La diabetes es un problema de salud pública importante, según la Federación

Internacional de la Diabetes, para el año 2021 537 millones de personas con esta
enfermedad en todo el mundo Se prevé que el número aumente a 784 millones en el
2045, lo que supone un incremento del 46%. Se estima que 62 millones de personas
en las Américas viven con Diabetes Mellitus (DM) tipo2. Este número se ha triplicado
en la Región desde 1980 y se considera que alcanzará la marca de 109 millones para
el 2040. Acercandonos a nuestro país Según el Estudio Venezolano de Salud
Cardiometabólica (Evescam), realizado entre julio de 2014 y enero de 2017, 12,4% de
los venezolanos mayores de 20 años tiene diabetes, es decir, la enfermedad ya afecta
a 2,5 millones de personas. Centrándonos en la región zuliana La prevalencia cruda de
diabetes fue de 19,6%, La prevalencia cruda prediabetes fue de 56,8%, estas cifras son
alarmantes.

Múltiples estudios recomiendan mantener un control metabólico adecuado debido a sus

beneficios. El Estudio Prospectivo de la diabetes mellitus en el Reino Unido (ukpds, por
sus siglas en inglés), ha generado un gran impacto, en él se implementó el concepto
“efecto de legado”, en el cual establece que si el médico realiza un estricto control
metabólico, así como de los factores de riesgo (peso, actividad física, colesterol,
triglicéridos, presión arterial, etc.), durante los primeros 10 años de su diagnóstico,
logrará disminuir los riesgos relativos de enfermedad microvascular en 25% y
macrovascular en 16%, y se heredará por 10 años esta disminución de riesgos
relativos.

La fisiopatología de la dm va desde la triada caracteristica inicial o triunvirato hasta el

octeto ominoso lo cual está relacionado con:
1. insuficiencia de las células β del páncreas,
2. aumento en la secreción de glucagón, mayor gluconeogénesis,
3. incremento de la lipólisis,
4. resistencia a la insulina,
5. disminución del efecto incretina,
6. disminución de la captura de glucosa a nivel periférico,
7. mayor reabsorción de glucosa a nivel renal
8. y alteraciones de los neurotransmisores. Se han sumado a estos disbiosis
intestinal, disregulacion inmune, inflamación crónica y depósitos de amilina
pancreatica.
Como resultado de estos conocimientos hoy en día se cuenta con una mayor cantidad
de medicamentos tanto orales como inyectables para un mejor control, así podemos
clasificar los fármacos antidiabéticos según su mecanismo de acción de la siguiente
manera.
Abordaremos en cada uno de ellos, su características farmacocinéticas,
farmacodinamia, usos terapéuticos, posología, efectos adversos y contraindicaciones.
BIGUANIDAS
Historia.
La metformina es el único miembro de la clase de biguanidas disponibles hoy en día.
Haciendo un recuento histórico, las biguanidas como la metformina, la fenformina y
la buformina, estas dos últimas ya retiradas del mercado, tienen su origen histórico en
la planta Galega officinalis (ruda cabruna o galega) que se empleaba en la época
medieval para reducir la micción exagerada de los diabéticos.
En 1918 se redescubrió la utilidad de la planta como tratamiento antihiperglicemiante
identificándose biguanidas, formadas por la unión de dos moléculas de guanidina y la
eliminación de un radical amino.7
En el año 1922, la metformina fue sintetizada por Emil Werner y James Bell
En 1929 Slotta y Tschesche se realizaron los primeros estudios en animales
descubrieron su acción de disminución de los niveles de glucosa en sangre de conejos.
Como ocurrió con otros análogos de la biguanida, los resultados de Slotta y Tschesche
pasaron al olvido, eclipsados fundamentalmente por la insulina.14
Con el tiempo, el interés en la metformina reapareció. El diabetólogo francés Jean
Sterne, fue el primero en usar la metformina en seres humanos como terapia para el
tratamiento de la diabetes y acuñó el nombre de «glucophage» (comedor de glucosa)
publicó sus resultados en 1957.
A principios de la década de los 70, la fenformina y la buformina fueron retiradas del
mercado debido a la producción de acidosis láctica y una mayor mortalidad
cardiovascular por lo que se generalizo el uso de metfomina. La metformina fue
aprobada en Canadá en 1972, pero no recibió la aprobación por las autoridades
pertinentes en los Estados Unidos sino hasta 1995. (UKPDS), en donde se demostró
que conlleva mayores beneficios metabólicos y cardiovasculares que riesgos
Mecanismo de Acción
Actúa como un antihiperglucemiante, pero no predispone a hipoglucemia, se conoce
que reduce la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y de
glucogenólisis, aumenta la captación de glucosa a nivel muscular y disminuye la
absorción de glucosa a nivel del tracto gastrointestinal.
La metformina es transportada dentro de la célula por el OCT1 (Receptores Orgánicos
de Cationes) tipo 1. Se concentra en la mitocondria donde están localizadas sus dos
dianas moleculares. INHIBE EL COMLEJO RESPIRATORIO MITOCONDRIAL TIPO 1
Y LA ENZIMA GLICEROL FOSFATO DESHIDROGENASA. AL INHIBIR EL
COMPLEJO RESPIRATORIO conduce a un déficit energético, hay disminución de de
ATP aumento del AMP; este déficit de ATP disminuye la glucólisis por ser necesaria
durante dicho proceso enzimático. AL AUMENTO DE AMP LLEVA a la activación de la
proteína cinasa activada por el AMP (AMPK) promueve una mayor acción de la insulina
y a la supresión de la expresión de genes gluconeogénicos. El aumento de la
concentración celular de AMP probablemente también inhibe la actividad de la
adenilato ciclasa y, por tanto, suprime la acción del glucagón.
La metformina también inhibe la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial
(mGPDH) y, por tanto, perjudica la producción de nicotinamida adenina dinucleótido
(NAD+) necesaria para las reacciones gluconeogénicas, produce un aumento del
lactato por disminución de su conversión a piruvato mediada por la lactato
deshidrogenasa.
Se ha demostrado una correlación entre la acción de la metformina y los cambios en la
microbiota intestinal.

Los componentes de la microbiota son mayoritariamente bacterias con una minoría de

virus, hongos y células eucariotas. Los filos más abundantes, son los Firmicutes, que
representan el 60-80% los Bacteroidetes, que representan entre un 20-30%.

Los Bacteroidetes son capaces de metabolizar fácilmente los hidratos de carbono no

digeribles La fermentación de estos sustratos por la microbiota intestinal libera ácidos
grasos de cadena corta (AGCC), principalmente acetato, propionato y butirato, AGCC
luego son absorbidos, lo que permite el rescate de energía, se estima que entre 7 a
10% del aporte calórico diario proviene de este proceso. se comprobó que la
administración de metformina alteraba la microbiota intestinal. Los cambios incluían un
aumento de la abundancia de Akkermansia muciniphila así como la estimulación del
crecimiento de Bifidobacterium adolescentis, cuyo alcance estaba correlacionado con la
mejora del nivel de hemoglobina glucosilada. El tratamiento con metformina alteró la
expresión de los genes relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos de
cadena corta y aumentó los niveles de ácidos grasos de cadena corta en las heces.
Microbiota y diabetes mellitus tipo 2 | Endocrinología y Nutrición ([Link])
[Link]
FARMACOCINETICA
La metformina se administra por vía oral y se absorbe principalmente en el intestino
delgado con una biodisponibilidad del 70-80%. Las concentraciones máximas se
obtienen alrededor de 2 h después de la administración de una dosis oral. La t1/2 del
medicamento en plasma es de 4-5 h. El fármaco no se une a las proteínas plasmáticas
y es excretado intacto en la orina.
• Usos terapéuticos. La metformina se acepta generalmente como el tratamiento
de primera línea para la diabetes tipo 2, y en la actualidad es el agente oral que
más comúnmente se usa para esta condición. La metformina es eficaz como
monoterapia y en combinación con otros fármacos reductores de la glucosa. el
medicamento reduce las complicaciones microvasculares en los pacientes con
diabetes tipo 2; otros datos más limitados apoyan un efecto beneficioso en la
reducción de enfermedades macrovasculares también. En personas con IGT, el
tratamiento con metformina retrasa el avance de la diabetes. La metformina se
ha utilizado para tratar la infertilidad en mujeres con síndrome de ovario
poliquístico. Aunque no está aprobada formalmente para tales propósitos, se ha
demostrado que la metformina mejora la ovulación y el ciclo menstrual, y reduce
 los andrógenos circulantes y el hirsutismo. Reducción de HbA1c entre 1,5 y 2%
Asociado a una reducción de las cifras de presión arterial, triglicéridos, colesterol
total, y marcadores de inflamación vascular.
Los efectos secundarios más frecuentes (10-25%) de la metformina son GI: náusea,
dolor abdominal, vomitos, diarrea, disgeusia. El uso de la metformina también se ha
asociado a una reducción de 20-30% en los niveles de vitamina B12 en sangre, y estos
niveles deben ser monitoreados.
acidosis láctica
Las biguanidas se han relacionado durante años con la acidosis láctica, una
alteración metabólica asociada a una elevada tasa de mortalidad (30-50%). Se trata
de una alteración metabólica infrecuente y potencialmente fatal, que puede ocurrir
cuando existe hipoxia e hipoperfusión tisular, caracterizada por una elevación de los
valores de lactato en sangre (> 45 mg/dl; > 5 mmol/l), descenso del pH
sanguíneo (< 7,35) y alteraciones electrolíticas con elevación del anión GAP.

La metformina se ha asociado a la aparición de este trastorno en pacientes con DM2,

pero con una incidencia de 20 veces inferior a la fenformina, se estima una
incidencia de 3 a 10 por 100.000 personas por año. Los pacientes con riesgo alto de
presentarla son principalmente aquellos con edad superior a 65 años o enfermedades
de base que tienen capacidad de producir hipoxia y desencadenar acidosis láctica
como ser: insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, evento
cardiovascular, shock cardiogénico, enfermedad pulmonar severa, exceso de alcohol o
sepsis, hepatopatía avanzada e historia de acidosis láctica previa, además de la
administración de contrastes yodados.

