Manejo de Diabetes Tipo 1 en Adultos
Manejo de Diabetes Tipo 1 en Adultos
2013;29(2):36---43
AVANCES EN DIABETOLOGÍA
[Link]/avdiabetol
REVISIÓN
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
PALABRAS CLAVE Resumen La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica en la que se produce
Diabetes tipo 1; una destrucción progresiva de las células  pancreáticas que conduce a una deficiencia absoluta
Inicio; de insulina.
Anticuerpos El manejo al principio incluye educación diabetológica básica (administración de insulina,
antipancreáticos; determinación de glucemia capilar y cetonuria, prevención y manejo de la hipoglicemia...).
Péptido C; Mediante la instauración de un tratamiento intensivo con insulina se persigue el objetivo de
Autoinmunidad mantener los niveles de glucemia lo más próximos a la normalidad de forma segura, evitando
tiroidea; la aparición de hipoglucemias. Se recomienda el cribado de la enfermedad tiroidea y celíaca al
Enfermedad celíaca; inicio, pero no la determinación de los anticuerpos antipancreáticos. La prueba de la tolerancia
Tratamiento intensivo oral a la comida mixta es la de elección para valorar la función pancreática, pero no se utiliza de
con insulina forma rutinaria en la práctica clínica habitual y suele reservarse para estudios de intervención
al inicio de la DM1.
© 2012 Sociedad Española de Diabetes. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
KEYWORDS Diagnosis and management of an adult patient with type 1A diabetes at disease onset
Type 1 diabetes;
Onset; Abstract Type 1 diabetes mellitus is a chronic, autoimmune disease, where specific pancreatic
Anti-pancreatic -cell destruction leads to complete insulin deficiency.
antibodies; Management of the patient at diagnosis includes patient education (training in insulin
C-peptide; self-injection, self-monitoring of glucose and ketone levels, prevention and management of
Thyroid hypoglycaemia. . .) and intensive insulin treatment, aimed at achieving glucose concentrations
autoimmunity; as close to normal as safely possible and avoiding hypoglycaemia. Screening for associated
Coeliac disease; thyroid and coeliac diseases is recommended at the onset of type 1 diabetes. Pancreatic auto-
Intensive insulin antibody measurement, however, is only recommended in case of diagnostic uncertainly. The
treatment measurement of stimulated C-peptide after a mixed meal is the reference method to assess
endogenous insulin production, although its use is currently limited to intervention trials.
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Diagnóstico y manejo del paciente adulto con diabetes tipo 1A al inicio de la enfermedad 37
- DM1A o autoinmune. Se origina por una destrucción auto- - Índice de masa corporal. La existencia de sobrepeso u
inmunitaria de las células  pancreáticas y presenta obesidad asociada orientan más hacia el diagnóstico de
38 E. Serra et al
DM2. Sin embargo, cada vez es más frecuente hallar en la arterial y la exploración tiroidea para descartar la existencia
práctica clínica habitual pacientes DM1 con sobrepeso u de bocio.
obesidad20 .
- Asociación a otros factores de riesgo cardiovascular, como
Historia clínica
hipertensión o dislipidemia, tradicionalmente más habi-
tuales en la DM2, aunque también en la actualidad estos
Se recomienda recoger datos de la historia clínica que englo-
factores se encuentran asociados en un porcentaje nada
ben:
despreciable de pacientes con DM119 .
- Signos de insulinorresistencia, como la acantosis nigricans
o el síndrome del ovario poliquístico, más frecuentemente - Antecedentes familiares (DM1 y DM2, otras enfermedades
asociados a la DM219 . autoinmunes).
- Historia familiar marcada de DM2 (habitualmente más fre- - Antecedentes personales:
cuente en pacientes con DM2)19 o de otras enfermedades - Factores de riesgo vascular.
autoinmunes (más frecuente en pacientes con DM1)21 . - Tóxicos (tabaco).
