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Lección 1. Introducción. El sistema inmunitario.

Inmunidad innata e inmunidad adaptativa. Elementos
humorales y celulares. Teoría de la selección clonal
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INTRODUCCIÓN
Vivimos en un mundo potencialmente hostil, colmado por un número
sorprendente de agentes infecciosos, de formas, tamaños, composición y
agresividad diversos que, sin duda, nos utilizarían como refugios para la
propagación de sus genes “egocéntricos” si no hubiéramos desarrollado a su
vez un conjunto de mecanismos de defensa. Estos mecanismos son eficaces y
sofisticados, de forma que son capaces de establecer un estado de inmunidad
contra la infección (lat. immunitas, exento de). El funcionamiento de esos
mecanismos es la base de la maravillosa ciencia denominada “Inmunología”.
Los tres niveles de defensa inmune
El sistema inmune de los vertebrados muestra tres niveles de defensa (Figura 1). En
primer lugar, hay una barrera física frente a la infección que es proporcionada por la
piel en la superficie externa del organismo, junto con las secreciones de moco que
cubren las capas epidérmicas de las superficies internas de los sistemas respiratorio,
digestivo y reproductor. Cualquier agente infeccioso que intente penetrar en el
organismo humano debe superar primero estas barreras; por este motivo, los cortes y
heridas en las mismas se siguen a menudo de infección. El segundo nivel defensivo
viene proporcionado por el sistema inmune innato, una barrera defensiva de
actuación amplia pero muy efectiva, cuya principal preocupación es la de tratar de
eliminar los agentes infecciosos desde el momento que penetran en el organismo. Las
acciones del sistema inmune innato son también responsables de alertar a las células
que operan en el tercer nivel de defensa: el sistema inmune adaptativo (o
adquirido). Estas últimas células representan a las tropas de élite del sistema inmune
y son capaces de atacar al agente invasor mediante el uso de medios sofisticados
como los anticuerpos.

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Figura 1. El sistema inmune de los vertebrados está integrado por tres niveles defensivos

INMUNIDAD INNATA VERSUS ADAPTATIVA

En la tabla 1 se detallan algunas diferencias entre el sistema inmune innato y el

adaptativo.

Tabla 1. Diferencias entre el sistema inmune innato y el adaptativo

Innata Adaptativa
Distingue el peligro de la homeostasis Distingue lo propio de lo no propio
Componentes preformados (constitutivos) o Controlado por eventos genéticos y crecimiento
formados rápidamente celular
Responde a la infección en minutos La respuesta se desarrolla en días
Inespecífico: las mismas moléculas y células Muy específico: cada célula está genéticamente
responden a un rango de patógenos programada para responder a un antígeno
concreto
Utiliza moléculas de reconocimiento de patrón Utiliza moléculas de reconocimiento de antígenos
Utiliza genes de la línea germinal para producir Utiliza regiones hipervariables en las
colectinas, complemento, proteína C reactiva y inmunoglobulinas y receptores de células T y
receptor toll-like recombinación genética para producir
inmunoglobulinas y receptores de células T
Probablemente existen menos de 100 Posibilidad de hasta 1018 diferentes receptores
receptores
Las moléculas de reconocimiento de patrón Reconoce estructuras conformacionales
detectan moléculas exclusivas de patógenos (inmunoglobulinas) o péptidos cortos unidos a
(lipopolisacáridos) moléculas del MHC (receptor de células T)
No memoria: la respuesta no cambia tras la Memoria inmunológica: tras la exposición repetida,
exposición repetida la respuesta es más rápida, más fuerte y
cualitativamente distinta
El sistema más antiguo; presente en todos los Presente en vertebrados; muchos millones de años
miembros del reino animal después del sistema inmune innato
Puede solo reconocer moléculas que indican No puede distinguir el huésped de los patógenos
infección o injuria
Las alteraciones de función son raras Alteraciones de función frecuentes y pueden
producir autoinmunidad
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad
2
.
GENERACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA
Todos los organismos multicelulares, incluidos los humanos, han desarrollado
la utilización de un número limitado de moléculas de superficie e intracelulares
codificadas por líneas germinales, que reconocen grupos grandes de
patógenos. Debido al amplio número de patógenos humanos, las moléculas del
huésped del sistema inmune innato humano detectan “señales de peligro” y o
bien reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs =
pathogen-associated molecular patterns) que representan estructuras
moleculares comunes compartidas por muchos patógenos, o reconocen
moléculas de las células del huésped producidas en respuesta a la infección
[patrones molecualares asociados a peligro/daño (DAMP)] como proteínas de
daño agudo y fragmentos de la matriz extracelular. Los PAMPs deben ser
estructuras conservadas vitales para la virulencia y supervivencia del patógeno,
como las endotoxinas bacterianas, de modo que los patógenos no puedan
mutar las moléculas de PAMPs para evadir las respuestas inmunes innatas
humanas. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs = pattern
recognition receptors) son proteínas del sistema inmune innato del huésped
que reconocen PAMPs como señales de peligro para el huésped (Tabla 2 y
Figura 2). Por tanto, el reconocimiento de las moléculas del patógeno por las
células hematopoyéticas y no hematopoyéticas conduce a la
activación/producción de la cascada del complemento, citocinas y péptidos
antimicrobianos como moléculas efectoras. Además, los PAMPs del patógeno,
como moléculas de señal de peligro para el huésped, activan a las células
dendríticas para madurar y expresar moléculas sobre la superficie de células
dendríticas que optimizan la presentación del antígeno y la capacidad de
respuesta frente a antígenos extraños.

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 Tabla 2. Componentes fundamentales del Sistema inmune innato

PRR Lectinas tipo C, receptors scavenger, proteínas ricas en leucina,

pentraxinas, transferasas lipídicas, integrinas, proteínas del inflamasoma

Péptidos α-defensinas, β-defensinas, catelina, protegrina, granulisina, histidina, inhibidor

antimicrobianos de leucoproteasa secretoria y probioticos

Células Macrófagos, células dendríticas, células NK, células T NK, neutrófilos,

eosinófilos, mastocitos, basófilos y células epiteliales (Tema 6)

Componentes del Vias clásica y alternativa del complemento y proteínas que ligan los
complemento componentes del complemento (Tema 5)

Citocinas Citocinas autocrinas, paracrinas y endocrinas para la defensa y la inflamación,

además de reclutar, dirigir y regular las respuestas inmunes adaptativas

NK = natural killer; PRR = receptores de reconocimiento de patrón

Figura 2. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) detectan patrones moleculares

asociados a patógenos (PAMPs) e inician las respuestas inmunes. Los PRRs pueden ser
solubles o asociados a células y pueden inducir un rango de respuestas tras encontrar sus
ligandos apropiados.

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Cada vez se acepta más que el daño tisular, que conduce a la muerte celular
no fisiológica, puede también provocar activación del sistema inmune. En esta
situación, las moléculas que activan el sistema inmune son derivadas de lo
propio, pero normalmente no están presentes en el espacio extracelular. Estas
moléculas, que se han denominado “señales de peligro”, están normalmente
secuestradas en células sanas y solo escapan a este control cuando una célula
muere mediante una forma de muerte celular no controlada llamada necrosis.
La necrosis se produce de manera típica por un traumatismo tisular,
quemaduras, ciertas toxinas y otros estímulos no fisiológicos y se caracteriza
por un engrosamiento y ruptura de las membranas plasmáticas de las células
lesionadas. Esto permite la liberación de múltiples componentes celulares, lo
que generalmente no ocurre en los tejidos sanos.

Figura 3. Las células necróticas liberan patrones moleculares asociados con peligro (DAMPs =
danger-associated molecular patterns), mientras que las células apoptóticas no lo hacen

La identidad precisa de las moléculas que actúan como señales de peligro –

actualmente denominadas más frecuentemente patrones moleculares
asociados con peligro (DAMPs = danger-associated molecular patterns) o
alarminas – es actualmente un área de investigación activa, pero moléculas
como proteínas de alta movilidad del grupo 1 (HMGB1, high movility group box
1), una proteína que une cromatina, así como la IL-1α e IL-33 representan
buenos candidatos. Pudiera parecer sorprendente que el sistema inmune
pueda también activarse por moléculas derivadas de lo propio; no obstante,
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esto cobra sentido cuando se tiene en cuenta que los acontecimientos que
conducen a la muerte celular necrótica a menudo se siguen rápidamente o se
acompañan de infección. Además, si un patógeno ha sido capaz de evadir la
detección directa por parte del sistema inmune, su presencia puede
descubrirse si provoca necrosis del tejido que ha invadido.
Debe recordarse también que existe otro modo de muerte celular que ocurre
frecuentemente en el organismo y que es tanto natural como altamente
controlado y que no se asocia con rotura de la membrana plasmática y
liberación de contenido intracelular. Este modelo de muerte celular, llamado
apoptosis, se encuentra bajo un control molecular complejo y se utiliza para
eliminar las células que han alcanzado el final de su período de vida natural.
Las células apoptóticas no activan el sistema inmune, debido a que las células
que mueren de esta manera muestran moléculas en sus membranas
plasmáticas (por ej, fosfatidilserina) que las identifican como listas para
fagocitosis antes de que puedan romperse y liberar su contenido intracelular.
De esta manera, los DAMPs permanecen ocultos durante la apoptosis y estas
células no activan el sistema inmune (Figura 3).
El tercer mecanismo de muerte celular ha sido denominado NETosis. Los
neutrófilos son capaces de liberar trampas extracelulares (extracellular traps,
ETs) para luchar con los agentes infecciosos. Estas estructuras están
integradas por histonas y DNA. Si la célula libera DNA nuclear, la siguiente
etapa es la muerte celular (NETosis); no obstante, este DNA puede ser liberado
desde las mitocondrias y, en este caso, el neutrófilo permanece viable y
funcionalmente intacto. Estas NETs no solo son liberadas por el neutrófilo, sino
también por el eosinófilo, macrófago, mastocito, basófilo.

Los receptores de reconocimiento de patrón (PRRs) aumentan la alarma y

las células del sistema inmune liberan proteínas mensajeras que
amplifican las respuestas inmunes
En la práctica, los PAMPs pueden ser cualquiera de los carbohidratos que no
están normalmente expuestos en los vertebrados, proteínas solo encontradas
en las bacterias como la flagelina (un componente del flagelo bacteriano que se
utiliza para desplazarse en un medio líquido), RNA de doble cadena que es
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típico de los virus RNA y muchas otras moléculas. La regla cardinal es que los
PAMPs no se encuentran en el organismo, sino que son un componente de
muchos patógenos encontrados comúnmente. Las moléculas de
reconocimiento de patrón también parecen estar implicadas en el
reconocimiento de los DAMPs liberados desde las células necróticas.
Tras la unión de una o más de estas moléculas de reconocimiento de patrón
con un PAMP o DAMP apropiado, se produce una respuesta inmune (Figura3).
Afortunadamente hay muchos modos de luchar contra la infección por parte de
nuestro sistema inmune y una buena prueba de la eficiencia del mismo es el
hecho de que pasamos una gran parte de nuestra vida sin sufrir infección
alguna.
Una forma de luchar contra los invasores no deseados implica la unión de
moléculas de reconocimiento de patrón solubles (humorales), como el
complemento, lectina de unión a manosa, proteína C reactiva o lisozima,
al agente infeccioso y esto puede conducir directamente a la muerte mediante
la destrucción de componentes de la pared microbiana y rotura de la
membrana plasmática debida a la acción de estas proteínas. Estos factores
humorales se tratarán con detalle más adelante, pero conviene conocer ahora
que los últimos factores humorales tienen también la capacidad de unirse a los
microorganismos y aumentar su incorporación y posterior destrucción por las
células fagocíticas. Otros receptores de reconocimiento de patrón están
asociados a las células y la unión de estos receptores puede conducir a la
fagocitosis de los microorganismos, seguida de su destrucción dentro de las
vesículas fagocíticas. Igualmente importante es el hecho de que la unión de los
PRR celulares conduce también a la activación de vías de transducción de
señales que conducen a la liberación de proteínas mensajeras solubles
(citocinas, quemocinas y otras moléculas) que movilizan otros componentes
del sistema inmune.
Una característica importante del sistema inmune es la capacidad de las
células que lo integran para comunicarse entre si cuando encuentran un
patógeno. Aunque las células del sistema inmune son capaces de liberar una
serie de moléculas biológicamente activas con funciones diversas, dos
categorías (citocinas y quemocinas) tienen especial protagonismo. Las
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citocinas son un grupo diverso de proteínas que tienen efectos pleiotrópicos

entre los que se incluyen la capacidad para activar otras células, inducir su
diferenciación y aumentar la capacidad bactericida (Figura 4). Las citocinas se
liberan normalmente por las células del sistema inmune en respuesta a los
PAMPs y DAMPs y esto modifica el estado de activación y el comportamiento
de otras células para incorporarlas a la batalla contra la infección o el agente
nocivo. Las quemocinas se liberan también tras encontrarse con los
PAMPs/DAMPs y típicamente sirven como factores quimiotácticos, atrayendo a
otras células del sistema inmune al lugar de la infección o daño tisular. Ambos
tipos de proteínas mensajeras actúan difundiéndose desde las células que las
secretan y uniéndose a las células equipadas con los receptores apropiados en
la membrana plasmática para recibir estas señales.

Figura 4. Las citocinas y quemocinas pueden tener efecto pleiotrópico

Un grupo particularmente importante de citosinas en el contexto de la
señalización inmune es la familia de las interleucinas (IL), que en el momento
actual tiene más de 40 componentes. Por tanto, tenemos IL-1, IL-2, IL-3, IL-4,
etc. Por definición, las interleucinas son citosinas que señalan entre miembros
de la familia de leucocitos (es decir, células blancas sanguíneas). No obstante,
estas moléculas a menudo tienen efectos sobre otros tejidos que el sistema
inmune necesita para integrarse en el inicio de las respuestas inmunes. Por
tanto, aunque las interleucinas están fuertemente implicadas en la
comunicación entre las células inmunes, estas citosinas tienen también
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efectos profundos sobre las células endoteliales que revisten los capilares
sanguíneos, los hepatocitos en el hígado, las células epiteliales, las células
madre de la médula ósea, los fibroblastos e incluso las neuronas dentro del
sistema nervioso central. Es importante resaltar también que una misma
interleucina puede desencadenar diferentes comportamientos
funcionales, dependiendo del tipo celular con el que establece contacto.

Las respuestas inmunes innatas son inmediatas y de amplio espectro

Tras la entrada de un agente extraño dentro del organismo, la respuesta
inmune innata se pone en marcha casi de manera inmediata. Las respuestas
inmunes innatas no mejoran tras el contacto frecuente con el mismo agente
infeccioso y el sistema inmune innato reconoce componentes ampliamente
distribuidos de los agentes infecciosos, los anteriormente mencionados
PAMPs, que no están presentes normalmente en el organismo. Tras detectar
un PAMP, el sistema inmune innato ataca a cualquier componente que muestre
estas moléculas fagocitándolas o atacándolas con enzimas destructivas, como
las proteasas o proteínas de ataque a la membrana (Figura 2). La intención de
esto es controlar al intruso tan rápidamente como sea posible. Esto tiene
sentido cuando se tienen en consideración las tasas prodigiosas de
proliferación que las bacterias pueden alcanzar (muchas especies de bacterias
son capaces de dividirse cada 20 minutos aproximadamente) en el entorno rico
en nutrientes que representa el organismo humano. Componentes claves de la
respuesta inmune innata incluyen los macrófagos, neutrófilos y proteínas
bactericidas solubles como el complemento y la lisozima. Aunque son
altamente efectivas, las respuestas inmunes innatas no siempre son suficientes
para resolver el problema, sobre todo si el agente infeccioso está bien
adaptado para evitar el ataque inicial.

Las respuestas inmunes adaptativas son retardadas y altamente

específicas
Las respuestas inmunes adaptativas tardan más tiempo en alcanzar significado
funcional (típicamente 4-5 días después de la respuesta inmune innata), pero
son específicamente adaptadas a la naturaleza de la infección. De manera
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importante, las respuestas inmunes adaptativas mejoran tras cada contacto con
un agente infeccioso concreto, una característica denominada memoria
inmunológica, que fundamenta el concepto de la vacunación. La respuesta
inmune adaptativa está mediada primariamente por linfocitos T y B y estas
células muestran receptores específicos sobre sus membranas plasmáticas
que pueden ser confeccionados para reconocer un rango de estructuras casi
ilimitado (Figura 6).

Figura 6: Inmunidad innata y adaptativa. Los mecanismos de la inmunidad innata proporcionan la

defensa inicial frente a las infecciones. Las respuestas inmunes adaptativas se desarrollan más
tarde y necesitan de la activación de linfocitos. Las cinéticas de las respuestas inmunes innatas y
adaptativas son aproximaciones y pueden variar en diferentes infecciones. Solo se muestran tipos
celulares seleccionados. ILCs: células linfoides innatas; NK: natural killer. .

Por definición, las moléculas que son reconocidas por los linfocitos T y B se
denominan antígenos. El reconocimiento del antígeno por un linfocito
desencadena la proliferación y diferenciación de estas células y esto tiene el
efecto de incrementar en gran medida el número de linfocitos capaces de
reconocer el antígeno concreto que desencadenó la respuesta en primer lugar.
Esto incrementa rápidamente el rango de linfocitos capaz de luchar contra el
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agente infeccioso que muestra el antígeno específico y conduce a una

respuesta de memoria si el mismo antígeno es encontrado de nuevo en el
futuro. Todas las funciones de la respuesta inmune adaptativa (anticuerpos y
respuestas de células T) dependen de su capacidad para unir específicamente
antígenos. Por tanto, necesitamos comprender algunos conceptos sobre los
antígenos.
Un antígeno es cualquier sustancia que puede ser ligada específicamente
por una molécula de anticuerpo o receptor de célula T (TCR). Los
antígenos que son reconocidos por los anticuerpos pueden pertenecer a casi
cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo metabolitos intermediarios
simples, azúcares, lípidos, autacoides y hormonas, así como macromoléculas
como carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y proteínas. Esto
contrasta con muchas células T, que solo reconocen péptidos.
No todos los antígenos reconocidos por linfocitos específicos o por
anticuerpos secretados son capaces de activar los linfocitos. Las
moléculas que estimulan las respuestas inmunes se denominan
inmunógenos. Las macromoléculas son efectivas para estimular a los
linfocitos B a iniciar respuestas inmunes humorales, debido a que la activación
de las células B necesita el puenteo (cross-linking) de múltiples receptores
antigénicos. Los compuestos químicos pequeños, como el dinitrofenol, pueden
unirse a los anticuerpos y por tanto son antígenos, pero no pueden activar
células B por si mismos, debido a que solo pueden unirse a un receptor de la
célula B en cada momento. Para generar anticuerpos específicos frente a estos
productos químicos pequeños, los inmunólogos habitualmente unen múltiples
copias de las moléculas pequeñas a una proteína o polisacárido antes de la
inmunización. En estos casos, el producto químico pequeño se denomina
hapteno, y la molécula grande con la que se conjuga se denomina carrier. El
complejo hapteno-carrier, en contraste con el hapteno libre, puede unirse a
múltiples receptores antigénicos sobre una célula B y actuar entonces como un
inmunógeno. Este fenómeno se ha utilizado para producir vacunas efectivas.
Las macromoléculas, como las proteínas, polisacáridos y ácidos nucleicos, son
habitualmente mucho más grandes que la región de unión al antígeno de una
molécula de anticuerpo. Por tanto, cualquier anticuerpo se une a solo una
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porción de la macromolécula, que se denomina determinante o epitopo. Las

macromoléculas típicamente contienen múltiples determinantes, algunos de los
cuales pueden repetirse y cada uno de ellos, por definición, puede ser ligado
por un anticuerpo. La presencia de múltiples determinantes idénticos en un
antígeno se especifica como polivalencia o multivalencia. Muchas proteínas
globulares no contienen múltiples determinantes idénticos y no son
individualizadamente polivalentes, pero muchas proteínas idénticas pueden
mostrarse en formación polivalente sobre la superficie de las células,
incluyendo la superficie de los microorganismos. En el caso de los
polisacáridos y ácidos nucleicos, muchos epitopos idénticos pueden estar
espaciados muy regularmente y repetidos en la misma molécula; se dice que
estas moléculas son polivalentes. Los antígenos polivalentes pueden inducir
agrupamiento del receptor de la célula B y por tanto iniciar el proceso de
activación de la célula B.
La distribución espacial de diferentes epitopos sobre una molécula
proteica única puede tener influencia sobre la unión de los anticuerpos de
diferentes formas. Cuando los determinantes están bien distanciados, dos o
más moléculas de anticuerpo pueden estar unidas a la misma proteína
antigénica, sin influenciarse entre ellas; se dice que estos determinantes están
no superpuestos (nonoverlapping). Cuando dos determinantes están
próximos el uno al otro, la unión del anticuerpo al primer determinante puede
producir interferencia estérica con la unión del anticuerpo al segundo; se dice
que estos determinantes están superpuestos (overlapping). En casos
excepcionales, la unión de un anticuerpo puede producir un cambio
conformacional en la estructura del antígeno o una reorientación de glicanos,
influenciando positiva o negativamente la unión de un segundo anticuerpo en
otro lugar sobre la proteína, mediante un mecanismo diferente del obstáculo
estérico. Estas interacciones se denominan efectos alostéricos.
Cualquier morfología o superficie sobre una molécula que es reconocida
por un anticuerpo constituye un determinante antigénico o epitopo. Los
determinantes antigénicos pueden estar presentes sobre cualquier tipo de
molécula, incluyendo (pero no restringida a) carbohidratos, proteínas, lípidos y
ácidos nucleicos. En el caso de las proteínas, la formación de algunos epitopos
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depende solo de la estructura primaria, mientras que la formación de otros

determinantes refleja la estructura terciaria o conformación (shape) (Fig 7). Los
epitopos formados por varios residuos de aminoácidos adyacentes se
denominan epitopos lineales. El lugar de unión al antígeno de un anticuerpo
puede habitualmente acomodar un epitopo lineal integrado por alrededor de
seis aminoácidos. Si los epitopos lineales aparecen sobre la superficie externa
o en una región de conformación ampliada en la proteína plegada nativa,
pueden resultar accesibles para los anticuerpos. En otros casos, los epitopos
lineales pueden resultar inaccesibles en su conformación nativa y aparecen
solo cuando la proteína es desnaturalizada. Por el contrario, los epitopos
conformacionales están formados por residuos de aminoácidos que no son
secuenciales, pero se transforman en espacialmente yuxtapuestos sobre la
proteína plegada. Las proteínas pueden someterse a modificaciones como la
glicosilación, fosforilación, ubiquitinación, acetilación y proteólisis. Estas
modificaciones, alterando la estructura de la proteína, pueden producir nuevos
epitopos. Pueden generarse también nuevos epitopos en un tumor, mediante
mutaciones de los genes que codifican proteínas propias. Estos epitopos,
inducidos por modificaciones post-translacionales o por mutación se
denominan epitopos neoantigénicos y pueden reconocerse también por
anticuerpos específicos (y células T).

