes puntos: a) el objetivo del estu-
serán mayores, pero, al ser más heterogénea, será dio; b) las características básicas del diseño (asigna-
más difícil detectar una respuesta al tratamiento y se ción aleatoria, técnicas de enmascaramiento, uso de
requerirá un mayor número de individuos. tratamiento placebo, etc.; c) los posibles efectos se-
cundarios; d) los posibles beneficios; e) que el pacien-
C ONSENTIMIENTO INFORMADO te tiene el derecho de abandonar el estudio en cual-
Una vez que se ha comprobado que un sujeto cumple quier momento, y f) que tiene el derecho de formular
todos los criterios de inclusión y ninguno de los de cuantas preguntas desee relacionadas con la investi-
exclusión, antes de incluirlo en el estudio debe dar su gación. Todos estos puntos deben explicarse en tér-
consentimiento informado para participar en él. minos comprensibles para el paciente, evitando el len-
Previamente a otorgar su consentimiento, un can- guaje académico o científico.
didato debe recibir información, tanto oral como Es muy probable que los sujetos que dan su con-
escrita, sobre lo que supone la experiencia y las posi- sentimiento informado difieran en múltiples aspec-

39
 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

tos de los que no lo hacen, incluyendo la motivación esta estrategia tiene el inconveniente de que limita la
y actitudes hacia la salud y los factores de riesgo de la capacidad de extrapolación de los resultados.
enfermedad. Aunque este hecho dificulta la genera- A veces, se utiliza un fármaco activo en el período
lización de los resultados, es un imperativo ético que de preinclusión con la finalidad de usar una respues-
la participación en un ECA debe ser voluntaria y basa- ta intermedia al tratamiento como criterio de aleato-
da en el consentimiento informado. rización; por ejemplo, para seleccionar los sujetos
controlados por dicho tratamiento o bien para incluir
P ERÍODO DE PREINCLUSIÓN en el estudio a los que no han respondido al mismo.
Algunos ECA utilizan un período de preinclusión
(run-in phase) previo a la inclusión de los sujetos y a su Ejemplo 5.6. En un estudio sobre el efecto de un agen-
asignación a los grupos de estudio, durante el cual los te antihipertensivo en la mortalidad cardiovascular, el
pacientes se siguen con alguna finalidad, como la investigador podría aleatorizar sólo a los individuos
selección de los que cumplen con el tratamiento y las cuya hipertensión arterial fuera controlada de forma
pautas prescritas, la exclusión de los que presentan satisfactoria sin efectos secundarios importantes. Este
efectos secundarios, la selección de los que respon- diseño aumenta al máximo la potencia del estudio al
den o no a una determinada intervención (como re- incrementar la proporción de sujetos del grupo de
quisito previo para su inclusión), o la obtención de intervención que es sensible a la intervención, y si-
una observación basal más válida y consistente antes mula la tendencia del clínico a continuar usando un