- Pertenencia a determinados grupos étnicos con mayor - Forma de inicio (hiperglucemia simple, cetosis, cetoaci-
riesgo de DM222 . dosis), duración de los síntomas, pérdida peso y factor
- La pérdida espontánea de peso y la presencia de ceto- precipitante.
sis al inicio son más típicas de los pacientes con DM1,
aunque en ocasiones y de forma cada vez más habitual Exploraciones complementarias
podemos hallar pacientes con estas características y que
posteriormente son catalogados como DM2 con tendencia En el momento del inicio también es aconsejable realizar
a la cetosis16 . una serie de exploraciones complementarias que incluyan:
- La rápida normalización de los perfiles glucémicos des-
pués de un inicio en cetosis o hiperglucemia, precisando - Determinación de HbA1c .
solamente una insulinización transitoria, y el hecho de - Análisis de orina con determinación de la microalbuminu-
no necesitar insulina durante un periodo prolongado ria en orina de 24 h o cociente albúmina/creatinina.
de tiempo tras el inicio, también nos pueden ayudar a - Exploración oftalmológica para cribado de retinopatía dia-
pensar que se trata de un paciente con DM216 . bética (retinografía con midriasis de la retina idealmente
- En cualquier caso, y ante dudas entre el diagnóstico al principio; en la evolución puede realizarse no midriá-
diferencial entre DM1 y DM2, habrá que recurrir a la deter- tica).
minación de anticuerpos antipancreáticos y a las pruebas - Perfil lipídico una vez estabilizado el perfil glucémico.
de reserva pancreática10 . - Función tiroidea.
Estudio de la diabetes MODY (Maturity Onset Posteriormente, en el seguimiento del paciente se reco-
Diabetes of the Young) mienda la siguiente periodicidad:
En los casos en los que se identifica una hiperglucemia leve - Determinación de HbA1c : de 3 a 4 veces al año o más fre-
mantenida en una persona joven, sin obesidad y/o con his- cuentemente, dependiendo del control.
toria de diabetes leve en dos generaciones, en ausencia - Cociente albúmina/creatinina: anual a partir de los 5 años
de autoinmunidad antipancreática y con HLA no compatible de evolución de la enfermedad.
para DM1, hay que descartar una diabetes MODY 2. - Retinografía: cada 2-3 años a partir de los 5 años de evo-
Si la hiperglucemia es más severa y progresiva, se reco- lución.
mienda descartar una diabetes MODY 3. - Perfil lipídico anual.
Si el estudio genético resulta negativo para MODY 2 y - Función tiroidea cada 2 años.
MODY 3, se aconseja descartar el resto de variedades de
diabetes tipo MODY10 .
Autoinmunidad pancreática
Manejo clínico Existen diferentes marcadores inmunológicos de la DM1.
Inicialmente se describieron los anticuerpos contra las célu-
En el momento del inicio puede ser necesario un ingreso las de los islotes (ICA), cuya técnica de determinación era
hospitalario dependiendo de la forma de comienzo, en espe- compleja23 . Posteriormente se han aplicado técnicas cuan-
cial en caso de cetoacidosis como forma de presentación. En titativas con una elevada sensibilidad y especificidad que
caso de cetosis leve o hiperglucemia, el manejo del paciente permiten determinar anticuerpos contra la decarboxilasa
puede ser ambulatorio. del ácido glutámico (GADA), contra la tirosinfosfatasa (IA-2)
En las personas recién diagnosticadas de DM1 se reco- y antiinsulina (IAA)24 . Recientemente también se han des-
mienda realizar las siguientes valoraciones10 : crito los anticuerpos contra el transportador de zinc (ZnT8),
aunque su determinación no está incluida todavía en la prác-
Exploración física tica clínica habitual25 .
Estos autoanticuerpos se pueden detectar incluso
Al principio de la enfermedad se ha de realizar una explora- durante la fase de preclínica de la enfermedad. En la
ción física completa que incluya el peso y la talla, la presión actualidad no se recomienda la determinación de estos
Diagnóstico y manejo del paciente adulto con diabetes tipo 1A al inicio de la enfermedad 39
anticuerpos de forma rutinaria para confirmar el diagnóstico positividad a menor edad en el momento del diagnóstico de
de la DM1, pero sí se aconseja valorar su determinación en la DM1 y cuanto mayor sea la duración de la enfermedad42 .
casos dudosos para determinar la etiología autoinmune de La ADA aconseja la determinación de dichos anticuerpos
la diabetes10,26---28 . al principio de la enfermedad, así como la realización en
También se ha analizado la utilidad clínica de dichos anti- caso de síntomas o signos sugestivos como pérdida ponderal,
cuerpos. Así, se ha observado que la presencia de GADA se diarrea, flatulencia, dolor abdominal, signos de malabsor-
asocia a una diabetes autoinmune de progresión lenta en ción o, en el caso de pacientes pediátricos, la falta de
adultos o LADA29 . crecimiento o de ganancia ponderal. También hay que sos-
La proporción de sujetos con positividad para cualquiera pechar la presencia de enfermedad celíaca ante la presencia
de estos anticuerpos puede variar dependiendo de la pobla- de hipoglucemias sin causa aparente o ante un deterioro del
ción estudiada. Así, en población pediátrica es mayor la control glucémico11 .