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 Figura 7: La naturaleza de los determinantes antigénicos. Los determinantes antigénicos
(mostrados en naranja, rojo y azul) pueden depender del plegado de la proteína (conformación) y de
la estructura primaria. Algunos determinantes son accesibles en proteínas nativas y se pierden tras
la desnaturalización (A), mientras que otros se exponen solo sobre la proteína no plegada (B).
Pueden surgir neodeterminantes a partir de modificaciones post-sintéticas, como la rotura del
péptido unido (C). N y C al final de las cadenas polipeptídicas se refieren a amino y carboxi terminal,
respectivamente.

Los superantígenos (SAgs) son proteínas microbianas que tienen la capacidad

de ligar tanto moléculas de clase II del MHC como TCRs, activando por tanto las
células T a través de la señalización de TCR. Incluidas entre los SAgs están las
toxinas bacterianas derivadas del Stafilococcus aureus y Stafilococcus pyogenes,
algunas bacterias gram-negativas, Micoplasma arthritidis y Yersinia
pseudotuberculosis, así como proteínas producidas por retrovirus endógenos.

Clave para la actividad biológica de los SAgs es la capacidad para interaccionar

simultáneamente con la molécula de clase II del MHC expresada por las células
presentadoras de antígeno (APCs) y con los TCRs expresados por las células T del
huésped (Figura 8). El reconocimiento por el TCR de los SAgs típicamente implica una
amplia y característica proporción de las diferentes familias TCR Vβ, puesto que la
unión ocurre fuera de la ranura de unión a péptidos del TCR. En consecuencia, la
unión de los SAgs a las moléculas de clase II y a los TCRs puede reclutar hasta el

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20% del repertorio total de TCR, conduciendo a una activación policlonal de células T.
La subsiguiente producción de citosinas proinflamatorias por las células T activadas
puede conducir a un profundo síndrome inflamatorio sistémico. El más notable es el
síndrome de shock tóxico, por el S aureus (toxic shock síndrome toxin [TSST]) y el
síndrome de shock tóxico estreptocócico (STSS), producido por el S piogenes.

Figura 8. Activación policlonal de células T por superantígenos bacterianos. (A) Los antígenos microbianos
convencionales de células T, compuestos de un péptido unido a la ranura de unión a péptidos de una molécula del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), son reconocidos por una fracción muy pequeña de células T en
cualquier individuo, y solo estas células T son activadas para transformarse en células T efectoras que protegen frente
al microorganismo. (B) Por el contrario, un superantígeno se une a moléculas de clase II del MHC fuera de la ranura de
unión a péptidos y simultáneamente se une a la región variable de muchos receptores diferentes de células T de
diferentes familias Vβ. Debido a que muchas células T expresan un TCR con una cadena β de una familia Vβ
particular, los superantígenos pueden activar un número grande de células T. En el ejemplo mostrado, el superantígeno
enterotoxina B del estafilococo (SEB) se une al antígeno de leucocitos humanos (HLA)-DR y a las regiones V de los
TCRs que pertenecen a la familia Vβ3. Otros superantígenos pueden unir diferentes moléculas de clase II del MHC y
TCRs con diferentes familias Vβ. APC: Célula presentadora de antígeno (Antigen-presenting cell).

Factores microbicidas en las secreciones

Si los microorganismos superan la capacidad protectora de las barreras
externas frente a la infección (piel, pulmón, tubo digestivo etc) e ingresan en el
organismo, comienzan a actuar dos mecanismos defensivos importantes: el
efecto destructor de factores químicos solubles, como las enzimas
bactericidas, y la fagocitosis, es decir, la ingestión por la célula.
Volviendo ahora a aquellos sistemas de defensa que son mediados
completamente por moléculas de reconocimiento de patrón solubles,
debemos recordar que muchos microorganismos activan el sistema del
complemento y pueden ser lisados por la acción del complejo de ataque a la
membrana (esto se estudiará en la Lección 5). La diseminación de la infección
puede limitarse por enzimas liberados por la injuria tisular que activan el
sistema de coagulación. De las sustancias bactericidas solubles elaboradas por
el organismo humano, quizás la más abundante y diseminada es la enzima
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lisozima, una muramidasa que rompe el peptidoglicano de la pared de las

bacterias susceptibles.
Las β-defensinas humanas son péptidos derivados de la rotura proteolítica de
precursores grandes. La β-defensina humana más importante, hDB-1, se
produce en grandes cantidades en el riñón, tracto reproductor femenino,
mucosa oral y sobre todo vías aéreas. Puesto que todos nosotros somos
infectados cada día por decenas de miles de bacterias en el aire, este debe ser
un mecanismo defensivo importante. Teniendo esto en cuenta, la inhibición de
la hDB-1 y de una segunda defensina pulmonar, la hDB-2 por fuerzas iónicas
importantes podría contribuir a la susceptibilidad a la infección de los pacientes
con fibrosis quística, pues estos individuos presentan una mutación del canal
iónico que conduce a una elevada concentración de cloro en el fluido de
superficie de las vías aéreas.
En el estómago, un péptido liberado por la ruptura de la lactoferrina por la
pepsina puede ejercer un efecto antimicrobiano en las secreciones gástricas e
intestinales. Un péptido más grande de dos dominios con 107 residuos,
llamado inhibidor de la protesa secretoria de los leucocitos (SLPI =
secretory leukocyte protease inhibitor), se encuentra en muchas secreciones
humanas. El dominio C-terminal es anti-proteasa, pero el dominio N-terminal es
nocivo para las células fúngicas metabólicamente activas y para varios
microorganismos asociados con la piel, lo que transforma su producción por los
queratinocitos humanos en particularmente apropiada. Finalmente deben
mencionarse las dos proteínas surfactantes del pulmón, SP-A y SP-D que,
conjuntamente con varios lípidos, reducen la tensión de superficie de las
células epiteliales del pulmón para mantener las vías aéreas abiertas. Estas
moléculas pertenecen a un grupo de sustancias estructuralmente distintas
denominadas colectinas, que contribuyen a la inmunidad innata mediante la
unión de sus dominios lectina-like a los carbohidratos de los microorganismos y
de su matriz colagenósica a los receptores de reconocimiento de las células
fagocíticas, facilitando por tanto la ingesta y destrucción de los agentes
infecciosos.

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Las proteínas de fase aguda son PRRs y aumentan la respuesta a la

infección
Un número de proteínas plasmáticas, denominadas colectivamente proteínas
de fase aguda aumentan de manera intensa en respuesta a los mediadores
precoces de “alarma”, como la IL-1 liberada por los macrófagos como resultado
de la infección o injuria tisular. Las proteínas de fase aguda son un grupo
relativamente diverso de proteínas que pertenecen a varias familias distintas
(que incluyen, pero no se limitan a, la familia pentraxina, colectina y ficolina)
que tienen un número de acciones funcionales comunes. Todas estas
proteínas actúan como moléculas de reconocimiento de patrón solubles y son
capaces de unirse directamente a los agentes infecciosos para funcionar como
opsoninas (es decir, hacerlos apetecibles), aumentando por tanto la
incorporación de los microorganismos por los macrófagos y neutrófilos. Muchas
de estas proteínas tienen también capacidad para activar el complemento. Su
capacidad para aglutinar los microorganismos, impidiendo su diseminación en
el tejido infectado, es otra característica importante. Algunas de estas
moléculas pueden formar también heterocomplejos que incrementan el rango
de PAMPs que pueden ser detectados.
Estas moléculas de reconocimiento de patrón solubles se sintetizan
frecuentemente por los macrófagos activados tras la estimulación de sus
receptores de reconocimiento de patrón o se almacenan dentro de los gránulos
de los neutrófilos permaneciendo disponibles para la liberación inmediata
mediante degranulación en respuesta a la infección. El hígado es otro origen de
muchas proteínas de fase aguda que se liberan a la circulación como resultado
de los efectos sistémicos de las citocinas pro-inflamatorias mayores IL-1 e IL-6
Pentraxinas
Las pentraxinas se llaman así porque están compuestas por 5 subunidades
idénticas. Miembros de esta familia son la CRP, componente amiloide P
sérico y pentraxina 3. La CRP humana está integrada por cinco unidades
polipeptídicas idénticas unidas no covalentemente como un pentámero cíclico
alrededor de una cavidad ligadora de calcio. Esta fue la primera pentraxina que
se describió y es el prototipo de proteína de respuesta de fase aguda. Una
propiedad destacada de la CRP es su capacidad de unirse de una manera
17
_______________________________________________________________________________________________

calcio-dependiente, como una molécula de reconocimiento de patrón, a un

número de microorganismos que contienen fosforilcolina en su membrana; este
complejo tiene la interesante propiedad de activar el complemento (por la vía
clásica). Esto conduce a depósito de C3b en la superficie del microorganismo
que a continuación es opsonizado mediante adherencia a los fagocitos. La
CRP se une a microorganismos (bacterias, hongos, virus y parásitos) que
contienen fosforilcolina en su membrana y esto activa la vía clásica del
complemento. Por otra parte, la fosforilcolina se expresa también en la
membrana celular de los mamíferos, pero no está accesible a la CRP salvo
cuando estas células sufren apoptosis o necrosis. Por tanto, la CRP es también
capaz de reconocer células propias que han de ser eliminadas.
La principal función de la CRP, por tanto, es reconocer patógenos y células
dañadas y facilitar su eliminación induciendo la activación de la vía clásica del
complemento y la fagocitosis.
El amiloide P sérico degradado se transforma en un componente de los
depósitos amiloides fibrilares que acompañan a las infecciones crónicas. Este
producto se une a varias especies bacterianas a través de los lipopolisacáridos
y, de manera similar a la CRP, puede activar también la vía clásica del
complemento.

Colectinas
Se han descrito 9 miembros de la familia de las colectinas en los vertebrados y
el que se ha estudiado más a fondo ha sido la lectina de unión a manosa
(MBL = mannose-binding lecting). La MBL puede reaccionar no solo con la
manosa, sino con varios otros azúcares, lo que hace posible su unión con una
variedad excepcionalmente amplia de bacterias Gram-negativas y Gram-
positivas, levaduras, virus y parásitos; su ulterior capacidad para formar la C3
convertasa clásica mediante el efecto de dos nuevas proteasas serina-
asociadas (MASP-1 y MASP-2) es la base de lo que se conoce como la vía de
la lectina de la activación del complemento (Figura 9).
Además, podemos mencionar las dos proteínas surfactantes pulmonares SP-A
y SP-D que, en colaboración con diferentes lípidos, disminuyen la tensión
superficial de las células epiteliales pulmonares para mantener las vías aéreas
18
_______________________________________________________________________________________________

permeables. Estos surfactantes son también colectinas que contribuyen a la

inmunidad innata, como PRR solubles, mediante la unión de sus dominios
lectina-like a carbohidratos sobre los microorganismos y de su matriz de
colágeno a receptores afines sobre las células fagocíticas – facilitando por
tanto la ingestión y muerte de los agentes infecciosos.

Figura 9. La familia de las colectinas incluye las proteínas surfactantes y la lectina de unión a manano;
ambas son importantes moléculas de reconocimiento de patrones: El C1q es una proteína relacionada.
Estas proteínas tienen dominios tanto lectina-like como colágeno-like: Las lectinas son proteínas ligadoras
de azúcares que pueden unirse a los microorganismos. Los dominios colágeno-like se unen a receptores
celulares o activan el complemento.

Ficolinas
Se han identificado tres ficolinas en humanos, denominadas ficolina 1, 2 y 3 (también
conocidas como M, L y H, respectivamente) y se ha demostrado que estas proteínas tienen un
papel como opsoninas (aumento de fagocitosis). Las ficolinas pueden también interaccionar
con la CRP para ampliar el rango de bacterias reconocidas por esta última proteína y también
para incrementar la destrucción mediada por el complemento.

19
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRÓN CELULARES
Las células del sistema inmune pueden dividirse globalmente en dos clases
fundamentales: células mieloides y células linfoides (Figura 10).

Figura 10. Las células del sistema inmune se originan en la médula ósea a partir de células madre
hematopoyéticas pluripotenciales. ILC. Célula linfoide innata

Muchos de estos tipos de células expresan receptores de reconocimiento de

patrones y son capaces por tanto de participar en las respuestas inmunes
innatas. Los fagocitos, especialmente macrófagos, y las DCs expresan el
mayor número y variedad de estos receptores. Esto es concordante con el
papel fundamental de los fagocitos en la detección de los microorganismos y
células dañadas, ingiriéndolas para su destrucción y con el papel de las DCs en
la respuesta a microorganismos desencadenando inflamación y respuesta
inmune adaptativa. Los receptores de reconocimiento de patrón están ligados a
vías intracelulares de transducción de señales, que activan diferentes
respuestas celulares, incluyendo la producción de moléculas que promueven
inflamación y de moléculas que destruyen los microorganismos.

20
_______________________________________________________________________________________________

Los receptores de reconocimiento de patrón (PRR) de las células fagocíticas

reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y son activados
por éstos
Debido a que la capacidad para diferenciar lo propio y lo extraño es crucial para
cualquier célula fagocítica, los macrófagos han desarrollado un sistema de receptores
(Tabla 3) capaces de reconocer patrones moleculares expresados sobre la superficie
de los patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns). Muchos de estos
PRRs se expresan también sobre las células dendríticas, células NK, neutrófilos y
mastocitos, así como en células del sistema inmune adaptativo. Varios de estos
receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) se
asemejan a las lectinas y se unen en forma multivalente y con especificidad
considerable a los azúcares expuestos de la superficie microbiana, con sus
características configuraciones tridimensionales rígidas (PAMP). No se unen de una
manera apreciable a los grupos de galactosa o ácido siálico, que suelen ser los
azúcares último y penúltimo de los polisacáridos de superficie de los mamíferos, de tal
modo que proporcionan las bases moleculares para discriminar entre las células
propias y las microbianas no propias.
Tabla 3. Receptores de reconocimiento de patrón asociados a células
PRR Localización Ejemplos Ligandos (PAMPs o DAMPs)
TLRs Membranas plasmática y TLRs 1–9 Diferentes moléculas
endosómica de DCs, microbianas (LPS bacterianos,
fagocitos, células B y células péptidoglicanos, ácidos
endoteliales… nucleicos víricos)
NLRs Citosol de fagocitos, células NOD1/2 Péptidoglicanos de la pared
epiteliales y otras bacteriana
Familia de NLRP Cristales intracelulares (urato,
(inflamasomas) sílice), cambios en
concentraciones de ATP y iones
citosólicos; daño lisosómico
RLRs Citosol de fagocitos y otras RIG-1, MDA-5 RNA vírico
células
CDSs Citosol de muchos tipos AIM2; STING- DNA bacteriano y vírico
celulares asociados CDSs
CLRs Membrana plasmática de Receptor de Carbohidratos microbianos de
fagocitos manosa, DC- superficie con manosa y fucosa
SIGN terminales
Dectina-1, Glucanos presentes en paredes
Dectina-2 de células fúngicas y bacterianas
Receptores Membranas plasmáticas de CD36 Diacilglicéridos microbianos
Scavenger fagocitos
FPR Membranas plasmáticas de FPR y FPRL1 Péptidos que contienen residuos
fagocitos N-formilmetionil
CDSs: sensores de DNA citosólico; CLRs: receptores C-tipe lectina-like; FPR: receptores formil-péptido; MDA: gen
asociado con la diferenciación de melanoma; NLRs: receptores NOD-like; NOD: dominio de oligomerización de
nucleótidos; RLRs: receptores RIG-like; STING: estimulador de genes de IFN (interferón); TLRs: receptores Toll-like.

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Un subconjunto importante de estos PRR pertenece a la clase de los

denominados receptores de tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) por su similitud
con el receptor Toll de la mosca de la fruta, Drosophila, que en el adulto activa
una cascada intracelular que da lugar a la expresión de péptidos
antimicrobianos en respuesta a la infección microbiana. Se han identificado
varios TLR de la superficie celular que actúan como sensores de las
infecciones extracelulares (Figura 11) y que son activados por elementos
microbianos como peptidoglucano, lipoproteínas, lipoarabinomanano
micobacteriano, zimosán de levaduras y flagelina. Aunque muchos TLR se
muestran sobre la superficie celular, algunos (como TLR3 y TLR7/8/9, que
responden al RNA viral intracelular y al DNA bacteriano no metilado) se
localizan en los endosomas y se incriminan en la respuesta cuando se
encuentran con material fagocitado (Figura 11). El acoplamiento de los TLR
con sus respectivos ligandos (Figura 12) conduce a la activación del factor
nuclear κB (NFκB) y varios miembros de la familia de factores de transcripción
del factor regulado por interferón (IRF = interferon-regulated factor).

Figura 11. Una familia de receptores Toll-like (TLRs) actúan como sensores para los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs)

22
Figura 12. Los receptores Toll-like (TLR) promueven transcripción NFκB-dependiente y la
activación del complejo IKK. Tras la unión de un TLR con el ligando apropiado, se reclutan una
serie de proteínas adaptadoras hacia el dominio TLR e IL-1 receptor-like (TIR). Colectivamente,
estas proteínas activan el complejo IKK, que entonces fosforila el inhibidor del NFκB (IκB), una
proteína que liga y mantiene el NFκB en el citosol. La fosforilación del IκB condiciona su
degradación, liberándose NFκB que puede entonces translocarse hacia el núcleo e iniciar la
transcripción de múltiples genes.

Como se ha indicado previamente, la implicación de muchos de los PRR

anteriores conduce a una cascada de transducción de señales que culminan en
la activación del NFκB, un factor de transcripción que controla la expresión de
muchas moléculas inmunológicamente importantes, como las citosinas y
quemocinas. En las células en reposo, el NFκB está secuestrado en el
citoplasma por su inhibidor IκB, que enmascara una señal de localización
nuclear sobre el primero. Tras la unión de un PAMP a su PRR correspondiente,
el NFκB es liberado del IκB debido a las acciones de una cinasa que fosforiliza
el IκB y promueve su destrucción. El NFκB está ahora libre para translocarse al
núcleo (Figura 12), buscar sus genes diana e iniciar la transcripción. Algunos
de los más importantes mediadores inflamatorios sintetizados y liberados en
respuesta a los PRR involucrados incluye los interferones antivíricos, las
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_______________________________________________________________________________________________

pequeñas citosinas proteicas IL-1β (IL-1β), IL-6, IL-12 y factor de necrosis

tumoral alfa (TNF-α), que activan otras células mediante su unión a receptores
específicos y quemocinas, como la IL-8, que representan un grupo de citocinas
quimioatractantes.

LA INTERACCIÓN ENTRE EL SISTEMA INMUNE INNATO Y LA INMUNIDAD

ADAPTATIVA
El sistema inmune innato estimula la inmunidad adaptativa
El sistema inmune innato juega además un papel crítico para iniciar una
respuesta inmune adaptativa. Cuando un agente infeccioso intenta penetrar en
el organismo se encuentra con un conjunto importante de mecanismos
defensivos que oscila desde la fagocitosis mediada por los macrófagos y
neutrófilos al ataque mediado por el complemento, perforación de la membrana
por las defensinas y digestión por enzimas extracelulares. Como si todo esto no
fuese suficiente, el sistema inmune innato juega también un papel crítico en la
iniciación de una respuesta inmune que ha sido confeccionada para la infección
en curso. Esto se consigue alertando a las células del sistema inmune
adaptativo e instruyendo a las mismas acerca de la naturaleza de los antígenos
concretos que han causado la alarma. Esta función, denominada presentación
del antígeno, se realiza en gran medida, pero no exclusivamente, por una
célula que es de importancia crítica para la interrelación entre los sistemas
inmunes innato y adaptativo, la célula dendrítica.
Las células dendríticas (DCs) se producen primariamente en la médula ósea y
su nombre proviene de las múltiples prolongaciones de la membrana o
dendritas que estas células poseen (Figura 13). Las DCs pueden pertenecer a
diferentes poblaciones:

• Las DCs mieloides o convencionales están presentes en la mayoría de

los epitelios que están en contacto con el entorno externo, como la piel y
los tractos intestinal y respiratorio, así como en los tejidos. Son también
abundantes en los órganos linfoides. Son el grupo de DCs que captura
los antígenos y los transporta a los órganos linfoides secundarios,
estando por tanto implicadas en la presentación del antígeno a las

24
 células T CD4+ y CD8+ naive. A su vez, pueden pertenecer a dos
grupos:

- mDCs tipo 1, que son especialmente eficientes en la

transferencia de antígenos ingeridos desde las vesículas hacia
el citosol, lo que representa una etapa esencial para la
presentación de péptidos antigénicos sobre moléculas de
clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las
células T CD8+.

- mDCs tipo 2, que son la mayor proporción de DCs que

presentan los péptidos antigénicos capturados a las células T
CD4+, una etapa fundamental en la iniciación de la respuesta
de estas células T.