de la asignación aleatoria. fármaco sólo cuando encuentra pruebas de que está
Después de identificar a los sujetos de la pobla- funcionando después de intentarlo unas semanas en
ción de estudio y de obtener su consentimiento, un paciente determinado.
todos los individuos reciben un placebo (o una de las
intervenciones, si se desea excluir a los sujetos que Para poder interpretar correctamente los hallaz-
presenten efectos secundarios) durante un período gos de los estudios con período de preinclusión, es
especificado (por lo común, unas semanas), tras el importante señalar las diferencias entre las carac-
cual los sujetos seleccionados se asignan al azar a los terísticas iniciales de los sujetos que han sido exclui-
grupos para iniciar el estudio. dos durante dicho período y los que son asignados a
los grupos de estudio.
Ejemplo 5.5. En el American Physicians’ Health Study
(Hennekens y Eberlein, 1985) diseñado para evaluar si
ASIGNACIÓN ALEATORIA
325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) administrado a
días alternos reduce la mortalidad cardiovascular en En un ECA, los sujetos incluidos en el estudio se asig-
pacientes asintomáticos, los 33.223 sujetos que nan a los grupos siguiendo un método aleatorio. Los
cumplían los criterios de selección establecidos fueron beneficios de la asignación aleatoria, que se comen-
sometidos a un período de preinclusión de 18 semanas tan detalladamente en el capítulo correspondiente,
en que todos ellos recibieron AAS, de manera que pueden resumirse en dos principales.
solamente fueron incluidos en el estudio los 22.071 En primer lugar, tiende a asegurar la comparabili-
sujetos que cumplieron con la intervención durante dad de los grupos, de manera que la comparación
dicho período y no presentaron efectos secundarios. entre las intervenciones o tratamientos sea lo más
Estos participantes fueron asignados aleatoriamente a imparcial posible. La asignación aleatoria tiende a
dos grupos (AAS y placebo). Como consecuencia de producir una distribución equilibrada de las variables
este proceso de selección tan estricto, a los 57 meses entre los grupos, tanto de las conocidas como de las
de seguimiento, prácticamente el 90% de los partici- que no lo son. Esta tendencia es tanto mayor cuanto
pantes todavía cumplían con la intervención asignada. más elevado es el tamaño de la muestra. Cuando se
estudian pocos pacientes pueden producirse diferen-
La exclusión de los individuos incumplidores o de cias entre los grupos, a pesar de que los sujetos se
los que presentan efectos secundarios aumenta la hayan asignado de forma aleatoria. El ejemplo más
potencia del estudio y permite una mejor estimación extremo sería cuando sólo se estudian dos sujetos; en
de los efectos globales de la intervención. Sin embar- este caso, asignarlos de forma aleatoria no aporta
go, aunque aumenta la validez interna del estudio, ningún beneficio, ya que las posibles diferencias