proporción de pacientes con positividad, y en población
En la Guía de práctica clínica del Ministerio de Sanidad
adulta aumenta la proporción de negatividad, pudiendo
se aconseja descartar enfermedad tiroidea autoinmune y
alcanzar hasta el 20-30%29---31 .
celíaca al inicio de la DM1 y repetir el estudio cada 2 años
durante los primeros 10 años de evolución, y posteriormente
Autoinmunidad asociada cada 5 años10 .
En la actualidad no se dispone de suficiente evidencia
La enfermedad tiroidea autoinmune se presenta en el 17-30%
para recomendar el cribado sistemático de la enfermedad de
de los pacientes con DM1; el 4-9% presentan celiaquía, y el
Addison. Ni la ADA ni la Guía de práctica clínica del Ministe-
0,5%, enfermedad de Addison32-34 . Estas patologías se aso-
rio de Sanidad aconsejan la evaluación de la autoinmunidad
cian a anticuerpos órgano-específicos: antiperoxidasa (TPO)
adrenal10,11 . Existen autores que sugieren determinar al
y antitiroglobulina (TG) en el caso de la enfermedad tiroi-
inicio los anticuerpos anti 21-hidroxilasa. En caso de posi-
dea, antiendomisio (EMA) y transglutaminasa (TTG) en la
tividad, se aconseja practicar una prueba de estimulación
celiaquía, y 21-hidroxilasa (21-OH) en la enfermedad de
con ACTH41 .
Addison.
Estas enfermedades pueden presentarse asociadas,
dando lugar a síndromes con fisiopatología y características
Enfermedad tiroidea autoinmune distintas41 :
La enfermedad tiroidea autoinmune es la enfermedad auto- • Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (autoinmune
inmune más frecuente en los pacientes con DM1 (17-30%)35 . polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dysplasia
Hasta el 25% de los pacientes con DM1 en edad pediátrica [APECED]). Está causado por mutaciones del gen regula-
presentan positividad para los anticuerpos antitiroideos36 . dor autoinmune (autoimmune regulador gene [AIRE]), se
La presencia de positividad de los anticuerpos es predictora hereda de forma autosómica recesiva y se presenta con
de disfunción tiroidea, generalmente hipotiroidismo, y de una baja frecuencia. Se define por la presencia de 2 o
forma menos frecuente, hipertiroidismo37,38 . 3 de las siguientes patologías: candidiasis mucocutánea,
Tanto la positividad para anticuerpos antitiroideos como insuficiencia adrenal y/o hipoparatiroidismo.
el hipotiroidismo es más frecuente en la DM1 respecto a la • Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2. Es la forma
población general32,39 . En estudios de seguimiento a largo más común y asocia 2 de las 3 patologías siguientes: DM1,
plazo, hasta el 30% de los pacientes con DM1 desarro- enfermedad de Addison y/o enfermedad tiroidea auto-
llan hipotiroidismo. La presencia de hipotiroidismo se ha inmune. Pueden existir otras enfermedades autoinmunes
asociado a la presencia de positividad de los anticuerpos asociadas, como el hipogonadismo primario, la miastenia
antitiroideos, mayor edad y duración de la diabetes y sexo gravis, la enfermedad celíaca, la anemia perniciosa y el
femenino32 . vitíligo. Tiene una base genética basada en HLA, al igual
Al inicio de la enfermedad la ADA recomienda la deter- que la DM1.
minación de la función tiroidea y de los anticuerpos
antiperoxidasa y antitiroglobulina. En caso de positividad
para los anticuerpos antitiroideos se recomienda realizar el
Evaluación de la función  pancreática
cribado de forma más frecuente (cada 6 meses o anual). Si
son normales, hay que considerar la reevaluación cada uno La evaluación de la función  pancreática se realizará una
o 2 años, especialmente si el paciente desarrolla síntomas vez solventada la situación aguda y estabilizado, en la
de disfunción tiroidea o aparición de bocio11 . medida de lo posible, el control metabólico.