La ADA sugiere que la metformina puede usarse de forma segura cuando la GFR está
por encima de 45 mL/ min/1.73 m2 , y que la dosis debe reducirse 50-75% si la GFR es
de 30-45 mL/min/1.73 m2 . Antes de iniciar el tratamiento con metformina es importante
evaluar la función renal y monitorearla al menos una vez al año. Se debe descontinuar
preventivamente el uso de metformina si la función renal disminuye precipitadamente,
como ocurre antes de los procedimientos radiográficos que emplean agentes de
contraste y durante la hospitalización por motivos de enfermedad intensa. No se debe
usar metformina en pacientes con enfermedad pulmonar grave, falla cardiaca
descompensada, enfermedad hepática extrema, o alcoholismo crónico. Se recomienda
ajustar el uso de metformina en los pacientes que toman fármacos catiónicos tales
como cimetidina, furosemida y nifedipina.
SULFONILUREAS
El descubrimiento de las sulfonilureas fué, como el de otros tantos fármacos,
accidental. En 1942, Janbon y col., de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de la
Facultad de Medicina de Montpellier, estudiando una sulfamida, la RP 2254, en el
tratamiento de la fiebre tifoidea observó crisis convulsivas en algunos de sus paciente.
Estas convulsiones fueron consideradas similares a las que el obtenía al inducir
severas hipoglucemias con altas concentraciones de insulina. Estos y otros estudios
condujeron a proponer que el mecanismo de acción de esta sulfonilurea era a través de
una estimulación de la secreción de insulina por la célula pancreática y a sugerir que
este tipo de fármacos podía ser útil en el tratamiento de diabetes.
mecanismo de acción:
Aumentan la liberación de la insulina preformada (primera fase de secreción insulínica),
Las SU actúan mediante su unión a un receptor específico, situado en la membrana de
la célula beta (SUR-1), que junto con una unidad interna rectificadora» (Kir 6.2), forman
parte de los denominados canales de K+ ATP dependientes. Esta unión provocará un
cierre de los citados canales, con despolarización de la membrana celular y la ulterior
apertura de canales de Ca++ dependientes de voltaje, lo que favorece el tránsito
intracelular de este ión hacia el citoplasma y la posterior exocitosis insulínica9-11 (fig.
1).

En el organismo se ha descrito la existencia de diversas isoformas de receptores

sulfonilureicos, localizados en el páncreas y las neuronas (SUR-1), el miocardio (SUR-
2A) y las células musculares lisas vasculares (SUR-2B),

Clasificación: las sulfonilureas se clasifican en tres generaciones. Las de primera

generación incluyen Acetohexamida, Tolbutamida, Tolazamida, Clorpropamida
actualmente ya no son utilizadas por tener una vida media prolongada y tener alto
riesgo de hipoglicemia de gran duración.
Las SU de segunda y tercera generación tienen una vida media menor y son
prescriptas en el control de la diabetes en un 31% de casos en USA, en el Reino Unido
en 45% y en otros países de Europa(2), su prescripción es mayor en la población
latinoamericana 80%, la segunda generación pertenecen la glipizida, glibenclamida o
gliburide y la glicazida y a la de tercera generación la glimepirida.

Farmacocinética
Administradas por vía oral, se absorben de manera eficaz en el tubo digestivo. Las SU
se unen en un porcentaje elevado a proteínas plasmáticas (88-99%) y presentan una
mayor o menor metabolización en el hígado; dan lugar a metabolitos activos y/o
inactivos, y experimentan una diferente excreción por vía renal o biliar, según la SU de
que se trate.

Entre los efectos secundarios derivados del empleo de las SU se encuentran,

fundamentalmente, la hipoglucemia y el aumento de peso. La hipoglucemia es la
complicación más importante. Es más grave y duradera con la administración de SU de
acción prolongada (glibenclamida y clorpropamida) que con el uso de SU de acción
más corta (glipizida). La SU que más hipoglucemias condiciona es la glibenclamida
(duración de acción, presencia de metabolitos activos, interiorización en la célula beta).
Favorecen la aparición de hipoglucemia, entre otros factores: la edad avanzada, la
dieta inadecuada, la hepatopatía, la nefropatía, la ingesta de alcohol, la toma de
salicílicos, etc.

En la terapia con SU es frecuente el incremento de peso (2-3 kg), relacionado

principalmente con el hiperinsulinismo endógeno que estos fármacos condicionan.

Efectos secundarios menos frecuentes incluyen nausea y vomito, ictericia colestasica,

agranulocitosis, anemia aplasica y hemolitica, reacciones de hipersensibilidad
generalizada y reacciones dermatologicas.

El efecto hipoglucemiante entre las sulfonilureas puede incrementarse por varios

mecanismos (disminucion del metabolismo hepatico o de la excrecion renal,
desplazamiento de los sitios de fijación a proteinas). Por ejemplo, algunos farmacos
(sulfonamidas, clofibrato y salicilatos) desplazan las sulfonilureas de los sitios de
fijacion a proteinas, con lo que incrementan transitoriamente la concentracion del
farmaco libre. El etanol puede incrementar la accion de las sulfonilureas y causar
hipoglucemia. Ademas, la hipoglucemia puede ser mas frecuente en pacientes que
toman sulfonilureas y alguno de estos farmacos: androgenos, anticoagulantes,
antimicoticos azolicos, cloranfenicol, fenfluramina, fluconazol, gemfibrozilo,
antagonistas H2 de la histamina, sales de magnesio, metildopa, inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAOI), probenecid, sulfinpirazona, sulfonamidas, antidepresivos
triciclicos y acidificadores urinarios. Otros farmacos pueden reducir el efecto
hipoglucemiante de las sulfonilureas al incrementar el metabolismo hepatico, aumentar
la excrecion renal o inhibir la secrecion de insulina (antagonistas de los conductos de
Ca2+, bloqueadores β, colestiramina, diazoxido, estrogenos, hidantoinatos, isoniazida,
acido nicotinico, fenotiazinas, rifampicina, simpaticomimeticos, diureticos tiacidicos y
alcalinizantes urinarios).

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
Como antes se ha comentado, las células miocárdicas y las células musculares lisas
vasculares están dotadas de canales de K ATP dependientes, con receptores
respectivos SUR-2A y SUR-2B. Estos canales, en situación de reposo, se encuentran
cerrados y ante la presencia de situaciones de hipoxia se abren para tratar de proteger
el miocardio, ante la aparición de episodios isquémicos posteriores (ischemic
preconditioning [IP]), de forma que el miocardio disminuye su contractilidad y el
consumo de oxígeno, las arterias coronarias se vasodilatan y el área de necrosis de un
posible in-farto de miocardio posterior disminuye (fig. 3). Las SU, al unirse a los citados
receptores SUR-2A y SUR-2B, bloquearían la apertura de los citados canales de K ATP
dependientes y podrían entorpecer el citado fenómeno de IP y enmascarar
ocasionalmente las elevaciones del segmento ST, traductoras de una isquemia
miocárdica. No hay datos clínicos absolutamente concluyentes que impidan el uso
clínico habitual de las SU en el tratamiento de la DM2, en relación con su posible papel
cardiovascular negativo
La efectividad del tratamiento con SU se traduce en una disminución de la glucemia
basal (50-70 mg/dl) y posprandial, que se acompaña de un descenso de la
hemoglobina glucosilada (HbA1c) (1,5-2%). Por lo que se refiere a su utilización, las
más recomendables son la glimepirida y la gliclazida. La glibenclamida, entre todas las
SU ahora empleadas, presenta la tasa más elevada de hipoglucemias y una afinidad
evidente por los receptores SUR-2A (miocardio) y SUR-2B (células musculares lisas
vasculares), por lo que su empleo no es recomendable4,25. La glipizida, administrada
en dosis preprandiales, al absorberse rápidamente, corrige
mejor que otras SU la hiperglucemia posprandial21.

Glinidas.
Al igual que las sulfonilureas, las glinidas reducen los va- lores de glucemia, al estimular la secreción
de insulina de las células beta pancreáticas, pero difieren de éstas en su estructura, unión a
proteínas, duración de acción y modo de excreción.

Repaglinida. La repaglinida es un secretagogo oral de insulina del grupo de las

meglitinidas (cuadro 43-6). Es un derivado del acido benzoico sin relacion estructural
con las sulfonilureas, pero al igual que estas, estimula la liberación de insulina al
favorecer el cierre de los conductos de KATP en las celulas β del pancreas. El farmaco se
absorbe con rapidez en el tubo digestivo y alcanza sus concentraciones maximas en 1
h. La semivida es de casi 1 h. Tales caracteristicas
permiten el uso multiple preprandial a diferencia de la dosificacion clasica una o dos
veces al dia de sulfonilureas. La repaglinida se metaboliza principalmente en el
higado (CYP3A4) a derivados inactivos. Este fármaco debe utilizarse con precaucion en
individuos con insuficiencia hepatica. Una pequena proporcion del fármaco (cerca de
10%) es metabolizada en el rinon, por lo que la dosificacion en pacientes con
insuficiencia renal debe
llevarse a cabo con gran precaucion. La hipoglucemia es el principal efecto secundario
de la repaglinida, al igual que con las sulfonilureas. Ambos farmacos se asocian con
disminucion en la eficacia (falla secundaria) despues de un mejor control glucemico
inicial. Ciertos farmacos pueden potenciar la accion de la repaglinida al desplazarla de
los sitios de union de proteinas plasmaticas (bloqueadores β, cloranfenicol, cumarinicos,
MAOI, farmacos antiinflamatorios
no esteroideos [NSAID], probenecid, salicilatos y sulfonamidas) o al alterar su
metabolismo (gemfibrozilo, itraconazol, trimetoprim, ciclosporina, simvastatina,
claritromicina).

Nateglinida. Este farmaco es un secretagogo eficaz de insulina de administracion oral

derivado de la d-fenilalanina. Al igual que las sulfonilureas y la repaglinida, la
nateglinida estimula la secrecion de insulina al cerrar los conductos de K ATP en las
celulas β del pancreas (Rosenstock et al., 2004). La nateglinida favorece una secrecion
mas rápida pero menos sostenida de insulina que otros antidiabéticos orales
disponibles. El principal efecto terapeutico del fármaco es la reduccion de las
elevaciones posprandiales de la glucemia en individuos con diabetes tipo 2. Es mas
eficaz cuando se administra en dosis de 120 mg 1 a 10 min antes de los alimentos.
La nateglinida se metaboliza principalmente a traves del sistema CYP hepatico [2C9, 70%; 3A4,
30%] y por tanto debe utilizarse con precaucion en individuos con insuficiencia hepatica. Casi
16% de la dosis administrada se excreta por via renal como farmaco sin cambios. Son
innecesarios los ajustes de la dosis en casos de insuficiencia renal. Algunos farmacos reducen el
efecto hipoglucemiante de la nateglinida (corticoesteroides, rifamicinas, simpaticomimeticos,
diureticos tiacidicos, productos tiroideos);
en tanto que otros pueden incrementar el riesgo de hipoglucemia con la nateglinida (alcohol,
NSAID, salicilatos, MAOI y bloqueadores β no selectivos). El tratamiento con nateglinida puede
producir
menos episodios de hipoglucemia que los secretagogos de insulina disponibles por via oral, lo
que incluye la repaglinida. Al igual que con la sulfonilurea y la repaglinida, ocurre insuficiencia
secundaria.

