El sistema inmune innato está compuesto por células y moléculas que intentan evitar las infecciones, y

en caso de no lograrlo, intentan contenerlas hasta que la inmunidad adaptativa se vuelva operativa. Su
característica principal es la rapidez, actuando en las primeras horas y días de inicio del proceso
infeccioso. Además, es capaz de estimular a la inmunidad adaptativa, influyendo en su naturaleza,
permitiendo que esta tenga una óptima eficacia contra los distintos tipos de microrganismos.

Componentes celulares

Incluyen a los granulocitos, monocitos, mastocitos, células NK, células dendríticas, epitelios, endotelios,
macrófagos y células parenquimatosas. Todas estas presentan los receptores de reconocimiento de
patrones, RRPs, para reconocer a los microorganismos, sus productos y las señales de daño celulares que
genera el proceso infeccioso en el tejido. Además, tienen otros receptores, como los receptores para
componentes del sistema del complemento y los receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.

Componentes moleculares

- Citoquinas: moléculas de bajo peso molecular encargadas de regular la respuesta. Sus acciones
suelen ser pleiotrópicas, es decir cada una media más de una acción, y redundantes.
- C1: median la inducción de una respuesta inflamatoria local y sistémica. Triada
proinflamatoria -> IL-1, IL-6 y TNF-α.
- C2: inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado, son las quimiocinas.
- C3: inducen la proliferación y diferenciación de los precursores leucocitarios en la médula
ósea, incluye a GS-CSF, M-CSF, GM-CSF.
- C4: orientan la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Th1 -> IL-12, IL-18.
- C5: favorecen la expansión de linfocitos T CD4+, diferenciados en un perfil Th17 -> IL-23.
- C6: actividad antiinflamatoria -> IL-10, TGF-β.
- Sistema del complemento.
- Mediadores lipídicos.
- Proteínas de fase aguda.

Hay 5 familias, que difieren en su estructura, patrón de expresión, los tipos de PAMPs que reconocen y
las funciones que inducen al activarse.

PAMPs

Los patrones moleculares asociados a patógenos son un conjunto diferenciado de componentes microbianos
que les permiten a las células de la inmunidad innata el rápido reconocimiento de un proceso infeccioso
naciente y la puesta en marcha de una respuesta que incluye, la producción de sustancias con actividad
microbicida, citoquinas y quimiocinas.

Características

- Se expresan en los microorganismos, pero no en el huésped. La especificidad por estas

estructuras, le otorga a la inmunidad innata la capacidad de distinguir lo propio de lo ajeno.
 - Son compartidos por diferentes microorganismos.
- Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos, lo que garantiza
que los microorganismos no muten para deshacerse de estas moléculas.
- Ejemplos: LPS, flagelina, péptidoglucano, ácidos nucleicos microbianos.
DAMPs

Los patrones moleculares asociados a daño permiten reconocer la presencia de procesos infecciosos, así
como daño tisular asociado a fenómenos inflamatorios de origen no microbianos.

- Suelen estar en el interior celular y se liberan por mecanismos que generan la ruptura celular.
- Suelen estar en las mitocondrias y se liberan al citoplasma por disrupción de las mismas.
- Se generan por fragmentación de componentes de la matriz extracelular, generado por el daño
celular.
- Ejemplos: ATP, HMGB1, cristales de urato monosódico formados a partir
del ácido úrico.
RECEPTORES DE TIPO TOLL (TLR)

Familia de 10 receptores de membrana no endocíticos, formados por 2 dominios.

- Dominio extracelular: reconoce al ligando, tiene bloques de 24 AA, LRR,

y su función es mediar interacciones proteína-proteína.
- Dominio intracelular: transduce las señales, es similar al de los
receptores para IL-1, se llama TIR.
Membrana plasmática

Promueven la síntesis de citoquinas proinflamatorias y quimiocinas.

- TLR4: requiere de proteínas accesorias para reconocer a sus ligandos, se

une a LPS y necesita de LBP y de los correceptores MD-2 y CD14. Su activación es importante
para la inmunidad frente a bacterias Gram – y en la inducción del shock séptico.
- TLR2: puede formar heterodímeros con TLR1 y TLR6, reconocer bacterias, micoplasmas, hongos y
virus. Sus ligandos son lipoproteínas y lipopéptidos de bacterias, lipoproteínas de micoplasmas y
componentes de la pared celular de levaduras.
- TLR5: se une a flagelina.
Membrana endosomal

Promueven la síntesis de citoquinas, quimiocinas y de IFN-1. Captan la presencia de ácidos nucleicos a

nivel endosomal.

- TLR3: reconoce el ARN viral bicaternario.

- TLR7 y 8: reconocen el ARN viral monocaternario.
- TLR9: reconoce ADN bicaternario y viral, tiene alta afinidad por motivos CPG (dinucleótidos CPG
no metilados en contextos de nucleótidos particulares).
El ingreso de los ácidos nucleicos a este compartimiento se da por 3 mecanismos.

- A través de receptores endocíticos (RFcγ y CLR).

- Macropinocitosis: lo realizan las células dendríticas, no involucra receptores.
- Muchos virus ingresan a sus células diana por vía endocítica.
Vías de señalización

Son iniciadas por el reclutamiento de proteínas

adaptadoras (MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM), las cuales se
asocian con la porción intracelular del TLR, activando la
vía de señalización. Esto determina la activación de
factores de transcripción que promueven la síntesis de
citoquinas, quimiocinas, receptores celulares y moléculas que median una actividad antimicrobiana.

RECEPTORES DE TIPO NOD (NLR)

Familia de 23 receptores citoplasmáticos que captan componentes microbianos y daño celular, que tienen
3 motivos moleculares distintos.

- LRR: repetición rica en leucina C-terminal, encargada de detectar y unir PAMPs.

- Sitio central de unión a nucleótidos que regula la autooligomerización en la activación.
- Dominio efector o de interacción proteína-proteína N-terminal, que permite clasificar a los NLR.
NOD1 y NOD2

El NOD 1 es ubicuo y el 2 está solo en monocitos, macrófagos, células dendríticas y células de Paneth.
Tienen en su extremo N-terminal dominios CARD, necesarios para activar NF-κb, lo cual es crítico para
la señalización. Estos receptores, al activarse, estimulan la producción de citoquinas y quimiocinas, que
llevan al desarrollo de la respuesta inflamatoria.

- NOD1: reconoce bacterias Gram – y algunas Gram +, ya que se une al ácido γ-D glutamil-meso-
diaminopimélico.
- NOD2: reconoce muromil dipéptido, presente en todas las Gram + y -.
- Ambos son capaces de reconocer el péptidoglucano.
NLRP1, NLRP3 y NLRP4

El NLRP3 tiene un dominio PYD N-terminal, el NLRP4 un CARD y el NLRP1 un PYD en el N-terminal y un
CARD en el C-terminal. Al activarse, forman complejos multiproteicos de alto peso molecular, los
inflamasomas, que sirven de andamiaje para el reclutamiento y activación de caspasas inflamatorias.

Las caspasas son proteasas capaces de ejecutar programas celulares que conducen a 2 caminos diferentes,
la inflamación, mediado por las caspasas 1, 4 y 5, o la muerte celular.

El NLRP3, puede activarse por el reconocimiento de DAMP, como el ATP, péptido β-amiloide y los cristales
de urato monosódico.

Inflamasoma:

Está formado por el NLRP3, la proteína adaptadora ASC y la caspasa 1. Esta última media la activación
proteolítica de IL-1β y de IL-18.

Ejemplo:

1. La LPS se une a TLR4, se estimula la producción de citoquinas, entre ellas IL-1β. A su vez,
aparece un ligando NOD en la célula y se une a NLR.
2. NLR se activa y forma un complejo con la pro-caspasa 1 y ASC, formando el inflamasoma.
3. La caspasa 1 se activa y esta cliva a pro-IL-1β en su forma activa.
4. IL-1β es secretada y genera la respuesta inflamatoria.
RECEPTORES LECTINA DE TIPO C (CLR)

Superfamilia de proteínas con uno o más motivos estructurales llamados “lectina tipo C”. Estos suelen
unir hidratos de carbono de un modo dependiente de calcio. Los principales glúcidos que une son:

- Manosa: reconocimiento de virus, hongos y micobacterias.

MR, DC-SIGN, Langerina
- Fucosa: reconocimiento de ciertas bacterias y helmintos.
- β-glucano: reconocimiento de hongos y micobacterias.
Dectina-1
Se encuentran en la membrana de monocitos, macrófagos y células dendríticas, o son proteínas solubles.
Tienen como funciones:

- Internalización de microorganismos opsonizados, para su eliminación y la producción de antígenos

para su presentación a los linfocitos T.
- Algunos activan vías de señalización que promueven la expresión de genes proinflamatorios o
modulan la expresión de genes inducida por otros RRPs.
Tipos

- Receptor de manosa (MR): molécula transmembrana que puede liberarse en forma soluble a
partir de la escisión proteolítica del receptor. Reconoce manosa, fucosa y N-acetil glucosamina.
- DC-SIGN: reconoce y media endocitosis por medio del reconocimiento de manosa y fucosa en
diversos virus, hongos y parásitos. Tiene un papel importante en la migración de las células
dendríticas hacia los órganos linfáticos secundarios y en la activación de los linfocitos T, esto
mediado por el reconocimiento de ICAM-2 y 3.
- Dectina-1: reconoce el β-glucano, induciendo el estallido respiratorio, endocitosis del ligando y la
secreción de citoquinas y quimiocinas.
- Langerina: está presente en las células de Langerhans, reconoce manosa y fucosa.
Colectinas

Son proteínas solubles multiméricas que reconocen hidratos de carbono microbianos.

- MBL: proteína de fase aguda que activa el sistema del complemento, induce la fagocitosis de
microorganismos, vía complemento u opsonizandolo, y se une a células apoptóticas, favoreciendo
su depuración.
- SP-A y SP-D: producidas en el pulmón, actúan a nivel local.
RECEPTORES RIG-1 (RLR)

Receptores no endocíticos, citoplasmáticos que reconocen ARN doble cadena. Tienen dominios CARD y
helicasa. Su función es promover la secreción de IFN-1, es útil para el reconocimiento de las infecciones
virales.

- RIG-1: reconoce ARN viral corto.

- MDA-5: reconoce ARN viral mayor a 2kb.

RECEPTORES TIPO AIM (ALR)

Receptores no endocíticos, citoplasmáticos que reconocen ADN doble cadena. Su función es promover la
secreción de IFN-1 e IL-1β.
cGAS

Receptores citoplasmáticos que reconocen ADN doble cadena. Su función es promover la secreción de
IFN-1 y citoquinas proinflamatorias.

RECEPTORES DEPURADORES (SCAVANGER)

Están en las células mieloides, endoteliales y epiteliales. Reconocen LDL modificada, componentes
microbianos y células apoptóticas, y median la endocitosis de microorganismos y modulan la capacidad de
los macrófagos y células dendríticas de producir citoquinas inflamatorias en respuesta a TLR. Los más
importantes son los de clase A (SR-A1, SR-AII y MARCO).

RECEPTORES PARA PÉPTIDOS FORMILADOS

Las bacterias durante su metabolismo, producen los péptidos formilados. El RPF es un receptor acoplado
a proteína G que reconoce estos péptidos y los producidos por distintos virus. Su función es promover la
quimiotaxis de neutrófilos al foco infeccioso.

PROTEINA C REACTIVA (PCR) Y FICOLINAS

Actúan como receptores solubles secretados en los líquidos corporales.

PCR

Es una proteína de la familia de las pentraxinas sintetizada en el hígado, la cual aumenta su concentración
1000 veces durante la respuesta de fase aguda, estimulada por IL-6, IL-1 y TNF-α. Se une a residuos
de fosfocolina de hidratos de carbono de virus, bacterias, hongos y parásitos, así como a células
apoptóticas o necróticas. Tienen como función la activación del complemento y la fagocitosis, esto por
su capacidad de unión a C1q e interacción con sus receptores, así como por la unión directa con los
receptores RFcγ.

Ficolinas H y L

Son proteínas séricas, similares a las colectinas, que reconocen hidratos de carbono, como el N-acetil
glucosamina, y activan la vía de las lectinas. Además, reconocen células apoptóticas, N-acetil glucosamina
y N-acetil galactosa.

Receptores de membrana que reconocen a la porción Fc de las inmunoglobulinas. Todos, excepto el RFcεII,
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Están presentes en las células de la inmunidad
innata y en los linfocitos B. Hay 6 tipos para la IgG, 2 para la IgE y 1 para la IgA. Algunos tienen una
única cadena y otros tienen una cadena α de reconocimiento y 1 o más cadenas adicionales que transducen
las señales hacia el interior celular.

Activación

Es crítica la microagregación, es decir, el entrecruzamiento de los receptores. Esto es inducido por

inmunoglobulinas unidas a antígenos, formando complejos inmunes. Todos, excepto RFcεI y RFcγI, unen
efectivamente anticuerpos que forman complejos inmunes. RFcεI y RFcγI tienen alta afinidad por las
inmunoglobulinas, pero la activación ocurre cuando el antígeno se une a las inmunoglobulinas unida a la
superficie celular a través de estos receptores.
Funciones que inducen

- Endocitosis y fagocitosis (RFcγI, IIa y IIIa) de microorganismos y depuración de complejos

inmunes en el bazo.
- Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA): es mediada por neutrófilos, eosinófilos,
monocitos, macrófagos y células NK
- RFcγIIIa: en células NK, monocitos y macrófagos.
- RFcε: en eosinófilos (RFcεII, baja afinidad), monocitos y plaquetas.
- Desgranulación celular (RFcεI, alta afinidad) y estimulación de la producción de citoquinas,
quimiocinas y mediadores lipídicos proinflamatorios.
RFcγ

Pueden ser activadores o inhibidores. Los primeros tienen motivos ITAM intracitoplasmáticos (intrínsecos
o en subunidades asociadas) que reclutan quinasas y activan cascadas de fosforilación. Los inhibitorios
tienen motivos ITIM intracitoplasmáticos que reclutan fosfatasas e inhiben la activación celular. Ambos
tipos se coexpresan en polimorfonucleares, monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos, y la
magnitud de la respuesta se relaciona con la expresión relativa de estos.

Otros receptores

- RFcγIIIB: presente en neutrófilos, se ancla a la membrana, pero no señaliza hacia el interior,

funciona como un receptor de anclaje.
- RFcγIIbI: inhibitorio en linfocitos B, modula la producción de anticuerpos.
- Receptor poli-Ig: expresado en la cara basolateral de las células epiteliales, se encarga de
transferir la IgA producida por los plasmocitos hacia la luz.
- FcRn: el gen que lo codifica tiene homología con los genes del CMH I y el FcRn se asocia a la
β2-microglobulina. Está presente en las células del sincitiotrofoblasto, epitelio del tracto
gastrointestinal neonatal y endotelio, se encarga de la transferencia pasiva de anticuerpos IgG
de la madre al feto, de la absorción intestinal de la IgG desde la leche materna y de
incrementar la vida media de la IgG circulante. Este actúa a pH acido, uniendo la IgG.
- RFcα: la IgA tiene la capacidad para neutralizar adhesinas y toxinas microbianas. Actúa,
principalmente, como IgA secretoria en las mucosas.
- RFcµ: en linfocitos T y B.
- RFcα/µ: en células dendríticas foliculares (promueve la retención de antígenos opsonizados),
macrófagos y linfocitos B.
Algunos reconocen componentes activados del sistema del complemento que se unieron a la superficie de
microorganismo, es decir que opsonizaron microorganismos. Otros reconocen componentes solubles
activados del complemento, como RC3a y RC5a. Están presentes en mastocitos (desgranulación), células
endoteliales (aumento de la adhesión), células musculares lisas vasculares (relajación) y leucocitos
(migración).

CR1 (CD35)

Facilita la fagocitosis de partículas recubiertas por C3b y C4b, y sirve para eliminar inmunocomplejos
circulantes. Se expresa en células sanguíneas y células dendríticas foliculares. En los eritrocitos se fija
a los inmunocomplejos unidos a C3b y C4b y los transporta al bazo e hígado, donde son eliminados por
fagocitos. Este receptor es un regulador de la activación del complemento.

CR2 (CD21)

Está presente en células dendríticas foliculares, junto con CR1 permiten retener antígenos opsonizados
por C3b y sus productos de degradación. También está presente en los linfocitos B, formando parte de
su correceptor, y se encarga de aumentar la respuesta de estas células a los antígenos.

CR3 (Mac-1, CD11b/CD18) y CR4 (CD11c/CD18)

Ambos son integrinas que pueden mediar fagocitosis si la célula recibe una segunda señal, también
participan en la adhesión leucocitaria al endotelio y matriz.

CRIg

Pertenece a la familia de las inmunoglobulinas y se expresa en los macrófagos hepáticos. Este se une a
C3b e iC3b, permitiendo la eliminación de bacterias opsonizadas y otros patógenos.

SIGN-R1

Es una lectina de tipo C presente en los macrófagos de la zona marginal del bazo que reconoce
polisacáridos neumoccócicos y que se puede unir a C1q, pudiendo entonces activar la vía clásica del
complemento. Contribuye a la opsonización y eliminación de neumococos.

Los agentes infecciosos ingresan a través de los epitelios, que

representan la primera barrera de protección constitutiva. Si
estas son superadas, la inmunidad innata responderá activando
diferentes mecanismos que dependerán del agente invasor, este
será reconocido mediante los RRPs.

- Bacterias capsuladas: participan neutrófilos, macrófagos,

proteínas de fase aguda y el sistema del complemento.
- Virus: participan interferones tipo I, células dendríticas plasmocitoides y células NK.
- Parásitos helmintos: actúan los eosinófilos y mastocitos.
Aún en condiciones homeostáticas, en los tejidos hay diversas células que pueden reconocer la presencia
de un microorganismo invasor o el daño celular. A nivel intersticial, aún en ausencia de infección, hay
niveles de anticuerpos IgG e IgM, así como de componentes del sistema complemento capaces de activar
una respuesta inflamatoria.

La respuesta inmune innata va a actuar mediante 2 mecanismos.

- Ejerciendo una acción antimicrobiana.

- Produciendo mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta inmunitaria.
- Las citoquinas son los mediadores esenciales de la respuesta inmune.
¿Qué ocurre como consecuencia de su activación?

La inflamación, es decir, una respuesta estereotipada que involucra células y componentes humorales que
se activan con el fin de restaurar la homeostasis. Está caracterizada por 4 componentes, dolor, rubor,
calor y tumor.

Los eventos que llevan a la inflamación son:

- Edema.
- Vasodilatación y aumento de la permeabilidad. Promueve la extravasación de proteínas y
- Reclutamiento de las células al foco infeccioso. leucocitos circulantes al sitio de infección.
La respuesta inmune innata es capaz de orientar el curso de la adaptativa mediante la acción de las
células dendríticas, las cuales activan a las células T vírgenes y ponen en marcha la respuesta adaptativa.
Durante el proceso infeccioso, las células dendríticas presentes en el foco capturan patógenos y reconocen
sus propiedades, a través de sus RRPs. Migran hacia los ganglios linfáticos drenantes y allí les presentan
el antígeno a los linfocitos T, induciendo su activación. Estos últimos, pueden diferenciarse a distintos
perfiles según el antígeno presentado y el patrón particular de citoquinas secretadas por la célula
dendrítica.

La piel y los epitelios de las mucosas son la primera barrera frente a las infecciones. Las células que las
componen expresan receptores capaces de reconocer a los microrganismos y sus productos, lo que induce
la producción de productos antimicrobianos y mediadores inflamatorios.

- Tienen fuertes uniones intercelulares.

- Secreciones mucosas: dificultan el acceso de los patógenos y bloquean moléculas usadas por
estos para adherirse al epitelio.
 - Factores químicos: péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina.
- Factores físicos: descamación, movimiento ciliar, movimiento peristáltico, alta tasa de recambio.
- Flora normal (microbiota): compiten con los patógenos por nutrientes, producen moléculas
antimicrobianas y metabolitos, y refuerzan las uniones.
- IgA secretoria: neutraliza sitios de adherencia del patógeno o toxinas.

Conjunto de 30 o más proteínas principalmente hepáticas que circulan en sangre y en líquidos

extravasculares, aun en ausencia de infecciones, que son importantes ante infecciones por bacterias y
hongos. Estos componentes son activados por proteólisis, mediada por componentes que los preceden en
la cascada de activación. Los productos activados se unen covalentemente a las superficies de las células
microbianas o a los anticuerpos fijados a los microorganismos y otros antígenos. Este sistema tiene un
fuerte potencial inflamatorio, por lo que debe estar muy regulado por distintas moléculas y receptores.

Se encuentra formado por 3 vías, clásica, alterna y de las lectinas, cuya activación conduce a:

- La formación de C3a y C5a, con actividad quimiotáctica y anafiláctica.

- La formación de C3b, una opsonina.
- La formación del complejo CAM (C5b-C9), encargado de la destrucción de microorganismos.
- Potenciación de la respuesta humoral mediada por linfocitos B.
Funciones

Inflamación: va a estar mediada principalmente por C3a y C5a, para los cuales hay receptores en distintos
tipos celulares. Ambas moléculas van a tener 2 funciones principales.

- Actividad quimiotáctica sobre neutrófilos y monocitos, se encarga de su reclutamiento y

activación.
- Producción de citoquinas (IL-1, IL-12, IL-10, TNF-α), mediadores lipídicos de la inflamación,
EROs.
- Liberación de enzimas lisosómicas y estimulación de la capacidad fagocítica.
- Aumentan la expresión de adhesinas y moléculas del CMH.
- Actividad anafiláctica: activación y desgranulación de mastocitos, contracción de las células
musculares lisas vasculares y aumento de la permeabilidad y de las moléculas de adhesión del
endotelio. Todo esto favorece la extravasación leucocitaria y produce edema.
Opsonización: las opsoninas, como C3b, son moléculas que se encargan de “marcar” patógenos, con el fin
de facilitar su endocitosis. En el caso de C3b y C4b, va a estar mediado por el receptor CR1 (CD35), el
cual no induce la fagocitosis por sí mismo cuando los patógenos están recubiertos por estas moléculas,
pero su capacidad aumenta cuando lo están por IgG, la cual se une simultáneamente al RFcγ. La activación
de los macrófagos por el IFN-γ también potencia la fagocitosis mediada por CR1. Además, iC3b se une a
CR3 y CR4.

Complejo CAM: C5b-C9 forman poros en la superficie de la célula diana que permiten el pasaje de iones
y agua, e inducen su lisis. Sin embargo, la mayoría de los patógenos mutaron para evadir esto al aumentar
el grosor de su pared. Hoy en día, las únicas bacterias que son susceptibles a este mecanismo son las
Neisserias, ya que poseen una pared muy delgada.
Potenciación de la respuesta B: algunos productos de degradación de C3b se unen a CD21 (CR2), receptor
presente en las células B. Este forma un complejo con CD19 y CD81, formando el correceptor B. CD19
transduce las señales que llevan a la activación celular y CD21 induce el entrecruzamiento del complejo
con el receptor antigénico B (BCR). Esto disminuye la cantidad de antígeno necesario para activar a las
células B.

Depuración de complejos inmunes: durante el desarrollo del proceso infeccioso se liberan como antígenos
solubles, toxinas, glucoproteínas y lípidos microbianos, los cuales se unen a IgG formando complejos
inmunes. Estos deben ser depurados o se depositarán en vasos pequeños, membrana basal glomerular o
articulaciones. C3b va a participar en esto siguiendo los siguientes pasos.

- C3b se une a los complejos inmunes.

- El CR1 presente en los eritrocitos reconoce al C3b unido al complejo inmune.
- Todo esto es transportado hacia el bazo e hígado, donde los macrófagos se encargan de su
eliminación, endocitosis y degradación, sin afectar la integridad del eritrocito.
Reconoce DAMPs y limpia el tejido dañado.

VIA CLASICA

Esta vía va a depender de la formación de complejos antígeno-anticuerpo, por lo que no suele activarse
en una primoinfección y actúa en las etapas más tardías (4-7 días). Sin embargo, en una reinfección, en
la que ya hay anticuerpos, va a ser la primera en activarse.
Primer componente: C1, un complejo multimolecular formado por C1q, C1r y C1s, estabilizado por Ca2+.

1. C1q se une a la porción Fc de las inmunoglobulinas unidas a antígenos. Cada molécula de C1q
debe unirse a 2 cadenas pesadas de inmunoglobulinas para activarse, y esto se logra solamente
cuando se forman complejos inmunes. Cada IgG tiene un Fc, por lo que deben acercarse varias
para activar a C1q y esto ocurre cuando se unen a un antígeno multivalente. La IgM libre, es
pentámerica, pero no activa a C1q, ya que los sitios de unión no estas accesibles hasta que se
une a un antígeno. Por su estructura, una única IgM puede activar a 2 moléculas de C1q, por lo
que activa más eficientemente al complemento que la IgG.
2. C1q activa a C1r que, a su vez, activa a C1s.
3. C1s cliva a C4, generando C4a y C4b, del 2 al 10% de este último se une al patógeno.
4. C2 se une a C4b, lo que permite que C1s lo clive produciendo C2a y C2b.
5. C4b y C2b se mantienen unidos y se forma C4b2b o convertasa de C3 de la vía clásica.
6. C2b cliva a C3 en C3a y C3b, este último puede opsonizar al patógeno o unirse a la convertasa
y formar C4b2b3b o convertasa de C5 de la vía clásica.
7. C2b cliva a C5 en C5a y C5b.
VIA ALTERNA

Funciona como un mecanismo de vigilancia inmunitaria a través del cual los microorganismos son
opsonizados por C3b en ausencia de anticuerpos específicos, por lo que va a ser la primera en activarse
y actúa en las etapas más tempranas. A su vez, puede ser activada por la vía clásica, produciendo un
efecto potenciador.

Primer componente: C3, que realiza hidrólisis espontánea, solo va a activarse si se adhiere a la superficie
de un microorganismo, ya que hay mecanismos que regulan su actividad.

Proteínas reguladoras:

- Factor H: proteína plasmática que necesita de ácido siálico para actuar.

- CR1 (CD35), MCP (CD46) y DAF (CD55): están en la membrana de las células propias.
Estas 4 pueden inhibir la interacción de C3 con el factor B o desplazar los factores B y Bb del complejo
formado con C3b. Además, pueden tornar susceptible a C3 a la acción proteolítica del factor I, originando
productos de degradación de C3.

Pasos de la vía:

1. C3 se cliva espontáneamente en C3a y C3b.

2. C3b se une a un microorganismo y se le une el factor B.
3. El factor D cliva al factor B y se forma el complejo C3bBb.
4. El complejo es estabilizado por la properdina, formando C3bBbP o la convertasa de C3 de la vía
alterna.
5. La convertasa de C3 cliva más C3 formando C3a y C3b, este último puede opsonizar al patógeno
o unirse a la convertasa y formar (C3b)nBb o convertasa de C5.
6. La convertasa cliva a C5 en C5a y C5b.
VIA DE LAS LECTINAS

Se activa por RRPs, MBL y ficolinas H y L, luego de que reconocen a sus ligandos, hidratos de carbono
microbianos, opsonizandolos.

Primer componente: MBL y ficolinas H y L.

 1. MBL se une a sus ligandos y activan un complejo formado por las proteasas MASP-1 y MASP-2.
2. MASP-2 cliva a C4 y C2, formando el complejo C4b2b o convertasa de C3.
3. La convertasa cliva a C3 este último puede opsonizar al patógeno o unirse a la convertasa y
formar C4b2b3b o convertasa de C5.
4. La convertasa cliva a C5 en C5a y C5b.
VIA FINAL COMUN

1. C5 es escindido en C5a y C5b por la convertasa de C5.

2. C5b se une a C6, aumentando su estabilidad.
3. Se une C7 a este complejo, formando C5bC6C7, esto expone en C7 un sitio que permite el
anclaje del complejo en la membrana celular.
4. Se une C8 y luego C9, el cual se polimeriza por acción del primero.
5. Se produce un poro funcional que permite el flujo de agua y solutos, lo que conduce a un
desequilibrio osmótico y a la lisis de la célula diana.

En condiciones normales, su maduración tarda de 5 a 7 días, mientras que, en los procesos infecciosos,
puede acelerarse a 48 horas. Existen 2 pools, el circulante y el marginal, el cual se encuentra adherido
al endotelio, ambos de tamaño similar. Luego de 6-7 horas en circulación, pasan a los tejidos periféricos,
gracias a estímulos quimiotácticos, donde permanecen por 6-48 horas, y después perecen por apoptosis.
Una característica distintiva de estas células es que una vez extravasadas, no pueden retornar a
circulación. Además, hay una fracción de los neutrófilos que no abandona el lecho vascular, y que, a las
12-24 horas, comienzan a manifestar signos de envejecimiento, por lo que son fagocitados por macrófagos
esplénicos y hepáticos.

En las primeras 24 horas de que se inicia el proceso infeccioso, se reclutan gran cantidad de neutrófilos
al foco, los cuales atacan principalmente a bacterias y hongos extracelulares. Tienen gran capacidad
fagocítica y microbicida que les permiten destruir a los patógenos. Además, participan en fenómenos de
reparación tisular y mecanismos inmunorreguladores, esto gracias a su capacidad para producir citoquinas
y quimiocinas: TNF-α, IL-1β, IL-12, TGF-β, CXCL8, CXCL1, CCL3, CCL4, CCL20 y CXCL10.

Fagocitosis

El reconocimiento e internalización del patógeno está mediado por RRPs

y por receptores para opsoninas (RFcγ, CR1, CR3 y CR4). Se va a producir
la polimerización de la actina subyacente al sitio de contacto,
conduciendo a la extensión de pseudópodos y la formación del fagosoma.
A este, se le van a unir lisosomas, formando el fagolisosoma

Mecanismos citotóxicos:

- Dependiente de oxigeno: la NADPH oxidasa produce el anión

superóxido, del cual derivan los EROs, en una reacción
llamada estallido respiratorio. En los macrófagos también se
producen intermediarios reactivos del nitrógeno,
especialmente ON, por acción de la NOSi.
 - EROs: H2O2, anión hipoclorito, radical hidroxilo, oxígeno
singlete, cloraminas.
- Independiente del oxígeno: los gránulos contienen agentes
microbicidas (enzimas degradativas y péptidos microbicidas).
Mediadores lipídicos de la inflamación

La activación de los neutrófilos conduce a la liberación de mediadores

lipídicos de la inflamación, como las prostaglandinas, tromboxanos,
leucotrienos e hidroxiperóxidos, así como el factor de activación plaquetario (PAF). Estos contribuyen a
la respuesta inflamatoria, al aumento de la permeabilidad de los vasos y al reclutamiento de otras
poblaciones leucocitarias. Además, actúa sobre células presentes en el foco activándolas.

Netosis (NETs)

Es un mecanismo de atrapamiento y muerte de patógenos por trampas extracelulares liberadas por los
neutrófilos, que evitan su dispersión y ayudan a su eliminación. Estas trampas o NETs están formadas por
cromatina y proteínas asociadas a ella. Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y parásitos,
y funcionan como una red que atrapa a los patógenos, mediando una destrucción por acción de sustancias
antimicrobianas. Solo un bajo porcentaje de neutrófilos responden de esta manera.

Son células con alta capacidad fagocítica y microbicida, que reconocen patógenos mediante RRPs y
receptores para opsoninas (RFcγ y para complemento). También tienen receptores para citoquinas y
quimiocinas que orientan el curso de la respuesta inmune.

Características:

- Tienen vida media larga, forman poblaciones estables y adquieren fenotipos especializados.
- Son células presentadoras de antígenos profesionales, por lo que presentan péptidos antigénicos
a los linfocitos T mediante las moléculas clase I y II del CMH.
- Producen quimiocinas y citoquinas que modulan las respuestas inflamatorias locales y sistémicas.
- En base a cambios en su microambiente, pueden tomar 2 perfiles funcionales.
Perfil clásico (M1)

- Son activados por linfocitos Th1, por ligandos de RRPs, TLR4, TLR9 y NLR, y por la acción de
citoquinas y quimiocinas inflamatorias.
- Tienen actividad microbicida y fagocítica aumentada, y mayor capacidad para activar linfocitos T
como células presentadoras de antígenos profesionales.
- Producen citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18, IL-23), así como
antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β), estas últimas modulan la producción de mediadores de la
inflamación.
- La triada proinflamatoria tiene acciones sistémicas y locales.
- Hígado: producción de proteínas de fase aguda.
- Hipotálamo: incremento de la temperatura corporal.
- Neutrófilos: neutrofilia, actuando sobre la médula ósea y sobre el pool marginal.
Perfil alternativo (M2)

- Producen altos niveles de citoquinas antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β) y bajos de

proinflamatorias.
- Las citoquinas antiinflamatorias inhiben la producción de la triada inflamatoria y quimiocinas
inflamatorias, así como el aumento de la expresión del CMH II y CD80 y CD86 en células
dendríticas y macrófagos.
- Además, influyen en la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Treg.
- Su activación es inducida por IL-4, IL-13 e IL-10, la ingesta de células apoptóticas, PgE2, los
glucocorticoides y mediadores liberados por parásitos helmintos o células tumorales.
- Se pueden subdividir según los niveles relativos de IL-10 y TGF-β, y la producción de
componentes de la matriz extracelular que estas células sinteticen.
ACCIÓN SISTÉMICA

Proteínas de fase aguda:

- Son sintetizadas principalmente en el hígado y su producción aumenta rápidamente por acción

de las citoquinas, tarda de 6 a 48 horas.
- Otros inductores: C5a y péptidos formilados bacterianos.
- Funciones:
- Mediar potentes mecanismos antimicrobianos.
- Proteger al huésped de las posibles acciones perjudiciales asociadas con las reacciones
inflamatorias.
Aumento de la temperatura corporal:

- Esta mediado por la acción de PgE2.

- Funciones:
- Disminuye la velocidad de replicación
microbiana.
- Modula la respuesta inmune adaptativa.
- Incrementa la expresión de ICAM-1 y
CCL21 en la cara luminal del endotelio
alto, promoviendo el ingreso de los
linfocitos vírgenes a los órganos linfáticos
secundarios.
Neutrofilia:

- Médula ósea: aumenta la velocidad de producción de neutrófilos maduros, acelerando su

diferenciación.
- Pool marginal: induce su disociación del endotelio.

Efectos

Beneficiosos:

- Control o contención de la infección.

- Llegada de proteínas de fase aguda y anticuerpos con funciones opsonizantes y/o
neutralizantes.
 - Dilución de toxinas y su transporte por vía linfática.
- Formación de fibrina, permitiendo el atrapamiento de microorganismos, lo que facilita su
fagocitosis y evita su diseminación.
- Aporte de oxígeno para asistir el aumento de actividad metabólica de los neutrófilos.
- Drenaje de antígenos a los órganos linfáticos secundarios, lo que estimula la respuesta
adaptativa.
Indeseables:

- Destrucción tisular por digestión mediada por

proteasas.
- Obstrucción de las vías aéreas por edema.
- Activación frente a antígenos ambientales
inocuos.
- Dolor.
- Somnolencia.
PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS Y QUIMIOCINAS

Reclutamiento de leucocitos

Las quimiocinas producidas por el macrófago activado,

junto a las producidas por otros tipos celulares, inducen el reclutamiento de leucocitos al sitio de lesión.
Estas quimiocinas alcanzan la luz del vaso y son retenidas en la cara luminal del endotelio ya que se unen
a los GAGs. Esto les permite a los leucocitos que interactuaron con el endotelio mediante distintas
moléculas, reconocerlas. El patrón particular de quimiocinas liberadas depende del patógeno infectante,
y determina a la población leucocitaria que se reclute.

Producción de linajes celulares

Los macrófagos producen los factores estimulantes de la formación de colonias G-CSF, M-CSF y GM-CSF.
Estos promueven la proliferación de los precursores mieloides en la médula ósea y su diferenciación a
células maduras. Sobre estas últimas pueden activarlas o prolongar su supervivencia. Además, produce
PDGF, FGF y VEGF, los cuales participan de la reparación tisular y angiogénesis. Por último, mediante la
secreción de IL-15, contribuyen a la activación de las células NK y a la expansión clonal de los linfocitos
T CD4+ y T CD8+ ya activados.

Diferenciación de linfocitos T

Produce, junto con las células dendríticas, IL-12 e IL-18, los cuales promueven la expansión clonal de
los linfocitos T CD4+ a un perfil Th1.

Forman parte de la inmunidad innata, pero representan un nexo entre esta y la adaptativa, ya que
secretan IFN-γ y TFN-α. Son capaces de mediar poderosos mecanismos microbicidas en las primeras etapas
de los procesos infecciosos.

Funciones:

- Control de las infecciones virales.

- Eliminación de las células tumorales.
 - Mecanismo de defensa frente a bacterias y parásitos intracelulares.
- Determinación del perfil de la respuesta adaptativa, articulándola contra un patógeno o célula
tumoral.
TIPOS

Estas células son producidas en la médula ósea, representan del 10 al 15% de los linfocitos circulantes
y tienen una vida media de 2 semanas. Se las identifica por su expresión de CD16 y CD56, y por carecer
de CD3 y CD4 en su membrana. Según la densidad de CD56, se distinguen 2 subpoblaciones.

CD56dim-CD16bright

Representan el 90% de las células NK circulantes, tienen alta expresión de CD16 y baja de CD56, por lo
que son inductoras de la apoptosis de otras células y patógenos. Tienen alta capacidad citotóxica natural,
por lo que median CCDA, gran cantidad de gránulos que contienen perforinas y granzimas, y baja capacidad
de producir citoquinas. Se encuentran principalmente en sangre, tejidos periféricos y mucosas. Acceden
a los tejidos infectados en respuesta a un gradiente de quimiocinas captados por los receptores CXCR1,
CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CX3CR1.

CD56bright-CD16dim

Representan el 10% de las células NK circulantes, tienen alta expresión de CD56 y baja de CD16, por lo
que producen citoquinas, principalmente IFN-γ. Se encargan de modular la respuesta adaptativa mediante
la secreción de citoquinas (TNF-α/β, IL-10, IL-13, GM-CSF). Expresan CCR7 y L-selectina, por lo que
pueden acceder a los ganglios linfáticos

ACTIVACIÓN

- Por contacto con células infectadas o neoplásicas, mediante un juego entre distintos receptores
activadores e inhibidores.
- Por acción de citoquinas: los monocitos, macrófagos y células dendríticas producen IFN-1, IL-2,
IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21, los cuales estimulan a la producción de citoquinas (IFN-γ y TNF-α),
y quimiocinas inflamatorias.
Interacciones

Las células NK llegan al foco infeccioso siguiendo un gradiente de quimiocinas (IL-8) y reciben señales
de:

- Ligandos sobre la superficie de distintas células.

- Citoquinas inflamatorias locales.
- Ligandos de TLR (PAMPs).
En respuesta a esto, liberan IFN-γ, el cual activa a los macrófagos y células dendríticas. Estas producen
IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21, las cuales estimulan la activación de las células NK. Se establece así un
circuito bidireccional inflamatorio. Además, las células NK pueden ejercer un “control de calidad” sobre
las células dendríticas, en el cual destruyen a las que no logran madurar, en un proceso que involucra al
NKp30 y CD226.

En los ganglios, las células NK son activadas por citoquinas, desarrollan alta capacidad citotóxica y
secretan IFN-γ. Este último promueve la producción de IL-12 por las células dendríticas. Las células
dendríticas que no maduran aquí también son objeto de la actividad citotóxica de las NK.
Citotoxicidad

La célula NK “sensa” a una célula y un equilibrio entre señales inhibitorias y activadoras determinará si
esta se activa, secretando citoquinas y desarrollando su capacidad citotóxica antimicrobiana y
antineoplásica. La activación ocurre por:

- Expresión aumentada de ligandos para receptores activadores.