Se ha demostrado que la existencia de una función
 pancreática residual al inicio de la enfermedad implica
Celiaquía efectos beneficiosos a largo plazo, por lo que respecta al
control metabólico y la reducción de hipoglucemias y com-
La enfermedad celíaca se desarrolla de forma más fre- plicaciones microvasculares43 . La medida del péptido C en
cuente en pacientes con DM1 en relación a población general respuesta a un estímulo aporta una medida indirecta de la
(1-16% vs. 0,3-1%)40,41 . El cribado de la enfermedad celíaca función  pancreática.
se realiza mediante la determinación de los niveles de anti- Existen 2 métodos que se han utilizado para valorar la
cuerpos TTG y EMA. En caso de positividad hay que valorar respuesta del péptido C estimulado. En la prueba de esti-
la práctica de una biopsia intestinal. Es más frecuente la mulación con glucagón, el glucagón se inyecta por vía
40 E. Serra et al
Es preferible el uso de edulcorantes artificiales que no insulinas de acción rápida para controlar los picos de hiper-
interfieran en el incremento glucémico; respecto a la fibra, glucemia posprandial. En la actualidad se dispone, además
las recomendaciones son similares a las de la población de las insulinas humanas, de análogos de insulina de acción
general. rápida y lenta.
En pacientes adultos con DM1, el tratamiento con análo-
gos de insulina de acción rápida produce una ligera mejoría
Ejercicio físico
en el control glucémico y menos episodios hipoglucémicos
que el tratamiento con insulina regular humana53-55 . Por
Se recomienda la práctica de ejercicio físico en pacientes
otra parte, proporcionan mayor flexibilidad en su adminis-
DM1 por su efecto positivo sobre el perfil lipídico y sobre la
tración, y este hecho suele aumentar la satisfacción de los
presión arterial49 .
pacientes56 .
Los pacientes pueden realizar ejercicio físico, pero es
Por lo que respecta a los análogos de acción lenta, tanto
necesario monitorizar los niveles de glucosa en sangre antes
la glargina como la detemir presentan ventajas frente a la
y después del ejercicio para observar la respuesta glucémica
insulina NPH en relación a una tendencia a la mejoría del
en condiciones diferentes de ejercicio, y realizar los ajustes
control metabólico y a la reducción de hipoglucemias57-59 .
necesarios de ingesta y de insulina. También los pacien-
En cualquier caso, se aconseja realizar una valoración
tes y familiares han de estar alertados ante el riesgo de
individualizada del tratamiento10 .
hipoglucemia tardía en situaciones de ejercicio intenso y/o
Más adelante, y dependiendo de la evolución del
prolongado, y de que el ejercicio no se recomienda en caso
paciente, se pueden valorar otros tratamientos alternativos,
de existir niveles elevados de glucosa en sangre, y/o cuerpos
como la terapia con bomba de infusión subcutánea continua
cetónicos en sangre o en orina10 .
de insulina.
Teniendo en cuenta las evidencias que apoyan la etiopa- Los autores declaran que no existe ningún conflicto de inte-
togenia autoinmune de la DM11 , a lo largo de las últimas reses.
décadas se han repetido diferentes intentos inmunoterapéu-
ticos de modificar la historia natural de la enfermedad. Estas
actuaciones se han llevado a cabo tanto al inicio de la enfer-
Bibliografía
medad como en etapas preclínicas en sujetos con alto riesgo
1. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new pers-
de padecer la enfermedad. A pesar de los múltiples estu-
pectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet.
dios realizados, globalmente los resultados obtenidos han
2001;358:221---9.
sido negativos o han mostrado mejorías muy discretas en la 2. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiú E, Calle-Pascual A,
función  pancreática50,51 . Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impai-
El hecho de preservar la capacidad de segregar insulina red fasting glucose regulation in Spain: the Di@[Link] Study.
es de una importancia clave, dado que la existencia de una Diabetologia. 2012;55:88---93.
reserva pancreática residual facilita el control metabólico 3. Estrategia en diabetes del Sistema Nacional de Salud. Madrid:
del paciente con DM1. Por ello, el objetivo de conseguir Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia Española del Medica-
un perfil glucémico óptimo representa el primer abordaje mento y Productos Sanitarios; 2007.
de cualquier intento dirigido a modular la destrucción y a 4. Consell Assessor sobre la Diabetis a Catalunya. Registre de dia-
betis tipus 1 de Catalunya, 1995-2002. Butlletí Epidemiològic
preservar una masa crítica de células  funcionantes.
de Catalunya. Volum XXIII. Barcelona: Departament de Sanitat
Estudios como el Diabetes Control and Complications
i Seguretat Social; 2002.
