METABOLISMO

DE
NUCLEOTIDOS
 ¿Qué es?
El metabolismo de nucleótidos se refiere al conjunto de procesos bioquímicos que
involucran la síntesis y degradación de nucleótidos en las células. Los nucleótidos son
moléculas compuestas por una base nitrogenada, un azúcar y uno o más grupos fosfato.
Estas moléculas desempeñan roles fundamentales en la célula, como portadoras de
información genética (como componentes de ADN y ARN), transporte de energía
(principalmente mediante nucleótidos trifosfatados como el ATP), y participación en
diversas vías metabólicas y funciones celulares.
 Composición del Nucleótido
Base Nitrogenada:
Puede ser purínica (adenina o guanina), pirimidínica (timina, citosina o uracilo), o
isoaloxacínica (flavina). Estas bases son los "bloques de construcción" que determinan la
información genética.
Azúcar:
Pertenece al grupo de las pentosas y puede ser ribosa o desoxirribosa, cada una con cinco átomos
de carbono. La elección de la pentosa influye en si el nucleótido es ribonucleótido (ribose) o
desoxirribonucleótido (desoxirribosa).
Ácido Fosfórico:
Puede haber uno, dos o tres grupos de fosfato en el nucleótido, clasificándolo como nucleótido-
monofosfato, nucleótido-difosfato o nucleótido-trifosfato, respectivamente. Estos grupos fosfato
proporcionan un enlace de alta energía.
Los nucleótidos, además de ser los bloques de construcción de ácidos nucleicos, desempeñan
varias funciones clave en las células. Aquí hay algunas de las funciones importantes de los
nucleótidos:
1. Síntesis de Ácidos Nucleicos:
Los nucleótidos son los monómeros que forman los ácidos nucleicos, como el ADN y el
ARN. La secuencia específica de nucleótidos en estos ácidos nucleicos codifica la información
genética.
2. Transporte de Energía:
Los trifosfatos de ribonucleósidos, como ATP (adenosín trifosfato), CTP (citosín trifosfato),
GTP (guanosín trifosfato) y UTP (uridín trifosfato), actúan como portadores de energía en las
células. El ATP, en particular, es conocido como la "moneda energética" universal y se utiliza
para acoplar reacciones que requieren energía.
3. Participación en Vías Biosintéticas:
Los nucleótidos participan en vías biosintéticas como intermedios activados. Por ejemplo,
UDP-glucosa es esencial en la síntesis de glucógeno.
4. Componentes de Cofactores y Coenzimas:
Los nucleótidos de adenina son componentes de coenzimas importantes como NAD
(nicotinamida adenina dinucleótido) y FAD (flavín adenina dinucleótido), que desempeñan
roles cruciales en reacciones redox y metabolismo celular.
5. Reguladores Alostéricos y Metabólicos:
Algunos nucleótidos pueden actuar como reguladores alostéricos, modulando la actividad de
enzimas. También pueden desempeñar roles metabólicos al participar en rutas de señalización
celular y regulación de procesos celulares.
6. Regulación del Equilibrio de Nucleótidos:
La síntesis y descomposición reguladas de nucleótidos son vitales para mantener el equilibrio
adecuado. La regulación de la síntesis de desoxirribonucleótidos es especialmente crítica para
prevenir desequilibrios en las concentraciones de nucleótidos, lo que podría conducir a
aumentos en las tasas de mutación genética.
7. Transferencia de Grupos Funcionales:
Los nucleótidos participan en la transferencia de grupos funcionales durante diversas
reacciones bioquímicas, lo que contribuye a la diversidad de funciones que desempeñan en la
célula.
 Nucleósidos
Las pentosas se combinan con bases nitrogenadas para formar nucleósidos. Esta unión se realiza
mediante un enlace N-glucosídico entre el carbono carbonílico de la pentosa y un átomo de
nitrógeno de la base, específicamente el de la posición 1 para bases pirimidínicas o el de la
posición 9 para bases púricas. Este enlace N-glucosídico es una variante del enlace glucosídico
convencional.