- Expresión disminuida de ligandos para receptores inhibitorios -> Hipótesis de la pérdida de lo
propio.
Receptores:
Receptores KIR: son de la
- Inhibitorios: tienen una cola citoplasmática larga con una superfamilia de las
secuencia ITIM que se fosforila, recluta fosfatasas y bloquea inmunoglobulinas. Las siglas
las cascadas de activación. DS y DL permiten saber si
- CD94/NKG2A: reconocen HLA-E. (lectinas de tipo C) tienen cola corta (DS) o
- CD85 (LIR): reconocen HLA-G. larga (DL)
- KIR (KIR2DL Y KIR3DL): reconocen moléculas CMH I.
- Activadores: tienen una cola citoplasmática corta, que se asocia a una proteína adaptadora con
una secuencia ITAM que se fosforila, recluta tirosinquinasas e inician cascadas de fosforilaciones
que activan a las células NK.
- CD16 o RFcγIIIa: reconoce el fragmento Fc de las inmunoglobulinas, es el más potente.
- NCR: familia de receptores de citotoxicidad natural (NKp44, 46, 30 y 80) (inmunoglobulinas).
- NKG2D: reconoce MICA/B y ULBP. (lectinas de tipo C)
- CD94/NKG2C: reconoce HLA-E. (lectinas de tipo C)
- KIR (KIR2DS y KIR3DS): reconocen moléculas del CMH I.
Mecanismos antiinfecciosos:

- CCDA: IgG e IgE pueden recubrir a las células

diana e inducir su destrucción al ser reconocidos
por los RFcγ y RFcε.
- Mecanismo secretorio:
1. El reconocimiento de la célula diana induce la
movilización de gránulos que contienen un
complejo formado por la granzima B (serinproteasa), perforina y la serglicina (carrier).
2. Este complejo se libera en la zona de contacto.
3. Es endocitado por un mecanismo mediado por MPR y retenido en una vacuola con pH ácido.
4. El complejo se polimeriza y las perforinas se insertan en la membrana.
5. La granzima sale por los poros y activa las caspasas 3 en el citosol, las cuales ejecutan la
apoptosis.
- Mecanismo no secretorio: participan receptores de la familia del TNF-α (moléculas Fas-L y
TRAIL). En reposo, Fas-L se almacena en endosomas. Cuando la célula se activa, Fas-L se
trasloca y puede unirse a su ligando, Fas (CD95). La microagregación de Fas induce la apoptosis
de la célula diana mediante:
1. Trimerización de Fas sobre la membrana de la célula diana.
2. Reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de Fas.
3. Activación de la caspasa 8 (vía extrínseca de inducción de la apoptosis).
Estas células tienen similitud morfológica con los plasmocitos y expresan
CD4 y moléculas del CMH II, son células presentadoras de antígenos
profesionales. Pueden encontrarse como células maduras o inmaduras, su
maduración es inducida por la estimulación de TLR7 y TLR9, ante una
infección viral.

Se producen en la médula ósea y representan del 0,2 al 0,8% de las células monomorfonucleares. Estas
migran por las vénulas de endotelio alto a las áreas T de los órganos linfáticos secundarios, al tejido
linfático asociado a mucosas y a la zona marginal del bazo. Esto gracias a que expresan L-selectina y
CCR7, que interactúan con sialomucinas y quimiocinas CCL19 y CCL21, respectivamente, que se encuentran
en la cara luminal de las vénulas.

ACTIVACIÓN Y PRODUCCIÓN DE IFN-1

Secretan de 100 a 1000 veces más IFN-1 que el resto de las células, gracias que tienen altos niveles de
IRF7. Su producción se detecta a las 4 horas de la infección y alcanza su pico a las 12 horas. Al activarse
también producen TNF-α, IL-6 e IL-12. A su vez, aumenta la expresión de moléculas para la presentación
antigénica a los linfocitos T (CMH II, CD4O, CD80 y CD86).

IFN-1

Son producidos después del reconocimiento de moléculas virales en el citosol o endosoma. Actúan de forma
autocrina y paracrina, induciendo la activación de genes antivirales. Casi todas las células lo producen,
pero las células dendríticas plasmacitoides son las mayores productoras.

Funciones:

- Producen un estado de resistencia viral: inhiben la

replicación viral, inducen la apoptosis de las
células infectadas.
- Junto con IL-12 promueven la diferenciación de
los linfocitos T CD4+ a un perfil Th1, la activación
de los linfocitos T CD8+ y células NK y el
desarrollo de memoria T.
- Junto con IL-6, promueve la diferenciación de
linfocitos B en plasmocitos.
- Incrementan la expresión de las moléculas CMH I
y la presentación antigénica por medio de estas.
- Modulan el crecimiento celular, la diferenciación, la apoptosis y las respuestas inmunes innata y
adaptativa.
Otros tipos de interferones: tipo 2 o γ y tipo 3.

Producción:

- IFN-α y β: TLR7 Y TLR9.

- IFN-β: TLR3, RIG-1 Y MDA5.
Los componentes microbianos y señales expresadas por células estresadas estimulan a los linfocitos Tγδ,
los cuales producen IFN-γ y citotoxicidad. Las citoquinas del entorno producidas por células del tejido
infectado y células del sistema inmune estimulan a 3 tipos de linfocitos innatos.

Moléculas de adhesión

La respuesta inflamatoria se acompaña de cambios en el flujo sanguíneo y en la permeabilidad. Esto

último se da por mediadores inflamatorios, como la histamina, y se produce escape del plasma,
hemoconcentración y enlentecimiento del flujo, lo que favorece el contacto leucocito-endotelio. Este
contacto se da mediante moléculas que se expresan en la superficie celular y median interacciones célula-
célula y célula-matriz.

Selectinas y sialomucinas:

Las selectinas son una familia de 3 proteínas que reconocen hidratos de

carbono sobre proteínas de la superficie celular, las sialomucinas. Estas
últimas incluyen a PSGL-1 (ligando para las 3 selectinas), CD34, CD44,
GlyCAM1 y MadCAM1.

- L-selectina: constitutiva en leucocitos.

- P-selectina: inducida en plaquetas y endotelio.
- E-selectina: inducida en endotelio por TNF-α o IL-1β, es
constitutiva solo en pequeños vasos de la piel.
Integrinas:

Son proteínas formadas por una cadena α y una β unidas no covalentemente que interactúan
principalmente con adhesinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Tienen estados de baja y alta
afinidad, y el pasaje de uno al otro implica un cambio conformacional el cual puede ser inducido por PAF
y quimiocinas.

Superfamilia de las inmunoglobulinas:

Contienen dominios extracelulares similares a los de los anticuerpos, son constitutivas o inducibles.
Incluyen a ICAM-1, 2 y 3, VCAM-1, PECAM-1.

Cadherinas:

- Median interacciones estables y mantienen la integridad estructural de los tejidos.

- Se expresan como dímeros y establecen interacciones homofílicas con otras cadherinas.
- No se expresan en leucocitos, ya que son células móviles.
Quimioatractantes

Son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un gradiente de concentración que se
incrementa hacia el foco infeccioso. Estas se mantienen en la cara luminal de los endotelios gracias a la
atracción de cargas que tienen con los GAGs presentes en ellos.

- Incluyen a C5a, C3a, leucotrieno B4, PAF y péptidos formilados bacterianos.

- Quimiocinas: citoquinas pequeñas que dirigen la migración leucocitaria, y además pueden estar de
forma constitutiva y controlar el tráfico leucocitario a los distintos órganos.
- CCL19 y CCL21: producidas de forma constitutiva en los ganglios linfáticos, orientan el
reclutamiento de los linfocitos vírgenes.
- CXCL8 (IL-8): se produce por proceso inflamatorio y controla el reclutamiento leucocitario.
CASCADA DE EXTRAVASACION

La extravasación se da en 4 etapas secuenciales controladas por moléculas de adhesión y

quimioatractantes, pero antes el endotelio debe activarse.

Activación del endotelio, fase 0

Los mediadores inflamatorios debilitan las uniones adherentes endoteliales, aumenta la permeabilidad y
produce hemoconcentración. Además, se exponen adhesinas. Todo esto permite que el leucocito contacte
con el endotelio.

Rolling, fase 1

El contacto inicial es mediado por las selectinas P, L y E y sialomucinas, PSGL-1. Estas moléculas forman
interacciones de baja afinidad, por lo que la adhesión del leucocito es reversible. La célula se une y
libera sistemáticamente del endotelio, siendo arrastrado por el flujo sanguíneo.

Adherencia estable, fase 2

Estas adhesiones de baja afinidad deben reemplazarse por otras de alta afinidad. En estas participan las
integrinas LFA-1 y Mac-1, presentes en los leucocitos, luego de sufrir un cambio conformacional inducido
por PAF e IL-8, las cuales están retenidas en la cara luminal del endotelio. Estas integrinas se unen a
ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1, cuya expresión es aumentada por citoquinas inflamatorias, permitiendo que
el leucocito deje de rodar y se adhiera de forma estable al endotelio.

Diapédesis, fase 3

Estas interacciones son reversibles, lo que permite que la célula pueda pasar entre las células endoteliales
y a través de la membrana basal. El leucocito remodela su citoesqueleto y extiende un pseudópodo para
poder penetrar, con movimientos ameboideos, entre las células endoteliales. Implica nuevas adhesiones en
las que participan adhesinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Migración, fase 4

Luego de atravesar la membrana basal, sigue gradientes de quimioatractantes para abrirse paso en el
intersticio y llegar al foco infeccioso. C5a, leucotrieno B4, PAF y péptidos formilados bacterianos tienen
un papel crítico.
Los linfocitos T y B son los elementos celulares
de la respuesta inmune adaptativa, representan
el 20-40% de las células sanguíneas y hay un
65% de células T y un 35% de células B. A través
de sus receptores antigénicos, reconocen motivos
particulares presentes en los patógenos, los
epitopes antigénicos, es decir, entidades
singulares propias de un componente particular
de un microorganismo determinado. Cada célula T
o B posee un único tipo de receptor antigénico,
en los T se llama TCR y en los B, BCR.

La respuesta adaptativa tarda varios días en ponerse en marcha, pero esta es más versátil y eficiente
para contener al patógeno. Además, es capaz de generar memoria, por lo que, ante encuentros sucesivos
con el mismo patógeno, la respuesta se vuelve cada vez más rápida y eficiente.

Va a iniciar en los órganos linfáticos secundarios, ya que es el lugar de encuentro de los linfocitos con
los antígenos. Estos últimos llegan allí por vía linfática aferente, ya sea, siendo drenados como antígenos
sueltos o siento tomados por una célula dendrítica presente en los tejidos periféricos. A su vez, el linfocito
ingresa por vía sanguínea al órgano linfático secundario, y en caso de no encontrar a su antígeno, egresa
por vía linfática eferente, para volver a circulación. Este proceso lo realiza hasta que reconoce a su
antígeno específico para su receptor. Una vez que lo reconoce, se activará y sufrirá expansión clonal,
generando miles de células con idéntica especificidad antigénica. La mayor parte de las células tendrán
funciones efectoras y una menor proporción serán células de memoria.

Linfocitos B

- Reconocen al antígeno en su conformación nativa y

no requieren de las células presentadoras de
antígenos.
- Se especializan en la producción de anticuerpos,
función llevada a cabo por los plasmocitos.
BCR:

- Inmunoglobulina de superficie asociada a un heterodímero formado por las cadenas Igα e Igβ.
- Tiene tres porciones, una porción de anclaje a la membrana, otra constante, cercana a esta, y
una variable de reconocimiento, más alejada.
- Moléculas correceptoras: CD19, CD21 y CD81.
Linfocitos T

- Reconocen péptidos derivados del procesamiento del antígeno, presentados por moléculas del
CMH I, para linfocitos T CD8+, y del CMH II, para linfocitos T CD4+, expresadas en la superficie
de las células presentadoras de antígenos.
- Presentan distintos perfiles fenotípicos y funcionales.
TCR:

- Compuesto por una cadena α y otra β, cada una tiene una región variable de reconocimiento y
otra constante.
- Forma parte de un complejo multiproteico con CD3 (δ, γ, 2ε y 2ζ).

Son células de la inmunidad innata encargadas de “poner en marcha” la respuesta adaptativa. Son células
presentadoras de antígenos profesionales que presentan moléculas del CMH a linfocitos T, son las únicas
capaces de activarlos y pueden orientar el curso de la respuesta adaptativa mediante la secreción de
citoquinas. Expresan CD11c (CR4) y altos niveles de CMH II, y carecen de marcadores de otros linajes.
Representan el 1% de las células monomorfonucleares en sangre.

Cualidades funcionales:

- Extraordinaria capacidad endocítica.

- Notable capacidad para reconocer PAMPs y DAMPs.
- Propiedades migratorias únicas.
- Al madurar, expresan altos niveles de CD40, CD80, CD86 y CMH I y II.
- Secretan citoquinas que inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en diferentes perfiles.
Inmaduras

Se encargan de capturar y procesar antígenos en tejidos periféricos, y reconocer PAMPs y DAMPs,

citoquinas, quimiocinas y componentes microbianos opsonizados, activando programas de expresión genética
de acuerdo con los estímulos percibidos. Esto gracias a que tienen RRPs, RECEPTORES
receptores para opsoninas, quimiocinas y citoquinas. RFc:
- RFcγ I (CD64)
Propiedades:
- RFcγ II (CD32)
- Se disponen formando redes “atentas” al ingreso de microrganismos - RFcγ III (CD16)
o al daño de la piel y mucosas. - RFcε I y II (CD23)
- Se reclutan al foco infeccioso en la etapa aguda, primeras 2 Complemento:

horas, por la acción de citoquinas y de C5a. - CR3 (CD11b/CD18)

- CR4 (CD11c/CD18)
- Pueden captar contenido luminal mediante la emisión de
CLR:
prolongaciones hacia la luz. Esto lo hacen sin dañar la barrera, ya
- MR
que expresan proteínas que participan en las uniones estrechas.
- DEC-20S
Endocitosis: - DC-SIGN

- Mediada por receptor: se hace usando los RFc, receptores para - BDCA-2
- DECTIN-1
complemento y CLR, cuya expresión disminuye con la maduración
- DCIR
de la célula.
- DCAL-1
- Macropinocitosis: mecanismo que no involucra receptores y permite
- CLEC
internalizar antígenos y el medio extracelular circundantes. - Langerina
- Implica la proyección de pseudópodos y la formación de
vesículas endocíticas.
- Mecanismo muy eficiente que le permite endocitar, cada 2 horas, un volumen equivalente al
propio, tomando muestras del medio que los circunda permanentemente.
- Se expresa de forma constitutiva.
Activación y maduración:

Ocurre por reconocimiento de PAMPs y DAMPs, principalmente, citoquinas y quimiocinas. Además, puede
darse por contacto con células NK, neutrófilos y células dendríticas plasmacitoides en el tejido infectado.
En el órgano linfático secundario, los linfocitos pueden promover la maduración mediante:

- Interacción CD40-CD40L.
- Interacción Fas-FasL.
- TNF-α y el IFN-γ producidos por los linfocitos T CD8+ activados.
Maduras

El proceso de maduración comienza en el tejido infectado y termina en el ganglio linfático, tarda 24 a

48 horas, es decir, que la célula va sufriendo cambios mientras migra.

Cambios:

- Aumenta la expresión de CCR7, receptor de CCL19 y CCL21, citoquinas expresadas

constitutivamente en el ganglio linfático que guían la migración.
- Disminuye la expresión de receptores de quimiocinas encargados de la localización en los tejidos
periféricos y de E-cadherina, lo que favorece la migración.
- Reducción de la capacidad endocítica, restringiendo los antígenos que presenta.
- Aumento de la expresión de CMH I y II, CD40, CD80 y CD86, necesarias para la presentación
antigénica.
- Producción de citoquinas y quimiocinas según el RRP activado.
Migración:

1. Disminución de la expresión de receptores para quimiocinas que los atrajeron al tejido infectado,
así como la de E-cadherina.
2. Aumento de la expresión de CCR7 y de metaloproteasas que degradan la matriz extracelular, lo
que les permite atravesar la membrana basal y llegar a los vasos linfáticos que expresan
CCL21.
3. Son transportadas por la corriente linfática, aumentada por el edema, hacia el ganglio.
4. En la región subcapsular, atraviesan el seno siguiendo el gradiente de CCL19 y CCL21, producido
por las células fibroblásticas reticulares.
5. Ingresan al órgano y se ubican sobre los conductos fibroblásticos reticulares, acumulándose en
torno a las vénulas de endotelio alto.

Los linfocitos ingresan a los órganos linfáticos secundarios a través de las vénulas de endotelio alto. Estas
expresan en su endotelio sialomucinas sulfatadas y sialiadas, que son reconocidas por la L-selectina de
los linfocitos vírgenes. A nivel del bazo, el ingreso requiere de la participación de quimiocinas.

Cascada

1. Rodamiento: interacción de L-selectina con CD34 y GlyCAM-1 débil y transitoria. Les permite a
las integrinas contactar con sus ligandos y a CCR7 activarlas, mediante su interacción con
CCL19 y CCL21.
2. Adherencia estable: mediada por LFA-1 y sus ligandos, ICAM-1 y 2, la célula se detiene.
 3. Diapédesis y migración.
Migración por la paracorteza

Luego de atravesar las vénulas de endotelio alto, migran sobre los conductos fibroblásticos reticulares,
siendo orientados hacia el encuentro con las células dendríticas por la presencia de CCL19 y CCL21 en la
superficie de los conductos. Los linfocitos se unen transitoriamente a las células dendríticas buscando un
péptido afín a su TCR, en caso de que no ocurra, se separa de la célula. Permanecen 8 a 24 horas, y, si
no reconocen a su antígeno, abandonan el ganglio para ir hacia otro órgano linfático secundario.

Tiene como función presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T, por lo tanto, la especificidad de un
TCR estará dada por el péptido presentado y por la molécula del CMH que lo presenta. Los genes del
CMH, el sistema HLA, incluye genes de clase I, II y III, solo los I y II participan en el procesamiento y
la presentación antigénica.

Características generales

- Estructura común de plegamiento

tridimensional.
- CMH I: une péptidos derivados de
proteínas presentes en el citosol
(propias o patógenas) y se las
presentan a los linfocitos T CD8+.
 - CMH II: une péptidos derivados de proteínas presentes en el compartimiento vesicular (propias o
patógenas) y se las presentan a los linfocitos T CD4+.
- Poligenismo: existen varios genes y moléculas
El poligenismo me reasegura que al menos un
de CMH I y II.
péptido derivado del patógeno sea presentado
- Polimorfismo: la secuencia de los genes
eficazmente. Esto es potenciado por el
difiere entre los individuos de la población.
polimorfismo, ya que, si ese individuo no tiene
- Codominancia: cada gen del CMH se expresa
la molécula necesaria, otro de la población la
en el gen de origen materno y paterno.
tendrá. La codominancia también colabora.
CMH clase I

Son glucoproteínas de membrana formadas por una cadena α (340 AA) y

otra cadena no codificada por el CMH y no polimorfa, la β2-microglobulina
(99 AA), unidas de forma no covalente. La cadena α tiene 3 dominios
globulares de 90 AA y tiene el dominio transmembrana.

- α1: más externo, tiene el extremo N-terminal.

- α2: genera con α1 el surco de unión al péptido -> surco cerrado,
entran péptidos pequeños (8-10 AA) en una conformación
extendida.
- α3: más cercano a la membrana, es reconocido por el correceptor CD8.
Genes y polimorfismo:

- Son codificadas por los genes HLA-A, B y C, y se expresan simultáneamente y de forma

codominante en la superficie de todas las células, excepto eritrocitos, neuronas y
sincitiotrofoblasto.
- Todos los péptidos que podrían unirse a un alelo HLA, dependerá de la combinatoria de los
distintos aminoácidos que puedan ocupar posiciones flexibles.
- Se estima que un determinado alelo de clase I puede unir hasta 1000 péptidos diferentes.
- El anclaje se hace mediante el primer y último residuo del péptido, haciendo que el centro del
péptido protruya hacia afuera y se dirija hacia el TCR.
- El 80% de los péptidos unidos son cortos (8-9 AA) y el 20% un poco más largos, hasta 12 AA.
- Polimorfismo: hay 733 alelos para HLA-A, 1115 para HLA-B y 383 para HLA-C.
- La mayor variabilidad está en α1 y α2, α3 es el más conservado.
- La mayoría de las personas son heterocigotos, por lo que exhiben 2 moléculas de cada gen
(6 en total).
Síntesis:

Ocurre en el RER, el plegamiento correcto necesita de la β2-microglobulina y de la unión del péptido en

el surco, todo esto coordinado por una maquinaria compleja y chaperonas.

Los péptidos pueden tener 3 orígenes:

- Derivados de la degradación de proteínas endógenas.

- Derivados de proteínas extrañas o ajenas a la célula.
- Péptidos señal o líderes, característicos de toda proteína cuyo destino sea la secreción o
expresión en la membrana.
CMH clase II

Glucoproteínas formadas por 2 cadenas polipeptídicas, α (229 AA) y β (237

AA), cada una con 2 dominios globulares externos (α1, α2, β1 y β2)
estabilizados por puentes disulfuro intercaternarios.

- α1 y β1: forman un surco de extremos abiertos donde se une el

péptido, permitiendo que se unan moléculas más largas (12-18 AA)
que se extienden por fuera de los extremos.
- β2: reconocimiento por el correceptor CD4.
Genes y polimorfismo:

- Codificadas por los genes HLA-DR, DQ y DP, están constitutivamente expresadas en la superficie
de los linfocitos B, monocitos, macrófagos, células dendríticas, precursores eritroides y epitelio
tímico.
- Además, son inducibles en linfocitos T, células NK, endotelio, queratinocitos, melanocitos,
astrocitos y fibroblastos por el IFN-γ.
- También puede expresarse en células neoplásicas.
- Polimorfismo: hay 14 alelos para HLA-DR, 9 para HLA-DQ y 6 para HLA-DP. A nivel poblacional
hay 2091 moléculas para HLA-DR, 3239 para HLA-DQ y 3564 para HLA-DP.
- Por la codominancia, multialelismo y transasociación, las personas exhiben, generalmente, 12
productos clase II distintos.
- La transasociación es un fenómeno que permite a las cadenas α de origen materno asociarse
tanto con las β de su mismo origen como con las de origen paterno, y viceversa.
Síntesis:

Inicia en el RER, donde el heterodímero α-β se asocia con la cadena invariante (Li), permitiendo el transito
al Golgi y endosomas. Cuando llega a estos últimos, el pH ácido favorece la degradación de Li por
proteasas, mientras que una maquinaria compleja une los péptidos. Por último, migran a la superficie
celular.

Los péptidos pueden tener 3 orígenes:

- Derivados de la degradación de las proteínas celulares que normalmente se expresan en la

membrana o son secretadas.
- Derivados de proteínas microbianas endocitadas o que devienen de la degradación de
microorganismos en endosomas.
- Un péptido de la cadena invariante, CLIP.
SISTEMA HLA

Se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y definimos “haplotipo HLA” al conjunto de genes de origen
paterno o materno presentes en esta región.

Loci de clase I

Familia multigenética de 17-20 miembros, con alta homología y que incluyen a las moléculas no clásicas
(Ib) caracterizadas por su bajo polimorfismo, baja expresión en la superficie celular y patrón de expresión
tisular restringido.

HLA-E: está en todos los tejidos, es poco polimorfo (9 alelos).

 - Es ligando de los receptores NKG2A y 2C de las células NK, por lo que puede modular la
respuesta citotóxica.
- Se expresa en el trofoblasto, permite que el complejo CD94/NKG2A envie una señal inhibitoria
sobre las células NK de la decidua, permitiendo la implantación y tolerancia del feto.
HLA-H: codifica a la proteína HFE, expresada en el hígado e intestino, participa en el metabolismo del
hierro.

HLA-G: poco polimorfo (42 alelos), está en citotrofoblasto, médula ósea y células epiteliales subcapsulares
del timo.

- Placenta: fenómenos inmunitarios que regulan la gestación.

- Timo: selección de células T.
- Se asocia a β2-microglobulina, su biosíntesis es similar a la de CMH I.
- Es ligando de receptores inhibitorios de las células NK, ILT2, ILT4 y KIR2DL4.
HLA-F: tiene baja o moderada expresión, hay 21 alelos distintos y se une a receptores inhibitorios de las
células NK (ILT2 y 4), pero están en el intracelular.

MIC: hay 2 genes funcionales (MICA y MICB) y 4 pseudogenes (MICC, MICD, MICE y MICF).

- Son polimorfos, hay 65 alelos para MICA y 30 para MICB, no se asocian con β2-microglobulina ni
presentan péptidos, ya que tienen un surco muy cerrado.
- MICA: células de linaje epitelial, fibroblastos, queratinocitos y endotelio. Su expresión es
inducida por estímulos genotóxicos, daño o infección por microorganismos intracelulares.
- Son ligandos del receptor activador NKG2D de las células NK.
PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO

Vía endocítica o exógena:

1. Los microorganismos, macromoléculas o células apoptóticas son endocitados.

2. Las vesículas endocíticas se acidifican y se fusionan con lisosomas, las proteasas degradan
proteínas, formando péptido que se van a unir a CMH II.
3. Al llegar al endosoma, CMH II está unido a Li, la cual la dirige hacia allí e impide que el surco
sea ocupado tempranamente. La cadena invariante es degradada, generando el CLIP.
4. CLIP permanece unido hasta que se interactúa con una molécula codificada por HLA-DM y DO,
provocando su disociación y la unión del péptido.
5. CMH II y el péptido son transportados hacia la membrana.
Vía biosintética o endógena:

1. Las proteínas son degradadas en el citosol por proteosomas, formando péptidos.

2. Estos son transportados al RER con la participación de TAP1 y TAP2.
3. En el RER hay receptores para TAP y en su interior esta CMH I asociado a chaperonas.
4. La unión de CMH I con el péptido estabiliza a la molécula, el complejo se disocia de TAP y de
las chaperonas.
5. Se transportan hacia el Golgi y luego hacia la membrana.
Vías cruzadas:

Permiten que péptidos del citosol se unan a CMH II y que péptidos de los endosomas se unan a CMH I.

- CMH I: el péptido esta inicialmente en el endosoma, escapa al citosol y es procesado por el

proteosoma, generando péptidos que siguen la vía biosintética o endógena.
- CMH II: implica la autofagia, es decir, el reciclado de nutrientes o degradación de componentes
citosólicos u organelas, incluido el péptido. El autofagosoma se une a endosomas y puede seguir
la vía endocítica o exógena.
El TCR está compuesto por dos cadenas distintas que
conforman un heterodímero anclado a la membrana.
Hay 2 formas posibles de TCR, una formada por una
cadena α y otra β (TCRαβ), y otra formada por las
cadenas γ y δ (TCRγδ). Todas estas cadenas
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas
y la población predominante de linfocitos T tienen el
TCRαβ.

Las cadenas α (260 AA) y β (300 AA) presentan

porciones variables, que determinan el sitio de
reconocimiento antigénico, y porciones constantes,
más cercanos a la membrana. Ambas cadenas tienen puentes disulfuro intercaternarios y cadenas
laterales glucídicas.

Transducción de señales

Las cadenas α y β tienen colas citoplasmáticas cortas, por lo que están asociadas al complejo CD3, que
se encarga de la transducción de la señal de activación hacia el interior celular. Además, este complejo
es importante en el ensamblado, transporte y estabilización del TCR en la membrana.

El TCR se encuentra asociado con las moléculas correceptoras CD4 y CD8 que favorecen la activación
celular, ya que reconocen las porciones conservadas del CMH II y I respectivamente.

Reconocimiento antigénico

Los linfocitos T solo pueden reconocer péptidos derivados de proteínas antigénicas que fueron procesados
por células que los transportan a la membrana unidos a moléculas del CMH. Es decir que, para activarse,
requieren de células presentadoras de antígenos, cuya función es la de presentar péptidos antigénicos a
través de moléculas del CMH.

Formación del TCR

Las cadenas α y β contienen en su porción variable distintos fragmentos, la cadena β tiene los fragmentos
V, J y D, y la α, a los V y J. Estos fragmentos sufren un proceso de recombinación somática durante el
desarrollo de los linfocitos T en el timo que va a incrementar la diversidad de receptores T.

Recombinación somática:

Va a estar a cargo de las recombinasas RAG1 y RAG2, las cuales median la recombinación de los
fragmentos génicos de los dominios variables de las cadenas α y β. Este proceso solo ocurre en las células
T inmaduras, durante su ontogenia, cuando los fragmentos están accesibles y solo pueden recombinarse
porciones de un mismo cromosoma.
Lo primero que ocurre antes de que inicie esta recombinación es la determinación del tipo de receptor T
que se va a generar, TCRαβ o TCRγδ. Se van a iniciar los reordenamientos de las cadenas γ, δ y β
simultáneamente, si se reordenan de manera exitosa las 2 primeras antes que la β, se inhibe la expresión
de esta última. Esto no ocurre la mayoría de las veces, por lo que la cadena β termina su reordenamiento
antes e inhibe a las otras 2.

1. Se reordenan los fragmentos Dβ-Jβ en ambos cromosomas.

2. Se asocia un fragmento Vβ a estos fragmentos ya reordenados, primero en un cromosoma y luego
en el otro, en caso de que el primero falle. -> la cadena β tiene exclusión alélica genómica.
- Si el reordenamiento falla en ambas, el linfocito muere por apoptosis.
3. La cadena β reordenada va hacia la membrana con una cadena α sustituta y el CD3,
constituyendo el preTCR.
4. El preTCR induce la expresión de CD4 y CD8 (estadio doble positivo).
5. Si el TCR es funcional, la célula prolifera y en las células hijas se reordena la cadena α.
6. Se rearreglan los fragmentos Vα y Jα, esta cadena sufre exclusión alélica fenotípica, es decir
que se reordenan ambas cadenas, pero solo una se expresa.
7. Las cadenas α y β se expresan en la membrana con el CD3 y forman el TCR.

Describe el desarrollo y evolución de los linfocitos T desde su periodo embrionario hasta su muerte. En el
humano, el timo se encuentra completamente desarrollado al nacer y el pico máximo de producción de
células T se alcanza antes de la pubertad. Luego, el timo empieza a involucionar sin que se modifique el
número de células T, ya que este repertorio se mantiene por proliferación de células maduras. El
desarrollo de estas células en este órgano ocurre dentro de una red de células estromales tímicas que
generan el microambiente adecuado para la linfopoyesis. Además, hay células dendríticas y macrófagos
que participan en la selección negativa y eliminación de células apoptóticas. Cada subpoblación de
timocitos ocupa un espacio específico dentro del timo, lo que indica que el microambiente tímico los
compartimentaliza, brindándoles las citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento adecuados.

Timo

Los distintos estadios de las células T se distinguen por

la expresión de las cadenas del TCR y de distintas
proteínas de membrana.

Los progenitores linfoides ingresan por vía

independiente de la vasculatura durante las primeras
etapas del periodo embrionario, regulado por CCR7 y
CCR9 y sus ligandos. Luego de la vascularización del
órgano, en periodo embrionario y luego del nacimiento,
el ingreso está también regulado por P-selectina y sus ligandos.

Estadio doble negativo:

Los precursores que ingresaron en el timo comienzan a llamarse timocitos y la interacción con las células
estromales induce su proliferación. Expresan CD2, pero no tienen TCR ni los correceptores CD4 y CD8,
por eso los llamamos doble negativos. Este estadio representa el 5% del total de las células T y puede
subdividirse en 4 etapas, DN1-4, según la expresión de los marcadores CD44 (reclutamiento de
precursores) y CD25 (receptor de alta afinidad de IL-2). Los precursores ingresan por la zona
corticomedular y avanzan por la corteza, avanzando del estadio DN1 al DN2. Llegan a la región
subcapsular como DN3 y comienzan a migrar hacia la médula a medida que avanzan en su desarrollo. La
supervivencia y desarrollo depende de IL-7 y ligandos de los receptores Notch, producidos por las células
epiteliales tímicas corticales (CETc). Mientras que la migración intratímica depende de CXCR4, CCR7 y
CCR9 y sus ligandos, α4β1 (timocitos) y VCAM-1 (CETc).

Durante este estadio ocurre la recombinación somática de la cadena β, en la mayoría de las células. Esta
etapa culmina con una célula con un preTCR en su membrana, formado por una cadena β recombinada,
asociada a una cadena α sustituta y el complejo CD3. A su vez, disminuye la recombinación de la cadena
β y de la expresión de CD25 (estadio DN4).

Estadio doble positivo:

El preTCR induce la expresión de CD4 y CD8, por eso lo llamamos estadio doble positivo. Estas representan
el 80% del total de las células T presentes en el timo. Estas células sufren varias divisiones celulares,
durante las cuales RAG1 y 2 están reprimidos y no se puede reordenar la cadena α. Al finalizar las
divisiones, ocurre el reordenamiento de esta cadena ya que las recombinasas vuelven a transcribirse, y
se constituye el TCR. Los linfocitos siguen siendo inmaduros y tienen bajos niveles del receptor.

Un muy bajo porcentaje de estas células alcanza la madurez, esto debido al proceso de tolerancia central,
un proceso indispensable para asegurar que el individuo tenga un sistema capaz de atacar patógenos y
que no reaccione contra tejidos propios.

Estadio simple positivo:

Finalizada la inducción de la tolerancia central, los linfocitos T maduros son simples positivos, ya que
expresan uno solo de los correceptores, lo que determina la diferenciación hacia un fenotipo CD4+ o
CD8+. La emigración hacia el torrente circulatorio está regulada por la interacción entre el receptor 1
de la molécula S1P1, expresado en los linfocitos T, y la molécula S1P, expresado en el endotelio.

Hay dos modelos que explican la determinación de la diferenciación.

- Modelo estocástico: la inhibición de uno de los correceptores de da azarosamente después de la

selección positiva. La supervivencia de estos timocitos depende de una segunda señal de rescate
dada por la interacción del TCR y el correceptor con el complejo péptido-CMH.
- Modelo instructivo: la interacción entre el TCR de los linfocitos DP y la molécula del CMH
determina que linaje se sigue. Si la señal de supervivencia durante la selección positiva se
genera por la interacción con CMH I, se madura hacia timocito CD8+, y si se hace con CMH II,
lo hace hacia CD4+.
Tolerancia central

Cuando los timocitos DP expresan su TCR hay mecanismos de control que se centran en la especificidad
del receptor antigénico. Estos requieren un íntimo contacto entre los TCR y los complejos péptido propio-
CMH expresados por las células del estroma tímico. A partir de aquí, los timocitos que sobreviven van a
continuar su desarrollo (selección positiva) solo si las señales generadas a través de su TCR son
consideradas como “apropiadas”. Generalmente, estas señales son de baja intensidad, mientras que las de
alta intensidad, son “inapropiadas” y pueden inducir deleción (selección negativa) o favorecer el desarrollo
de linfocitos T con capacidad reguladora. Además, en caso de que no reciban señales a través de su TCR,
no continúan con su desarrollo y mueren por apoptosis, en un proceso llamado muerte por abandono.

Estroma tímico:

Está formado principalmente por células epiteliales tímicas (CET), células mesenquimáticas, endoteliales,
y, en la región medular, células dendríticas y macrófagos. Las CET corticales y medulares les presentan
péptidos a los timocitos en el marco de las moléculas del CMH I y II, participando en la selección positiva
y negativa.

Las CETc tienen alta expresión del timoproteasoma, el cual es capaz de generar un conjunto particular
de péptidos presentados por CMH I. Además, tienen gran cantidad de catepsina L, por lo que ocurre algo
similar con la presentación por CMH II. Entonces, estas células pueden presentar una variedad de
complejos péptido-CMH que no se encuentra en ninguna otra célula y van a participar de la selección
positiva, en la cual los timocitos cuyos TCR puedan reconocer estos complejos, podrán sobrevivir y
continuar su desarrollo.

Las CET tienen la capacidad de presentar antígenos en forma promiscua, ya que pueden presentar péptidos
extratímicos a través de moléculas del CMH I y II, esto gracias al factor de transcripción AIRE. Estas
células van a participar en el proceso de selección negativa, que implica la eliminación de células T que
reconozcan péptidos propios con señales de alta intensidad, ocurre en corteza y médula.

Las células dendríticas también pueden presentar antígenos tejido-específicos, ya sea endocitando
antígenos propios en la periferia y presentándolos en el órgano, o por mecanismos similares a los de las
CET.

Reconocimiento de señales:

Hay 2 modelos que intentan explicar como un mismo timocito que es seleccionado positivamente en la
corteza, luego es seleccionado negativamente en la médula. Sabemos que el destino del timocito depende
de la intensidad de la señal recibida a través del TCR, y que señales de baja intensidad se las considera
apropiadas y las de alta intensidad inapropiadas.
 - Modelo de afinidad: la intensidad de la señal que recibe el TCR depende de la fuerza de unión
entre este y el complejo péptido-CMH. Entonces si el TCR interactúa con ligandos de baja
afinidad, recibe señales de baja afinidad y el timocito es seleccionado positivamente y viceversa.
- Modelo de avidez: la intensidad de la señal que recibe el TCR depende de la avidez de la
interacción, lo que implica tanto a la afinidad como al número de ligandos. Por lo tanto,
interacciones de alta avidez, producen señales de alta afinidad y la célula es seleccionada
negativamente y viceversa.

Para que esta activación ocurra, el linfocito debe encontrar el péptido afín a su TCR expresado sobre
una célula dendrítica en alguno de los órganos linfáticos secundarios. Para la efectiva activación se debe
superar el obstáculo que impone la baja densidad de epitopes antigénicos por reconocer y la baja afinidad
del TCR hacia ellos.

Las células dendríticas tienen gran capacidad para interactuar con las células T vírgenes, por medio de
LFA-1, en el linfocito T, e ICAM-1 y 2 en las dendríticas. El reconocimiento del péptido unido al CMH por
el TCR, aumenta la afinidad de LFA-1 por sus ligandos. Ambas interacciones estabilizan la unión entre
ambas células, permitiendo que el linfocito reconozca efectivamente el péptido presentado.

A su vez, las moléculas correceptoras CD4 y CD8, “facilitan” el reconocimiento antigénico. Ambos
reconocen la porción conservada del CMH, CD8 del de clase I y CD4 del de clase II, y estabilizan aún
más la unión del TCR al péptido.

Además, las moléculas que participan del reconocimiento se disponen de manera tal que maximizan la
eficacia, el TCR, CD4 o CD8 y el complejo péptido-CMH definen un círculo central, mientras que las
moléculas de adhesión LFA-1 e ICAM-1/2 forman un círculo periférico. A todo esto, se lo llama complejos
supramoleculares de activación centrales (c-SMAC) y periféricos (p-SMAC), constituyendo la sinapsis
inmunitaria.

Esta interacción va a tener 3 fases:

1. Interacciones transitorias durante un periodo variable, según la densidad del péptido presentado
y la afinidad del TCR.
2. Interacción estable, se expresa el receptor de alta afinidad de IL-2 en el linfocito T y empieza
a liberarse IL-2, estimulando la expansión clonal.
3. Restablecimiento de interacciones transitorias entre ambos tipos celulares y expansión clonal T.
Para que la activación del linfocito T virgen sea efectiva, la célula debe recibir 2 señales.

- Señal 1: reconocimiento del péptido presentado por CMH.

- Señal 2: reconocimiento de las moléculas coestimuladoras expresadas por la célula dendrítica,
CD80 y CD86, por la molécula CD28 expresada por el linfocito.
- Si no reconocen esta señal, luego de reconocer la señal 1, sufrirán un proceso de anergia
irreversible que conducirá a la muerte del linfocito.
- Esta señal permite que se sintetice la cadena α del receptor de IL-2 y comenzar la
producción de IL-2, encargada de inducir la expansión clonal T.
- Tanto las células T CD4+ como las T CD8+ requieren de esta señal, pero las ultimas
requieren de una coestimulación mayor. Esto se logra gracias al contacto previo de la célula
 dendrítica por un linfocito T CD4+, que conduce a la activación de la primera y un aumento
de las moléculas coestimuladoras.
La finalidad de estas 2 señales es controlar la activación de linfocitos T autorreactivos, ya que, si la
célula dendrítica no reconoció en los tejidos periféricos PAMPs y/o DAMPs, no tendrá suficientes
moléculas coestimuladoras para generar la activación de estas células. A su vez, en el curso de procesos
infecciosos, a medida que estos se resuelven, las células dendríticas podrán seguir presentando péptidos
microbianos, pero con el paso del tiempo tendrán menor tenor de moléculas coestimuladoras.

Expansión clonal

Los linfocitos T expresan constitutivamente el receptor de baja afinidad para IL-2, formado por las
cadenas β y γ. La activación de la célula conduce a la producción de la cadena α (CD25). El heterotrímero
formado por estas 3 cadenas conforma el receptor de alta afinidad para IL-2, que le permite al linfocito
expandirse en respuesta a esta citoquina. Esta expansión, produce al cabo de 5 a 8 días, una progenie
de 10.000 células por linfocito T activado, luego de 14 a 20 divisiones celulares. También se estimula la
síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl-XL, promoviendo la supervivencia de los clones.

Regulación:

- CTLA-4 (CD152): interactúa con CD80 y CD86, es inhibitoria e impide la interacción de estas 2
con CD28.
- ICOS: homóloga a CD28, se expresa en las células presentadoras de antígenos, es
coestimuladora, pero menos potente.
- PD-1: se expresa en células T activadas, se une a PD-1L y da señales inhibitorias.
- CD40L: se expresa en las células T activadas, e interactúa con CD40, mediando señales
estimulatorias en el linfocito T y aumenta la expresión de moléculas coestimuladoras, CD80 y
CD86.
- FasL: se expresa en linfocitos T activados, su interacción con Fas produce apoptosis.
Linfocitos T CD4+ efectores

El patrón particular de receptores que se activen

en la célula dendrítica en el tejido infectado,
determinará el patrón de citoquinas que esta
producirá en el órgano linfático secundario y, por
lo tanto, el perfil funcional del linfocito T CD4+
activado. Cada linfocito T CD4+ activado se
diferenciará a un perfil particular, pero, en el
curso de un proceso infeccioso, se van a activar
más de un perfil. Lo que, si va a suceder, es que,
para determinado tipo de infección, un perfil puede
predominar por sobre otro, ya que las citoquinas
que estimulan la diferenciación a un perfil,
generalmente, inhiben a la del otro.