TrialDCCT demostraron que el control glucémico estricto 5. Escribano-de-Diego J, Sanchez-Velasco P, Luzuriaga C,
desde el inicio de la enfermedad retrasa la aparición de Ocejo-Vinyals JG, Paz-Miguel JE, Leyva-Cobian F. HLA class II
complicaciones microvasculares en pacientes con DM1, pero immunogenetics and incidence of insulin-dependent diabetes
también es conocido que un control muy estricto se asocia mellitus in the population of Cantabria (Northern Spain). Hum
a un mayor número de episodios de hipoglucemias43,52 . Immunol. 1999;60:990---1000.
Los objetivos de control glucémico se basan en mantener 6. Chueca M, Oyarzabal M, Reparaz F, Garagorri JM, Sola A. Inci-
los niveles de glucemia lo más próximos a la normalidad de dence of type I diabetes mellitus in Navarre, Spain (1975-91).
forma segura, evitando, en la medida de lo posible, la apa- Acta Paediatr. 1997;86:632---7.
7. Bahillo MP, Hermoso F, Ochoa C, Garcia-Fernandez JA,
rición de hipoglucemias. En adultos se persigue el objetivo
Rodrigo J, Marugan JM, et al. Incidence and prevalence of type 1
de conseguir una HbA1c igual o inferior al 7%10 .
diabetes in children aged < 15 yr in Castilla-Leon (Spain). Pediatr
En cualquier caso, los objetivos deben individualizarse en Diabetes. 2007;8:369---73.
función de las características del paciente. 8. Giralt Muina P, Santillana Ferrer L, Madrigal Barchino D,
Merlo Garrido A, Toledo de la Torre B, Anaya Barea F. Incidence
of diabetes mellitus and prevalence of type 1 A diabetes melli-
Tratamiento intensivo con insulina tus in children younger than 16 years old from the province of
Ciudad Real. An Esp Pediatr. 2001;55:213---8.
Al comienzo de la DM1 se ha de instaurar un tratamiento 9. Belinchón BM, Hernández Bayo JA, Cabrera Rodríguez R. Inci-
intensivo con insulina mediante múltiples inyecciones. Habi- dence of childhood type 1 diabetes (0-14yrs) in La Palma Island.
tualmente se utiliza una insulina de acción lenta o basal e Diabetologia. 2008;51 Suppl 1:S158.
42 E. Serra et al
10. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus tipo 1. childhood and adult-onset type 1 diabetes. Diabetes Care.
Madrid: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad; 2000;23:1326---32.
2012. 31. Aguilera E, Casamitjana R, Ercilla E, Oriola J, Nicoletti F,
11. ADA Position Statement. Diabetes Care. 2012;35 Suppl 1. Gomis R, et al. Clinical characteristics, -cell function, HLA
12. Umpierrez GE, Casals MM, Gebhart SP, Mixon PS, Clark WS, class II and mutations in MODY genes in non-paediatric subjects
Philips LS. Diabetic ketoacidosis in obese African-Americans. with Type 1 diabetes without pancreatic autoantibodies. Diabet
Diabetes. 1995;44:790---5. Med. 2004;22:137---43.
13. Pinero-Pilona A, Litonjua P, Avilés Santa L, Raskin P. Idiopathic 32. Umpierrez GE, Latif KA, Murphy MB, Lambeth HC, Stenz F,
type 1 diabetes in Dallas, Texas: a 5-year experience. Diabetes Bush A, et al. Thyroid disfunction in patients with type 1 dia-
Care. 2001;24:1014---8. betes: a longitudinal study. Diabetes Care. 2003;26:1181---5.
14. Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzawa Y, Osaka IDDM 33. Barker JM, Yu J, Yu L, Wang J, Miao D, Bao F, et al. Auto-
Study Group. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus cha- antibody «sub-specificity» in type 1 diabetes: risk for organ
racterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care.
antibodies. N Eng J Med. 2000;342:301---7. 2005;28:850---5.