40
 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

entre ambos siguen existiendo. Así pues, es impor- pantes, desconozcan qué intervención recibe cada
tante tener presente que la asignación aleatoria no individuo.
garantiza que los grupos sean similares, sino que Si los investigadores conocen quién recibe cada
aumenta la probabilidad de que lo sean. Existen algu- intervención, o los participantes saben qué tratamien-
nas técnicas, como la asignación estratificada o por to reciben, existe la posibilidad de que se examine
bloques, que pueden ayudar a garantizar la distribu- con mayor minuciosidad cualquier respuesta (aunque
ción equilibrada de las variables principales. sea de modo no intencionado), o se pregunte con
En segundo lugar, la asignación aleatoria permite más detalle por los posibles efectos secundarios de
la utilización de técnicas de enmascaramiento, que alguno de los tratamientos. Estas preferencias se evi-
son muy útiles para obtener una estimación no sesga- tan con la técnica del doble ciego, donde tanto los
da de la variable de respuesta. pacientes como los investigadores desconocen el tra-
Dado que la asignación aleatoria es la clave de un tamiento administrado. Cuando ambos grupos reci-
ECA, debe realizarse correctamente, de modo que ni ben un tratamiento activo, suele implicar un doble
las preferencias del médico ni las del paciente influ- enmascaramiento de las intervenciones, recibiendo
yan en la decisión del grupo al que éste es asignado. cada grupo uno de los tratamientos y un placebo del
Por ello, es esencial que se produzca después de que tratamiento del otro grupo.
el paciente haya sido incluido en el estudio y que la Por último, existe también la técnica del triple ciego,
secuencia de asignación esté oculta para el investiga- en la que, además, hay otras personas que también des-
dor, de manera que el conocimiento de los grupos no conocen el tratamiento que recibe cada sujeto, ya sea
influya en su decisión de incluirlo en uno u otro. el profesional estadístico que analizará los resultados,
Generalmente, la asignación se realiza tras completar o la persona responsable de decidir si se suspende un
una serie de pruebas (cuestionarios, examen físico, tratamiento por la aparición de reacciones adversas o
exploraciones complementarias, etc.) para decidir si si debe interrumpirse prematuramente el ensayo.
los pacientes cumplen o no los criterios de selección. Cuando estos métodos no pueden llevarse a cabo,
En caso afirmativo, el paciente deberá dar su consen- puede utilizarse la técnica de la evaluación enmasca-
timiento antes de ser incluido. Una vez cumplidos rada de la respuesta, o del evaluador ciego. Consiste en
estos dos requisitos se procederá a asignar aleatoria- que la persona que ha de medir la variable de res-
mente a los pacientes, pero no antes. De este modo, puesta desconozca el grupo al que pertenece cada
la decisión de incluir o no a un sujeto no estará influi- uno de los sujetos, con la finalidad de que la medi-
da por el conocimiento del tratamiento que recibirá. ción se realice e interprete de la misma forma para
cada grupo. Esta técnica es muy importante cuando
la variable de respuesta es blanda e incluye algún ele-
TÉCNICAS DE ENMASCARAMIENTO
mento de subjetividad (p. ej., una medida de la inten-
Las expectativas tanto de los pacientes como de los sidad del dolor, un cuestionario sobre síntomas, la
investigadores pueden influir en la evaluación de la percepción de mejoría en relación a una situación
respuesta observada. Este problema se evita utilizan- previa o la interpretación de una radiografía). En
do las llamadas técnicas de ciego o de enmascaramiento. cambio, cuando la variable de respuesta es objetiva
Se definen como aquellos procedimientos realizados (dura), como una medida de laboratorio, esta técni-
con el fin de que algunos de los sujetos relaciona- ca no es imprescindible.
dos con el estudio (equipo investigador, participan-
tes, etc.) no conozcan algunos hechos u observacio- V ENTAJAS DEL ENMASCARAMIENTO
nes (básicamente el tratamiento que recibe cada suje- Un investigador puede no ser completamente impar-
to) que pudieran ejercer un cambio en sus acciones o cial en la evaluación de dos intervenciones o más.
decisiones y sesgar los resultados. Un estudio que no Siempre existe un cierto grado de escepticismo o pre-
utiliza técnicas de enmascaramiento se denomina juicio hacia una de ellas. Incluso si es completamente
ensayo abierto. imparcial, los primeros resultados pueden influir
sobre sus expectativas y crear un cierto entusiasmo o
T IPOS DE ENMASCARAMIENTO desilusión, que será difícil de ignorar. Aunque sea de
La técnica del simple ciego consiste en que los investi- modo inconsciente, cuando en el estudio no se aplica
gadores, o más frecuentemente los propios partici- ninguna técnica de enmascaramiento, los errores en