Linfocitos Th1:

La inducción de la diferenciación de estas células está dada por distintas citoquinas.

- IL-12: citoquina inductora de su diferenciación, producida por células dendríticas y macrófagos

activados y, junto con IL-2 estimula su proliferación.
- Estimula, junto con IL-18, la producción de IFN-γ, el cual induce respuestas inflamatorias,
principalmente por la activación de macrófagos. También producen IL-2.
- IFN-γ también puede promover la diferenciación a este perfil, generando un feedback.
- IL-27 promueve la diferenciación en este perfil e inhibe la diferenciación a Th17.
- Factores de trascripción: T-bet y STAT-4, estimulan la producción de IFN-γ y la expresión del
receptor de IL-12, y suprimen la expresión de GATA3 (Th2).
La principal función de estas células es mediar una reacción inflamatoria en los tejidos periféricos,
activando a los macrófagos. Cumplen esta función secretando distintas citoquinas, IFN-γ, IL-2, TNF-α y
β, e IL-10, esta última contribuye al control de la respuesta.

- IL-2: promueve la expansión clonal T.

- IFN-γ: activa el macrófago en un perfil clásico
o M1, células NK y linfocitos T CD8+, y
favorece el desarrollo de memoria CD8+.
Además, inhibe la diferenciación en los otros
perfiles.
- Va a participar de procesos que involucren
patógenos intracelulares (virus, bacterias).
Estas células dejarán de expresar L-selectina y CCR7,
por lo que no volverán a ingresar a los órganos
linfáticos secundarios, y comienzan a expresar
receptores de quimiocinas específicos para el tejido al
que deben ingresar. Generalmente, expresan CCR5, que reconoce CCL3, CCL4, CCL5 y CCL8, y CCR3, que
reconoce CXCL10 y CXCL11.
Linfocitos Th2:

La inducción de la diferenciación de estas células está dada por distintas citoquinas.

- IL-4: induce la diferenciación en este perfil y la expresión del factor de transcripción STAT6,
que a su vez induce al factor GATA3.
- IL-33, IL-25 y TSLP amplifican la respuesta Th2 e inducen su diferenciación.
Estas células participan en la defensa frente a parásitos helmintos y en el desarrollo del asma y de
procesos alérgicos. Esto mediado por la producción de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-25. Produce además
IL-2, IL-10 e IL-21, pero no son exclusivas de este perfil.

- IL-4: producen el cambio de isotipo a IgE en las células B.

- IL-5 e IL-9: reclutamiento de eosinófilos y mastocitos, respectivamente, a las mucosas de los
aparatos respiratorio y digestivo.
- Estimulación de las secreciones mucosas e hiperreactividad bronquial, actuando sobre células
epiteliales (IL-4, IL-9 e IL-13) y musculares lisas (IL-4 e IL-13).
- IL-4 e IL-13: remodelación de la vía aérea.
La infección por parásitos helmintos puede producir modulación de la fisiología gastrointestinal. La
desgranulación de mastocitos, lleva a la liberación de mediadores que aumentan la permeabilidad de la
mucosa, las secreciones mucosas y el peristaltismo, lo que favorece la expulsión. Frente a otro tipo de
infecciones, puede limitar a la respuesta Th1. Además, la producción de IgE y el reclutamiento y
producción de eosinófilos favorecerán la eliminación de larvas por CCDA.

Linfocitos Th17:

La inducción de la diferenciación de estas células está dada por distintas citoquinas.

- IL-1 e IL-6 son críticas para su diferenciación, también participan IL-21, IL-23 y TGF-β.
- IL-21 e IL-23 participan en su expansión, la primera es producida por las mismas células Th17 y
la segunda por las células dendríticas y macrófagos,
- Factores de transcripción: el RORγt es dependiente de la expresión de STAT3, expresado
selectivamente en estas células. También expresan RORα.
Estas células participan en fenómenos de autoinmunidad y en la inmunidad frente a bacterias y hongos
extracelulares. Esto gracias a la producción de las citoquinas IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22.

- IL-17A e IL-17F: proinflamatorias, activan el factor de transcripción NF-κβ y estimulan la

producción de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6, GM-CSF y G-CSF), quimiocinas
inflamatorias (CXCL1, CXCL8 (IL-8) y CXCL10), mucinas, péptidos microbicidas y
metaloproteasas.
- Quimiotaxis de neutrófilos y promueven la producción de uniones estrechas entre células
epiteliales.
- Son producidas también por linfocitos Tγδ y células NKT en las fases tempranas del proceso
infeccioso.
- IL-22: efectos proinflamatorios, su acción se restringe a células de origen no hematopoyético
(queratinocitos, epitelio, endotelio y fibroblastos), produciendo en estas la activación de STAT-3,
llevando a la producción de péptidos microbicidas, quimiocinas y citoquinas.
Linfocitos Tfh:

Se encargan de mediar la colaboración T-B. La diferenciación a este perfil está guiada por la expresión
del factor de transcripción Bcl-6. Se cree que las células T que reconozcan péptidos presentados por
CMH II con mayor afinidad y establezcan una fuerte interacción prolongada en el tiempo, se diferenciarán
a este perfil. Además, la acción autocrina de IL-21 promoverá esta diferenciación.

Estas células expresan CXCR5, receptor de CXCL13 (citoquina producida por las células dendríticas
foliculares) y no expresan CCR7, por esto se localizan en los folículos linfáticos. Además, expresan altos
niveles de ICOS y citoquinas (IL-21, IL-4 e IL-10) necesarias para la diferenciación de las células B a
plasmocitos y células B de memoria.

Linfocitos T reguladores:

Son claves en el mantenimiento de la tolerancia periférica y en la homeostasis del sistema inmune. La

expresión alta y sostenida del gen Foxp3 es indispensable para su diferenciación y para mantener su
fenotipo supresor. La diferenciación a este linaje ocurre durante la ontogenia T y da lugar a linfocitos
Treg de diferenciación tímica o naturales (nTreg). Además, pueden ser inducidos en los órganos linfáticos
secundarios, dando lugar a los Treg inducibles.

Linfocitos T CD8+ efectores

Activación:

Estas células detectan péptidos antigénicos presentados por CMH I, para facilitar esto, se establecen
interacciones entre moléculas de adhesión de las células T CD8+ y dendríticas. Para activarse, deben
recibir 2 señales, la primera viene del reconocimiento antigénico por el TCR y la segunda por señales
coestimuladoras. Esta última debe tener un tenor mayor que el necesario para los CD4+. Para esto es
necesario que la célula dendrítica interactúe primero con una célula T CD4+ que induzca su activación,
incrementado la expresión de CD40L en el linfocito. Este interactúa con el CD40 de la célula dendrítica,
aumentando la expresión de CD80 y CD86. Esto genera mayor tenor de moléculas coestimuladoras que
puedan activar al linfocito T CD8+, promover la producción de IL-2 y la síntesis de su receptor de alta
afinidad, necesario para la expansión del clon T CD8+.

Además, es necesaria la colaboración de los linfocitos T CD4+ para la generación y mantenimiento de la

memoria T CD8+, ya que esta requiere la presencia de citoquinas inflamatorias en el momento del
reconocimiento del antígeno en el órgano linfático secundario.

Funciones:

Tienen un papel central en la inmunidad antiviral y participan en la respuesta contra bacterias y parásitos,
esto mediante 2 mecanismos, la citotoxicidad y la producción de citoquinas proinflamatorias,
principalmente IFN-γ y TNF-α.

La citotoxicidad mediada por estas células depende de gránulos secretorios que contienen granzimas y
perforinas. Estos son sintetizados durante la activación y expansión clonal. Además, modifican su patrón
de expresión de moléculas de adhesión para poder infectar al tejido infectado.

En el sitio de infección contactan con diversas células, esto mediado por la LFA-1, cuya expresión está
aumentada. Esta interacción transitoria permite que el linfocito citotóxico reconozca al péptido antigénico
presentado mediante CMH I en la membrana de la célula diana. Si lo reconoce, aumenta la afinidad de
LFA-1, favoreciendo el reconocimiento antigénico y activando el potencial citotóxico de la célula, lo que
conduce a la apoptosis de la célula diana mediante 2 mecanismos.

- Mecanismo secretorio: liberación de granzimas y perforinas.

- Sistema Fas-FasL.
Una vez descargado el contenido de sus gránulos sobre esa célula, se libera y puede reconocer y matar
otras. El reconocimiento estimula la producción de nuevos gránulos.

Células Tγδ

Expresan el heterodímero γδ y se diferencian a partir de timocitos DN durante los estadios DN2 y DN3.
Participan principalmente en la fase temprana de los procesos infecciosos y se instalan en las mucosas
de los aparatos digestivo, respiratorio y genitourinario.

Características:

1. Tienen menor repertorio de receptores, tienen un apareamiento muy restrictivo, solo los clones
con ciertos reordenamientos pueden expandirse.
2. Reconocen moléculas cuya expresión se incrementa en células estresadas mediante el contacto
célula-célula. También tienen receptores NKG2D, TLR y para citoquinas.
3. Al emigrar del timo, tienen un fenotipo de células preactivadas, por lo que generan una
respuesta rápida.
4. Trofismo diferencial por las superficies epiteliales, centrales en el mantenimiento de su
integridad, promoviendo la reparación y regeneración.
5. Inmunidad frente a patógenos intra y extracelulares, y antitumoral, y modulan las respuestas
inmunes innata y adaptativa.
Funciones: producción de citoquinas (IFN-γ, IL-17, IL-4, IL-5 e IL-13) y citotoxicidad mediante Fas-FasL
y secreción de granzimas y perforinas.

Células NKT

Son células T cuyo TCR invariante reconoce antígenos, principalmente glicoplípidos, presentados de forma
restringida por CD1d, una molécula clase Ib no clásica del CMH. Se producen en el timo y el TCR expresa
la combinación Vα24/Vβ11. Las presentes en el timo solo expresan CD4+, los fenotipos DN y CD8+ se
originan después de su salida de este.
El antígeno α-GalCer induce su activación, lo que lleva a una rápida producción de citoquinas. Estas
células participan en la respuesta inmune antimicrobiana, antitumoral y en el desarrollo de patologías
autoinmunes y alérgicas.

Migración de los linfocitos T efectores

El perfil migratorio está determinado por el sitio en el que la célula dendrítica capturó el antígeno, esto
determina el patrón particular de expresión de receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión del
linfocito T. Las células T efectoras dejan de expresar CCR7 y L-selectina, y expresan otros receptores.
Tfh permanece en el ganglio, mientras que los Th1, Th2 y Th17 emigran por vía eferente linfática para
llegar a los tejidos.

- Th1: expresa CCR5 y CXCR3.

- Th2: expresa CCR4 y CCR8.
- Th17: tiene un patrón de migración que no está determinado por estos receptores.
Sitios de extravasación:

- Intestino delgado: son necesarias la integrina α4β7 y el receptor CCR9 que se unen a MadCAM-
1 y CCL24, expresados en el endotelio.
- Piel: CCR4, CCR10 y selectina CLA. Participan también, VLA-4 (α4β1) con su ligando VCAM-1.
- Sitios no restrictos: integrinas LFA-1 y VLA-4, selectinas E y P, con ICAM-1 y VCAM-1.

Las células T de memoria responderán a la reestimulación antigénica de forma más rápida y eficaz, en
comparación con los linfocitos T vírgenes. Estas células pueden activarse en respuesta al antígeno y por
la presencia de citoquinas inflamatorias (activación bystander o inespecífica).

Las células T efectoras tienen una vida media corta, de 2 a 3 semanas, en las cuales hay una fase de
contracción en la cual se pierden del 90 al 95% de las células. Las células sobrevivientes se transforman
a células T de memoria.

El desarrollo de la memoria T depende de la dosis y persistencia del antígeno, el tenor de la coestimulación

por las células dendríticas y la presencia de citoquinas inflamatorias o PAMPs durante la activación. La
combinación ideal para desarrollar una memoria eficaz es alta dosis de antígeno, presentes por periodos
cortos de tiempo. La persistencia antigénica por periodos muy largos, como en enfermedades crónicas, se
asocian a deterioros de la funcionalidad de estas células. Además, las señales coestimuladoras de alta
intensidad por parte de las células dendríticas, promoverán el desarrollo de una memoria perdurable en
el tiempo.

Poblaciones

Células T de memoria centrales (TMC):

- Expresan L-selectina y CCR7, por lo que pueden ingresar a los órganos linfáticos secundarios,
tienen un patrón de migración similar al de una célula T virgen.
- Están en sangre, órganos linfáticos secundarios y médula ósea, se encargan de patrullar los
segundos.
- Se autorrenuevan por proliferación homeostática en los órganos linfáticos secundarios, por lo
que mantienen la población de células estables en el tiempo.
Células T de memoria efectoras (TME):

- No pueden ingresar a los órganos linfáticos secundarios y tienen un patrón de migración similar
al de las células T efectoras, el cual depende de los receptores y moléculas de adhesión que
exprese en su membrana.
- Están en sangre y tejidos periféricos, son la primera línea de defensa.
- Su presencia disminuye a medida que nos alejamos en el tiempo del proceso infeccioso.
Modelo de diferenciación lineal:

Implica que las células TMC conforme avanza el tiempo pueden diferenciarse a células TME, con el fin de
mantener el pool de estas últimas en los tejidos periféricos.

Homeostasis

La proliferación homeostática está controlada por IL-7, la cual media la supervivencia, e IL-15, que
induce su proliferación, y ocurre en los órganos linfáticos secundarios y en la médula ósea.

Persistencia de la memoria

Depende de 3 factores.

- Estimulación periódica por las células presentadoras de antígenos, las cuales las activan
presentándoles antígenos.
- Estimulación por citoquinas, IL-8, IL-12 e IFN-1.
- Presencia de citoquinas homeostáticas, IL-7 e IL-15.
El BCR está formado por una inmunoglobulina de superficie asociada
a un heterodímero formado por las cadenas Igα (CD79a) e Igβ
(CD79b). Este receptor es básicamente una molécula de anticuerpo
asociada a la membrana, cuya función es mediar el reconocimiento
antigénico mediante su paratope.

Estructura de los anticuerpos

Están formados por cuatro cadenas peptídicas, dos pesadas (H) y dos livianas (L), unidas por puentes
disulfuro intercaternarios. Ambos tipos de cadenas tienen una porción variable y otra constante, la
primera es la encargada del reconocimiento antigénico. El dominio constante de la cadena H determina el
isotipo del anticuerpo, las diferencias entre cada una de estas son isotópicas. Las diferencias en un mismo
isotipo generadas por variantes alélicas se las llama alotípicas y a las producidas por el reordenamiento
de las porciones variables de las cadenas son idiotípicas.

Transducción de señales

La inmunoglobulina de superficie se encarga del reconocimiento antigénico y el heterodímero Igα-Igβ de

transducir la señal al interior celular y del transporte y expresión de la inmunoglobulina en la membrana.
La señalización inicia por el entrecruzamiento del BCR, inducido por el reconocimiento antigénico. La
agregación del receptor induce la activación de tirosinquinasas que fosforilan dominios ITAM en la porción
citoplasmática de las cadenas Igα e Igβ, lo que permite el reclutamiento de otras tirosinquinasas que
amplifican la señal. Esto genera la activación de la célula.

El linfocito B tiene correceptores, CD19/CD21/CD81, los cuales estimulan la activación celular. También
tiene el RFcγIIB, cuya coagregación con el BCR inhibe la activación.

Reconocimiento antigénico

El linfocito B es capaz de reconocer a los antígenos en su conformación nativa. Además, es capaz de

reconocer háptenos, moléculas de bajo peso molecular que no producen la activación del linfocito (son
antigénicas, pero no inmunogénicas), para producir esto deben ser transportadas por un carrier de alto
peso molecular.

Formación del BCR

Ocurre durante la ontogenia B en la médula ósea. Vamos a tener cuatro cadenas, pesadas y livianas, las
cuales tienen una porción variable y otra constante, la primera es la que sufre el proceso de
recombinación somática. Además, estas regiones variables, tienen regiones hipervariables, CDR1, CDR2 y
CDR3. Una diferencia entre las cadenas pesadas y las livianas es que estas últimas pueden ser de dos
tipos, kappa (κ) o lambda (λ).
El dominio variable de la cadena L está formado por los fragmentos VL y JL, mientras que los de la H está
formado por los fragmentos VH, JH y DH. La recombinación de estos fragmentos está a cargo de las
recombinasas RAG1 y RAG2, las cuales solo se expresan en los linfocitos en desarrollo.

1. Reordenamiento y asociación de los fragmentos DH-JH en ambos cromosomas (pro-B temprano).

2. Unión del fragmento VH a los fragmentos DH-JH, primero se intenta en un cromosoma, si esta
falla, se intenta en el otro -> exclusión alélica (pro-B tardío).
3. Expresión de la cadena H junto con una cadena liviana sustituta y el heterodímero Igα-Igβ
(pre-BCR) en la membrana (pre-B). Se testea el funcionamiento de la cadena, si esta funciona
bien se sigue con la recombinación.
4. Se reordena la cadena L, primero lo hacen los fragmentos V y J del locus kappa, de un
cromosoma, si este falla se intenta con el otro, en caso de que ambos fallen se intenta lo mismo
con el otro locus, el lambda. A diferencia de lo que ocurre en los linfocitos T, en los B, ambas
cadenas sufren exclusión alélica.
5. Si el reordenamiento es exitoso, se sintetiza la cadena L y se une a la H, integrando la molécula
IgM que conforma, junto al heterodímero Igα-Igβ, el BCR del estadio B inmaduro.
Diversidad del repertorio B

Esta dada por varios mecanismos.

1. La existencia de distintos segmentos VH, JH, DH, VL y JL.

2. La asociación de las cadenas H y L, cada una se rearregla independientemente.
3. Unión imprecisa de los segmentos, dada por la adición y sustracción de nucleótidos.
4. La hipermutación somática, la cual incrementa el repertorio de inmunoglobulinas tras el
reconocimiento antigénico por el linfocito B maduro en los órganos linfáticos secundarios.

El desarrollo de las células B ocurre en la médula ósea y depende de la presencia de células estromales,
las cuales actúan como una red de sostén que sintetiza factores de crecimiento (IL-7, CXCL12, SCF que
se une a c-kit) que estimulan la diferenciación y proliferación.

Durante este desarrollo, las células van a pasar por distintos estadios que se distinguen por la expresión
de las cadenas pesadas y livianas, y por la expresión de distintas proteínas de superficie.

Estadio pro-B:

Tienen capacidad limitada de autorenovarse, es cuando se produce el reordenamiento de las cadenas

pesadas y se subdivide es pro-B temprano, cuando solo están reordenados los fragmentos DH-JH, y tardío,
cuando se les une el fragmento VH. Una vez que se sintetiza la cadena H, se le une una cadena L sustituta
(Ls) y estas se expresan en la membrana.

Estadio pre-B:

Para la síntesis del receptor es necesaria la cadena H reordenada, la cadena Ls y el heterodímero Igα-
Igβ, la presencia de este complejo, el pre-BCR, identifica al estadio de pre-B. Este receptor debe ser
capaz de transducir señales para la selección positiva y supervivencia de la célula. En caso contrario, la
célula sufrirá apoptosis. Entonces, si la célula logra transducir señales correctamente, seguirá su
desarrollo y realizara varios ciclos de proliferación, durante los cuales las recombinasas se encuentran
inhibidas. Una vez terminados estos ciclos, las células hijas vuelven a expresar las RAG y comienzan a
reordenar la cadena L.

Estadio B inmaduro:

El reordenamiento exitoso de la cadena L permite que se comience a sintetizar y se una a la cadena H.

Integrando así la IgM de superficie que forma parte del BCR de este estadio.

Tolerancia central

Los mecanismos de control se orientan

hacia la especificidad del receptor, con
el fin de analizar si los BCR generados
pueden reconocer moléculas propias. Los
linfocitos B inmaduros que no reciben
señales a través de su BCR emigran de
la médula ósea para continuar su
desarrollo. La ausencia de señales
produce disminución de las RAG y cese
de los reordenamientos. Las
recombinasas desaparecen en el momento que la célula llega al bazo como linfocito B maduro.

En el caso de que reciban señales, tienen 2 caminos.

1. Señal de baja intensidad: el leve entrecruzamiento del BCR lleva a la inactivación de la célula y
un estado permanente de no respuesta, o anergia clonal. Estos linfocitos salen a periferia, pero
no pueden activarse y terminaran sufriendo apoptosis.
2. Señal de alta intensidad: el entrecruzamiento extensivo del BCR induce la apoptosis y deleción
de las células en la médula ósea.
Con el fin de evitar la anergia o deleción clonal, la célula pone en marcha dos mecanismos que intentan
modificar el paratope. Si tras intentar modificar la especificidad de la inmunoglobulina sigue recibiendo
señales, se induce la anergia o deleción clonal. Ambos involucran a las RAG.

- Edición del BCR: intenta modificar la porción variable de la cadena L.

- Reemplazo del VH: la modificación de la porción variable de la cadena H.
Maduración periférica

Del total de los linfocitos B inmaduros producidos diariamente, un pequeño porcentaje logra emigrar de
la médula ósea para continuar su desarrollo. Solo los linfocitos B que sobrevivan la tolerancia central
llegan al bazo, donde termina su maduración. Estos linfocitos, que se encuentran en un estado de
transición entre el estado inmaduro y maduro, se los llama transicionales (BTr). Hay dos tipos de estos, y
para la transición entre estos 2 tipos y hacia la madurez es necesaria la citoquina BAFF.

Tipo 1:

Están en circulación y en el bazo, sufren un proceso de selección negativa si reciben señales a través de
su BCR por reconocer moléculas propias en el bazo. Este mecanismo de inducción de la tolerancia central,
asegura que los linfocitos autorreactivos que hayan sobrevivido no continúen su desarrollo y mueran por
apoptosis.
Tipo 2:

Los sobrevivientes a la selección negativa, dan lugar a este tipo de BTr, los cuales necesitan de señales
de supervivencia dadas a través de su BCR para alcanzar el estadio B maduro. Una vez que alcanzaron
la madurez, coexpresan los BCR de tipos IgM e IgD. Estos van a diferir en su región constante, pero no
en su paratope, por lo que van a tener la misma especificidad antigénica. Este cambio de isotipo, en el
cual distintas porciones constantes, Cµ y Cδ, se combinan con la misma VH, se da por corte y empalme,
y determinará un cambio en el anticuerpo producido.

Linfocitos B2

Población más abundante, 95% del total, presentes en sangre y órganos linfáticos secundarios. Sufren
un proceso de maduración en la médula ósea y bazo, desde donde salen a periferia expresando BCR IgM
e IgD, los cuales definen a la célula B2 madura y virgen. Los plasmocitos derivados de estos producen
anticuerpos contra antígenos proteicos, para lo que es necesario que el linfocito sea activado mediante
la colaboración T-B.

Activación:

Lo primero que debe ocurrir es el reconocimiento del antígeno por el BCR, lo que lleva a:

- La transducción de señales de activación al

interior del linfocito B.
- La endocitosis del antígeno y su procesamiento
por la vía exógena, de manera tal que pueda
ser presentado por CMH II, permitiendo que
pueda ser reconocido por los linfocitos Tfh.
La segunda señal está dada por el linfocito Tfh, el cual es específico para El linfocito B y T no
el péptido presentado por CMH II. El reconocimiento TCR-péptido-CMH II reconocen exactamente
induce en el Tfh la expresión de la molécula CD40L, la cual se une a CD40 el mismo epitope, sino
en la superficie del linfocito B. Esta interacción es necesaria para que la que reconocen epitopes
célula B ingrese en el ciclo celular y aumenta la expresión de AID. También presentes en el mismo
participa la interacción ICOS-ICOSL, el primero está en el Tfh y el segundo antígeno
en el B. Para que la proliferación y diferenciación se lleven a cabo, es
necesario que los Tfh secreten citoquinas, IL-21, IL-10 e IL-4, las cuales interactúan con receptores
para citoquinas del linfocito B. La activación de ambas células es mutua y restringidas a aquellas células
específicas para el antígeno o partícula endocitada.

Colaboración T-B:

Los linfocitos B vírgenes ingresan al ganglio por las vénulas de endotelio alto y son atraídos a los folículos
primarios por la quimiocina CXCL13, secretada por las células dendríticas foliculares, la cual es ligando
de CXCR5. A su vez, los linfocitos T vírgenes también ingresan por estas vénulas a la zona paracotical y
una vez activados, algunos linfocitos T CD4+ se diferencian a un perfil Tfh.

Los folículos primarios se ubican por debajo del seno subcapsular, separado de este por una capa de
macrófagos con baja capacidad fagocítica, los cuales se encargan de captar antígenos de alto peso
molecular, que llegan por vía linfática, y retenerlos para que sean reconocidos por los linfocitos B.
Mientras que los antígenos de bajo peso molecular difunden libremente y contactan con estas células.

Luego de reconocer el antígeno, la célula B se activa, aumenta la expresión de CCR7, por lo que va hacia
el borde del folículo. A su vez, el Tfh, aumenta la expresión de CXCR5, por lo que abandona la paracorteza
y va hacia los folículos. Esto es lo que permite que estas células se acerquen y se da la colaboración T-
B y la activación de ambas células.

Algunos linfocitos B abandonan el primer foco de proliferación y van a los cordones medulares, donde se
diferencian a plasmocitos de vida media corta secretores de IgM, los cuales producen los primeros
anticuerpos de la respuesta humoral. Estas células reciben señales tróficas por parte de las células
dendríticas.

La mayoría de las células vuelven al interior del folículo atraídos por CXCL13 y proliferan activamente,
formando el centro germinal. Los linfocitos B proliferantes o centroblastos, desplazan a las células B en
reposo, las cuales forman la zona del manto que rodea el núcleo de células proliferantes. Dentro del
centro germinal hay dos zonas, una oscura, formada por centroblastos en activa división sostenida por el
Bcl-6, y una clara, compuesta por células dendríticas foliculares, linfocitos Tfh y linfocitos B. Una vez
que los centroblastos dejan de proliferar, se transforman a centrocitos.

La diferenciación de los linfocitos B en el centro germinal provee de anticuerpos más afines y eficaces.
Esto gracias a dos fenómenos, la hipermutación somática, la cual altera el dominio variable del BCR, y el
cambio de isotipo, el cual reemplaza la porción constante de la cadena H.

A medida que la infección se resuelve, el centro germinal se hace más pequeño, esto dado por la
disminución del número de linfocitos Tfh, los cuales, luego de varias rondas de proliferación, aumentan la
expresión de CTLA-4 y PD-1, y disminuyen la de ICOS. Esto impide que colaboren con los linfocitos B y
el sistema vuelve a su estado de reposo.

Hipermutación somática:

Es un mecanismo por el cual los genes que codifican la porción variable del BCR sufren mutaciones
puntuales azarosas, a una tasa muy elevada. Esto lleva a que, luego de cada mitosis, las células hijas
expresen secuencias en sus dominios variables diferentes respecto al linfocito que le dio origen. Esto es
llevado a cabo por la enzima AID, la cual actúa directamente sobre las regiones VDJ. Estas mutaciones
pueden generar distintos efectos:
Los macrófagos
- Impedir el reconocimiento por el BCR, llevando a la apoptosis del
presentes en el centro
linfocito.
germinal se encargan
- Disminuir la capacidad de reconocimiento del BCR, conduciendo a la
de fagocitar a los
apoptosis también.
centrocitos apoptóticos.
- Incremento de la afinidad del BCR por el epitope, haciendo que
estos linfocitos sean seleccionados.
Los linfocitos seleccionados morirán por apoptosis a menos que reciban señales de supervivencia por parte
de los linfocitos Tfh. Para esto, el centrocito debe contactar con el antígeno con su BCR, endocitarlo y
presentárselo al Tfh mediante CMH II, produciendo la segunda colaboración T-B. El aumento de la afinidad
del BCR por el antígeno, aumenta la probabilidad de que la célula “arranque” el antígeno de la célula
dendrítica folicular, lo endocite y se lo presente al Tfh, con el fin de activarlo y recibir señales de
supervivencia. Estas implican un aumento de la expresión de moléculas antiapoptóticas, como Bcl-xL.
Además, el centrocito presenta el receptor Fas, cuyo dominio
citosólico se encuentra unido a cFLIP, el cual inhibe la
progresión de la apoptosis. Si la célula no interactúa con Tfh,
cFLIP se degrada y se activa la caspasa 8 por Fas,
conduciendo a la apoptosis de la célula. El entrecruzamiento
de CD40, induce la expresión de esta proteína, permitiendo
la supervivencia de la célula.

Cambio de isotipo:

Ocurre luego del contacto con el antígeno. En un principio, los

anticuerpos producidos son IgM e IgD, pero a medida que
progresa la respuesta, se producen anticuerpos de igual
especificidad antigénica pero distinto isotipo. Esto dado por la
asociación de la porción variable de la cadena H con una
porción constante diferente, permitiendo la producción de los
isotipos IgG, IgA e IgE. Este proceso también es llevado a
cabo por la enzima AID.

Diferenciación de centrocitos:

Los centrocitos que sobrevivieron esta selección pueden tomar

dos caminos, convertirse a plasmoblastos o a células B de memoria. Los primeros van a abandonar el
órgano para completar su diferenciación a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas de alta
afinidad. Mientras que los últimos van a recircular por los órganos linfáticos secundarios o asentarse en
ellos, expresan un BCR de alta afinidad y altos niveles de CMH II.

Hay 4 factores de transcripción que participan de este proceso, Blimp-1, Bcl-6, XBP-1 y Pax-5.

- Si la célula B reprime la expresión de Bcl-6 y Pax-5, y aumenta la de Blimp-1, se diferenciará a

célula plasmática. Blimp-1 a su vez estimula la expresión de XBP-1, el cual promueve la
diferenciación terminal de estas células.
- Si la célula no expresa Blimp-1, reduce la expresión de Bcl-6 y expresa Pax-5, se favorecerá su
diferenciación a célula B de memoria.
Los plasmoblastos van a abandonar el centro germinal y migrar a la médula ósea, donde darán lugar a
plasmocitos de vida media corta o larga (10-20%). Estas células expresan CMH II y capacidad migratoria.
Su maduración a plasmocito implica:

- La pérdida de la expresión de CXCR5 y CCR7, por lo que abandonan el centro germinal.

- Expresión de CXCR4, receptor de CXCL12, citoquina expresada en la médula ósea, necesaria
para su diferenciación final y su supervivencia.
La migración de los plasmoblastos dura una semana, en caso de no encontrar un nicho apropiado, mueren
por apoptosis. Al haber un número limitado de nichos en la médula ósea, el plasmoblasto deberá desplazar
a un plasmocito ya establecido para poder ocuparlo. Estos plasmocitos desplazados morirán por apoptosis.
Una vez ocupado el nicho, los plasmoblastos se diferencian a plasmocitos, los cuales requieren de factores
aportados por las células del estroma para sobrevivir. Estos factores son el BAFF, APRIL, IL-6 y CXCL12.
A su vez, el plasmocito va a expresar Blimp-1, y dejara de expresar el BCR, CD19, CD21, CD22 y CMH
II.
Producción de anticuerpos:

La correcta función depende de la activación de una vía de señalización multifacética llamada “respuesta
de proteínas mal plegadas”. Esta se activa cuando el RER es estresado por condiciones que interfieren
en el normal plegamiento y ensamblado proteico. En el linfocito B que se diferencia a plasmocito, el estrés
está dado por la rápida acumulación de las cadenas H y L que requieren ser plegadas y exportadas al
espacio extracelular. Esto aumenta la producción de chaperonas, las cuales facilitan el correcto
ensamblado y secreción de las inmunoglobulinas. A su vez, las proteínas mal plegadas, estimulan la síntesis
de enzimas que facilitan el plegamiento correcto de las cadenas. El XBP-1 tiene un papel clave en esta
respuesta.

Células dendríticas foliculares:

- Son de origen mesenquimático.

- No tienen capacidad fagocítica, ni expresan CMH II.
- Tienen altos niveles de CR1, CR2, RFcγIIB, RFcα/µ, lo que les permite retener antígenos por
periodos prolongados de tiempo.
- Son la fuente principal de CXCL13 en los folículos primarios y secundarios.

Linfocitos B1

Son las primeras en generarse durante el desarrollo embrionario, en el hígado fetal. Representan una
pequeña proporción de los linfocitos B presentes en los órganos linfáticos secundarios y sangre, pero
predominan en las cavidades pleural y peritoneal. Tienen la capacidad de autorrenovarse localmente y
reconocen antígenos con baja afinidad, lo que es importante en la inducción de esta proliferación
homeostática. En el adulto, pueden generarse en la médula ósea y migrar hacia las cavidades pleural y
peritoneal gracias a sus receptores de quimiocinas, como CXCL13, producida por macrófagos alveolares y
células del omento, y distintas moléculas de adhesión.
Expresan en su superficie altos niveles de IgM y bajos de IgD, y estas Antígenos T independientes
suelen ser polirreactivas, es decir que reconocen epitopes antigénicos tipo 2 (TI-2): epitopes
compartidos por diferentes moléculas, a los que se unen con baja repetidos, capaces de
afinidad. La función principal de estas células es producir anticuerpos inducir un marcado
contra antígenos polisacáridos, principalmente de tipo IgM, y en menor entrecruzamiento del BCR
proporción IgA e IgG. Estas células son capaces de activarse sin la en el linfocito B1.
colaboración T-B. Son importantes en la inmunidad frente a bacterias
capsuladas. El reconocimiento del antígeno no es suficiente para su activación, estas células requieren
también de señales provenientes de otras células inmunitarias (CD40-CD40L, citoquinas, ligandos Toll).

Estas células van a producir anticuerpos naturales, los cuales están presentes aun cuando la persona no
se expuso al agente o no fue inmunizada, esto ocurre porque muchos de estos reconocen moléculas propias,
es decir que tienen autorreactividad. Como son polirreactivos y de baja afinidad, pueden además reconocer
antígenos microbianos que guardan similitud con los antígenos propios que indujeron su producción.

Los anticuerpos naturales son importantes en la inmunidad antimicrobiana y la regulación de procesos

fisiológicos, como el control de la integridad de los vasos y la eliminación de células apoptóticas. Sin
embargo, esta respuesta frente a infecciones, solo se hace efectiva a los 2 años de edad, ya que antes
estas células no están lo suficientemente maduras, esto por la baja expresión de CD21.

Linfocitos BZM

Están especialmente adaptados para producir grandes cantidades de IgM específica en los primeros 3 a
4 días de la estimulación antigénica. Se ubican alrededor de los folículos primarios, en la parte interna
de la zona perifolicular, en el sitio de ingreso de los antígenos sanguíneos en el bazo. La mayoría de la
sangre que llega a esta zona lo hace por flujo lento, posibilitando que estos sean los primeros en contactar
con los antígenos que circulan en sangre. Una vez activados, se transforman a plasmoblastos que van
hacia la periferia de la lámina periarterial linfática, donde proliferan activamente y forman focos de
plasmocitos que producen anticuerpos IgM.

El complemento y sus receptores (CR2 o CD21) tienen un papel importante en esta activación, estos
forman un complejo con CD19 y CD81, formando el correceptor de estas células. La función del
complemento es disminuir la cantidad de antígeno necesario para activar a esta célula, es decir que
potencian la respuesta B.

Al igual que los linfocitos B1, no requieren de la colaboración T-B para activarse, reaccionan
preferentemente frente a antígenos polisacáridos (bacterias capsuladas), produciendo anticuerpos
polirreactivos de baja afinidad y estas células no son 100% maduras hasta los 2 años de edad, esto por
la baja expresión de CD21.

A los linfocitos B de memoria se los identifica por la expresión de CD27. Una vez que estos abandonan el
centro germinal, recirculan por los órganos linfáticos secundarios o se asientan en ellos. La reexposición
al antígeno inducirá una rápida y masiva expansión clonal de estas células, una parte de ellas se
diferenciarán a plasmocitos de vida media larga. Gracias a su paso por el centro germinal, expresan un
BCR de alta afinidad y altos niveles de CMH II, por lo que son capaces de realizar un contacto más
precoz con los linfocitos Tfh. La respuesta secundaria implicará rápida producción de IgG de alta afinidad.
¿Cómo se explica la persistencia de niveles elevados de anticuerpos más allá de su vida media?

1. La supervivencia de los plasmocitos de vida media larga en sus nichos, desde donde producen
anticuerpos sin la necesidad de reexposición al antígeno.
2. Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria, lo que genera una respuesta
secundaria con un número de células plasmática 8-10 veces superior que la respuesta primaria.
3. Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria activados por ligandos de receptores
de tipo Toll o citoquinas.
La memoria B se desarrolla frente a antígenos de naturaleza proteica, ya que es necesaria la colaboración
T-B y la formación del centro germinal para que esta suceda. Solo los hidratos de carbono que se
encuentren asociados a proteínas, formando glucoproteínas, serán capaces de generar memoria
inmunitaria, esto porque podrán ser presentados a linfocitos T y generar la colaboración necesaria para
la activación B.

Los anticuerpos pueden, en algunas ocasiones, inhibir el proceso infeccioso bloqueando la penetración del
patógeno. Sin embargo, la mayoría de las veces, el anticuerpo, por sí solo, es incapaz de neutralizar la
capacidad patogénica del microorganismo y promover su eliminación. Por esto, debe reclutar mecanismos
adicionales para hacerlo.

- Activación del sistema del complemento.

- Activación de respuestas celulares mediadas a través de los receptores para el fragmento Fc de
las inmunoglobulinas.
Ambos mecanismos requieren la interacción del anticuerpo con el antígeno, lo que conduce a la formación
de asociaciones macromoleculares, los complejos inmunes. Los anticuerpos que forman parte de ellos son
los que llevan a cabo la destrucción y eliminación de los patógenos. Los microrganismos opsonizados, por
anticuerpos o por el complemento, pueden ser eliminados por los fagocitos.

ISOTIPOS

Los diferentes isotipos contribuyen en forma distinta a la protección antimicrobiana en los distintos
compartimientos.

IgM

Está principalmente en el compartimiento vascular, representa

el 10% de los anticuerpos en plasma, esto por su estructura
pentámerica, la cual también le da una alta capacidad para
actuar como un anticuerpo neutralizante y tiene gran
capacidad para activar la vía clásica del complemento. Tiene al péptido J formando parte de su
estructura.

Es el primer anticuerpo producido y el primero que aparece en la ontogenia. Se encuentra en la membrana

como un dímero y como un pentámero al ser secretada. Puede ser producida como un anticuerpo natural
polirreactivo de baja afinidad o por exposición a agentes microbianos. Es un anticuerpo neutralizante
eficaz contra toxinas y receptores de superficie.

IgG

Está en el compartimiento intra y extravascular, como una estructura monómerica, donde actúa como un
anticuerpo neutralizante y activador de respuestas inflamatorias. Estas últimas por su capacidad de
activar la vía clásica del complemento y por la inducción de respuestas por los RFc (CCDA, fagocitosis,
liberación de mediadores inflamatorios). Es la más abundante en el plasma.

Además, representa la primera línea de defensa en el recien nacido, ya que es capaz de atravesar la
placenta y se encuentra en la leche materna, por lo que la IgG materna contribuye a la defensa del niño
en los primeros meses de vida. Esto está mediado por el FcRn.
IgA

Es el isotipo más producido en el organismo y se encuentra en el compartimiento vascular (monómerica)

y en las secreciones mucosas (dimérica). La IgA secretoria presente en las secreciones mucosas tiene
función neutralizante de toxinas y microorganismos y resulta de la activación de los plasmocitos presentes
en la lámina propia, los cuales se diferenciaron a partir de linfocitos B2 y B1 por la activación por el
contacto con las bacterias comensales. Tiene diversas funciones.

- Inhibir la adhesión de los patógenos al epitelio.

- Facilitar la expulsión de los microorganismos al exterior, por acción de fuerzas mecánicas o
factores físicos.
- Los fagocitos tienen RFcα, el cual que permite inducir su activación y la fagocitosis de los
patógenos opsonizados por IgA.
El mecanismo por el cual esta accede desde la lámina propia hacia la luz intestinal está mediado por el
receptor poli-Ig. El dímero de IgA tiene a la cadena J, la cual se une a este receptor, permitiendo su
internalización y transporte hacia la región apical por transcitosis. En la región apical, el receptor se
escinde por acción de proteasas y libera la región extracelular de la molécula receptora, la cual se
mantiene unida a la IgA, se lo denomina componente secretorio. Este parece proteger a la molécula de
ser digerida por proteasas presentes en las secreciones mucosas.