15. Aguilera E, Casamitjana R, Ercilla G, Oriola J, Gomis R, Conget I. 34. Barera G, Bonfanti R, Viscardi M, Bazzigaluppi E, Calori G,
Adult onset atypical (type 1) diabetes. Additional insights and Meschi F, et al. Occurrence of celiac disease after onset of
differences with type 1 diabetes in a European Mediterranean type 1 diabetes: a 6-year prospective longitudinal study. Pedia-
population. Diabetes Care. 2004;27:1108---14. trics. 2002;109:833---8.
16. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L, Hampe CS, Gaur L, 35. Roldán MB, Alonso M, Barrio R. Thyroid autoimmunity in children
Lernmark A, et al. Accuracy and predictive value of classi- and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Nutr
fication schemes of diabetes prone ketosis. Diabetes Care. Metab. 1999;12:27---31.
2006;29:2575---9. 36. Triolo TM, Armstrong TK, McFann K, Yu L, Rewers MJ, Klin-
17. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. The global spread of type 2 diabetes gensmith GJ, et al. Additional autoimmune disease found in
in children and adolescents. J Pediatr. 2005;146:693---700. 33% of patients at type 1 diabetes onset. Diabetes Care.
18. Copeland KC, Zeitler P, Geffner M, Guandalini C, Higgins J, 2011;34:1211---3.
Hirst K, et al., Today Study Group. Characteristics of adoles- 37. Kordonouri O, Deiss D, Danne T, Dorow A, Bassir C, Grüters-
cents and youth with recent-onset type 2 diabetes: The TODAY Kieslich A. Predictivity of thyroid autoantibodies for the
cohort at baseline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:159---67. development of thyroid disorders in children and adolescents
19. Pozzili P, Guglielmi C, Caprio S, Buzzetti R. Obesity, autoim- with type 1 diabetes. Diabet Med. 2002;19:518---21.
munity, and double diabetes in youth. Diabetes Care. 2011;34 38. Barker JM. Clinical review. Type 1 diabetes-associated auto-
Suppl 2:S166---70. inmunity: Natural history, genetic associations and screening.
20. Gomes MB, Coral M, Cobas RA, Dib SA, Canani LH, Nery M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1210---7.
Prevalence of adults with type 1 diabetes who meet the goals of 39. Alonso N, Granada ML, Salinas I, Lucas AM, Reverter JL, Junca J,
care in daily clinical practice: a nationwide multicenter study et al. Serum pepsinogen I: An early marker of pernicious ane-
in Brazil. Diabetes Res Clin Pract. 2012;97:63---70. mia in patients with type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab.
21. Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familial association 2005;90:5254---8.
between type 1 diabetes and other autoimmune and related 40. Holmes GK. Screening for coeliac disease in type 1 diabetes.
diseases. Diabetologia. 2009;52:1820---8. Arch Dis Child. 2002;87:495---8.
22. Mayer-Davis EJ, Bell RA, Dabelea D, D’Agostino R, Imperatore G, 41. Rewers M, Liu E, Simmons J, Redondo MJ, Hoffenberg EJ. Celiac
Lawrence JM, et al. The many faces of diabetes in american disease associated with type 1 diabetes mellitus. Endocrinol
youth: type 1 and type 2 diabetes in five race and ethnic popu- Metab Clin North Am. 2004;33:197---214.
lations: The SEARCH for diabetes in youth study diabetes care. 42. Larsson K, Carlsson A, Cederwall E, Jönsson B, Neiderud J,
2009;32:S99---101. Jonsson B, et al. Annual screening detects celiac disease in
23. Botazzo GF, Florin-Cristensen A, Doniach D. Islet-cell antibodies children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2008;9(Part
in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficien- II):354---9.
cies. Lancet. 1974;304:1279---83. 43. The DCCT Research Group. Effect of intensive therapy on resi-
24. Leslie RD, Atkinson MA, Notkins AL. Autoantigens IA-2 and dual -cell function in patients with type 1 diabetes in the
GAD in Type 1 (insulin-dependent diabetes). Diabetologia. Diabetes Control and Complications Trial. Ann Intern Med.
1999;42:3---14. 1998;128:517---23.
