TEORICO 13

TRASPLANTE: Proceso en el cuál células, tejidos u órganos (injerto) se toman de un individuo “donante” y se ubican
generalmente en otro “receptor”

¿CUÁNDO?

Daño irreversible-Mal funcionamiento

Tratamiento de enfermedades oncológicas

Tratamiento de inmunodeficiencias

¿QUÉ SE TRASPLANTA?

Órganos sólidos: Riñón-corazón-hígado-pulmón- páncreas-intestino

Células hemotopoyéticas (HCT)

Células sanguíneas o plasma (Transfusiones)

RECHAZO DE INJERTOS

El rechazo de los injertos, asi como la tolerancia a lo propio, es producto de la inmunidad adaptativa  tiene las
cualidades de ser de memoria y específica

El reconocimiento de las células transplantadas como propias o extrañas está determinado por polimorfismos
heredados de ambos padres, expresados codominantemente (se heredan y expresan alelos provenientes tanto de la
madre como el padre)  MOLECULAS CMH

Para seleccionar la mejor histocompatibilidad para realizar un trasplante se hacen pruebas de tipificación de los Ag
de histocompatibilidad  Se analizan los alelos de histocomptibilidad que expresan tanto el donante como el
receptor

Los trasplantes se realizan entre individuos que tengan un gran grado de histocompatibilidad entre los Ags de
histocompatibilidad

En caso de no contar con un donante que comparta una gran cantidad de Ag de histo con el Receptor  trasplante
haploidentico utilizar algun pariente cercano que comparta todo un haplotipo con el receptor

 La histocompatibilidad entre donante y receptor va a determinar aceptación o rechazo del injerto

*histocompatibilidad: compatibilidad entre Ags del complejo mayor de histocompatibilidad

Trasplantes alogeneicos: van a ser rechazados si no logro tener una elevada histocompatibilidad. Estos son los que se
realizan entre humanos

Es indispensable aplicar terapias de inmunosupresión para que los trasplantes alogeneicos sean aceptados

RECONOCIMIENTO DE LOS Ags DE TRASPLANTE POR EL SI

A- HALORECONOCIMIENTO DIRECTO: el TCR del linfocito haloreactivo reconoce directamente al antígeno de
histocompatibilidad que expresa la CPA del donante (que está en el injerto). Directamente reconoce a los
antígenos de histocompatibilidad en las células del donante, independientemente de cual sea el antígeno
que esta siendo presentado en la molécula de histocompatibilidad. En la maduración de linfocitos en el timo
se genera tolerancia a lo propio, durante la selección positiva (todos los linfocitos incapaces de reconocer el
CMH mueren). Ya el LT tiene un receptor diseñado para reconocer CMH. Posteriormente van a morir los
linfocitos que reconocen péptidos propios asociados a CMH con alta afinidad. Los linfocitos que reconocen el
CMH con moderada afinidad, salen a periferia, a órganos linfoides secundarios. Dentro de estos, es
altamente probable que haya linfocitos que puedan reconocer CMH extraños con alta afinidad. Se sabe que
hay una gran cantidad de estos linfocitos, más que los que reconocen péptidos extraños en contexto de CMH
 Por lo tanto, estas respuestas son muy potentes.
B- HALORECONOCIMIENTO INDIRECTO: consiste en que una CPA profesional es capaz de endocitar o fagocitar
una célula muerta proveniente del injerto, incorporando así sus CMH. Al incorporarlos es capaz de
procesarlo y presentar péptidos del Ag de histocompatibilidad del donante, en contexto del CMH propio,
tanto a LT citotóxicos como colaboradores.
Independientemente de cual sea el mecanismo de reconocimiento antigénico, una vez captado por una CD
profesional (propia o del donante) esta viaja por vías aferentes linfáticas hasta el órgano linfoide secundario más
cercano al injerto. Allí, realizan la presentación, directa o indirecta, a los linfocitos vírgenes (CD4+ y CD8+).

Los linfocitos viajan por eferentes linfáticos y llegan al órgano trasplantado donde van a ejercer sus funciones
efectoras.

Los LT colaboradores (CD4+) pueden actuar liberando citoquinas, independientemente de su forma de

reconocimiento del Ag (directo o indirecto)  en la periferia debe encontrarse con otra CPA o propia del injerto o
propia del receptor (según su activación)

Pero en el caso de los linfocitos efectores (CD8+) es diferente; si fue activado a través de halorreconocimiento
directo ocurre que al llegar al injerto u órgano trasplantado y reconocer cualquier célula que presente un CMH, va a
producir la apoptosis de dicha célula. Pero en el caso del halorreconocimiento indirecto, no va a encontrar ninguna
célula del injerto que exprese CMH propios, por lo que no puede ejercer su acción citotóxica.

También se genera en esta respuesta de rechazo, una respuesta humoral.

¿Cómo pueden activarse las CD como para ser una buena presentadora sin una infección concomitante?