Tiazolidinedionas
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS GLITAZONAS Desde hace una década, se han descrito un grupo de
receptores nucleares denominados PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), los cuales se
encuentran involucrados en la diferenciación, distribución del ciclo celular y expresión génica en
diferentes tejidos. Los PPAR gamma (PPARγ) se expresan principalmente en adipocitos, músculo e
hígado; además de otros tejidos como mama, colon, próstata y en macrófagos. Se tienen evidencias de
la influencia de los PPARγ en el metabolismo de la glucosa y lípidos; y es a través de estos receptores
que las tiazolidinedionas ejercen su efecto pleiotrópico. A nivel pancreático, las glitazonas producen un
aumento en la síntesis y en el contenido de insulina en los islotes pancreáticos, estimulan la respuesta
secretora (hasta 30 veces en la secreción de insulina estimulada por glucosa y 2 veces la secreción de
insulina estimulada por arginina), inducen una recuperación del patrón pulsátil de secreción de insulina
y reducen el contenido graso en islotes (alrededor de 52% en la concentración de triglicéridos).2 Se ha
postulado que estas acciones pueden contribuir a la pre- servación funcional de los islotes
pancreáticos.3 En tejidos periféricos, favorecen la utilización de glucosa por medio del aumento en la
expresión de GLUT-1 y GLUT-4, e incremento de la oxidación de la glucosa. Por otro lado, tienen la
capacidad de inducir apoptosis en células resistentes a la insulina y estimulan la proliferación de
adipocitos sensibles a insulina, lo cual conlleva a una migración de depósitos de grasa corporal.4 Inhiben
la expresión de la enzima 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, encargada de la conversión de
cortisona en cortisol. A nivel hepático, disminuyen la producción de glucosa (alrededor del 20%) por
medio del aumento de la síntesis de glucógeno y reducción de la glucocinasa hepática. En el
metabolismo de lípidos, disminuyen la producción de ácidos grasos, de triglicéridos, lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) y aumentan el colesterol de alta densidad (HDL). Aunque también producen
un aumento en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), se argumenta que este cambio sólo se produce
en las partículas de LDL grandes ligeras, las cuales son menos oxidables y aterogénicas.5-8 En relación a
algunos efectos vasculares detectados con las glitazonas, se tienen evidencias sobre la disminución de la
tensión arterial sistólica y diastolica in vitro/in vivo en modelos animales, encontrándose una acción
similar a bloqueadores de canales de calcio; además, inhiben el crecimiento de células de músculo liso
vascular y de la hiperplasia de la íntima. Globalmente, se propone que estos fármacos pueden inhibir la
ateroesclerosis temprana.9-11 Otros efectos benéficos observados con este grupo de fármacos en
estudios preclínicos in vivo/in vitro, son la disminución de la agregación plaquetaria, de las
concentraciones del inhibidor del activador del plasminógeno–1 (PAI-1), de la proliferación y migración
de células de músculo liso, y producen un aumento de la función endotelial.12-20 A nivel renal, se ha
encontrado que la troglitazona tiene un efecto vasodilatador independiente de endotelio y mediado por
influjo de calcio, en las arteriolas aferente y eferente de modelos animales, disminuyendo así la presión
capilar y la proteinuria.

MECANISMO DE ACCIÓN Las tiazolidinedionas aumentan la

sensibilidad a la insulina al actuar sobre el tejido adiposo y el músculo para

aumentar la utilización de la glucosa. En menor grado, disminuyen la producción
de glucosa por el hígado [1,2]. El mecanismo por el cual las tiazolidinedionas
ejercen su efecto no se comprende completamente. Se unen y activan uno o más
receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), principalmente
PPAR-gamma, lo que altera la transcripción de múltiples genes involucrados en el
metabolismo de la glucosa y los lípidos [1,3].
PPAR-gamma se encuentra predominantemente en el tejido adiposo, las células
beta pancreáticas, el endotelio vascular, los macrófagos y el sistema nervioso
central (SNC) [4]. PPAR-alfa se expresa principalmente en el hígado, el corazón, el
músculo esquelético y las paredes vasculares. Las diversas tiazolidinedionas tienen
efectos diferenciales sobre PPAR-gamma y PPAR-alfa. La rosiglitazona es un
agonista puro de PPAR-gamma, mientras que la pioglitazona también ejerce
algunos efectos PPAR-alfa (similares a los fibratos). Esto puede explicar los
diferentes efectos que la pioglitazona y la rosiglitazona tienen sobre los lípidos y
los resultados isquémicos cardiovasculares (ver "Efectos cardiovasculares" a
continuación). Los agonistas parciales de PPAR-gamma están bajo investigación,
con la esperanza de que la activación parcial del receptor nuclear reduzca los
eventos adversos [5].
En los adipocitos humanos, se ha informado que el tratamiento con
tiazolidinedionas aumenta la expresión de genes involucrados en la promoción del
almacenamiento de lípidos y disminuye la expresión de genes asociados con la
inflamación, como la interleucina (IL)-6 [6]. Por lo tanto, el efecto sensibilizador a la
insulina de las tiazolidinedionas puede estar relacionado en parte debido a la
regulación de la producción de adipocinas en el tejido adiposo a través de la
activación de PPAR-gamma [7].
En el SNC, la activación de PPAR-gamma puede mediar el aumento de peso al
promover una mayor alimentación, como se demostró en estudios de modelos
murinos knockout [8-10]. Este hallazgo puede explicar, en parte, el aumento de
peso asociado con el tratamiento con tiazolidindiona, aunque es probable que un
componente sustancial esté relacionado con la retención de líquidos que se ha
documentado en pacientes. (Ver "Aumento de peso" a continuación.)
Absorción, distribución y eliminación. Ambos farmacos se absorben en 2 a 3 h y la
biodisponibilidad no parece afectarse con los alimentos. Las tiazolidinedionas se metabolizan en
el higado y pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal, pero no deben utilizarse en
individuos con hepatopatia activa o elevaciones significativas de las transaminasas sericas
hepaticas. Las tiazolidinedionas se metabolizan a traves de los CYP hepaticos, los CYP 2C8 y 3A4
metabolizan la pioglitazona mientras que la rosiglitazona es metabolizada por 2C9 y 2C8. La
rifampicina induce a estas enzimas y causa disminucion significativa en las concentraciones
plasmáticas de rosiglitazona y pioglitazona; el gemfibrozilo impide el metabolismo de las
tiazolidinedionas y puede incrementar las concentraciones plasmaticas en casi dos veces. Tal vez
seria prudente reducir las dosis de tiazolidinedionas cuando se utilizan en combinación con
gemfibrozilo. La rosiglitazona y pioglitazona no parecen afectar de manera significativa la
farmacocinetica de otros farmacos.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos adversos mas comunes de

las tiazolidinedionas son el incremento de peso y el edema. El edema atribuible a dicho farmaco
ocurrio hasta en 10% de los pacientes en los estudios clinicos y se ha reportado la misma
frecuencia con pioglitazona y con rosiglitazona. Ademas de los efectos del edema, el tratamiento
con tiazolidinedionas causa
incremento del tejido adiposo corporal e incremento de peso de 2 a 4 kg en el primer ano de
tratamiento. En modelos preclinicos y en estudios en seres humanos el incremento de peso
ocurre sobre todo
en la periferia, en el tejido adiposo subcutaneo y la grasa visceral cambia poco o se reduce. El
uso de insulina con tiazolidinedionas duplica practicamente la incidencia de edema y el
incremento de
peso, en comparacion con cualquiera de los farmacos solos. Se ha reportado edema macular en
pacientes que utilizan rosiglitazona y pioglitazona (Ryan et al., 2006), por lo comun en asociación
con una retencion mas general de liquidos. Ademas de los examenes anuales de la retina, los
pacientes diabeticos que reciben tiazolidinedionas deben vigilarse en busca de cambios visuales.
El incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva es de gran preocupacion
entre los efectos secundarios de
las tiazolidinedionas. Este es un efecto que se atribuye en terminos
generales al efecto del farmaco al causar incremento del volumen
plasmatico en pacientes con diabetes tipo 2 y que tienen incremento
significativo en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto
no parece ser un efecto agudo de la pioglitazona o de la rosiglitazona
para reducir la contractilidad miocardica con la fraccion de expulsion.
La exposicion a tales farmacos a lo largo de varios anos en estudios clinicos se asocia con
incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca hasta del doble (Home et al., 2009). Puede
iniciarse el uso de tiazolidinedionas en pacientes diabeticos sin antecedente de insuficiencia
cardiaca o con insuficiencia cardiaca compensada, pero es importante la vigilancia estrecha en
busca de signos y
sintomas de insuficiencia cardiaca congestiva, en especial cuando
tambien se utiliza insulina. No deben utilizarse tiazolidinedionas
en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave y deben
interrumpirse si desarrollan insuficiencia cardiaca clinicamente evidente
mientras reciben el tratamiento (Nesto et al., 2003).
Evidencia reciente sugiere que la rosiglitazona, pero no la
pioglitazona, incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares
(infarto del miocardio, apoplejias). El grado de riesgo permanece
como tema de controversia, pero un panel de expertos reviso
este aspecto para las recomendaciones publicadas por la FDA en
el uso de rosiglitazona, pero no recomendo su retiro del comercio
(Rosen, 2010). En septiembre de 2010, la FDA indico que la
prescripcion de rosiglitazona deberia basarse en la valoracion de
riesgo y estrategias de mitigacion y que deberia limitarse a pacientes
cuya diabetes no puede controlarse de manera adecuada con
otros medicamentos (lo que incluye la pioglitazona). La European
Medicines Agency suspendio, del comercio europeo, la comercializacion
de preparados que contienen rosiglitazona y recomendo
la eliminacion de la misma y de farmacos que la contienen.
La evidencia disponible de los estudios clinicos indica que
el tratamiento con tiazolidinedionas puede incrementar el riesgo
de fracturas oseas en mujeres (Home et al., 2009; Kahn et al.,
2006; Meier et al., 2008). Se ha propuesto que este efecto sea consecuencia
de la desviacion de celulas progenitoras parenquimatosas
al linaje de adipocitos, en lugar de celulas para osteogenesis,
como consecuencia del incremento de la actividad del PPAR γ. El
tratamiento con tiazolidinedionas se asocia con una reduccion pequena,
pero consistente en el hematocrito. En terminos generales,
esto se atribuye a la hemodilucion por el incremento del volumen
plasmatico, pero las tiazolidinedionas podrian desviar precursores
eritroides hacia el desarrollo de tejido adiposo.
La primera tiazolidinediona autorizada para el tratamiento
de pacientes diabeticos, la troglitazona, se retiro del comercio porque
con poca frecuencia ocasionaba insuficiencia hepatica grave y
en ocasiones letal. Ha habido pocos casos de dano hepatocelular grave atribuible a las nuevas
tiazolidinedionas, y estas no han causado
la muerte o han sido indicacion para trasplante. En general,
la pioglitazona y rosiglitazona se han asociado con disminucion de
las transaminasas, lo que tal vez refleja las reducciones en la esteatosis
hepatica. Se recomienda que las tiazolidinedionas se eviten
en pacientes con hepatopatia aparente en la clinica y que se vigile
la funcion hepatica de manera intermitente durante el tratamiento.

Mejoran la glucemia basal un 20% en individuos

moderadamente diabéticos y una disminución de la HbA1c de
0,5 a 0,8 puntos. Disminuyen la glucemia basal unos 100
mg/dl y la postpandrial unos 50 mg/dl. Simultáneamente,
mejoran los otros componentes del síndrome metabólico,
como la tensión arterial, la dislipidemia y la hiperinsulinemia.
Estos efectos también se observan en individuos no
diabéticos con el síndrome metabólico X. No producen
hipoglucemia. Poseen, además, efecto sinérgico con
sulfonilureas, metformina o insulina.

