PREFORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS (I)

¿Qué es la Preformulación de Medicamentos?

Es la primera etapa en el desarrollo de un medicamento.

Se estudian las propiedades físicas, químicas y biológicas del principio activo (el fármaco) y de los
excipientes, antes de formularlo.
Su objetivo: garantizar que el medicamento sea seguro, eficaz y estable.

Ejemplo:
Si quieres hacer un jarabe, primero debes conocer cómo se comporta ese medicamento en contacto con
agua, calor, luz, etc. antes de decidir qué más añadirle.

Aspectos Generales a Considerar en el Desarrollo de un Medicamento

Antes de formular un medicamento se deben asegurar:

• Buenas propiedades farmacocinéticas (cómo se mueve en el cuerpo)

• Buena finalidad terapéutica (que sirva para lo que se busca)

• Que sea cómodo y aceptable para el paciente (jarabe, pastilla, crema, etc.)

Consideraciones Biofarmacéuticas: Biodisponibilidad

¿Qué es?
Es la cantidad y velocidad con que el medicamento llega al torrente sanguíneo en forma activa.

Parámetros importantes:

• Cmax: concentración máxima en sangre

• Tmax: tiempo en que alcanza esa concentración

• AUC: cantidad total que llega a la sangre

Ejemplo:
Si tomas un analgésico vía oral y otro vía intravenosa, la biodisponibilidad será mayor en el intravenoso porque
llega directo a la sangre.

Características Fisiológicas de la Vía de Administración

Cada vía tiene sus particularidades:

• Intravenosa: 100% biodisponible, acción inmediata

• Subcutánea / intramuscular: atraviesa capilares o linfa

• Oral, nasal, rectal, etc.: atraviesa epitelio

• Percutánea: atraviesa la piel, más lento

Factores Limitantes de la Absorción

¿Cómo se absorben los fármacos?

 • Difusión pasiva: por diferencia de concentración (la mayoría)

• Transporte mediado: usando transportadores específicos (ej. glucosa)

Etapas previas a la absorción:

1. Disgregación (romperse en pedacitos)

2. Disolución (el medicamento se disuelve en líquidos del cuerpo)

3. Difusión (atravesar la membrana y llegar a la sangre)

El proceso que más demora se llama Factor Limitante (FL)

Factores Relacionados con el Fármaco que Afectan Solubilidad

Tamaño de partícula
Punto de fusión
pKa (nivel de acidez)
Coeficiente de reparto (afinidad por grasa o agua)
Cristalinidad (qué tan ordenadas están sus moléculas)

Ejemplo: mientras más pequeña es una partícula, más fácil se disuelve.

Factores Relacionados con la Formulación que Afectan Solubilidad

Los excipientes también afectan:

• Disgregantes: aceleran disgregación y absorción

• Lubricantes: pueden ralentizar disolución y absorción

Ensayos de Velocidad de Disolución “in vitro”

Se simula cómo se disuelve un medicamento en un medio líquido (estómago o intestino).

Condiciones:

• Temperatura: 37°C

• Medio: pH similar al estómago o intestino

• Agitación: imita movimientos intestinales

Ejemplo: efecto burst → liberación rápida en pocos minutos.

Correlación “in vitro-in vivo”

Importante porque lo que se disuelve rápido en el laboratorio no siempre se comporta igual en el cuerpo.

Generalmente:

• Si se disuelve rápido, se absorbe rápido y tiene mayor biodisponibilidad.

• Si la absorción es lenta por naturaleza, la disolución no influye tanto.

 PREFORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS II

Preformulación de Medicamentos II

La preformulación es la etapa inicial del desarrollo farmacéutico, donde se estudian las características
fisicoquímicas del principio activo (fármaco) para garantizar su eficacia, seguridad y estabilidad al
formularlo como medicamento.

1️⃣ Tipos de principios activos que salen al mercado

• Los principios activos se presentan más frecuentemente en estado:

o Sólido > Líquido > Gaseoso

2️⃣ Consideraciones Fisicoquímicas (FQ) en el desarrollo de un medicamento

2.1 Estado físico

• Ejemplos de fármacos líquidos:

o Nitroglicerina (antianginoso)
o Nitrato de amilo (vasodilatador)
• Problema de los líquidos: tienden a volatilizarse (se evaporan), lo que complica su formulación.