Es decir, si no hay una infección concomitante, no habrá PAMPs. Pero habrá DAMPs que activen la respuesta innata
en lugar de los PAMPs. Moléculas de daño o de peligro que se generar por el propio trasplante, la injuria e isquemia
a la que es sometido el órgano trasplantado en el periodo en el que se saca del organismo. Produce daño a las
células que hace que se expresen moléculas que pueden ser reconocidas por los receptores de peligro, pudiendo
facilitar su activación.  Se activan las CD

MECANISMOS DE RECHAZO DE INJERTO

Tanto mediados por células como por Acs. También participa la respuesta innata.

1. Rechazos hiperagudos

Ocurren muy rápidamente después del trasplante, a las pocas horas. Esto implica una respuesta de memoria, hay
Acs preformados

Los Acs que participan son los de grupo sanguíneo, las isoaglutininas.

Si realizo un trasplante entre individuos de distinto grupo (ABO)  estos Acs podrian reconocer Ags del grupo
sanguíneo, que se expresan tanto en GR como en células endoteliales, y activar mecanismos dependientes de
complemento que producen inflamación y daño en el endotelio.

La inflamación a su vez atrae neutrófilos a la zona del trasplante, produciendo daño en el endotelio mediado por
células y el complemento, exponiendo membrana basal y moléculas de la matriz extracelular que activan procesos
de coagulación. Este tipo de rechazo se caracteriza por inflamación, daño endotelial y trombosis.

Esta mediada por Ac preformados anti-ABO o HLA (antígenos del CMH)

¿Cómo puede ser que haya Acs preformados contra Ags de histocompatibilidad de otro individuo si no estuvimos
expuestos a ellos previamente?
No es tan frecuente, pero puede ocurrir en pacientes politransfundidos, o en mujeres con múltiples embarazos de
distintos progenitores.

Los anti-ABO se evitan no haciendo trasplantes entre individuos de diferentes grupos sanguíneos.

2. Rechazos agudos

Ocurre más tardíamente ya que no es una respuesta preformada  Ocurre luego de un tiempo, meses o semanas
luego del trasplante.

Tanto los CD4+ como CD8+ participan en los mecanismos de rechazo 

-Los LTc generados pueden producir daño endotelial e intersticial a través de la apoptosis de las células o la
liberación de citoquinas

-Los linfocitos Th1, Th2 o Th17 pueden contribuir con la producción de citoquinas al daño intersticial, en el
parénquima

El daño endotelial puede producir la exposición de la membrana basal, desencadenando mecanismos de coagulación
produciendo trombosis. Este tipo de mecanismo puede inducir la inflamación y daño tanto en el parénquima como
en el endotelio.

Tambien pueden participar Acs que puedan unirse a antígenos de HLA en las células endoteliales pueden
interaccionar mediante su Fc con neutrófilos o macrófagos e inducir la degranulación de dichas células, promoviendo
la propagación de dicha respuesta inflamatoria. Estos mecanismos pueden ser dependientes o independientes de
complemento.

3. Rechazos crónicos

Muy tardíamente, incluso años después del trasplante. El daño se va produciendo por sucesivos rechazos agudos
que inducen fenómenos de activación crónica.

Son inducidos por Ags menores de histocompatibilidad y a la vez, mediados por células efectoras que se generaron a
través del halorreconocimiento indirecto. En general las que se generan mediante el halorreconocimiento directo,
siendo mayoritarias y con respuestas más intensas, se ponen de manifiesto más tempranamente.

En gral, las rtas que se generan por mecanismos directos se manifiestan en etapas agudas mas tempranas. En
cambio las que se generan por mecanismos de presentación indirecta  se manifiestan de manera crónica o mas
tardia

Básicamente son mecanismos mediados por LT CD4+ semejantes a los mecanismos de hipersensibilidad retardada,
en general Th1 que liberan citoquinas inflamatorias como TNFα e INFγ, que contribuyen a activar macrófagos (que a
su vez liberan citoquinas).

Estas respuestas son crónicas, lentas, sostenidas en el tiempo. Van a producir además de la inflamación, una
proliferación de celulas del ML vascular (de las arterias del órgano trasplantado) produciendo estenosis y oclusión
del vaso sanguíneo. De esta manera, se termina produciendo isquemia del órgano trasplantado. Están mediadas
principalmente por Th1 y Th17, pero también hay una participación de la respuesta humoral (Ac)
 EL ROL DEL COMPLEMENTO EN EL RECHAZO

Participan en los rechazos mediados por Acs  Los Acs activan el complemento por la vía clásica, llegando a la
formación del complejo de ataque de membrana pudiendo producir daño a las células endoteliales, pero a su vez
produciendo en la cascada moléculas como C3a y C5a, que tienen funciones inflamatorias y puede contribuir a atraer
macrófagos y neutrófilos, produciendo más daño y rechazo del injerto.