Inhibidores SGLT-2

El riñón y la homeostasis de la glucosa

El riñón, históricamente, no ha sido considerado como uno de los principales órganos

responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahora entendemos que
desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa de dos formas: 1) la
gluconeogénesis, y 2) la filtración glomerular y la reabsorción de la glucosa en los túbulos
contorneados proximales.

Con una mayor comprensión de los mecanismos renales responsables de la homeostasis de

la glucosa y con las probabilidades de manipular ese sistema, el riñón desempeña un papel
clave en el tratamiento de la hiperglucemia.

La filtración y la reabsorción de la glucosa

Los glomérulos de un adulto sano filtran aproximadamente 180 g de glucosa cada día 5. En
circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe y <1% se excreta en la orina 6.
La reabsorción de glucosa a partir de los túbulos es un proceso de múltiples pasos con
participación de varios mecanismos de transporte. La glucosa, una vez filtrada en el túbulo,
deberá ser transportada fuera del mismo, a través de las células epiteliales tubulares, y
después, a través de la membrana basolateral, hacia el capilar peritubular. Bajo condiciones
óptimas, cuando la carga de glucosa tubular es de aproximadamente 120 mg/min o menos,
no se pierde la glucosa en la orina. Sin embargo, cuando la carga de glucosa excede
aproximadamente los 220 mg/min (el denominado "umbral de glucosa"), la glucosa
comienza a aparecer en la orina.

El valor de glucosa en sangre necesario para proporcionar dicha carga tubular no es un valor
establecido en los seres humanos, sino que es un rango. Un estudio de evaluación de este
proceso comunicó que la concentración de glucosa en sangre necesaria para superar el
umbral de la glucosa tubular osciló entre 130 y 300 mg/dl7. Además, el estudio encontró una
relación entre la edad y un aumento en los niveles del umbral.

El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2 en
el segmento contorneado del túbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se
reabsorbe por el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal
descendente2. El resultado es que no aparece glucosa en la orina.

En modelos animales de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, la capacidad renal máxima de

reabsorción tubular (Tm) de la glucosa es mayor8. En personas con diabetes tipo 1,
Mogensen et al.9 han demostrado que la Tm de la glucosa está incrementada. En los
pacientes con diabetes tipo 2 se han publicado resultados contradictorios. Clínicamente, la
causa más frecuente de glucosuria es la diabetes. Por tanto, los pacientes no excretan
glucosa en la orina hasta que su concentración de glucosa en la sangre es superior a 180
mg/dl, lo que no ocurre normalmente en los individuos sin diabetes.

Papel del transportador SGLT2

El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa

desde los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales tubulares 10.
Esto se logra con la familia de cotransportadores sodio-glucosa (SGLT) (figura 1). Los SGLT
incluyen una gran variedad de proteínas de membrana que actúan en el transporte de
glucosa, aminoácidos, vitaminas, iones y osmolitos a través de la membrana del borde "en
cepillo" de los túbulos renales proximales, así como el epitelio intestinal 11. SGLT1 es un
transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Se encuentra principalmente en el tracto
gastrointestinal, pero también se puede encontrar en el segmento S3 del túbulo proximal
renal. Aunque SGLT1 es el transportador clave de la absorción de glucosa en el tracto
gastrointestinal, su impacto en el riñón es menos importante; representa alrededor del 10%
de la reabsorción de la glucosa.

Esto ha sido de algún interés farmacológico porque el bloqueo de este transportador,

teóricamente, atenúa la absorción gastrointestinal de glucosa y podría ofrecer un método
para inducir la pérdida de peso o reducir la hiperglucemia posprandial.

Por el contrario, SGLT2 es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad, y se

encuentra principalmente en el riñón. En la tabla 1 se comparan los transportadores SGLT1
y SGLT2.

Un tercer miembro de esta familia, SGLT3, se encuentra ampliamente en el músculo

esquelético y el sistema nervioso. Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa,
sino que actúa como sensor12.

Aunque se han identificado otros miembros de esta familia (SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su
función en humanos se desconoce en estos momentos (tabla 2). El SGLT de mayor
prevalencia e importancia funcional en el riñón es SGLT2. Esto explica por qué este
transportador, que se encarga del 90% de la reabsorción de la glucosa en el riñón, se ha
convertido en centro de gran interés en el ámbito de la diabetes.

Este transportador se encuentra en una densidad relativamente alta en el segmento S1 (el

segmento inicial) del túbulo proximal. SGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente
de energía de la reabsorción de sodio en el filtrado tubular. Este proceso recibe el nombre
de transporte activo secundario y es impulsado por el gradiente electroquímico de sodio en
el filtrado tubular.

Inhibidores del transportador SGLT2 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

En 1835, químicos franceses aislaron una sustancia, la florizina, de las raíces de los
manzanos. Aunque se creyó que la florizina era un compuesto para tratar la fiebre, las
enfermedades infecciosas y la malaria, no fue hasta 50 años después de su descubrimiento
que se encontró que altas dosis de florizina causaban glucosuria 17.

Durante varias décadas, la florizina fue utilizada para la valoración de la fisiología renal. Fue
en 1970 cuando se descubrió que la glucosuria inducida por la florizina se debía a que
inhibía un sistema activo de transporte responsable de la reabsorción tubular de glucosa.
Entre 1980 y 1990 se identifica el transportador SGLT2, y se comienza a perfilar la inhibición
de este transportador como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Por tanto, la florizina
ha sido el primer inhibidor conocido de SGLT2.

Sin embargo, la florizina no pudo utilizarse como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
por varias razones. En primer lugar, porque la absorción intestinal es muy pobre, y en
segundo, porque no es un inhibidor selectivo de SGLT2, ya que también es capaz de inhibir
SGLT1, causando en la mayoría de los casos diarrea osmótica.

La inhibición de SGLT2 puede reducir los niveles de glucosa plasmática al disminuir el Tm de

la glucosa, lo que se traduce en aumento de la excreción urinaria de glucosa.

Los inhibidores de SGLT2 son un grupo novedoso de fármacos que parecen aportar varias
ventajas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

1. Peso. Los inhibidores de SGLT2 promueven la pérdida de peso al incrementar la

glucosuria (1 g de glucosa equivale a 4 kcal), lo que disminuye los niveles plasmáticos de
glucosa y estimula la lipólisis.

2. Corrige un mecanismo alterado en la diabetes mellitus tipo 2. En los pacientes diabéticos

se ha demostrado que existe un aumento en la reabsorción tubular de glucosa.

3. Efectos adversos. La hipoglucemia habitualmente es una barrera a la hora de plantear

estrategias de control glucémico óptimo. Como la inhibición de SGLT2 es completamente
independiente de la secreción de insulina, no hay aumento del riesgo de hipoglucemia.

4. Tratamiento de la hiperglucemia. El mecanismo único de los inhibidores de SGLT2 hace

que probablemente sean un complemento de otras terapias hipoglucemiantes.

Las mayores preocupaciones sobre la inhibición de SGLT2 son el riesgo de infecciones del
tracto urinario, la depleción del volumen intravascular secundario a la diuresis osmótica, el
desequilibrio hidroelectrolítico, la nefrotoxicidad debido a la acumulación de productos
finales de la glucosilación avanzada, la nicturia y la interacción farmacológica. Se requieren
estudios a largo plazo que respondan a estas consideraciones, aunque con la evidencia
obtenida hasta este momento existen datos suficientes para considerar a los inhibidores de
SGLT2 como fármacos seguros.

Los inhibidores de SGLT2 podrían no ser efectivos en pacientes con insuficiencia renal
debido a la reducción de la tasa de filtración glomerular, aunque actualmente está en
investigación. Se están realizando estudios para identificar el punto de corte de la tasa de
filtración glomerularen el que los inhibidores de SGLT2 pueden estar contraindicados.

Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (i-SGLT2)

ejercen su efecto hipoglicemiante a través de la inhibición de la reabsorción
de glucosa en el riñón. Sin embargo, los efectos cardiovasculares, renales y
en falla cardiaca parecen ocurrir de manera independiente al efecto
hipoglicemiante de estos fármacos1. Por tanto, es fundamental entender y
describir a profundidad los mecanismos fisiológicos involucrados en la
protección cardiovascular.
 Cada uno de los i-SGLT2 disponibles (empagliflozina, canagliflozina y
dapagliflozina) han demostrado disminuir los eventos cardiovasculares,
principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca, según múltiples
estudios clínicos controlados, metaanálisis y estudios de vida real2, 3, 4, 5.
Estos beneficios cardiovasculares van más allá de su efecto hipoglicemiante
y ocurren muy tempranamente para ser explicados por la pérdida de peso
que producen (2 a 3 kg). La rápida separación de las curvas del brazo
activo versus placebo en los estudios clínicos, indica que los efectos
beneficiosos están relacionados con la reducción de eventos asociados a
insuficiencia cardiaca. En este capítulo se revisan los mecanismos de acción
de los i-SGLT2, más allá de su efecto en la glucosa, que podrían explicar la
disminución de los eventos cardiovasculares6.
El conjunto de efectos cardiovasculares no glicémicos de los i-SGLT2 se
puede resumir de la siguiente manera:

 -
Efecto hipotensor

 -
Efectos miocárdicos

 -
Efectos renales hemodinámicos y reducción de la microalbuminuria

 -
Efectos renales no hemodinámicos: efectos antiinflamatorios

 -
Efectos metabólicos no glicémicos y disminución del tejido adiposo

 -
Disminución de la hipoxia renal

 -
Aumento del hematocrito

 -
Uricosuria

Efecto hipotensor y reducción en las presiones de llenado

Uno de los principales mecanismos propuestos por los cuales los i-SGLT2 disminuyen los
eventos cardiovasculares, es la disminución de la precarga del ventrículo izquierdo debido a su
efecto diurético y natriurético. La inhibición del SGLT2 en el túbulo proximal causa natriuresis y
glucosuria y la diuresis osmótica resultante tiene efectos favorables en la curva de Frank-Starling
de un corazón diabético, además de pérdida de peso y disminución en las cifras de presión
arterial (entre 3 y 5 mm Hg de reducción de la presión arterial sistólica y 1 a 2 mm Hg de la
diastólica). Esta disminución de la presión arterial explica la reducción de la rigidez arterial y la
mejoría de la función endotelial demostradas en algunos estudios clínicos7.

Efectos miocárdicos
Las células miocárdicas son capaces de generar energía a partir de distintos sustratos, como
glucosa, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos8. Los i-SGLT2 pueden aumentar la generación
de ATP en el miocardio y optimizar el metabolismo celular a partir de una mayor utilización de
cuerpos cetónicos por las células miocárdicas. En un estudio reciente se documentó que el uso de
empagliflozina en ratones aumenta de manera significativa los niveles de cetonas, tanto en ayuno
como postprandial, y que dicho aumento optimizaba la producción de ATP en el miocardio y se
asociaba con una mejoría de la función ventricular9.
Otro mecanismo propuesto para la mejoría de la función ventricular y de los desenlaces
favorables vistos en falla cardiaca, consiste en la disminución de la concentración intracelular de
sodio y calcio (marcadores de disfunción ventricular y falla cardiaca). Baartscheer et
al. demostraron que la exposición a empagliflozina inhibe el intercambiador de Na+/Ca++, en los
cardiomiocitos, lo que se traduce en menor concentración de sodio intracelular, y en activación
del intercambiador Na+/Ca++, con lo cual también hay reducción de los niveles de calcio en el
interior de la célula cardiaca. Este conjunto de cambios en las concentraciones iónicas puede
ejercer un rol protector sobre los cardiomiocitos10.