• Las DCs plasmocitoides (pDC) son la fuente más importante de IFN

tipo I y por tanto son esenciales para las respuestas inmunes innatas
frente a virus. Las pDCs pueden también capturar antígenos en la
sangre y transportarlos al bazo.

• Las DCs derivadas de monocitos (moDC) pueden ser inducidas para

desarrollarse a partir de los monocitos bajo condiciones inflamatorias.
Sus funciones en la respuesta inmune no están claras.

• Las células de Langerhans de la epidermis fueron una de las primeras

DCs identificadas. Estas células se relacionan con los macrófagos
residentes en los tejidos y se desarrollan precozmente en la vida, a partir
de progenitores en el saco vitelino o hígado fetal y abastecen la piel. Su
función es probablemente similar a la de las mDC2.

Las células dendríticas confieren a las células T del sistema inmune adaptativo
la facultad para luchar contra la infección. Esto lo hacen proporcionando dos
señales que son esenciales para que las células T nativas (células T que no
han estado involucradas previamente en la respuesta inmune) se activen e
inicien la expansión clonal y la diferenciación hacia una célula T efectora
completamente equipada (es decir, capaz de montar una respuesta inmune). El
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_______________________________________________________________________________________________

papel de las células T en la respuesta inmune se analiza en las lecciones 3 y 4.

Por ahora es suficiente conocer que las células T activadas realizan un rango
de funciones que refuerzan los efectos del sistema inmune innato,
proporcionando citocinas para ayudar a activar a los macrófagos y atraer a los
neutrófilos. Algunas células T tienen además funciones muy similares a las
células natural killer (NK) y pueden detectar y destruir las células infectadas por
un virus, mientras que otras células T colaboran en la producción de
anticuerpos.

Figura 13. Morfología de las células dendríticas

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_______________________________________________________________________________________________

Las células dendríticas proporcionan una continuidad entre los sistemas

inmunes innato y adaptativo

De manera similar a los macrófagos, la célula dendrítica emigra a los tejidos,

donde puede residir en un estado quiescente testando continuamente su
entorno mediante la fagocitosis y pinocitosis. Estas células han recibido
diferentes nombres dependiendo del tejido en el que se encuentran. Por
ejemplo, las células dendríticas de la piel se denominan células de Langerhans.
Las células dendríticas están equipadas con una batería de TLRs y otros PRRs
y, de forma similar a los macrófagos, realizan una función como centinelas,
vigilando los signos de infección o daño tisular (es decir, la ocupación de
algunos de sus PRRs). Sin embargo, al contrario de los macrófagos, las células
dendríticas no se sitúan en pie de guerra tras la ocupación de sus PRRs, sino
que se desplazan al nódulo linfático más cercano (que actúa como una especie
de barracón de linfocitos armados) para realizar una función especial
denominada presentación del antígeno, que alerta a las células del sistema
inmune adaptativo (Figuras 14 y 15).

27
Figura 14. La maduración de las células dendríticas es inducida por PAMPs y por otras señales
de infección. (a) Las células dendríticas inmaduras (DCs) sufren maduración y consiguen
equiparse para presentar el antígeno y proporcionar señales co-estimuladoras tras la activación
por un patrón molecular asociado a un patógeno (PAMP) o por un patrón molecular asociado a
peligro (DAMP), pues esto conduce a un aumento dramático en la expresión de las moléculas
de superficie del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y B7 sobre la célula dendrítica.
La expresión de la familia de proteínas B7 está controlada por el NFκB. Mientras que las DCs
inmaduras son relativamente inmóviles, las DCs maduras son muy móviles y emigran hacia
tejidos linfoides secundarios para presentar el antígeno a las células T. (b) Células de
Langerhans de ratón (DCs de la piel) teñidas para tangerina (verde) y MHC de clase II (rojo)
antes (izquierda) y después (derecha) de la maduración. Obsérvese que antes de la
maduración, el MHC de clase II (rojo) está presente intracelularmente, mientras que después
de la maduración se detecta fácilmente sobre la superficie de la célula.

28
Figura 15. Las células dendríticas presentan el antígeno a las células T del sistema inmune
adaptativo. Las moléculas del MHC en las DC funcionan como plataformas de apoyo para las
proteínas (péptidos). La células T pueden solo “ver” el antígeno cuando el mismo se presenta
dentro de la llave del una molécula del MHC; esto representa la señal 1. Además de presentar
el antígeno a las células T en el formato correcto, las DCs proporcionan también permiso a las
células T para sufrir expansión clonal (es decir, proliferación para aumentar su número)
aportando señales co-estimuladoras como los ligandos de membrana B7-1 y B7-2 (también
denominados CD80/CD86), que se unen al CD28 de la superficie de las células T; esto
representa la señal 2.

Las células dendríticas presentan el antígeno a las células T y proporcionan

señales co-estimuladoras

Mientras que las células del sistema inmune innato pueden detectar
directamente moléculas no propias utilizando sus PRRs, el linfocito T del
sistema inmune adaptativo necesita que el antígeno se le presente en un
formato especial. Típicamente esto implica que los antígenos proteicos son
internalizados y escindidos en pequeños fragmentos peptídicos por una célula
presentadora de antígeno (APC), como la célula dendrítica. La presentación
del antígeno por la célula dendrítica se consigue a través de un complejo de
membrana denominado el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC =
major histocompatibility complex), que se descubrió originalmente por su
papel en el rechazo de injertos. En esencia, las moléculas del MHC funcionan
como plataformas auxiliares para las proteínas desmembradas y las células T
pueden solo “ver” el antígeno cuando es presentado dentro de la llave de una
molécula del MHC; esto representa la señal 1 (Figura 15). Las células T
inspeccionan el antígeno presentado sobre las células dendríticas utilizando los
receptores de células T unidos a su membrana (TCRs), que están

29
_______________________________________________________________________________________________

especializados en el reconocimiento de los complejos péptidos-MHC. La

estimulación exitosa de un TCR conduce a la activación y a la adquisición de
diferentes funciones inmunes por parte de la célula T. Aunque las células
dendríticas son las APCs más eficientes para presentar el antígeno a las
células T, los macrófagos y las células B pueden realizar también esta
importante función. Se ha demostrado recientemente que los eosinófilos
expresan tanto moléculas del MHC-II como CD80/CD/86. En consecuencia,
pudieran tener un papel como células presentadoras de antígeno profesionales

Además de presentar el antígeno a las células T en un formato correcto, las

células dendríticas proporcionan también permiso a las células T para iniciar la
expansión clonal, proporcionando señales co-estimuladoras en forma de los
ligandos de membrana B7-1 y B7-2 (denominados también CD80/CD86), que
interaccionan con el CD28 sobre la superficie de las células T; esto representa
la señal 2 (Figura 15).

La co-estimulación (señal 2) no es algo secundario en la célula dendrítica, sino

que si la misma está ausente, la célula T rechaza responder de la manera
correcta y puede autoinmolarse mediante la muerte celular programada
(apoptosis). Conviene tener claro que, para activarse con éxito, las células T
nativas necesitan tanto la señal 1 como la 2 de las células presentadoras de
antígeno.

La unión de los PRRs equipa a las células dendríticas para proporcionar co-
estimulación

Debido al requerimiento de las señales 1 y 2 para la activación adecuada de las

células T, el conocer cuando proporcionar co-estimulación es un hecho crítico
del papel de las APC. Una vez más, los PRRs proporcionan la clave para
conocer cuando el sistema inmune debe responder o no. Las células
dendríticas solo están equipadas para proporcionar señales co-estimuladoras
tras la activación por un PAMP (o DAMP), pues esto conduce a un aumento
drástico en la expresión de moléculas B7 de superficie sobre las células
dendríticas; la expresión de la familia de proteínas B7 está controlada también
por el NFκB que se regula por los PRRs. Las células dendríticas que presentan
30
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el antígeno adquirido en ausencia de estimulación mediada por PAMP tienen

muchas posibilidades de estar presentando moléculas derivadas de lo propio y
serán incapaces de proporcionar las señales de co-estimulación apropiadas
necesarias para activar a las células T nativas (Figura 15).

La consecuencia de todo esto es que el sistema inmune adaptativo depende en

gran medida de las células del sistema inmune innato para saber cuándo iniciar
una respuesta y como responder.

TEORIA DE LA SELECCIÓN CLONAL

En 1894, Paul Ehrlich propuso la teoría de la cadena lateral de producción de

anticuerpos. Cada célula elaboraba una gran variedad de receptores de
superficie que fijarían antígenos extraños de acuerdo con un mecanismo de
encaje por formas complementarias de tipo “llave y cerradura”. La exposición al
antígeno provocaría una superproducción de receptores (anticuerpos) que
luego se liberarían a la circulación. Esta hipótesis implicaba que los anticuerpos
se preformaban antes de la exposición al antígeno. Sin embargo, este concepto
era difícil de aceptar cuando estudios posteriores demostraron que los
anticuerpos se podían formar casi contra cualquier estructura orgánica
sintetizada en el laboratorio químico, a pesar de que estas moléculas nunca se
encontraban en el medio natural.

Sin embargo, debido a que podemos fabricar cientos de miles, quizás incluso
millones, de diferentes moléculas de anticuerpos, no es posible poseer el
número necesario de linfocitos para producir cada tipo de anticuerpo, pues no
podría haber espacio suficiente para albergarlos. Para compensar esto, los
linfocitos que son estimulados por el contacto con el antígeno sufren ciclos
sucesivos de proliferación para construir un gran clon de células plasmáticas
que fabricarán anticuerpos del tipo para el que fue programado el linfocito
original. Mediante este sistema de selección clonal, pueden producirse
suficientemente grandes concentraciones de anticuerpos específicos para
combatir la infección eficazmente (Figuras 16 y 17). De manera similar, la
selección clonal de los linfocitos T asegura que solo las células de apropiada
especificidad son inducidas para proliferar.
31
Figura 16. El antígeno activa aquellos linfocitos con un receptor para el antígeno complementario. Este
proceso se denomina selección clonal y asegura que solo los linfocitos antígeno-específicos relevantes
sean estimulados para producir las células efectoras y las células de memoria apropiadas. En el caso de
los linfocitos B productores de anticuerpos utilizan una versión del anticuerpo unido a la superficie de la
célula, que une directamente el antígeno nativo. Los linfocitos T no producen anticuerpos, pero poseen
también un receptor para el antígeno en la superficie celular denominado receptor de células T (TCR = T-
cell receptor). Aunque por simplicidad, el TCR se muestra reconociendo directamente al antígeno, en
muchos casos el TCR requiere un sistema un poco más complejo de reconocimiento en el que es
necesario que la célula vea los fragmentos antigénicos procesados y presentados por moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

32
Figura 17. Las bases celulares para la generación de células efectoras y de memoria mediante selección
clonal tras el primer contacto con el antígeno. (a) El linfocito (célula B o T) es seleccionado por el antígeno
y se transforma en activado. (b) Entonces sufre repetidas divisiones celulares (proliferación clonal) y la
progenie da lugar a una población grande de células específicas de antígeno. (c) Una fracción de la
progenie de los linfocitos reactivos con el antígeno originales se transforman en células de memoria,
mientras que otros se diferencian en células efectoras. En el caso de los linfocitos B, las células efectoras
son las células plasmáticas (PC) que secretan anticuerpos, mientras que para los linfocitos T las células
efectoras pueden ser células T-helper (Th), células T citotóxicas (Tc) o células T reguladoras (Tr).

La importancia de la proliferación para el desarrollo de una respuesta de

anticuerpos significativa se ilustra por la capacidad de los fármacos
antimitóticos para abolir completamente la producción de anticuerpos frente a
un estímulo antigénico concreto.

Debido a que se necesita un tiempo para que se construya un clon proliferativo,

generalmente deben transcurrir varios días hasta que los anticuerpos puedan
detectarse en el suero tras el contacto primario con el antígeno. Los
anticuerpos formados son una consecuencia de la exposición antigénica y por
este motivo se habla de respuesta inmune adquirida (adaptativa).

33
_______________________________________________________________________________________________

Cuando se pone en marcha una respuesta inmune frente a un agente

infeccioso concreto, por definición este microorganismo debe existir en el
entorno y es posible que el organismo se encuentre con el de nuevo. En
consecuencia, parece razonable pensar que resultara conveniente que,
mediante algún sistema de memoria, la respuesta ante un segundo contacto
fuese más rápida y más intensa. Nuestra experiencia con muchas infecciones
comunes nos habla de que esto es así. Rara vez sufrimos dos veces la misma
infección, como el sarampión, parotiditis, varicela, tosferina. El primer contacto
genera alguna memoria, con lo que el organismo está adecuadamente
preparado para repeler cualquier invasión posterior por este agente y se
establece un estado de inmunidad.

Mediante el análisis de la producción de anticuerpos y de células T efectoras

tras el primero y segundo contacto con el antígeno, podemos observar las
bases para el desarrollo de la inmunidad. Por ejemplo, cuando inyectamos un
producto bacteriano, como el toxoide tetánico, a un ratón, pasan varios días
(por las razones explicadas antes) hasta que la producción de anticuerpos por
las células B puede detectarse en la sangre; estos anticuerpos alcanzan un
pico y después disminuyen (Figura 18). Si al cabo de unos días de reposo
administramos al animal una segunda inyección de toxoide, el curso de los
acontecimientos se altera dramáticamente. En 2-3 días el nivel de anticuerpos
en la sangre aumenta rápidamente hasta alcanzar valores mucho más altos
que los observados en la respuesta inmune primaria. Esta respuesta
inmune secundaria se caracteriza por una producción más rápida y más
abundante de anticuerpos que resulta del “priming” del sistema de células
formadoras de anticuerpos. De manera similar, los linfocitos T muestran
respuestas secundarias incrementadas, produciendo células con funciones
helper o citotóxicas mejoradas.

34
Figura 18. Respuesta inmune primaria y secundaria. El antígeno X y el Y activan diferentes
clonas ce células B e inducen la producción de diferentes anticuerpos (especificidad). La respuesta
secundaria al antígeno X es más rápida y más intensa que la respuesta primaria (memoria). Los niveles
de anticuerpos disminuyen con el tiempo tras cada inmunización. Los mismos hallazgos se observan en
las respuestas inmunes mediadas por células T.

Finalmente es necesario resaltar que las respuestas inmunes primarias y

secundarias son selectivas y antígeno-específicas, como se demuestra en el
experimento de la Figura 18.
Referencias:

1. Delves P, et al. Roitt’s Essential Immunology. 13th Edition. Wiley-Blackwell.

2017.

2. Helbert M. Immunology for Medical Students. Third Edition: Mosby. 2017.

3. Fainboim L and Geffner J. Introducción a la Inmunología Humana. 6ª Edición.

Editorial Médica Panamericana. 2011.

4. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. Tenth Edition.

Elsevier. 2021.

35
 TEMA 2: MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO
NOMBRE: ESTER LLOPIS LUCAS COMIFU 03/02/2021 PROFESOR: JOSÉ VICENTE CASTELL RIPOLL
Me quiero moriiiiiiiiiiir escuchando a la señora de inmuno del tema 1. 14:25 he decidido que me voy a Pego a comer, FIN.
DJ Llopis ha vuelto con La Prisión – Maná.

➔ El punto 1 yo le daría una leidita y palante, el punto 2 ha dicho que lo deberíamos saber del tema 1 pero me parece relevante así
que miradlo, aunque se lo haya saltado (con que miréis la tabla que os he hecho va que chuta). Todo lo del power está en el tema,
no sufras si no lo encuentras en el mismo formato. Hay cosas que estaban en puntos y he puesto en tablas y hay cosas que se
repetían 20 veces y las he juntado en el mismo sitio y, aun así, se siguen repitiendo cosas. Pero ESTÁ TODO!!!.
➔ En el punto seis hay cosas que están repetidas (en cursiva lo que dijo él = sin cursiva lo que está en el power, es lo mismo, pero
con distintas palabras). Lo siento, el punto 6 es mucho texto, pero voy a intentar ponerlo de la forma más entendible posible.
➔ Esto os lo pongo en el momento en el que voy por el punto 8, chicos, el señor dice lo mismo que está escrito pero de forma más
comprensible para el ser humano os he puesto todo el rato lo del power y lo que dice pero llegados a este punto me parece ya
una pérdida de papel así que el contenido está TODO pero si estáis mirando el power y os ofuscáis porque hay palabras que no
están copiadas tal cual, leed primero lo que os he puesto y lo del power antes de acribillarme para ver que es EXACTAMENTE LO
MISMO pero expresado de forma comprensible.
➔ Todas las imágenes son meramente informativas y para la comprensión del texto, no os tenéis que aprender lo que pone en ellas
ya que lo necesario está explicado al lado de cada una (a excepción de la que yo indique en su correspondiente apartado que SÍ
hay que saberse (solo hay una en el punto 8)).
➔ Quiero que quede claro que TCR y BCR son de la familia de la Ig pero se refiere a Ig = BCR muchas veces (por si lo pone en el
examen).

1. LA RELACIÓN HUÉSPED-PATÓGENO EN LOS VERTEBRADOS SUPERIORES A LO LARGO DE LA

EVOLUCIÓN.
Dice que las primeras diapositivas las pasa por alto porque ya las hemos dado en la primera clase, es decir, en la clase
del Pasteur traumado que no estudió Medicina porque su madre decía que era demasiado aprensivo. Esto va a suceder
hasta el punto 3. Él dijo un resumen a velocidad eminem así que os lo copio debajo del texto de la diapositiva.
El sistema inmune de los vertebrados superiores es el resultado de millones de años de evolución de lucha entre
patógenos (mayoritariamente unicelulares) con gran capacidad de mutación y crecimiento y los anfitriones, mucho
menos adaptables. Incapaces de ganar la batalla por una rápida mutación/selección, el sistema inmune de los
vertebrados surge como una estrategia de armónica complejidad y redundancia para la supervivencia que implica a
los individuos y a la especie. La plasticidad de respuesta se traduce en respuestas específicas acordes con la naturaleza
del agente patógeno, vías de entrada y su distribución en el organismo. Sin embargo, los microbios también han sido
capaces de adaptarse a las estrategias del sistema inmune, aprovechándose de ellas para su propio beneficio.

Independientemente del mecanismo de defensa puesto en juego, el objetivo final del sistema inmune es la destrucción
o neutralización del agente patógeno invasor. En este proceso puede haber “daños colaterales” a células propias
(reacciones inflamatorias), que acaban siendo “víctimas inocentes” del resultado del ataque. Por último, dependiendo
del lugar y gravedad del ataque la defensa del huésped puede venir acompañada de una respuesta inflamatoria local
y/o sistémica.

El sistema inmune es una respuesta a los patógenos, requiere de una respuesta rápida y muy precisa. La respuesta no
podrá ser desproporcionada ni insuficiente, procurando que no se dañen las células que no están implicadas y que no
se ataquen las células propias.

2. INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA (resumen = tabla, texto tamaño 10 para ocupar menos al estar en la tabla).
Inmunidad innata → mucho más antigua desde el punto de vista evolutivo, y está presente en muchas de las especies vivas.
Reconoce elementos comunes presentes en los patógenos (no se basa en el reconocimiento específico de Ag’s). Barreras físicas a

1
INMUNOLOGÍA
la invasión de los patógenos, células (fagocíticas, Natural Killer) y factores humorales son sus elementos básicos. La activación de
dichas células conlleva una respuesta inflamatoria mediada por citoquinas y quimiocinas y la activación de la cascada del
complemento.

El reconocimiento de patógenos por células del sistema inmune innato se basa en receptores específicos codificados por genes
de la línea germinal y no por recombinaciones de genes; no requiere por tanto una expansión clonal de células que poseen ese
receptor específico. En cuanto al tiempo de reacción, la inmunidad innata responde muy rápidamente, en minutos y precede a la
respuesta inmune adquirida en días (7-10). Pero por esa misma razón, no exhibe una memoria específica para patógenos con los
que ha estado en contacto previamente.

Inmunidad adquirida → presente únicamente en vertebrados, está especializada en el desarrollo de una respuesta inflamatoria
basada en el reconocimiento específico de moléculas “extrañas” predominantemente, pero no exclusivamente, proteínas y
péptidos. Los actores principales son linfocitos T, B y APC’s = CPAs.

La característica más singular de la inmunidad adquirida es la activación directa de linfocitos través de receptores específicos para
antígenos. En contraste con la respuesta innata, el tipo y naturaleza de las respuestas inmunes son independientes de las células
que expresan dichos receptores.
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA
EDAD Más antigua Más reciente en la cadena evolutiva
EXTENSIÓN En muchas especies vivas Únicamente en vertebrados
RECONOCIMIENTO DE Elementos comunes en muchos patógenos Antígenos específicos de patógeno (moléculas extrañas,
proteínas y péptidos)
RECEPTORES Receptores específicos codificados por genes Receptores expresados como producto de la
germinales. recombinación de genes.
ELEMENTOS Células → NK + fagocitos. Células → linfocitos T, B y APC’s
Factores humorales → al activarse las células se *Los linfocitos se activan de forma directa mediante
activa la cascada del complemento, citoquinas y receptores específicos para Ag’s.
quimiocinas (respuesta inflamatoria).
IMPORTANTE RESPUESTAS DEPENDIENTES DE LAS CÉLULAS QUE RESPUESTAS INDEPENDIENTES DE LAS CÉLULAS QUE
EXPRESAN LOS RECEPTORES EXPRESAN LOS RECEPTORES
APARICIÓN Inmediata (precede a la adquirida) 7-10 días
MEMORIA ESPECÍFICA NO SÍ

3. EL “RECONOCIMIENTO” Y LA “COMUNICACIÓN” CELULAR EN LA RESPUESTA INMUNE (IMP).

Las células que participan en las respuestas del sistema inmune disponen de elementos para el reconocimiento de los
antígenos extraños, de los antígenos del CMH y de citoquinas reguladoras de su respuesta. Estos receptores de
naturaleza proteica y situados en la membrana de las células parecen estar entroncados evolutivamente y provenir
de un mismo gen original. Genéricamente se les conoce como la superfamilia de las inmunoglobulinas.

4. LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

ORÍGENES → La superfamilia de las Ig’s representa una extensa familia de genes con un origen ancestral común
(probablemente +100 miembros). Componentes de esta familia ya se encuentran presentes en especies animales muy
primitivas (Amphioxus → es el notocordado más simple que hay y que tiene algo similar a una médula espinal).

FUNCIÓN → Son proteínas implicadas en el funcionamiento del sistema inmune:

• Reconocimiento de Ag’s →Ig; TCR.
• Forman parte de MHC reconociendo sus Ag’s.
• Receptores de citoquinas.
• Moléculas de interacción célula-célula → moléculas de adhesión ICAMs, VCAMs.

ESTRUCTURA → Codificados en un solo exón = dominio estructural de 100 aminoácidos + 1 puente disulfuro
(estructura común que heredan de su ancestro común). La estructura terciaria de la proteína tiene un característico
alineamiento antiparalelo formando un par de láminas β.

2
INMUNOLOGÍA
 A B C D DESCRIPCIÓN DE IMAGEN:
A. Inmunoglobulina de membrana =
receptor de célula B.
B. Receptor de célula T constituido por
dos cadenas.
C + D. MHC de clase 1 y 2 formados por
dos proteínas de membrana.

• Región constante → extremo carbonilo proporcionalmente más PREGUNTA DE EXAMEN BY ESTER:

grande y se mantiene en los distintos receptores. ¿Cuáles son los dominios de las Ig?
• Región variable/de unión a Ag → extremo amino terminal por dónde PD: se repite tantas veces que os lo
se reconocen los Ag’s. Es precisamente esa variabilidad la que les pongo porque tiene probabilidades
permite reconocer antígenos diferentes. Es gracias a esta parte que de caer.
interaccionan con antígenos de una manera específica.

ORIGEN DE LA REGIÓN VARIABLE EN LOS DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES:

▪ Ig (TCR + BCR) → formados por dos cadenas con regiones variables resultantes de recombinaciones
aleatorias de genes V(D)J (mecanismo único y característico de estos genes por medio del cual las células
son capaces de generar infinidad de estos receptores de antígeno con estructuras y especificidades
diferentes).
▪ MHC/HLA (human leukocyte antigen) → dominios de dos cadenas α1 y β1, en el complejo de clase II y por
α1 y α2 en las moléculas de clase I. No implican reorganización de genes.

4.1. Receptores de antígenos de células B y T.

Los linfocitos B y T expresarán de manera constitutiva en su membrana receptores para antígenos BCR y TCR. Estos
receptores son proteínas de membrana (ancladas a la membrana) pertenecientes a la superfamilia de las
inmunoglobulinas capaces de reconocer antígenos de manera muy selectiva y precisa.

La región de reconocimiento del antígeno es un locus formado

por la contribución de dos cadenas polipeptídicas
heterodiméricas:
• BCR: una cadena pesada (H) y una de las dos posibles cadenas
ligeras (L) κ o λ.
• TCR: hay dos posibles heterodímeros, uno compuesto por las
cadenas α y β (mayoritario), y el otro por cadenas γ y δ
(minoritario = 5%).

RECUERDA → Las cadenas poliméricas que forman parte de la estructura de las BCR y de las TCR pueden dividirse en
regiones o dominios. En la región amino terminal se encuentra la zona de reconocimiento del antígeno y se denomina
región variable (V). En el extremo carboxi terminal se encuentra la región constante. La región constante de las Ig
incluye sitios específicos de interacción con otros efectores biológicos y otras actividades de las Ig (en el caso del BCR
y de las Ig unen a proteínas del complemento estimulando con ello otro tipo de acciones biológicas en la defensa contra
patógenos). Esto último que ha dicho él no me ha quedado muy claro pero dicho está, tampoco o ralléis, no vuelve a
aparecer en el tema. Lo importante de esto es lo que está en negrita y que existen mecanismos de señalización
transmembranar.

3
INMUNOLOGÍA
 TCR BCR
LOCALIZACIÓN Ancladas a membranas
RECONOCIMIENTO DE AG’s ➔ Ag asociados a MCH en la superficie de ➔ Ag en la superficie de otras células.
otras células (APC). ➔ Ag en solución.
MECANISMO DE ACCIÓN Transmisión de señales intracelulares ante el reconocimiento de un Ag.
ESTRUCTURA Dos unidades (heterodímero) (TCR2) trabadas Ig M o D heterodimérica trabada con proteína
con CD3 CD79

ESTRUCTURA BÁSICA DEL RECEPTOR DE CÉLULA T (RCT)

Elementos que constituyen la estructura básica del receptor de célula T:

• TCR2: cadenas alfa + beta (cadenas γ y δ en el 5% de los casos).
• CD3: proporciona estabilidad al receptor. Existen tres isoformas
posibles: gamma, delta y épsilon.

DESCRIPCIÓN DE IMAGEN:
El receptor funcional de antígeno (TCR) está ensamblado en torno a
la proteína CD3 = dos moléculas de TCR trabadas con tres de CD3
haciendo que el receptor sea funcional.

Las cadenas α y β (en raros casos la combinación γ:δ) están asociadas sobre la membrana celular con un grupo de
moléculas sin variabilidad morfológica (CD3). El complejo TCR:CD3 es requerido para la estable interacción de las
células T con CPA y son responsables de gran parte de la comunicación intracelular mediada por el TCR.

El complejo CD3 está compuesto por tres monómeros denominados γ, δ y ε unidos espacial, pero no covalentemente:
• CD3γ y CD3δ son ambas glicoproteínas!!!
• CD3ε es una proteína no glucosilada!!!
• Importante porción intracelular llamada ζζ responsable de transmitir las señales intracelulares
(transmembranales) resultantes de la unión TCR: MCH-antígeno.

ESTRUCTURA BÁSICA DEL RECEPTOR DE LA CÉLULA B.

El receptor de célula B es una proteína bicatenaria de estructura casi

idéntica a la de los anticuerpos secretados y presentes en el suero. La única
diferencia estructural llamativa es la existencia de una región
transmembrana LT en el dominio C terminal de naturaleza hidrofóbica y
que le ancla a la membrana de la célula B. Puede ser IgM o IgD.

La señalización transmembranal, es decir, cuando el Ac reconoce a un Ag

desencadena respuestas intracelulares que tienen efectos biológicos en la
célula B. Las vías precisas de señalización de los receptores en el interior
de la célula no se entienden todavía completamente, pero implican
protein quinasas.

4
INMUNOLOGÍA
 4.2. Similitudes y diferencias TCR - BCR

TCR BCR
LOCALIZACIÓN Ancladas a membranas
RECONOCIMIENTO DE AG’s ➔ Ag asociados a MCH en la superficie de ➔ Ag en la superficie de otras células
otras células (APC por MCH I-II) ➔ Ag en solución (aislados)
MECANISMO DE ACCIÓN Transmisión de señales intracelulares ante el reconocimiento de un Ag.
ESTRUCTURA Dos unidades (heterodímero) (TCR2) trabadas Ig M o D heterodimérica trabada con proteína
con CD3 CD79
SECRECIÓN Se produce con la maduración de linfocito B a No
célula plasmática (el BCR se secreta como Ig)

SIMILITUDES TCR - BCR: DIFERENCIAS TCR – BCR:

(en azul las que ya han aparecido en apartados anteriores y • SOLO EN BCR:
se repiten, en gris si no imprimes a color).
➔ En los genes que codifican para BCR hay un fenómeno
➔ Miembros de la superfamilia de las Ig.
➔ La región de unión al antígeno está formada por dos de hipermutación somática.
cadenas diferentes (heterodímeros). ➔ Fenómeno de “cambio de clase” (con la misma
➔ Existen regiones constantes y variables. especificidad la Ig que se va detectando empieza
➔ La región variable es el resultado de la recombinación siendo IgM y acaba siendo IgG).
de genes V(D)J.
➔ Las regiones constantes de las Ig participan en la
➔ Exhiben el fenómeno de exclusión alélica.
respuesta inflamatoria, uniendo a proteínas del
➔ Las células T y B maduras solo exhiben un
complemento.
único tipo de molécula con una única
especificidad antigénica (IMP) (puede haber
• SOLO EN TCR:
diferentes en la vida de una célula, pero no
El reconocimiento efectivo de un Ag por la célula T requiere,
dos simultáneamente).
además del reconocimiento del Ag, el reconocimiento de
➔ Mecanismo de selección negativa para
CMH (que acompaña a la CPA) por proteínas CD4 o CD8
excluir células que reconocen auto-
(propias del linfocito). DOBLE RECONOCIMIENTO que
antígenos.
➔ Mecanismos de señalización transmembranar
constituye la base de la restricción que tienen los linfocitos
(mecanismo de señalización intracelular en respuesta al para reconocer Ag presentados por células de un organismo
contacto con un Ag). diferente.

5. OTROS RECEPTORES DE ANTÍGENOS EN LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Existen otros receptores que no son tan específicos como los previamente comentados, pero también son receptores
de antígenos bacterianos (principalmente) y virales característicos de los patógenos. Son los denominados Toll-like
receptors (TLRs), receptores de antígenos expresados en muchas células con un papel determinante en el inicio de la
respuesta inmune innata.
Pertenecen a la familia de los PRR (Pattern Recognition Receptor), actores muy importantes en el inicio de la
respuesta innata. Los TLRs detectan rápidamente la invasión de patógenos (al detectar elementos comunes a muchos
patógenos) e inician una rápida respuesta inmunitaria innata contra ellos que precede a una respuesta adaptativa. La
activación de los TLRs (en células del sistema inmune innato) lleva a un aumento de la síntesis de citoquinas
proinflamatorias, quimiocinas y moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de la respuesta adaptativa.

RESUMEN ESTER: Dentro de la familia de los PRR encontramos a los TLR. Esta familia está implicada en el inicio de la
RESPUESTA INMUNE INNATA al detectar ELEMENTOS COMUNES A DIFERENTES PATÓGENOS (principalmente
bacterias, aunque también virus). Al activarse aumentan la síntesis de citoquinas proinflamatorias, quimiocinas y
moléculas coestimuladoras necesarias para la ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA.

5
INMUNOLOGÍA
Se conocen 10 familias (TLR1-TLR10):

➔ TLR2: implicado en el reconocimiento de peptidoglicanos y lipopéptidos presentes comúnmente en las paredes

bacterianas.
➔ TLR3: activa a células inmunes en respuesta a RNA viral de doble cadena.
➔ TLR4: reconoce el lipopolisacárido bacteriano LPS (Gram - en todas y en algunas +). Es una proteína
transmembrana cuya activación lleva a la estimulación de la respuesta innata por un mecanismo de
señalización intracelular a través de NF-kB aumentando la síntesis de citoquinas proinflamatorias. También se
le conoce como CD284. Ha sido detectado también en células B además de en las células del S.I. innato.
➔ TLR5: reconoce la flagelina bacteriana (reconoce a bacterias con flagelos).
➔ TLR9: reconoce secuencias CpG no metiladas que son muy características del DNA bacteriano.

6. GENERACIÓN DE RECEPTORES PARA AG’s ESPECÍFICOS (R. ADAPTATIVA).

La respuesta inmune adaptativa involucra dos procesos fundamentales:
1. Generación de la diversidad estructural de BCR y TCR.
2. Selección clonal de aquellas células cuyo BCR/TCR interacciona adecuadamente con el antígeno.

Se ha observado que solo existe una pequeña región en un cromosoma que codifica para BCR y TCR, sin embargo, el
número de Ag a los que estamos expuestos y para los que tenemos que expresar receptores es inmenso de modo que
para conseguir este objetivo no basta con esa pequeña región de DNA, requerimos a la recombinación genética.

Se genera un ingente número de distintos receptores de antígenos por diversos mecanismos con el objetivo de
conseguir que se exprese una de las posibles variantes para el Ag en cuestión. Cada célula expresa una sola variante
en un momento determinado y solo aquella célula que ha dado con el receptor adecuado de antígeno se expandirá
clonalmente. No se van a generar inmunoglobulinas de forma masiva frente a muchos antígenos, sino que solo se
producirán un tipo concreto de Ig frente al antígeno con el que se ha mantenido el contacto.

Mecanismos para la generación de la diversidad estructural de las inmunoglobulinas:

Estos mecanismos consisten en recombinaciones de segmentos genéticos que codifican las regiones variables tanto
de las Ig (BCR) como del TCR. El resultado de ese reordenamiento es lo que le permite, tanto a las células B como a las
T, disponer de un receptor específico y único para el antígeno.

Existen 5 mecanismos que conjuntamente van a permitir que se produzcan diferentes tipos de TCR y BCR, son los
siguientes:

A. Múltiples genes en la línea germinal (V, J, D).

B. Recombinación genética (VJ en las cadenas ligeras y VJD en las pesadas).
C. Imprecisiones en las recombinaciones.
D. Mutación somática puntual (hipermutación somática).
E. Existencia de dos tipos de cadenas (pesadas y ligeras). Hay más variabilidad que si hubiera sólo una.

6
INMUNOLOGÍA
PRINCIPIO DE LA RECOMBINACIÓN GÉNICA = LA VARIABILIDAD:
En los receptores tenemos una región que SIEMPRE
está presente y se mantiene (R. CONSTANTE), pero
como ya sabemos tenemos también una variable,
ahora bien, ¿cómo se forma esta región variable?
Pongamos que tenemos dos paquetes de regiones
variables (piezas lego, grandes y pequeñas) y
aleatoriamente combinamos una pieza de un grupo
con otra del otro grupo (mezclamos piezas grandes
con piezas pequeñas) dándonos una figura
determinada. Es decir, con relativamente pocas
piezas en ambos grupos podemos crear muchas
combinaciones diferentes.

La célula toma la región constante C, y alguno de los segmentos V, J, y (D), creando numerosas combinaciones posibles.
Lo más llamativo del sistema inmune de los vertebrados es la capacidad virtualmente ilimitada para generar moléculas
con reconocimiento específico para antígenos a partir de un número de genes pequeño.

La reorganización de los genes del DNA implicados en la generación de receptores para antígenos de célula B y T, está
controlado por las recombinasas que están muy activas en timocitos inmaduros y en células pro-B de la médula ósea.

El proceso de recombinación secuencial y regulado de una manera precisa lleva a la generación de un único tipo de
molécula y de una única especificidad por linfocito T o B. *El fenómeno implica también un proceso denominado
exclusión alélica, consistente en que solo uno del par de alelos para dichos genes contribuye a la generación de Ig o
TCR y están implicados en la reorganización a la vez*.

*Por si no lo entendéis, he sacado esto de la CUN sobre la exclusión alélica que creo que es más clarificador: expresión
en una célula de un solo alelo de un determinado locus. La exclusión alélica es característica de los genes de las
inmunoglobulinas, de forma que cada clon de linfocitos B expresa uno solo de los alelos de inmunoglobulinas, desde
los primeros estadios de su maduración, asegurando, de este modo, la producción de anticuerpos con una única
especificidad. El mismo fenómeno se produce en la síntesis del receptor para el antígeno del linfocito T.

Si se logra una reorganización productiva (es decir, se codifica una proteína con la especificidad frente al antígeno
deseada) el otro alelo queda inactivado y solo se transmitirá a las células hijas la capacidad de expresar el receptor
correspondiente al alelo activado, es decir, un receptor específico.

Si, por el contrario, tras intentos de reorganización y recombinación genética el resultado es no productivo
(recombinación negativa, es decir, no se encuentra un Ag que estimule ese receptor), hay básicamente dos alternativas:

1. La célula intenta una segunda serie de reordenamientos y recombinaciones genéticas en el mismo alelo,
dependiendo de la disponibilidad de segmentos V, J y/o D no utilizados.
2. El proceso se traslada al segundo de los alelos cuando se agotan las combinaciones posibles para un alelo. Ello
permite a la célula oportunidades adicionales para lograr una molécula con capacidad para reconocer a un
antígeno determinado.
Cuando se agotan las posibilidades en ambos alelos la célula entra en apoptosis.

6.1. Recombinación de cadenas ligeras (kappa/ lambda)

Recordemos que la región variable de las Ig de los linfocitos B está formada por una cadena pesada (H) y una de las
posibles cadenas ligeras Kappa o lambda. Para la recombinación de estas cadenas, únicamente se emplearán los genes
J y V, a diferencia de las cadenas pesadas en el que se incluye el paquete de genes D.
7
INMUNOLOGÍA
 • Recombinación y procesado de genes en la cadena lambda.

La línea germinal tiene un paquete de genes V y J, el

linfocito pre-B hereda una parte de ellos que prueba y
recombina unas cuantas veces obteniendo al final un RNA
procesado constituido por una parte variable y una
constante. Éste dará un péptido con una parte variable,
fruto de la combinación de un gen V y uno J, y una
constante.

• Recombinación y procesado de genes de la cadena kappa.

En este caso hay unos 40 genes V, unos 5 genes J y genes

constantes.
El linfocito pre-B hereda algunos genes V y J (no solo uno)
y con ellos intenta varias combinaciones, una de las
combinaciones se transcribe y, tras pasar por un proceso
de splicing el RNA procesado se traduce a la cadena
kappa.

En cuanto a la cadena Kappa, los genes V y J tienden a formar

bucles de modo que cuando la recombinasa lee las cadenas
en el DNA germinal de la célula madre, la pauta de lectura en
la replicación de ese DNA salta los genes que están en el
bucle, con lo cual sólo algunos genes serán los que formen el
DNA de la célula B (hija) que luego darán lugar a la cadena
Kappa. Lo que produce la diversidad es que dicho bucle
puede estar en diferentes lugares con lo cual unas veces se
saltará unos genes y otras veces otros en la pauta de lectura, esto dará una gran variabilidad de cadenas Kappa y en
consecuencia una gran variabilidad de posibles receptores para una gran diversidad de antígenos.

Como vemos en la imagen, las recombinasas al leer pasan del V2 al J4, pero si el bucle estuviese de otra manera podrían
pasar de otro a otro (del V4 al J3, por ejemplo). Por ello, la célula que hereda estas recombinaciones pierde el resto de
la información. En resumen: gracias a las recombinasas se recombinan los genes V y J en las cadenas lambda y kappa.

6.2. Recombinación y procesado de genes en la cadena pesada

Además de los genes V y J encontramos una docena de genes

D de forma que al pasar el DNA de la célula madre al linfocito
“cogemos tres piezas lego” de modo que inicia el mismo
proceso esta vez añadiendo un par de genes más D con lo que
conseguiremos que la variabilidad sea mayor (quiero que
quede claro que el proceso no es solo 1V, 1J, 1D sino que se
8
INMUNOLOGÍA
cogen unos pocos genes de cada grupo para formar el DNA del linfocito B y lo mismo ha sucedido con las cadenas
ligeras, sí que es verdad que luego se transcribe y traduce la proteína pasando por procesos de splicing).

6.3. Mecanismos de recombinación genética – Secuencias complementarias

En las regiones que flanquean los distintos genes V, D y J, existen regiones del DNA con
secuencias complementarias que permiten crear bucles que aproximan algunos de estos
genes. Esto provoca que, durante la copia del DNA de la célula linfoide madre a la hija, se
copien sólo parte de estas secuencias (las complementarias, no las de los bucles), de
manera que la célula hija hereda solo una parte de dichos genes y con ello, una capacidad
limitada para producir inmunoglobulinas con una región variable diferente.

6.4. Imprecisión de las recombinaciones

La frecuencia de reorganizaciones no productivas es elevada gracias a la adición de uno o más nucleótidos en la zona
de unión entre los segmentos V y J (mecanismo secundario que contribuye de manera sustancial a la generación de la
diversidad de las inmunoglobulinas). La consecuencia de este fenómeno es el desplazamiento del codón y con ello el
aminoácido codificado. (Esto es lo que pone en el power pero él no lo dijo y además no se entiende, así que os lo dejo
explicado abajo, es decir, no seas masoca y subraya lo de abajo y no este párrafo).

Cuando sucede un fenómeno de recombinación génica un

codón es sustituido por otro codón por lo que cambia la
secuencia de aas. Sin embargo, si el nuevo codón no sustituye
al antiguo codón de forma total sino parcial es posible que se
combinen las bases de dos codones de diferentes formas (2
bases +1 base/ 1 base + 2 bases) por lo que obtenemos un
nuevo codón y, en consecuencia, un nuevo aminoácido que no estaba incluido en las secuencias iniciales. Hemos
generado por lo tanto un mecanismo de error, pero a su vez uno de variabilidad que nos puede dar el receptor que
buscamos u otros no productivos. (Si todavía no lo has entendido mira la imagen o pregunta a Ester Llopis).

6.5. Hipermutación somática → Células B

Chicos, sobre este apartado lo que está en azul no lo dijo en clase y está en el power pero se repite por lo que no tenéis
ni que leerlo (en gris si imprimes en B-N).
La incidencia de mutaciones puntuales en los linfocitos es superior a lo habitual.
El fenómeno de hipermutación somática afecta a la construcción de la región V de las Ig de las cadenas ligera y pesada
y sólo ocurre en células B y durante toda su vida. Existe en estas células un aumento de la frecuencia de mutaciones
somáticas (no en células de la línea germinal), que no serán corregidas, lo que confiere a las células hijas variabilidad
en la expresión de esos genes donde se producen las mutaciones.

Cada vez que se copia el DNA existe en las células un mecanismo muy preciso de chequeo para comprobar que la copia
se haya realizado correctamente de modo que, en caso de haber algún error, éste es reparado. Sin embargo, la copia
no es perfecta, siendo esta imperfección el motor de la evolución. La tasa de mutación es muy baja, garantiza la
evolución de la especie, pero de célula a célula en un mismo individuo prácticamente no ocurre. Sin embargo, cuando
analizas la secuencia de los linfocitos encontramos que la tasa de mutación (y por lo tanto la variabilidad) es mucho
más elevada de lo normal en la región que codifica para los receptores de los linfocitos B.