El complemento también se puede activar tanto por la vía de las lectinas como por la vía alternativa para el rechazo
de los injertos:

-El daño que sufren durante el trasplante las celulas del injerto hace que se expongan en las membranas hidratos de
carbono que se unen a las lectinas de unión a manosa  se activa la cascada del complemento

-Via alternativa: los factores que activan esta via son factor D, P  pueden estar presentes en las NETs lberadas por
neutrófilos atraídos por la injuria endotelial

 El complemento no solo actua por el complejo de ataque a la membrana  C3a y C5a pueden unirse a receptores
tanto en CD como en LT, induciendo la activación de LT y maduración de CD

El complemento participa en tres mecanismos que favorecen el rechazo:

• Injuria por isquemia-reperfusión (IRI)

• Potenciación de la respuesta celular T aloespecífica (TCMR)

• Efector final de la respuesta aloespecífica mediada por anticuerpos (AMR)

ROL DE CELULAS NK EN EL TRASPLANTE

Individuos que eran tenían inmunosupresores que actuaban sobre las vías adaptativas, aún podían sufrir rechazo de
injerto  Este rechazo es mediado por NK.

La célula NK se activa (equilibrio entre receptores activadores e inhibidores, por ejemplo receptores KIR que
reconocen antígenos de histocompatibilidad de tipo I hacen que las células NK no sean activas frente a las células
normales). Si las células NK pueden reconocer una señal celular reconocida por los receptores activadores como
NKG2D, entonces esta célula NK puede matar a la célula blanco del injerto ya sea por la liberación de granzyma y
perforina o por el mecanismo de Fas/FasL. Los ligandos que son capaces de inducir o unirse a estos NKG2D
(RECEPTORES ACTIVADORES DE NK) son por ejemplo, proteínas de histocompatibilidad no clásicAs que son
sensados como señales de daño y activan a estas células NK.

Ademas, aumentan los niveles de receptores activadores cuando son activados por citoquinas como IL-15/12/18
liberadas x macrófagos o CD; INF-y o IL-2 producidas por LTh1

Las células NK tienen otro mecanismo de activación a través de su receptor CD16 (receptor de Fc de IgG). Así que si
hubo producción de Acs y estos reconocieron a Ags de histocompatibilidad en el tejido trasplantado, las células NK
con este receptor y los macrófagos, pueden unirse al fragmento Fc de dichos Acs y mediar ADCC sobre estas células
contribuyendo al daño y al rechazo de los injertos.

En el caso de los LB que producen dichos Acs, necesitan de la colaboración de los LT. En este caso, son solamente los
LT que se hayan generado por el reconocimiento indirecto los que puedan colaborar con los LB.

TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS (médula ósea, células madre)

Necesita un elevado nivel de histocompatibilidad para evitar que sea rechazado

Se pueden realizar trasplantes de inóculos de médula ósea tal cual o de precursores hematopoyéticos de médula
ósea (stem cells, mas frecuente)

- Isogeneicos (entre gemelos)

- Alogeneicos (individuos de la misma especie, pero no idénticos)
- Autólogo (al propio individuo, cuando es difícil de conseguir un trasplante alogeneico con un alto grado de
histocompatibilidad)  en gral para el tto de leucemias o linfomas: obtengo del paciente un inoculo de MO,
me quedo con las celulas progenitoras diferenciadas o Stem (sin celulas leucémicas)  las reinoculo en el
propio individuo que sufrió un proceso de ablación medular (p eliminar todas las celulas malignas que puede
tener)

ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED

Cuando el tejido trasplantado rechaza al tejido del huésped. Si inmunosuprimo al huésped para que no rechace al
injerto, pero el injerto posee células inmunocompetentes, estas no tienen ninguna oposición para poder actuar
frente a los tejidos del huésped.

Se manifiesta cuando el órgano trasplantado contiene un número importante de células T maduras alogénicamente
reactivas, y se desencadena por los tratamientos inmunosupresores aplicados al receptor. Se da en Trasplante de
MO, Intestino delgado, hígado, pulmón.
Se puede reducir en gran medida en el caso del trasplante de MO si solamente transfundo células indiferenciadas,
stem cells, en lugar de células maduras.

El intestino delgado está lleno de placas de Peyer que tienen celulas inmunocompetentes que no pueden ser
eliminadas.

Manifestacion de la enfermedad:

- Rechazo agudo: caracterizado por Muerte de células epiteliales. Desorden inflamatorio grave. Puede ser
mortal.
- Rechazo crónico: llevan a la Fibrosis y atrofia de los órganos trasplantados.

En piel, intestino, hígado, pulmón.

Los regímenes de condicionamiento a los que se somete al receptor antes del trasplante son muy toxicos 
producen daño en los tejidos del huésped, tanto en la piel como en el intestino.