Efectos renales hemodinámicos y reducción de la

microalbuminuria
Los i-SGLT2 son los únicos diuréticos conocidos que actúan en el túbulo proximal. Este efecto
natriurético causa retroalimentación túbulo-glomerular al aumentar el envío de sodio a la mácula
densa en el aparato yuxtaglomerular, lo cual conlleva vasoconstricción de la arteriola renal
aferente y disminución de la presión intraglomerular con la consecuente reducción de la
hiperfiltración glomerular, y explica, a largo plazo, su efecto renoprotector11, 12.
Al compararlos con los diuréticos clásicos, como furosemida, los i-SGLT2 reducen
selectivamente el volumen intersticial con mínima disminución del volumen intravascular, lo que
secundariamente impediría la activación neurohumoral que ocurre cuando se depleta el volumen
intravascular y que trae efectos deletéreos en la remodelación cardiaca de los pacientes con
insuficiencia cardiaca13. Otra diferencia de los i-SGLT2 respecto a los diuréticos tradicionales es
su efecto sobre los niveles de ácido úrico; mientras los i-SGLT2 son uricosúricos, los diuréticos
de asa aumentan sus niveles plasmáticos, causando aumento de las especies reactivas de oxígeno,
elevación de múltiples citoquinas y activación el sistema renina-angiotensina-aldosterona14, 15.

Efectos renales no hemodinámicos: rol antiinflamatorio

La captación excesiva de glucosa en las células tubulares induce a un aumento en la expresión de
sustancias inflamatorias potencialmente deletéreas para la célula. La inhibición del
cotransportador SGLT2 bloquea la captación de glucosa por las células tubulares renales, lo que
disminuye la expresión de mediadores inflamatorios. En un estudio realizado por
Panchapakesan et al. con cultivos de células que tenían expresión aumentada de SGLT2 se
documentó que agregar empagliflozina inhibía la expresión del TLR4 (toll like receptor), un
receptor envuelto en la vía de señalización del NF-kB y la producción de IL-6. Esos efectos
antiinflamatorios podrían ejercer un rol protector para las células renales 16.
Un estudio publicado en el 2018, realizado en 33 pacientes diabéticos que recibían dapagliflozina
por 6 semanas y luego de un período de lavado recibían placebo por otras 6 semanas, encontró
que la administración de dapagliflozina se asociaba con menor excreción urinaria de marcadores
inflamatorios, como la IL-6. Esta menor expresión de citoquinas a nivel renal se asoció con una
reducción en la fracción excretada de IgG y de IgG4, que son marcadores de daño glomerular17.

Efectos metabólicos no glicémicos

La reducción de los niveles de glucosa con el uso de iSGLT2 activa diversos mecanismos de
gluconeogénesis hepática, lo que lleva a movilización de reservas de glucógeno. Esto puede
generar depleción de glucógeno hepático, que activa vías en las que se prioriza el uso de glucosa
en órganos fundamentales como el cerebro. Todo lo anterior hace que los demás tejidos utilicen
otras fuentes de energía18. De esta manera, hay mayor lipólisis y liberación de ácidos grasos no
esterificados, que serán utilizados por el hígado para la formación de cetonas19.
Los pacientes que reciben i-SGLT2 periódicamente tienen pérdida de masa grasa, disminución
de la grasa visceral y reducción de la esteatosis, efectos que son potencialmente beneficiosos
para la salud cardiovascular20.

Disminución de la hipoxia renal

Algunos trabajos han demostrado que los pacientes diabéticos desarrollan hipoxia a nivel del
parénquima renal. Este proceso es causado por un aumento en la demanda metabólica en las
células renales como consecuencia de una absorción aumentada de glucosa en estados de
hiperglicemia. La inhibición del cotransportador SGLT2 reduce el consumo de energía implicado
en la reabsorción de glucosa y deja a la célula en un balance más favorable de oxígeno,
manteniendo la integridad celular12.

Aumento del hematocrito

Los pacientes diabéticos expuestos a terapia con inhibidores del cotransportador SGLT2 tienen
aumento del hematocrito de entre 2 y 4%. Este efecto no ocurre en relación con el aumento de la
diuresis, por lo que no puede ser explicado como consecuencia de una hemoconcentración.
Después de iniciarse tratamiento con i-SGLT2 hay un aumento en los niveles de eritropoyetina,
lo que aumenta el conteo de reticulocitos. Como se mencionó previamente, el tratamiento con i-
SGLT2 reduce la hipoxia en las células del túbulo proximal. Este ambiente de menor estrés
metabólico y mayor aporte de oxígeno permite que los fibroblastos se mantengan en condiciones
apropiadas para la producción de eritropoyetina. Todo lo anterior se asocia con menor progresión
de la enfermedad renal crónica lo que mejora el pronóstico de estos pacientes21. Adicionalmente,
el aumento de la hemoglobina y del hematocrito optimiza el aporte de oxígeno a los tejidos,
preserva la función cardiaca y optimiza el gasto cardiaco, lo que se traduce finalmente en mejor
perfusión renal, que podría explicar parcialmente la disminución de los desenlaces
cardiovasculares y de los efectos renoprotectores22.

Uricosuria
La inhibición del cotransportador SGLT2 en el túbulo proximal produce mayor concentración de
glucosa en el filtrado glomerular en su paso a lo largo de la nefrona. Esta concentración elevada
aumenta la actividad del transportador GLUT9, que se encarga de incrementar la absorción de
glucosa intercambiándola por ácido úrico. De esta manera, los pacientes tratados con i-SGLT2
tienen una reducción del 10 al 15% en los niveles de ácido úrico plasmático23. La reducción en
los niveles de ácido úrico se ha asociado con menor riesgo de enfermedades cardiacas y renales
en pacientes diabéticos24.
En conclusión, son muchos mecanismos potenciales los que podrían explicar los beneficios
encontrados en pacientes con falla cardiaca y de alto riesgo cardiovascular cuando se agrega i-
SGLT2 al tratamiento. Con su uso clínico en los próximos años, seguramente se podrán entender
con mayor precisión todos los mecanismos envueltos.

En la tabla se resumen algunos de los efectos que producen los i-SGLT2 en distintos parámetros
clínicos que pueden resultar útiles para la reducción de eventos cardiovasculares y de desenlaces
relevantes en falla cardiaca.
Tabla. Efectos de los iSGLT2 en algunos parámetros clínicos en pacientes diabéticos

Estadio
Presión Presión Albuminuri TFG Ácido
de HbA1c Peso Hematocrito
sistólica diastólica a estimada úrico
ERC
↓0.6- ↓2-3
1-2 ↓3-5 mmHg ↓1-2 mmHg ↓30-50% ↓3-5 ml/min ↓10-15% ↑3-5%
0,9% kg
↓0.3- ↓1-2
3a ↓3-5 mm Hg ↓1-2 mm Hg ↓30-50% ↓3-5 ml/min ↓10-15% ↑3-5%
0.5% kg
↓1-2
3b ↓3-5 mm Hg ↓1-2 mm Hg ↔ ↓30-50% ↓3-5 ml/min ↔ ↑3-5%
kg
↓1-2
4 ↓3-5 mm Hg ↓1-2 mm Hg ↔ ↓30-50% ↓3-5 ml/min NA NA
kg
5 NA NA NA NA NA NA NA NA
Adaptada y modificada de Cherney D, et al. Sodium glucose cotransporter-2 inhibition and cardiorenal
protection9.

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al

tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ([Link])

Mecanismos de acción de los inhibidores de cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 —SGLT2

—: Más allá del control de la glicemia - ScienceDirect

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en el tratamiento de la diabetes mellitus

([Link])
Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en el tratamiento de la diabetes mellitus
([Link])

Inhibidores alfa-glucosidasas ([Link])

Inhibidores de las disacaridasas ([Link])

14291 cubiertas_semi2.indd ([Link])

[Link]

Microsoft Word - med07316 ([Link])

Inhibidores de las alfaglucosidasas

Actúan inhibiendo, de forma competitiva y reversible, las enzimas alfa-glucosidasas,

presentes en las microvellosidades intestinales, que convierten los hidratos de carbono
en monosacáridos; de esta forma, estos fármacos enlentecen la absorción de hidratos
de carbono complejos y disminuyen el pico glucémico posprandial. Actualmente están
comercializados dos fármacos de este grupo, acarbosa y miglitol, y descienden la
HbA1c un 0,7%. Acarbosa demostró, en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa
(estudio STOP-NIDDM)20, una reducción significativa del riesgo de diabetes, a
expensas de importantes efectos adversos gastrointestinales (flatulencia y diarrea) y
pobre cumplimiento. En este estudio se apreció una reducción del riesgo
cardiovascular, sobre todo del IAM y del desarrollo de hipertensión [Link]
hallazgos han sido confirmados por un metaanálisis21. La dosis de inicio es de 50 mg,
3 veces al día, tomada al inicio de las comidas.
LA ACARBOSA
El primer inhibidor de las alfaglucosidasas que se utilizó en la práctica clínica fue la
acarbosa, y se emplea en lapráctica clínica desde hace más de 20 años. La
acarbosa esun pseudotetrasacárido obtenido como metabolito secunda-rio del
cultivo de actinomicetales, de la familia actinoplana-ceae. Apenas se absorbe por vía
intestinal (menos del 1%) yactúa en el duodeno y el yeyuno inhibiendo de forma com-
petitiva la acción de las alfaglucosidasas (glucoamilasa,maltasas y sacarasas, entre
otras) y, en consecuencia, retar-da la digestión de los oligosacáridos y de los
polisacá[Link] hidratos de carbono no digeridos o digeridos parcial-mente son
metabolizados por las bacterias intestinales detramos más distales, y este
proceso favorece la producciónde ácidos grasos de cadena corta, que son
absorbidos, y la aparición de gases como el metano, el hidrógeno y el dióxi-do de
[Link] 2 grupos de inhibidores de las alfaglucosidasas: laacarbosa y el
miglitol. De la primera hay abundante expe-riencia y literatura médica, por lo
que va a ser objeto de lapresente revisión. Se debe señalar que el miglitol es un
deri-vado de la desoxinogirimicina, de estructura similar a losmonosacáridos, y
que se absorbe en más de un 50% utili-zando el transportador intestinal de la
[Link] acarbosa se administra 3 veces al día, antes del desa-yuno, la
comida y la cena. La dosis inicial es de 150 mg, re-partidos, como ya se ha indicado, en
3 dosis. Tras unas 4 se-manas de tratamiento puede incrementarse a dosis máximasde
300 mg/día, 100 mg antes de cada ingesta. Es importanteaumentar las dosis al cabo de
unos días de haber iniciado eltratamiento, pues de esta manera se reducen algunos de
losefectos adversos, como meteorismo, flatulencia y [Link] los picos
posprandiales tras una ingesta con conte-nido de hidratos de carbono. Su efecto
fundamental es sobrela glucemia posprandial. Puede reducir las
excursionesglucémicas en unos 50-100 mg/dl. La hiperglucemia basaltambién
disminuye de forma moderada, alrededor de unos30 mg/[Link] acarbosa no produce
aumento de la insulinemia ni au-mento ponderal. Incluso puede observarse una mejora
en lasensibilidad periférica a la insulina, relacionada con unadisminución del propio
efecto glucotóxico de la hipergluce-mia posprandial. Por su perfil, está indicada en
fases inicia-les del tratamiento de la DM tipo 2, junto con cambios en elestilo de vida
(ejercicio y dieta). No obstante, a pesar deesta indicación, su uso no es
general. Hay países comoJapón y China donde la acarbosa es una primera opción
detratamiento. En cambio, en otros se usa muy poco como pri-mera opción y sólo se
indica en combinación con otros anti-diabéticos orales o con insulina. En los recientes
algoritmospropuestos por la American Diabetes Association (ADA) ypor la
European Association for Study of Diabetes (EASD)se preconiza el uso de metformina
como primera opción detratamiento junto al estilo de vida, pero se recomienda
laacarbosa entre los fármacos que pueden sustituir a la met-formina en caso de
que ésta esté contraindicada o provoqueefectos indeseables. Asimismo, se indica la
acarbosa comoun fármaco a utilizar en combinación con otros agentes ora-les (tabla
1).La única contraindicación de la acarbosa son las enferme-dades gastrointestinales,
como las úlceras de colon y lossíndromes de malabsorción, así como durante el
[Link] efectos secundarios destacados son la distensión abdo-minal, el
meteorismo y la diarrea ocasional, que disminuyeno pueden evitarse con un
incremento progresivo de las do-sis. La acarbosa no provoca [Link]
acarbosa puede interaccionar con los antiácidos, conresinas y con preparados
enzimáticos, disminuyendo su efi-cacia antidiabética. Asociado con insulina y
sulfonilureaspuede aparecer hipoglucemia, y en tal caso debe tenerse encuenta que
para resolver este episodio es más recomendablela administración de glucosa que la
de un disacárido, ya queenlentece la digestión de este tipo de azúcar1