Los nucleósidos se encuentran en cantidades mínimas en células y actúan como intermediarios
en el metabolismo de los nucleótidos. Hay dos tipos principales de nucleósidos:
ribonucleósidos, que tienen β-D-ribosa como componente glucídico, y desoxirribonucleósidos,
que contienen β-D-desoxirribosa.
En la naturaleza, encontramos ribonucleósidos de adenina, guanina, citosina y uracilo, así como
desoxirribonucleósidos de adenina, guanina, citosina y timina. La nomenclatura de los
nucleósidos añade la terminación "osina" para bases púricas y "idina" para bases pirimidínicas.
Además, se utiliza el prefijo "desoxi" para los desoxirribonucleósidos.
 Biosíntesis de nucleótidos
La síntesis de nucleótidos de purina y pirimidina es esencial para todas las formas de vida, a
excepción de algunos parásitos protozoos. Esta síntesis se regula de manera precisa para
mantener la homeostasis, y la cantidad total de nucleósidos trifosfato (NTP) se ajusta según las
necesidades celulares.
Durante periodos de rápido crecimiento o regeneración celular, la cantidad de NTP aumenta
para satisfacer la demanda fisiológica. La investigación inicial sobre la biosíntesis de nucleótidos
se llevó a cabo utilizando aves y posteriormente Escherichia coli. Las aves alimentadas con
precursores isotópicos del ácido úrico proporcionaron información sobre la fuente de cada
átomo en las purinas, marcando el inicio del estudio de los intermediarios en la biosíntesis de
purinas.
Los tejidos de aves han sido valiosos para la clonación de genes que codifican enzimas y
proteínas reguladoras relacionadas con la biosíntesis de purinas. En la biosíntesis de nucleótidos
de purina, tres procesos contribuyen, en orden de importancia decreciente.
 La inosina monofosfato (IMP) se sintetiza a
partir de los intermediarios anfibolicos
La primera etapa de la biosíntesis de purina implica la transferencia de dos grupos
fosforilo del ATP al carbono 1 de la ribosa 5-fosfato, generando fosforibosil pirofosfato
(PRPP) a través de la acción de la enzima PRPP sintetasa. El producto final de una serie
de 10 reacciones enzimáticas sucesivas es el inosina monofosfato (IMP). Posteriormente,
la división del IMP da lugar a la formación de adenina monofosfato (AMP) y guanina
monofosfato (GMP). La transformación adicional de AMP y GMP a sus formas
difosfato (ADP y GDP) implica la transferencia adicional de fosforilo del ATP. La
conversión de GDP a GTP incluye una segunda transferencia de fosforilo del ATP,
mientras que la conversión de ADP a ATP se logra principalmente a través de la
fosforilación oxidativa.
Catalizadores multifuncionales participan en la
biosíntesis del nucleótido de purina
En procariotas, cada reacción en la biosíntesis de purina está catalizada por un polipéptido
separado. En cambio, las enzimas en eucariotas son polipéptidos multifuncionales que poseen
múltiples actividades catalíticas en sitios adyacentes, facilitando la canalización de
intermediarios entre ellos. Tres enzimas multifuncionales distintas catalizan las reacciones 3, 4 y
6, 7 y 8, y 10 y 11.
Para bloquear la biosíntesis de nucleótidos de purina, se utilizan fármacos antifolatos y análogos
de la glutamina. Los carbonos adicionales en las reacciones 4 y 10 provienen de derivados del
tetrahidrofolato. Las deficiencias de purina, aunque raras en humanos, suelen reflejar
deficiencia de ácido fólico. Compuestos que inhiben la formación de tetrahidrofolatos se
utilizan en quimioterapia contra el cáncer, como la azaserina, la diazanorleucina, la 6-
mercaptopurina y el ácido micofenólico. Estos compuestos y reacciones inhiben el proceso de
síntesis de purina y se aplican en tratamientos contra el cáncer.