Este daño hace que se activen la respuestas innatas, activando las CDs del propio huésped  capaces de
interaccionar con las células vírgenes del tejido trasplantado (del donante), activarlas por aloreconocimiento directo
y generar, a través de la liberación de IL-2, los efectores. En primera instancia los CD4+, que liberan INFgamma e IL-2,
contribuyen a la activación de los efectores citotóxicos y las células NK que producen la apoptosis de los tejidos,
tanto de la piel, intestino, etc. Son manifestaciones sistémicas.

El daño intestinal también contribuye ya que se puede producir la traslocación de las bacterias intestinales, que
pueden liberar LPS y propagar la respuesta.

¿Cómo disminuir el riesgo de rechazo? ¿Cómo intervenir frente a un episodio de rechazo?

- Reducción de la inmunogenicidad del injerto: selección adecuada del donante (lo + histocompatible posible)
- Disminuir la respuesta innata: Evitar injuria isquemia-reperfusión. Regímenes de condicionamiento no tan
dañinos.
- Inmunosupresión del receptor.
- Idealmente: inducción de tolerancia donante-específica. Así, no requerir una inmunosupresión de por vida
del receptor.

Pruebas para seleccionar el donante:

- Tipificación ABO: hemagutinacion directa

- Detección de Acs preformados en el receptor: (anti-HLA)

-Detección sistemática:

contra panel lecucocitario: Consiste en poner en contacto el suero del paciente receptor con celulas de distitnos
individuos  si los Acs reconocen Ags HLA en esas celulas, van a interactuar y los puedo detectar por diferentes
técnicas
reacción frente a single HLA beads: Suero + perlas recubiertas con Ags de HLA  hacer una detección de la reaccion
con segundos Acs marcados y luego citometría de flujo

-Pruebas Cruzadas: Cross match-(DSA):

Especificamente entre el donante y el receptor  el suero del receptor con leucocitos del individuo donante

- Tipificación HLA con técnicas moleculares: Amplificación y secuenciación de las regiones que codifican para
los Ags de histocompatibilidad
- Cultivo Mixto Linfocitario: poner en contacto mononucleares de sangre periférica del donante y del receptor,
inhibiendo la proliferación de 1 de los 2 a la vez, midiendo la proliferación del no inhibido

INMUNOSUPRESION

Imagen: dianas terapeuticas

*Ciclosporina, tacrolimus (FK506)  inhiben la transcripción de IL-2 y otras citoquinas  inh proliferación y
expansion de LT

*Anti-CD25  no se une la IL-2  inh proliferación y expansion de LT

*Sirulimus o rapamicina  inh de la via mTOR  señaliza por debajo del receptor de IL-2  inhibe la proliferacion

*Drogas quimioterapicas que inhiben la proliferacion como Azatioprina y micofenolato de mofetilo

*Drogas anti-LT  Anti-TCR, Anti-CD3  inducen apoptosis o Muerte del LT

*Proteina de fusion (“cept”) de IgG con CTLA-4  se une a B7 e impide su unión con CD28  impide señal
coestimuladora para la activación del LT virgen

Imagen: otras drogas que se utilizan

*Corticoides: son antiinflamatorios  muchos EA entonces se trata de disminuir su dosis, solo aumentarlas cuando
se evidencia un proceso de rechazo

*Anti-CD20 o bloqueantes de citoquinas BAFF (citoquina involucrada en las rtas de los centros germinales, en la
produccion de Acs): Contra los LB en rechazos mediados por Ac

*Contra el complemento: Anti-c5, bloqueantes de receptores C3a y C5a

*Ya no se usa mucho: anti-CD40L, inhibidores de selectinas

 la consecuencia, no deseada, de la inmunosupresión: susceptibilidad a infecciones graves y desarrollo tumoral

PREVENCIÓN-TTO DEL RECHAZO Y DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED EN TRASPLANTE MO

Para el trasplante de MO necesitamos una inmunosupresión muy fuerte y una histocompatibilidad alta

- Emparejamento alto de los alelos de HLA (10/10; HLA-A, -B, -C, - DRB1, and -DQB1 loci) entre el donante y el
receptor, o donante haploidéntico (hermano, madre, padre, como segunda alternativa).
- Inmunosupresión fuerte: CsA-tacrolimus-sirolimus/Metotrexato/ metilprednisolona.
- Eliminación de LT maduros del injerto (trasplante de precursores CD34+).

Problemática: Repoblamiento más lento de la MO, menos efectividad anti-tumoral y mayor frecuencia de
infecciones.

Estos trasplantes de MO a veces se utilizan en el tto de leucemias y, el hecho de que existieron LT maduros en el
injerto, se utiliza como estrategia porque estos LT maduros podrían ser útiles para matar cualquier celula leucémica
residual que hubiera quedado en el receptor

Si no tengo LT maduros  esa accion antitumoral no existe. Pero prefiero perderla que arriesgarme a desarrollar
una enfermedad de injerto contra huésped

Al trasplantar solo las Stem  tardo mas en repoblar la MO, el individuo esta por mas tiempo inmunosuprimido y
hay mayor riesgo de infecciones en ese periodo

TOLERANCIA DONANTE-ESPECÍFICA

Para evitar el tto inmunosupresor de por vida y la susceptibilidad a infecciones y tumores.