Los aminoácidos codificados como consecuencia de ese fenómeno se sitúan en las interacciones de los segmentos V,
D, y J, y coinciden con zonas de interacción con el antígeno en el locus de reconocimiento del mismo por la Ig (es decir,
zonas de receptores). Es un mecanismo adicional para generar más variabilidad. Este proceso no está limitado a la
región de los genes V, sino que se extiende hacia los extremos 3ʹ y 5ʹ que los flanquean.
9
INMUNOLOGÍA
Cuando se compara la secuencia de la zona variable de la cadena pesada y ligera producidas por distintos linfocitos B
obtenidos tras la administración repetida de un mismo antígeno pequeño, se observa cómo aparecen mutaciones en
ciertas regiones tras las sucesivas inmunizaciones. Este fenómeno ocurre durante la respuesta secundaria. Las
mutaciones puntuales tienden a agruparse en las regiones hipervariables CDR1 y CDR2. (No lo ha leído)

Este mecanismo de mutación somática puntual aparece porque existe una enzima desaminasa (AID) que actúa
directamente sobre la citosina, la desamina y la convierte en un uracilo. Hemos cambiado una de las bases por lo que,
en el momento de la replicación, el proceso puede continuar de varias formas:
1. Replicación del DNA conteniendo el uracilo no procesado genera mutaciones C→T (cambio de una C por una
T en la copia de la hebra hija).
2. La escisión de los uracilos por la enzima UNG (enzima reparadora que quita el U al no estar en el sitio
adecuado) dejando la cadena de polifosfato sin la base (sitios abásicos) por lo que al copiarse esa base se mete
cualquier base en su lugar generando una mayor frecuencia de errores que son beneficiosos.
3. Las proteínas MHS2/6 llevan a cabo un proceso de reparación mutagénico generando cambios en los pares de
base A:T o C:G (este punto no lo ha mencionado y en MedFam pone que tampoco lo mencionó el año pasado).

6.6. Existencia de dos tipos de cadenas (pesadas y ligeras).

Los fenómenos de recombinación tienen lugar tanto en las cadenas pesadas como en las ligeras. De modo que, la
existencia de dos cadenas cortas que se asocian a una larga, añade un grado más de variabilidad a la estructura del
locus de unión del antígeno al anticuerpo. Gracias a todos los mecanismos expresados obtenemos con pocos
elementos 7,2*107 BCR distintos. De manera similar (recombinación) se genera la diversidad de TCR (excluyendo los
procesos en los que indico en rojo que solo tienen lugar en las células B).

7. ¿POR QUÉ LAS CÉLULAS T Y B SOLO EXPRESAN UN ÚNICO TIPO DE RECEPTOR PARA ANTÍGENO?
¡¡¡NUNCA SE DA LA CIRCUNSTANCIA DE QUE UN LINFOCITO B O T EXPRESE RECEPTORES DE AG’s
CON ESPECIFIDADES DIFERENTES SIMULTÁNEAMENTE!!! Pero sí en diferentes momentos.
Las células B reorganizan los genes de las cadenas de una manera secuencial, primero las κ y luego λ en las ligeras. De
esta manera expresan bien κ o λ, pero NUNCA las dos. De manera similar las células T expresan los genes α y β o bien
los genes γ y δ, por ello nunca se encuentran linfocitos con estructuras αδ o γβ en el receptor TCR.

El proceso es secuencial y regulado de una manera precisa y lleva a la generación de un único tipo de molécula y de
una única especificidad por linfocito T o B. Contribuye de manera muy importante el fenómeno de exclusión alélica
gracias al cual el fenómeno de recombinación sólo ocurre a la vez en uno de los dos cromosomas y, hasta que no se
ha agotado el primero de los alelos, no se utiliza el siguiente.
Además del fenómeno de exclusión alélica, hay otros mecanismos de control para garantizar que un linfocito B exprese
un único tipo de Ig: las células B sólo reorganizan los genes Ig, mientras que los Linfocitos T solo reorganizan los TCR y
no los de las Ig. (Lee lo azul porque igual lo has pasado por alto antes, pero se repite).

8. FENÓMENO DE CAMBIO DE CLASE (SOLO EN CÉLULAS B) → CÉLULAS B

Los linfocitos B expresan inicialmente como parte de su BCR un
anticuerpo que es de naturaleza IgM o IgD anclado a su
membrana, dependiendo de cómo se procese el mensajero. La
célula B, que ha dado con una combinación adecuada de genes
para reconocer un antígeno, ha heredado por lo tanto una
porción de genes variables para asegurar la variabilidad de la
célula somática, pero todo el paquete de genes para la región
constante. Al transcribirse el RNA expresa algunos de los genes
10
INMUNOLOGÍA
de la región constante junto con los genes de la región variable presentes en el DNA recombinado. Tras ello pasa por
un splicing alternativo, es decir, que con la misma región variable se expresa la región constante μ (IgM) o la región
constante δ (IgD). Ambas mantienen la misma región variable por lo que las especificidades son idénticas pero la
naturaleza de la Ig es diferente.
(Ver imagen adyacente para mayor entendimiento).

Ocurre así porque μ y δ están flanqueadas por regiones de poli-A

que permiten el splicing. La expresión de una u otra
inmunoglobulina es consecuencia de un splicing alternativo.

En conclusión, los linfocitos B pueden expresar en su superficie IgM o IgD, e incluso pueden expresar las dos
simultáneamente ya que se trata de la región constante la que varía y no se altera la especificidad del receptor con
este cambio. Sin embargo, este fenómeno de simultaneidad no es frecuente, aunque sí que puede suceder. LA
ESPECIFICIDAD ES LA MISMA.

8.1. Producción de Ig solubles por la célula plasmática

Tras el reconocimiento del antígeno por el linfocito B, se produce una estimulación, proliferación y diferenciación a
célula plasmática productora de Ig solubles.
Los linfocitos B, fruto de la recombinación de genes que codifican por la región variable, expresan en su membrana
inicialmente dos tipos de inmunoglobulinas: IgM e IgD → cuando un linfocito B reconoce a través de su anticuerpo de
membrana un antígeno, comienza un proceso de expansión que culminará en la diferenciación a célula plasmática →
IgM de membrana cambia a IgM pentamérica (soluble) por un splicing diferente del mismo mRNA que codificaba la
IgM de membrana manteniéndose la región variable y, por lo tanto, la especificidad de las Ig de membrana.

• Cambio de expresión de IgM de membrana a IgM soluble:

Para el gen M hay dos variantes de expresión:
➔ Gen M más largo en la región constante que hace que se exprese una región adicional que le ancla a la
membrana.
➔ Splicing diferencial provoca que esa región adicional de la IgM no se exprese por lo que se produce la misma
IgM pero esta vez no se ancla a la membrana y sale al exterior pentamerizando.

8.2. El fenómeno de cambio de clase propiamente dicho

Además de producir Ig de membrana y solubles, las
células B son capaces de producir distintos tipos de Ig
en un fenómeno que se conoce como “cambio de
clase” (lo que empieza siendo IgM acaba siendo IgG
o IgA o IgD). El proceso, por el que una misma
combinación de genes V(D)J que configura la región
variable se recombina con genes de la región
constante está regulado por citoquinas (es decir, se
mantiene la región variable, pero hay cambios en la
constante).
No existe un proceso comparable en las células T.
Los dos tipos de receptor TCR son productos de 4
genes independientes de la región V y C. La mayor parte de las células T expresan la combinación αβ y solo un número
reducido (5% en sangre periférica) expresan la combinación γδ. Un linfocito con un tipo de TCR no cambia nunca a
otro y su progenie mantiene el tipo de receptor T, es decir, nunca ocurren cambios secundarios de esta naturaleza.
11
INMUNOLOGÍA
 Con las sucesivas inmunizaciones, hay un cambio
en el tipo de inmunoglobulinas que aparecen en el
plasma. Inicialmente se encuentran IgM (grandes
y con tendencia a agregarse, no tienen una vida
media significativa), que son desplazadas
posteriormente por IgG. Solo se forman IgM tras
la 1ª estimulación antigénica. Cualquier
estimulación antigénica posterior solo da origen a
IgG. Pone el ejemplo de las vacunas que con el
segundo recuerdo ya inducen la formación de IgG.
Los linfocitos B, fruto de la recombinación de genes que codifican por la región
variable, expresan en su membrana dos tipos de inmunoglobulinas: IgM e IgE (esto
pone en su power pero no me convence mucho teniendo en cuenta que antes ha
dicho que son las IgM y las IgD y que abajo incluye las IgE como inmunoglobulinas
de posterior síntesis). Inicialmente expresa IgM pentamérica (soluble), tras ello, los
linfocitos que quedan que perviven en forma de células de memoria, si son
estimulados de nuevo por el mismo antígeno, sufren un cambio en el patrón de
expresión de las inmunoglobulinas (cambio de clase), por el que dichas células
evolucionan hacia células plasmáticas productoras de otros tipos de Ig’s. Las
posteriores células de memoria están destinadas a la producción de un tipo de Ig,
cada una con sus respectivas ventajas:
➔ IgA: atraviesan con mucha facilidad los epitelios de las mucosas sin degradarse con lo cual pueden aparecer Ac
que nos defiendan en la saliva, lágrimas y mucosa intestinal cosa que no puede ocurrir con las otras Ig’s.
➔ IgG: tamaño muy pequeño lo que hace que tengan una vida media muy larga con lo que confieren una
protección que puede durar incluso años.
➔ IgE: se asocian muy bien a células del SI innato como son las células cebadas o los mastocitos. Cuando reconocen
un Ag producen una reacción inflamatoria concomitante que para algunos casos es muy útil, como cuando nos
encontramos un patógeno que es muy difícil de fagocitar como un parásito o gusano.

• Variación de la región constante:

LA REGIÓN VARIABLE SE MANTIENE, LA QUE CAMBIA ES LA
CONSTANTE. Esta variación de región constante se produce
gracias a que, delante de las regiones constantes, existe una
secuencia de conmutación la cual permite la aparición de bucles
en el DNA los cuales no se transcriben. Estos bucles pueden, por
lo tanto, estar en diferentes regiones condicionando la
transcripción de una Ig u otra.

• Señales que controlan el cambio de clase de las Ig’s:

ESTA IMAGEN SÍ QUE TE LA TIENES QUE MEMORIZAR (inicialmente

había puesto aprender, pero luego me he reído un rato y he cambiado
el término por uno más adecuado).

12
INMUNOLOGÍA
9. EL RECONOCIMIENTO DE LOS ANTÍGENOS POR LAS IG’s Y LOS TCR
➔ Los BCR/Ig son capaces de reconocer a los antígenos en solución. No requieren de la cooperación de ninguna
otra molécula.
➔ Los anticuerpos pueden actuar fuera del entorno biológico del organismo que los ha generado con la misma
eficiencia.
➔ Los linfocitos T poseen un mecanismo de reconocimiento de antígeno más complejo, y que requiere un proceso
de reconocimiento en el que participan células. No reconocen a antígenos en solución, sino sobre la superficie
de las células presentadoras de Ag y asociado a un grupo de proteínas denominadas complejo mayor de
histocompatibilidad en CPA.
➔ En el caso de linfocitos Th, son las células con
función presentadora de antígeno quiénes son
determinantes para que el reconocimiento del
antígeno por el TCR resulte en una r.
inmunológica.
➔ En el caso de los linfocitos Tc, los antígenos son
reconocidos cuando se expresan sobre la
superficie de las células del mismo organismo. Su
acción sobre ellas está restringida por la
compatibilidad de los antígenos de histocompatibilidad (MHC específico de organismo).

9.1. CPA:
Son las células presentadoras de antígenos profesionales las encargadas de poner en
marcha la respuesta inmunitaria. Estas células son: macrófagos y células dendríticas
derivadas de monocitos sanguíneos y células dendríticas maduras interdigitales
presentes en los órganos linfoides secundarios derivadas de las primeras células
dendríticas, así como células de Langerhans presentes en tejidos como la piel.

9.2. CMH/ HLA:

En el hombre, los genes MHC son denominados también HLA (human leukocyte antigen).
El término complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) hace referencia a la primera función biológica que fue
identificada para un conjunto de genes polimórficos que se expresan en la superficie de todas las células del organismo
y que son responsables de los fenómenos de rechazo de los injertos en el trasplante de órganos o tejidos (ya que, al
haber muchos genes implicados en estos complejos, conseguir la compatibilidad completa entre dos individuos es
extremadamente difícil).
Más tarde se vio que este complejo cumplía funciones muy importantes asociadas a las proteínas codificadas por el
MHC, como el de asociarse a los antígenos en el proceso de presentación y reconocimiento por las células T (los genes
MHC desempeñan un papel central en el mecanismo de reconocimiento de los antígenos por las células T).

El complejo comprende un número de genes con un elevado grado de polimorfismo y variabilidad entre seres humanos
conformando tres grandes familias de genes con gran variabilidad en cada ser vivo (Clase I, II y III).
1. Clase I: determinan glicoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas y sirven
para presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (Tc). Son Ag que
se han producido en las células propias y salen al exterior para que la célula sea reconocida y destruida solo
por los T citotóxicos. Además, son estos Ag los que se reconocen en un trasplante ocasionando rechazo (Ag
peptídicos del donante).

13
INMUNOLOGÍA
 2. Clase II: determinan glicoproteínas de membrana que sólo se expresan en células presentadoras de antígeno
profesionales (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B) y sirven para presentar antígenos peptídicos a
linfocitos T colaboradores (Th).
Las células procesan un Ag que han captado del exterior y luego lo presentan en su superficie.
3. Clase III: Codifican proteínas que están relacionadas con el
sistema inmune, como proteínas del complemento, el factor de
necrosis tumoral (TNF), citoquinas, así como otras no
relacionadas con la respuesta inmune.
* Entre progenitores y descendientes la compatibilidad será mayor.
* CMH I también presenta proteínas virales ya que el virus se está
replicando dentro de la célula en cuestión.
* Con el objetivo de realizar sus diferentes funciones, las diferentes
familias de CMH tendrán una estructura diferente.

➔ El fenómeno de la presentación de antígenos ocurre asociado a los complejos MHC I/II, de dos formas
diferentes:
A. En células profesionales presentadoras:
Internalizan antígenos externos por distintos mecanismos y los degradan parcialmente en fagolisosomas → los asocian
a proteínas de MHC-II (Linfocitos B, macrófagos y dendríticas) que migran a la membrana desde el interior celular y se
expresan en esta activando células Th. En el caso de las células dendríticas, los Ag’s también se asocian a MHC-I,
activando células Tc.
Las células B también son presentadoras de antígeno, pero para ello requieren que el anticuerpo que expresen sea
capaz de capturar el Ag y procesarlo.

LINFOCITO B

B. En las demás células del organismo:

Una maquinaria intracelular (proteasoma), procesa de manera continuada proteínas endógenas propias de la célula*1,
o aquellas que un patógeno haya podido producir en el interior de la misma → se asocian exclusivamente a MHC-I →
las células Tc, cuando las reconocen (porque expresan un antígeno extraño al organismo), atacan y destruyen a las
células que las expresan impidiendo que el patógeno continúe replicándose.

*1. El proteasoma procesa proteínas en el citosol de forma sistemática que posteriormente han de entrar en el RE por
medio de unos transportadores (TAP1 y TAP2) dónde se unirá al MHC para pasar al AGolgi y de ahí a la membrana
plasmática para presentar el Ag a la célula T citotóxica. (Hay varias imágenes del proteasoma y de los transportadores
del RE, os pongo lo que él ha mencionado. Si queréis memorizar las imágenes están al final del power, pero considero
que esto es más bien BQ y además no le ha dado importancia, sino que lo ha pasado rápidamente).

➔ El reconocimiento entre CPA y linfocito T implica no solo el TCR sino también la proteína CD4/CD8:
➢ MCH I = reconocido por CD8 (Tc).
14
INMUNOLOGÍA
 ➢ MCH II = reconocido por CD4 (Th0).
En este reconocimiento radica el fenómeno de restricción de clase. Es esencial pasar por la doble criba TCR/CD
para un adecuado reconocimiento del MCH y por lo tanto del Ag.

9.3. Experimento demostrativo de que la acción de los linfocitos T está restringida por el MHC.
1. Inmunizamos a un ratón con virus de la gripe. El ratón producirá una respuesta humoral (anticuerpos) y celular
(Tc) contra antígenos virales.
2. Tomamos una muestra de sangre del animal inmunizado y separamos el plasma (que contiene las
inmunoglobulinas) y los linfocitos.
3. Si inyectamos a un segundo ratón virus de la gripe junto con el suero del ratón previamente inmunizado, el
segundo ratón no contraerá la infección. Los anticuerpos del primero son capaces de actuar en el segundo
animal, previniendo la infección.
4. Si tomamos fibroblastos del ratón inmunizado, los cultivamos y añadimos virus, éste infectará las células y
producirá en ellas alteraciones (efectos citopáticos = destrucción).
5. Si añadimos anticuerpo, este bloqueará el virus y los fibroblastos no se infectarán. Si añadiésemos linfocitos
del ratón, éstos destruirían a los fibroblastos infectados por virus.
6. Si repetimos el experimento con fibroblastos de un segundo ratón que no está inmunizado, el suero del primer
animal seguiría previniendo la infección de los fibroblastos.
7. Si añadimos linfocitos del ratón inmunizado, éstos no son capaces de atacar a fibroblastos infectados por virus
del segundo ratón.
8. Si inyectásemos los linfocitos del primer animal a un segundo animal, junto con virus de la gripe, los linfocitos
del primero no serían capaces de atacar a las células infectadas del segundo.

El experimento revela que, mientras los anticuerpos son capaces de actuar fuera del organismo que los originó, no
ocurre así con los linfocitos. Estos sólo son eficaces contra aquellas células con las que existe una compatibilidad con
su correspondiente MHC. Los linfocitos de un individuo no son capaces de actuar en otro si no poseen ambos el mismo
patrón MHC. La acción de los linfocitos está restringida por la compatibilidad del MHC, esa es la razón por la que es
eficaz la sueroterapia (administración de Ig’s de un donante a un paciente), pero carece de todo sentido la transfusión
de linfocitos.

ES TAN IMPORTANTE QUE EL ANTÍGENO SEA EL CORRECTO COMO QUE EL MHC SEA PROPIO Y NO DE UN
ORGANISMO AJENO.

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INMUNOLOGÍA
 Inmunología e inmunopatología MedFam

TEMA 3: LINFOCITOS: DIFERENCIACIÓN, FENOTIPO,

ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN

30/01/2020 Basado en: Imposible Profesor: Manuel Mata Alumno: María Sáenz

ÍNDICE
1. Definición, morfología y clases de linfocitos
2. Activación del linfocito T
3. Linfocitos T colaboradores
4. Linfocitos T citotóxicos

NOTAS
Me he basado prácticamente en su power y en la grabación de su clase. Apenas hay cosas de imposible
porque amplia detalles que Mata ni siquiera ha nombrado y por nuestra experiencia con otros años es que
pregunta de su power de todos modos si tenéis alguna duda hay algunos conceptos más ampliados en
imposible.
Prácticamente lo importante del tema es el punto 2

1
Inmunología e inmunopatología MedFam

1. DEFINICIÓN, MORFOLOGÍA Y CLASES DE LINFOCITOS

1.1 Definición
Los linfocitos son células linfoides (que se encuentran en la médula ósea) y
que resultan clave en la respuesta inmunitaria adaptativa.
La respuesta, en función del antígeno, la interacción y el ambiente
inmunitario será celular o humoral.
Suponen entre un 20-40% de los leucocitos (aunque estas cifras varían
bastante). Son los más abundantes después de los neutrófilos. Encontramos
varios tipos: 70% son linfocitos T (los cuales maduran en el timo), el 25% B y
5% de los linfocitos son NK.
Tienen su origen en la médula ósea a partir de CFU-Linfoide. Los linfocitos B
maduran en la médula ósea mientras que los T lo harán en el timo.
Son células recirculantes cuya función es buscar antígenos. También van
pasando de órgano linfoide en órgano linfoide con esa función de buscar
antígenos para que activen los receptores específicos de superficie del
linfocito.

En caso de encontrar estos antígenos, los linfocitos

sufrirán una serie de cambios conformacionales. De no ser así
volverán a la circulación en busca de otro órgano linfoide secundario
donde encontrar antígenos.

La vida media de los linfocitos en general es corta (días) aunque hay algunos como los de
memoria que pueden acompañarnos toda la vida.

1.2 Morfología
Recuerdo de histología
A MO con tinción Giemsa observamos células redondas con un núcleo redondeado ligeramente
indentado que presenta heterocromatina y un citoplasma muy escaso, basófilo con gránulos
inespecíficos azurófilos.
A ME observamos un núcleo con cromatina muy compacta, orgánulos poco desarrollados y
gránulos inespecíficos los cuales son densos a los electrones y tienen un tamaño de 0,5 micras.
En cuanto al tamaño diferenciamos en:
• Pequeños: 4 a 7 μ de dm.
• Medianos: 8 a 11 μ de dm.
• Grandes: 12 a 15 μ de dm.

No podemos diferenciar entre linfocitos B y T a MO y ME ya que son homogéneos. Sin embargo,

lo que sí podemos hacer es diferenciar según el tamaño, pero tampoco nos aporta mucha más
información. Este concepto de aparente homogeneidad entre los linfocitos es FALSO ya que en

2
Inmunología e inmunopatología MedFam

realidad los linfocitos suponen el tipo celular más heterogéneo. De hecho, cada linfocito es una
célula única en cuanto a sus funciones y a su efecto en el sistema inmunitario.
Lo que permite diferenciar son los marcadores de superficie.
A pesar de esta homogeneidad morfológica, se esconde una gran heterogeneidad determinada
por marcadores de superficie de la membrana plasmática.