Inhibidores de la glucosidasa α
Mecanismo de acción. Los inhibidores de la glucosidasa α reducen la absorcion
intestinal de almidon, dextrinas y disacáridos al inhibir la accion de la glucosidasa α en
el borde intestinal en cepillo. La inhibicion de esta enzima hace mas lenta la absorcion
de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el incremento subito de las
concentraciones plasmaticas posprandiales de glucosa. Dichos farmacos tambien
incrementan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 hacia la circulacion, lo
que puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes.
Formas de dosificación. Los farmacos en esta clase incluyen acarbosa, miglitol y
voglibosa; en Estados Unidos solo estan disponibles acarbosa y miglitol. La
dosificacion de acarbosa y miglitol es similar. La presentacion de ambos son tabletas
de 25, 50 o 100 mg que se toman antes de los alimentos. El tratamiento recomendado
inicia con la dosis mas baja, que se ajusta al alza con base en la glucosa posprandial,
HbA1C y sintomas gastrointestinales. La acarbosa y miglitol son mas eficaces cuando
se administran con un regimen alimentario con alto contenido de fibra y almidones
con restriccion de las cantidades de glucosa y sacarosa.

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación.

La acarbosa se absorbe poco y las pequenas cantidades del fármaco que alcanzan la
circulacion sistemica se eliminan a traves del rinon. La absorcion de miglitol es
saturable; 50 a 100% de cualquier dosis tomada alcanza la circulacion. El miglitol se
elimina casi por completo por via renal, y se recomiendan reducciones de la dosis en
pacientes con depuraciones de creatinina inferiores a 30 ml/min.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios mas

notables relacionados con los inhibidores de la glucosidasa α incluyen malabsorcion,
flatulencia, diarrea y distension abdominal. Tales efectos dependen de la dosis y se
relacionan con el mecanismo de accion del farmaco, con mayores cantidades de
carbohidratos disponibles en el tubo digestivo bajo para su metabolismo por las
bacterias. Se han reportado incrementos leves a moderados en las transaminasas
hepaticas con la administracion de acarbosa, pero es muy poco comun la hepatopatia
sintomatica. Se ha descrito hipersensibilidad cutanea, pero tambien es poco comun.
Los inhibidores de la glucosidasa α no estimula la liberacion de insulina y por tanto no
causan hipoglucemia cuando se administran solos. Se ha descrito hipoglucemia
cuando los inhibidores de la glucosidasa α se anaden a insulina o un secretagogo de
insulina. Para la hipoglucemia en los casos en que se utilizan inhibidores de la
glucosidasa α, debe administrarse glucosa en lugar de sacarosa o carbohidratos mas
complejos. La acarbosa puede disminuir la absorcion de digoxina y el miglitol disminuye
la absorcion de propranolol y ranitidina. Los inhibidores de la glucosidasa α estan
contraindicados en pacientes con insuficiencia renal en etapa 4.

Usos terapéuticos. Los inhibidores de la glucosidasa α

estan indicados como tratamiento auxiliar a la dieta y ejercicio
en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las
concentraciones ideales de glucosa. Tambien pueden utilizarse
en combinacion con otros antidiabeticos orales, con
insulina o con ambos. En estudios clinicos, los inhibidores
de la glucosidasa α reducen las concentraciones de HbA1C
en 0.5-0.8%, la glucemia en ayuno en aproximadamente 1
milimol y la glucosa posprandial en 2.0 a 2.5 mmol. Dichos
farmacos no incrementan el peso ni tienen efecto significativo
en los lipidos plasmaticos. Los inhibidores de la glucosidasa
α reducen la progresion de la intolerancia a la glucosa
en la diabetes tipo 2.
as sulfonilureas (SU) son las primeras drogas
hipoglicemiantes orales desarrolladas y utilizadas en el
tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). El descubrimiento d

Pramlintida

Mecanismo de acción. El péptido amiloide de los islotes (amilina) es un péptido de 37 aminoácidos

producido en las células β del páncreas y se secreta junto con la insulina. Se ha desarrollado una forma
sintética de amilina con varias modificaciones de aminoácidos para mejorar la biodisponibilidad,
denominada pramlintida, como fármaco para el tratamiento de la diabetes (Hoogwerf et al., 2008). Al
parecer media sus acciones a través de la unión específica a los receptores de amilina en regiones
específicas del rombencéfalo. La activación del receptor de amilina causa reducción en la liberación de
glucagon, retraso del vaciamiento gástrico y saciedad.

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación.

La pramlintida se administra como inyección subcutánea antes de los alimentos. No se une ampliamente
a las proteínas plasmáticas y tiene una semivida de 50 min. El metabolismo y eliminación es
principalmente a través del riñón. Las dosis en pacientes con diabetes tipo 1 inicia con 15 μg y se ajustan
al alza hasta dosis máximas de 60 μg; en la diabetes tipo 2, la dosis inicial es de 60 μg hasta un máximo
de 120 μg. Por las diferencias en el pH de la solución, la pramlintida no debe administrarse en la misma
jeringa que la insulina.

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos secundarios más comunes vinculados al
tratamiento con pramlintida son náusea e hipoglucemia. La pramlintida no reduce por sí misma las cifras
de glucosa, pero la adición de insulina junto con los alimentos parece incrementar las tasas de
hipoglucemia, que en ocasiones son graves. Las recomendaciones actuales indican que se reduzca la
dosis de insulina con los alimentos en 30 a 50% al momento de iniciar la administración de pramlintida y
que después la dosis se ajuste al alza. Por sus efectos en la motilidad gastrointestinal, la pramlintida está
contraindicada en pacientes con gastroparesia o con otros trastornos de la motilidad. La pramlintida
puede retrasar el vaciamiento gástrico y por tanto debe utilizarse con precaución cuando se combina
con otros compuestos que afectan la motilidad del tubo digestivo. Además, puede alterarse la
farmacocinética de medicamentos que requieren de absorción rápida en el tubo digestivo. La
pramlintida está clasificada en la categoría C para el embarazo. Puede utilizarse en personas con
enfermedad renal moderada (depuración de creatinina >20 ml/min).

Usos terapéuticos. La pramlintida se ha probado para el tratamiento de la diabetes tipos 1 y 2 y como

tratamiento auxiliar en pacientes que toman insulina con los alimentos. En estudios clínicos en
individuos con diabetes tipo 2, la pramlintida reduce las concentraciones de HbA1C en 0.5%, disminuye
las necesidades de insulina y produce reducción de peso de 1.0 a 2.5 kg en tres a seis meses. Los
resultados en estudios con individuos con diabetes tipo 1 fueron similares, con reducciones de HbA1C
de 0.3-0.5%, pérdida de peso de 1 a 2 kg y disminución de las dosis de insulina. Se está valorando el uso
de pramlintida como fármaco para la pérdida de peso en individuos no diabéticos.

Fármacos diversos

Bromocriptina. La FDA aprobó en el año 2009 una preparación de bromocriptina (un agonista de los
receptores de dopamina) para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero aún no está disponible en
Estados Unidos. La bromocriptina es un tratamiento establecido para la enfermedad de Parkinson e
hiperprolactinemia. Los estudios disponibles no han dilucidado el mecanismo por el cual la
bromocriptina mejora la glucemia. En seres humanos, los agonistas de dopamina no mejoran la
sensibilidad a la insulina y en células de islotes cultivadas no se incrementa la secreción de esta
hormona. Los efectos de la bromocriptina en las concentraciones sanguíneas de glucosa pueden reflejar
una acción en el SNC. La eficacia de este fármaco para mejorar el control glucémico es leve (reducción
de HbA1C de 0.1 a 0.4%). El intervalo de la dosis para la bromocriptina es de 1.6 a 4.8 mg, tomada con
los alimentos en la mañana en las 2 h siguientes a que el sujeto se despertó. Los efectos secundarios
incluyen náusea, fatiga, mareo, hipotensión ortostática, vómito y cefalea. Se desconoce la función de
este fármaco en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
 EFECTO INCRETINA