2.2 Forma y tamaño de partículas

• Formas de partículas:
o Aciculares (forma de aguja)
 o Esféricas
o Laminares (en capas)
o Rugosas
• Importancia:
o Algunas formas no resisten bien ciertos procesos como la compresión.
o El tamaño de partícula influye en:
▪ Velocidad de disolución
▪ Solubilidad
A menor tamaño, mayor superficie de contacto → mayor disolución y solubilidad.

2.3 Cristalinidad y Polimorfismo

• Hábito cristalino: aspecto externo de los cristales.

• Estructura cristalina interna: cómo están acomodadas las moléculas en el interior.
• Polimorfismo:
Capacidad de un fármaco de presentarse en distintas formas cristalinas.
o A una misma temperatura, solo una forma es estable. Las demás son metaestables e intentan
transformarse en la forma estable.
• Características distintas de los polimorfos:
o Punto de fusión
o Densidad
o Flujo
o Compresibilidad
o Solubilidad, etc.
• Cómo se estudia:
o Recristalización en distintos disolventes
o Identificación por:
▪ Microscopía
▪ Difracción de rayos X
▪ Espectroscopía IR
▪ Calorimetría (DSC)

2.4 Punto de fusión

Métodos de medición:

• Capilar: da un intervalo de temperatura.

• Microscopía de platina caliente: muestra inicio, mitad y final de la fusión.
• Calorimetría diferencial de barrido (DSC): punto exacto de fusión, calor de fusión e impurezas.

2.5 Solubilidad

• Importancia: aunque no predice acción biológica, permite prever comportamiento in vivo.

• Cómo se mide: se satura una solución a temperatura constante, se filtra y se mide cuánto se disolvió.

Factores evaluados:

• pKa
• Temperatura
 • Perfil de solubilidad según pH
• Coeficiente de reparto

Cómo se mejora la solubilidad:

• Cambiando estructura química o física

• Usando polimorfos metaestables (más solubles)
• Reduciendo tamaño de partícula
• Preparando dispersiones sólidas (ej.: con PVP o polietilenglicol)
• Formación de complejos fármaco-ligando
• Modificando disolvente o pH
• Uso de cosolventes (propilenglicol, etanol, aceites tensioactivos)

2.6 Propiedades de flujo

• Sustancias pulverulentas pueden clasificarse en:

o Flujo libre
o Cohesivas (tienden a aglomerarse)

Factores que afectan el flujo:

• Tamaño de partícula
• Forma
• Densidad
• Humedad absorbida

Parámetros relacionados:

• Densidad aparente
• Ángulo de reposo
• Compresibilidad

3️⃣ Estudios de Estabilidad

Permiten:

• Establecer fecha de caducidad

• Determinar condiciones de almacenamiento y manipulación
• Elegir tipo de envase (topacio si es sensible a luz)
• Adaptar procesos tecnológicos (como compresión o pulverización)

Tipos de estudios:

• A temperatura normal
• Estudios acelerados (condiciones forzadas para extrapolar resultados)

Tipos de degradación:

• Por hidrólisis (agua)

• Por oxidación (oxígeno)
• Por fotólisis (luz)
Parámetros para medir degradación:

• t50: tiempo para que se degrade el 50%

• t90: tiempo para que se degrade el 10%

Fármacos termolábiles:

• Se degradan con temperatura.

• Se estudian a distintas temperaturas para calcular energía de activación (Ea) usando la Ecuación de
Arrhenius.

4️⃣ Estudios de Compatibilidad

Objetivo: Detectar posibles interacciones físicas o químicas entre:

• Fármacos
• Excipientes
• Otros elementos de la formulación

Métodos para evitar incompatibilidades:

• Preparar granulados separados

• Comprimidos nucleados (principio activo en el núcleo y otro en la cubierta)

Durante estos estudios se evalúan:

• Condiciones de humedad y temperatura

• pH de máxima estabilidad
• Procesos tecnológicos que podrían cambiar la forma polimórfica (granulación, pulverización,
compresión, etc.)
 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS I
Factores que Afectan la Estabilidad de Fármacos en Disolución

• Temperatura:
La energía de activación (Ea) es la energía mínima que necesita una molécula para iniciar una
reacción.
A mayor temperatura, mayor velocidad de degradación.
• pH:
La estabilidad de un fármaco cambia según el pH del medio:
o Hidrólisis no catalizada: sin intervención de ácidos ni bases.
o Hidrólisis con catálisis ácida: acelerada por protones (H+).
o Hidrólisis con catálisis básica: acelerada por hidroxilos (OH-).

Es fundamental conocer el pH de máxima estabilidad para formular medicamentos.

Suele representarse en una gráfica de forma de “V”, donde la parte más baja indica la mayor
estabilidad.