1.3 Heterogeneidad de linfocitos

Se decidió generar un sistema de nomenclatura estandarizado que nos permitiera identificar a
cada marcador de forma sencilla. Se denominan como CD y un número en función de cuando se
han ido detectando (CDw: quiere decir que no es perfecto, ya que para que una proteína sea
considerada como CD deben existir al menos 2 anticuerpos monoclonales que nos permitan
identificarlo, aunque en ocasiones no es posible identificar 2 y aunque solo se haya identificado
uno se denomina CD).
Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad también nos permiten identificar
tanto linfocitos como cualquier célula del organismo. Hay 3 clases, aunque nos centraremos en
la primera y segunda.
• Clase I: la expresan prácticamente todas las células a excepción de eritrocitos, células
germinales y sincitiotrofoblasto (ha dicho que destacan en proteínas virales y
tumorales).
• Clase II: en las células presentadoras de antígeno profesionales.
• Clase III: en otros procesos fisiológicos
Recapitulando, tenemos las siguientes clases de linfocitos:
- Linfocitos B: tienen receptores específicos de antígeno
- Linfocitos T: tienen receptores específicos de antígeno
- Linfocitos NK: tienen receptores innatos capaces de detectar células infectadas por virus
o cancerígenas (Los receptores no son específicos de antígeno).
Los linfocitos B y T participan en la respuesta inmune adaptativa mientras que los linfocitos NK
participan en la respuesta inmune innata (aunque en realidad es una célula que actúa como
nexo en ambos tipos de inmunidad).
Entrando más en detalle:
LINFOCITOS B
Fueron descubiertos inicialmente en la Bolsa de Fabricio de las aves.
Los linfocitos B se forman y maduran en la médula ósea y participan en
la respuesta inmune adaptativa humoral. Cuando se activan se
diferencian en células plasmáticas.
Una de las particularidades de este tipo celular es la presencia del
receptor BCR, receptor que es capaz de reconocer antígenos
específicamente de distinta naturaleza (no únicamente péptidos sino
también ácidos nucleicos, polisacáridos…). Estos receptores presentan
estructura de inmunoglobulina de superficie (IgM) que se asocia a un
heterodímero Iga Igb dando lugar a un complejo de proteínas transmembrana que permiten la
transducción de señales.
Una vez activados (con o sin ayuda de linfocitos Th) se convierten en células productoras de
anticuerpos, denominadas células plasmáticas. Los anticuerpos son la forma soluble del
receptor.
Encontramos tres tipos de linfocitos B:
• Los linfocitos B2 son los mayoritarios (95%), por lo que por lo general al hablar de
linfocitos B nos referimos a estos. Son células presentadoras de antígeno (poseen MHC

3
Inmunología e inmunopatología MedFam

Clase II). Requieren colaboración Th para activarse y reconocen únicamente antígenos

proteicos.
• Los linfocitos B1 producen anticuerpos contra antígenos no proteicos (por ejemplo
polisacáridos bacterianos). Pueden inducir su propia diferenciación ya que no requieren
colaboración Th.
• Los linfocitos BZM (zona marginal del bazo) tampoco requieren colaboración th.

LINFOCITOS T
Los linfocitos T se forman en la médula ósea, pero, a diferencia de los linfocitos B, migran y
maduran en el timo donde se diferencian y son seleccionados.
Distinguimos 2 grandes grupos: CD4 (los cuales colaboran con los B) y los CD8 (acción lítica
directa cuando detectan un antígeno).
Ambos intervienen en la respuesta inmune celular.
Estos linfocitos se caracterizan por presentar:
• Receptor TCR: proteína anclada a la superficie de los linfocitos que solo reconoce
antígenos proteicos presentados por moléculas MHC en forma de péptidos antigénicos.
Se trata de un complejo transmembrana formado por un heterodímero a/b
(mayoritario) o g/d (minoritario presente en linfocitos de las mucosas para reaccionar
frente a patógenos bacterianos). Otra particularidad de este receptor es que requiere
interaccionar con el complejo CD3.
• Complejo CD3: es un conjunto de proteínas encargado del ensamblado, transporte,
estabilización y transducción de señales.
Consta de 2 cadenas e, una g, una d y dos x.
Muchas veces ambos aparecen juntos y no se separan en dos como en este caso.

LINFOCITOS NK
Suponen un número minoritario. Carecen de receptores específicos de superficie que
reconozcan antígenos
Se trata de una célula que coordina ambos tipos de inmunidad.
Son los gran desconocidos del sistema inmunitario. Entre sus funciones se encuentra eliminar
células infectadas por virus y tumorales (granzimas y perforinas) sin sensibilización, células
marcadas por Ac, bacterias y parásitos intracelulares y determinar el perfil de la inmunidad
adaptativa ante patógenos o células tumorales.
SUBPOBLACIONES
Todos son CD56 y CD16 pero se expresan con distinta intensidad: BRIGHT que se expresa mucho
DIM que se expresa poco.
• CD56 dim CD16 bright
- Suponen el 90%
- Migran a tejidos inflamados
- CCR7 –
- Alta expresión de granzimas y perforinas (para formar
canales en las células que quieren atacar)
• CD56 bright CD16 dim
- Suponen el 10%
- En ganglios linfáticos (CCR7+)
- Baja expresión de granzimas y perforinas
- Secretan citoquinas inflamatorias

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Inmunología e inmunopatología MedFam

Se pueden activar con facilidad mediante dos posibles métodos de activación:

1. Sin contacto celular directo. Por acción directa de citoquinas inflamatorias (ING, INFB,
IL2, IL15, IL12, IL18, IL21).
2. Por contacto celular directo mediante receptores inhibitorios (MHC1 y otros) o
estimuladores. La mayor parte de las veces se activan mediante receptores inhibitorios.
En cuanto a los mecanismos:
- Disminuye la expresión de moléculas inhibitorias
- Aumenta la expresión de moléculas activadoras
Mata ha dicho que ahora viene lo más importante de la clase

2. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T: RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO

El TCR sólo reconoce péptidos antigénicos procesados y presentados por moléculas CMH clase
I o clase II expresadas en la superficie de CPA.
Los requerimientos del procesamiento del antígeno no:
• La acción de proteasas, las cuales escinden la proteína antigénica en péptidos
pequeños.
• La asociación de los péptidos generados con las moléculas CMH de clase I o de clase II.
• La expresión del complejo péptido/molécula CMH en la superficie celular.
Los antígenos pueden ser procesados a través de dos vías:
- La vía endógena: cumplen esta vía la mayor parte de las células del organismo. Se da en
el caso de una célula infectada por un virus intracelular. Esos péptidos antigénicos que
han resultado de ese proceso se unen sólo a la clase 1 del complejo mayor de
histocompatibilidad y se lo presentan a los linfocitos CD8.
- La vía exógena: Se da cuando el antígeno exógeno es internalizado por la célula
presentadora de antígenos profesionales (CPA) y degradado en péptidos por las
proteasas que se asocian con moléculas del CMH clase II y se los presentan a los
linfocitos CD4.
VÍA Célula CMH Linfocitos T
ENDÓGENA Casi cualquier célula (CPA no profesionales) Clase I CD8
EXÓGENA Célula presentadora de antígeno (CPA profesionales) Clase II CD4

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO

La mayoría de células nucleadas. Presentan antígenos en moléculas clase I del CMH.
- Presentan antígenos derivados de proteínas virales (o tumorales) sintetizadas en el
citosol: célula propia alterada.
- Procesan el antígeno por la vía endógena
- Presentan péptidos a los linfocitos TCD8+
Por otra parte, encontramos las CPA profesionales, las cuales expresan en moléculas Clase II del
MHC.
- Captan antígenos proteicos y los procesan, principalmente por la vía exógena.
- Presentan péptidos a los linfocitos TCD4+
- También expresan Clase I CMH las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B.

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Se ha tomado bastante tiempo con el cuadro así que pinta importante, entre lo que ha
destacado:
Que las células dendríticas pasan por distintos estadios de maduración por lo que su actividad
endocítica varía.
Los linfocitos B presentan una actividad endocítica media mientras que la de los macrófagos
siempre es alta.
Es importante tener siempre en cuenta que en biología todo tiende a la economía: por lo que la
expresión de MHCII y CD80/CD86 será baja cuando no esté activa mientras que alta cuando estén
estimulados.

CÉLULAS DENDRÍTICAS
Se denominan así porque tienen muchas prolongaciones.
Son las únicas CPA profesionales capaces de
activar a los linfocitos T naive.
Son centinelas de los procesos infecciosos.
En los órganos linfoides secundarios es donde
los linfocitos T naive encuentran a las células
dendríticas que les presentarán el antígeno
para el que están programados.
Orientan el curso de la inmunidad adaptativa
(inducen la diferenciación de linfocitos T CD4 en diferentes perfiles: Th1, Th2, TF, Th17, Threg),
es decir, la célula dendrítica no es únicamente un mensajero si no que determinan en que
subtipo de linfocito se tienen que convertir determinando en gran parte hacia donde se va a
dirigir la respuesta inmunitaria.
Diferenciamos dos tipos de células dendríticas:
• Células dendríticas mieloides
Todas ellas son CD11c positivos pero no CD123.
Su función es activar los linfocitos T naive y orientar el curso de la inmunidad adaptativa.
Siempre están presentes en vías de entrada de patógenos (piel, mucosas...)
Encontramos dos estadios funcionales de la inmunidad

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INMADURAS MADURAS

Las inmaduras son las que buscan antígenos por lo que tienen una actividad endocítica y
capacidad de procesamiento alta. En cuanto a las moléculas coestimuladoras del CMH las
inmaduras presentan una baja expresión ya que no tienen nada que presentar, mientras que las
maduras presentan una alta expresión.
Es importante la proteína CCR7 ya que es la encargada de guiarles hacia un órgano linfoide
secundario. Es lógico conociendo su función que su expresión sea alta en las maduras.
A. CÉLULAS DENDRÍTICAS MIELOIDES INMADURAS
Se localizan en piel y mucosas.
Muestran una extraordinaria capacidad de endocitosis mediada por receptor:
• Para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (ag unido a ac)
• Para componentes del complemento (CR3 y CR4). Microorganismos opsonizados y
células apoptóticas.
• Receptores de lectina tipo C. Hidratos de carbono antigénicos.
• Receptor para a2 microglobulina (CD91). Células necróticas o apoptóticas.
y muchos más…
También son capaces de mediante macropinocitosis proyectar pseudópodos y captar todo lo
que cae dentro sin tener ningún tipo de receptor con el fin de desarrollar memoria inmunológica
frente a antígenos.
Una vez las células han madurado migran
Ha dicho que en inmunología son importantes los tiempos.
Según cada tipo celular y donde está ubicado varían los tiempos. Este ejemplo es el de una célula
de Langerhans:
• El objetivo principal de estas células es llegar a los órganos linfoides secundarios
(ganglio linfático) ya que es allí donde presentará el antígeno a los linfocitos T.
• El primer paso necesario para poder migrar es que disminuya la expresión de la E-
cadherina.
• Migra hacia la membrana plasmática y expresa proteasas que la rompan
• Empiezan a migrar por la dermis superficial hasta encontrar un vaso linfático (donde se
expresen CCL21 y CCL19).
• Incrementa la expresión de CCR7, el cual es un receptor que se acopla a las quimiocinas
CCL19 y CCL21. Estas quimiocinas viajaban por la linfa hasta el ganglio linfático, de forma
que por un gradiente hará que las células dendríticas viajen hacia el ganglio linfático.
• Una vez ya dentro del órgano linfoide secundario aumenta la expresión de moléculas
del CMH II y de los coestimuladores CD80/CD86, incorporando el antígeno que han
captado para encontrar un receptor de este antígeno.
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Inmunología e inmunopatología MedFam

• Marcan a este antígeno por una memoria topográfica para que acuda al lugar donde fue
captado

B. CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES

Ni lo ha leído, ha dicho que ya lo veremos pongo lo que pone en el power
Se asemejan a plasmocitos.
Expresan CD123 pero no CD11c
Acceden a los órganos linfoides secundarios a
través de las vénulas de endotelio alto.
Su activación es dependiente del
reconocimiento de ácidos nucleicos virales
(receptores TLR7 y TLR9). Sus efectos son
dependientes de IFN I y otras citoquinas.

RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR EL TCR

Solo reconoce péptidos antigénicos procesados que deben estar
presentados por moléculas MHC.
Cuando reconocen el antígeno las cadenas CD3 y el dímero de las cadenas
zeta transmiten la información de reconocimiento. Las cadenas zeta se
fosforilan y transducen la señal intracelular.

Fundamentalmente se precisan 3 señales:

1. Activación
Los correceptores CD4 y CD8 juegan un rol imprescindible ya que forman una barrera física que
permite el reconocimiento del péptido antigénico (a través del CMH) por el TCR.
Se produce el match entre antígeno y TCR.
2. Proliferación
Mecanismo de control para evitar un disparo en falso (un falso positivo): consiste en la
interacción entre moléculas coestimuladoras no específicas del antígeno: CD80/86 (células
dendríticas) y CD28 (linfocito T naive).
Cuando esto se produce el linfocito comienza a proliferar (expansión clonal) proceso muy
controlado en el que destaca especialmente la IL2.
Tiene lugar una reorganización completa del receptor de la IL2 (que estaba en una forma
inmadura y pasa a ser funcional). Además se secreta IL2 (mitógeno)
Si este proceso tiene lugar con éxito se produce la expansión clonal, sino tendrá lugar la muerte
por apoptosis.
3. Diferenciación
4- 5 días después por acción de citoquinas sintetizadas por las células dendríticas (él dijo: 6-7
días desde que se reconoció el antígeno en los cuales solo ha intervenido la inmunidad innata)
• Eliminación (Linfocitos Tc CD8)
• Activación (Linfocitos Th CD4)
• Regulación (Linfocitos CD4 Treg)
Este cuadro recoge los posibles perfiles de CD4. La propia célula dendrítica que presenta el
antígeno es la que determina el tipo de perfil del CD4 y, por tanto, su función.

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Ha estado un rato traduciendo lo que pone en el cuadro, en la comisión de imposible desarrolla

cada subtipo de CD4 pero dice muchas cosas que mata no ha comentado. Yo creo que con el
cuadro es suficiente por tener una idea de cada subtipo pero si queréis ampliar echadle un
vistazo.

[Link] CD4 Th efectores

No saberse las proteínas, simplemente visualizarlo

4. LINFOCITOS Tc CD8
Tampoco le da mucha importancia simplemente
visualizarlo
Los linfocitos Tc CD8 reconocen células infectadas por
virus. Este reconocimiento lo realizan a través del MHC
de clase I.
Su principal función es eliminar a la célula infectada
mediante la liberación de perforinas y granzimas que
producen la muerte celular.

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TEMA 4: LINFOCITOS: ORIGEN Y MADURACIÓN.

ÓRGANOS LINFOIDES Y TRÁFICO LINFOCITARIO

31/01/2020 Basado en: Comifusión Profesor: Manuel Mata Roig Alumno: Estela Pérez

ÍNDICE
1. Origen y diferenciación de los linfocitos
2. Localización y circulación de los linfocitos: órganos linfoides
3. Médula ósea: estructura histológica, maduración de linfocitos B
4. Timo: estructura histológica, maduración de linfocitos T, tolerancia central
5. Tráfico linfocitario
6. Ganglio linfático: entrada de antígenos, entrada y extravasación de linfocitos.
7. Migración de linfocitos T efectores
8. Migraci0on de linfocitos de Memoria
9. Bazo: entrada de antígenos, entrada y activación de linfocitos.

NOTAS

Me he basado en todo lo dicho en clase intentando recordar un poco de histología en cursiva, pero sólo
como repaso, NADA preguntable.
Se centró sobre todo en que comprendiésemos el flujo entre órganos y su funcionamiento, más que en
aspectos de histología o moléculas muy específicas. Y se detuvo más en linfocitos T que en los B.

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1. ORIGEN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS

Los linfocitos cumplen un papel imprescindible en el sistema inmunitario, por eso, su
regeneración es fundamental para el correcto funcionamiento de nuestras defensas. Estas
células tienen un índice de renovación muy alto, ya que diariamente mueren 109 linfocitos de
los 1012 circulantes.

Todas las células sanguíneas proceden de un precursor común, la célula madre pluripotente
hematopoyética (stem cell), que da lugar a dos series de diferenciación, la serie mieloide que
proviene del progenitor mieloide y dará monocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos
eritrocitos y plaquetas; y por otro lado, la serie linfoide, que dará lugar a los linfocitos B, T y
células NK.

La diferenciación de la célula madre en una serie sanguínea u otra está condicionado por el
estroma. Este estroma secreta una serie de factores de transcripción como PU.1 y GATA-2 que
llevan a la célula madre a una mitosis asimétrica, por una parte se autorrenueva la célula
madre hematopoyética y por otra se obtiene un progenitor de una de las series, linfoide o
mieloide.

Niveles altos de PU.1 diferencian hacia el progenitor mieloide.

Niveles intermedios de PU.1 dan lugar al progenitor linfoide común. Este progenitor
es una célula madre multipotente, que si expresa altos niveles de receptores de
interleucina 7, y el estroma secreta el factor de transcripción ikaros, completa su
diferenciación hacia un tipo concreto de linfocito.

Todo este proceso de diferenciación ocurre en la médula ósea hematopoyética y no

es competencia de la célula madre, el encargado es el estroma.

No quiere que nos aprendamos los nombres de los factores, solo comprender la importancia de
que los distintos estímulos son los responsables de comprometer la diferenciación hacia una
serie u otra.

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2. LOCALIZACIÓN Y CIRCULACIÓN DE LINFOCITOS: ÓRGANOS

LINFOIDES
Los órganos linfoides se dividen en:

Órganos linfoides primarios:

- Médula ósea: encargada de la linfopoyesis y
hematopoyesis. Tiene lugar la formación y
maduración de linfocitos B naïve (linfocitos
funcionales que todavía no han reaccionado
con un Ag), sin embargo, los linfocitos T nada
más formarse migran al timo para proliferar y
madurar.
- Timo: en él se produce la maduración de los
linfocitos T, formándose los linfocitos T naïve.

Órganos linfoides secundarios: donde los

linfocitos B y T que abandonan los órganos
linfoides primarios van a circular para tratar de
encontrarse con los antígenos
- Ganglio linfático: los linfocitos naïve
reaccionan con los antígenos que llegan por
la linfa.
- Bazo: los antígenos llegan por la sangre.
- Tejido linfoide asociado a mucosas: puerta
de entrada de microorganismos y antígenos a
nuestro cuerpo.

El tejido linfoide, aunque pueda parecer homogéneo en las imágenes, es un tejido muy
complejo y heterogéneo en el que nos vamos a centrar más en su funcionamiento que en su
estructura histológica.

3. MÉDULA ÓSEA: ESTRUCTURA HISTOLÓGICA, MADURACIÓN DE

LINFOCITOS B
3.1 Estructura histológica
Lo da por encima porque le interesa más el funcionamiento (3.2), que la estructura.

3.1.1 Características generales

La médula ósea es un órgano linfoide primario no encapsulado localizado en el canal medular
de los huesos largos y en el intersticio del hueso esponjoso.
Está sustentado por un tejido conjuntivo reticular.
Su función es la producción de las células hemáticas, su
maduración y su puesta en circulación. Como hemos visto,
crea un microambiente para la diferenciación de linfocitos B y
T secretando factores de transcripción específicos.

Podemos diferenciar dos tipos de médula ósea:

Médula ósea roja: desde el nacimiento hasta los 5-7 años.
Se llama así porque tiene una gran actividad en la

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formación de células de la serie roja. En los adultos

disminuye su distribución, permaneciendo solo en:
extremos proximales del húmero y del fémur, vértebras,
costillas, esternón, pala ilíaca, huesos planos del cráneo y
de la pelvis.
Médula ósea amarilla: a partir de los 18 años la mayoría
de células de la médula ósea roja son sustituidas por
adipocitos, adquiriendo este cambio de coloración.

3.1.2 Estructura histológica

La médula ósea está formada por dos compartimentos:

Compartimento vascular: formado por los senos venosos, que son sinusoides (capilares
anchos acoplados al espacio y discontinuos). Este compartimento está formado por:
- Células endoteliales aplanadas y discontinuas, rodeadas por una membrana basal
también discontinua. Ambas son discontinuas para permitir el paso del
compartimento celular al vascular a las células recién formadas.
- Alrededor de estos compartimentos vasculares encontramos las células adventiciales
reticulares, cuya función es formar una barrera entre la sangre y el compartimento
celular, siendo las responsables de determinar qué células van a salir y por qué
mecanismos lo harán. Además, ahora veremos que estas células cumplen una función
muy importante en el compartimento celular.

Compartimento celular: formado por cordones

macizos de células entre los que encontramos las
células madres de los distintos linajes.
- El estroma está formado por fibras reticulares
y células adventiciales reticulares, muy
importantes en la formación de distintos
componentes de este estroma, como laminina
y colágeno IV.
- Macrófagos: importante su función tanto en
la fagocitosis y degradación de células mal
diferenciadas o envejecidas como en la
secreción de factores relacionados con la
diferenciación. Destacó la doble función de los
macrófagos.
- Adipocitos: muchos de estos adipocitos son células reticulares adventiciales que han
ido acumulando grasa.

IMPORTANCIA DE LAS CÉLULAS ADVENTICIALES RETICULARES:

Son células que forman parte del estroma de la médula ósea, con citoplasma claro, que poseen actina
en su citoesqueleto y otras características de células musculares lisas. Tienen importantes funciones:
- Forman una red tridimensional que hace de barrera entre ambos compartimentos regulando
el flujo celular. Los filamentos de actina permiten su contracción y por tanto, el paso de
células al compartimento vascular.
- Secretan sustancias formadoras del estroma y la membrana basal como la laminina y el
colágeno IV.
- Regulan la composición bioquímica del compartimento celular formando microambientes con
moléculas específicas (IL- CXCL que regulan las señales necesarias para la
diferenciación de las distintas series.

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3.2 Maduración de linfocitos B

Dice que en este tema quiere que nos centremos más en los linfocitos T porque los B los vamos
a ver con más profundidad sobre todo en otros temas.