En 1929, Le Barre et al. aisló una serie de hormonas a nivel intestinal, que regulan la liberación de
insulina a nivel pancreático y las denomino como incretinas por sus siglas en inglés (INtestine seCREtion
of INsulin). El intestino produce una variedad de incretinas, sin embargo, en cuanto a su función
hipoglucemiante, las más importantes son el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido
insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) [13,14]. Las células K, localizadas en el duodeno proximal ,
producen GIP , y las células L ,localizadas en el yeyuno distal, ileon y colon, que producen GLP-1, son
estimuladas por la cantidad de glucosa existente en la luz intestinal vía receptor SGLT1, aunque también
pueden ser estimuladas por otros tipos de carbohidratos, lípidos, proteínas, aminoácidos y ácidos
biliares [15]. El GLP-1, un producto derivado del gen del glucagón, es un péptido constituido por 20
aminoácidos, liberado en la circulación 3 a 5 minutos después de la ingesta de alimentos, activando
receptores celulares acoplados a proteína G conocidos como GLP-1R, lo que conduce a un rápido
aumento de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMP) y calcio intracelular, seguido de la
liberación de insulina dependiente de la carga de glucosa [16]. El GLP-1 circula en muchas formas
diferentes, sin embargo, su forma activa es una amida que, además de ejercer su efecto en el páncreas
como secretagogo de insulina e inhibir la secreción de glucagón, tiene efecto directo sobre la viabilidad
de los cardiomiocitos, mejorando la función cardiaca y produciendo vasodilatación coronaria; en el
sistema nervioso central estimula el centro de saciedad para disminuir la ingesta de alimento y agua, lo
que resulta en una reducción del peso corporal; y a nivel gástrico, retarda la velocidad de vaciamiento y
disminuye la secreción de ácido. Finalmente, el GLP-1 parece contribuir a la regulación de la distribución
de nutrientes y el almacenamiento de energía postprandial al reclutar la microvasculatura hacia los
tejidos periféricos como el músculo esquelético2 [17]. En la figura 1 se resumen los efectos fisiológicos
del GLP-1. Una vez en la circulación, la hormona GLP1 es degradada y rápidamente inactivada por la
enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y en menor proporción por otras endopeptidasas, mediante una
escisión entre las posiciones 8 y 9 de su extremo N-terminal, lo que genera una amida biológicamente
inactiva pues no es capaz de interactuar con su receptor. La vida media del péptido es,
aproximadamente, de 1 a 2 minutos [18]. En los últimos años, el estudio del sistema incretina y sus
efectos fisiológicos demostró que durante la DM2 se presenta una disfunción en el “efecto incretina”,
una respuesta a una carga oral de glucosa donde existe una producción superior de incretinas que
cuando se administra una carga intravenosa, y este defecto constituye un factor adicional a la
intolerancia a la glucosa. Los niveles circulantes de GLP-1 son normales en la diabetes mellitus, sin
embargo, existe una regulación a la baja del receptor de GLP1 y una sensibilidad reducida a sus acciones
lo que implica que se requieren niveles farmacológicos por encima del rango normal para ejercer su
acción fisiológica. Lo anterior permitió establecer el sistema incretina como un blanco terapéutico para
la diabetes mellitus en especial en individuos con comorbilidades y alto riesgo cardiovascular.
Actualmente existen dos tipos de terapias para la diabetes mellitus basadas en este mecanismo
fisiológico: los agonistas del receptor GLP-1 (a GLP-1R) y los inhibidores de la enzima DPP-4 (i DPP-4) [19]

Agonista del Receptor GLP-1 como Estrategia de Tratamiento en Diabetes Mellitus En los últimos años,
el tratamiento de la diabetes mellitus se ha convertido en algo complejo y requiere la consideración de
múltiples aspectos de la condición clínica del paciente antes del inicio de la terapia; la presencia de
complicaciones macro y microvasculares en el curso clínico de la enfermedad, además de las diversas
comorbilidades que presentan los pacientes, hacen que el tratamiento hipoglicemiante se base tanto en
el control de la glucosa como en un manejo de las comorbilidades teniendo en cuenta las preferencias
del paciente, el riesgo de hipoglucemia, el control adecuado del peso corporal y el impacto de las drogas
hipoglucemiantes en cuanto a resultado cardiovascular. El estudio y la utilización de los agonistas del
receptor GLP-1 como agentes antidiabeticos ha modificado el enfoque de la terapia inyectable en
diabetes mellitus pues no solo puede reducir los niveles de glucosa posprandial y en ayunas de una
manera dependiente de glucosa sino que además promueve la pérdida de peso e impacta en los
desenlaces cardiovasculares y renales de los pacientes [20,21]. Diversos agonistas del receptor GLP-1
han sido introducidos como terapia antidiabetica, y fueron desarrollados para activar los receptores de
GLP-1 y para aumentar su resistencia a la inactivación por la enzima DPP-4; actualmente existen 6
fármacos aprobados dentro de esta categoría: exenatida, liraglutida, semaglutida, albiglutida,
lixisenatida y dulaglutida, sin embargo, la albiglutida no se encuentra disponible comercialmente; con
cada uno de ellos la inyección subcutánea regular reduce los valores de hemoglobina glucosilada
(HbA1c) en aproximadamente 1% con un mayor impacto en pacientes con peor control glucémico [22].
Los agonistas del receptor GLP-1 presentan un impacto clínico tanto en la reducción de la glucemia en
ayunas como en la posprandial mediante un aumento en los niveles de insulina de forma dependiente
de glucosa y una disminución en los de glucagón, exactamente igual como la hormona biológicamente
activa [23] y, debido a que posterior a su administración no reduce la glucosa por debajo de los niveles
en ayunas y que su acción depende de la concentración de glucosa circulante, la incidencia de
hipoglucemia es baja; por otra parte tienden a disminuir la gluconeogénesis hepática, mejoran la
resistencia a la insulina y retrasan el vaciamiento gástrico lo que a nivel central estimula la saciedad
reduciendo la ingesta calórica con un impacto positivo en la reducción del peso corporal [24]; a nivel
pancreático, mejoran la proliferación de células beta y tienen efectos anti apoptóticos induciendo la
biosíntesis de insulina [25]. En la figura 2, se resumen los efectos fisiológicos de los agonistas del
receptor GLP-1.
Como clase, los a GLP-1R son estructuralmente diferentes lo que les otorga características únicas en
cuanto a farmacocinética, farmacodinamia, administración, tolerabilidad, riesgo de inmunogenicidad y
aclaramiento. La clasificación de estos fármacos suele ser de dos formas; en primer lugar, teniendo en
cuenta su estructura y, en segundo lugar, según sus propiedades farmacocinéticas. En cuanto a su
clasificación estructural, se pueden dividir en aquellos de origen humano que son sintetizados a partir de
modificaciones en fragmentos activos de GLP-1 fisiológico, y aquellos que son generados replicando la
estructura de la exendina-4, un péptido natural de 39 aminoácidos aislado de la saliva del lagarto
Heloderma suspectum que es resistente naturalmente a la acción de la enzima DPP-4 [26]. La
clasificación según las propiedades farmacocinéticas divide estos fármacos en dos grupos diferentes:
agonistas de acción corta (exenatida y lixisenatida) con una vida media de aproximadamente 2 a 3 horas
y agonistas de acción prolongada (dulaglutida, liraglutida, semaglutida, albuglutida y exenatida de acción
prolongada) con una vida media de 7 a 13 días [8]. La variabilidad de la vida media (T1/2) dentro de la
misma clase de fármacos esta explicada por modificaciones estructurales que se realizan en los
agonistas de larga acción mediante la unión de la molécula a un espaciador que permite una mayor
resistencia a su degradación por la enzima DPP-4 y, además, disminuye su aclaramiento a nivel renal ya
que aumenta su peso molecular y limita su libre filtración por el glomérulo; para el caso de albiglutida
que se compone de moléculas en secuencia de GLP-1 humano modificado se establece una fusión
covalente con albumina recombinante humana que sirve como proteína transportadora; en el caso de la
molécula de dulaglutida se fusiona de forma covalente con un fragmento Fc de cadena pesada de
inmunoglobulina G4 modificada (IgG4) mediante un péptido enlazador pequeño que, además, reduce la
unión a los receptores Fc humanos que contribuyen a la formación de anticuerpos; para liraglutida es
importante recalcar que su secuencia de aminoácidos coincide en un 97% con el GLP1 endógeno
difiriendo únicamente en la posición 34 donde se modifica lisina por arginina y, para prolongar su acción
a través de la unión no covalente a la albúmina humana, se agregó un resto de ácido graso palmítico
unido a un espaciador de ácido glutámico en la posición 26. Semaglutida, aprobado para el tratamiento
de diabetes mellitus en 2016, es un agonista de receptor GLP-1 humano modificado de acción
prolongada cuyas alteraciones de la secuencia aminoterminal de ácido aminoisobutirico por alanina en
la posición 8 permiten la resistencia a la degradación metabólica y, de forma similar a la liraglutida, la
semaglutida se une en la posición 26 con un resto de diácido graso de 18 carbonos para facilitar la unión
de la albúmina y prolongar su vida con una afinidad 3 veces mayor por la albúmina que la liraglutida y,
en humanos, exhibe un T1/2 extremadamente largo de aproximadamente 165 horas lo que permite una
inyección semanal [27]. La principal diferencia entre estos dos grupos es que los de acción corta retrasan
la velocidad de vaciamiento gástrico por lo que tienen su efecto en los valores de glucosa posprandial,
mientras que los agonistas de acción prolongada exhiben propiedades insulinotropicas por lo que tienen
su efecto principal en la glucosa en ayunas y, se ha demostrado en varios metaanálisis, tienen un
impacto mayor en la reducción de hemoglobina glucosilada [28-30]. Por otra parte, y en cuanto a la
reducción del peso corporal, cabe resaltar que, debido a su mayor tamaño molecular, las moléculas
como dulaglutida y albiglutida atraviesan en menor medida la barrera hematoencefálica en comparación
con semaglutida y liraglutida por lo que estimulan en menor proporción el centro de la saciedad con un
menor impacto en la reducción del peso corporal. En la tabla 1, se resumen las características
farmacocinéticas y farmacodinámicas de los agonistas de GLP-1 aprobados para el tratamiento de la
diabetes mellitus. Los efectos secundarios más comunes de la terapia con agonistas del receptor GLP-1
son los eventos gastrointestinales como nauseas, vomito y diarrea, además de reacciones de
sensibilidad en el lugar de la inyección e inmunogenicidad causados por aquellos derivados de la
exendina-4, sin embargo, estos eventos adversos rara vez son graves o persistentes y se asocian en
pocas ocasiones con la suspensión del tratamiento [31].