IgE

Se encuentra en forma monómerica, es importante en los procesos de alergia y anafilaxia, controla la

funcionalidad de la barrera endotelial, el desarrollo de inflamación mediante los RFcεI y en la inmunidad
frente a helmintos. Es el isotipo presente en menor concentración plasmática y no puede activar el
complemento.

Desgranulación de mastocitos:

La IgE producida en respuesta a un primer contacto antigénico, interactúa con los receptores de alta
afinidad, RFcεI, expresados en los mastocitos. Esto hace que gran parte de la inmunoglobulina se
encuentre unida a estas células, pero sin producir la desgranulación, ya que es necesario la presencia del
antígeno para que ocurra el entrecruzamiento. Entonces, cuando el antígeno vuelve a ingresar, es
reconocido por las IgEs unidas a la membrana de los mastocitos, induciendo el entrecruzamiento de los
RFcεI y produciendo la secreción de distintos mediadores (histamina, leucotrienos y citoquinas). Esta
activación de mastocitos aumenta el flujo local y genera edema, facilitando la extravasación leucocitaria
en respuesta a quimiocinas.

Respuesta a parásitos:

Media CCDA en respuesta a infecciones parasitarias, a través de los RFcεII, receptores de baja afinidad,
presentes en lo eosinófilos, monocitos y plaquetas. Estas células, al activarse, liberan agentes citotóxicos
que median la destrucción de los parásitos.

IgD

Se encuentra en forma de monómero y representa menos del 1% del total. Se expresa junto con IgM en
la superficie de los linfocitos B maduros y vírgenes, actuando como receptor antigénico.
Una vez que el patógeno (bacteria u hongo) logre traspasar las barreras, se va a encontrar en el tejido
con distintos tipos celulares, células epiteliales, macrófagos, células dendríticas y células TME, las cuales
van a reconocerlos mediante RRPs y en respuesta van a liberar citoquinas y quimiocinas. Las citoquinas
van a promover la inflamación y extravasación de distintos tipos celulares y las quimiocinas van a guiar
el tráfico de estos. En este caso, se van a liberar C5a, IL-8 y péptidos formilados bacterianos, los cuales
van a guiar la afluencia de neutrófilos. Las TME van a mediar una respuesta rápida y efectiva contra el
patógeno.

Como primer mecanismo humoral, se va a activar el complemento, el cual como objetivo final va a tener
generar inflamación y opsonizar a los patógenos. A su vez, los neutrófilos reclutados y los macrófagos
presentes se van a encargar de la fagocitosis y eliminación de los patógenos opsonizadas por complemento
e inmunoglobulinas.

Las células dendríticas convencionales van a reconocer al patógeno, procesarlo e iniciar su maduración
mientras viajan al ganglio. Allí van a activar a los linfocitos T CD4+ mediante la presentación de péptidos
a través de CMH II, los cuales se van a activar a un perfil Th17 y Tfh.

- Linfocitos Th17: van a liberar citoquinas inflamatorias y quimiocinas, como IL-17A, IL-17F e IL-
8, y van a promover la afluencia de neutrófilos al tejido infectado.
- Linfocitos Tfh: van a participar de la activación de los linfocitos B, mediante la colaboración T-
B, para que estas células puedan producir anticuerpos.

Una vez que el patógeno (virus, bacteria, parásito) logre traspasar las barreras, se va a encontrar en el
tejido con distintos tipos celulares, células epiteliales, macrófagos, células dendríticas y células TME, las
cuales van a liberar citoquinas y quimiocinas. Las TME van
a mediar una respuesta rápida y efectiva contra el
patógeno. Las citoquinas van a promover la inflamación y
extravasación de distintos tipos celulares y las
quimiocinas van a guiar el tráfico de estos.

VIRUS

El ingreso del virus va a activar distintos RRPS.

- RIG-1: reconocen ARN viral bicaternario.

- NOD: reconocen ADN viral. Los NLR, principalmente el NLR3 conforman el inflamasoma, el cual
activa las IL-1β e IL-18. Ambas citoquinas inducidas por IFN-1. También activan a los
macrófagos en un perfil M1.
- AIM: reconocen ADN viral.
 - CLR: producen la endocitosis de los patógenos en células dendríticas y macrófagos.
- TLR3: reconocen ADN viral, están en varios tipos celulares y en las células dendríticas estimulan
la síntesis de IFN-1, su maduración y la presentación antigénica cruzada.
- TLR7 (ARN) y TLR9 (ADN): estimulan la producción de IFN-1 en células dendríticas. El TLR9
también activa a los macrófagos en un perfil M1.
Los macrófagos activados en un perfil clásico (M1) van a encargarse de la fagocitosis y eliminación de
los virus, así como de la secreción de citoquinas inflamatorias, IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18.

Las células NK son las primeras en extravasarse y son activadas por:

- IFN-1, IL-12, IL-15 e IL-18, citoquinas inflamatorias producidas por células dendríticas y
macrófagos.
- Contacto con células infectadas, inducido por un equilibrio entre receptores activadores e
inhibidores.
Estas células van a cumplir dos funciones, la apoptosis de las células infectadas y la producción de
citoquinas inflamatorias, IFN-γ y TNF-α.

Las células dendríticas plasmacitoides son las principales productoras de IFN-1.

IFN-1:

- Produce un estado antiviral en las células infectadas y no infectadas.

- Activa a las células NK y T CD8+, induce la diferenciación de las T CD4+ en un perfil Th1 y la
memoria T.
- Estimula al CMH I y II.
Las células dendríticas convencionales, luego de su maduración, inducen la activación de los linfocitos T
en los ganglios linfáticos, mediante la presentación de péptidos antigénicos por CMH I y II. Los patógenos
pueden inducir su maduración mediante su infección, RRPs y por la inducción de la síntesis de citoquinas
(IFN-1 o TNF-α).

Linfocitos

Las células dendríticas se van a encargar de activar a los linfocitos T mediante la presentación antigénica
por CMH.

- CMH I: activa a los T CD8+ en un perfil efector.

- CMH II: activa a los T CD4+ en un perfil Th1 y Tfh.
Linfocitos T CD8+:

Estas células van a inducir citotoxicidad por contacto de células infectadas, mediante la secreción de
granzimas y perforinas, y por el sistema Fas-FasL. Además, liberan IFN-γ y TNF-α, citoquinas
inflamatorias, las cuales estimulan a las células NK, macrófagos, linfocitos y la presentación antigénica
mediante CMH.

Linfocitos T CD4+:

El perfil Th1 secreta IFN-γ, TNF-α, IL-2 e IL-10, y tiene como función principal la activación de los
macrófagos en el tejido infectado, así como células NK y linfocitos T CD8+. Los linfocitos Tfh participan
en la colaboración T-B.
Linfocitos B:

Para su activación en los folículos es necesaria la colaboración T-B, y se van a encargar de la producción
de anticuerpos, una parte minoritaria son neutralizantes, y la mayor parte van a cumplir otras funciones.

- Activación del complemento.

- Inducción de la inflamación mediante la activación de macrófagos.
- CCDA en células NK, macrófagos y neutrófilos.
BACTERIAS

Los macrófagos y células dendríticas van a fagocitar a las bacterias, esto mediado por receptores del
complemento, de manosa y depuradores en el macrófago, y por DC-SIGN en las células dendríticas.
Además, ambos tienen los TLR1, 2, 4, 6 y 9. Con el correr del tiempo, se reclutan monocitos, por acción
de quimiocinas inflamatorias, liberadas por macrófagos, células dendríticas y células del parénquima.
También llegan neutrófilos, células NK, células NKT y células Tγδ.

Las células dendríticas van a madurar y migrar al ganglio, donde activan a los linfocitos T vírgenes en un
perfil Th1 y a los T CD8+. Los TLR y los Th1, gracias a la producción de IFN-γ y TNF-α, activan al
macrófago en un perfil clásico, los cuales liberan citoquinas y quimiocinas y tienen máxima capacidad
microbicida. Además, se activan los perfiles Th2 y Treg, los
cuales ejercen un papel fundamental en el control de la
reacción inflamatoria, por la acción de IL-10 y TGF-β.

Granulomas: son estructuras organizadas formadas por una zona

central que contienen macrófagos. En su periferia hay una capa
fibrosa de colágeno, linfocitos Th1 (que activan a los
macrófagos), T CD8+, fibroblastos y otros tipos celulares. Su
función es contener la infección.

PARASITOS

Los macrófagos van a reconocerlos mediante receptores del complemento y TLR, y se van a encargar de
la fagocitosis y destrucción del parásito. Las células dendríticas van a madurar y migrar al ganglio, donde
activan a los linfocitos T vírgenes en un perfil Th1 y a los T CD8+. Los TLR y los Th1, gracias a la
producción de IFN-γ y TNF-α, activan al macrófago en un perfil clásico, los cuales liberan citoquinas y
quimiocinas y tienen máxima capacidad microbicida. Las células T CD8+ citotóxicas, también van a liberar
IFN-γ y TNF-α.

Una vez que el parásito logre traspasar las barreras, se va a encontrar en el tejido con distintos tipos
celulares, células epiteliales, macrófagos, células dendríticas y células TME, las cuales van a reconocerlos
mediante RRPs y en respuesta van a liberar citoquinas y quimiocinas. Las citoquinas van a promover la
inflamación y extravasación de distintos tipos celulares y las quimiocinas van a guiar el tráfico de estos.
En este caso, se van a liberar IL-5 e IL-9, los cuales van a guiar la afluencia de eosinófilos y mastocitos.
Las TME van a mediar una respuesta rápida y efectiva contra el patógeno.
Los eosinófilos van a mediar la destrucción de los parásitos opsonizados por inmunoglobulinas y los
mastocitos, al desgranularse, van a liberar distintos agentes que van a aumentar el flujo local y promover
la extravasación.

Las células dendríticas van a reconocer al patógeno, procesarlo e iniciar su maduración mientras viajan
al ganglio. Allí van a activar a los linfocitos T CD4+ mediante la presentación de péptidos a través de
CMH II, los cuales se van a activar a un perfil Th2 y Tfh. Estos últimos van a participar de la colaboración
T-B.

Linfocitos Th2:

- Van a modular la fisiología gastrointestinal con el fin de eliminar el parasito, aumento del
peristaltismo, de las secreciones y de la permeabilidad.
- Producen:
- IL-4 que induce el cambio de isotipo hacia IgE.
- IL-5 e IL-9 que recluta eosinófilos y mastocitos al tracto gastrointestinal.
Linfocitos B:

Luego de su activación, van a liberar anticuerpos IgE los cuales van a actuar sobre dos tipos celulares.

- Mastocitos: producen su desgranulación vía RFcεI.

- Eosinófilos: producen CCDA vía RFcεII.
Todos los mecanismos implicados intentan evitar la activación y expansión de clones autorreactivos.

1. Contribuyen a evitar que accedan a circulación desde los órganos linfáticos primarios linfocitos T
y B autorreactivos.
2. Evitan en periferia que se activen linfocitos T y B autorreactivos que no hayan sido eliminados
en los órganos linfáticos primarios.
3. Controlan la expansión clonal de los linfocitos T y B autorreactivos que logran superar los otros
mecanismos de control.
4. Inhiben la activación de linfocitos o limitan la actividad de células efectoras autorreactivas que
evitaron los otros mecanismos de control.
5. Mecanismos/microambientes asociados a respuestas tolerogénicas que controlan el daño
inmunológico a órganos vitales.
Mecanismos de tolerancia central
Contribuyen a
- Compartimiento B: eliminación de células B autorreactivas y edición evitar que salgan
del BCR. a periferia células
- Compartimiento T: selección negativa y desarrollo de células T reg fuertemente
naturales. autorreactivas
Mecanismos de tolerancia periférica
Contribuyen a evitar
- Compartimiento B: ignorancia clonal y ausencia de señal
que células
coestimuladora.
autorreactivas se
- Compartimiento T: anergia clonal y desarrollo de células T reg
activen, y si lo hacen,
inducibles.
su funcionalidad sea
limitada

Toda respuesta inmune puede producir daño, generalmente causado por la inflamación. Por esto debe
haber una regulación de la respuesta inmune innata y adaptativa, que lleve a la restauración del estado
previo al inicio del proceso infeccioso.

Si ese daño es limitado será posible restaurar la homeostasis sin pérdida de la funcionalidad del órgano
o tejido. Si el daño es excesivo, aun cuando la respuesta pueda ser beneficiosa para la eliminación del
agente invasor, la misma puede ser perjudicial para el hospedador si compromete la funcionalidad del
órgano o tejido. En algunos casos, esa respuesta es tan intensa que pone en riesgo la vida del individuo
infectado.

REGULACION DE LA RESPUESTA INNATA

Sistema del complemento

Inhibidor de C1:
 - Pertenece a la familia de inhibidores de las serinoproteasas.
- Interactúa con C1r y C1s activados en la vía clásica y forma un complejo con ellos, que induce
su disociación desde C1q.
- Entonces, va a inhibir la capacidad de C1s de escindir a C4 y C2. Además, inhibe la actividad de
otras proteasas pertenecientes a la cascada de la coagulación.
C4BP:

- Se une a C4b e inhibe su asociación a C2, previniendo la formación de la convertasa de C3 de la

vía clásica.
- Además, puede mediar la disociación de la convertasa ensamblada. Es cofactor del factor I,
permitiendo que escinda a C4b en fragmentos inactivos.
Factor H:

- Proteína plasmática que necesita de ácido siálico para actuar.

- Se une a C3b e inhibe su asociación al factor B, previniendo la formación de la convertasa de C3
de la vía alterna.
- Además, puede mediar la disociación de la convertasa ya formada. Es cofactor del factor I,
permitiendo que escinda a C3b en fragmentos inactivos.
Factor I:

- Serinproteasa que circula activa y escinde a C4b y C3b en fragmentos que no puedan formar
convertasas funcionales.
- Para escindir a C4b requiere a C4BP, CR1 o MCP como cofactores, para C3b requiere al factor
H, CR1 o MCP.
DAF/CD55:

- Une moléculas de C4b y C3b que hayan interactuado con grupos presentes sobre células propias,
inhibiendo su asociación con C2 y factor B, respectivamente.
- Por lo tanto, inhibe el ensamblado de las convertasas de C3 de las vías clásica y alterna, así
como disocia las ya ensambladas.
MCP/CD46: une C4b y C3b depositados sobre la superficie de las células propias, permitiendo al factor
I inducir su inactivación. Entonces, inhibe la progresión de las vías clásica y alterna.

CD59 y HRF: ambos inhiben la actividad lítica, interfiriendo con el CAM. Cada una interactúa con un sitio
presente en la cadena α del C8 y pueden interactuar con el C9.

Regulador Mecanismo de acción

Proteínas séricas
Inhibidor de C1 Se une a C1r y C1s activados, inhibiendo la actividad proteasa de C1s.
Proteína de unión de C4 Se une a C4b y bloquea la formación de la convertasa de C3 de la vía
(C4BP) clásica. Promueve la escisión e inactivación de C3b por el factor I.
Factor H Se une a C3b y bloquea la formación de la convertasa de C3 de la vía
alterna. Promueve la escisión e inactivación de C3b por el factor I.
Factor I Serinproteasa que escinde e inactiva a C4b y C3b, para lo cual requiere
como cofactor C4BP, factor H, CR1 o MCP.
Proteína S Se une al complejo C5bC6C7, previene su inserción en la membrana y
la progresión del CAM.
Clusterina Similar a la proteína S.
 Inactivador de anafilotoxinas Escinde los residuos de arginina terminales de C3a y C5aa, reduciendo
(carboxipeptidasas) notablemente su actividad biológica.
Receptores celulares
Factor acelerador de la Se une a C4b y C3b depositados sobre las células propias, inhibiendo la
degradación (DAF) interacción de C4b con C2 y de C3b con B.
Proteína cofactor deSe une a C4b y C3b depositados sobre las células propias, volviéndolos
membrana (MCP) susceptibles a la inactivación por el factor I.
CR1 Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de las convertasas de C3.
Acelera la disociación de ambas convertasas de C3 ya formadas. Permite
que el factor I inactive a C3b y C4b.
CD59 y factor de restricción Ambas se unen a la cadena α del C8 y a C9, inhibiendo el ensamblado
homologo (HRF) del CAM.

Neutrófilos

Luego de cumplir su función, van a sufrir apoptosis, en el cual la membrana celular permanece intacta,
por lo que no se va a generar inflamación, ya que no genera DAMPs. Este proceso tiene varios pasos.

1. Las mitocondrias pierden su potencial de membrana y disminuye la cantidad de energía

disponible.
2. Ocurre el flipflop de membrana, es decir, que se exponen al exterior celular moléculas, como la
fosfatidilserina, que normalmente se encuentran en el lado interno de la membrana. Esta
molécula constituye una señal para que las células sean fagocitadas por macrófagos.
3. El citoesqueleto y núcleo celular pierden su estructura original.

Macrófagos

Al fagocitar células apoptóticas adquieren un perfil M2 o alternativo. Los estímulos para que adquieran
este perfil son las citoquinas IL-4, IL-13 e IL-10, la ingesta de células apoptóticas, PgE2, los
glucocorticoides y mediadores liberados por parásitos helmintos o células tumorales. Los macrófagos
diferenciados a este perfil van a tener distintas funciones.

- Clearence de células apoptóticas (fibroblastos y células musculares pueden realizarlo con menor
eficacia).
- Secreción de citoquinas antiinflamatorias, IL-10 y TGF-β.
- Inhibición del reclutamiento de leucocitos.
- Reparación del tejido.
REGULACION DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA

Activación T y B

- Ignorancia clonal: las células T y B que no reciban la

señal 1, por más que reciban una señal 2 van a sufrir
este proceso de ignorancia, reversible, que no implica la
apoptosis de la célula.
- Anergia clonal: las células T y B que reciban una señal
1, pero no reciban una señal 2, van a sufrir un proceso irreversible que llevará a la apoptosis de
la célula. Este mecanismo sirve para controlar a los clones autorreactivos.
RFcγIIB:

El reconocimiento antigénico induce la agregación del BCR, y la

consecuente transducción de señales de activación. Cuando el antígeno
se encuentra opsonizado por IgG, el reconocimiento favorece la
coagregación con el RFcγIIB, lo cual inhibe la señal de activación
disparada por el BCR. Esto ocurre porque la porción citoplasmática del
RFcγIIB tiene dominios ITIM, los cuales reclutan fosfatasas que inhiben
la transducción de la señal de activación disparada por el BCR.

Expansión clonal

Linfocitos T:

Se da mediante distintas moléculas que actúan luego de la activación de las células T.

- CTLA-4: esta molécula se expresa luego de la activación de las células T, tiene mayor afinidad
por CD80 y CD86 y produce su internalización, generando una señal inhibitoria.
- PD1-PDL1: PD1 se expresa en las células T activadas y se une al PDL1 en las células
dendríticas, inhibe la señalización por TCR y CD28, la proliferación, la producción de citoquinas
y la sobrevida de los linfocitos T.
- En las infecciones crónicas, la expresión sostenida de PD-1 en los linfocitos T reduce su
actividad efectora para limitar el daño potencial a las células bystander, pero esto opera en
detrimento de la eliminación del patógeno.
- Fas-FasL: ambas moléculas se expresan en las células T, Fas de manera constitutiva y FasL
luego de la activación, e inducen la apoptosis de la propia célula o de células vecinas.
Linfocitos B:

A medida que la infección se resuelve, el centro germinal se hace más pequeño, esto dado por la
disminución del número de linfocitos Tfh, los cuales, luego de varias rondas de proliferación, aumentan la
expresión de CTLA-4 y PD-1, y disminuyen la de ICOS. Esto impide que colaboren con los linfocitos B y
el sistema vuelve a su estado de reposo.

Linfocitos T regulatorios

Son claves en el mantenimiento de la tolerancia periférica

y en la homeostasis del sistema inmune. La expresión alta
y sostenida del gen Foxp3 es indispensable para su
diferenciación y para mantener su fenotipo supresor. Se los
divide en 2 grupos.

Linfocitos T regulatorios naturales:

- La diferenciación a este linaje ocurre durante la ontogenia T, son aquellos que reciben señales
particulares en el timo y emigran con este perfil (CD4+, FOXP3+ y CD25+).
- Es necesaria la presencia en la médula de los corpúsculos de Hassall, los cuales secretan TSLP,
que activa a las células dendríticas inmaduras y migrantes, aumentando la expresión de
moléculas coestimuladoras.
- Pueden inducir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en reguladoras inducibles.
 - Su diferenciación requiere señales intermedias entre las señales necesarias para la selección
positiva y negativa de los linfocitos T convencionales.
- Los timocitos CD4+ son seleccionados positivamente en corteza y llegan a la médula donde
reconocen los péptidos presentados por las CETm con afinidad relativamente alta.
- Comienzan a expresar Foxp3 y se diferencian a un perfil regulador.
- También se sugirió que las células dendríticas dirigirían la diferenciación.
Linfocitos T regulatorios inducibles:

Son aquellos que se diferencian a este perfil en en los órganos linfáticos secundarios por células
dendríticas tolerogénicas. Hay 3 tipos que van a depender del microambiente en el que se originen,
ausencia de moléculas coestimuladoras y de citoquinas inflamatorias, presencia de IL-10 y TGF-β o
producción de ácido retinoico.

- Tr1: Foxp3-, producen IL-10.

- Th3: Foxp3-, producen TGF-β, participan en la tolerancia oral a antígenos dietarios y
componentes de la flora comensal.
- Foxp3+: tienen distintos mecanismos supresores.
Trafico y localización:

Se encuentran en ganglios linfáticos y tejidos periféricos. Ingresan a los primeros por las vénulas de
endotelio alto, gracias a que expresan L-selectina y CCR7. Además, expresan CCR4, CCR5, CCR6, CCR8,
CXCR4 y CXCR5, lo que les permite ingresar a los tejidos periféricos.

Activación:

Requiere menores concentraciones de antígenos, también podrían ser activadas por células dendríticas
inmaduras. Esto permite que ejerzan su efecto preventivo de la autoinmunidad. Estas células pueden
expandirse clonalmente en respuesta a esta estimulación, así como ante la presencia de ligandos de TLR2,
4, 5 y 8.

Mecanismos de acción:

- Interacción CTLA-4 con CD80 y CD86 en la célula dendrítica, disminuyendo la expresión de

moléculas coestimuladoras, induciendo la expresión de IDO (degradación de triptófano y
generación de intermediarios tóxicos) y apoptosis de la célula dendrítica.
- Producción de granzimas y perforinas, induciendo la apoptosis de la célula dendrítica.
- Consumo de IL-2, esto dado por la expresión de CD25. Lo que va a generar esto es inhibir la
expansión clonal T y la diferenciación de las células T naive. En ambientes con bajas
concentraciones de esta citoquina, o en los que no la hay, estas células no sobreviven.
- Producción de citoquinas inhibitorias, IL-10 y TGF-β.
- IL-10: inhibición de la expresión de moléculas CMH,
moléculas coestimuladoras, producción de citoquinas
proinflamatorias (IL-12 e IL-23), afectando la
diferenciación y el mantenimiento de las células Th1 y
Th17, por las células presentadoras de antígenos.
- TGF-β: inhibición del desarrollo y función de células Th1
y Th2.
Estas células ejercen supresión antígeno específica y bystander, esto
implica que para ejercer su efecto supresor las Treg deben ser
activadas a través de su TCR en forma específica. Sin embargo, una vez activadas, el efecto supresor
puede ser ejercido sobre T efectoras con especificidades diferentes.

Células dendríticas tolerogénicas

Son células dendríticas que procesaron antígenos propios y emigraron de los tejidos pero que no son
buenas presentadoras de antígenos y que adquirieron un fenotipo particular. Presentan FasL, PD-L1 y 2,
IL-10 y TGF-β. Se van a encargar de limitar la activación de los linfocitos T al exhibir una reducida
cantidad de complejos CMH-péptidos propios, un bajo tenor de moléculas coestimuladoras y expresar
moléculas que inhiben la activación T. Además, van a inducir la diferenciación de estas en un perfil
regulatorio.

Poseen mecanismos que impiden la activación linfocitaria o la acción de células efectoras para evitar el
daño inmunológico a los mismos. Estos son el cerebro, cámara anterior de los ojos, testículos y útero

Características:

1. Existe drenaje de antígenos del fluido extracelular pero no por linfáticos convencionales.
2. Están recubiertos por barreras que limitan el pasaje de linfocitos (ejemplo, barrera hemato-
cefálica).
3. En ellos se produce TGF-β que tiende a inducir respuestas Treg.
4. Expresan FasL que podría inducir la apoptosis de linfocitos efectores portadores de Fas, si
eventualmente ellos llegaran a activarse y lograran ingresar a estos sitios.
5. Algunos de los antígenos de estos sitios permanecen secuestrados en ellos, permaneciendo en un
estado de ignorancia clonal de no producirse escape por daños a las barreras que los contienen
(ejemplo cámara anterior del ojo).
Las respuestas autoinmunes también pueden ser consecuencia de daño a las barreras que limitan sitios
inmunológicamente privilegiados. Esto por:

- Acceso de linfocitos T autorreactivos.

- Activación y diferenciación a linfocitos T efectores que ocasionan daño tisular.

Enfermedades autoinmunes
La ruptura de la tolerancia y/o alteración de mecanismos de regulación homeostática, llevan al
reconocimiento de antígenos propios y la activación de linfocitos. Los defectos (mutaciones/deleciones) en
genes que codifican proteínas críticas para el desarrollo de la tolerancia o de la regulación homeostática
de la respuesta inmune conducen a enfermedades autoinmunes. Clínicamente se las clasifica en órgano-
específicas y sistémicas. Otras se encuentran asociadas a defectos en un único gen.

Gen mutado Mecanismo Patologías

AIRE Baja o nula expresión de numerosas proteínas de APS-1 (Síndrome autoinmune
tejidos periféricos en el epitelio tímico lo que conduce poliendócrino) con candidiasis
a una selección negativa defectuosa de células T mucocutánea, hipoparatiroidismo,
autorreactivas. insuficiencia adrenal, tiroiditis
autoinmune, diabetes tipo I.
 CTLA-4 Falla en el control de la activación de clones T Diferentes manifestaciones de
autorreactivos. Está implicada en la selección autoinmunidad.
negativa, en el control de la activación y proliferación
linfocitaria en OLS y también en la tolerancia
periférica debido a su función en células T reg.
PD-1 Falla en el control de la activación de clones T Diferentes manifestaciones de
autorreactivos. autoinmunidad.
FOXP3 Falla en la producción de células Treg. IPEX (poliendocrinopatía y
enteropatía ligada al X).
Fas o FasL Falla en el control de la expansión clonal T. ALPS (Síndrome linfoproliferativo
autoinmune).

Estas enfermedades son multifactoriales, es decir, que no solo tienen un componente genético, sino que
fármacos o infecciones pueden desencadenarlas.

1. Aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras en las células dendríticas que presentan

péptidos de proteínas propias. El reconocimiento del péptido propio-CMH no induce anergia sino
activación del linfocito.
2. Mimetismo molecular: infecciones por patógenos que poseen péptidos antigénicos que mimetizan
péptidos propios.
3. Spreading de epitopes: La respuesta autoinmune inicial ocasiona daño tisular y liberación de
proteínas en un contexto inflamatorio, algunas de ellas intracelulares, lo que termina generando
la activación de linfocitos T autorreactivos contra nuevos autoantígenos, distintos al
autoantígeno original.
4. Generación de neoepitopes.
5. Infecciones que generan gradientes de quimiocinas que permiten la infiltración del sitio de
infección con clones autorreactivos que si encuentran a su antígeno podrían dañarlo.
6. Potenciación de la actividad de clones autorreactivos. El aumento de citoquinas proinflamatorias
en el sitio de infección puede potenciar la actividad de los clones autorreactivos.
Factores de riesgo: alelos del CMH II asociados a enfermedades autoinmunes.
Patología CMH II
Artritis reumatoidea 90% de los pacientes con AR severa expresan HLA-DR4.1, HLA-DR4.4, o HLA-
DR1. Alta capacidad de presentar el epitope del colágeno II (AA 261-273).
Diabetes tipo I Fuerte asociación con HLA-DQ2 y HLA-DQ8. Alta capacidad para presentar
epitopes de insulina.
Celiaquismo Los pacientes expresan HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Alta capacidad para presentar
epitopes presentes en el gluten.
Esclerosis múltiple Fuerte asociación con HLA-DR2a, HLA-DR2b y HLA-DQ6.2. Alta capacidad para
presentar péptidos provenientes de la mielina.
 - Eritrosedimentación: prueba
inespecífica que se altera ante
distintas circunstancias.
- Aumenta: procesos inflamatorios,
neoplasias, anemia, embarazo.
- Hemograma con recuento y fórmula
leucocitaria.

La unión antígeno-anticuerpo es una interacción reversible, en la que están implicados enlaces no

covalentes. In vitro, vemos dos etapas una interacción primaria, no visualizable, y otra secundaria,
visualizable como un fenómeno de aglutinación o precipitación. No siempre que se produzca una
interacción primaria, ocurrirá una secundaria, ya que esta
necesita determinadas concentraciones y características
de anticuerpos y antígenos.

INTERACCION SECUNDARIA

Las técnicas que evidencian la reacción antígeno-

anticuerpo a través de la reacción secundaria, son las más
económicas y sencillas.

Reacciones de precipitación

Al mezclar cantidades suficientes de antígeno soluble con anticuerpos específicos, la interacción puede
dar lugar a una red, formada por complejos inmunes, capaz de ser visible como un precipitado. A medida
que se agregan concentraciones crecientes de antígeno soluble a una cantidad fija de suero que contiene
anticuerpos específicos, se ve que la cantidad de precipitado aumenta hasta alcanzar un máximo, luego
del cual comienza a declinar. La curva va a tener 3 porciones:

- Zona de exceso de anticuerpos: en un extremo de la curva, hay pequeñas cantidades de antígeno

y no se forman grandes redes.
- Zona de equivalencia: la relación antígeno-anticuerpo permite la formación de grandes redes de
complejos inmunes que precipitan.
- Zona de exceso de antígeno: en el otro extremo de la curva, hay grandes cantidades de antígeno
y los complejos inmunes formados son pequeños.
Esta reacción depende de la valencia del antígeno y del anticuerpo, es decir de la cantidad de sitios que
el anticuerpo tenga para reconocer al antígeno y de la cantidad de epitopes que el anticuerpo posea.
Para que esta interacción ocurra, deben ser, al menos, bivalentes.

Técnicas inmunológicas basadas en reacciones de precipitación:

1. Inmuno Difusión Radial (IDR): permite la cuantificación de IgG, IgM e IgA o antígenos solubles
(C3, C4, transferrina, etc.) presentes en muestras biológicas. Se basa en la difusión de la
muestra conteniendo el antígeno a medir en una matriz semisólida de agar en la que se
encuentra el anticuerpo específico. Esta muestra se introduce en los orificios cilíndricos
excavados del agar y a medida que el antígeno difunde en forma radial, se alcanza la relación
antígeno-anticuerpo, que permite la formación de precipitados visibles. Una vez finalizada la
difusión, se mide el radio de los precipitados, el cual es proporcional a la concentración de
antígeno (C). La concentración de proteína (Cx) en la muestra biológica se calcula realizando
una curva de calibración utilizando muestras patrones de concentración conocida.
 2. Inmunoelectroforesis (IEF): permite la identificación de
diferentes componentes proteicos presentes en distintas
muestras biológicas a través de arcos de precipitación. Se
realiza en geles de agarosa y en dos etapas.
- Se someten a las muestras a una corrida electroforética.
- Las proteínas interactúan con los anticuerpos específicos
aplicados en el agar en un canal paralelo al eje de
migración. Después de un periodo de difusión de los
anticuerpos, se ven arcos de precipitación cuya forma y
posición dependen de las características inmunoquímicas
y de la concentración de cada proteína.
Reacciones de aglutinación

La aparición de un aglutinado se visualiza como grumos y va a tener

las mismas características que las reacciones de precipitación, vamos
a tener una curva con 3 zonas. La diferencia principal va a ser que el antígeno va a ser particulado. Es
posible usar un antígeno soluble para estas reacciones, pero este debe ser pegado a partículas, generando
así un “antígeno particulado” útil para fines diagnósticos.

Ventajas: sencillas de realizar, no requieren equipamiento para su lectura, son rápidas y fáciles de
implementar, y tienen mayor sensibilidad que las reacciones de precipitación.

Tipos según las características de las partículas aglutinantes:

- Activa o directa: se emplea una partícula aglutinante como antígeno.

- Pasiva o indirecta: se emplea una partícula aglutinante inerte a la que se le ha unido un
antígeno. Generalmente se basan en la sensibilización de la partícula inerte con el antígeno, por
lo que son útiles para la detección y titulación de anticuerpos en fluidos biológicos.
- Pasiva o indirecta reversa: es posible inmovilizar al anticuerpo específico en la superficie de
la partícula inerte, lo que es útil para detectar antígenos en muestras biológicas.
Los soportes particulados pueden ser glóbulos rojos (reacciones de hemaglutinación) o partículas de látex.
El uso de estas partículas permitió extender el rango de utilidad de la técnica de aglutinación a la
determinación de anticuerpos contra agentes infecciosos e incluso para la determinación de anticuerpos
contra moléculas solubles. Para esto es indispensable la incubación de la partícula inerte con el antígeno
soluble, permitiendo el “pegado” de este por adsorción (no covalente) o por unión covalente. En general,
se necesita acondicionar previamente la superficie de la partícula. En el caso de los glóbulos rojos, se
realiza mediante la incubación por acido tánico o con CrCl3. Una vez que se hace el “pegado”, las
partículas pueden ser fijadas con agentes químicos como glutaraldehído, con el fin de darles mayor
estabilidad en el tiempo y a la temperatura.

Concepto de titulo

Las reacciones de aglutinación directa son útiles para la detección y titulación de anticuerpos en fluidos
biológicos. No se puede calcular la concentración de anticuerpos, pero si el título de estos. Para esto, se
incuban diluciones seriadas del suero del paciente con cantidades constantes de antígeno. El titulo va a
ser la inversa de la máxima dilución de suero que produce aglutinación visible.
En determinadas muestras en las que hay gran cantidad de anticuerpos, es posible que a diluciones bajas
(altas concentraciones de suero), no se vea aglutinación, esto se llama “efecto prozona” y se debe a la
formación de complejos inmunes solubles. En este caso, el titulo sigue siendo el mismo.

Teniendo dos muestras de suero de un mismo paciente tomadas en diferentes momentos, es posible
comparar mediante esta técnica el título de anticuerpos en ambas muestras. Se denomina seroconversión
a la aparición de anticuerpos o al aumento del título de anticuerpos en 4 veces en un periodo entre 3 y
4 semanas.

En las reacciones de aglutinación reversa, es posible calcular una concentración de antígenos en una
muestra si se realiza en paralelo una curva de titulación usando una solución estándar de antígeno.
Comparando la máxima dilución de la solución estándar que produce aglutinación visible con la de la
muestra, se podrá calcular la concentración de antígeno en la muestra.

La inhibición de la hemaglutinación es una variante

de la técnica que permite calcular la concentración
de antígenos en una muestra. Consiste en incubar
cantidades constantes de la partícula aglutinante
sensibilizada con el antígeno de interés con
cantidades constantes y aglutinantes del anticuerpo
específico. A esta se la enfrenta con cantidades
variables de antígeno libre, capaz de competir. A partir de una concentración determinada de este, se
producirá una inhibición de la aglutinación por competición del antígeno libre con el anticuerpo, así no
podrá unirse con el particulado para aglutinar.

Si se hace una curva con una solución estándar de antígeno libre, se podrá calcular la concentración que
inhibe la aglutinación. Luego, determinando que dilución de este presente en la muestra produce la
inhibición, se podrá calcular la concentración de antígeno libre en la muestra problema.

Detección de IgG e IgG+IgM:

Permiten determinar si el título de anticuerpos obtenidos en una reacción de aglutinación corresponde a

IgG o a la suma de IgG e IgM, esto porque ambos son aglutinantes. Conocer esto permite facilitar el
seguimiento de un paciente o determinar un tratamiento. Para esto se desarrolló una técnica en la cual
se realiza una titulación del suero del paciente por aglutinación en ausencia de 2-mercaptoetanol (2-
ME) y se informa un título. Permitiendo conocer realmente la actividad aglutinante sumada de ambas
inmunoglobulinas. Si luego se hace la técnica en presencia de 2-ME, corresponderá exclusivamente a la
actividad de IgG. La realización de ambas tecinas permitirá determinar la presencia de IgG e IgM contra
el antígeno sensibilizante. En caso de que haya una caída del título del suero en ausencia, en relación al
título en presencia, me indica la presencia de IgM contra el antígeno.

INTERACCION PRIMARIA

Para visualizarla, es necesario “marcar” al antígeno o al anticuerpo mediante su conjugación con

determinadas moléculas (fluorocromos, isótopos radioactivos o enzimas) para poder hacer visible la
reacción. Dependiendo del marcador, la técnica recibe un nombre distinto y precisa de un sistema de
detección diferente. Estas técnicas no son tan sencillas y económicas, pero son más sensibles.
Inmunomarcación

Se utilizan anticuerpos conjugados para detectar la presencia de antígenos en cortes de tejidos fijados
sobre un portaobjetos o células vivas o fijadas, en suspensión o adheridas a un soporte sólido.

- Directa: se usa un anticuerpo marcado específico para el antígeno. Se incuba la muestra con el
anticuerpo primario marcado durante un tiempo determinado, a la temperatura indicada, luego
de la cual se retira el exceso de anticuerpo mediante un lavado y se procede a la detección de
la marca.
- Ventajas: rápida y sencilla.
- Desventajas: se necesita un anticuerpo primario marcado para cada antígeno a detectar, los
cuales son más caros, y es menos sensible.
- Indirecta: se une un anticuerpo primario sin marcar que reconoce al antígeno y luego, se une un
otro secundario marcado que reconoce al primario. Se va a incubar la muestra con el anticuerpo
primario, se lava para retirar el exceso y luego se incuba con el anticuerpo secundario.
Finalmente se vuelve a lavar y se procede a la
detección de la marca.
- Ventajas: más sensible, un mismo anticuerpo
secundario puede reconocer distintos
anticuerpos primarios, generados en la misma
especie.
- Desventajas: lleva más tiempo.
Enzimas:

Suelen usarse en inmunohistoquímica, para detectar antígenos sobre células adheridas a portaobjetos.
Una vez realizada la inmunomarcación, la presencia del anticuerpo conjugado con la enzima se evidencia
por el agregado de un sustrato que, por el accionar de la enzima, genera un producto coloreado
(cromógenos). Este va a precipitar en el lugar donde ocurrió la reacción y se visualiza con el microscopio
óptico.

Flourocromos:

Se usa en inmunohistoquímica e inmunocitoquímica, la presencia del anticuerpo conjugado con el

fluorocromo. No precisa de una reacción química para evidenciarse, ya que estos emiten luz a una
determinada longitud de onda al ser excitados a una longitud de onda menor. La visualización se hace
usando un microscopio de fluorescencia, para tejidos y células en portaobjetos, o por citometría de flujo,
para células en suspensión.

La citometría de flujo es un procedimiento altamente eficiente para caracterizar poblaciones celulares

que se encuentren en suspensión. Permite analizar un número muy elevado de células en pocos segundos
y la posibilidad de cuantificar la intensidad de fluorescencia. La principal desventaja radica en el alto
costo de la adquisición y mantenimiento del citómetro. Se utiliza con diferentes objetivos:

- En hematología: recuento celular, fórmula leucocitaria, recuento reticulocitario, análisis de

médula ósea.
- En farmacología: estudios de cinética celular.
- En inmunología: subpoblaciones de linfocitos, estimulación linfocitaria.
- En oncología: diagnóstico/pronóstico, monitorizar tratamiento.
- En microbiología: diagnóstico bacteriano y vírico, sensibilidad a antibióticos.
El citómetro del flujo es un aparato capaz de medir componentes y propiedades de células y organelas
que fluyen en una suspensión celular. La muestra a analizar debe encontrarse en forma de suspensión
monodispersa. Hay muestras como la sangre periférica, médula ósea, u otros fluidos biológicos, que
precisan de un mínimo procesamiento; en cambio los tumores sólidos o las muestras parafinadas necesitan
de una disgregación más o menos intensa.

Para ser analizadas, las células pasan, una por una, a través de un filamento muy delgado, mientras que
un haz de rayo láser incide sobre ellas, resultando en la dispersión de la luz en distintas direcciones. Una
serie de tubos fotomultiplicadores (FM) detectan la luz dispersada brindando información acerca del
tamaño, la granularidad o complejidad celular, como así también de la emisión de fluorescencia en el caso
de que la célula haya unido un anticuerpo marcado con un fluorocromo.

Todos estos datos son analizados mediante un software y se presentan mediante gráficos.