Si genera tolerancia y retiro el inmunosupresor  el individuo trasplantado no rechaza el injerto

Diferentes estrategias para generar tolerancia donante-especifica:

- Quimerismo mixto:

Antes de realizar el trasplante de órgano solido, hacer un trasplante de precursores de MO (celulas Stem
hematopoyéticas)  voy a generar una quimera en la MO del receptor con celulas provenientes del que será su
donante  las celulas de MO que se generen van a ser todas derivadas del donante

O incluso se puede formar ua quimera entre celulas del donante y celulas del receptor

Esas celulas van a aprender durante la maduración a reconocer como propias las celulas del órgano solido que fue
trasplantado, no lo van a rechazar

El riesgo que tienen los trasplantes de MO hace que no sea una estrategia tan buena, ya tiene riesgo de por si el
primer paso antes del verdadero trasplante

- Bloqueo de la coestimulacion
- Induccion de celulas reguladoras

Amplificacion in vivo o ex vivo (que luego se reinoculan) de las celulas Treg  a través de la manipulación de CD

Amplificar o inducir un aumento de celulas mieloides supresoras (MDSC) ariginasa1 positivas que se sabe que son
inhibidoras de LT por distintos mecanismos: depleción de Arginina, secrecion de IL-10 y peroxinitritos

Celulas estromales mesenquimales (MSC) que tienen potentes acciones supresoras  capacidad de inducir Tregs y
CDs tolerogenicas

Celulas NKT inducibles son resistentes a la inmunosupresión y pueden amplificarse en algunos tipos de trasplantes.
Se vio que tienen un rol inmunosupresor mediado por IL-4 que hace que aumente la capacidad de CD y LTreg de
liberar IL-10

INMUNOLOGÍA DEL CANCER

Clasificación de tumores

En un estadio de displasia o adenoma, las células pierden sus características normales y empiezan a proliferar de
manera anormal pero no adquirieron características invasivas que les permitan llegar al tejido sano circundante.
Cuando ya sufrieron las células una diferenciación epitelio-mesenquimal y ya perdieron el límite de crecimiento por
contacto, se forma un carcinoma in situ (no logró atravesar la membrana basal). Cuando degrada MEC e invade
vasos sanguíneos, pasa a carcinoma invasivo. En este estadío hay micrometastasis, son células altamente invasivas
que pueden acceder a vasos sanguíneos y dirigirse a otros tejidos del organismo e instalarse y generar un nuevo foco
de la enfermedad (macrometástasis)

El SI ejerce dos funciones importantes en el proceso de formación de las neoplasias:

Previene la formación de tumores mediante la inmunovigilancia, con distintos mecanismos que eliminan los distintos
tumores que se van formando. Y por otro lado, la presión que ejerce el SI sobre la célula tumoral (inestabilidad
genética) hace que se seleccionen variantes de estos tumores que presenten una inmunogenicidad reducida. A esto
se le denomina inmunoselección. Cuando la célula tumoral logra evadir la respuesta, se lo denomina
inmunosubversión.

Efecto del sistema inmune sobre el crecimiento tumoral

Se establecen distintas etapas dentro del proceso de inmunoedición:

(triangulo azul= célula tumoral, triangulo rojo= célula del sistema inmune)
En una primera etapa, de inmunovigilancia, las RI específicas contra las células que se comienzan a diferenciar en
forma premaligna generan una respuesta que va a permitir la eliminación de estas células, evitando que se
desarrolle el cáncer.

Una segunda etapa, de equilibrio, que tiene duración variable según el tipo de tumor del cual se trata. Están en
equilibrio la RI que trata de eliminar el tumor por el mecanismo de inmunovigilancia, y por otro lado los tumores que
empiezan, debido a su inestabilidad genética, a generar variantes. La presión del SI va a generar la inmunoselección,
se seleccionan las variantes que logran escapar el control del SI.

Por último, las células que logran evadir el SI son las que proliferan, enriqueciendo la masa tumoral en células con
estrategias para evadir el SI. Esta etapa avanzada del proceso neoplásico se denomina etapa de escape o
inmunosubversión.

Las células normales por procesos de inflamación crónica, radiación, infeciones con virus, etc pueden adquirir
alteraciones como la aparición de mutaciones en genes supresores de tumores como p53 o aumento en la expresión
de oncogenes. Por lo tanto, estas células se vuelven malignas.

Los tumores pueden expresar ciertos antígenos tumorales que pueden ser reconocidos en la fase de eliminación por
el SI para eliminar dichas células por generación de respuestas efectoras que logran controlar la enfermedad en esta
etapa. Los Ags son reconocidos por los mecanismos de la inmunidad adaptativa, pero también este proceso de
tumorgénesis genera la expresión de señales de daño o peligro, como expresión de algunos antígenos no clásicos de
histocompatibilidad como MICA/B, ULBP, que pueden ser reconocidos por receptores de la inmunidad innata, que
pueden activar también los mecanismos de la inmunidad innata que también van a contribuir en esta etapa de
eliminación.