41
 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

la medida de la respuesta siempre favorecen a la aparecieron tarde y los análisis de microalbuminu-

intervención preferida, lo que introduce un sesgo en ria se conocieron a los 6 y 12 meses de la asignación
la interpretación de los resultados. aleatoria, por lo que difícilmente pudieron condicio-
Estas preferencias también se dan en los pacien- nar los resultados.
tes. El investigador contagiará su entusiasmo o su
pesimismo sobre la nueva intervención a los partici- El método de doble ciego puede perfeccionarse
pantes en el estudio, lo que influirá sobre la respues- mediante la ocultación de datos no relevantes para el
ta. Si el paciente está convencido de la eficacia de un cuidado del paciente. En el ejemplo anterior, los valo-
nuevo tratamiento, juzgará de forma más benévola res de microalbuminuria podían haberse comunica-
sus efectos secundarios y tenderá a sentirse mejor, do al equipo investigador cuando el estudio hubiese
aunque sea como resultado de la autosugestión. Por finalizado. El doble ciego también puede perfeccio-
ello, siempre que sea posible, y especialmente cuan- narse con la participación de dos observadores en la
do en la medición de la respuesta pueda influir el evaluación y desarrollo del estudio, de forma que
investigador o el paciente, es importante el uso de uno de ellos no pueda tener acceso a información
técnicas de enmascaramiento. reveladora del fármaco administrado antes de cono-
cer el código de asignación aleatoria.
L IMITACIONES La aplicación de técnicas de ciego puede ser invia-
DEL ENMASCARAMIENTO ble cuando se evalúan intervenciones no farmacoló-
En los estudios farmacológicos, el enmascaramiento gicas.
se consigue presentando ambos fármacos con un for-
mato idéntico. Sin embargo, el ciego se puede rom- Ejemplo 5.8. Supongamos un estudio cuyo objetivo es
per fácilmente si tienen una toxicidad o unos efectos evaluar si el consejo médico efectuado de forma
secundarios distintos y bien conocidos, o bien por estructurada es útil en el tratamiento de la depresión
determinada información que se va recogiendo a lo posparto, en el que la intervención consiste en varias
largo del estudio. En la práctica, el enmascaramiento visitas al domicilio de las pacientes a cargo de profe-
completo puede ser muy difícil si se utilizan, por sionales sanitarios previamente entrenados. Las pa-
ejemplo, medicamentos como la aspirina, ya que los cientes asignadas al grupo de estudio no podrían estar
investigadores, y muy probablemente los propios «ciegas» a la intervención.
pacientes, podrán identificar con frecuencia las reac-
ciones adversas que les causa. El conocimiento, por parte de los individuos, del
grupo al que han sido asignados puede conducir a una
Ejemplo 5.7. En un ECA en el que se comparaban dos comparación que no sea imparcial, lo cual es evidente
fármacos antihipertensivos, los investigadores analiza- cuando se compara una pauta frente a los cuidados
ron la concordancia entre la asignación real, según el habituales, como en el ejemplo anterior. Aquellos que
método aleatorio, y la que ellos sospechaban en fun- se encuentran en el primer grupo saben que están
ción de los resultados de laboratorio y las reacciones recibiendo «algo especial», que puede dar lugar a un
adversas que comunicaba cada paciente. El índice evidente y no controlado efecto placebo. Sin embargo,
Kappa fue de 0,635 (IC 95%: 0,372-0,898), lo que indi- esto es algo inherente a la propia intervención.
ca una concordancia aceptable (García Puig et al, Un efecto de signo contrario puede aparecer en el
1995). Este ejemplo muestra cómo el método doble caso de que los individuos sepan que han sido asigna-
ciego puede ser desvelado por informaciones propias dos al grupo de no intervención, e intenten compen-
del ECA. En este caso concreto, la concordancia se sarlo cambiando su comportamiento y sus actitudes.
basó en la diferente acción de ambos fármacos sobre Este fenómeno recibe el nombre de contaminación y
la excreción renal de albúmina y las diferentes reac- suele ocurrir en los estudios sobre hábitos de vida.
ciones adversas que comunicaba cada paciente.
De estos resultados surgen dos interrogantes: ¿ha Ejemplo 5.9. En el Multiple Risk Factor Intervention
podido influir en los resultados globales el elevado Trial (MRFIT) (1982), individuos de mediana edad
tanto por ciento de aciertos del grupo al que perte- con un riesgo elevado de padecer cardiopatía isqué-
necía cada sujeto? ¿Cómo se puede mejorar el méto- mica fueron asignados de forma aleatoria con el fin
do doble ciego? En el ejemplo, como comentan los de evaluar si la intervención simultánea sobre el taba-
autores del estudio, la mayoría de efectos adversos co, la dieta y la presión arterial prevenía la enferme-

42
 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

dad. En el grupo experimental, el control de la hiper- SEGUIMIENTO DE LOS SUJETOS