Gráfico “dot plot” de tamaño versus Histograma de Gráfico “dot plot” de

granularidad fluorescencia fluorescencia verde (FL1)
versus fluorescencia roja (FL2)
Control de isotipo: se usan anticuerpos no específicos que se unen a
todo, evitando que se marquen células que no quiero marcar. Se hace como primer paso.

Radioinmunoanálisis (RIA)

Permite cuantificar la presencia de pequeñas cantidades de un determinado antígeno o anticuerpo en una

muestra biológica. Es muy sensible, pero actualmente no se usa como antes y fue reemplazada por
técnicas que no usan radioisótopos.

Se basa en la inhibición competitiva de la unión de un

antígeno marcado radioactivamente con su anticuerpo
específico, por parte de antígenos idénticos no
marcados presentes en la muestra. Para esto, es
necesario tener anticuerpos específicos contra la
molécula a cuantificar, la molécula a cuantificar
marcada radioactivamente y la muestra a analizar.

Los complejos inmunes formados por la molécula marcada o antígeno caliente y el anticuerpo específico
se enfrentan a la muestra que posee la molécula sin marcar o antígeno frio. Si la concentración del
antígeno frio es mayor, este desplazará al caliente y la radioactividad de los complejos ira disminuyendo,
mientras que la del antígeno libre aumentará. Realizando una curva patrón con concentraciones conocidas
de antígeno libre, puede calcular la de antígenos en la muestra.

Técnicas radioinmunométricas
Permiten la detección de un antígeno presente en una muestra mediante el uso de anticuerpos conjugados
a un isotopo radioactivo.

Técnica de PRIST:

Se usa para medir los niveles de IgE en sueros, los

cuales normalmente se encuentran presentes en bajas
concentraciones, salvo en pacientes alérgicos. En un
soporte sólido (discos de papel) vienen adsorbidos los
anticuerpos anti-IgE (anticuerpos de captura). Estos
discos se incuban con el suero del paciente y los anticuerpos IgE presentes en el suero se unirán a los
anticuerpos presentes en el disco. Luego de la incubación y lavado, se agrega anti-IgE conjugado con un
isotopo radioactivo, el cual reconocerá a la IgE unida al anticuerpo de captura. También, se realiza la
lectura de la radioactividad del disco. Se comparan los resultados comparándolos con los obtenidos en una
curva de calibración, para determinar la concentración de la IgE en suero.

Técnica de RAST:

Se usa para dosar los niveles de IgE específica para un

alérgeno en particular, el cual viene adsorbido en un
disco de papel y luego se incuba en el suero del
paciente alérgico. Si el suero tiene las IgEs específicas,
quedarán unidas al alérgeno y luego podrán ser
reconocidas por anticuerpos anti-IgE conjugados con
isotopos radioactivos. Luego de la incubación y lavado, se hace una lectura de radioactividad del disco y
se comparan los resultados con los obtenidos en una curva de calibración para determinar la concentración
de IgE específica en suero.

ELISA (enzyme linked inmunoadsorbent assay)

Usa anticuerpos marcados con una enzima para poder visualizar la reacción antígeno-anticuerpo, se puede
utilizar para determinar ambos.

Determinación de antígenos:

El método más frecuente para la determinación de antígenos es el

modelo ELISA “Sándwich” directo. En este, el anticuerpo específico
para el antígeno de interés se encuentra adsorbido en un soporte
solido (placa de Petri) sobre el que se añadirá la muestra. Si en
esta se encuentra el antígeno, quedará capturado en la placa y
será puesto en evidencia tras la adición de otro anticuerpo
específico conjugado con la enzima. Finalmente, se añade el
substrato incoloro que dará un producto coloreado, observable a la
vista y cuantificable mediante un espectrofotómetro, por acción de
esta enzima.
Determinación de anticuerpos:

La modalidad de ELISA indirecto se usa para determinar anticuerpos específicos para un antígeno de
interés, el cual se encuentra adsorbido en la placa de ELISA. Se pueden usar como antígenos, proteínas
virales o bacterianas y virus completos.

PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO

Permite separar en 5 fracciones a las proteínas

presentes en un fluido biológico. Esta técnica se
basa en la separación electroforética de las
proteínas por medio de la aplicación de un campo
eléctrico sobre un soporte de agarosa o acetato de
celulosa. Una vez finalizada la corrida, las bandas
de proteínas se pueden ver gracias al uso de
colorantes. Luego, las bandas pueden ser
cuantificadas por un densitómetro, el cual cuantifica su ancho e intensidad, permitiendo la obtención de
porcentajes de cada una de ellas. Las fracciones que podemos encontrar son: albúmina, α-1 globulinas,
α-2 globulinas, β-globulinas y γ-globulinas. Estas últimas disminuyen en las inmunodeficiencias y aumentan
en procesos inflamatorios, infecciosos y alergias.

NELFOMETRIA

Las IgM, IgG e IgA pueden cuantificarse mediante esta técnica en la cual el suero incógnito debe
incubarse con exceso del anticuerpo específico, con el fin de producir complejos inmunes. Esta técnica es
un método óptico que cuantifica la luz dispersada por estos complejos formados, la cual es proporcional
a la concentración de antígeno específico.

WESTERN BLOT

Permite identificar antígenos y anticuerpos. Se basa en la

separación electroforética de proteínas en geles de
poliacrilamida, su transferencia (blotting) a un soporte
sólido (membrana de nitrocelulosa o nylon) y la posterior
detección de bandas identificadas por anticuerpos
específicos. La migración proteica ocurre en presencia de detergentes, por lo que la migración depende
del peso molecular de los péptidos. Nos va a permitir investigar la presencia de un antígeno dado en una
mezcla de proteínas y para esto es necesario tener el anticuerpo específico para marcar la membrana.

Es muy útil para detectar anticuerpos específicos en sueros. Si se desea detectarlos, es necesario tener
el antígeno de interés separado por electroforesis y transferirlo a una membrana, a la cual se le incubará
el suero a analizar. Luego, esta deberá incubarse con el segundo anticuerpo marcado con la enzima para
poder detectar las bandas específicas.

Esta técnica se usa para determinar la especificidad de los anticuerpos contra el antígeno del HIV y es
la prueba confirmatoria de elección para los pacientes con ELISA positivo.

Objetivos

1. Estudios de histocompatibilidad para trasplante de órganos vascularizados.

2. Estudios de histocompatibilidad para trasplante de médula ósea.
3. Estudios de paternidad.
4. Estudios de asociación de alelos del HLA con enfermedades (susceptibilidad).
5. Estudios antropológicos para establecer posibles relaciones entre distintas poblaciones o grupos
étnicos.
TECNICAS SEROLOGICAS

Microlinfocitotoxicidad en placas de Terasaki

Fundamento:

Se basa en el uso de anticuerpos específicos contra diferentes alelos del HLA. Cuando estos reconocen
su antígeno específico, y en presencia del complemento, se produce la lisis celular. El ensayo se realiza
en placas plásticas de 60 fosas, las placas de Terasaki, y la muerte celular se cuantifica mediante una
tinción diferencial de las células viables y las muertas.

Etapas:

1. Extracción de sangre del paciente.

2. Aislamiento de células mononucleares (centrifugación
en gradiente de Ficoll®).
3. Siembra de células en fosas de placas de Terasaki
previamente sensibilizadas con sueros policlonales
contra diferentes alelos del HLA.
4. Incubación (unión de los anticuerpos a las moléculas de
clase I o de clase II del HLA).
5. Agregado de fuente de complemento (suero de conejo).
6. Incubación y lisis de células que unieron anticuerpos en la etapa anterior.
7. Agregado de un colorante de contraste para diferenciación de células vivas y muertas (diacetato
de fluoresceína).
8. Observación microscópica y clasificación.
Variantes de la técnica:

Método de la anti-inmunoglobulina

1. Extracción de sangre del paciente

2. Aislamiento de células mononucleares (centrifugación en gradiente de Ficoll®)
3. Siembra de células en fosas de placas de Terasaki
4. Incubación (unión de los anticuerpos a las moléculas de clase I del HLA)
5. Incubación con IgG de conejo anti-inmunoglobulinas humanas
6. Agregado de fuente de complemento
7. Incubación y lisis de células que unieron anticuerpos
8. Agregado de un colorante de contraste para diferenciación de células vivas y muertas (diacetato
de fluoresceína)
9. Observación microscópica y clasificación o "scoring"
Consideraciones:

1. Suero de mujeres multíparas (4 o más hijos del mismo padre), dado que durante el parto se
produce pasaje de sangre del feto a la madre y eso permite que células fetales semialogéneicas
actúen como inmunógenos en la madre, quien montará una respuesta inmune contra los alelos del
HLA del padre que las células fetales expresen.
2. Sueros de pacientes que hayan rechazado un trasplante previo, donde en general se observa una
respuesta inmune humoral y celular dirigida contra los alelos del HLA que el trasplante
expresaba.
3. Sueros de pacientes politransfundidos, dado que en la sangre transfundida hay leucocitos de los
donantes, que actuarán como inmunógenos en el paciente transfundido.
Ventajas: Técnica sencilla que requiere poco equipamiento sofisticado (microscopio invertido de
epifluorescencia)

Desventajas:

- Alto costo.
 - La técnica debe realizarse sin interrupción desde su inicio hasta su finalización, dado que se
trabaja con células viables.
- No se detectan anticuerpos no fijadores de complemento, excepto en la variante que emplea la
anti-inmunoglobulina.
- Baja resolución.
- No existen sueros contra alelos poco frecuentes.
- La mayoría de los sueros no son monoespecíficos y además presentan reactividad cruzada con
otros alelos. La alta homología e identidad entre muchos epitopes de las moléculas de clase I y
de clase II del HLA permite agruparlas en grupos de reactividad cruzada (CREGs).
- No adecuado para tipificación de donantes cadavéricos (en especial en el caso de trasplante de
médula ósea).
- Interpretación difícil por escasez de sueros monoespecíficos y reactividades cruzadas.
- No se detecta homocigosis (se informa 1 alelo y el otro se informa como "blanco").
- Ambigüedades: no se pueden definir determinadas combinaciones de alelos.
TECNICAS MOLECULARES

SSP

Fundamento:

Se realiza una PCR utilizando como molde el ADN extraído de células de sangre periférica del paciente.
Como primers se emplean combinaciones de oligonucleótidos específicos para diferentes alelos del HLA.
Así se logra la amplificación de fragmentos de ADN de diferente longitud. El patrón de fragmentos de
ADN obtenido, que se analiza en una electroforesis en gel de agarosa, permite asignar alelos a la muestra
analizada. Esto implica que para cada muestra se deben realizar un número considerable de reacciones
de PCR, tantas como pares de "primers" se estén empleando, lo que a su vez se reflejará en el grado de
resolución alcanzado.

Etapas:

1. Extracción de sangre del paciente.

2. Aislamiento del ADN.
3. PCR con diferentes combinaciones de "primers"
4. Electroforesis en geles de agarosa conteniendo bromuro de etidio.
5. Observación del patrón de bandas de ADN amplificadas en la PCR bajo luz UV.
6. Integración de los resultados obtenidos.
7. Asignación de alelos a la muestra analizada.
Ventajas:

- Técnica sencilla que requiere poco equipamiento sofisticado (máquina para PCR).
- No requiere el aislamiento de células.
- Resolución mayor que las técnicas serológicas ("Resolución intermedia", no se pueden resolver
determinadas combinaciones de alelos).
- Costo relativamente bajo.
- Se puede interrumpir la técnica en diversos pasos (luego de la extracción del ADN, luego de la
PCR o luego de la electroforesis).
- Permite la detección de alelos "nulos".
Desventajas:

- No es adecuado para tipificación de donantes cadavéricos (en especial en el caso de trasplante

de médula ósea) debido a que la resolución alcanzada es intermedia.
- Ambigüedades (no se pueden definir determinadas combinaciones de alelos)
- Cada par de "primers" permite amplificar uno o unos pocos alelos del HLA, por lo que, debido al
elevado polimorfismo de este sistema, será necesario el empleo de un gran número de pares de
"primers" con el fin de obtener una resolución aceptable en la asignación de alelos a la
muestra. Por lo tanto, cada muestra requiere de un número elevado de reacciones de PCR (que
se realizan en forma simultánea). No resulta práctico para análisis simultáneo de un gran
número de muestras.
- No se detecta homocigosis.
SSOP

Fundamento:

En este método se realiza una PCR utilizando como molde el ADN extraído de células de sangre periférica
del paciente. Como primers se emplean pares de oligonucleótidos específicos (sondas) para diferentes loci
del HLA (se amplifica por separado cada locus). Los fragmentos de ADN amplificados son luego
inmovilizados sobre membranas de nylon e hibridados con sondas marcadas, específicas para diferentes
alelos del HLA. El patrón de señales obtenidas de acuerdo a las sondas que reaccionaron se detecta con
placas de autorradiografía, lo que permite asignar un alelo a la muestra analizada.

Etapas:

1. Extracción de sangre del paciente.

2. Aislamiento del ADN.
3. PCR con diferentes "primers" específicos para diferentes loci del HLA.
4. Electroforesis en geles de agarosa para chequear la calidad de la reacción de PCR.
5. Inmovilización de los productos de la PCR en membranas de nylon.
6. Hibridación de las membranas con sondas específicas de alelos, marcadas con 32P.
7. Exposición de las membranas a placas de rayos X.
8. Análisis del patrón de señales obtenidas en las membranas.
9. Integración de los resultados obtenidos.
10. Asignación de alelos a la muestra analizada.
Ventajas:

- No requiere el aislamiento de células.

- Alta resolución.
- Se puede interrumpir la técnica en diversos pasos.
- Empleando un número suficientemente alto de sondas, es posible detectar homocigosis.
- Adecuado para tipificación de donantes cadavéricos.
- Utilizando sondas marcadas con digoxigenina y anticuerpos anti-digoxigenina marcados con
peroxidasa, se puede realizar la detección por quimioluminiscencia, por lo que no se generan
desechos radiactivos.
- Permite la detección de alelos "nulos".
- Permite el análisis simultáneo de un número grande de muestras.
Desventajas:

- Interpretación compleja (reactividad cruzada entre sondas, detección de determinadas

combinaciones de alelos producen patrones similares en las placas de autorradiografía).
- Las condiciones de lavado de las diferentes sondas pueden ser diferentes, lo que complica el
procesamiento simultáneo de muchas muestras.
- Siguen existiendo ambigüedades (muchas menos que en las técnicas anteriores).
- Técnica compleja y costosa que requiere equipamiento algo más sofisticado (máquina para PCR,
horno para hibridaciones, infraestructura para manipulación de radioisótopos).
- Generación de desechos radiactivos.
SBT

Fundamento:

En este método se realiza una PCR utilizando como molde el ADN extraído de células de sangre periférica
del paciente. Como primers se emplean pares de oligonucleótidos específicos para diferentes loci del HLA
que se amplifican por separado. Los fragmentos de ADN amplificados son luego secuenciados directamente
mediante el empleo de un secuenciador automático de ADN, que además analiza las secuencias obtenidas
y por comparación con una base de datos interna, realiza la asignación de alelos de HLA a la muestra
analizada.

Etapas:

1. Extracción de sangre del paciente.

2. Aislamiento del ADN.
3. PCR con diferentes "primers" específicos para diferentes loci del HLA.
4. Electroforesis en geles de agarosa para chequear la calidad de la reacción de PCR.
5. Realización de la reacción de secuencia mediante el empleo de "primers" marcados con
fluorocromos adecuados para el tipo de detector que posee el secuenciador.
6. Análisis de las secuencias obtenidas.
7. Comparación con la base de datos de secuencias que posee el aparato e integración de los
resultados obtenidos.
8. Asignación de alelos a la muestra analizada.
Ventajas:

- No requiere el aislamiento de células.

- Alta resolución (se alcanza el máximo de resolución posible).
- Se puede interrumpir la técnica en diversos pasos.
- Ideal para la detección de homocigosis.
- Óptimo para tipificación de donantes cadavéricos.
- Interpretación automatizada.
- Permite la detección de alelos "nulos".
Desventajas:

- Técnica sofisticada que requiere equipamiento complejo y altamente costoso (secuenciador

automático de ADN).
- Elevado costo (todavía).
- Se puede analizar un número reducido de muestras simultáneamente (dependiendo esto del tipo
de detector que posee el secuenciador).
Objetivo: determinar la presencia de anticuerpos específicos contra alelos del HLA en suero de pacientes
en lista de espera para trasplante de órganos sólidos vascularizados.

MODALIDADES

Cross-match final contra dador

Tiene como fin analizar la presencia de anticuerpos séricos dirigidos específicamente contra los alelos del
HLA de un posible donante. La presencia o ausencia de estos anticuerpos es fundamental para decidir si
el trasplante se realiza o no. Esto se debe a que la presencia de este tipo de anticuerpos preformados
en el receptor de un trasplante lleva inevitablemente a un rechazo hiperagudo.

Esta técnica puede realizarse por microlinfocitotoxicidad en placas de Terasaki o citometría de flujo. En
el primer caso se enfrenta suero del receptor con células de sangre periférica del posible donante (si es
donante vivo) o con células de bazo o ganglio linfático (si es donante cadavérico). Luego de una etapa de
incubación, se agrega fuente de complemento y se prosigue con la técnica.

En el caso del cross-match final contra dador por citometría de flujo, se enfrentan células mononucleares
de sangre periférica o de bazo o ganglio linfático del posible donante, con suero del receptor. Luego de
una incubación, se revela el sistema con inmunoglobulinas de
cabra o conejo anti-inmunoglobulinas humanas, marcadas con
fluorocromos. Finalmente, se analizan las células en un
citómetro de flujo.

Cross-match contra panel

Su fin es analizar la presencia de anticuerpos séricos dirigidos

contra diferentes alelos del HLA. Esta técnica suele realizarse
por microlinfocitotoxicidad en placas de Terasaki, donde se
enfrenta suero del receptor con células de sangre periférica de
los diferentes individuos cuyos alelos del HLA sean
representativos de la población (en general se emplean 20
individuos heterocigotos de manera de cubrir 40 alelos de cada
locus). Luego de una etapa de incubación, se agrega fuente de
complemento y se prosigue con la técnica. Mediante esta
técnica se calcula el porcentaje de células que son lisadas en el ensayo, lo que es equivalente al número
de alelos contra los cuales el paciente posee anticuerpos específicos, expresado como porcentaje respecto
del número total de alelos analizados en el ensayo. El parámetro calculado se denomina PRA ("panel
reactive antibodies") y se ha observado que existe una relación entre el PRA y la probabilidad de éxito
o fracaso de un trasplante renal.
ENSAYO DE REDUCCION DEL NITROBLUE TETRAZOLIUM

Evalúa la capacidad microbicida de determinadas células del sistema inmune a través de la conversión un
compuesto químico incoloro, el NBT, en un compuesto intensamente coloreado. Para este ensayo se le
extrae sangre al paciente y se realiza un procedimiento de separación de las células polimorfonucleares
(en su mayoría neutrófilos). A estas células se les agrega el NBT. Los neutrófilos tienen la enzima NADPH
oxidasa que es capaz de generar EROs que atacan a los microorganismos. Estos son también los
responsables de convertir al NBT incoloro en un compuesto azul oscuro, llamado Formazán. Esto se
visualiza observando los neutrófilos del paciente en el microscopio para ver si éstos tienen el compuesto
azul oscuro.

Si los neutrófilos del paciente tienen

alguna alteración en el funcionamiento
de la enzima NADPH oxidasa podrán
ingerir bacterias, pero no destruirlas y,
por lo tanto, no podrán inducir el cambio
de color del NBT.

En un individuo sano, más del 95% de los neutrófilos son capaces de reducir el NBT. En la mayoría de los
pacientes con enfermedad granulomatosa crónica sólo entre el 20% y el 80% de los neutrófilos son
capaces de reducir el NBT. En los casos donde la sospecha clínica de enfermedad granulomatosa crónica
es alta se deben realizar ensayos más específicos del metabolismo oxidativo de los neutrófilos. El uso de
la droga D-Penincilamina puede dar resultados anormales en el ensayo de reducción del NBT, tal como si
se tratara de la enfermedad granulomatosa crónica.

ENSAYO MICROBICIDA

Evalúa la función fagocítica de las células del sistema inmune. Requiere que estas células sean capaces
de fagocitar y de hacer el estallido respiratorio, dependiente de la enzima NADPH oxidasa. Se extrae
sangre del paciente y se realiza un procedimiento de separación de las células polimorfonucleares
(neutrófilos) o de monocitos. A estas células se les agregan bacterias opsonizadas (Staphylococcus
aureus), se incuba a 37ºC y se extraen muestras a intervalos de 30 minutos durante 2 horas. Estas
muestras son plaqueadas en agar sangre e incubadas durante toda la noche a 37ºC. Esto permite que las
bacterias crezcan y formen colonias visibles. Así, se cuenta el número de colonias para cada tiempo de
extracción y se grafica el número de colonias vs tiempo. Es de esperar que a medida que el tiempo de
incubación es mayor, el número de colonias sea menor porque las células del paciente fagocitan a las
bacterias y, por lo tanto, cada vez hay menos bacterias.
El sistema inmune asociado a las mucosas
está formado por un conjunto numeroso y
complejo de células. Este debe enfrentarse
a microrganismos, así como discriminar a los
patógenos de la flora comensal y antígenos
propios de las proteínas dietarias. Está
encargado de articular una respuesta
protectora frente a patógenos que ingresan
a través de la superficie mucosa y de controlar los mecanismos desencadenados frente a antígenos
dietarios y bacterias comensales. Entonces, va a modular una respuesta inmunitaria cuyo objetivo es la
inducción de la tolerancia local frente a antígenos inocuos y la generación de una vigorosa respuesta
frente a patógenos.

La continuidad del epitelio constituye la primera barrera frente a los microrganismos presentes en la luz.
Esta implica a distintos tipos de uniones entre las células epiteliales adyacentes, las cuales pueden
modificar su permisividad ante distintos factores. Las citoquinas inflamatorias, como TNF-α e INF-γ,
aumentan la permeabilidad, mientras que TGF-β e IL-10, la disminuyen. Además, las células epiteliales
secretan mucinas, péptidos antimicrobianos, enzimas y citoquinas, los cuales, junto a la IgA secretoria,
tienden a impedir el acceso de los microorganismos al borde apical de los enterocitos.

FLORA COMENSAL

La flora comensal es adquirida rápidamente luego del nacimiento y es fundamental para el desarrollo del
sistema inmune adaptativo propio de la mucosa intestinal. Este inicia antes del nacimiento y su maduración
depende de señales percibidas por el endotelio y células dendríticas.

Funciones

- Compiten con patógenos por nutrientes y por receptores de colonización.

- Producen factores antimicrobianos.
- Necesarias para el desarrollo normal del GALT.
- Fortifican la barrera natural.
- Promueven la producción de IgA.
- Controlan la proliferación y diferenciación de las células del epitelio intestinal.
- Contribuyen al metabolismo de antígenos dietarios.
- Producen cofactores: Ej. Vitamina K1.
- Producen ácidos grasos de cadena corta (ej. Butirato), que promueven un perfil tolerogénico en
las células dendríticas.

Al conjunto de linfocitos y estructuras linfoides presentes en las mucosas los llamamos MALT o tejido
linfoide asociado a las mucosas. Este, dependiendo del sistema en el que nos encontremos, va a recibir un
nombre en particular. De todos estos el mejor estudiado es el GALT. Dentro de la mucosa vamos a
encontrar células T convencionales (TCR αβ) y no convencionales (TCR γδ y αβ oligoclonales), así como
células linfoides innatas, dentro de las cuales predominan las de tipo 3.

Los sitios inductivos son aquellos en los cuales los linfocitos vírgenes se activan, expanden y transforman
en células efectoras o de memoria. En el GALT hay tres, las placas de Peyer, los ganglios mesentéricos
y los folículos aislados presentes en la lámina propia. Los dos primeros son los de mayor importancia. Los
sitios efectores incluyen al epitelio y lamina propia, y es donde se encuentran las células efectoras de la
inmunidad innata y adaptativa.

PLACAS DE PEYER

Los folículos linfáticos presentes en la lámina propia pueden encontrarse aislados o formando parte de
las placas de Peyer. En estas regiones, el epitelio va a estar constituido por células particulares que
constituyen el epitelio asociado a folículos, dentro de las cuales destacan las células M.

Células M

Estas células están especializadas en la translocación de antígenos desde la luz intestinal hacia la lámina
propia y constituyen del 10 al 20% de esta población. Presentan profundas invaginaciones, que les
permiten a las células inmunitarias acceder rápida y eficazmente al material que endocitaron. En íntimo
contacto con estas células hay linfocitos, macrófagos y células dendríticas.

Propiedades:

- Alta capacidad endocítica, pero escasa actividad degradativa.

- Escaso glucocaliz, lo que favorece la endocitosis.
- No tienen receptores para IgA, por lo que hay menor concentración de esta en su región apical,
promoviendo la endocitosis.
Tienen diversas maneras para capturar antígenos.

- Formando vesículas endocíticas cubiertas

de clatrinas que favorecen la
internalización de macromoléculas y virus
reconocidos por receptores de superficie.
- Macropinocitosis, no requiere de un
receptor.
- Fagocitosis de ciertas bacterias y
parásitos.
INGRESO DEL ANTIGENO

Hay varios caminos por los cuales pueden ingresar.

- A través de los enterocitos: transporte transcelular poco eficaz por tener alta capacidad
degradativa. También pueden ir por vía paracelular, a través de las uniones epiteliales, cuya
eficacia se ve incrementada por citoquinas inflamatorias y lesiones del epitelio.
- A través de las células M: muy eficaz y rápida (10 minutos).
- Siendo capturados por las células dendríticas inmaduras, las cuales emiten sus dendritas y
avanzan entre los enterocitos y acceden a la luz. Van a establecer uniones transitorias con el
epitelio, por lo que la barrera se mantiene intacta.
- Las células caliciformes son una importante vía de ingreso de antígenos solubles (<70 kDa) a
través de la mucosa.
- A través de la fagocitosis de células epiteliales apoptóticas infectadas.
- Los macrófagos pueden transportar antígenos mediante dendritas transepiteliales (sin afectar la
integridad de la barrera epitelial) y transferir esos antígenos a células dendríticas.
Una vez que ingresaron estos van a tener distintos destinos.

- Los capturados por células dendríticas van a ir a las áreas T de las placas de Peyer y a los
ganglios mesentéricos, para activar a los linfocitos T.
- Las más cercanas a las células M permanecerán en las placas, mientras que las más
alejadas irán hacia los ganglios.
- Los antígenos translocados por enterocitos y células M pueden acceder a los folículos linfoides o
ir por vía aferente linfática hacia los ganglios mesentéricos y, en ambos casos, participar en la
activación B. A su vez, pueden ser capturados por células dendríticas.

La activación T ocurre de igual manera en las placas de Peyer y en los ganglios. En ella es donde se va
a imponer el patrón particular de migración que les permitirá a los linfocitos efectores y de memoria que
fueron volcados a la circulación sanguínea ingresar al tubo digestivo. Esto depende de la expresión de
altos niveles de α4β7 y CCR9, los cuales se unen a sus ligandos expresados en las vénulas de la lámina
propia, MadCam-1 y CCL25, respectivamente. El reconocimiento de CCL25 por CCR9 aumenta la afinidad
de α4β7 por su ligando, fundamental para la adherencia estable del linfocito. Además, los linfocitos T
CD8+ activados expresan αEβ7, la cual se une a la E-cadherina de los enterocitos, permitiendo su
adherencia estable. Estos van a constituir a los linfocitos intraepiteliales. Todo esto va a estar
determinado por la producción de ácido retinoico por parte de las células dendríticas durante la activación
de estas células.

La activación de los linfocitos B en el GALT va a promover, además del asentamiento de plasmoblastos en

la lámina propia intestinal, el cambio de isotipo hacia la producción de IgA. En esto último tiene un papel
prevalente el TGF-β, el cual es producido por distintos tipos celulares presentes en la lámina propia,
macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T reg. Además, el ácido retinoico parecería actuar
como un cofactor. El reclutamiento de los plasmoblastos IgA+ depende de la expresión de altos niveles
de α4β7 y CCR9, los cuales se unen a sus ligandos expresados en las vénulas de la lámina propia, MadCam-
1 y CCL25, respectivamente.

Una fracción importante de las IgA viene de la activación de linfocitos B1 por bacterias comensales, los
cuales se diferencian a plasmocitos que se asientan en la lámina propia y secretan IgA dirigida contra
antígenos microbianos expresados por la flora comensal. Para esto es necesaria la presencia de TGF-β,
APRIL, BAFF (enterocitos) e IL-6.

IgA SECRETORIA

La IgA es el anticuerpo predominante en las secreciones mucosas, representando el 80% y teniendo una
concentración de 1mg/ml en las secreciones intestinales. Esta es producida localmente por plasmoblastos
presentes en la lámina propia y se encuentra de forma dimérica, asociada al péptido J y al componente
secretorio.

Funciones

- Bloquea la adhesión de microorganismos a la superficie

apical del epitelio, interactuando con adhesinas y
receptores, previniendo su ingreso.
- Neutraliza a las toxinas microbianas.
- Inhibe la absorción de antígenos y alérgenos.
Transporte

El receptor poliIg de expresa en la membrana basolateral de los epitelios del tubo digestivo y glándulas
secretorias. La IgA se une a este, el complejo es internalizado y transportado en una vacuola hacia la
región apical de la célula, donde es liberada la IgA junto al componente secretorio o porción extracelular
del receptor.

En epitelio intestinal de los neonatos se puede transportar también IgG mediante el FcRn, el cual se une
a la IgG a pH ácidos. La función de esto es el pasaje de IgG presentes en la leche materna hacia la
lámina propia del neonato.

En el intestino, los linfocitos T se encuentran en sitios inductivos, la lámina propia y el epitelio. En el

primero encontramos células T vírgenes, mientras que en los otros hay células T efectoras y de memoria
efectoras. Vemos que las células T CD8+ están en mayor proporción respecto a la sangre, ya que estas
conforman a la población de linfocitos intraepiteliales, la cual está formada por 4 poblaciones.
 - Células T con TCRαβ y CD8αβ: son las convencionales, hacen citotoxicidad y producen citoquinas
inflamatorias (IFN-γ y TNF-α). Tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la
integridad del epitelio.
- Células T con TCRαβ y CD8αα: no tienen una función clara.
- Células T con TCRγδ y CD8αβ: células γδ convencionales, reconocen principalmente MICA/B con
su receptor NKG2D, cuya expresión está aumentada en el epitelio “estresado”. En respuesta a
esto median citotoxicidad y producen citoquinas. Participan en el mantenimiento de la integridad
de la barrera.
- Células T con TCRγδ y CD8αα: no tienen una función clara.
Estas células no se mantienen estáticas en el epitelio, sino que migran manteniéndose unidos a la
membrana basal de este gracias a la expresión de αEβ7.

Funciones

- Representan una primera línea de defensa contra patógenos.

- Poseen capacidad citotóxica contra células epiteliales “estresadas” o dañadas, preservando la
integridad del epitelio.
- Participan en la reparación epitelial.
- Secretan citoquinas.
- Median un rol en interacciones homeostáticas entre el epitelio, la microbiota y los nutrientes.
- Cumplen un rol regulatorio en la tolerancia a antígenos dietarios a través de la secreción de IL-
10

La interacción de la flora comensal o de productos derivados de esta con receptores Toll de los enterocitos
es fundamental para el desarrollo y funcionalidad del GALT. Esta respuesta no genera reacción
inflamatoria en individuos sanos. Los enterocitos van a producir sustancias, como la TSLP, que condicionan
el funcionamiento de los distintos tipos celulares.

- Las células dendríticas se diferencian a un perfil tolerogénico, contribuyen TSLP, TGF-β, ácido
retinoico, PgE2, VIP, IL-10 y los ácidos grasos de cadena corta.
- Los linfocitos T específicos para antígenos dietarios y flora comensal se diferencian a un perfil
Treg inducible, esto gracias a la acción de las células dendríticas tolerogénicas en los ganglios
mesentéricos.
- Los plasmocitos secretan IgA.
- Los macrófagos presentan un perfil anti-inflamatorio, alternativo o M2.
- Fagocitan células apoptóticas, contribuyendo a que produzcan TGF-β e IL-10.
- Este perfil es inducido por la presencia del propio TGF-β, componentes dietarios, derivados
de la microbiota e IL-10 producida por las células Treg.
- Las células linfoides innatas de tipo 3 van a producir citoquinas (IL-17 e IL-22) que mantienen
la función de barrera del epitelio y limitan a la flora comensal. Son activadas por citoquinas
(IL-23) producidas por las células dendríticas que capturaron bacterias de la microbiota.
- La IL-17A fortalece las uniones epiteliales, promoviendo la integridad de la barrera.
TSLP

- Favorece la expansión de las células T reguladoras naturales.

 - Inhibe la producción de IL-12 y suprime la capacidad de las células dendríticas de inducir un
perfil Th1.
- Inhibe la producción de IL-23 y la expansión de las Th17.
- Estimula la producción de IL-10 y TGF-β, y favorece la diferenciación de células T a linfocitos T
reguladores inducibles.
- Estimula la producción de IDO en las células dendríticas, inhibiendo la actividad de las células
efectoras.
Por lo tanto, la producción de esta por parte de los enterocitos genera un ambiente antiinflamatorio,
mediado por las células dendríticas, principalmente. Otras sustancias que contribuyen con las PgE2, el
ácido retinoico, ácidos grasos de cadena corta, IL-10.

MICROORGANISMOS PATÓGENOS

Los enterocitos participan en el inicio de la respuesta inflamatoria al liberar DAMPs y quimiocinas

inflamatorias, las cuales reclutan neutrófilos. El propio proceso va a reclutar a distintas poblaciones
celulares, monocitos, células dendríticas plasmacitoides y convencionales, células NK, células NKT y células
Tγδ. Las citoquinas inflamatorias producidas cambian el perfil funcional de las células dendríticas hacia
un perfil inflamatorio, favoreciendo la activación de los linfocitos T.

FLORA COMENSAL

Tanto la flora comensal como los microorganismos patógenos expresan PAMPs capaces de activar a los
TLR de los enterocitos, pero solo los segundos son capaces de hacerlo. Esto está dado por el patrón de
expresión y funcionalidad de los RRPs de estas células.

1. En ausencia de fenómenos inflamatorios, hay baja expresión de TLR, ya que estos están
regulados por citoquinas.
2. Los TLR 4 y 5 tienen una expresión polarizada, predominan en la cara basolateral, por lo que
solo los microorganismos que logren acceder a esa superficie podrían activarlos.
3. La funcionalidad de ciertos TLR tiene un perfil polarizado.
La inmunidad frente a un antígeno puede lograrse de tres formas:

- Natural: por una infección.

- Pasiva: mediante la transferencia de anticuerpos o células. Esta otorga una protección
temporaria, aproximadamente un mes, y se usa para la profilaxis post-exposición y en terapias.
- Activa: por la administración de antígenos o de la información para que este sea sintetizado.
La vacunación implica la inducción deliberada de la respuesta inmune que implica una exposición antigénica
que induce una respuesta inmune activa con el objetivo de conferir protección total o parcial contra el
agente inmunizante.

La mayoría de las vacunas se obtienen a partir de los agentes infecciosos contra los cuales está dirigida
o produciendo alguno de sus componentes. Hay distintas formas de clasificarlas.

- Según su naturaleza microbiológica: virales o bacterianas.

- Según su composición: atenuadas e inactivadas. Estas últimas, a su vez, se las divide según
posean el microorganismo completo o fracciones de este.
En los últimos años se desarrollaron nuevas estrategias para el desarrollo de antígenos y para su
vehiculización. Esto último se refiere a las posibles formas de lograr que un antígeno llegue al destino
deseado. El uso de “vehículos” tiene como finalidad mejorar la respuesta inmunitaria contra el patógeno
de interés, incorporando el antígeno a compartimientos celulares en los que se encuentra durante la
infección, evitando así los riesgos que conlleva aplicar un agente replicativo.

LIQUIDO DE SUSPENSION

Es la solución en la que se disuelven o emulsionan los

otros componentes y que permite su administración.
Generalmente es agua destilada o solución salina, pero
también puede ser el medio donde se produjo el
antígeno. Dependiendo de su naturaleza, se pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad a los medios
de cultivo.

EXCIPIENTES

Son elementos sin capacidad inmunogénica, cuyo fin es prevenir el crecimiento de bacterias o estabilizar
el antígeno, permitiendo preservar las vacunas o producir frascos multidosis. Uno de estos es el timerosal,
un compuesto de mercurio orgánico que se usa en frascos multidosis para inhibir la contaminación de las
vacunas con bacterias y hongos.

ADYUVANTES

Son componentes capaces de incrementar la inmunogenicidad de las vacunas, o modificar el tipo de

respuesta que se desarrolla contra los antígenos vacunales. Sirven para:
 - Mejorar la inmunogenicidad: las vacunas inactivadas y las producidas a partir de antígenos
purificados son poco inmunogénicas. Los adyuvantes permiten mejorar la respuesta de estas
vacunas, reduciendo la cantidad de dosis necesarias.
- Disminuir la dosis de antígeno en cada vacuna: ayuda a evitar los efectos adversos.
- Mejorar la eficacia: ayudan a que las vacunas logren el efecto deseado, especialmente en
poblaciones con menor respuesta como neonatos, ancianos e inmunocomprometidos.
Deben tener las siguientes características:

- Larga vida media. - Promover una apropiada respuesta

- Ser estables. inmune celular y/o humoral.
- Ser biodegradables. - No generar efectos adversos.
- Tener bajo costo de producción.
Clasificación

Sistemas de entrega/deposito:

Regulan la interacción entre los antígenos y las células del sistema inmune. Dentro de este grupo están
las sales de aluminio, emulsiones y virosomas, los cuales tienen varios mecanismos para facilitar la
interacción antígeno-célula presentadora de antígenos.

- Efecto depósito: la adsorción de antígenos en redes formadas por el adyuvante ayuda a

mantener las características físicas y químicas del antígeno por más tiempo, prolongando la
duración de la interacción entre estos y las células presentadoras de antígenos. No es el
mecanismo más importante.
- Efecto quimiotáctico: el deposito en el sitio de inoculación facilita el reclutamiento de células
del sistema inmune. Las sales de aluminio y emulsiones a base de escualeno tienen este
mecanismo.
- Facilitando la internalización del antígeno por las células presentadoras de antígenos.
- Incrementando la vida media y accesibilidad del antígeno en el sitio de inyección (efecto depot).
- Transformando al antígeno en multivalente para potenciar la activación B.
Inmunomoduladores:

Interactúan con receptores para activar, generalmente, a las células presentadoras de antígenos
profesionales. Dentro de este grupo están ligandos de los receptores de las células presentadoras de
antígenos.

- Agonistas TLR: activan el NF-κβ, el MAPKs y otras vías que modulan la respuesta inmune.
- Agonistas NLR: no hay adyuvantes aprobados para el uso humano. Hay estudios que sugieren que
las sales de aluminio pueden activar el NLRP3, directamente o indirectamente, a través de EROs,
de ácido úrico secundario a la generación de necrosis o trioxipurina, consecuencia de la inducción
de la apoptosis.
- Estimulando el reclutamiento de precursores o de células dendríticas al sitio de vacunación.
- Estimulando la maduración de células dendríticas (aumentando su capacidad presentadora) o
aumentando su capacidad de secretar citoquinas
- Activando a linfocitos B.
Según características fisicoquímicas:

- Sales de aluminio: el hidróxido, fosfato y sulfato potásico de aluminio son los más usados. Tienen
efecto de depósito, quimiotaxis y una acción inmunoestimulante. Son bien tolerados, de baja
toxicidad y potencia, e, infrecuentemente, pueden generar reacciones alérgicas. Ocasionalmente
se usan las sales de calcio, de hierro y de zirconio.
- Emulsiones: combinaciones de lípidos en agua que generan efecto depósito y facilitan la
captación antigénica por las células presentadoras de antígenos. Suelen tener alta toxicidad y
no se usan en humanos, excepto MF59, una emulsión a base de escualeno, su mecanismo de
acción no fue dilucidado.
- Liposomas: esferas sintéticas cuya pared lipídica les permite encapsular antígenos y actuar como
vehículos. Mejoran la respuesta celular y humoral en vacunas polisacáridas. Incluye a los
virosomas y a los liposomas asociados a proteínas de fusión viral.
- Derivados bacterianos: inmunomoduladores generados a partir de distintas moléculas producidas
por bacterias. El único aprobado para el uso en humano es el MPL, el cual actúa activando el
TLR4.
- Otros: agentes tensioactivos, las citoquinas y los agonistas de receptores RIG y lectina tipo C.