Mecanismo de acción. Todos los agonistas de los receptores

de GLP-1 comparten caracteristicas comunes, la activacion
del receptor de GLP-1. Los receptores de GLP-1
se expresan en las celulas β, celulas en el sistema nervioso
central y periferico, corazon y vasos sanguineos, rinon, pulmon
y mucosa gastrointestinal. La union de agonistas del
receptor de GLP-1 activa la via de cAMP-PKA y varios
factores de intercambio de nucleotidos de guanina (GEF,
guanine nucleotide exchange factors) (Drucker, 2006). La
activacion del receptor GLP-1 tambien inicia las senales a
traves de PKA y PI3K y altera la actividad de varios conductos
ionicos. En las celulas β, el resultado final de estas
acciones es el incremento en la biosintesis de insulina y
la exocitosis en una forma dependiente de la glucosa (fig.
43-3).
Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación.
La exenatida se administra en inyeccion subcutanea dos veces al
dia, por lo comun antes de los alimentos; se absorbe con rapidez,
alcanza concentraciones maximas en casi 2 h, sufre poco metabolismo
en la circulacion y tiene un volumen de distribucion de
casi 30 L. La eliminacion del farmaco ocurre principalmente por
filtracion glomerular, con proteolisis y reabsorcion tubular minimas.
La exenatida se comercializa en una jeringa prellenada que
suministra 5 o 10 μg; la dosis por lo comun se inicia con la cantidad
minima y se incrementa conforme se presenta la respuesta
al tratamiento.
La liraglutida se administra en inyeccion subcutanea una
vez al dia. Alcanza sus concentraciones maximas en 8 a 12 h y la
semivida de eliminacion es de 12 a 14 h. Existe poca excrecion
renal o intestinal de liraglutida y la eliminacion depende principalmente
de la via metabolica de las grandes proteinas plasmaticas.
La liraglutida se encuentra disponible como jeringa prellenada
que suministra 0.6, 1.2 o 1.8 mg del farmaco; el tratamiento se
inicia con la dosis mas baja y por lo general se incrementa al doble
de la dosis con base en la respuesta clinica.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos
secundarios de los agonistas de receptores de GLP-1 simulan la
farmacologia de la GLP-1 original. La administracion intravenosa
o subcutanea de GLP-1 causa nausea y vomito en una forma dependiente
de la dosis; las dosis por arriba de las que GLP-1 causa
efectos secundarios gastrointestinales es mayor que la necesaria
para regular las concentraciones de glucosa sanguinea. A pesar
de mantenerse el intervalo terapeutico se reducen los efectos secundarios;
la nausea, vomito y otros problemas relacionados con
la funcion gastrointestinal son comunes con estos farmacos. Con
base en los datos de estudios clinicos, hasta 40 a 50% de los sujetos
que reciben agonistas de los receptores GLP-1 reportan nausea
al inicio del tratamiento. Pese a que los efectos secundarios gastrointestinales
de estos farmacos ceden con el paso del tiempo, la
mayor parte de los pacientes afectados son capaces de continuar
el tratamiento. La activacion de los receptores de GLP-1 puede
retrasar el vaciamiento gastrico; asi, la exenatida y otros farmacos
de esta clase deben utilizarse con precaucion junto con otros compuestos
que afectan el vaciamiento gastrico. Ademas, los agonistas
de GLP-1 pueden alterar la farmacocinetica de farmacos que
requieren de absorcion gastrointestinal rapida, como los anticonceptivos
orales y antibioticos.
En ausencia de otros farmacos antidiabeticos que disminuyen
las concentraciones sanguineas de glucosa, es poco comun
la hipoglucemia relacionada con el tratamiento con agonistas de
GLP-1. La combinacion de exenatida o liraglutida con sulfonilureas
causa incremento en la tasa de hipoglucemias en comparacion
con el tratamiento solo con sulfonilureas. Por el alto grado de
eliminacion renal, la exenatida no debe administrarse en personas
con insuficiencia renal moderada o grave (depuracion de creatinina
<30 ml/min). A la fecha no se recomienda el ajuste de la dosis
de otros agonistas de los receptores de GLP-1 por disminucion de
la funcion renal. La exenatida rara vez se ha relacionado con insuficiencia
renal aguda. Con base en los datos de vigilancia, existe
una posible asociacion del tratamiento con exenatida y pancreatitis,
lo que incluye pancreatitis necrosante o hemorragica, letales
y no letales. A la fecha no existe un mecanismo que explique esta
asociacion y los casos de exenatida relacionados con pancreatitis
son muy raros. Inhibidores de DPP-4
Mecanismo de acción. DPP-4 es una serina proteasa que
tiene distribucion amplia en todo el cuerpo y se expresa
como ectoenzima en las celulas endoteliales, en la superficie
de los linfocitos T y en forma circulante. La DPP-4 desdobla
los dos aminoacidos del extremo amino terminal de
peptidos con prolina o alanina en la segunda posicion. Aunque
existen muchos sustratos potenciales para esta enzima,
parece ser decisiva para la desactivacion de GLP-1 y GIP
(polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; péptido
inhibidor gástrico) (Drucker, 2007). Los inhibidores de
DPP-4 incrementan el area bajo la curva de GLP-1 y GIP
cuando ocurre su secrecion por los alimentos (fig. 43-10).
Formas de dosificación. Varios farmacos proporcionan inhibicion
casi completa y sostenida de DPP-4, con lo que se incrementa la
proporcion de GLP-1 activa de 10 a 20% de GLP-1 circulante
inmunorreactiva hasta casi 100%. Dos de estos compuestos, sitagliptina
y saxagliptina se encuentran disponibles en Estados Unidos;
un tercer compuesto, vildagliptina, se encuentra disponible en
Estados Unidos y la alogliptina es un cuarto compuesto que aun se
encuentra en estudios clinicos en etapas avanzadas. La sitagliptina
y alogliptina son inhibidores competitivos de DPP-4, mientras que
vildagliptina y saxagliptina tienen union covalente con enzimas.
Pese a estas diferencias, los cuatro farmacos pueden administrarse
en dosis que reducen la actividad mensurable de DPP-4 en casi
95% por 12 h. Esto causa un incremento en mas de dos veces de
las concentraciones plasmaticas de GIP y GLP-1 activos, que se
asocia con aumento en la secrecion de insulina, disminucion en
las concentraciones de glucagon y mejoria en la hiperglucemia
posprandial y en ayuno. La inhibicion de DPP-4 no parece tener
efectos directos en la sensibilidad de insulina, motilidad gastrica
o saciedad; el tratamiento cronico con inhibidores de DPP-4 no
afecta el peso corporal. Los inhibidores de DPP-4 que se utilizan
como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 reducen las
concentraciones de HbA1C en casi 0.8%. Estos compuestos tambien
son eficaces para el control cronico de la glucosa cuando se
anaden al tratamiento de pacientes diabeticos que reciben metformina,
tiazolidinedionas, sulfonilureas e insulina. Los efectos de
los inhibidores de DPP-4 en regimen combinado parecen ser aditivos.
La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez
al dia. La dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg una
vez al dia.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Los inhibidores
de DPP-4 se absorben de manera eficaz en el intestino delgado.
Circulan principalmente en su forma no unida a proteinas y se excretan
en su mayor parte sin cambios en la orina. Los inhibidores
de DPP-4 no se unen a la albumina, ni afectan el sistema de citocromo
oxidasa hepatica. La sitagliptina y saxagliptina se excretan
por via renal y deben utilizarse dosis mas bajas en pacientes con
reduccion de la funcion renal. La sitagliptina tiene metabolismo
minimo por enzimas microsomicas hepaticas. La saxagliptina se
metaboliza por accion de CYP 3A4/5 a un metabolito activo. La
dosis de saxagliptina debe reducirse 2.5 mg/dia cuando se administra
con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol,
atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir y telitromicina).
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. No existen
efectos secundarios consistentes detectados en los estudios clinicos
con cualquiera de los inhibidores de DPP-4. Con pocas excepciones,
la incidencia de efectos secundarios en pacientes tratados con el
farmaco y con placebo han sido similares. DPP-4 se expresa en linfocitos;
en las publicaciones medicas sobre inmunologia, la enzima
se conoce como CD26. Aunque existe cierta evidencia de efectos
menores en la funcion in vitro de los linfocitos con inhibidores de
DPP-4, no existe evidencia de estudios clinicos de efectos adversos
mayores en seres humanos. Esto sera tema de intenso escrutinio
conforme mas pacientes sean tratados con tales compuestos.

Resumen de recomendaciones glucémicas para adultos con diabetes

A1C <7,0 % (53 mmol/mol)

Glucosa plasmática capilar prepandial 80-130 mg/dL (4,4 -7,2 mmol/L)

Pico de glucosa plasmática capilar posprandial <180 mg/dL (10,0 mmol/L)

9. Enfoques farmacológicos para el tratamiento glucémico

Recomendaciones

9.4a Los comportamientos de estilo de vida saludables, DSMES, evitar la inercia clínica y SDOH
deben considerarse en el manejo de la diabetes tipo 2 para reducir la glucosa. La terapia farmacológica
debe guiarse por factores de tratamiento centrados en la persona, incluidas las comorbilidades y los
objetivos del tratamiento. (A)

9.4b En adultos con diabetes tipo 2 y riesgo establecido/alto de enfermedad cardiovascular

aterosclerótica (ASCVD), insuficiencia cardíaca (HF) y/o enfermedad renal crónica (ERC), el régimen
de tratamiento debe incluir agentes que reduzcan el riesgo cardiorrenal. (A)

9.4c Se deben considerar enfoques farmacológicos que brinden una eficacia adecuada para lograr y
mantener los objetivos del tratamiento, como la metformina u otros agentes, incluida la terapia
combinada. (A)

9.4d El control del peso es un componente impactante del control de la reducción de glucosa en la
diabetes tipo 2. El régimen de tratamiento para reducir la glucosa debe considerar enfoques que
respalden los objetivos de control de peso. (A)

9.5 La metformina debe continuarse al inicio de la terapia con insulina (a menos que esté
contraindicada o no se tolere) para obtener beneficios glucémicos y metabólicos continuos. (A)

9.6 La terapia de combinación temprana se puede considerar en algunos individuos al inicio del
tratamiento para extender el tiempo hasta el fracaso del tratamiento. (A)

9.7 Se debe considerar la introducción temprana de insulina si hay evidencia de catabolismo en curso
(pérdida de peso), si hay síntomas de hiperglucemia o cuando los niveles de A1C (>10% [86
mmol/mol]) o niveles de glucosa en sangre (≥300 mg/dL [16,7 mmol/L]) son muy altos. (E)

9.8 Un enfoque centrado en la persona debe guiar la elección de los agentes farmacológicos. Considere
los efectos sobre las comorbilidades CV y renales, la eficacia, el riesgo de hipoglucemia, el impacto
sobre el peso, el costo y el acceso, el riesgo de efectos secundarios y las preferencias individuales. (E)

9.9 Entre las personas con diabetes tipo 2 que tienen ASCVD establecida o indicadores de alto riesgo
CV, enfermedad renal establecida o HF, un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2)
y/o agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) con beneficio demostrado en ECV
se recomienda como parte del régimen de reducción de glucosa y la reducción integral del riesgo
cardiovascular, independientemente de la A1C y teniendo en cuenta los factores específicos de la
persona. (A)

9.10 En adultos con diabetes tipo 2, se prefiere un agonista del receptor GLP-1 a la insulina cuando sea
posible. (A)

9.11 Si se usa insulina, se recomienda la terapia combinada con un agonista del receptor GLP-1 para
una mayor eficacia, durabilidad del efecto del tratamiento y beneficio en el peso y la hipoglucemia. (A)

9.13 El régimen de medicación y el comportamiento de toma de medicación deben reevaluarse a

intervalos regulares (cada 3 a 6 meses) y ajustarse según sea necesario para incorporar factores
específicos que afectan la elección del tratamiento (Figura 4.1). (E)

9.14 Los médicos deben ser conscientes del potencial de sobrebasalización con la terapia con insulina.
Las señales clínicas que pueden impulsar la evaluación de la sobrebasalización incluyen una dosis
basal superior a -0,5 unidades/kg/día, alto diferencial de glucosa antes de acostarse mañana o
posprandial, hipoglucemia (consciente o no) y alta variabilidad glucémica. La indicación de
sobrebasalización debe impulsar la reevaluación para individualizar aún más la terapia. (E)