colesterolemia y de la hipertensión arterial, así como
La comparabilidad conseguida con la asignación de
los consejos dietético y antitabaco, estaba a cargo de
un grupo de profesionales altamente especializados, los sujetos debe mantenerse a lo largo de todo el estu-
mientras que en el otro grupo era llevado a cabo por dio. Por ello, la pauta de visitas y exploraciones ha de
sus respectivos médicos de cabecera. Los investigado- ser idéntica para todos los participantes.
res esperaban que el grupo experimental conseguiría
reducir sus cifras de colesterol en un 10% si éste era Ejemplo 5.10. Consideremos un estudio cuyo objeti-
mayor de 220 mg/dl, y un 10% en la presión diastóli- vo era analizar si los métodos de citación sistemáticos
ca inicial en el caso de que fuera mayor o igual a para la práctica de un examen preventivo, en concre-
95 mmHg, mientras que en el grupo control, tanto el to una citología de cérvix, eran más efectivos que uno
colesterol como la presión arterial permanecerían no sistemático, y cuál de los dos métodos sistemáticos
estables. También se esperaba que el número de ciga- era el más efectivo (Pierce et al, 1989). La metodo-
rrillos fumados disminuiría en ambos grupos, aun- logía empleada fue la de ensayo clínico aleatorio, y su
que de manera más pronunciada en el experimental. duración fue de un año. Las pacientes procedían de
Sin embargo, las predicciones no se cumplieron, y en un centro de salud, y la intervención consistió, para
el grupo control los valores de los distintos factores el primer grupo, en el envío de una carta en la que se
de riesgo también disminuyeron, siempre en la mis- las invitaba a acudir al centro para el examen; las par-
ma dirección y casi con la misma intensidad que en el ticipantes del segundo grupo poseían historias clíni-
grupo de intervención. La dilución del efecto hizo cas marcadas con una etiqueta, con el fin de que el
que no se encontraran diferencias significativas entre médico les recordara la conveniencia de practicar
ambos grupos. El tipo de intervención que se evalua- el examen; en el tercero no se realizó ninguna inter-
ba en el MRFIT hacía imposible la utilización de téc- vención especial. La variable de respuesta analizada
nicas de enmascaramiento, por lo que una de las fue la práctica del examen preventivo durante el año
hipótesis podría ser que los sujetos, o los médicos, al que duró el estudio.
conocer la intervención cambiaran su comporta- Los principales resultados fueron los siguientes: la
miento en lo referente al ejercicio, el tabaco o la dieta. citología se había practicado al 32% de las mujeres del
En la tabla 5.4 se enumeran las situaciones en las primer grupo, al 27% de las del segundo grupo, y al
que no es posible o no es conveniente la utilización 15% de las del tercer grupo. La mayoría de personas
del doble ciego. del primer grupo que acudieron al centro para la rea-
lización del examen preventivo, lo hicieron durante
las primeras 8 semanas del estudio. En el segundo
Tabla 5.4. Situaciones en las que no es posible grupo la citología se fue practicando durante todo el
o no es conveniente la utilización año, a medida que las participantes acudían al centro.
del doble ciego Sin embargo, sólo el 73% de las mujeres asignadas a
este grupo consultaron con sus respectivos médicos
• Cuando implica riesgos innecesarios para durante el año de duración, por lo que más de una
el paciente (p. ej., en el caso de administrar cuarta parte no tuvieron la oportunidad de ser visita-
un placebo por vía parenteral repetidamente das. Por el contrario, todas las mujeres del grupo que
y durante un tiempo prolongado)
recibió la carta fueron visitadas y tuvieron la oportu-
• Cuando no es posible disponer de una nidad de que se les practicara la citología de cérvix. El
formulación galénica adecuada tiempo de seguimiento, como comentan los propios
• Cuando los efectos farmacológicos permiten autores, no fue el más adecuado para el segundo y el
identificar fácilmente al menos uno de los tercer grupos. Si se hubiera prolongado por espacio
fármacos estudiados de 2 o 3 años, el porcentaje de respuestas quizá habría
• Cuando, por cualquier circunstancia, aumentado en ellos.
se considera que el diseño de doble ciego
puede perjudicar la relación entre el médico El seguimiento debe adecuarse a cada problema
y el paciente concreto y ser lo suficientemente prolongado como
para permitir que se presente la respuesta esperada.