SEGURIDAD

Las vacunas se administran a personas sanas, generalmente niños, con el fin de prevenir la enfermedad.
Por esto debe estudiarse la relación riesgo/beneficio de cada vacuna y solo se aprueban las cuales tengan
un beneficio mayor que los riesgos. Las garantías de seguridad deben ser máximas y estas se evalúan
durante todas las fases del desarrollo de las mismas. Algunos efectos adversos solo se ven luego de su
aprobación por su baja incidencia, es por esto que es importante la vigilancia post-comercialización
(farmacovigilancia). La asociación entre la aplicación de una vacuna y un efecto adverso debe quedar
establecida por ensayos clínicos.

ESTABILIDAD

Es la capacidad de las vacunas de mantener sus propiedades inmunogénicas, resistiendo la degradación

física. Esto es importante para su distribución, ya que la pérdida de la capacidad inmunizante es
irreversible. La estabilidad depende de factores intrínsecos y extrínsecos. La cadena de frio es el conjunto
de medidas tomadas para mantener a las vacunas a una temperatura adecuada y al resguardo de la luz,
y es clave para mantener su estabilidad.

RELACIÓN COSTO/BENEFICIO FAVORABLE

Dentro del costo está la producción, distribución y aplicación. Esta última como política de estado debe
ser más económica que no aplicarla. Esto junto con la estabilidad son determinantes para la accesibilidad
de la vacuna para la población. La cobertura de la misma debe ser lo más amplia posible y es importante
llegar a los sectores más vulnerables de la población.

EFICACIA

Es una medida cuantitativa de su capacidad para generar protección en una población en comparación
con la población no vacunada. Para determinarla se usan ensayos clínicos, en los que se compara la
protección de la vacuna contra un grupo placebo. La efectividad mide el efecto de la vacuna en la
población real y es afectada por el cumplimiento del calendario, enfermedades previas y la variabilidad
genética.

DEBE PREVENIR LA INFECCIÓN O EN SU DEFECTO LA ENFERMEDAD

DEBE PROVEER PROTECCIÓN DURADERA CON BAJO NÚMERO DE INMUNIZACIONES

DEBE PREVENIR LA TRANSMISIÓN DE LA ENFERMEDAD

Son aquellas elaboradas con el microorganismo vivo causante de la enfermedad, modificado mediante
distintas técnicas de laboratorio que atenúan sus mecanismos o factores de virulencia principales y
conservan la capacidad de imitar la infección sin causar enfermedad o una forma leve de esta. Tienen
gran efectividad, dada por la actividad sinérgica de los RRPs, su capacidad de replicación y la persistencia
de los antígenos, haciéndola más inmunogénica. Va a inducir entonces una respuesta humoral y celular.
Gracias a su efectividad, en general, requieren menos dosis para alcanzar una respuesta inmune adecuada.
Pueden administrarse por vía parenteral, oral o intranasal, variando entre ellas la respuesta
predominante.

Los métodos clásicos de atenuación se basan en pasajes sucesivos de los preparados en distintos medios
de cultivo. Algunos de los sistemas más usados son:

- Uso de cepas virulentas en animales, pero avirulentas en el hombre.

- Pasajes sucesivos en medios de cultivo o sistemas celulares.
- Uso de medios de cultivo con condiciones ambientales modificadas.
- Recombinación de genomas: se coinfecta el cultivo con dos virus con genomas diferentes,
generalmente se usa uno animal no patógeno con otro que tiene los genes deseados que codifican
para el antígeno inmunizante.
Una de las desventajas de estas vacunas es que, al replicar en el huésped, está la posibilidad de que
muten su genoma y reviertan hacia formas virulentas, desarrollando la enfermedad y/o sus complicaciones.
Esto es relevante en inmunocomprometidos, ya que no pueden controlar eficazmente la replicación. Esta
situación es genera una limitación en su uso, ya que estos individuos no deben recibirlas como indicación
general (debe evaluarse cada vacuna y cada paciente).

Están compuestas por microorganismos muertos o inactivados mediante métodos químicos, calor o radiación.
Pueden estar enteros o ser fracciones de ellos. Una ventaja de estas vacunas es que los microorganismos
pierden su capacidad de replicar y producir enfermedad, pero conservan su constitución antigénica,
pudiendo inducir una respuesta inmune. Esto hace que sean mucho más seguras para la inmunización,
pudiendo aplicarse a inmunocomprometidos. Son menos inmunogénicas, desencadenan una respuesta a
humoral, fundamentalmente, y necesitan de múltiples dosis o refuerzos para alcanzar niveles protectores
de anticuerpos, así como el uso de adyuvantes. También, son mucho más estables y pueden almacenarse
y transportarse mediante liofilización.
VACUNAS CON MICROORGANISMOS ENTEROS

Implican la administración de una gran cantidad de antígenos, incluyendo muchos que no participan en la
respuesta protectora, lo que puede interferir en la respuesta frente a los antígenos protectores o llevar
a la generación de reacciones de hipersensibilidad.

VACUNAS FRACCIONADAS

Se identifica al antígeno que actúa como principal determinante inmunogénico y se elaboran preparaciones
purificadas o se los produce de forma sintética. Estos tienen menos reactogenicidad ya que se eliminan
los componentes no deseados presentes en los microorganismos enteros. Hay de distintos tipos:

Vacunas de subunidades: usan solo una porción del patógeno para

provocar una respuesta inmune.

Vacunas con toxoides: se usan para enfermedades cuya causa es

una toxina producida por el patógeno. En estas es necesario montar
una respuesta contra esta toxina, por lo que se administra un
toxoide, el cual es una toxina inactivada o detoxificada pero que
sigue siendo inmunogénica. Estas vacunas no suelen ser muy
inmunogénicas por lo que requieren de adyuvantes que potencien su
inmunogenicidad y de la aplicación de múltiples dosis.

Vacunas polisacáridas: se usan contra patógenos que presentan una cápsula polisacárida.

- Vacunas de polisacáridos puros: tienen epitopes repetitivos que pueden activar a los linfocitos B
mediante el entrecruzamiento de su BCR. Estas vacunas solo actúan generando respuestas de
linfocitos B1 y BZM, ya que esta es T-independiente. Por lo tanto, no habrá aumento de la
afinidad de los anticuerpos, generación de memoria y no suelen aplicarse en menores de 2 años,
por la inmadurez de estas células en este grupo etario.
- Vacunas conjugadas: son importantes en menores de 2 años y en inmunocomprometidos. Están
formadas por polisacáridos asociados a un antígeno proteico que funciona como un carrier, por lo
que van a generar una respuesta T-dependiente con aumento de la afinidad de los anticuerpos y
generación de memoria inmunológica. Todo esto permitirá la generación de plasmocitos de vida
media larga y anticuerpos de alta afinidad contra estos polisacáridos.

- Atenuadas mediante modificación genética (tecnología de genética reversa): requieren identificar

de zonas que codifican para los factores de virulencia, para que están sean modificadas o
delecionadas, perdiendo si virulencia.
- Péptidos sintéticos: implican la síntesis de péptidos a partir de la información de la secuencia
que codifica para los antígenos más relevantes. La gran desventaja es que su estructura lineal
dificulta su reconocimiento y las hace menos inmunogénicas.
- Anti-ideotipo: involucran la administración de anticuerpos que reproducen la morfología del
antígeno con el que se desea inmunizar.
- ADN desnudo: administrar un plásmido de ADN que codifica para el gen de interés y un promotor
que permite su expresión en la célula blanco. No generan una respuesta vigorosa y podrían
 generar respuestas autoinmunes si hay reacción directa contra el ADN. La transfección in vivo
de células es un proceso ineficiente, limitando su aplicación.
- Vectores virales o bacterianos: permiten vehiculizar el material genético al interior celular
permitiendo generar una respuesta celular y humoral adecuada. Una desventaja es la generación
de anticuerpos neutralizantes contra el vector, lo que podría afectar a la respuesta inmune
ante nuevas vacunaciones con el mismo vector.

VIA ORAL

Se aplica en forma de gotas en la cavidad oral para su deglución. Estos deben resistir los mecanismos
innatos de la vía digestiva y superar los mecanismos de tolerancia oral, por lo que son vacunas a
microorganismo atenuado, lo que permite su replicación en las mucosas. La respuesta va a producir mayor
proporción de IgA y va a imprimir en los linfocitos el patrón de homing para ingresar al tubo digestivo.
Esta vía además tiene eliminación por vía fecal, generando el fenómeno de inmunización del entorno con
efecto rebaño. Esto implica que los contactos del paciente vacuando también entran en contacto con el
microorganismo atenuado y se amplía el rango de personas protegida. Es por esto que, si dentro del
entorno hay personas inmunocomprometidas, debe evaluarse la aplicación de la vacuna, ya que estas
tienen riesgo de desarrollar la enfermedad.

VIA NASAL

Se aplica mediante un aerosol y genera inmunidad en el sitio de entrada del virus. No hay una clara
diferencia en la protección conferida respecto a la vacuna parenteral. En Argentina no hay ninguna que
se administre por esta vía.

VIA INTRADERMICA

Se usa una aguja para aplicar la vacuna en la dermis. No puede usarse en vacunas que tengan hidróxido
o fosfato de aluminio como adyuvantes, puesto que generan una importante inflamación local como
granulomas y/o necrosis cutánea.

VIA SUBCUTANEA

Implica la aplicación de la vacuna en la hipodermis. Esta tampoco permite la aplicación de hidróxido o

fosfato de aluminio.

VIA INTRAMUSCULAR

Se aplica la vacuna en la región muscular, permite el uso de adyuvantes a base de sales de aluminio. Es
la forma en la que se aplican la mayoría de las vacunas. Predomina la producción de IgG. Tiene la
particularidad de que se depositan los antígenos en un tejido altamente vascularizado, pero pobre en
células presentadoras de antígenos profesionales. Es por esto que son necesarios los adyuvantes para
lograr una respuesta inflamatoria local y permitir el depósito y lenta liberación del antígeno, generando
una respuesta inmune adecuada.
La aplicación de vacunas permite la transformación de individuos susceptibles en inmunes sin que sufran
la enfermedad, esto aumenta la proporción de personas inmunes en el grupo social y dificulta la
diseminación. A mayor cobertura, mayor impacto en la salud pública:

1. Disminución de casos en cada epidemia.

2. Aumento del espaciamiento inter-epidémico: el aumento de inmunes hace que se necesite más
tiempo para que se acumule una proporción de individuos susceptibles suficientes para una
epidemia.
3. Control o eliminación: se logra el objetivo de no tener ningún caso de enfermedad a través de la
interrupción de la transmisión o de una alta protección.
4. Erradicación: eliminación mundial del agente, es el máximo objetivo. Solo puede ocurrir en las
que tienen reservorio exclusivamente humano y para las que se encuentra una vacuna eficaz.
Actualmente la indicación de la vacunación puede ser requerida u obligatoria, ya que, a mayor porcentaje
de individuos inmunizados, mayor será el beneficio para la comunidad a la que pertenecen. Esta
obligatoriedad está enmarcada en regulaciones legislativas, las cuales, a su vez, consideran excepciones
de índole médica, religiosa o filosófica, según cada comunidad.

La mayoría de los países y estados, tienen programas de vacunación obligatoria y requieren certificación
de la vacunación para el ingreso escolar; esto ha permitido la expansión de la vacunación de manera
considerable pero también la objeción por ciertos grupos resistentes a este tipo de políticas de carácter
mandatario. El carácter obligatorio o requerido de la vacunación por parte de numerosos estados hace
necesaria la continua vigilancia de la seguridad de las vacunas y la aplicación de mejoras constantes en
dicha área que es cada día más exigente.

IMPACTO DE LA NO VACUNACION

La decisión de rehusarse a la vacunación tiene inevitablemente una consecuencia social. En una comunidad
donde la mayoría de sus integrantes están vacunados, el riesgo para la adquisición de la enfermedad en
cuestión es bajo. En este caso la decisión de no vacunarse tiene una implicancia primordial en el beneficio
o ausencia del mismo para ese individuo en particular que no está vacunado, aunque sí se beneficia de la
inmunidad de rebaño, reduciendo sus chances de adquirir la enfermedad sin exponerse a los efectos
adversos posibles de la vacunación, aunque estos sean leves.

Por otro lado, si muchos individuos deciden no vacunarse, la inmunidad de rebaño disminuye y aumenta la
chance de brotes de la enfermedad y entonces todos los integrantes de la comunidad se verán afectados
incluso los vacunados. Estudios evidenciaron que comunidades con menores tasas de vacunación tienen
mayores tasas de infección entre los niños vacunados cuando se los compara con comunidades con alta
tasa de vacunación.

Hay una interrelación entre el riesgo-beneficio individual versus el comunitario, y la dificultad en su

regulación para preservar los derechos y evitar perjuicios individuales y colectivos. Otra dificultad de
dicha regulación es que debe estar enmarcada y acorde a los principios éticos y aspectos culturales
particulares de cada comunidad.
 Nombre Tipo Administración Inmunidad Objetivo ¿A quién se le da?
Intramuscular, a
Respuesta Th1 y T Evita las formas diseminadas
BCG Atenuada (M. bovis) recién nacidos antes NO en inmunocomprometidos.
CD8+ citotóxicos. de la enfermedad.
de salir del hospital.
Previene la infección contra
NO en inmunocomprometidos y
Triple viral Atenuada Intramuscular IgG neutralizante. los virus del sarampión,
embarazadas.
rubeola y parotiditis.
Eficaz para la inmunización
Oral (eliminación por IgA secretoria de las
colectiva, se excreta por NO en inmunocomprometidos y
Sabin Atenuada vía fecal da mucosas orofaringea e
heces y llega a otros embarazadas.
inmunidad de rebaño) intestinal.
individuos.
IgG neutralizante,
Eficaz para la inmunización 3 dosis antes del año de vida y 1
Salk Inactivada Intramuscular previene la infección
individual. refuerzo a los 5 años.
del SNC.

Oral (eliminación por IgA secretoria de las

NO en inmunocomprometidos y
Rotavirus Atenuada vía fecal da mucosas orofaringea e Protege contra el rotavirus.
embarazadas.
inmunidad de rebaño) intestinal.

Disminuir la morbilidad de la NO en inmunocomprometidos y

Varicela Atenuada Intramuscular. IgG neutralizante.
enfermedad. embarazadas.
Fiebre Previene la infección y NO en inmunocomprometidos y
Atenuada Intramuscular IgG neutralizante.
amarilla transmisión. embarazadas.
Vacuna triple bacteriana: Tétanos,
difteria y B. pertusis.
Antitetánica Toxoide Intramuscular. IgG neutralizante. Previene el tétanos. Vacuna doble bacteriana: Tétanos y
difteria.
Refuerzo cada 10 años.
Vacuna triple bacteriana: Tétanos,
difteria y B. pertusis.
Difteria Toxoide Intramuscular. IgG neutralizante. Previene la difteria. Vacuna doble bacteriana: Tétanos y
difteria.
Refuerzo cada 10 años.
 Vacuna quíntuple: 3 dosis en el
Inactivada o celular primer año y 1 refuerzo a los 15-18
IgG neutralizante. Previene la tos convulsa.
B. pertusis Intramuscular. meses.
Acelular o con antígenos Vacuna triple bacteriana: Tétanos,
proteicos difteria y B. pertusis.
Principalmente en niños, ancianos e
Conjugada IgG neutralizante.
Previene la infección o las inmunocomprometidos.
Neumococo Intramuscular.
IgM neutralizante, no formas graves (meningitis).
Pura NO en inmunocomprometidos.
produce memoria.
H. Previene la infección o las Principalmente en niños, ancianos e
Conjugada Intramuscular. IgG neutralizante.
influenzae formas graves (meningitis) inmunocomprometidos.

Previene la infección o las Principalmente en niños, ancianos e

Meningococo Conjugada Intramuscular. IgG neutralizante.
formas graves (meningitis) inmunocomprometidos.

Personal de salud, embarazadas,

personas puérperas, niños de 6 a 24
Intramuscular,
Influenza Inactivada IgG neutralizante. Prevención de la gripe. meses, mayores de 65 años y
anual.
personas entre 2 y 64 años con
factores de riesgo.

1 dosis al año de vida.

Prevención de la infección
Hepatitis A Inactivada Intramuscular. IgG neutralizante. En adultos se pide serología y se dan
por el HAV.
2 dosis.

Se da en recién nacido y en niños

antes del año, personal de la salud,
Intramuscular, con personas hemodialisadas,
Previene la infección contra
Hepatitis B ARN recombinante sales de aluminio IgG neutralizante. politransfundidos, personas con
HBV.
como adyuvante. enfermedad hepática crónica,
trabajadores sexuales, personas con
HIV.
 Previene la infección por el
HPV. Incluye a cepas 1 dosis a los 11 años, se recomienda
Partículas similares al virus
altamente oncogénicas (16 y hasta antes de los 26 años porque se
HPV formadas por la proteína Intramuscular IgG neutralizante.
18) y algunas con bajo riesgo asume que después de eso la persona
estructural principal L1.
pero que se asocian con ya tuvo contacto con el virus.
lesiones benignas (6 y 11).
ARNm que codifica para la
proteína Spike (Pfizer,
Moderna).
Inactivados (Sinopharm). IgG neutralizante que
Vectores adenovirales interactúa con el Prevenir enfermedad severa y Se dan refuerzos periódicos por la
Covid Intramuscular
deficientes en replicación que dominio RBD de la mortalidad por COVID-19. caída de los anticuerpos.
portan el gen que codifica a la proteína Spike.
proteína Spike del SARS-CoV-
2 (Astrazeneca, Sputnik,
Jonhson&Jonhson).
Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas de presentación
infrecuente. El análisis de las mismas contribuyó al análisis de las funciones normales del sistema inmune,
así como para delinear las anomalías inmunológicas de otras deficiencias más frecuentes, como las
secundarias a infecciones, desnutrición, medicación o tumores.

Los defectos de estas pueden ser cuantitativos o funcionales, e involucrar a cualquiera de los componentes
del sistema inmunitario. Estos producen pérdida en la protección o defensa contra agresiones externas y
dan lugar a susceptibilidad exagerada a los procesos infecciosos. La gravedad, recurrencia o cronificación
de estos depende del grado y tipo de defecto.

Las IDP se diagnostican mediante distintas técnicas de laboratorio, las cuales permiten identificar los
genes que las causan. Esto es importante para el diagnóstico de portadores asintomáticos o nonatos,
permitiendo el asesoramiento genético prenatal y preconcepcional. Al ser tan infrecuentes, deben tenerse
en cuenta otras causas predisponentes al desarrollo de infecciones recidivantes o recurrentes.

Para el estudio de las IDP se debe evaluar de forma cuantitativa y funcional a las distintas áreas del
sistema inmune.

ESTUDIO DE LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL

- Recuento cuantitativo de los niveles séricos de IgG, IgM, IgA e IgE.

- Recuento cuantitativo de los linfocitos B por citometría de flujo, mediante el empleo de
anticuerpos que identifican linfocitos B (CD19, CD20).
- Búsqueda de anticuerpos preexistentes que se generaron en respuesta a vacunas o infecciones
previas (p. ej., anti-HBV, antitetánicos, antivaricela, isohemaglutininas anti-A y anti-B) (estudio
funcional).
- Determinación de anticuerpos antineumocócicos en respuesta a la inmunización activa con
polisacárido neumoccócico (estudio funcional).
Detección, mediante citometría de flujo, de la expresión en los linfocitos B de CD27, molécula asociada
al desarrollo de memoria B (estudio cuantitativo). Oral (eliminación por vía fecal da inmunidad de rebaño)

- Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (estudio cuantitativo).

- Análisis de mutaciones en genes causantes de IDP de anticuerpos ([Link]. BTK, cadena µ, lgα; y
citidindesaminasa [activation-induced cytidine deaminase, AlD)).
ESTUDIO DE LA RESPUESTA INMUNE CELULAR

- Determinación cuantitativa del valor absoluto de linfocitos/mm3 (hemograma con recuento y

formula).
- Determinación cuantitativa, por citometría de flujo, de la expresión de marcadores T (CD3, CD4,
CD8).
- Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, candidina, estreptocinasa
estreptadornasa (estudio funcional).
 - Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos; PHA, ConA, PMA más ionomicina (estudio funcional).
- Respuesta proliferativa a antígenos; candidina, PPD y células alogeneicas en un cultivo mixto
linfocitario (estudio funcional).
- Determinación de citocinas en los sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular (IL-1, IL-2, interferón 7, TNF-, IL-4, IL-6 y otras) en respuesta a un estímulo específico
(estudio cuantitativo-funcional).
- Estudio del espectro de receptores del TCR (spectrotyping) (estudio cuantitativo-funcional).
- Estudio de emigración tímica (T cell receptor excision circles, TREC) (estudio cuantitativo-
funcional).
- Estudios de actividad enzimática (adenosindesaminasa, ADA): purina nucleósido fosforilasa [PNP|.
(estudio funcional).
- Estudios de mutaciones en genes asociados a IDP celulares y combinadas (p. ej. cadena γc. Lak3,
Artemis, RAG1, RAG2 y. ZAP-70, entre otros).
ESTUDIOS DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA

Fagocitos

- Determinación cuantitativa de granulocitos y monocitos mediante hemograma con recuento y

fórmula.
- Estudio, de mecanismos microbicidas, dependientes del oxígeno (estudios funcionales).
a. Prueba de reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT).
b. Prueba de oxidación de dihidrorodamina (DHR).
c. Quimioluminiscencia.
- Determinación cuantitativa de la expresión de moléculas de adhesión (CD11b, CD15, CD18).
- Estudios de movilidad de fagocitos (leucotaxis) (estudio funcional).
- Determinación de actividades enzimáticas: mieloperoxidasa, glucosa-o-fosfato deshidrogenasa
(estudio cuantitativo y funcional).
- Determinación de la actividad bactericida (estudio funcional).
- Evaluación de la vía de transducción de señales del IFN-γ e IL-12 (estudio funcional).
- Estudios de mutaciones de genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (p. ej., CYBB, CYBA;
p47ex, po7eno, IFNGR1, INGR2, IL1 2RB1, IL1 2B, STAT1, NEMO, TYK2)
Complemento

- Determinación cuantitativa de sus componentes (p. ej., C3, C4 y Cl esterasa).

- Actividad lítica del complemento (complemento hemolítico 50 y vía alternativa 50 (estudio
- cuantitativo y funcional).
- Determinación cuantitativa y funcional de los restantes componentes del complemento
- Determinación cuantitativo y funcional de los restantes inhibidores del complemento.
Células NK

- Expresión de moléculas de linaje (CD16/ 56, KIR, Va24) (estudios cuantitativos).

- Actividad citolítica sobre células K562 (estudia funcional).

Conforman un grupo de enfermedades caracterizadas por alteraciones cuantitativas y/o cualitativas que
comprometen, de forma individual o combinada, a los componentes del sistema inmune.
 - Deficiencias humorales 65%.
- Deficiencias celulares 5%.
- Deficiencias combinadas 15%.
- Deficiencias de las células fagocíticas 10%.
- Deficiencias del complemento 5%.
Son enfermedades congénitas que se suelen manifestar temprano durante la infancia. El 40% se
diagnostica durante el primer año de vida, el 95% ya se estableció a los 6 años. El 5% se manifiesta
recién en la edad adulta. Un grupo de estas están ligadas al cromosoma X, por lo que tienen mayor
incidencia en varones.

Su manifestación clínica fundamental son las infecciones, generalmente, graves y complicadas, que se
presentan de forma recidivante y prolongada. Además, suelen haber infecciones por microorganismos
usualmente no patógenos. Las infecciones suelen ser diseminadas.

Se las va a clasificar en IDP de la respuesta adaptativa y de la respuesta innata, las cuales a su vez se
subdividen en más categorías. Por separado se describen a las inmunodeficiencias asociadas o secundarias
a otros síndromes congénitos, o aquellas que confieren susceptibilidad a microorganismos particulares.

DEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA

Inmunodeficiencias predominantes de anticuerpos

1. Agammaglobulinemia ligada al sexo.

2. Síndrome de híper-IgM.
3. Deleciones que afectan los genes que codifican las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
4. Mutaciones en la cadena κ.
5. Deficiencia selectiva de subclases de IgG, con deficiencia o no de IgA.
6. Deficiencia de anticuerpos con niveles normales de inmunoglobulinas.
7. Inmunodeficiencia común variable (IDCV).
8. Deficiencia de IgA.
9. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.
10. Agammaglobulinemia autosómica recesiva.
Inmunodeficiencias combinadas

1. Inmunodeficiencia combinada severa T (-) B (+).

a. Ligada al X (cadena γc).
b. Autosómica recesiva (JAK 3).
2. Inmunodeficiencia combinada severa T (-) B (-).
a. Deficiencia de RAG1/RAG2.
b. Deficiencia de Artemis.
c. Adenosindesaminasa (ADA).
d. Disgenesia reticular.
3. Inmunodeficiencia combinada severa T (+) B (-)
a. Síndrome de Ommen.
b. Deficiencia en la cadena α del receptor de IL-2 (IL-2Rcx).
4. Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa (PNP).
5. Deficiencia de clase II del CMH.
6. Deficiencia de CD3y o CD30.
 7. Deficiencia de ZAP.70.
8. Deficiencia de TAP1/TAP2.
Otros

1. Síndrome de Wiskott-Aldrich.
2. Ataxia telangiectasia.
3. Anomalía de DiGeorge.
4. Inmunodeficiencias con síndrome linfoproliferativo (p. ej., ALPS: deficiencias en la vía Fas).
DEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA INNATA

Deficiencias del complemento

Se incluyen en este apartado las deficiencias de C1q. C1r C4, C2, C3, CS, Co, C7, C8, C9, C1 inhibidor,
factor I, factor H factor D y properdina.

Deficiencias de los fagocitos

1. Neutropenia congénita severa.

2. Neutropenia cíclica.
3. Deficiencia de moléculas de adhesión de tipo 1.
4. Deficiencia de moléculas de adhesión de tipo 2.
5. Síndrome de Chediak-Higoshi.
6. Deficiencia de gránulos específicos.
7. Síndrome de Schwachman-Diamond.
8. Enfermedad granulomatosa crónica.
a. Ligada al X (gp91).
b. Autosómica recesiva (p22, p47 o p67).
9. Deficiencia de glucosa-6-lostala deshidrogenasa (G6PD).
10. Deficiencia de mieloperoxidasa.
11. Deficiencias de la vía del IFN-γ/IL-12.
ASOCIADAS A OTROS SINDROMES CONGENITOS

1. Inmunodeficiencias asociadas con inestabilidad cromosómica a defectos en la reparación del ADN,

defectos cromosómicos, anormalidades esqueléticas, defectos dermatológicos o defectos
metabólicos:
2. Otros defectos: el síndrome de híper-IgE (SHIE), la candidiasis mucocutánea crónica con
síndrome de poliendocrinopatía - autoinmunitaria, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED,
por sus siglas en ingles]. y el síndrome de desregulación inmune con poliendocrinopatía y
enteropatía ligado al X (síndrome IPEX).

El ALX o enfermedad de Bruton es un defecto congénito causante de mutaciones en el gen BTK, presente
en el brazo largo del cromosoma X. Este se expresa en todas las células mieloides y del linaje B, está
regulado negativamente en las células T y NK.

BTK es una proteína con actividad enzimática, miembro de la familia de receptores tirosincinasa. Las
células B necesitan de esta proteína para la activación de vías de señalización que conducen a la
activación de factores de transcripción, como el NFκB, los cuales regulan un programa de transcripción
necesario para la supervivencia celular y la progresión del ciclo celular. Además, tiene un papel regulador
en la apoptosis y coopera con genes supresores de tumores.

En esta patología, la más temprana y

severa alteración es el bloqueo en la
diferenciación de la célula pro-B en
pre-B, lo que refleja su rol en la
expansión, supervivencia y activación
de la célula B. Las células deficientes
en BTK sufren apoptosis en los
primeros estadios de maduración. Esto
genera una acumulación de células pro-B en la medula ósea (80%) que no pueden expresar un pre-BCR y
no pueden proliferar. Los pacientes pueden presentar un 2% de linfocitos B en sangre periférica, los
cuales tienen un fenotipo funcionalmente inmaduro (CD38+ e IgM+). Esto implica que pudieron sobrepasar
el estadio pre-B, pero no alcanzaron la maduración.

Esta enzima participa en la vía de transducción de señales del TLR 8, receptor involucrado en la inmunidad
innata, encargado de la defensa frente a los virus. La activación de esta vía culmina en la transcripción
de NFκB y la consiguiente síntesis de IL-6 y TNF-α, entre otras. Todo esto explica la susceptibilidad a
infecciones por enterovirus que presentan los pacientes aun recibiendo el tratamiento adecuado.

Manifestación clínica

Se ve solo en varones y las manifestaciones clínicas empiezan a evidenciarse a los 9-12 meses de vida.
Esto gracias a que, durante la gestación y lactancia, la IgG materna le confiere protección al niño. Hay
distintas formas de presentación clínica y severidad según la localización de la mutación, pudiéndose
encontrar en la misma familia individuos con cuadros severos y otros con escasos síntomas (heterogeneidad
fenotípica).

El freno en la médula ósea genera una depleción de los folículos linfoides y centros germinativos,
determinando ausencia de ganglios palpables o de amígdalas palatinas visibles. Además, hay deficiencia
de todos los isotipos de inmunoglobulinas. Los pacientes son susceptibles a infecciones, casi siempre,
bacterianas y a padecer diarreas, particularmente por Giardia. Mientras que las virales son bien toleradas,
excepto las producidas por enterovirus. Carecer de linfocitos B los vuelve refractarios a las infecciones
por el virus de Epstein-Barr, puesto que estas son sus células blanco.

Otras agammaglobulinemias

Emparentadas con la ALX están formas autosómicas recesivas de agammaglobulinemias, las cuales son
producidas por mutaciones en la cadena pesada µ, en la Igα, Igβ, en la cadena liviana sustituta o en
BLNK. Todas estas son constitutivas del pre-BCR, y están implicadas en la señalización del BCR o son
factores de transcripción. Como en estas se afecta el paso al pre-B o la diferenciación al linfocito B, se
generan fenotipos indistinguibles del ALX.
La IDCV es la patología de presentación más frecuente en edades no pediátricas. Suele aparecer en
ambos sexos con la pubertad, y el pico de mayor incidencia es entre la segunda y tercera década. Es de
aparición esporádica, pero en un 10% de los pacientes se vio agregación familiar con un patrón de
herencia autosómico dominante en la mayoría de estos.

Tiene una presentación clínica muy heterogénea y se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes
de los sistemas respiratorio y digestivo, bajos niveles de inmunoglobulinas totales, hipertrofia del tejido
linfoide e hipogammaglobulinemia de al menos dos isotipos y alteración en la capacidad de articular
respuestas humorales adecuadas frente a antígenos específicos. En el 20% de los pacientes se ven también
complicaciones autoinmunes y linfoproliferación con esplenomegalia.

Se identificaron 5 genes cuya mutación se asocia al IDCV, los cuales codifican para moléculas implicadas
en la biología de los linfocitos B o en la colaboración T-B.

ICOS

Es un coestimulador inducible en los linfocitos T, familia del CD28, que media la producción de un conjunto
de citoquinas, particularmente IL-10, la cual favorece la diferenciación final de los linfocitos B. El déficit
de esta molécula determina un número reducido de células B de memoria y vírgenes. Esta mutación tiene
una incidencia del 5%.

TACI

Pertenece a la superfamilia del receptor de TNF-α, expresado en la superficie de los linfocitos B, el cual
tiene un rol importante en la supervivencia, desarrollo y producción de anticuerpos. La unión de sus
ligandos, BAFF y APRIL, genera su trimerización y activa vías de señalización mediante factores asociados
a TNF, los cuales determinan la activación de NFκB. Esta señalización también ocurre a través del ligando
ciclofilina y modulador de calcio, CAML, activando el factor de transcripción de células T (NF-AT). Se
expresa en células B transicionales tardías y marginales del bazo.

Los pacientes con déficit de esta molécula tienen bajos niveles de células B de memoria. Las mutaciones
del mismo pueden ser homo y heterocigotas, y están presentes en un 8 al 10% de los pacientes con IDCV.
Además, hay una tendencia a la autoinmunidad y a la enfermedad linfoproliferativa, esplenomegalia,
hiperplasia adenoidea e hiperplasia nodular benigna, pero estos no son exclusivos de esta variante.

CD19

Es parte del correceptor de las células B y tiene como función disminuir el umbral de respuesta del BCR
ante la unión antigénica. Se describió una deficiencia autosómica recesiva de esta molécula. Los pacientes
presentaron numero normal de células B en sangre, con disminución de células CD5+ y de memoria. Se ve
una alteración en la mediación de la respuesta humoral.

BAFF-R

Receptor del factor activador de células B, importante en la supervivencia de estas células. Esta mutación
se vio en un solo paciente, el cual presentaba un bloqueo en el estadio de linfocitos B transicionales.
 Las células inmunocompetentes
maternas son transferidas al niño
durante el parto y reconocen a
Las formas severas constituyen un conjunto de síndromes de
este como extraño, reaccionando
transmisión genética autosómica recesiva o ligada al sexo, que se
contra sus moléculas de
presenta en los primeros años de vida y que, de no ser tratadas,
histocompatibilidad. Para que esto
llevan a la muerte del paciente. A las IDCS se las clasifica en:
ocurra debe haber un donante
- Clásicas o típicas: linfopenia T marcada, inmunocompetente, un receptor
agammaglobulinemia y ausencia de función inmunitaria inmunodeficiente y diferencias en
celular y humoral. las moléculas de HLA entre ellos.
- No clásicas o atípicas: deficiencia de función inmunitaria
celular y humoral. Portadores de la misma mutación en la misma familia pueden presentar
fenotipos distintos.
Manifestaciones clínicas: Inician precozmente, antes de los 6 meses de vida generalmente. Presentan
candidiasis oral recurrente, diarreas, detención del crecimiento

Infecciones por diversos microorganismos: CMV, EBV, Enterovirus, S. pneumoniae, H. influenza, M.

tuberculosis, P. jirovecii (P. carinii), Aspergillus, Cándida.

Tratamiento: trasplante de médula ósea.

El 50% de los casos son causados por mutaciones de la cadena gamma común (γc), la cual es parte de
una familia de receptores de citoquinas. Forma parte del receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-
21. Las mutaciones en la cadena Jak3, asociada a la γc y encargada de la transducción de señales,
comparte el mismo fenotipo.

- Linfocitos T: el déficit de IL-7 compromete la proliferación temprana y supervivencia de las

células T, por lo que los pacientes presentan timo con escaso o nulo desarrollo, sin diferenciación
corticomedular, escasos precursores linfoides y corpúsculos de Hassall. La mutación de la cadena
α de su receptor comparte la linfopenia T extrema pero no afecta a las NK.
- Células NK: el déficit de IL-15, esta citoquina, junto con el stem cell factor, son necesarios
para la generación de células CD56+ en la medula ósea, fundamental para el desarrollo de las
células NK.
- Linfocitos B: están presentes, pero son funcionalmente anormales, ya que no logran concretar el
cambio de isotipo.
Las mutaciones en la cadena γc están ligadas al cromosoma X (T-, NK- y B+) representan un 50% de las
IDCS clásicas, sus manifestaciones clínicas aparecen a edades muy tempranas. Suelen presentar
infecciones graves con patógenos específicos o diseminación hematógena de agentes vacunales y, a veces,
injerto contra el huésped maternofetal. En 2/3 de los casos hay antecedentes familiares con esta entidad
o manifestaciones compatibles. El tratamiento se hace mediante el trasplante de precursores
hematopoyéticos y terapia génica.

La deficiencia de la expresión de CMH II tiene un cuadro similar a las formas clásicas. Los valores de
linfocitos T totales en estos pacientes son normales, con CD4+ bajos, pero no ausentes, esto porque falla
la selección positiva de los mismos. Sus linfocitos pueden mediar una respuesta proliferativa frente a
mitógenos, pero no frente a antígenos. El defecto molecular está en las proteínas que regulan la
transcripción del gen, como CIITA, RFX5, RFAP y RFXANK.
IDCS T (-) y B (-)

- ADA (adenosina deaminasa): enzima involucrada en el catabolismo de purinas. Su ausencia o

defecto funcional resulta en la acumulación de la 2’-deoxyadenosina que ejerce un potente
efecto citotóxico sobre los linfocitos.
- Artemis: nucleasa que juega un papel crítico en los eventos de recombinación VD-J y en los
mecanismos de reparación del ADN.
- RAG1 y 2: median la recombinación V-DJ en la ontogenia B y T.

CUANTITATIVAS

Las más frecuentes son las neutropenias, pueden ser de dos tipos.

- Primarias: excepcionales y suelen responder a deficiencias medulares en la producción.

- Neutropenia congénita grave (mutaciones en ELANA, GFI1, HAX1, G6PC3, VPS45): Los
pacientes presentan niveles de neutrófilos circulantes menores a 200/mm3 y padecen severos
cuadros infecciosos bacterianos y micóticos desde su nacimiento. El tratamiento se basa en la
administración de G–CSF y el trasplante de médula ósea.
- Neutropenia cíclica: enfermedad autosómica dominante con alteración del gen ELANE que
codifica la elastasa del neutrófilo. Los pacientes desarrollan neutropenia cíclica cada 21 días.
El nadir de la neutropenia se asocia con fiebre, úlceras en la boca, faringitis, sinusitis y en
ocasiones infecciones graves. El tratamiento se basa en la administración de G–CSF durante
la neutropenia.
- Secundarias: más frecuentes, pueden estar causadas por infecciones, enfermedades
linfoproliferativas con invasión o no de la médula ósea, tratamientos citostáticos o anticuerpos
antineutrófilos.
FUNCIONALES

Síndromes causados por la alteración en distintos componentes, ya sea en la movilidad y adherencia por
no responder adecuadamente a quimiocinas, en el ingreso de los microorganismos o en los mecanismos de
destrucción de los mismos.

Enfermedad granulomatosa crónica

Es la más representativa de las deficiencias funcionales y está causada por una incapacidad en la
generación de EROs, por deficiencias en el sistema de la NADPH oxidasa. Esta entidad puede estar
causada por la mutación de 4 genes distintos, los cuales causan el mismo fenómeno.

- Ligada al cromosoma X: mutación en la CYBB/gp91phox.

- Autosómicas recesivas: mutaciones en gp22phox, gp47phox o gp67phox.
La manifestación clínica está dada por infecciones recidivantes en la piel, tejido subcutáneo y pulmones,
producida por patógenos catalasa positivos. Son frecuentes la formación de granulomas asociados a las
vísceras. Todas estas son de inicio temprano y su evolución puede ser muy grave si no son tratadas
adecuadamente. El tratamiento se basa en la administración de antibióticos, antifúngicos e IFN-γ
subcutáneo.
Se diagnostica mediante estudios del estallido
respiratorio. Estos también permiten el
diagnóstico del estado portador de mujeres con
mutaciones en gp91phox, ya que en ellas la mitad
de sus fagocitos son capaces de realizar el
estallido respiratorio. Esta situación está dada por el fenómeno de lionización en el periodo embrionario,
mediante el cual se inactiva al azar uno de los cromosomas X de la célula y por toda su progenie.
Entonces, las células que tengan inactivado el cromosoma con la mutación no tendrán alteraciones en su
función, mientras que las que inactiven el otro si la tendrán.

Defectos en la migración

LAD-1:

- Mutaciones en β2 integrinas (son heterodímeros formados por una subunidad β y otra α).
- Migración defectiva de neutrófilos a tejidos infectados, con neutrofilia en sangre periférica.
- Infecciones bacterianas recurrentes, lesiones sin pus, de aspecto necrótico por ausencia de
neutrófilos.
- Diagnóstico: citometría de flujo.
LAD-2:

- Mutaciones en SLC35C1: Este gen que codifica un transportador de GDP-fucosa que se localiza
en la membrana de Golgi y trasloca la GDP-fucosa del citosol al lumen del Golgi, donde sirve de
donante de fucosa para reacciones catalizadas por la fucosiltransferasa enzima que interviene
en la síntesis de los motivos reconocidos por las selectinas sobre sus ligandos.
- Rolling y migración de neutrófilos a tejidos infectados defectiva.
- Infecciones bacterianas recurrentes similar a LAD-1.
- Diagnóstico: citometría de flujo.
LAD-3:

- Mutaciones en FERMT3, gen que codifica para la proteína Kindlin-3 en todas las células
sanguíneas, molécula involucrada en la activación de las integrinas.
- Defectos en la adhesión estable y migración leucocitaria.

Todas estas se transmiten de forma autosómica recesiva, excepto el déficit de properdina (ligada al X) y
del C1 inhibidor (autosómica dominante). Esto permite identificar al portador por poseer un 50% de los
niveles normales del componente deficiente (haploinsuficiencia).