Entonces, la etapa de eliminación consta de mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa; mediados por NK,
por macrófagos, mecanismos mediados por LT CD4+, CD8+, mediados por Acs. Este es un Periodo de protección,
donde el SI logra el control de las enfermedades. (Esto hace que nosotros podamos vivir nuestra vida o gran parte de
ella sin neoplasias mientras que una persona inmunodeficiente tiene como complicación infección y aparición de
neoplasias).

La selección del SI genera una etapa de equilibrio, en el cual por un lado, se están eliminando células neoplásicas
pero por otro, se están seleccionando variantes resistentes.

Las células que van escapando, logrando evadir el SI entran en la etapa de inmunoevasión o escape. El tumor ha
generado numerosas estrategias para evadir el SI. Ejemplo de respuestas: mediadores solubles que son capaces de
inhibir a células efectoras de la respuesta como galectina o IDO, otras moléculas solubles como MICA/B que son
censadas por NK que bloquean los receptores solubles activadores de estas células, etc.

Ags TUMORALES

Algunos sirven para generar respuestas efectoras, otros sirven simplemente como marcadores de neoplasia y sirven
para diseñar inmunoterápicos de enfermedades o controlar la enfermedad.

Origen de los neoantígenos:

- Microbiano

- Mutaciones en aa de proteínas celulares

- Cambios de marco de lectura/fusión secuencias

- Variantes de splicing

- Por inserciones o deleciones de secuencias

- Proteínas propias no mutadas (neoantígenos subdominantes), es decir, en una célula normal se expresan en
muy bajas cantidades, pero esto aumenta fuertemente en la célula tumoral.
En la célula normal tenemos una proteína que se expresa en muy bajos niveles de modo que cuando se produce la
presentación antigénica en el CMH solo se van a presentar los epitopes inmunodominantes y muy baja presentación
de los que no sean inmunodominantes. Pero en célula tumoral se expresa en niveles muy elevados por lo tanto se
pueden expresar estos péptidos subdominantes. Se pueden utilizar estos péptidos subdominantes como dianas del
desarrollo de vacunas dirigidas a las células tumorales y no a las células normales aunque expresen la misma
proteína.

Esto ocurre como parte de un mecanismo de evasión del SI. El SI ataca principalmente los antígenos dominantes.

RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL: RTA INNTA CELULAR

CÉLULAS NK

Rol importante en rechazo de injertos e inmunovigilancia antineoplásica.

La señal inhibitoria es lo que inhibe los mecanismos citotóxicos de las células NK frente a Ags propios, esta se da
entre los CMH I y receptores KIRs. Pero si esta señal no se da, ya sea por disminución de la expresión de CMH I, o por
una expresión afectada (en tumores, por alteraciones en mecanismos intracelulares de la expresión de proteínas,
proteínas de la superficie celular), no ocurren las señales negativas. Si además, hay aumento de algún receptor de
activación celular, que pueden reconocer Ags de la célula tumoral como MICA/B o ULBP, que se une a NKG2D,
manda señales activadoras.

Entonces se va activar los mecanismos de activación de la apoptosis de la NK, también la liberación de citoquinas
como IFN gamma.

Existen otros receptores inhibitorios como NKG2A que se une a HLA-E que es una molécula no clásica.
Tanto los chekpoints como las moléculas co estimuladoras pueden ser dianas para inmunoterápicos.

Existen moléculas que contribuyen a que aumente la expresión de receptores activadores de las NK como IL-12,
15,18 liberadas por macrófagos y IL-2 liberadas por linfocitos.  activación de NK. También se puede dar la
activación por anticuerpos (ADCC).

Se produce la: Apoptosis celular por liberación de granzimas y perforinas. Secreción de INFgamma, favorece
expresión de CMH I en el tumor lo que favorece la presentación de antígenos a un LT CD8+ y de ese modo el LT tener
un mecanismo efector sobre esa célula y activación de macrófagos en la etapa de eliminación. Son macrófagos M1
que liberan enzimas lisosomales, intermediarios reactivos del oxígeno, liberación de TNFalfa (apoptosis y necrosis
trombótica.)

RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL: RTA ADAPTATIVA CELULAR

Las células LTCD8+ van a generar apoptosis de la célula tumoral por medio de la liberación de granzima y perforina y
también el mecanismo de Fas-FasL. Tambien puede liberar citoquinas que contribuyen a la respuesta antitumoral
como el IFN gamma y el TNF alfa.
Las células LTCD4+ principalmente Th1 (aunque también Th17) a través de la secreción de citoquinas, principalmente
IFN gamma, IL2 y Tnf alfa colaboran en la respuesta antitumoral porque participan en los mecanismos de activación
de los linfocitos citotóxicos por IL2 y los de activación de macrófagos y NKs .