43
 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

En algunos casos, será de pocas semanas, como suce- nes, deben ser claramente descritas para poder eva-
de con las infecciones urinarias. En otros, se alargará luar su impacto potencial sobre los resultados.
durante años, en especial cuando se evalúan medi- La propuesta CONSORT, que presenta recomen-
das de prevención primaria. Cuanto menor sea el daciones para mejorar las publicaciones de los ECA,
tiem-po de seguimiento, más fácil será mantener incluye un gráfico que representa el flujo de pacien-
el contacto con los participantes, así como el interés tes a lo largo del estudio, permitiendo una rápida
y la motivación de los investigadores por el estudio, y, apreciación de cómo se ha desarrollado (fig. 5.3).
por consiguiente, la probabilidad de pérdidas será También debe preverse la posibilidad de que
menor. determinados sujetos deban ser retirados del estudio
Las fuentes de pérdidas durante el tiempo de ob- por efectos secundarios o por una ausencia de res-
servación son diversas. Algunas personas cambiarán puesta al tratamiento que reciben. En estos casos,
de opinión una vez hayan dado su consentimiento y debe estar prevista la intervención que recibirán al
hayan sido asignadas a uno de los grupos, mientras ser excluidos del estudio (medicación de rescate).
que otras dejarán el estudio a causa de los efectos
secundarios de la medicación, por cambios de lugar ESTRATEGIA DE ANÁLISIS
de residencia o de médico, o por la pérdida de la
motivación. El número de pérdidas dependerá de La estrategia de análisis de un ECA es muy similar a la
la duración del estudio y la complejidad del protoco- de cualquier estudio analítico que compara dos o
lo, por lo que es importante que el seguimiento se más grupos, y será comentada ampliamente en el
haya previsto de forma que evite estos problemas en capítulo correspondiente. Sin embargo, hay que te-
lo posible. Sin embargo, la posibilidad de que se pro- ner en cuenta algunos aspectos específicos que se
duzca un sesgo no depende de las pérdidas, sino de esbozan a continuación.
los motivos y del hecho de que su respuesta a la inter- En un ECA pueden presentarse ciertas situaciones
vención sea distinta de la observada en los individuos que obliguen a considerar si determinados sujetos u
que finalizan el estudio. observaciones deben ser excluidos del análisis. Según
la actitud que se adopte ante estas situaciones, las
Ejemplo 5.11. Supongamos un ECA en el que se in- conclusiones del estudio pueden ser diferentes.
cluyen 200 sujetos, asignados a dos grupos de 100 Por un lado, la exclusión de sujetos u observacio-
individuos cada uno. Finalizan 80 en cada grupo, de nes del análisis disminuye la potencia estadística, ya
los que 40 han presentado un resultado positivo, por lo que el número de individuos que se tiene en cuenta
que la eficacia ha sido del 50% en ambos grupos entre es inferior al previsto en el inicio, por lo que existirá
los sujetos que han finalizado el estudio. Sin embargo, una menor capacidad para detectar la diferencia o
este resultado puede estar sesgado por las pérdidas asociación de interés. Pero lo más importante es que,
que se han producido. Supongamos que los 20 sujetos si el porcentaje de pérdidas o abandonos, o los moti-
que se pierden en el grupo A, lo han hecho por moti- vos por los que determinados sujetos no son conside-
vos no relacionados con el estudio, de forma que 10 rados en el análisis, son diferentes entre los grupos,
de ellos han presentado un resultado positivo. Por estas situaciones especiales pueden alterar la compa-
tanto, la eficacia en los 100 pacientes del grupo A es de rabilidad. En general, las pérdidas y las violaciones
(40 + 10)/100 = 50%. Por el contrario, las pérdidas en del protocolo, o por lo menos algunas de ellas, no se
el grupo B no se han producido al azar, sino que se han producen al azar, sino que pueden depender de los
debido a los efectos secundarios de la intervención, de tratamientos administrados. Por tanto, la decisión de
forma que en ninguno de ellos se ha observado un excluir determinados sujetos del análisis puede intro-
resultado positivo. Por consiguiente, la eficacia en los ducir un sesgo y comprometer la validez interna del
100 individuos del grupo B es de (40 + 0)/100 = 40%. estudio.
Este ejemplo ilustra cómo, aunque se haya producido Una opción de análisis es considerar exclusiva-
un mismo número de pérdidas en ambos grupos, si sus mente los sujetos de cada uno de los grupos que han
motivos son diferentes, pueden introducir un sesgo en cumplido el protocolo del ensayo, han recibido el tra-
los resultados. tamiento asignado y han finalizado el seguimiento
Dado que las pérdidas pueden ser una indicación del estudio. Esta estrategia se denomina análisis de
de cómo reaccionan los individuos a las intervencio- casos válidos o por protocolo.