- Deficiencias de los componentes de la vía clásica C1, C4 y C2: Se asocian al desarrollo de

enfermedades autoinmunes y, con menor frecuencia, mayor susceptibilidad a infecciones por
cocos Gram +.
- Deficiencias en C5: asociado a infecciones por cocos Gram + y, en menor medida, con el
desarrollo de enfermedades autoinmunes.
- Deficiencias en los componentes de la vía final común y en las proteínas reguladoras:
predisposición a las infecciones por Neisserias.
 - Deficiencia de C1 inhibidor: genera angioedema hereditario, enfermedad autosómica dominante
caracterizada por la activación espontánea del complemento. Esto genera hinchazón sin
enrojecimiento y calor sin prurito en distintas partes del organismo (extremidades, cara,
intestino y epiglotis).
Diagnóstico: dosaje mediante ELISA o inmunodifusión radial y/o valoración funcional de la capacidad
hemolítica del complemento.

Se caracterizan por presentar niveles normales o elevados de IgM, acompañados de bajos niveles de los
otros isotipos. Esta entidad está definida dentro de las alteraciones asociadas defectos del cambio de
isotipo. Se deben a mutaciones en distintas moléculas.

CD40L y CD40

El déficit de CD40L es una enfermedad ligada al cromosoma X, mientras que la de CD40 tiene herencia
autosómica recesiva. La interacción de CD40L con CD40 en los linfocitos B, promueve su proliferación e
induce la expresión de moléculas activadoras y genes que promueven el cambio de isotipo y la
hipermutación somática. Algunos tienen valores normales de IgA, la cual es producida por linfocitos B1 y
BZM, cuyo cambio de isotipo es independiente de CD40-CD40L.

Laboratorio:

- Defecto de funcionalidad B.
- Número normal de linfocitos B, pero número
notablemente reducido de células B de memoria y
ausencia de células B de memoria switcheadas.
- Defecto en funcionalidad T.
- Muy bajos niveles de IgG, IgA e IgE y niveles normales o altos de IgM
- Carencia de respuesta a antígenos proteicos.
- Neutropenia.
Clínica:

- Ganglios con folículos desprovistos de centros germinales.

- Infecciones oportunistas del aparato respiratorio por Pneumocystis jirovecii.
- Síndrome malabsortivo: diarreas asociadas a infección por Cryptosporidium.
- Colangitis esclerosante por Cryptosporidium.
- Fenómenos de autoinmunidad: Enfermedad inflamatoria intestinal y citopenias: neutrófilos
(neutropenia), glóbulos rojos (anemia hemolítica), plaquetas (púrpura autoinmune) o los
hepatocitos (hepatitis autoinmune).
AID

Esta deficiencia de herencia autosómica recesiva es la más frecuente. Esta enzima se expresa en linfocitos
B activados y es fundamental para el cambio de isotipo y la hipermutación somática. No todos los pacientes
presentan ambos procesos afectados, las mutaciones del extremo C-terminal afectan al cambio de isotipo,
mientras que las del N-terminal, se asocian a defectos autosómicos dominantes, implicados en la
multimerización de la enzima. Los pacientes presentan hiperplasia del tejido linfoide, los cuales tienen
centros germinales están llenos de linfocitos B CD38+, IgM+ e IgD+. Un 20% de ellos tienen fenómenos
de autoinmunidad mediados por IgM contra los eritrocitos, plaquetas o hepatocitos. Se los trata con
gammaglobulina intravenosa para disminuir la susceptibilidad a las infecciones.

UNG

Esta molécula se encarga de desglucosilar y eliminar residuos de uracilo de ADN. Tiene dos isoformas
UNG1, mitocondrial, y UNG2, nuclear en células en proliferación. Las mutaciones de estas son de herencia
autosómica recesiva y derivan en la ausencia de la proteína o en un cambio aminoacídico. En el último
caso, UNG2 se localiza en la mitocondria, interfiriendo con su funcionamiento normal. Clínicamente se
asemeja al defecto de AID, pero solo afecta al cambio de isotipo.

Clínica (AID y UNG):

- Hiperplasia del tejido linfoide por estimulación antigénica de los linfocitos B productores de IgM.
- Infecciones sinopulmonares por bacterias capsuladas.
- Fenómenos de autoinmunidad (citopenias, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis).
PMS2

Implican mutaciones autosómicas recesivas. Esta molécula es parte de la maquinaria de reparación del
ADN con apareamientos erróneos durante el cambio de isotipo. Estos pacientes presentan defectos en la
generación de escisiones en el ADN bicaternario en las regiones los genes de las inmunoglobulinas,
afectando el cambio de isotipo.

NEMO

Un 15% de los pacientes tienen manifestaciones compatibles con este síndrome. Los defectos de esta
molécula impiden la degradación de IκB-α mediada por la activación de CD40L. Esto impide la correcta
translocación nuclear de NF-κB, limitando la transcripción de genes asociados al cambio de isotipo y a la
hipermutación somática, lo que determina un cuadro similar al déficit de CD40L. Solamente las mutaciones
en el dominio dedos de zinc desarrollan estos fenotipos.

ATM

Se puede incluir a la ataxia-telangiectasia, producida por mutaciones en el gen ATM y caracterizada por
anormalidades neurológicas progresivas, telangiectasias oculocutáneas e inmunodeficiencia. Un 10% de los
pacientes tienen la clínica del síndrome híper-IgM, aun antes de las manifestaciones neurológicas y
dermatológicas, dificultando el diagnóstico. La afectación inmune más frecuente es linfopenia, bajos
niveles de IgG e IgA y niveles normales o altos de IgM.

Las rupturas del ADN bicaternario llevan a la muerte celular o, si no son controladas correctamente, a
la aparición de tumores. La principal herramienta para evitar la aparición de neoplasias en la maquinaria
involucrada en la reparación de los extremos no homólogos. Una vez generadas las ADN-DSB, el complejo
MRN se encarga de detectar el daño y la proteína ATM se activa rápidamente, siendo crítica para el
inicio y reparación del daño.

ATM media la activación inicial de proteínas implicadas en el freno del ciclo celular, que darán paso a los
mecanismos de reparación del ADN. El complejo ADN-PK recluta a las enzimas involucradas en la
reparación y reunión del ADN doble cadena escindido, Artemis, XRCCA, ADN ligasa IV, ADN polimerasa λ
y µ, y Cernunnos-XLF. Los pacientes con mutaciones en alguna de estas moléculas presentan distintas
variantes de inmunocompromiso primario, con o sin afectación del cambio de isotipo y alta susceptibilidad
al cáncer.

- Ataxia-telangiectasia: mutaciones en ATM, tienen alta susceptibilidad al desarrollo de linfomas y

leucemias e inmunodeficiencia.
- Síndrome de Nijmegen: mutaciones en NBS1, tienen un fenotipo indistinguible de las AT, pero se
acompaña de microcefalia. Hasta un 40% desarrollan linfomas y, en menor media, leucemias
antes del final de la tercera década de su vida.
- Síndrome Nijmegen variante: mutaciones en RAD50, similar al causado por mutaciones de NBS1,
pero sin compromiso inmunitario evidenciable.
- Mutaciones de la ADN ligasa IV: alta incidencia de linfomas y leucemia, la mayoría presentan
trastornos del desarrollo, microcefalia y un compromiso inmunitario que puede variar de un IDSC
radiosensible T-, B- y NK+, con hipoglobulinemia-agammaglobulinemia, a formas menos severas
sin compromiso inmune.
- Déficit en Cernunnos-XLF: se asemeja clínica e inmunológicamente al déficit de la ligasa IV.
Algunos presentan citopenias hemáticas de etiología autoinmune.

Inmunodeficiencias con susceptibilidad a microorganismos

particulares
SUSCEPTIBILIDAD A LAS MICOBACTERIAS

Defectos en la vía del IFN-γ

Pacientes con deficiencias en el IFNγR1 presentan mutaciones autosómicas recesivas y dominantes. Las
primeras producto de la pérdida completa de la expresión de la molécula o de su capacidad de unión a
IFN-γ, llevando a pérdida de la respuesta. Hubieron algunos casos de deficiencias recesivas parciales con
expresión normal de una proteína disfuncional. En la deficiencia dominante, las mutaciones dejan trunco
el dominio intracelular, determinando la sobreacumulación de moléculas disfuncionales en la superficie
celular. Estas mutaciones privan al receptor de sitios claves para su funcionamiento. El receptor puede
unirse a IFN-γ, pero es incapaz de transducir señales, por lo que no puede ser endocitado para su
degradación o reciclaje. En estos pacientes se ve osteomielitis multifocal por micobacterias no
tuberculosas (M. avium).

Las mutaciones en IFNγR2 son raras, frecuentemente se dan por mutaciones autosómicas recesivas
completas, dadas por deleciones, duplicaciones y sustituciones, y hay total ausencia de respuesta a IFN-
γ. En las parciales suelen haber sustituciones. Los pacientes con déficit completo tienen manifestaciones
más graves y peor pronóstico, suelen haber infecciones graves, diseminadas o mortales por M. bovis BCG,
M. abscessus, M. avium, M fortuitum, CMV y S. marsescens.

STAT-1 es una molécula crítica para la transducción de señales de IFN-γ e IFN-I. Hay mutaciones en
hotspots que afectan la fosforilación normal, impidiendo la formación de GAF, pero no de ISGF3, por lo
que no se afecta la indemnidad frente a los virus. En el caso de las mutaciones recesivas se ven infecciones
por la BCG, esto por la incapacidad de generar los factores de transcripción que incluyeran STAT1 (GAF
o ISGF3), por lo que no se logra articular una respuesta frente a micobacterias y virus.
Defectos en la vía del IL-12

La deficiente producción o respuesta de IL-12 impide que los linfocitos T y las células NK tengan un
estímulo adecuado para la producción de IFN-γ.

Las deficiencias de IL-12Rβ1 tienen presentación clínica muy variable. Algunos presentan dos alelos
mutados y exposición a micobacterias, pero tuvieron una vida normal y sin infecciones, mientras otros
fallecieron a edades tempranas por infecciones micobacterianas descontroladas. Esto sugiere que la
penetración de estas mutaciones no es completa, por lo que solo poseer la mutación no es condición
suficiente para que se manifieste la enfermedad. En el caso de las deficiencias de IL-12p40, solo se
encontraron 2 mutaciones y se las relacionó con un “efecto fundador”, es decir, mutaciones altamente
prevalentes en grupos cerrados o mantenidas por endogamia. Junto con estas se notificaron infecciones
por Nocardia y Salmonella.

La deficiencia de Tyk2, molécula implicada en la señalización posreceptor de las vías de IFN-γ, IFN-α e
IL-12, se relacionan a mutaciones homocigotas que generan un codón de terminación prematuro, impidiendo
su expresión. Se vio un defecto en la diferenciación de los linfocitos Th1 y Th2, con un claro desequilibrio
a favor de los Th2. Clínicamente presentan los mismos criterios para el síndrome híper-IgE, con
susceptibilidad a las infecciones por bacterias extracelulares, dermatitis atópica, IgE elevada e
infecciones por microorganismos no habituales.

Defectos en la vía de NF-κB

Tres grupos de proteínas regulan esta vía, los NF-κB (factores de transcripción), los IκB (regulan la
translocación nuclear de NF-κB) y el complejo IκK (fosforila IκB permitiendo su posterior degradación)
formado por dos subunidades catalíticas, IKKα e IKKβ, y una estructural, NEMO.

Las mutaciones en NEMO generan incapacidad para producir IL-12 y TNF-α en las células presentadoras
de antígenos, en respuesta a CD40L, favoreciendo la aparición de infecciones micobacterianas. Las células
B no lograrían realizar el cambio de isotipo, desarrollando un síndrome de híper-IgM. Se ve una
susceptibilidad aumentada a infecciones por gérmenes pirógenos, virus y micobacterias.

Se vio displasia ectodérmica, hipohidrótica e inmunodeficiencia en mutaciones autosómicas dominantes de

un aminoácido en IκBα, impidiendo su fosforilación y degradación, lo cual genera una retención de NF-κB
en el citoplasma. Las manifestaciones clínicas se superponen con las de la deficiencia de NEMO. También
se vio compromiso celular con ausencia de células T de memoria y falla en la respuesta proliferativa. El
tratamiento se hace con trasplante de precursores hematopoyéticos.

SUSCEPTIBILIDAD A S. PNEUMONIAE

La deficiencia de IRAK4 es un trastorno hereditario autosómico recesivo en el que falla la producción de

TNF-α en respuesta a LPS, en la generación de IL-6 en respuesta a IL-1β y en la producción de IFN-γ
en respuesta a IL-12, IL-18 o IL-1β, todas estas comprometen dominios TIR. Las manifestaciones clínicas
son infecciones por P. pneumoniae, S. aureus, N. meningitidis y S. Sonnei. Además, por la deficiencia en
la respuesta a estas citoquinas, hay una escasa respuesta inflamatoria con ausencia de fiebre o aumento
de los reactantes de fase aguda.

Las mutaciones de MyD88 dan susceptibilidad a infecciones recurrentes y potencialmente fatales en la

primera década de vida, riesgo que disminuyó con el pasar de los años.
SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DEL HERPES SIMPLE

- La pérdida de función de STAT-1 altera la respuesta a IFN-I e IFN-γ, haciendo a los pacientes
susceptibles a infecciones por micobacterias y virus, incluyendo a la encefalitis por HSV.
- Las mutaciones germinales homocigotas en UNC93B1 impiden la respuesta ante la estimulación
del TLR 7, 8 y 9, lo que impide la producción de IFN-I.
- La mutación germinal de TLR3, altera la señalización a través de este, lo que determina una
producción anormal y débil de IFN-I, una mayor replicación viral y falla en el control de la
infección.
SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS EPSTEIN-BARR

El cuadro clínico se manifiesta con respuesta descontrolada frente a EBV, linfoproliferación, aplasia
medular, inmunodeficiencia, desarrollo de linfomas o muerte por mononucleosis infecciosa.

- SAP: adaptador en la señalización de linfocitos, células NK y NKT. Su ausencia lleva a la pérdida

de la función del receptor 2B4, involucrado en la citotoxicidad mediada por CD8+ y NK,
esenciales en la eliminación de las células infectadas por el virus. Los pacientes con XLP con
mutaciones en SAP son deficientes en células NK.
- Otros genes: XIAP e ITK.
SUSCEPTIBILIDAD A CANDIDA

Las mutaciones en el gen AIRE se asocian a un síndrome clínico caracterizado por poliendocrinopatía
autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica. El déficit de su expresión, lleva a la falla en la normal
expresión tímica de los antígenos, impidiendo la deleción clonal de linfocitos autorreactivos y permite la
producción de autoanticuerpos. Además, AIRE se expresa en las células dendríticas y parece modular su
maduración y capacidad de producir ciertas citoquinas.

SÍNDROME DE DIGEORGE

Es causado por una deleción en el brazo largo del cromosoma 22, afectando a varios genes
simultáneamente, lo que altera la embriogénesis.

- Tercer y cuarto arco faríngeo: hipoplasia o aplasia tímica y paratiroidea.

- Sexto arco faríngeo: cardiopatías congénitas conotruncales.
- Primer y segundo arco faríngeo: anormalidades faciales, como la micrognatia, hipertelorismo
ocular e implantación baja de los pabellones auriculares.
Este síndrome tiene alta incidencia y su fenotipo clínico puede asociarse a esto o solo con manifestaciones
neuropsiquiátricas o déficits cognitivos. El compromiso inmunitario no siempre está presente, si lo tienen
se los llama “DiGeorge completos”, en caso contrario se los denomina “DiGeorge incompletos”. El perfil
inmunológico de los primeros es muy variado y en su forma grave incluye linfopenia de linfocitos T CD4+,
deficiente respuesta proliferativa frente a mitógenos y aumento de linfocitos B en sangre periférica.
Clínicamente se comportan como IDCS. La causa de la inmunodeficiencia es el defecto tímico, por lo que
el tratamiento es el trasplante de tejido tímico embrionario.
SÍNDROME DE HIPER-IgE

Es una rara IDP caracterizada por altos niveles de IgE, dermatitis e infecciones recurrentes cutáneas y
pulmonares. Hay dos tipos de herencia, autosómica dominante y autosómica recesiva.

Mutaciones heterocigotas de STAT3, originan SHIE AD. Esta molécula está implicada en la señalización
de citoquinas como las que usan la cadena gamma común, la cadena gp130, el factor neurotrópico ciliar,
oncostatina M, el factor inhibidor de leucemia, IL-10, I-12, IL-23, G-CSF, M-CSF, leptina y la hormona
del crecimiento. Además de las infecciones recurrentes, los pacientes pueden presentar eccema,
eosinofilia, neumatoceles, retención de la dentición primaria, hiperlaxitud ligamentaria, escoliosis,
fracturas ante mínimos traumatismos, craniosinostosis y aneurismas arteriales. La predilección de las
infecciones cutáneas y pulmonares está relacionada con la menor secreción de defensinas y péptidos
antimicrobianos. Suelen presentar trastornos en el manejo de la inflamación y abscesos por S. aureus.

Las formas AR de SHIE presentan IgE elevada, eosinofilia, eccema e infecciones recurrentes cutáneas y
pulmonares, así como alta susceptibilidad a infecciones virales graves. Los pacientes no sufren alteraciones
esquelético-articulares, neumatoceles o alteración del recambio dentario. La única mutación conocida
está dada en TYK2.

SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH

Tres diferentes cuadros clínicos se asocian con mutaciones en el gen que mapea para la proteína WASP,
el WAS, la trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) y la neutropenia ligada al cromosoma X (XLN).

El síndrome de Wiskott-Aldrich se presenta con trombocitopenia con microplaquetas, eccema e

inmunodeficiencia con IgE e IgA elevadas e IgM baja o disfuncional, a lo que se le suele agregar fenómenos
de autoinmunidad y neoplásicos. El XLT solo presenta la trombocitopenia con microplaquetas y en el XLN
hay neutropenia crónica congénita.

Las personas que tienen mutaciones que les permiten la expresión de la proteína completa tienen XLT y
los que presentan una proteína ausente o truncada WAS. Para XLN lo que sucede es una mutación
particular que lleva a la activación constitutiva y permanente de WASP, por alteración del dominio
autoinhibitorio, determinando un freno madurativo mieloide en los estadios promielocito/mielocito. El
tratamiento se hace con trasplante de precursores hematopoyéticos.

DISREGULACION INMUNITARIA POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA LIGADA AL X (IPEX)

Se produce por mutaciones en FOXP3, llevando a la aparición temprana de diabetes tipo I, hipotiroidismo,
diarrea incoercible y eccema, así como fenómenos autoinmunes que comprometen a linajes
hematopoyéticos u otros órganos. Suelen haber infecciones de la piel y tubo digestivo, así como IgE e
IgA muy elevadas. El 50% de las mutaciones están en FOXP3 y el resto en factores reguladores de su
transcripción o estabilidad.

SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO AUOTINMUNE (ALPS)

Se debe a defectos en la inducción de la apoptosis. Esta enfermedad suele manifestarse en la infancia

con linfadenopatías persistentes no malignas, hepatoesplenomegalia, linfomonocitosis e
hipergammaglobulinemia, así como signos de autoinmunidad. En sangre periférica se ven linfocitos DN
(CD3+, CD4-, CD8- y TCRαβ). El tratamiento se hace con inmunomoduladores y proapoptóticos, con el fin
de controlar las manifestaciones clínicas.
Las mutaciones asociadas están en diversas moléculas.

- Fas: son las más frecuentes, son de tipo autosómica recesiva.

- Fas-L: mutaciones autosómicas dominante o recesiva.
- Caspasa 10: mutaciones autosómica dominante o recesiva.
- Caspasa 8: mutación autosómica recesiva, hay mayor susceptibilidad a infecciones.

Mutaciones en distintos genes relacionados a la inmunidad innata que generan inflamación estéril. En
algunas de estas enfermedades se reconoce periodicidad de los ataques.

Clínica:

- Fiebre: signo cardinal.

- Amiloidosis: complicación a largo plazo por inflamación no controlada.
Laboratorio: Aumento de PCR y ESD, leucocitosis, entre otros.

CRIOPIRINOPATÍAS O SÍNDROMES PERIÓDICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINAS (CAPS)

- Grupo de enfermedades por mutaciones con ganancia de función en NLRP3.

- Activación espontánea del inflamasoma NLRP3 (criopirina), con la consecuente liberación de IL-
1β e IL-18.
Clínica:

- Ataques de fiebre, urticaria y otras manifestaciones asociadas.

- Desencadenantes: frío, estrés, infecciones, vacunas.
Espectro de enfermedad variable:

- Síndrome Autoinflamatorio Familiar por Frío (FCAS).

- Síndrome de Muckel-Wells.
- Enfermedad Multisistémica Inflamatoria de Inicio Neonatal (NOMID) o Síndrome Articular,
Cutáneo y Neurológico Crónico Infantil (CINCA).

La terapéutica específica se apoya en los tratamientos sustitutivos, como la gammaglobulina, trasplante

de precursores hematopoyéticos y transfusión de plasma. Los procesos infecciosos deben tratarse con
rapidez y con dosis apropiadas de antibióticos, seleccionado según el antibiograma. El uso profiláctico de
antibióticos de amplio espectro y poco generadores de resistencia es frecuente y eficaz. En las
deficiencias de la respuesta celular, las transfusiones deben realizarse con sangre irradiada y filtrada
de leucocitos, con el fin de disminuir el riesgo de reacción del injerto contra el huésped. Además, la
inmunización con vacunas atenuadas está contraindicada.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON GAMMAGLOBULINA

Es beneficioso para los pacientes con deficiencia de la inmunidad humoral. Se intenta reponer con la
infusión de la gammaglobulina la función de los anticuerpos, no la cantidad de los mismos. Las dosis
requeridas son elevadas y se dan por vía intravenosa, de aplicación mensual, o subcutánea, de aplicación
semanal. Los efectos adversos son reacciones anafilactoides, cuyo riesgo es menor con la infusión lenta.
TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS Y OTRAS OPCIONES TERAPEUTICAS

Se les da a pacientes con inmunodeficiencias combinadas severas, especialmente si se dispone de un

donante HLA idéntico relacionado. Como esto no es posible en todos los casos, hay bancos de médula ósea
o sangre de cordón umbilical donde se buscan donantes histoidénticos. También se desarrollaron técnicas
de laboratorio para usar médulas no histoidénticas. El riesgo del uso de médulas no histoidénticas es la
posibilidad de desarrollar una enfermedad de injerto contra el huésped.

La recuperación inmunitaria postrasplante se evalúa en función de la mejoría clínica, la presencia de

linajes celulares antes inexistentes, la recuperación de la actividad enzimática deficiente, la presencia
de inmunoglobulinas séricas no sujetas a reemplazo o la detección de quimerismo celular.

Para otras inmunodeficiencias celulares o las que afectan fagocitos, el tratamiento con interleuquinas y
otros inmunomoduladores puede ser muy eficaz.
Este término refiere a una situación de reactividad anómala en la cual el organismo reacciona con una
respuesta inmune exagerada o inapropiada frente a algo que percibe como una sustancia extraña. Estas
subyacen a las respuestas inmunitarias que conducen al daño tisular. Un mismo antígeno puede
desencadenar diferentes mecanismos de hipersensibilidad.

Gell y Coombs clasificaron a estas reacciones en cuatro categorías. Las primeras tres se encuentran
mediadas por anticuerpos, por lo que se las denomina reacciones de hipersensibilidad inmediata, puesto
que el individuo sensibilizado, ante una reexposición, presenta manifestaciones observables a los minutos
y horas. La cuarta categoría está mediada por células T, por lo que se las conoce como reacciones
retardadas, ya que la reexposición causa manifestaciones que se ven luego de 18-72 horas.

Estas reacciones subyacen a las enfermedades

alérgicas, las cuales afectan al 25% de la
población mundial. Estas son mediadas por la IgE
producida en respuesta a antígenos “inocuos”
tolerados por la mayoría de las personas.

Los individuos atópicos tienen una predisposición

para producir anticuerpos IgE en respuesta a
antígenos inocuos ambientales, llamados alérgenos.
Se propuso una herencia autosómica dominante para la atopia, con expresividad variable. Si uno de los
padres es atópico, las probabilidades de que el hijo también lo sea son del 60%, mientras que, si ambos
lo son, estas ascienden al 80% Además, la expresividad de la enfermedad alérgica está determinada por
factores ambientales, así como distintos factores que pueden actuar como “gatillo”.

Genes candidatos Función

IL-4, IL-3 (promotor de IL- Citoquinas Th2. Promueven el cambio de isotipo hacia IgE. Promueven los efectos
4) alérgicos.
IL-5 Citoquina Th2, Induce eosinofilia.
Cadena α del RFcεI Permite el reconocimiento del Fc de la IgE.
CD14 Permite la activación del TLR4 por LPS. Modula las respuestas Th1 y Th2.
Rc β2 Regula la contractilidad del músculo liso bronquial.
CMH-II Presentación de epitopes de alérgenos a linfocitos T.
IFN-γ Inhibe el desarrollo de respuestas Th2 y promueve la Th1.
Cadena α del Rc IL-4 Subunidad de receptores de citoquinas IL-4 e IL-13.
ADAM33 Metaloproteasa implicada en la remodelación de la vía aérea.

Alérgenos

Son antígenos ambientales inocuos que, selectivamente evocan una respuesta inmune Th2 en individuos
atópicos, conduciendo a la producción de IgE. En personas no atópicas, la exposición a estos genera la
producción de bajos niveles de IgG que no tienen manifestación patológica.
Propiedades:

- Pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad de tipo I en individuos atópicos, aun en

bajas concentraciones.
- Son proteínas de bajo peso molecular, favoreciendo sus propiedades aerodinámicas.
- Tienen actividad enzimática, permitiendo su rápida difusión desde el transportador hacia las
mucosas.
- Tienen alta estabilidad, pueden mantener sus propiedades inalteradas por largo tiempo.
- Algunos pueden actuar como háptenos, asociándose con proteínas del huésped para adquirir
inmunogenicidad.
Las principales fuentes son los ácaros, pólenes, cucarachas, hongos y animales. También están presentes
en alimentos, drogas, látex y metales. Los lugares más afectados son la piel, conjuntiva y los aparatos
respiratorio y digestivo. Los alérgenos más comunes son:

- Der p 1 y Der p 2, de los ácaros. - Amb a 1, 2, 3, 5 y 6, y Amb t 5, del

- Fel d 1, del pelo de gato. polen.
- Bet v 1, de los árboles. - Hev b 1 al 7, del látex.
- Phl p 1 y 5 de las gramíneas. - Ara h 1, 2 y 3, del maní.
IgE y sus receptores

La IgE es producida principalmente por plasmocitos presentes en las mucosas. El cambio de isotipo está
estimulado por la IL-4 e IL-13 producida por las Th2. Este anticuerpo tiene una vida media de 2 días y
una concentración sérica de 0,1 a 0,5 µg/mL en personas no atópicas, mientras que en las atópicas esta
aumenta hasta 10 veces, esto dado por la mayor proporción de plasmocitos.

RFcεI:

- Pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

- Está presente en los mastocitos y basófilos en forma de tetrámero, formado por una cadena α,
una β y dos γ. La primera es la encargada del reconocimiento del Fc y las otras dos tienen el
dominio ITAM.
- Tiene alta afinidad por la IgE, por lo que este anticuerpo se encuentra siempre unido a su
receptor. Sin embargo, esto no lleva a su activación, para esto es necesario que la IgE se una a
antígeno y ocurra un entrecruzamiento.
- La unión de IgE a su receptor lleva a un aumento de la expresión del receptor en el mastocito y
estimula su supervivencia.
- El reconocimiento del alérgeno lleva a la agregación del receptor, lo que estimula una cascada
de señalización que conduce a la activación del mastocito y a su desgranulación.
RFcεII o CD23:

- Pertenece a la familia de las lectinas de tipo C.

- Se expresa en monocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, linfocitos B, plaquetas y
células epiteliales.
- Su expresión es incrementada por la IL-4 e IL-13.
- Tiene dos ligandos, la IgE y el CD21, los cuales se unen a distintos dominios del receptor.
- En el epitelio permite el transporte bidireccional de la IgE. Esto permite ingresar, desde la luz,
alérgenos que se hayan unido a la IgE hacia los sitios inductivos de la mucosa.
 - Proteasas pueden escindir al receptor presente en las células B, este se libera como receptor
soluble y puede unirse a CD21, brindando una señal adicional para el cambio de isotipo hacia la
IgE, lo que perpetua el proceso alérgico.
Trípode celular

El desarrollo de las enfermedades alérgicas está mediado por tres tipos celulares, los linfocitos Th2, los
mastocitos y los eosinófilos.

Mastocitos:

Estas células derivan de precursores hematopoyéticos CD34+, y es fundamental el SCF o ligando de c-kit
para su expansión y diferenciación. Se localizan en diferentes órganos y tejidos, principalmente en la
piel y mucosas, cercanos a los vasos sanguíneos y a las células epiteliales, formado una población estable
con una vida media de semanas o meses.

Son células monomorfonucleares con numerosos gránulos que contienen mediadores biológicos, como la
histamina, serotonina, proteasas, proteoglucanos y peroxidasa. La histamina es una bioamina y es el
mediador de mayor relevancia, el cual media efectos notables que promueven el desarrollo de los procesos
alérgicos.

- Contrae el músculo liso bronquial -> broncoespasmo.

- Relaja el músculo liso vascular -> hipotensión.
- Incrementa la permeabilidad vascular -> edema.
- Estimula las terminaciones nerviosas -> dolor.
- Actúa sobre las células dendríticas, inhibiendo su capacidad de estimular la diferenciación a un
perfil Th1 y promoviendo la del Th2.
Al activarse, producen prostaglandinas, leucotrienos, los cuales generan broncoespasmo, hipotensión y
aumentan las secreciones mucosas, y PAF, el cual estimula el broncoespasmo y la quimiotaxis de los
neutrófilos, monocitos y eosinófilos, y genera edema. También liberan gran cantidad de citoquinas.

Durante los procesos alérgicos, estas células son activadas por el alérgeno, el cual induce el
entrecruzamiento de la IgE unida al RFcεI. Dada la gran cantidad de estas células en la piel y mucosas
respiratoria y digestiva, y por su gran capacidad para producir estos mediadores, tienen un rol principal
en la aparición de estos fenómenos alérgicos.

Eosinófilos:

Las moléculas GM-CSF, IL-3 e IL-5 estimulan producción, supervivencia y la producción de mediadores
inflamatorios. La IL-5 actúa selectivamente en la producción de los eosinófilos. Estas células se localizan
principalmente en las mucosas. Sus gránulos contienen proteínas catiónicas, las cuales inducen efectos
citotóxicos, modulan la fisiología de las células musculares lisas y afectan a la fisiología epitelial. Además,
median importantes efectos inmunorreguladores.

- La proteína básica mayor (MBP), peroxidasa del eosinófilo (EPO) y proteína catiónica del
eosinófilo (ECP) tienen efectos citotóxicos sobre las células epiteliales.
- La ECP y MBP, en bajas concentraciones, inducen la activación y desgranulación de mastocitos, y
estimulan la producción de secreciones mucosas.
- La EPO cataliza la formación de EROs e intermediarios reactivos del nitrógeno.
- También tienen la neurotoxina derivada del eosinófilo.
La activación celular conduce a la desgranulación, producción de leucotrieno, PAF, quimiocinas y
citoquinas. Estas células deben ser reclutadas constantemente, ya que tienen una vida media corta, de
48-72 horas, la cual puede extenderse a 1 semana en el curso de procesos inflamatorios.

En condiciones normales, la mayoría están en la lámina propia del tubo digestivo, siendo reclutadas a este
por la producción constitutiva de eotaxina o CCL11, la cual es reconocida por el CCR3 del eosinófilo.
Durante los procesos alérgicos, hay una infiltración de enormes cantidades de estas células, gracias a las
citoquinas secretadas por las Th2, eotaxina 1, 2 y 3, y RANTES, así como por la presencia de IL-5 y
leucotrienos.

Desarrollo de los procesos alérgicos

El conjunto de enfermedades alérgicas tiene un origen común, la activación de los mastocitos inducida
por los alérgenos, que entrecruzan a las IgE unidas a los RFcεI. En estas se distinguen tres etapas.

1. Sensibilización: exposición del individuo atópico al alérgeno, lo que conduce al desarrollo de una
respuesta Th2 y la producción de IgE específicos para el alérgeno, los cuales se unirán a los
RFcεI de los mastocitos. Estos acceden a las células dendríticas aun en ausencia de daño.
Gracias a la memoria inmunitaria, los plasmocitos productores de IgE, seguirán produciendo estos
anticuerpos alérgeno-específicos por meses y años, los cuales se unirán a RFcεI una vez que la
IgE que estaba unida previamente se degrade.
2. Respuesta temprana: ocurre pocos minutos después de la reexposición del individuo sensibilizado
al alérgeno. Al ser reconocido por la IgE unida a la superficie del mastocito, se induce el
entrecruzamiento del RFcεI, y la consiguiente activación y desgranulación celular.
3. Respuesta tardía: ocurre horas o días luego de la reexposición, está mediada por las citoquinas y
quimiocinas liberadas por el mastocito. Lo que desencadena en el desarrollo de una respuesta
inflamatoria local que implica la activación de las células locales y el reclutamiento de otros
tipos celulares.
La diferenciación entre lo “temprano” y lo “tardío” se confunden al examinar la patogenia de
enfermedades alérgicas, más que nada en las de curso crónico. Una dificultad similar está en la definición
de la participación de cada uno de los mediadores biológicos, ya que tienen acciones similares.

ASMA ALÉRGICA

El asma es una enfermedad heterogénea caracterizada por la inflamación crónica de la vía aérea,
hiperreactividad bronquial y un conjunto de síntomas, como sibilancias recurrentes, tos y dificultad
respiratoria, que suelen exacerbarse en la noche o primeras horas de la mañana. Es inducida por la
activación de las Th2, la producción de IgE, activación de mastocitos, infiltración masiva de la vía aérea
por eosinófilos, estimulación de la producción de moco e hipertrofia del epitelio, lamina propia y músculo
liso, en un proceso denominado “remodelación de la vía aérea”. Esta es parcialmente reversible en el asma
moderada, mientras que, en el asma severa y crónica, se vuelve irreversible. Hay fibrosis subepitelial,
aumento de la masa muscular lisa, reducción de la separación del epitelio con el músculo, hiperplasia
glandular y de las células caliciformes, edema y angiogénesis. Todo esto es mediado por distintas citoquinas
y quimiocinas, IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, PDGF, VEGF, TGF-β, TNF-α y metaloproteasas.

El epitelio respiratorio enfrenta normalmente un alto contenido de elementos infecciosos y no infecciosos,

por lo que, para efectuar un efectivo control sobre eso, promueve un ambiente tolerogénico o propende
al desarrollo de respuestas Th2. En la población sana, predomina la primera situación, mientras que, en
pacientes atópicos, predomina la segunda.

DERMATITIS ATÓPICA

Es una inflamación crónica y recidivante de la piel, caracterizada por erupciones pruriginosas, sequedad
(xerosis), eritema, descamación y formación de costras. Suele presentarse en personas con antecedentes
familiares de enfermedades alérgicas. Además, los pacientes suelen tener otras afecciones alérgicas. Esta
patología puede o no (variante intrínseca) asociarse a altos niveles de IgE. En esta última, los pacientes
comenzaran a producirla luego de un tiempo, transformándose en una dermatitis “realmente atópica”.

El 15% de la población la padece o la padeció, y es muy prevalente en niños. Las lesiones suelen ubicarse
en mejillas, codos y rodillas, y tiene diversas manifestaciones, observándose expresiones leves y severas.
Su etiopatogenia resulta de la confluencia de dos problemáticas.

- El desarrollo de una respuesta Th2 -> reacción de hipersensibilidad de tipo I.

- Alteraciones estructurales que afectan a la funcionalidad de la barrera epidérmica.
Tradicionalmente se creía que la primera era la causante principal de las lesiones, pero recientemente
se descubrió que alteraciones en la estructura del estrato córneo de la piel son la razón primaria en la
génesis de esta patología. Las mutaciones en la profilagrina, están presentes en el 15 al 50% de los
pacientes y determinan una menor producción de filagrina en el estrato córneo. Esto lleva a alteraciones
en la conformación de la bicapa lipídica en este estrato y la consecuente pérdida de agua y defectos en
la continuidad. Además, un aumento en la actividad proteolítica en el estrato córneo podría también
comprometer su funcionalidad y estructura.

RINITIS ALÉRGICA

Suele asociarse a otras enfermedades alérgicas y se caracteriza por prurito, congestión nasal, rinorrea
y paroxismos de estornudos. La mucosa nasal se ve edematosa e inflamada, y, en los casos más severos,
pálida o azulada por la congestión venosa. Generalmente, hay antecedentes familiares de enfermedades
alérgicas. Es desencadenada por la exposición a alérgenos ambientales en forma permanente y produce
una rinitis perenne, o en ciertas épocas del año, y produce una rinitis estacional. Los sensibilizados con
alérgenos estacionales pueden padecer episodios todo el año, pero los sensibilizados frente a alérgenos
perenne suelen tener periodos de actividad y otros de remisión.

ALERGIAS ALIMENTARIAS

Son enfermedades causadas por una reacción inmunitaria dirigida contra proteínas contenidas en los
alimentos. Tienen una prevalencia del 5% en niños y del 3% en adultos. Las fuentes de alérgenos más
importantes son la leche de vaca, el huevo, el maní, los pescados, los mariscos y los vegetales. Las
manifestaciones clínicas varían desde leves y localizadas, urticaria y prurito, hasta sistémicas que pueden
comprometer la vida del paciente, como el shock anafiláctico.
 - Aftas bucales, edema labial y lingual, prurito peribucal.
- Náuseas, vómitos, dolor abdominal, alteración en el tránsito intestinal.
- Rinitis, asma, eccema, urticaria, shock anafiláctico.
- Jaquecas.
Los sitios mayormente afectados son la piel, tubo digestivo y aparato respiratorio. Las manifestaciones
se producen por el pasaje de los alérgenos a la circulación general y devienen de una falla en los
mecanismos tolerogénicos frente a los antígenos de la dieta, es decir, falla la tolerancia oral. Hay varios
mecanismos involucrados, lo que permite clasificarlas en tres categorías.

1. Mediadas por IgE -> hipersensibilidad tipo I.

2. Mediadas por mecanismos inmunitarios que no implican a la IgE.
3. Mediadas por mecanismos mixtos, dependientes e independientes de IgE.
Hay dos alteraciones que se ven con frecuencia en estos pacientes.

- Defecto cuantitativo o funcional en la población Treg presente en la mucosa intestinal.

- Permeabilidad aumentada en la barrera epitelial asociada, posiblemente por un compromiso en la
estructura o funcionalidad de las uniones estrechas entre enterocitos.
ANAFILAXIA

Es una reacción alérgica sistémica y grave ocasionada por la liberación de histamina y otros mediadores
biológicos por parte de los mastocitos y basófilos. Esta suele ser inducida por un mecanismo de
hipersensibilidad de tipo I. Los principales órganos diana son la piel, vías respiratorias, corazón, vasos y
SNC. Los desencadenantes más frecuentes son:

- Alimentos: maní, nueces, mariscos, pescado, leche y huevos.

- Medicamentos: antibióticos betalactámicos, aspirina e ibuprofeno.
- Otros: venenos de insectos, látex, polen.
Este fenómeno puede ser inducido también por mecanismos no mediados por IgE, capaces de conducir a la
desgranulación de mastocitos y basófilos, a estas las llamamos reacciones anafilactoides. Estos incluyen
al ejercicio, frio, calor, rayos UV, etanol y medicamentos como los opioides.

El shock anafiláctico es una forma particularmente grave que puede conducir a la muerte del paciente.
Se caracteriza por una profunda reducción del tono vascular y una masiva extravasación del líquido
vascular.

Es importante realizar el diagnóstico de anafilaxia y de identificar el alérgeno que la induce mediante la

realización de pruebas cutáneas, con el fin de evitar que el paciente vuelva a tomar contacto con él.
Para esto se debe tener en cuenta que en las horas posteriores al desarrollo de las manifestaciones
clínicas va a haber una depleción masiva de los gránulos de mastocitos y basófilos, fenómeno conocido
como taquifilaxia, el cual dura 72-96 horas. En este periodo no habrá respuesta a estas pruebas.

INMUNOTERAPIA EN LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

Detección mediante las técnicas de PRIST (IgE total) y RAST (IgE para un alérgeno en particular).

La prevención y tratamiento de estas enfermedades se sustenta en dos pilares.

- Prevenir el contacto con el alérgeno que desencadena la enfermedad, lo cual requiere su

identificación previa.
- El uso de fármacos que eviten o contrarresten las acciones de los mediadores inflamatorios.
Dada la alta prevalencia de estas patologías, la dificultad para prevenir el contacto y las limitaciones
asociadas al uso de fármacos convencionales, se empezaron a diseñar distintos procedimientos
inmunoterapéuticos.

- Administración subcutánea de cantidades crecientes del alérgeno causante de la enfermedad.