En el proceso de biosíntesis de purina, la ribosa 5-fosfato se convierte en 5'-monofosfato
de desoxicitidina (dCMP) y 5'-monofosfato de desoxiguanosina (dGMP). El hígado,
principal sitio de esta biosíntesis, suministra purinas y nucleósidos de purina para ser
utilizados por tejidos que no pueden sintetizarlos. En el tejido cerebral humano, la baja
presencia de PRPP glutamil amidotransferasa (reacción 2 en la Figura 2) significa que
depende en parte de purinas externas. Los eritrocitos y los leucocitos
polimorfonucleares, al no poder sintetizar 5-fosforribosilamina, también utilizan
purinas externas para formar nucleótidos.
 La reducción de los ribonucleósidos difosfatos
forma los desoxirribonucleósidos
La reducción del 2'-hidroxilo de los ribonucleótidos de purina y pirimidina, facilitada por el
complejo que incluye la ribonucleótido reductasa, genera los desoxirribonucleósidos difosfatos
(dNDPs) necesarios para la síntesis y reparación del ADN. Este complejo enzimático es
funcional solo cuando las células están activamente involucradas en la síntesis de ADN. La
reducción depende de la tiorredoxina reducida, la tiorredoxina reductasa y el nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato (NADPH).

La tiorredoxina reducida se forma mediante la reducción de la tiorredoxina oxidada, un proceso

que utiliza NADPH como donante de electrones. La reducción de ribonucleósidos difosfatos
(NDP) a dNDP está sujeta a controles regulatorios complejos para asegurar una producción
equilibrada de desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP) necesarios en la síntesis de ADN. Este
proceso es esencial para la replicación y mantenimiento del material genético en las células.
 Biosíntesis de los nucleótidos de pirimidina
La reacción inicial en la síntesis de pirimidinas es catalizada por la carbamoil fosfato
sintetasa II citosólica, una enzima diferente de la carbamoil fosfato sintetasa I
mitocondrial que participa en la síntesis de urea. La compartimentación asegura que
cada proceso tenga su propia fuente independiente de carbamoil fosfato. A diferencia
de la biosíntesis de purina, donde el PRPP actúa como un andamio para el ensamblaje
del anillo de purina, en la biosíntesis de pirimidinas, el PRPP se involucra solo después
del ensamblaje del anillo de pirimidina. En términos de la biosíntesis de pirimidinas, la
formación del nucleósido de purina implica un alto costo energético.
 Las proteínas multifuncionales catalizan las
reacciones iniciales de la biosíntesis de la
pirimidina.
En la biosíntesis de pirimidina, cinco de las seis primeras actividades enzimáticas están
contenidas en polipéptidos multifuncionales. El CAD (abreviatura de las primeras letras
de sus actividades enzimáticas), un polipéptido único, cataliza las tres primeras
reacciones según se muestra en la Figura 3. Una segunda enzima bifuncional se encarga
de las reacciones 5 y 6. La cercanía de los múltiples sitios activos en un polipéptido
multifuncional facilita la canalización eficiente de los intermediarios en la biosíntesis de
pirimidina.
Los desoxirribonucleósidos de uracilo y citosina
son salvados
En la producción de ácidos nucleicos, especialmente de los ácidos ribonucleicos (ARN)
mensajeros, la adenina, guanina e hipoxantina liberadas son reconstruidas como
nucleósidos trifosfato a través de procesos conocidos como vías de salvamento. Aunque
las células de mamíferos reutilizan pocas pirimidinas libres, las "reacciones de
salvamento" transforman ribonucleósidos de pirimidina como uridina y citidina, y
desoxirribonucleósidos de pirimidina como timidina y desoxicitidina, en sus respectivos
nucleótidos.
Las reacciones específicas incluyen la conversión de guanina y PRPP (ribose-5-fosfato) en
GMP (monofosfato de guanosina) y PPi (pirofosfato), así como la conversión de
hipoxantina y PRPP en IMP (monofosfato de inosina) y PPi.
Además, las fosforiltransferas (quinasas) catalizan la transferencia del grupo γ-fosforilo
del ATP a los difosfatos de los desoxirribonucleósidos (dNDP), como 2'-desoxicitidina,
2'-desoxiguanosina y 2'-desoxiadenosina, transformándolos en sus correspondientes
nucleósidos trifosfato.
La fórmula general para estas fosforilaciones es NDP + ATP → NTP + ADP y dNDP +
ATP → dNTP + ADP.