¿Cómo se induce la respuesta inmune antitumoral adaptativa?

Las células tumorales no son muy antigénicas de por sí porque no es una célula presentadora de clase 2 a linfocitos
vírgenes. No tienen CMH II, y además, no tienen moléculas coestimuladoras, necesarias para producir las respuestas
efectoras.

Las CPA en el entorno del tumor, células dendríticas, van a fagocitar células tumorales apoptóticas o antígenos
tumorales procesarlos y presentarlos en margen de CMH I y II por presentación cruzada, tanto a LT CD4 y CD8 para
generar respuestas efectoras.

RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL: RTA ADAPTATIVA HUMORAL

ANTICUERPOS

- Muerte de células tumorales por ADCC, células NK y macrófagos

portadores de FcR.

- Lisis de células mediadas por complemento.

- Poca evidencia clínica de su eficacia en la respuesta antitumoral

inducida por el tumor (como mecanismo de inmunovigilancia)

- Rol importante en la inmunoterapia antitumoral.

Los anticuerpos sí importan? Se vio en un estudio retrospectivo de

pacientes con cáncer de mama que la sobrevida a 10 años es mayor en
pacientes con fuertes respuestas Thfoliculares y presentan altos niveles de
CXCL13 que regula la llegada de LB a la zona folicular. Por lo tanto la
respuesta HUMORAL está asociada con una mejor sobrevida de los
pacientes con cáncer.

EVASIÓN DE LA RI
 - Disminución de la expresión de moléculas CMH I, subunidades del proteasoma. Como no se expresa
adecuadamente, evita que sea reconocido por CD8+ citotóxicas.

- Pérdida de la expresión de proteínas antigénicas y enmascaramiento de Ags.

- Falta de expresión de moléculas coestimuladoras. Entonces no será una adecuada CPA para linfocitos naive.

- Productos tumorales que suprimen al SI o producen tolerancia: Gal-1/3, IDO, TGFbeta, PD1-L1.

- Inducción de tolerancia inmune específica: CDs tolerogénicas, Treguladores, MDSC (reclutada cits pro-
inflam.), macrófagos (se diferencian a M2, con rol regulatorio o inhibidor de la respuesta, por el entorno
supresor) asociados a tumor.

A medida que avanza el proceso neoplásico, se induce más cantidad de estos mecanismos y el entorno tumoral cada
vez se hace más inmunosupresor.

GALECTINA 1

- Polarización respuesta T hacia Th2

- Inhibición proliferación e inducción de apoptosis de LT activados

- Inhibición de respuestas Th1 (inhibición de TNFalfa e INFgamma), y CD8 citotóxicos

- Inhibición de respuestas Th17

- Inducción de CDs tolerogénicas productoras de IL-27

- Tanto Gal1 como 3 promueven la resistencia a drogas (quimioterápicos). Inducción de MDR-1. Tambien la
Gal9 participa en mecanismos de evasión de la respuesta inmune.

TERAPIA ANTITUMORAL

La quimioterapia sobre la célula tumoral impide el crecimiento de vasos sanguíneos, impide la división celular al
alterar la estructura de las células, produce muerte celular espontanea pero es de alta toxicidad.

INMUNIDAD ACTIVA: vacunación con células y Ag tumorales. Potenciación de la inmunidad activa con citoquinas y
co-estimuladores (no sobre individuos sanos, sino para aquellos que ya tienen la enfermedad o que tienen una
altísima posibilidad de tener la enfermedad).

INMUNIDAD PASIVA: terapia celular adoptiva o terapia con Ac.

Vacunación con células y Ag tumorales

Las estrategias son utilizar células tumorales muertas como inmunógeno, antígenos tumorales purificados a partir de
un tumor, usar células dendríticas con Ag purificados de los tumores, usar plásmidos codificantes de ag tumorales o
transfectar células dendríticas del paciente con el plásmido

Dentro de las vacunas con ag tumorales encontramos a las vacunas preventivas de microorganismos que son
oncogénicos. Impiden la infección del patógeno y por ende la formación de cáncer. Ejemplo: HBV, HPV.

Dentro de las vacunas con CD como inmunógeno, encontramos vacunas terapéuticas como la vacuna para el
tratamiento del cáncer de próstata.

Inmunógeno: cápsides virales vacías.

Otros microorganismos asociados a la aparición de cáncer:

Además de la vacunación, la otra estrategia es la potenciación de la inmunidad activa con citoquinas y
coestimuladores

A) Como los tumores no son buenas CPA porque carecen de moléculas coestimulatorias, se estudió transfectar
al tumor con plásmidos codificantes de moléculas coestimulatorias como B7 o codificantes de IL2. Al vacunar
al individuo con esta célula tumoral modificada, puede presentar antígenos a CD8 virgen y producir una
respuesta inmune adaptativa efectora.