Las limitaciones de este están dadas por los posibles efectos adversos ocasionados y por la
eficacia dispar que se ve en cada paciente.
- Esta terapia induce: redireccionamiento hacia un perfil Th1, expansión de las Treg en la
mucosa afectada, disminución de la IgE específica y aumento de los IgG.
- Administración sublingual del alérgeno, se está usando cada vez más por la menor incidencia de
efectos adversos.
- Inmunoterapia mediante el empleo de péptidos con secuencias idénticas a las reconocidas por los
anticuerpos IgE en el alérgeno: estos son reconocidos por la IgE producida en respuesta al
alérgeno, pero, al presentar un único epitope, no inducen el entrecruzamiento e inhiben el
reconocimiento del alérgeno.
- Administración de anticuerpos humanizados dirigidos contra la IgE: reducen los niveles séricos de
anticuerpos IgE y la expresión de los RFcεI en los mastocitos.
- Empleo de plásmidos bacterianos que codifican alérgenos: permite la producción endógena del
alérgeno. Ha mostrado limitar las manifestaciones alérgicas.
- Empleo de inmunoestimulantes como vacunas: la administración de alérgenos acoplados a motivos
CpG (ligando de TLR9 y estimulante de respuestas Th1) puede redireccionar la respuesta Th2 a
un perfil Th1, disminuyendo la producción de IgE y el tenor de las manifestaciones alérgicas.
- Neutralización de citoquinas y quimiocinas o sus receptores, mediante la administración de
anticuerpos monoclonales específicos, receptores solubles o péptidos antagonistas: estos
procedimientos se emplearon para bloquear la actividad de las citoquinas o de los receptores
para las citoquinas IL-4, IL-5, IL-13, IL-25, IL-33, TSLP, como también para el bloqueo de los
receptores de las quimiocinas CCR3, CCR4 y CXCR2.
- Bloqueo de moléculas de adhesión: Se han usado péptidos sintéticos inhibitorios de VLA-4,
encargada del reclutamiento de eosinófilos y células T efectoras en las mucosas inflamadas.
- Inhibidores de vías de señalización: se emplearon inhibidores de la cinasa que activa al NFKB,
involucrado en la producción de una amplia variedad de citocinas inflamatorias por diferentes
tipos celulares.
- Por otra parte, se utilizaron inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4, que median importantes
acciones antiinflamatorias.

Son mediadas por anticuerpos IgG o IgM que reconocen antígenos presentes
en la superficie celular o en la matriz extracelular. Estos pueden mediar
diferentes mecanismos comprendidos en las reacciones de hipersensibilidad
de tipo II.

1. Opsonizar células circulantes, promoviendo su fagocitosis, lo que

da lugar a citopenias.
2. Activan la vía clásica del complemento, promoviendo el
reclutamiento y activación de neutrófilos, monocitos y macrófagos.
 Esto conduce a la aparición de fenómenos inflamatorios que
afectan al glomérulo renal, pequeños vasos y articulaciones.
3. Activan o inhiben funciones celulares al interactuar con
receptores.
ERITROBLASTOSIS FETAL

Es una enfermedad grave que puede llevar a la muerte del feto. En la

mayoría de los casos es causada por incompatibilidad Rh, pero también
puede ocasionarla la incompatibilidad de otros grupos antigénicos. Está
caracterizada por anemia hemolítica de grado variable, generalmente con
eritropoyesis exagerada, dada la rápida proliferación de precursores
eritroides en el hígado, bazo y médula ósea fetal. Esto en respuesta a la
anemia, y con la consiguiente liberación de formas inmaduras a circulación.
La hiperbilirrubinemia, secundaria a la hemólisis, puede producir daño
neurológico en el recién nacido.

¿Cómo es inducida?

Durante el trabajo de parto, cierto volumen de sangre pasa de la circulación fetal hacia la materna, por
lo que si el bebé es Rh+ y la madre Rh-, esta se sensibilizará y desarrollará anticuerpos contra el
antígeno D. En un embarazo posterior, si el feto es Rh+, las IgG de la madre podrán atravesar la placenta
y opsonizar a los eritrocitos del feto, los cuáles serán captados y destruidos por macrófagos.

Diagnóstico

Los anticuerpos anti-Rh no son capaces de aglutinar in-vitro los eritrocitos Rh+ dada la baja densidad de
antígeno D presente en estos. La aglutinación de los eritrocitos recubiertos por IgG puede inducirse
mediante el suero de Coombs, el cual tiene anticuerpos anti-IgG humana. Hay dos tipos de ensayos
diagnósticos.

- Prueba directa: detecta la IgG materna unida a la superficie de los eritrocitos fetales o del
neonato. Se añade el suero de Coombs a los eritrocitos y la aglutinación ocurre solo si estos se
encuentran opsonizados por la IgG.
- Prueba indirecta: permite detectar IgG anti-Rh en el suero materno, con el fin de determinar si
la madre se ha sensibilizado frente al antígeno D. Se realiza incubando eritrocitos Rh+ con el
suero sospechoso, si este presenta las IgGs, estas se unirán a los glóbulos rojos. Luego, esto se
incuba con el suero de Coombs, si aglutina, el suero tiene los anticuerpos, los cuales luego deben
ser titulados.
Prevención

Se realiza mediante la inmunización pasiva de la madre con un concentrado de IgG que reaccionan con el
antígeno D. Las mujeres Rh- deben recibir esto en la semana 28 y dentro de las 72 horas post-parto. La
inmunoglobulina administrada promoverá la eliminación de los eritrocitos Rh+ fetales de la circulación
materna, previniendo la sensibilización.

FENOMENOS INFLAMATORIOS INDUCIDOS POR LA FORMACION DE COMPLEJOS INMUNES

Los anticuerpos IgM e IgG que reconocen antígenos expresados en la superficie celular o en la MEC
pueden activar la vía clásica, con la producción de C5a y el reclutamiento masivo de neutrófilos, monocitos
y macrófagos. El desarrollo del foco inflamatorio, llevará a la producción de quimioatractantes que
contribuirán al reclutamiento. Las células que lleguen encontraran diversas moléculas capaces de
activarlas. La activación de neutrófilos y macrófagos pondrá en marcha mecanismos citotóxicos, que
llevaran a mayor lesión tisular y compromiso de la funcionalidad tisular.

PATOLOGÍAS

Enfermedad Antígeno reconocido Mecanismo patogénico Manifestación

Eritroblastosis fetal Antígeno D (eritrocitos) Fagocitosis y destrucción de Anemia fetal
eritrocitos fetales por macrófagos
esplénicos y hepáticos
Anemia hemolítica Antígenos en la superficie Fagocitosis y destrucción de Anemia
autoinmune del eritrocito eritrocitos fetales por macrófagos
esplénicos y hepáticos
Púrpura Antígenos plaquetarios Fagocitosis y destrucción de Hemorragia
trombocitopénica (gpIIb/IIIa) plaquetas por macrófagos esplénicos
idiopática y hepáticos
Vasculitis Proteínas de los gránulos Inducción de una respuesta Vasculitis
de los neutrófilos o de la inflamatoria con participación del
superficie del endotelio complemento y neutrófilos
Síndrome de Proteína de la membrana Inducción de una respuesta Glomerulonefritis y
Goodpasture basal glomerular o inflamatoria con participación del deterioro de la
alveolar complemento, macrófagos y función pulmonar
neutrófilos
Fiebre reumática y Antígenos de los Inducción de una respuesta Miocarditis, artritis y
glomerulonefritis estreptococos del grupo inflamatoria con participación del glomerulonefritis
posestreptocóccica A, hay reacción cruzada complemento, macrófagos y
con proteínas del neutrófilos
miocardio y de la
membrana basal
glomerular
Anemia perniciosa Antígenos expresados por Induce una respuesta inflamatoria y Alteraciones de la
las células parietales y se destruyen las células parietales. eritropoyesis y
contra el factor Menor disponibilidad de FI y anemia.
intrínseco absorción de B12.
Enfermedad de Receptor de TSH Estimulación de la secreción de T3 y Hipertiroidismo
Graves T4.
Miastenia Gravis Receptor de ACh Inhibición de la unión con su Debilidad muscular
receptor.
Diabetes mellitus Receptor de insulina Inhibición de la unión con su Hiperglucemia y
receptor. cetoacidosis
La producción de anticuerpos y su interacción con los antígenos conducen a la formación de los complejos
inmunes. Solo cuando la producción de estos es excesiva o cuando su depuración está comprometida estos
tienden a depositarse en los tejidos en inducir respuestas inflamatorias conducentes a lesiones tisulares.
Además, hay que tener en cuenta que los complejos inmunes de gran tamaño son los que se depuran más
rápidamente, teniendo baja capacidad para producir lesión. Mientras que los de menor tamaño,
particularmente los que se forman en ligero exceso de antígeno son los que tienen mayor capacidad
patogénica. Las propiedades patogénicas dependen de la tendencia de los complejos a depositarse (tamaño
del complejo y sus propiedades, subclase de IgG, su carga eléctrica y la densidad de Fc expuestas) y de
las características de los lechos

vasculares que irrigan el tejido. Donde mayormente ocurre esto es en los pequeños vasos y los capilares
glomerulares y sinoviales.

Tanto la IgG como la IgM pueden formar los complejos que medien estas reacciones y el origen del
antígeno puede ser microbiano o propio. Se pueden distinguir tres etapas en la génesis de las enfermedades
por depósito de complejos inmunes circulantes.

1. Formación de los complejos inmunes.

2. Deposito tisular de los complejos.
3. Inducción de una respuesta inflamatoria en la que participan
el sistema del complemento, los mastocitos, neutrófilos,
monocitos y macrófagos.
Estas reacciones suelen manifestarse en forma sistémica, lo que
refleja la capacidad de estos complejos de depositarse en múltiples
sitios. En la fase temprana de estas reacciones, los neutrófilos pueden
ser reclutados por la activación de la vía clásica del complemento y por la activación de los mastocitos
dada por los complejos inmunes, puesto que estos
tienen RFcγ.

ENFERMEDAD DEL SUERO

Antes se trataba a los enfermos con difteria con

suero de caballo obtenido de animales inmunizados
con la toxina diftérica. Al cabo de una semana,
aparecían manifestaciones compatibles con
vasculitis, glomerulonefritis y artritis, no
relacionadas a la difteria. Estas se debían a la formación
de cantidades masivas de complejos inmunes, su depósito
en distintos tejidos y el desarrollo de una respuesta
inflamatoria.

FENÓMENO DE ARTHUS

Es una forma local de vasculitis experimental inducida por

complejos inmunes, la cual se observa en individuos
inmunizados al inyectar una dosis alta de antígeno por vía
subcutánea. Los anticuerpos circulantes reaccionan con el antígeno en la zona cercana a la inoculación
y se produce una vasculitis local asociada a una reacción inflamatoria, cuya máxima expresión se da en
las 4 a 10 horas posteriores a la inyección. Las posibles manifestaciones son dolor, inflamación, induración,
edema, hemorragia y necrosis. Se ha informado este fenómeno en refuerzos de vacunas que contienen
toxoides.

PATOLOGÍAS

Enfermedad Antígeno Manifestación

Glomerulonefritis aguda Antígenos tumorales, bacterianos y Glomerulonefritis
parasitarios
Glomerulonefritis Antígenos de estreptococos del grupo A Glomerulonefritis
posestreptocóccica
Artritis reactiva Antígenos bacterianos Artritis
Lupus eritematoso sistémico ADN e histonas Glomerulonefritis, artritis y vasculitis
Enfermedad del suero Proteínas del suero de una especie animal Glomerulonefritis, artritis y vasculitis
Fenómeno de Arthus Proteínas del suero de una especie animal Vasculitis localizada

Son mediadas por linfocitos T y se las clasifica en dos grupos, según el mecanismo efector involucrado.

- Mediadas por linfocitos Th1 y macrófagos.

- Mediadas por linfocitos T CD8+.
Las lesiones se observan a las 18-72 horas de la reexposición, por esto se la denomina hipersensibilidad
retardada. Esto refleja el tiempo que demora el reclutamiento de las células T de memoria al tejido.

DERMATITIS ALERGICA POR CONTACTO

Representan una patología inflamatoria de la piel muy frecuente mediada, principalmente, por células T
CD8+ citotóxicas. Se ven afectadas las manos y cara, puede expresar distintos grados de severidad. Suele
observarse eritema, edema, formación de vesículas, secreción serosa, xerosis, descamación y fisuras. Son
inducidas por la reexposición a háptenos que se unen a proteínas para adquirir inmunogenicidad. Esto
desencadenará una respuesta T CD8+ dada por linfocitos
efectores que infiltraran la piel, mediando la fase temprana.

Las sustancias más asociadas a esta patología son:

- Metales liberados por joyas: níquel y cromato.

- Agentes incluidos en productos cosméticos: formaldehido,
compuestos que tienen mercurio, isotiazolinonas.
- Drogas empleadas en la industria textil: azoderivados
empleados como colorantes.
- Sustancias presentes en plantas: sesquiterpenlactonas
(crisantemo), pentadecacatecol (hiedra venenosa).
PATOLOGIAS

Enfermedad Antígeno Mecanismo Manifestación

Tuberculosis Antígenos de M. Células Th1 y Lesión y compromiso en la
tuberculosis macrófagos activados funcionalidad pulmonar
Esquistosomiasis Antígenos del huevo Células Th1 y Lesión y compromiso en la
de especies de macrófagos activados funcionalidad hepática
Schistosomas
Dermatitis alérgica No caracterizado Células T CD8+ Lesiones en la piel
por contacto
Enfermedad de No caracterizado Células Th1 y Enfermedad inflamatoria intestinal
Crohn macrófagos activados
Esclerosis múltiple Proteínas de la Células Th1 y Lesiones desmielinizantes,
mielina macrófagos activados neurodegenerativas y crónicas del SNC
Actualmente, el trasplante de órganos y tejidos en reemplazo de tejidos dañados, es considerado una
terapia médica habitual, habiendo sido las transfusiones de sangre los primeros tejidos trasplantados. El
éxito o fracaso de estos depende de la compatibilidad de las moléculas del CMH y de otros sistemas de
histocompatibilidad, como el sistema ABO. Esta conexión entre el área de los trasplantes y la inmunología,
llevó a la generación de una nomenclatura particular.

- Aloantígenos: aquellos antígenos que son reconocidos como extraños durante el rechazo y para
las cuales el sistema inmune monta una respuesta inmune.
- Aloreconocimiento: al reconocimiento de los aloantígenos, los que pueden ser mediados por
anticuerpos, denominados aloanticuerpos, y/o por linfocitos denominados linfocitos aloreactivos.
- Alorreactividad: respuesta inmune dirigida contra los aloantígenos.
Tipos de trasplantes

Según el material que se vaya a injertar tenemos:

- Órganos sólidos vascularizados: riñón, hígado, corazón, pulmones, páncreas, intestino, útero.
- Células: hematopoyéticas, de los islotes de Langerhans.
- Tejidos: cornea, piel, sangre, óseo.
- Materiales inertes.
- Tejido compuesto: mano, cara, laringe, tráquea, cuero cabelludo, pene.
- Materia fecal: se usa como terapia para el tratamiento de enfermedades, como en casos
refractarios de diarrea por infecciones con Clostridium difficile.
Clasificación

Según el grado de similitud entre los antígenos de histocompatibilidad entre el donante y el receptor.

- Singeneicos: no hay diferencias entre los antígenos de histocompatibilidad entre el donante y el

receptor. Una forma especial de estos son los autotrasplantes.
- Alogénicos: entre individuos con alelos de histocompatibilidad diferentes.
- Xenogeneicos: entre especies diferentes.
- Órganos bioartificiales: materiales inertes.
RECHAZOS

¿Por qué ocurren los rechazos?

El CMH tiene un gran polimorfismo, lo que implica que las moléculas alogénicas diferirán de las propias
en múltiples residuos de aminoácidos, un cambio en uno solo de estos puede resultar inmunogénico. Cada
residuo puede contribuir al reconocimiento por las células T. Además, todos los complejos formados por
las células presentadoras de antígenos alogénicas serán extraños para el huésped. Durante la ontogenia
T, no hay tolerancia frente a los antígenos del HLA extraño, es decir, no hubo selección negativa para
los HLA del donante. Es por esto que vamos a tener linfocitos T capaces de reconocerlos y activarse en
consecuencia. La respuesta inmune del receptor contra el órgano trasplantado estará dirigida
mayoritariamente contra las moléculas del CMH de clases I y II y, en segundo lugar, contra los antígenos
menores de histocompatibilidad (codificados en el cromosoma Y, proteínas polimórficas).
¿Cómo ocurren?

Se desarrolla una respuesta inmune alogénica, la cual está dirigida contra los aloantígenos expresados
por el órgano trasplantado. El 50% de la alorreactividad está dada por los linfocitos T naive y el otro
50% por los de memoria. Dependiendo el tipo de paciente que tengamos, esta respuesta se va a desarrollar
de manera distinta.

- Pacientes no sensibilizados: el rechazo del injerto se produce siempre y cuando se genere una
respuesta inmune alogénica primaria.
- Pacientes previamente sensibilizados: se producirán complejos inmunes aloantígenos-
aloanticuerpos que activarán la vía clásica del complemento y, también, se podrán activar
células de memoria.
- Causas de la sensibilización: transfusiones de sangre y plaquetas, embarazos múltiples,
retrasplantes y predisposición a infecciones (desarrollo de memoria inmune).
- Inmunidad heteróloga: fenómeno inmunológico por el cual la exposición a algunos organismos
puede alterar la respuesta del huésped a la posterior exposición a antígenos no
relacionados. Se basa en el mimetismo molecular y la plasticidad del repertorio T.
- Mimetismo molecular: capacidad que tiene un TCR específico para un péptido antigénico
microbiano de reconocer la misma secuencia en proteínas propias del huésped.
- Plasticidad del TCR: capacidad que tienen algunos TCR
de moldear sus sitios de anclaje de tal manera de
poder interactuar con distintos puntos de unión para
reconocer CMH alogénicas-péptido endógeno y CMH
singeneico-péptidos virales.
Respuesta aloinmune

1. Procesamiento y/o presentación de aloantígenos en órganos

linfáticos secundarios, ocurre en pacientes no sensibilizados.
Vía indirecta:

Los aloantígenos del donante serán procesados y presentados por células presentadoras de antígenos
profesionales del receptor en el contexto de las moléculas de histocompatibilidad del receptor a los
linfocitos T pertenecientes al receptor del trasplante. Es similar al proceso de presentación antigénica
que se da ante infecciones. Esta vía generará activación de linfocitos B2, puesto que se generarán
linfocitos Tfh capaces de colaborar en su activación.

Vía directa:

Las células presentadoras de antígenos profesionales del donante maduran y migran hacia los órganos
linfáticos secundarios. A pesar de que el antígeno está presentado en el contexto de moléculas CMH no
propias, los linfocitos T pueden reconocerlas debido a una complementariedad estructural entre el TCR
del receptor y las moléculas del CMH alogénicas. Se caracteriza por ser de alta intensidad ya que hay
alta frecuencia de linfocitos T respondedores (1/100 comparado con 1/10 5-106 de células T antígeno
específicas). Esta vía no puede colaborar en la activación de linfocitos B2, ya que por más que los
linfocitos T CD4+ se diferencien en un linfocito Tfh, éste no expresará un TCR con capacidad de reconocer
al aloantígeno procesado y presentado por los linfocitos B en el contexto de las CMH del receptor.

Vía semidirecta:
Refiere al proceso por el cual las células presentadoras de antígenos del receptor adquieren moléculas
de CMH del donante a través de un proceso denominado cross-dressing. En este proceso, el contacto
célula a célula entre las células presentadoras de antígenos del donante y el receptor puede permitir la
transferencia de componentes de la membrana incluyendo CMH intactos del donante a las células
presentadoras de antígenos del receptor. Las células presentadoras de antígenos del donante pueden
liberar vesículas, exosomas, conteniendo CMH y estas pueden fusionarse con la membrana de las células
presentadoras de antígenos del receptor, formando una célula presentadora de antígenos quimérica que
puede estimular a los linfocitos T por vía directa e indirecta. Esta vía tampoco es capaz de conducir a la
activación de las células B2.

2. Activación y generación de una respuesta inmune efectora alorreactiva humoral y/o celular.
- Células T CD8 alorreactivas (efectoras y memoria).
- Células T CD4 alorreactivas (efectoras y memoria). Lesión del
- Plasmoblastos, plasmocitos y linfocitos B de memoria. parénquima
- Anticuerpos.
3. Daño agudo y crónico.
- Si hay anticuerpos preformados se produce la formación de complejos inmunes aloantígeno-
aloanticuerpos y activación de la vía clásica del complemento.
- Si hay células alorreactivas CD8+, hay citotoxicidad.
- Si hay células alorreactivas CD4+, se produce una respuesta celular y humoral.
- Situaciones mixtas.
Tipos de rechazos (Ejemplo, rechazo renal)

Rechazo hiperagudo:

Puede manifestarse unos pocos minutos después del desclampeo y la revascularización del injerto y hasta
1 semana tras el trasplante del tejido. Sus causas son siempre humorales y puede prevenirse mediante
la realización del “cross-match” previo a la realización del trasplante, con el fin de detectar anticuerpos
alorreactivos preformados.

1. Aloanticuerpos preformados dirigidos contra antígenos ABO o moléculas del CMH expresados por
el endotelio.
2. Activación del complemento.
3. Marginación y activación de neutrófilos.
4. Desarrollo de una respuesta inflamatoria y trombótica.
5. Oclusión del vaso.
Rechazo agudo:

Inicia dentro de los primeros meses

después del trasplante. Tiene causas
humorales y/o celulares. Los eventos del
rechazo humoral agudo comienzan
cuando los anticuerpos donante
específicos (DSA) contactan con las
células endoteliales. La formación de
complejos inmunes, culmina con la
activación del complemento, así como con
la producción de una respuesta celular.

Rechazo crónico:

Puede aparecer meses o años después del

trasplante, y contribuye a la pérdida
paulatina de la función del órgano. Tiene
causas humorales y/o celulares. El
rechazo celular agudo puede resultar en un rechazo celular o humoral crónico. A su vez, el rechazo
humoral agudo, frecuentemente desencadena uno crónico. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con
rechazo humoral crónico no tienen antecedentes de rechazo humoral agudo.

FACTORES CRITICOS PARA LA SUPERVIVENCIA DEL ORGANO TRASPLANTADO

Todos estos afectan al funcionamiento del órgano a corto y largo plazo, lo que tiene impacto directo en
la sobrevida del injerto y del paciente.

1. Incompatibilidad HLA/ABO.
2. Factores intrínsecos del donante: edad, sexo, comorbilidades, tipo de donante y causa de muerte.
3. Eventos perioperatorios: tiempo prolongado de isquemia fría y caliente, tiempo de sutura.
4. Factores intrínsecos del receptor: edad, comorbilidades, sexo, tabaquismo, estado de
sensibilización frente a los antígenos del donante.
5. Inmunosupresión: Hay diferentes protocolos de inmunosupresión que varían según el riesgo
inmunológico y el centro de trasplante. Algunos tienen efectos nefrotóxicos y hepatotóxicos.
Tipos de donantes

Donante vivo:

Son aquellos que pueden realizan la donación de un órgano y sobrevivir luego del procedimiento. Existen
dos tipos, los relacionados (vinculo parenteral hasta 4º grado con el receptor) y los no relacionados. En
Argentina este último está prohibido por ley, a menos que haya una autorización judicial que asegure los
recaudos y medidas necesarias para que se garantiza que se trate de un acto de carácter voluntario,
altruista, desinteresado y solidario. Hay un tipo particular de donante vivo no relacionado, en el cual dos
o más receptores tienen donantes relacionados que son medicamente incompatibles con ellos por lo que
intercambian a los donantes, se lo llama donante vivo cruzado.
Donante cadavérico:

- Con muerte encefálica o a corazón latente: no tienen actividad cerebral y van a sufrir paro
cardiaco una vez que se les quite la asistencia médica. Solo se usan estos en Argentina.
- Con criterio óptimo (SCD): los requisitos para que un individuo pueda considerarse un donante
potencial son bastante estrictos, y se tiene en cuenta la edad y la existencia de
comorbilidades.
- Con criterio extendido (ECD): con la necesidad de aumentar el número de donantes, se
reevaluaron los criterios y en algunos centros se empezaron a usar donantes con criterios
expandidos. A pesar de haberse demostrado que los pacientes trasplantados con ECD tienen
una menor sobrevida del injerto, frente a la falta de órganos ideales es preferible el
trasplante por sobre continuar en lista de espera.
- En ella se liberan cantidades masivas de citoquinas, factores de crecimiento y activa el
complemento afectando todos los órganos y sistemas del donante. El impacto de esta
respuesta inflamatoria no regulada repercute de manera negativa en la sobrevida de los
órganos, sugiriendo que el fenómeno inflamatorio comienza previo al proceso de ablación.
- En asistolia o a corazón parado.
Factores perioperatorios

Durante el proceso de procuración, el órgano es ablacionado, es decir, se le interrumpe su irrigación y

ocurre la isquemia del órgano. Este es conservado en frio para su transporte hasta la implantación en el
receptor. Se ven dos etapas de isquemia.

Isquemia caliente: ocurre en dos momentos. El primero cuando los vasos del donante son pinzados y
termina cuando se perfunde el órgano con la solución de preservación fría. El segundo ocurre al colocar
el órgano en el receptor hasta completar la anastomosis vascular e iniciar la perfusión por parte del
receptor.

Isquemia fría: desde que el órgano es ablacionado y perfundido con solución de preservación fría hasta
que es colocado en el receptor. El tiempo total debería ser menos a 24 horas y el órgano es almacenado
a 4ºC.

Daño por isquemia-reperfusión:

Condición patológica inevitable caracterizada por la restricción inicial del suministro de sangre al injerto,
seguido de la posterior restauración de la perfusión con la re-oxigenación concomitante.

- Isquemia: induce la necrosis celular con la consecuente liberación de DAMPs.

- Reperfusión: motoriza una
respuesta inflamatoria
orquestada por el endotelio. Se
caracteriza por respuestas
inflamatorias y autoinmunes,
incluyendo el reconocimiento de
neoantígenos por anticuerpos
naturales y la posterior
activación del sistema de
complemento. La lesión tisular o
la exposición de la matriz
 permitirá la activación de la cascada de la coagulación, la cual tratará de reparar la lesión
vascular. Sin embargo, esta puede activar también al complemento, generando más daño.
Respuesta inmune:

Los DAMPs activan vías de señalización al unirse a los TLR, lo que induce el reclutamiento y activación
de células del sistema innato y adaptativo, así como
la activación del complemento.

Factores del receptor

- Edad: los receptores añosos tienen menor

porcentaje de eventos de rechazos agudos,
pero también una menor sobrevida del
injerto y del paciente.
- Obesidad: son más propensos a
complicaciones quirúrgicas y postquirúrgicas,
y a mayor morbilidad perioperatoria.
- Infecciones crónicas: riesgo para la sobrevida del paciente post-trasplante.
- Sensibilización.
¿CÓMO EVITAMOS EL RECHAZO Y EL DAÑO?

Técnicas de conservación y líquidos de preservación

En Argentina, el método de preservación más utilizado para minimizar el daño es la preservación

hipotérmica estática cuyo fundamento es la reducción del metabolismo celular, colocando el órgano a
4°C. Sin embargo, la preservación de los órganos sólidos vascularizados comienza previo a la ablación
reemplazando la sangre con una solución diseñada específicamente para optimizar la tolerancia del órgano
a la hipotermia y a la falta de oxígeno. Estos tratan de evitar la edematización celular dada por la
inactividad de la bomba de Na+/K+ ATPasa, mantienen una osmolaridad y pH similar al plasma, evitan el
edema intersticial y el colapso capilar y la oxidación de las estructuras celulares. También existen las
máquinas de perfusión hipotérmica.

Prevención del rechazo alogénico

Antes de hacer el trasplante se debe valorar la compatibilidad antigénica entre el receptor y el donante,
con el fin de optimizar la sobreviva del injerto y minimizar las posibles reacciones inmunológicas.

Tipificación:

- Compatibilidad ABO/RH: en casos de riesgo de vida inminente, se puede considerar hacer un

trasplante ABO incompatible, con la previa eliminación de anticuerpos con plasmaféresis
perioperatoria y el uso de fármacos anti-linfocitos B.
- Alelos HLA clase I y II: se busca la máxima compatibilidad posible entre el donante y el
receptor.
Hay distintas técnicas que se utilizan para realizar la tipificación.

1. Técnicas serológicas: basadas en el empleo de células viables.

- Microlinfocitotoxicidad en placas de Terasaki: se basa en una reacción de fijación del
complemento y la estimación del porcentaje de células muertas. Lo que se hace es poner en
 contacto linfocitos aislados del sujeto a estudiar con un panel de aloanticuerpos o anticuerpos
monoclonales anti-HLA capaces de reconocer determinadas especificidades antigénicas.
2. Técnicas moleculares: basadas en el empleo de ADN de sangre o tejidos.
- SSP: PCR con cebadores específicos de secuencia. No sirve para la tipificación de donantes de
médula ósea no relacionados y presenta ambigüedades.
- SSOP: PCR con cebadores específicos de locus e hibridación con sondas específicas de alelos
marcadas. Su interpretación es compleja por presentar reactividad cruzada entre sondas y hay
combinaciones de alelos que producen patrones similares.
- SBT: Secuenciación directa. Es la técnica ideal, pero es la más costosa.
3. Otras: RFLP, SSCP, Luminex.
- Luminex: se basa en los principios del citómetro de flujo pudiendo medir de manera simultánea
hasta 100 analitos. En este caso se utilizan esferas marcadas con un fluorocromos que tienen
adheridos antígenos de HLA de clase I y II.
Cross match:

Se usa para la determinación de la existencia de anticuerpos preformados anti-HLA donante específicos

(DSA). Para esto se incuba el suero del receptor con los linfocitos del donante obtenidos del bazo o
ganglios linfáticos, en caso de que sea un donante cadavérico, o de sangre periférica, en caso de que sea
uno vivo. Los anticuerpos clínicamente relevantes son los específicos y los capaces de fijar complemento.

Si la reacción es positiva, se interpreta como la existencia de anticuerpos y, generalmente, la intervención

se descarta. Esto no sucede en el trasplante hepático. Si da negativo, en caso de que haya incompatibilidad
HLA, puede inducirse la producción de anticuerpos, transformándolo en un individuo DSA positivo. Es por
esto que los pacientes son monitoreados antes y después del trasplante. Para esto hay dos pruebas.

- Prueba contra panel (PRA): se detecta el porcentaje de reactividad del suero del paciente
frente a un panel de células o antígenos y una medida del grado de sensibilización. Se identifica
la reactividad del suero del paciente que está en lista de espera para ser trasplantado contra
los antígenos del HLA más frecuentes en la población.
- Prueba contra donante: se hace una vez que el paciente tiene un posible donante.
- CDC: se incuba el suero del receptor con linfocitos del donante en presencia de
complemento. Si hay lisis celular, se interpreta como que el receptor está sensibilizado
hacia el donante con un riesgo muy elevado de presentar un rechazo hiperagudo en caso de
llevarse a cabo el trasplante.
- Citometría de flujo: detecta bajas cantidades de anticuerpos preformados fijadores o no de
complemento, por lo tanto, es cien veces más sensible que el CDC, y permite identificar
anticuerpos IgG de IgM.
Inmunosupresión:

El tratamiento será necesario mientras el paciente posea el injerto ya que el objetivo es prevenir y
controlar la respuesta inmune del receptor. Tiene dos etapas, una inicial de inducción, potente e intensa
la cual previene el rechazo en las primeras semanas post-trasplante, y otra de mantenimiento, la cual
intenta conseguir a largo plazo una buena función del injerto con máxima supervivencia y calidad de vida
del receptor.
A los inmunosupresores se los clasifica en:

- De inducción:
- Depletantes: anticuerpos policlonales
(globulina anti-timocítica, ATG).
- No depletantes: anticuerpos
monoclonales (basiliximab).
- De mantenimiento:
- Corticoides.
- Inhibidores de la calcineurina
(ciclosporina, tacrolimus).
- Inhibidores de mTOR (rapamicina).
- Inhibidores de la síntesis de nucleótidos (azatioprina, micofenolatos, leflunomida).
- Bloqueantes de la coestimulación (belatacept).
Terapias de desensibilización

- Remoción de anticuerpos por plasmaféresis.

- Administración de IVIG.
- Inhibición de la producción de anticuerpos con el uso de Rituximab (anti-CD20).
- Inducción de la apoptosis de linfocitos B al inhibir el proteosoma (Bortezomib).
- Realizando una esplenectomía.

Su objetivo es proveer células progenitoras hematopoyéticas (CPH) como tratamiento para diversas
patologías, tales como fallos medulares y metabólicos, inmunodeficiencias, ciertos tumores sólidos y
enfermedades malignas hematológicas, entre otras.

Células progenitoras hematopoyéticas

- Células CD34+, CD38- y negativas para la expresión de los marcadores propios a los diferentes
linajes hematopoyéticos.
- Representan el 1% de las células de la médula ósea y del 0,1 al 0,01% de los leucocitos totales
en sangre periférica.
- Pueden obtenerse de cordón umbilical, médula ósea o sangre periférica (donantes pre-tratados
con agentes que las movilizan hacia la circulación).
¿Cómo se obtienen desde la sangre periférica?

Al ser transferidas por vía parenteral las CPH se asientan en la médula ósea. En pacientes sometidos a
quimioterapia o radioterapia mieloablativa, la administración de CPH es capaz de regenerar un sistema
hematopoyético completo que incluye glóbulos rojos, plaquetas, leucocitos, macrófagos alveolares,
células de Kupffer, microglía, osteoclastos y células de Langerhans.

TIPOS DE TCPH

Según la fuente

- Médula ósea (1%).

- Sangre periférica (0,1-0,01%).
 - Cordón umbilical.
Según el donante

Autólogo: las CPH son del propio paciente, obtenidas antes de administrar las altas dosis de
quimio/radioterapia.

- Es el más simple de todos los TCPH.

- Se realiza en pacientes portadores de patologías quimiosensibles.
- Los pacientes son sometidos a altas dosis de quimio-radioterapia mieloablativa y, a fin de evitar
la aplasia sostenida, reciben sus propias CPH para lograr la recuperación hematopoyética.
Singeneico: realizado con hermanos gemelos univitelinos.

Alogénico: distinto al gemelo univitelino.

- Donante relacionado histoidéntico.

- Donante relacionado haploidéntico (un alelo).
- Donante no relacionado, puede ser histoidéntico,
haploidéntico.
Es necesario realizar estudios de tipificación de las
moléculas HLA del donante y receptor.

- Técnicas serológicas (baja resolución).

- En la actualidad: técnicas de biología molecular
en la que se estudian los genes del individuo.
Existen técnicas de resolución intermedia
(mayoría de los casos de trasplantes relacionados)
o técnicas de alta resolución (para trasplantes no
relacionados).
CONCEPTOS A TENER EN CUENTA

Rechazo del trasplante

- Es una complicación de los trasplantes alogénicos.

- De acuerdo al momento de aparición recibe el
nombre de:
- Falla primaria del injerto: no se detecta la
presencia de neutrófilos circulantes (no hubo
engrafment).
- Falla secundaria del injerto: si bien existe un engrafment inicial, este luego pierde su
función y se acompaña de citopenias severas con médula ósea aplásica.
- Su incidencia es del 4-20% para los trasplantes histoidénticos.
- Esta situación sólo puede resolverse mediante un re-trasplante.
Engrafment del trasplante

- Una vez administradas en el paciente, las CPH se asientan en la médula ósea y las progenies
comienzan a desarrollarse.
- Para los trasplantes alogénicos, a fin de determinar si las células circulantes en el paciente
trasplantado son del paciente, del donante o de ambos, se realiza el…
Estudio de quimerismo post-TCPH:

- El objetivo del estudio de quimerismo es detectar el origen (propio, del donante o mixto) de las
células circulantes en una muestra de sangre periférica post trasplante del paciente.
- Se analizan regiones polimórficas del ADN.
- Se necesita una muestra del donante, una muestra pre-trasplante del paciente y la muestra de
control de seguimiento post-trasplante.
El éxito en el engrafment y la aparición de las distintas progenies dependen de numerosas variables entre
las cuales se incluyen la edad del paciente, el tipo de trasplante (autólogo, alogénico, relacionado, no-
relacionado), la fuente de CPH, el régimen de preacondicionamiento e inmunosupresión, entre otros.

¿Cómo es la recuperación de los linfocitos T?:

- Los primeros linfocitos T que se encuentran en circulación post TCPH provienen principalmente
de la vía timo independiente (proliferación de linfocitos T maduros del injerto y/o del huésped).
- La timopoyesis y aparición de linfocitos T vírgenes se pone en marcha (si es posible) más
tardíamente.
Enfermedad de injerto contra huésped (EICH o GVHD)

- La enfermedad de injerto contra huésped se produce por la presencia de células T maduras y

células T de memoria del donante presentes en el injerto.
- Las células T alorreactivas del donante reconocen las moléculas HLA diferentes del receptor en
los órganos linfáticos secundarios, se activan, proliferan y se diferencian a células T efectoras.
- Los principales órganos del huésped que son dañados por las células T efectoras alorreactivas
son la piel, el intestino y el hígado. También se daña el timo lo cual puede dificultar la
timopoyesis.
EICH Aguda: inflamación sistémica por citoquinas proinflamatorias, rash (piel), colestasis (hígado), diarrea.

EICH Crónica: piel (escleroderma), pulmón (bronquiolitis obliterativa), articulaciones, hígado (colestasis),
mucosas (Lichen planus).

Injerto contra leucemia (ICL o GVL)

- La presencia de linfocitos T maduros en el TCPH alogénico permite que estas células reconozcan
aloantígenos en las células leucémicas residuales, eliminándolas.
- Este efecto es de crucial importancia a fin de erradicar la leucemia en el paciente trasplantado.
- Los linfocitos T vírgenes del dador post-timopoyesis son tolerantes para los aloantígenos y no
pueden mediar el efecto de ICL.
- La infusión de linfocitos del dador (DLI) le ofrece al paciente linfocitos T del dador, capaces de
reconocer los aloantígenos presentes en las células tumorales.
Preacondicionamiento del paciente y regímenes de inmunosupresión

Trasplante autólogo: es precedido por altas dosis de quimio/radioterapia mieloablativas, ya que el

acondicionamiento es la única herramienta anti-tumoral en este escenario.

Trasplante alogénico:

- El pre-acondicionamiento puede ser mieloablativo o no-mieloablativo.

- Ontogenia de timocitos del dador en el timo del receptor (pre-acondicionamiento
mieloablativo):
 - Emigran del timo linfocitos T simples positivos del dador tolerantes a las diferencias en
los alelos HLA del receptor.
- Aquellos pacientes que logran un buen engrafment, recuperan la timopoyesis y alcanzan
quimerismo completo, con el correr de los meses pueden suspender la terapia
inmunosupresora.
- Los esquemas inmunosupresores suelen inhibir a la calcineurina, impidiendo la activación de las
células T.
Prevención de la EICH:

- Para los trasplantes no-relacionados, se pueden depletar las células T in vitro o in vivo, a fin de
prevenir la EICH. Sin embargo, esto se asocia con menor engrafment y menor efecto ICL.
- Para los trasplantes haploidénticos, hoy en día se administra post-trasplante ciclofosfamida a
fin de eliminar in vivo a las células alorreactivas que proliferan activamente.
Infecciones en el paciente trasplantado

- Previo al engrafment las infecciones más prevalentes son las bacterianas.

- Iniciada la recuperación hematopoyética se agrega el riesgo de infecciones virales y fúngicas.
- En los trasplantes alogénicos donde se desarrolle EICH que se deba ser tratada con altas dosis
de esteroides, estos riesgos pueden sostenerse más allá de los primeros 3 meses.
DONACION DE CPH

El acto de donación de CPH consta de dos instancias: la inscripción y la donación.

1. La inscripción de los donantes se realiza en los Centros de Donación permanentes habilitados en

los Servicios de Hemoterapia y Bancos de Sangre de todo el país.
2. Para inscribirse como donante hay que donar sangre normalmente (450 ml) y firmar un
consentimiento informado que autoriza a estudiar el código genético (HLA) de las células.
3. La sangre es analizada para descartar enfermedades infectocontagiosas.
4. Los datos genéticos son confidenciales y anónimos, ingresan a la base de datos informatizada del
Registro bajo código de barras.
5. Cuando un paciente necesita un trasplante de médula ósea y existe un inscripto con datos
genéticos idénticos, el Registro lo llama para confirmar su decisión. Si el donante confirma su
voluntad, el Registro coordina el encuentro con el equipo médico. La donación no es inmediata.
6. El equipo médico analiza el estado de salud del donante y el Registro le informa los pasos a
seguir para donar sus células.
7. Se realiza la extracción de células utilizando la técnica elegida por el donante.
8. Las células extraídas son enviadas al lugar donde se encuentra el paciente y se realiza el
trasplante que le permitirá seguir viviendo y reintegrarse sano a la sociedad.