25. Wenzlau JM, Moua O, Sarkar SA, Yu L, Rewers M, Eisenbarth GS, 44. The Type 1 Diabetes Trial Net Research Group, the European
et al. SlC30A8 is a major target of humoral autoimmunity in C-Peptide Trial Study Group. Mixed-meal tolerance test versus
type 1 diabetes and a predictive marker in prediabetes. Ann N glucagon stimulation test for the assessment of -cell func-
Y Acad Sci. 2008;1150:256. tion in therapeutic trials in type 1 diabetes. Diabetes Care.
26. National Institute for Health and Clinical Excellence. Diagnosis 2008;31:1966---71.
and management of type 1 diabetes in children, young people 45. Besser R, Ludvigsson J, Jones AG, McDonald T, Shields B,
and adults. Clinical Guideline 15 2004 Jul. Knight B, et al. Urine C-peptide creatinine ratio is a noninva-
27. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes sive alternative to the mixed-meal tolerance test in children
(ISPAD). Consensus guidelines 2000. ISPAD consensus guidelines and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:607---9.
for the management of type 1 diabetes mellitus in children and 46. Knip M, Puukka R, Käär ML, Akerblom HK. Remission phase,
adolescents. Zeist: Medical Forum International 2000. endogenous insulin secretion and metabolic control in diabetic
28. Bingley PJ. Clinical applications of diabetes antibody testing. children. Acta Diabetol Lat. 1982;19:243---51.
J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:25---33. 47. Bonfati R, Bazzigaluppi E, Calori G, Riva MC, Viscardi M,
29. Torn C, Landin-Olsson M, Lernmark A, Palmer JP, Arnqvist HJ, Bognetti E, et al. Parameters associated with residual insu-
Blohme G, et al. Prognostic factors for the course of beta- lin secretion during the first year of disease in children
cell function in autoimmune diabetes. J Clin Endocrinol Metab. and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med.
2000;85:4619---23. 1998;15:844---50.
30. Sabbah E, Savola K, Ebeling T, Kulmala P, Vahsalo P, Ilonen J, 48. DAFNE Study Group. Training in flexible, intensive insulin mana-
et al. Genetic, autoimmune, and clinical characteristics of gement to enable dietary freedom in people with type 1
Diagnóstico y manejo del paciente adulto con diabetes tipo 1A al inicio de la enfermedad 43
diabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) rando- 55. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R,
mised controlled trial. BMJ. 2002;325:746. Pieber TR. Short acting insulin analogues versus regular human
49. Chimen M, Kennedy A, Nirantharakumar K, Pang TT, Andrews R, insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database
Narendran P. What are the health benefits of physical activity Syst Rev. 2006:CD003287.
in type 1 diabetes mellitus? A literature review. Diabetologia. 56. Rys P, Pankiewicz O, Łach K, Kwaskowski A,
2012;55:542---51. Skrzekowska-Baran I, Malecki MT. Efficacy and safety com-
50. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) parison of rapid-acting insulin aspart and regular human
Group. A randomized controlled trial of intervention before the insulin in the treatment of type 1 and type 2 diabetes
onset of type 1 diabetes. Lancet. 2004;363:925---31. mellitus: a systematic review. Diabetes Metab. 2011;37:
51. Diabetes Prevention Trial ---- Type 1 Study Group. Effects of insu- 190---200.
lin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl 57. Tran K, Banerjee S, Li H, Cimon K, Daneman D, Simpson SH,
J Med. 2002;346:1685---91. et al. Long-Acting Insulin Analogues for Diabetes Mellitus:
52. Stettler C, Allemann S, Juni P, Cull CA, Holman RR, Egger M, Meta-Analysis of Clinical Outcomes and Assessment of Cost
et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 Effectiveness. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Techno-
and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am logies in Health; 2007.
Heart J. 2006;152:27---38. 58. Vardi M, Jacobson E, Nini A, Bitterman H. Insulina de acción
53. Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and intermedia versus insulina de acción prolongada para la diabe-
safety of insulin analogues for the management of diabetes tes mellitus tipo 1 (Revisión Cochrane traducida) (Traducida de
mellitus: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180:385---97. The Cochrane Library, 2008 Issue 3 Chichester, UK: John Wiley
54. Banerjee S, Tran K, Li H, Cimon K, Daneman D, Simpson S, & Sons, Ltd.) 2008.
et al. Short-Acting Insulin Analogues for Diabetes Mellitus: 59. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analo-
Meta-Analysis of Clinical Outcomes and Assessment of Cost gues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis.
Effectiveness. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Techno- Diabetes Obes Metab. 2009;11:372---8.
logies in Health; 2007.