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 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

NÚMERO DE PACIENTES
QUE CUMPLEN LOS CRITERIOS
DE INCLUSIÓN

NÚMERO DE PÉRDIDAS
ANTERIORES
MOTIVOS A LA ASIGNACIÓN ALEATORIA
Administrativos
No se dio
consentimiento NÚMERO DE PACIENTES
ASIGNADOS
ALEATORIAMENTE

GRUPO EXPERIMENTAL GRUPO EXPERIMENTAL

Desviaciones del protocolo Desviaciones del protocolo
Seguimiento Seguimiento

PÉRDIDAS POSTERIORES PÉRDIDAS POSTERIORES

Retiradas Retiradas
Abandonos Abandonos

PACIENTES QUE PACIENTES QUE

COMPLEMENTARON COMPLEMENTARON
Figura 5.3. Flujo de pacientes EL ENSAYO EL ENSAYO
en un ensayo clínico aleatorio,
de acuerdo con la propuesta
CONSORT.

Si se quiere mantener intacta la comparabilidad FINALIZACIÓN ANTICIPADA

conseguida con la asignación aleatoria, la mejor alter-
A veces, es útil incluir una regla para finalizar el estudio
nativa es evaluar a todos los pacientes según el prin-
antes de lo previsto, cuando el resultado ya es claro en
cipio conocido como análisis por intención de tratar o la dirección esperada o en otra. En estas situaciones, no
según la asignación aleatoria, es decir, manteniendo es ético mantener un grupo de sujetos recibiendo el
cada sujeto en el grupo al que ha sido asignado, inde- tratamiento que se ha mostrado menos eficaz o más
pendientemente de si ha cumplido o no con la inter- dañino. Este tipo de reglas se suelen incorporar en la
vención asignada o de si ha recibido otro tratamiento mayoría de estudios con un elevado número de pacien-
diferente al asignado. Esta estrategia de análisis se tes y que comportan un seguimiento de varios años.
considera la única válida en un ensayo clínico, ya que, Para conseguirlo, los resultados del estudio han
además de mantener la comparabilidad de los gru- de ser monitorizados y se realizan análisis interme-
pos, es la más conservadora, en el sentido de que es la dios en momentos prefijados para considerar si es
opción con la que resulta más difícil obtener resulta- probable que la continuación del estudio produzca
dos positivos favorables a la nueva intervención. respuestas más concluyentes o amplias. El hecho de
Las exclusiones que se producen antes de la asig- que es posible que se realicen múltiples comparacio-
nación aleatoria no producen ningún sesgo en la nes debe tenerse en cuenta en el diseño, tanto al
comparación de los datos, es decir, no afectan a determinar el número de sujetos necesarios como
la validez interna. Sin embargo, es importante cono- al fijar el grado de significación estadística.
cer su número y sus características para poder valorar Se recomienda que la decisión de finalizar antici-
su impacto sobre la generalización de los resultados. padamente un ensayo recaiga sobre un grupo de

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 MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA

expertos que no esté implicado en el diseño ni en el Algunas de sus características se han comentado en el
seguimiento del estudio. Tomar esta decisión como ejemplo 5.5. El estudio se suspendió de forma antici-
consecuencia de la demostración de efectos benefi- pada tras un seguimiento promedio de 60,2 meses de
ciosos debe exigir una evidencia muy convincente. los 22.071 participantes, al observarse una importante
Interrumpir un ensayo cuando esta evidencia convin- reducción relativa del riesgo de IAM del 44% en el
cente estaba disponible precozmente podría consi- grupo AAS en relación con el placebo (riesgo relati-
derarse poco ético, sobre todo cuando un fármaco vo = 0,56; IC95%: 0,45-0,70; p < 0,00001). Se consideró
está probándose contra un placebo. La decisión de que la evidencia de que el AAS reducía el riesgo de
finalizar un ensayo clínico a causa de unos resultados IAM era suficientemente concluyente para justificar la
negativos es todavía más compleja y se acepta que finalización anticipada del ensayo, a pesar de que las
pueda exigirse disponer de evidencias menos conclu- pruebas sobre la incidencia de AVC y la mortalidad
yentes. En la tabla 5.5 se resumen los motivos de inte- cardiovascular total eran todavía insuficientes, dado
rrupción prematura de un ensayo clínico. el escaso número de eventos observados (Steering
Committee of the Physicians’ Health Study Research
Group, 1989).
Tabla 5.5. Motivos de interrupción prematura
de un ensayo clínico
ENSAYOS PRAGMÁTICOS
Por datos generados por el ensayo clínico Y ENSAYOS EXPLICATIVOS
• Evidencia inequívoca de beneficio o perjuicio Al diseñar un ECA deben tomarse múltiples decisio-
del tratamiento nes, como cuál es el comparador, qué criterios de
• Número muy alto e inaceptable de efectos selección deben utilizarse, cuál es la pauta de segui-
secundarios o colaterales miento más adecuada, etc. En general, en el diseño
pueden adoptarse dos posturas contrapuestas: expli-
• Ausencia de tendencias y de probabilidad
cativa y pragmática (tabla 5.6).
razonable de que se demuestren beneficios
La actitud explicativa consiste en establecer criterios
Por cuestiones relativas al propio desarrollo de selección muy estrictos, que definan una población
del ensayo muy homogénea, con escasa variabilidad, buena cum-
plidora, en la que sea más fácil obtener datos de cali-
• Insuficiente reclutamiento de pacientes
dad y en la que exista una mayor probabilidad de
en el plazo previsto
encontrar un efecto o asociación si existe. Esta actitud
• Mal cumplimiento del tratamiento tiene algunos inconvenientes, ya que, si los criterios
en un porcentaje elevado de casos son muy estrictos, puede no encontrarse un número
• Insuficientes recursos financieros suficiente de sujetos, o no detectarse un efecto en un
determinado subgrupo, al no haberse considerado
Por datos provenientes de fuentes externas antes. Además, se trata de una población altamente
al ensayo seleccionada, lo que dificulta la generalización o
• Datos de otros ensayos que proporcionen una extrapolación de los resultados. Precisamente ésta es
evidencia inequívoca de beneficio o perjuicio una de las principales limitaciones de los ECA, tal
del tratamiento como se realizan habitualmente, como base para la
• Nuevos desarrollos que dejen obsoleto el
elaboración de recomendaciones terapéuticas.
seguimiento terapéutico objeto del ensayo La actitud pragmática consiste en establecer unos
criterios de selección amplios, que definan una pobla-
ción heterogénea, más representativa de la población
general. Su inconveniente es que se pierde cierto gra-
Ejemplo 5.12. El American Physicians’ Health Study do de control sobre la situación y puede diluir o en-
es un ensayo clínico doble ciego controlado con pla- mascarar una asociación o un efecto existentes, por lo
cebo, diseñado para evaluar si 325 mg de ácido acetil- que se complica la interpretación de los resultados.
salicílico (AAS) administrado a días alternos reduce la No hay un acuerdo sobre cuál de ambas actitudes
mortalidad cardiovascular en pacientes asintomáticos. es la más aconsejable. La elección de una u otra

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 ESTUDIOS EXPERIMENTALES I: EL ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO

Tabla 5.6. Actitud explicativa y actitud pragmática en el diseño de un ensayo clínico aleatorio

Actitud explicativa Actitud pragmática

Finalidad Aumentar el conocimiento Ayudar en las decisiones

científico
Objetivo Eficacia Efectividad
Condiciones de realización «De laboratorio» «De consulta»
Intervención de referencia Habitualmente placebo A menudo «cuidados habituales»
u otra intervención activa
Dosis del tratamiento Fija A menudo variable
Tratamientos concomitantes Se evitan A menudo se permiten
Variable de respuesta Acción farmacológica Efecto terapéutico
Técnicas de enmascaramiento Habitualmente el doble ciego A menudo no, dependiendo de la naturaleza
es obligatorio de la intervención. Suele ser recomendable
la evaluación ciega de la respuesta
Muestra de sujetos Homogénea Heterogénea
Cumplidora Representativa
Criterios de selección Restrictivos Amplios
Período de preinclusión En ocasiones No

dependerá de la propia actitud del investigador y del Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research
objetivo concreto que se desee alcanzar. Group. Final report on the aspirin component of the
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