B) La otra estrategia es transfectar a las células con un plásmido codificantes de GM-CSF. Esto hace que cuando
se vacune al individuo y se exprese el GM-CSF y se libere, este factor de crecimiento va a inducir
reclutamiento de CD y maduración de las CD para presentar moléculas co estimulatorias que puedan
presentar los ags tumorales a los CD8 virgen e inducir la respuesta efectora citotóxica.

Ejemplos de una vacuna que usan una de estas estrategias:

Además de ser oncolítico y matar al tumor, potencia una rta inmune efectora contra el tumor.

Se utilizaron CD modificadas genéticamente con un plásmido codificante de citoquinas inductoras de respuestas

Th17 y CD modificadas además con antígeno de cáncer de ovario y CD sin modificar. Se observó que los grupos con
CD normales o CD modificadas solamente con Th17 no obtuvieron una respuesta diferente a los individuos no
vacunados. Sin embargo, los que fueron vacunados con CD modificadas solo con antígenos sí mostraron mejoría y
aún más aquellos vacunados con CD modificadas con antígenos y citoquinas inductoras de respuesta Th17 (curva
azul).

La progresión del tumor se relacionaba con el nivel de respuesta inmune de los ratones. Aquellos que tenían menor
progresión tumoral, eran aquellos que habían inducido mayores niveles de células Th1, 17 y producción de Ac.

TERAPIA ANTI TOLEROGÉNICA

Es una terapia que bloquea estos checkpoints inmunólogicos.

Los LT tienen CTLA4. Cuando los niveles B7 de CD son bajos, osea es inmadura, no alcanzan los niveles para
interaccionar con el CD28 pero sí con el CTLA4, generando una señal inhibitoria de los LT y no se activan las
respuestas efectoras.

La terapia que se descubrió es utilizar anticuerpos anti CTLA4, forzando la interacción de B7 con CD28, impidiendo la
down regulation de la respuesta inmune. Ejemplo de Ac: ipilimumab.

Otro mecanismo es: El ligando PD1L se encuentra en la célula tumoral, se une a PD1 del linfocito e inhibe la función
de las células efectoras. Además, también puede haber interacción entre PD1L-PD1 con la CPA por lo tanto, en este
caso impide que se generen las respuestas efectoras. Por lo tanto, este ligando actúa tanto impidiendo la
generación de respuestas efectoras (caso de CPA) como inhibiendo las funciones efectoras.

Se usan entonces Ac neutralizantes que bloquean PD1 en el linfocito T virgen por lo que se generan los linfocitos T
efectores y que bloquean PD1 en los linfocitos T efectores impidiendo que se inhiban sus funciones efectoras en las
células tumorales. Ejemplo de Ac: nivolumab.

Fue aprobada esta terapia para cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer de células de pulmón, cáncer renal, etc.

Existen en ensayos clínicos estudios para determinar eficacia de checkpointsinmunológicos en NKs como dianas
terapéuticas anti-tumorales:NKG2A, KIRS. Si bloqueo estos receptores bloqueo las señales inhibitorias y favorezco la
activación de Células NK.
Se les da una vacuna + anticuerpos neutralizantes anti PD1 y se observa que disminuye más el tamaño del tumor y el
rebote de la enfermedad tarda mucho más tiempo en aparecer por ende tienen mayor sobrevida.

Administración sistémica de citoquinas

Ejemplo de tratamiento de potenciación de la inmunidad como tratamiento postquirúrgico de cáncer de vejijga:

Utilizar microorganismos como adyuvantes para potenciar las respuestas antitumorales.

Vacuna BCG: usa micobacterias que actúan como estimulante de la RI innata activando macrófagos y al estimular las
rtas inmunes innatas estimulan la respuesta de células T a Ag tumorales.

INMUNIDAD PASIVA

Terapia celular adoptiva

Consiste en la extracción de linfocitos T del paciente que tiene un tumor, se expanden con IL2 y se vuelve a colocar
en el individuo en la masa intratumoral. Se expanden y se activan linfocitos Th1 y LT NK de modo que ayudan a
reducir la masa tumoral.

También se puede hacer una terapia génica de LT ex vivo transfectandolas con una secuencia de proteína codificante
de la región variable de la cadena pesada y liviana de un TCR específico para el Ag antitumoral que está asociada a
secuencias ICAM y a una secuencia de la estructura de CD28. De esta manera, los linfocitos T con el TCR específico
para el Ag tumoral se vuelve a inocular dentro de los pacientes.
Terapia con Ac

Mecanismos de acción de los Ac:

Los Ac pueden neutralizar y de esa manera bloquear factores de crecimiento o receptores e inducir apoptosis o la
inhibición de la proliferación celular. Pueden también al unirse a las células estar mediando mecanismos de
citotoxicidad dependiente de Ac tanto por NK como Macrófagos y mecanismos de citotoxicidad dependiente de la
lisis por complemento.