La correcta maduración y selección de un linfocito B y T dependen en gran medida del correcto

ensamblaje del BCR (Receptor de Células B) y TCR (Receptor de Células T) respectivamente.
Recordemos que el BCR es una inmunoglobulina de superficie, además debemos recordar la
estructura de las inmunoglobulinas, formadas por dos cadenas ligeras (2 tipos posibles: o ) y
dos cadenas pesadas (5 tipos posibles), que en
función de cómo se combinen darán lugar a
inmunoglobulinas distintas.
El estroma de la médula ósea sintetiza factores de
crecimiento (IL-7, CXCL12, SCF y c-Kit) que
estimulan la transcripción de genes codificantes
de distintas regiones de las cadenas pesadas y
ligeras, que posteriormente tendrán que
modificarse y unirse para dar la forma definitiva y
funcional. La probabilidad de que el ensamblaje
se produzca de forma correcta es bajísima, por lo
que se deben de detectar todos aquellos
linfocitos B que no lo hayan conseguido para
inducir su apoptosis, en este punto tiene gran
importancia el papel de los macrófagos para su
degradación.

Según los procesos que van teniendo lugar distinguimos distintas etapas en la diferenciación
de los linfocitos B:

Estadio pro-B: reordenamiento de la cadena H (Heavy=pesada) y expresión en superficie.

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A su vez podemos diferenciar:

- Estadio pro-B temprano: comienza el reordenamiento de los fragmentos DJ en los dos
cromosomas, es decir, el linfocito comienza la formación de parte de la cadena
pesada, que es un proceso complejo debido a que tiene tres fragmentos. Si consigue
este proceso, podrá pasar a la siguiente fase de diferenciación, pero si no lo consigue
desarrollará una serie de señales que lo llevarán a la apoptosis.
- Estadio pro-B tardío: continua el reordenamiento de DJ y al fragmento formado se le
intenta añadir el segmento V en el primer juego de cromosomas que tiene, pero es
muy frecuente que falle y deba de intentarlo en el segundo juego de cromosomas. Si
consigue añadir el fragmento V en cualquiera de los dos pares de cromosomas seguirá
hacia el siguiente paso de su maduración, sin embargo, si no lo consigue inducirá su
apoptosis.

Estadio pre-B: reordenamiento de la cadena L (Light=ligera), debido a su menor tamaño es

más fácil su reordenamiento. El linfocito intenta reordenar la cadena (kappa) en el
primer cromosoma, si lo consigue continuará, si no tratará de reordenar la cadena en el
segundo cromosoma. Si tampoco lo consigue pasará a intentar reordenar la cadena en el
primer cromosoma, y si falla, de la misma forma lo intentará en el segundo cromosoma. Si
con ninguno de estos intentos ha sido capaz de producir el reordenamiento de la cadena
ligera, entonces, como siempre, se induce la apoptosis de la célula y los macrófagos
terminan por eliminar sus restos. Pero, si en cualquiera de estos intentos consigue el
reordenamiento correcto de la cadena L, finaliza los reordenamientos y comienza la
expresión de IgM formada por la cadena o por en función de la cadena ligera que
consiga reordenar con éxito, de esto dependerá la IgM expresada.

Estadio B inmaduro: estas IgM formadas se colocan en la membrana junto con el

heterodímero Igα-Igβ (el BCR se compone de IgM unido no covalentemente al
he e díme Ig -Ig . Y aunque en principio se expresen niveles bajos de esta Ig, ya
tendríamos en la superficie los primeros BCR capaces de detectar antígenos. Para probar la
calidad de estos receptores y asegurarnos que no estas alterados, es decir, que no actúan
frente a antígenos propios, las células del epitelio reticular y otras células presentadoras
de antígenos de la médula ósea comienzan a presentarle antígenos propios a estos
linfocitos. De esta forma, verán si hay interacción o si presentan niveles demasiado altos
de este BCR, en cuyo caso inducirá la apoptosis de dicho linfocito, para así prevenir
fenómenos de autoinmunidad. Este proceso se denomina tolerancia central. La selección
de linfocitos se completa con otro fenómeno de tolerancia periférica que explicaremos más
adelante.

Transicional: ya se han producido todos los reordenamientos.

Maduro (naïve): el linfocito expresa IgM e IgD.

Si el linfocito B pasa este proceso de selección, las células adventiciales reticulares permiten su
salida hacia órganos linfoides secundarios.

4. TIMO: ESTRUCTURA HSTOLOGICA, MADURACION LINFOCITOS T,

TOLERANCIA CENTRAL
4.1 Características generales
Lugar donde se generan y maduran los linfocitos T hasta hacerse inmunocompetentes.

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4.2 Estructura histológica

El timo es un órgano linfoide primario con estroma de tejido
conjuntivo reticular rodeado por una cápsula fibrosa. La
cápsula se invagina formando trabéculas que delimitan
lóbulos y lobulillos incompletos. En ellos podemos
diferenciar corteza (más basófila y celular) y médula.
El timo tiene origen endodérmico y es colonizado en fase
hepato-esplénica por CFU-PreT (células madre) y tras el
nacimiento por linfoblastos PreT (CD44) que proceden de la
médula ósea y penetran en el timo a través de venas
medulares. Estas células nada más entrar al timo son
conocidas como timocitos.

Microscópicamente podemos diferenciar cuatro poblaciones celulares:

Timocitos en distintos grados de
diferenciación, más grandes en la
corteza superficial y más pequeños en
corteza profunda y médula.
Células Retículo-epiteliales (CRE),
presentadoras de antígenos. Forman
una red interconectada tanto a nivel
cortical como medular, diferenciando
distintos tipos según el nivel.
Macrófagos, muy activos en la
fagocitosis de células apoptóticas,
presentes tanto en corteza como en
médula.
Células interdigitadas dendríticas, en
el límite cortico-medular y en la
médula. Son células presentadoras de
antígenos imprescindibles para la selección de linfocitos.

4.3 Maduración linfocitos T

Hay una migración de células madre (CFU-PreT o
linfoblastos pre-T) desde la médula ósea hasta el
timo, atraídas por señales quimiotácticas. Entran a
nivel medular a través de las venas de endotelio
alto (VEA). Sufren un proceso de maduración con
una migración primero ascendente y después
descendente pasando por diversos estadios. Si
consiguen completar la maduración abandonarán
el timo como células inmunocompetentes, es
decir, linfocitos T funcionales aunque todavía no
hayan sido activados por ningún antígeno
específico.

Distinguimos tres estadios de maduración:

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Dobles negativos:
Son linfocitos inmaduros que acaban de llegar al
timo y no expresan los correceptores CD4 ni
CD8, por eso son denominados dobles negativos,
porque carecen de los dos correceptores.
Todavía no se ha decidido qué tipo de linfocito
va a ser, si será un linfocito colaborador (CD4+) o
citotóxico (CD8+). En total constituyen el 5% de
las células del timo.
No expresan el complejo TCR-CD3, aunque en
esta etapa comenzará su reordenamiento para
la maduración del linfocito. Los linfocitos para su
progresión por estos estadios requieren IL-7 y
ligandos de los receptores Notch, producidos
por las células retículo-epiteliales. En la tabla
tenemos todas las moléculas implicadas en la
inducción de todas las fases del reordenamiento
del TCR, pero dice que no son importantes, NO LAS VA A PREGUNTAR.

Dentro de los dobles negativos distinguimos:

- DN1: son células que acaban de entrar al timo, se encuentran en la unión cortico-
medular. CD44+ (HCAM, es una molécula de adhesión de superficie), CD25- (RIL2, es un
receptor de IL-2)).

- DN2: ascendiendo a la corteza. CD44+, CD25+, condicionan e inducen el

reordenamiento que se produce en el estadio tres.

- DN3: en la corteza alta, a nivel subcapsular. Timocitos inmaduros grandes que

comienzan el reordenamiento de las cadenas que forman el TCR, se va a producir la
decisión del linaje. Recordemos que hay dos grandes subpoblaciones de linfocitos T en
función de las cadenas que compongan el TCR, linfocitos Tαβ o linfocitos Tγδ. De esta
forma, comienza el intento de reordenamiento de la cadena β, si se produce
obtendremos linfocitos linaje Tαβ, ya que en el siguiente estadio comienza el
reordenamiento de la cadena α estos linfocitos son los más frecuentes. Si falla, puede
haber reordenamiento de las cadenas γδ formándose linfocitos con TCRγδ (linfocitos
específicos de la mucosa). Por lo que en función de la cadena que se reordene de
forma exitosa los linfocitos pertenecerán a un linaje u otro.

En la porción variable de los

receptores TCR hay tres segmentos:
el segmento D, J y V. En un primer
lugar se reordenan los segmentos D y
J en la cadena de é e a cia
el segmento V, con lo que ya se tiene
completamente reordenada la
cadena P ime e in en a en n
cromosoma, y si no se produce de
forma exitosa, se intentará en el otro
cromosoma, esto se conoce como
exclusión alélica.

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- DN4: en la corteza a nivel subcapsular. Comienza el reordenamiento de la cadena α.

Además el linfocito comienza a expresar el receptor pre-TCR, todavía inmaduro y sin
completa funcionalidad por la falta de la cadena α. Si este proceso ocurre con éxito, el
linfocito es forzado hacia una proliferación activa, es la fase en la que se produce la
mayor proliferación y donde se generan el mayor número de linfocitos.

Dobles positivos:
Comienza la expresión de ambos coestimuladores CD4 y CD8, por lo que pasa a llamarse doble
positivo, aún sigue sin definirse qué tipo de linfocito va a ser. Representan el 80% de todos los
linfocitos, son los más abundantes porque acaban de salir del estadio de proliferación activa y
todavía no han sido seleccionados, esto explica la gran celularidad de la corteza. Finaliza el
reordenamien o de la cadena y su expresión junto con la cadena β lo que implica que
comienza la expresión del complejo TCR-CD3, es muy importante que esta expresión se
produzca a niveles bajos. En este punto ya están formados los linfocitos inmaduros, que
mediante el proceso de tolerancia central sufrirán un proceso de selección, acabando con la
apoptosis del 96% de los timocitos.

o Tolerancia central: proceso complejo en el que participan las células

reticuloepiteliales y las células interdigitales dendríticas y va orientado que los
linfocitos sean capaces de reconocer el MHC, además de asegurarse que no
reaccionen con elementos propios. Recordemos que el MHC es imprescindible para
que se produzca el contacto antigénico entre células dendríticas y linfocitos T. Se
producen dos fases:
- Selección positiva: se seleccionan las células que van a vivir, se produce a nivel
de corteza. Vivirán si el linfocito expresa TCR funcional, capaz de reconocer
antígenos peptídicos del MHC presentados por CRE corticales. Los demás
morirán por apoptosis.
- Selección negativa: las células son seleccionadas negativamente y morirán si
el linfocito T reconoce a un antígeno propio expresado por las CRE medulares
o células interdigitadas dendríticas. Este proceso es crucial y de gran
complejidad, debido a que en el timo se produce la presentación antigénica de
todos los antígenos tisulares que tenemos en nuestro organismo. Este proceso
se produce a nivel medular.

La intensidad de la señal recibida a través del TCR tiene que ser baja, no queremos linfocitos
T demasiado reactivos. Aunque en las imágenes se represente la interacción antigénica entre
un receptor TCR y péptidos asociados a un MHC, debemos de ser conscientes de que las célula
dendrítica expresa una densidad más o menos constante de MHC en su superficie, al igual que
los linfocitos T también tienen una densidad más o menos constante de TCR distribuidos por su
superficie, y es la suma de las interacciones entre todos estos MHC y TCR los que determinan la
intensidad de la señal, por lo que no nos interesa que la expresión de TCR sea demasiado
elevada.
PREGUNTA DE CLASE: ¿Dónde suele
producirse con más frecuencia el fallo?
Lo más frecuente es que se escape algún
antígeno propio y tengamos un linfocito
que reaccione con Ag de nuestro cuerpo,
pero como veremos en un seminario, esto
se puede solucionar mediante los procesos
de tolerancia periférica. Sin embargo, este
proceso suele salir bien la mayoría de veces.

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Simples positivos:
Son linfocitos maduros que expresan solo
CD4 o CD8, no se sabe exactamente por
qué mecanismo se produce este
fenómeno pero uno de los correceptores
deja de expresarse. Lo que parece que
influye en que se convierta en un CD4 o
CD8 es que el primer antígeno mostrado
este en el MHC tipo I o tipo II
respectivamente, pero no hay nada claro.
Estos linfocitos T naïve abandonan el timo
y migran hacia el torrente circulatorio por
las venas de endotelio alto (HEV), irán en
busca de Ag a los órganos linfoides
secundarios.
* Cada na de es as cél las DN DN iene n si io concre o den ro del imo donde
reciben los factores necesarios para su maduración.

5. TRÁFICO LINFOCITARIO
Proceso en el que se produce la salida de los linfocitos T
vírgenes maduros a la circulación general e ingresan en órganos
linfoides secundarios en busca de Ag para su activación,
proliferación y diferenciación. Se pueden producir dos
situaciones:
Activación del linfocito: se produce su expansión clonal
y diferenciación en células efectoras o de memoria. Se
produce:
- Señal estimuladora por interacción antígeno
unido a MHC con TCR.
- Señal coestimuladora no específica de antígeno
(CD80/CD86-CD28).
No activación: el linfocito saldrá a vías linfáticas y
circulación general. El linfocito recirculará y reingresará a
órganos linfoides secundarios.

6. GANGLIO LINFÁTICO: ENTRADA DE ANTIGENOS, ENTRADA Y

ESTRAVASACIÓN DE LINFOCITOS
6.1 Características generales
El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario
encapsulado, con una cápsula de tejido conjuntivo
denso con gran cantidad de colágeno. Estos ganglios
están dispuestos en cadenas en el trayecto de los vasos
linfáticos. Son ovoides o reniformes y miden de 0´3 a
2´5cm.
Son pequeños coladores que filtran la linfa:
reaccionan frente a los antígenos que viajan por ella,
impulsando una respuesta inmunológica y la fagocitosis.

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Inmunología e inmunopatología MedFam

RECUERDO DEL FLUJO LINFÁTICO A TRAVÉS DEL

GANGLIO: La linfa accede por la periferia y tras
atravesar la corteza, converge en los senos
subcapsulares que recorren toda la envoltura del
mismo. A partir de aquí, tenemos los senos
trabeculares que penetran en el ganglio y se dirigen
hacia la médula formando los senos medulares,
estos se continuarán a nivel medular con los vasos
linfáticos eferentes.
Además, recordemos que en histología dividíamos
la corteza en corteza externa, caracterizada por
presentar folículos linfoides (linfocitos B); y
paracorteza o corteza interna, donde solo vemos
tejido linfoide difuso, zonas de linfocitos T, además
de las venas de endotelio alto.

6.2 Entrada del Ag al ganglio

Los antígenos que viajan por el organismo pueden estar solubilizados en la propia linfa o
acompañados de una célula presentadora de Ag:
Ag soluble en linfa:
o El antígeno ingresa en el ganglio y circula por los senos subcapsulares y corticales
(a nivel de corteza)
- Si es de bajo peso molecular (<70 kDa) puede atravesar la pared de los senos y
pasar a corteza externa, donde habrá una gran población de linfocitos B
preparados para captar este Ag. Por tanto, si hay un reconocimiento a este
nivel la respuesta será de tipo B.
- Sin embargo, si es de elevado peso molecular (>70 kDa) el Ag será captado en
el seno subcapsular por macrófagos corticales capaces de, una vez captados,
ceder los Ag a los linfocitos B. Este mecanismo es exclusivo de los ganglios
linfáticos e induce siempre una respuesta del tipo B.

o El Ag también puede ingresar a nivel de paracorteza a través de conductos

fibroblásticos reticulares (CFR). Este Ag será captado por las células dendríticas
asociadas a estos conductos. Los CFR son conductos muy pequeños que
intercomunican los espacios del ganglio, están formados por fibroblastos y fibras
de colágeno.

Ag asociados a Células Presentadoras de Antígenos (ej. Langerhans)

Si el Ag viaja en el interior de una célula presentadora de antígenos, estas células lo
que harán es atravesar los senos y posicionarse muy cerca de las vénulas de endotelio
alto (HEV), a nivel de paracorteza. Si
recordamos de histología, a nivel de la
corteza profunda (unión cortico-
medular) tenemos estas HEV, por donde
ingresan los linfocitos T vírgenes al
ganglio. Estos linfocitos T vírgenes son
los linfocitos que salían del timo
completamente funcionales en busca de
Ag. Ahora vamos a ver cómo ingresan
estos linfocitos naïve en el ganglio.

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Inmunología e inmunopatología MedFam

6.3 Entrada de linfocitos naïve. Homing

Nos pone un video de microscopía intravital en el que vemos cómo se produce este fenómeno
in vivo. Link para interesados: [Link] PuYFCo.

La entrada de los linfocitos T y la migración a una zona particular de los ganglios linfáticos se
conoce como Homing o asentamiento.
El linfocito T naïve circula por el centro de las vénulas de endotelio alto hasta que en un
momento determinado impacta con la pared y empieza a rodar sobre sí mismo (rolling) por la
pared. Esto se produce porque las adhesinas GlyCAM-1 y CD34 de las células endoteliales van
pegándose y despegándose continuamente de las L-selectinas expresadas por el linfocito. El
movimiento continúa hasta que en un momento determinado CCR7 hace match con CCL21 y
CCL19. En ese momento, el linfocito se detiene debido a la adherencia estable entre CCR7 y
CCL21 o CCL19, es una adherencia estable pero no permanente porque si el linfocito no recibe
otra señal continuará viajando. Sin embargo, si una vez se ha detenido se produce el contacto
entre ICAM1 y la integrina LFA-1 esa adherencia se vuelve fuerte y entonces el linfocito
ingresará por diapédesis atravesando la pared a nivel de la paracorteza. A este nivel se
encontrará con el entramado de CFR entre los que encontramos células dendríticas con Ag que
presentar y que están esperando la salida de linfocitos.

Por tanto, se puede resumir en:

- Rolling (GlyCAM1-CD34)
- Adherencia estable (CCR7-CCL21/CCL19), responsables de la activación de LFA-1.
- Adherencia fuerte (ICAM1-LFA1)
- Diapédesis

6.4 Extravasación de linfocitos

Como hemos visto, se produce la extravasación de linfocitos T vírgenes por homing en la
paracorteza. Estos linfocitos siguen los conductos fibroblásticos reticulares (CFR) porque los
fibroblastos que forman la pared de estos conductos presentan las quimiocinas CCL19 Y CCL21,

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Inmunología e inmunopatología MedFam

que se une a los receptores CCR7 de los linfocitos, formando como hemos dicho una
adherencia no permanente. De esta forma, los linfocitos van migrando por la superficie de
estos conductos, donde se van encontrando con las células interdigitadas dendríticas. Estas
células expanden y contraen constantemente sus prolongaciones, haciendo contacto con
linfocitos T virgen (1 células dendrítica contacta con 5000 LT/hora), cuando se produce el
contacto el linfocito trata de reconocer el antígeno.

Si su TCR no reconoce ese Ag en 8-24horas, el linfocito continuará por estos conductos

hasta que sin saber exactamente por qué, este linfocito vuelve a ingresar a los vasos
sanguíneos y sale del órgano para continuar su recirculación.
En caso de que sí se produzca el contacto específico, se produce la activación de TCR, la
activación del linfocito, la expansión clonal y la diferenciación del linfocito formándose:
- Un linfocito T efector: puede ser Th1, Th2 o Th17 y entonces saldrá del ganglio
hacia la zona donde la célula dendrítica captó el Ag (normalmente se dirigirá a
tejidos inflamados), o puede diferenciarse a ThF (folicular), estos linfocitos
permanecen en el ganglio y se irán a la corteza superficial para colaborar con los
linfocitos B que hayan captado antígenos.
- Un linfocito T de memoria: no va a actuar de momento pero se va a posicionar
para que en caso de infección futura se pueda actuar mucho más rápido, ya que
este proceso puede tardar una semana más o menos.

7. MIGRACIÓN DE LINFOCITOS EFECTORES

Los linfocitos T efectores acceden a la circulación general para infiltrar diferentes tejidos
donde ejercerán su función. Los linfocitos se dirigen al mismo sitio donde la célula dendrítica
capturó el antígeno, determinándose de esta forma los perfiles migratorios. Es decir, la célula
dendrítica le da una huella para que sepa dónde tiene que ir, esta huella está determinada por
un patrón de expresión de receptores de membrana único.

Estos linfocitos no expresan L-selectina ni CCR7, esto determina que pierdan la capacidad de
ingresar en órganos linfoides secundarios, sin embargo, incrementan la expresión de otros
receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión. Los linfocitos no presentan un patrón
único de expresión de receptores, si no que dependerá de dónde se dirijan.

En la imagen tenemos ejemplos de patrones distintos de expresión de moléculas de superficie

que van a llevar a los linfocitos a los distintos sitios según el patrón. Claramente no hay que
saber NINGUNO de estos patrones, solo quedarnos con el concepto.

13
Inmunología e inmunopatología MedFam

8. MIGRACION DE LINFOCITOS T MEMORIA

Los linfocitos T memoria abandonan el ganglio y se extravasan a los tejidos según patrones
migratorios particulares. En función de sus perfiles migratorios:
Linfocitos T memoria centrales (MC)
Linfocitos T memoria efectores (ME)

Los LMC mantienen la expresión de L-selectina y CCR7, pueden acceder a los órganos linfoides
secundarios con un patrón de recirculación similar al de los linfocitos vírgenes. Es decir,
pueden entrar y salir de los órganos linfoides secundarios, pero ya tienen memoria antigénica.
Estos linfocitos pueden colaborar con la estimulación de los linfocitos B que hayan detectado
un Ag, al igual que lo haría un linfocito T recién formado.