 Regulación de la biosíntesis del nucleótido
pirimidina
La expresión de genes y la actividad enzimática están reguladas en la biosíntesis de pirimidinas,
siendo la proteína trifuncional (CAD, trifunctional protein) un punto clave en esta regulación.
1. Regulación de la Expresión Génica:**
La expresión del gen de la CAD se controla a nivel de la transcripción y de la traducción.
Esto significa que la cantidad de ARN mensajero (ARNm) producido a partir del gen y su
posterior traducción en proteína están sujetos a procesos de regulación.
2. Regulación de la Actividad Enzimática (CAD):**
A nivel de la actividad enzimática de CAD, la carbamoil fosfato sintetasa II (CPS) juega un
papel crucial. La actividad de CAD se ve afectada por la concentración de ciertos compuestos.
La actividad del CAD se activa por el PRPP (fosforribosil pirofosfato), que es un
componente esencial en la síntesis de nucleótidos.
Por otro lado, la actividad del CAD se inhibe por retroalimentación negativa por el
uridina trifosfato (UTP), que es un nucleótido de pirimidina. Este mecanismo ayuda
a regular la cantidad de pirimidinas producidas en función de las necesidades
celulares.
Es importante señalar que la fosforilación de la serina 1406 de la CAD tiene un
papel específico. Esta fosforilación abole el efecto inhibitorio del UTP en la actividad
de la CAD. En otras palabras, cuando la serina 1406 está fosforilada, la CAD es
menos sensible a la inhibición por el UTP, permitiendo así una regulación más fina y
específica de la síntesis de pirimidinas.
La biosíntesis de los nucleótidos de purina y pirimidina está coordinadamente regulada,
indicando un control conjunto de sus rutas de síntesis. Tanto la purina como la
pirimidina se producen de manera paralela, en proporciones molares equivalentes, lo
que sugiere una coordinación precisa en la regulación de sus biosíntesis. Varios puntos
de regulación cruzada caracterizan las vías que llevan a la biosíntesis de los nucleótidos
de purina y pirimidina.
La enzima PRPP sintetasa, que genera un precursor esencial para ambos procesos, se
inhibe mediante retroalimentación por parte de los nucleótidos de purina y pirimidina.
Además, los nucleótidos de pirimidina y purina, al convertirse de difosfatos a trifosfatos
(NDP a NTP), también están implicados en este proceso de regulación. Esta regulación
coordinada garantiza un equilibrio adecuado en la síntesis de nucleótidos para satisfacer
las necesidades celulares.
 Catabolismo de pirimidinas
El recambio de ácidos nucleicos resulta en la liberación de nucleótidos de pirimidina y purina.
La degradación de los nucleótidos pirimidínicos sigue una ruta que los convierte en nucleósidos
mediante la acción de fosfatasas no específicas. La citidina y desoxicitidina son desaminadas a
uridina y desoxiuridina por la nucleósido pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza
la fosforólisis de uridina, desoxiuridina y timidina, formando las bases pirimidínicas uracilo y
timina como productos finales. Estas bases pirimidínicas se degradan hasta producir compuestos
muy solubles y fácilmente eliminables o utilizables por las células.
En el caso del uracilo, recibe dos hidrógenos donados por el NADPH, convirtiéndose en
dihidrouracilo. Luego, mediante hidrólisis, apertura y ruptura del anillo pirimidínico, se forma
β-alanina, CO2 y NH3 como productos finales. Ninguno de estos productos es exclusivo de la
degradación del uracilo, por lo que no se puede estimar el recambio de los nucleótidos de
citosina y uracilo a partir de los productos finales de esta vía.
En cuanto a la timina, es hidrogenada a dihidrotimina en una reacción que involucra al
NADPH. Luego, el ciclo se abre y se produce β-aminoisobutirato, CO2 y NH3.
Eventualmente, el β-aminoisobutirato puede convertirse en succinil-CoA, que puede
ingresar al ciclo del ácido cítrico. Por otro lado, el ácido β-aminoisobutírico es excretado
en la orina en humanos y se origina exclusivamente a partir de la degradación de la
timina.
¡¡¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!