3️⃣ Mecanismos de Degradación de Fármacos

• Hidrólisis:
Ruptura de enlaces en presencia de agua.
Afecta especialmente a:
Amidas
Ésteres
• Fotólisis:
Descomposición por efecto de la luz (especialmente luz UV).
• Oxidación:
Reacción con oxígeno → se forma un producto de degradación.
• Polimerización:
Unión de 2 o más moléculas de un fármaco, formando un complejo que puede alterar su acción o
estabilidad.

4️⃣ Estabilidad de Fármacos en Fase Sólida

• Humedad (Teoría de la capa húmeda):

La humedad no se absorbe sino que se adsorbe sobre la superficie del sólido.
Se forma una capa líquida saturada de fármaco en la superficie, y la degradación ocurre en esa
capa.
• pH en sólidos:
Aunque el concepto de pH es para soluciones, en sólidos también puede afectar si hay presencia de
humedad.

5️⃣ Estabilidad Física y Biofarmacéutica

• Estabilidad biofarmacéutica:
No solo se evalúa la estabilidad química, sino también que la velocidad de liberación y disolución
del fármaco se mantenga constante durante toda su vida útil.
• Importancia en formas de liberación controlada:
Como la liberación se prolonga en el tiempo, si hay cambios en la velocidad de disolución, puede:
o Reducir el efecto del medicamento
o Provocar toxicidad por sobredosis
 • Especial atención:
En medicamentos con ventana terapéutica estrecha (rango de dosis seguro y eficaz muy limitado).

ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS II

1️⃣ Estabilidad de Medicamentos: Antioxidantes

Los antioxidantes se usan para evitar la oxidación de los medicamentos, eliminando el oxígeno o
reemplazándolo por gases inertes (como nitrógeno o dióxido de carbono).

Tipos de Antioxidantes:

• Reductores:
Sustancias que se oxidan fácilmente para proteger al principio activo.
• Bloqueantes:
Detienen la cadena de oxidación sin consumirse en la reacción.
• Sinérgicos:
Aumentan la efectividad de otros antioxidantes.
• Quelantes:
Forman complejos con metales pesados que podrían catalizar la oxidación.

2️⃣ Conservantes Utilizados en la Formulación de Medicamentos

2.1️⃣ Antimicrobianos y/o Antifúngicos

• Tipos de conservantes:
o Antimicrobianos: actúan contra bacterias (de amplio espectro).
o Antifúngicos: actúan contra hongos.

Nota:
No son bactericidas (no matan), sino bacteriostáticos (inhiben el crecimiento).

Usos importantes:

• Medicamentos estériles en frascos multidosis.

• Medicamentos no estériles y cosméticos:
o Líquidos
o Semisólidos con fase acuosa
o Sólidos con alto contenido de humedad
o Sólidos que se reconstituyen en agua

Factores que favorecen el crecimiento microbiano:

• Presencia de agua
• pH adecuado para los microbios
• Temperatura propicia
• Presión osmótica (relación entre la concentración de agua y solutos)
a) Requisitos de un buen conservante

Debe ser:

• No tóxico, no irritante ni sensibilizante.

• Estable frente al calor y almacenamiento prolongado.
• Activo a bajas concentraciones y en amplio rango de pH.
• Muy soluble a su concentración eficaz.
• Inodoro, incoloro, insípido, no volátil.
• Sin modificar características organolépticas (olor, sabor, color, textura).
• Estable durante toda la vida útil del producto.
• Fabricado bajo condiciones higiénicas adecuadas.
• Envasado correctamente para evitar contaminación.
• Compatible con los demás componentes del medicamento y con su envase (vidrio, plástico, etc.)

b) Mecanismo de acción de los conservantes

Actúan de diferentes formas para impedir el crecimiento microbiano:

• Inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

• Alterando la permeabilidad de la membrana celular.
• Afectando los procesos metabólicos de los microorganismos.
• Bloqueando los procesos de reproducción de bacterias y hongos.

2.2️⃣ Antioxidantes

Se emplean cuando no es posible eliminar todo el oxígeno del medio.

Sustancias más susceptibles de oxidarse:

• Aceites
• Grasas

Cuando se oxidan:
Se alteran color, olor y sabor → signo visible de deterioro.

Consecuencias de la oxidación:

• Cambios en las características organolépticas (olor, color, sabor).

• Reducción de la actividad terapéutica.
• Formación de metabolitos distintos (que podrían ser inactivos o tóxicos).
• Menor aceptación del producto por el paciente.