Los TME han perdido la expresión de L-selectina y CCR7 pero presentan otros ordenamientos,
esto se produce por economía, como ya está diferenciado no necesita tener capacidad para
volver a ingresar al ganglio. Residirán en los diferentes tejidos y son dotados de la misma
huella de receptores de superficie que los linfocitos T efectores, por lo que se van a dirigir a las
mismas zonas, pero no van a actuar, solo van a formar un pool de reserva que en caso de
necesitarse implican una respuesta más rápida.
La diferencia entre ambos es la expresión de CCR7 y de otras moléculas necesarias para
ingresar en las venas de endotelio alto (HEV) en los órganos linfoides secundarios.
Estas células proveerán una primera línea de defensa frente a la re-exposición de los agentes
infecciosos. Son de vida media larga, pueden llegar a durar muchos años.

14
Inmunología e inmunopatología MedFam

9. BAZO: ENTRADA DE ANTIGENOS, ENTRADA Y ACTIVACION DE

LINFOCITOS
No lo explica en clase porque dice que es demasiado y que ya lo veremos en prácticas, asique
pongo lo que estaba en el power.

9.1 Características generales

Órgano linfoide secundario, encapsulado.
Morfología triangular.
Rojizo.
Pone en marcha la respuesta inmunitaria primaria.
Actúa como filtro de la sangre.

9.2 Estructura histológica

Cápsula conjuntiva: tejido conjuntivo fibroso denso y
músculo liso.
Trabéculas
Estroma conjuntivo con células y fibras reticulares
Pulpa roja
Pulpa blanca

9.3 Entrada de antígenos

Los agentes patógenos entran al bazo por el seno marginal solos o unidos a una
CPA zona marginal.
Los linfocitos B y T también ingresan en el bazo por los senos marginales. Migrarán a
las zonas B o T atraídas por sus correspondientes quimiocinas (T CCL19/CCL21).
En la VLP se produce la activación de los linfocitos T.

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_______________________________________________________________________________________________

Lección 5. El sistema del complemento. Estructura.

Activación. Regulación. Funciones: lisis celular,
opsonización, eliminación de inmunocomplejos

PROPIEDADES GENERALES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento representa una parte importante del sistema inmune
innato y es un mecanismo efector decisivo de la inmunidad humoral. Está integrado
por un grupo de proteínas séricas que se activan mediante etapas secuenciales
proteasa-dependientes, de manera similar a lo que ocurre en las vías fibrinolíticas y de
contacto del sistema de la coagulación. Las vías de activación del complemento
incluyen potentes etapas de amplificación así como proteínas reguladoras con
importancia crítica tanto en fase fluida como unidas a membranas celulares. La
activación del complemento está ligada a respuestas celulares a través del
reconocimiento de fragmentos proteicos del complemento por receptores en los
leucocitos y células vasculares. Los tres papeles primarios del complemento en las
defensas del huésped frente a la infección son: (1) activar la respuesta inflamatoria; (2)
opsonizar patógenos microbianos para su fagocitosis y muerte; y (3) lisar organismos
susceptibles. El sistema del complemento proporciona además un puente entre las
respuestas inmunes innata y adaptativa, mediante receptores en los linfocitos B y en
células presentadoras de antígenos (APC). Se han descrito tres vías que comparten
estas funciones. Estas vías difieren en sus etapas de inicio y se activan por tanto en
respuesta a diferentes estímulos. La activación de la cascada del complemento es
amplificada en varias etapas clave, por lo que muestra potencial para inducir una
respuesta inflamatoria rápida y masiva. La activación del complemento está
normalmente dirigida y altamente regulada para alcanzar esta respuesta. No obstante,
la activación del complemento también contribuye a la injuria tisular en enfermedades
infecciosas, autoinmunes e inflamatorias, en las que puede amplificar la respuesta al
depósito de inmunocomplejos o al daño tisular.

Vías de activación del complemento

Las tres vías de activación del complemento son la vía clásica, la vía alternativa y la
vía de las lectinas (Figura 1). La vía clásica se inicia por anticuerpos IgM o IgG unidos
a antígenos. La vía clásica puede activarse también por moléculas de reconocimiento
de patrón innatas, como las pentraxinas, proteína C reactiva (CRP) y el amiloide P
1
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sérico (SAP). La vía de las lectinas usa muchos de los componentes de la vía clásica,
pero es activada por la lectina de unión a manosa (MBL) y las ficolinas, que son
lectinas que reconocen patrones repetitivos de carbohidratos sobre los
microorganismos. La vía alternativa es la vía más antigua y muestra además la mayor
capacidad de reconocimiento. La vía alternativa es activada por componentes de
superficie de todos los tipos de microorganismos, incluidas bacterias, hongos,
parásitos, virus y células infectadas por virus. Está continuamente en alerta y se
autoactiva si faltan sus inhibidores. La activación de la vía alternativa puede también
iniciarse por la properdina (P), una molécula que se une a los patógenos y células
apoptóticas. Este mecanismo promueve además su función como una respuesta
innata y rápida a la infección. La vía alternativa representa un importante mecanismo
amplificador para la activación de la vía clásica y de la vía de las lectinas, lo que
conduce a una mayor opsonización y generación de los componentes líticos
terminales. Por ejemplo, el desencadenante inicial sobre la superficie de un patógeno
puede ser IgM o una lectina, pero la mayoría del C3b depositado ocurre por la
amplificación de la vía alternativa o por el mecanismo de retroalimentación que se
estimula solo por la presencia de C3b en una diana.

2
Figura 1. Revisión de las vías del complemento, indicando los componentes
necesarios para el reconocimiento, componentes enzimáticamente activos y
complejos. Obsérvese que el fragmento del C2 ligado al C4b se denomina
actualmente C2b, mientras que el fragmento del C2 liberado al medio se
denomina actualmente C2a.

La fragmentación del C3 a C3a y C3b es crucial en las tres vías de activación

del complemento. Esta etapa enzimática expone un tioester altamente reactivo,
a través del cual el C3b se une covalentemente a moléculas próximas. La
activación del C3 hacia C3b expone también lugares para la interacción con
otras proteínas del complemento, inhibidores y receptores.
En contraste con la rápida activación de la vía alternativa, una mayor limitación
en las vías de activación de las lectinas o en la dependiente de anticuerpos es
3
_______________________________________________________________________________________________

que los activadores de estas vías son lentos. Se tardan varios días en
promover la síntesis de una lectina particular (respuesta de fase aguda) y al
menos una semana para desarrollar una IgM apropiada e incluso más para una
respuesta inmune IgG. Para un huésped con un patógeno oportunista
invadiendo el torrente circulatorio este retraso en el desarrollo de la respuesta
inmune humoral adaptativa no es en absoluto adecuado. En consecuencia, el
sistema del complemento a menudo es denominado “el guardián del espacio
intravascular”. Una vez que se desarrolló en la evolución una circulación
“bombeada” era necesario un sistema de actuación rápida, abundante y casi
exento de fallos para prevenir y detener la entrada, traslado y división de estos
“bichos” en el plasma.

Vía clásica
La vía clásica está dirigida por anticuerpos unidos a un antígeno diana (Figura
2). En general, la capacidad del anticuerpo para activar el complemento es IgM
>IgG3 >IgG1 >IgG2 >IgG4. La unión de estos anticuerpos expone lugares en el
fragmento Fc para la unión del primer subcomponente del complemento, el
C1q. El C1 es un complejo grande calcio-dependiente, integrado por C1q y por
dos moléculas proenzimas, C1r y C1s.

Figura 2. Cascada de activación de la vía clásica del sistema del complemento.

4
Figura 3. Estructura del C1q: (a) core; (b) brazos; (c) cabezas globulares.

El C1q es una proteína de 410 kDa con seis cabezas globulares conectadas
por un tallo colágeno-like (Figura 3). Para la IgM, que es pentamérica, la unión
al antígeno crea un cambio conformacional que expone el lugar de unión del
C1q en el dominio Cµ3. Para la IgG, son necesarias al menos dos moléculas
próximas para proporcionar múltiples lugares de anclaje para que el C1q se
una al dominio Cγ2 (Figura 4). De manera similar, moléculas de CRP o SAP
unidas a un ligando proporcionan múltiples lugares de unión a C1q, lo que
conduce a la activación de la vía clásica. La IgM, IgG y CRP unen el C1q a
través de sus grupos de cabezas globulares (Figura 4). Los lípidos de
membrana expuestos sobre células apoptóticas o membranas mitocondriales,
polianiones, ácidos nucleicos, retrovirus y endotoxinas pueden activar también
la vía clásica.

5
Figura 4. Activación de la vía clásica del complemento. (a) el C1 está compuesto de tres
subunidades (C1q, C1r, C1s) y el C1q forma un hexámero. (b) La activación de la cascada del
complemento por la vía clásica requiere que los anticuerpos estén unidos al antígeno para
permitir que las cabezas globulares del hexámero de C1q puedan unirse a la porción Fc de al
menos dos anticuerpos.

Una vez que el C1q se une a un activador a través de varias cabezas

globulares, el C1r se escinde mediante un proceso autolítico. El C1r activado
entonces rompe y activa el C1s que, a su vez fragmenta el C4 circulante. La
rotura del C4 libera el fragmento C4a y expone el tioester reactivo presente en
el fragmento C4b más grande. Esto permite al C4b ligarse covalentemente a
estructuras diana cercanas, a través de enlaces tanto amida como ester, para
formar grupos amino o carboxil sobre las proteínas y polisacáridos sobre las
superficies celulares, incluyendo anticuerpos y un amplio rango de antígenos.
El C4b unido proporciona un sitio de anclaje para la unión de C2, que es
entonces escindido también por el C1s liberando el fragmento más pequeño
C2a (inicialmente este fragmento fue llamado C2b).
El complejo C4b2b se denomina convertasa del C3 de la vía clásica, debido
a que tiene la capacidad de fragmentar el C3, liberando C3a. El componente
C3b del complejo contiene el lugar enzimático activo. La fragmentación del C3
es similar a la del C4, en el sentido de que el fragmento más grande, C3b,
contiene un lugar tioester (ver Figura 2) que media la unión covalente a
estructuras de superficie cercanas, incluyendo el antígeno, el anticuerpo y el
C4b unido. El C3 se encuentra en una concentración sérica 3 a 4 veces más
alta que el C4 y su fragmentación se amplifica a través de la vía alternativa. Por
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tanto, la activación eficiente del complemento resultará en acúmulos de

múltiples moléculas de C3b que pueden ser reconocidas por receptores
celulares. El C3b que se une al C4b en la convertasa de C3 produce el
complejo trimolecular C4b2b3b, que es la convertasa de C5. La escisión del
C5 produce C5a, que tiene potente actividad inflamatoria, y C5b que inicia la
formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) o, como también es
conocido, el complejo terminal del complemento (TCC).

Vía de las lectinas

La vía de las lectinas es similar a la vía clásica, excepto que usa moléculas de
reconocimiento de patrón [MBL y ficolinas M (1), L (2) y H (3)], en lugar de
anticuerpos, como mecanismo de activación (Figura 1). La MBL es
estructuralmente similar al C1q, que es una región colágeno-like con cabezas
globulares. Las cabezas globulares de la MBL son dominios de lectina tipo C,
específicos para estructuras repetidas de carbohidratos encontradas en los
microorganismos. De manera similar al C1q, la MBL y ficolinas están en
complejos con serin proteasas. Las proteasas séricas asociadas a MBL
(MASPs = MBL-associated serum proteases), que son estructuralmente y
funcionalmente similares al C1r y C1s. Las MASP-1 y -2 son proteasas activas,
pero solo MASP-2 rompe tanto C4 como C2 para generar C4b2b, la misma
convertasa de C3 que la de la vía clásica. La MASP-1 puede suplementar la
activación rompiendo el C2 pero no el C4. Las etapas posteriores en la vía de
las lectinas son idénticas a las de la vía clásica. Aunque aún controvertido, la
MASP-1 y MASP-3 probablemente contribuyen a la activación de la vía
alternativa mediante la escisión del profactor D hacia factor D activo.

Vía alternativa
La vía alternativa usa proteínas que son estructuralmente y funcionalmente
homólogas a las de la vía clásica, pero esta vía tiene características propias
que juegan tres importantes papales en la cascada del complemento (Figura 5).
El papel de vigilancia de la vía alternativa está mediada por una activación
continua espontánea de bajo grado, que resulta de la hidrólisis del componente
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C3 tioester. El C3 hidrolizado, C3(H2O) asume una conformación similar a la

del C3b y puede unir el factor B (homólogo del C2) que es escindido por el
factor D (homólogo del C1s) para formar una convertasa de C3 de fase fluida.
Esta convertasa rompe el C3 para generar C3b, que puede unirse
covalentemente a estructuras cercanas y proporcionar la base para una
convertasa de C3 unida (C3bBb). Debido a que el C3b es tanto una parte de
esta enzima como un producto de la reacción, se forma un bucle feed-back
positivo que rápidamente deposita más C3b. Este proceso de activación de
bajo grado es finamente regulado en las células y tejidos del huésped por
proteínas reguladoras del complemento plasmáticas y unidas a las membranas.
Es la falta de esta regulación lo que usualmente restringe la activación de la vía
alternativa a las dianas microbianas. De forma similar a la vía clásica, la
convertasa de C5 de la vía alternativa (C3bBb3b) se forma cuando un segundo
C3b se une a la convertasa de C3. Las convertasas de C3 y C5 de la vía
alternativa son estabilizadas por properdina (P),

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Figura 5. Activación de la vía alternativa del complemento
Más recientemente se ha redescubierto un papel adicional para la properdina
(P) en la iniciación de la vía alternativa. La P es una molécula de
reconocimiento de patrón con especificidad para microorganismos y células
dañadas. Una vez unida, la P puede reclutar C3b en fase fluida,
independientemente de su unión covalente, y por tanto proporciona una
plataforma para el ensamblaje de la convertasa de la vía alternativa. Entonces
la unión de P puede dirigir la activación de la vía alternativa, de manera similar
9
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a lo que ocurre con la MBL en la vía de las lectinas. La unión de la P a ciertos

tipos de Neisseria potencialmente activa la vía alternativa, y esto puede
contribuir a la susceptibilidad a infecciones por N meningitidis en los individuos
con déficit de P.
El tercer papel importante de la vía alternativa es la amplificación del depósito
de C3b y generación de convertasa de C5, que se inicia a través de la vía
clásica o de la vía de las lectinas. Esta función de la vía alternativa es crítica en
la patología mediada por el complemento, pues aumenta la generación de C5a
y del MAC, los componentes con mayor potencia inflamatoria del sistema.

El complejo de ataque a la membrana

Las tres vías de activación del complemento conducen a la escisión del C5 en
C5a y C5b. Aunque el C5 es estructuralmente homólogo al C3 y C4 carece de
un enlace tioester interno que permite la unión covalente a las superficies. El
C3a y C5a son también estructuralmente homólogos y, como se describe
después, son los mediadores proinflamatorios más potentes del sistema del
complemento. El C5b inicia la formación del MAC sin etapas proteolíticas
adicionales (Figura 6). El C5b se une al C6 y este complejo se une al C7. El
complejo C5b67 es lipofílico y se asocia con las membranas celulares, si están
disponibles, o con lipoproteínas séricas. Una vez unido a una membrana, el
C5b67 recluta C8 y el complejo penetra más profundamente en la membrana.
No obstante, la lisis eficiente requiere C9, una molécula formadora de poros
con homología con la perforina, una proteína usada por las células T citotóxicas
y por las células natural killer (NK) para destruir células infectadas por virus. El
complejo C5b,6,7,8 forma un nido para la unión y polimerización de C9. La lisis
de los eritrocitos sensibilizados con anticuerpo por el MAC es la base del
ensayo de la actividad hemolítica total del complemento (THC) o CH50. Aunque
la lisis de las bacterias dependiente del complemento puede observarse in
vitro, muchos patógenos poseen mecanismos evolutivos para esquivar esta
actividad del complemento. La opsonización por C3b es el mecanismo más
potente del sistema del complemento para la destrucción (adherencia seguida
de ingestión) de las bacterias.

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Figura 6. Secuencia de interacciones en el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana
(MAC). El C5b, generado por una convertasa que escinde el C5, se combina con el C6 y C7
para formar un complejo hidrofóbico capaz de interaccionar con la membrana. La unión del C8
permite al complejo insertarse más en la membrana y forma un lugar para la polimerización de
C9. Polímeros de C9 (10 a 15) forman un poro transmembrana que media la lisis celular.

Regulación de la activación del complemento

La cascada del complemento se activa rápidamente y se amplifica mediante la
generación de las convertasas de C3 y C5. Además, para limitar el riesgo
potencial que pudiera representar la activación incontrolada del sistema del
complemento, existen proteínas reguladoras solubles y unidas a la membrana
(Tabla 1), que ayudan a terminar la activación del complemento y lo dirigen
frente a dianas apropiadas. De acuerdo con su nivel de actuación, estos
componentes reguladores se clasifican en: (1) los que actúan en la etapa de
iniciación de la vía clásica y vía de las lectinas; (2) los que actúan sobre las
convertasas de C3 y C5 de las tres vías; y (3) los que actúan en el ensamblaje
del MAC.

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Tabla 1. Proteínas reguladoras del complemento solubles y unidas a la

membrana

C1 esterasa inhibidor

Proteína de unión a C4 (C4BP)

Factor H (FH)

Proteínas solubles Factor I (FI)

Properdina (P)

Vitronectina (Proteína S)

Clusterina
Factor acelerador del decaimiento (DAF)

Proteína cofactor de membrana (MCP)

Unidas a la membrana Receptor del complemento 1 (CR1)

CD59

C1 Esterase Inhibidor
El inhibidor de la esterasa de C1 ([Link]) es un inhibidor plasmático de serina
proteinasa (serpina). El C1-INH se une covalentemente al C1r y C1s activados,
inhibiendo irreversiblemente su actividad y limitando por tanto la activación de
la vía clásica. La inactivación de C1r y C1s por el C1-INH los retira del complejo
C1, exponiendo sitios sobre la región colágeno-like del C1q. De manera similar,
el C1-INH inhibe a MASP-1 y MASP-2, así como a calicreina, factor XIa, factor
XIIa y plasmina, involucrados en la vía de las lectinas y en los sistemas de
contacto, coagulación y fibrinólisis, respectivamente. El déficit hereditario de
C1-INH es la base del angioedema hereditario, una enfermedad caracterizada
por ataques recurrentes de edema subcutáneo o submucoso (Lección 10).

Reguladores de las convertasas de C3 y C5

Las convertasas de C3 y C5 son esenciales en la generación de productos de
la activación del complemento implicados en la inflamación y opsonización.
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Están reguladas por proteínas reguladoras de fase líquida y unidas a

membranas. El C4b y C3b depositados en la membrana pueden unirse por el
regulador para prevenir una asociación con el C2 o FB. Las convertasas
mismas son complejos de dos o tres componentes y un mecanismo de
regulación es la disociación de estos complejos. Este tipo de regulación es
denominada aceleración de la degradación (decay acceleration). Un segundo
mecanismo de regulación es la inactivación enzimática de los componentes de
las convertasas C4b y C3b (Figura 7). Esto se realiza por la enzima plasmática
denominada factor I (FI), que sin embargo solo actúa sobre el C4b o C3b en
complejos con una o varias proteínas reguladoras. La unión de las proteínas
reguladoras a C4b y C3b para posibilitar la escisión por el FI se denomina
actividad cofactor (cofactor activity).

Figura 7. Rotura de C3 dependiente de FI, mostrando las estructuras de los productos y los
cofactores necesarios. La proteína cofactor se une primero y a continuación una serina-
proteasa, el FI, rompe el C3b.

Factor I
El factor I (inactivador de C3b, C3bINA) escinde el C4b y C3b hacia productos
que son reconocidos por receptores celulares específicos (como se indica más
adelante). Las fragmentaciones secuenciales del C3b por el FI hacia iC3b y

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C3dg se muestran en la figura 7. El C4b es escindido de una manera análoga

hacia C4d (el producto intermedio iC4b es detectado solo transitoriamente).

Proteínas reguladoras solubles: proteína que une C4b y factor H

La proteína que une C4b (C4bp: C4b-binding protein) y el factor H (FH) son
proteínas reguladoras de fase fluida con actividades tanto aceleradoras de la
degradación como actividades de cofactor. La C4bp es específica para C4b y
para las convertasas que contienen C4b de la vía clásica y de la vía de las
lectinas (C4b2b, C4b2b3b). El FH realiza sus funciones reguladoras sobre la
vía alternativa; interacciona directamente con el C3b, compitiendo con el FB
por la unión al C3b y como consecuencia inhibiendo el ensamblaje de la
convertasa del C3 y facilitando la retirada de los complejos previamente
formados (desplazando el Bb del C3b). Además, esta interacción proporciona
también C3b susceptible de ser escindido por el Factor I (esto es, para generar
iC3b, una forma inactiva de C3b que no une FB). El FH es esencial para el
“mantenimiento” del C3 y el déficit de FH produce un déficit adquirido de C3.
Lugares de unión adicionales sobre el FH que reconocen polianiones, como
ácido siálico y glicosaminoglicanos, proporcionan una regulación de la
activación de la vía alternativa sobre las superficies de los objetivos.

Proteínas reguladoras de membrana

La familia de los reguladores de la activación del complemento incluye las
proteínas reguladoras de membrana denominadas:
• Factor acelerador del decaimiento (CD55, DAF: decay accelerating
factor)
• Proteína cofactor de membrana (CD46, MCP: membrane cofactor
protein).
• Receptores del complemento CR1 (CD35) y CR2 (CD21).
El DAF y MCP, como sus nombres implican, tienen actividad aceleradora de la
degradación o actividad cofactor, respectivamente. Esto inhibe la acción del
complemento sobre las membranas celulares. Ambos protegen a las células de
la lisis mediada por el complemento. El CR1 tiene actividad aceleradora de la

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degradación y actividad cofactor y es un receptor para el C3b ligado. La función

del CR1 como receptor del complemento se detallará después en este tema.

Properdina
Al contrario de las proteínas reguladoras discutidas antes, la proteína
properdina (P) estabiliza las convertasas de C3 y C5 de la vía alternativa,
aumentando su actividad. Este estimulador de la activación de la vía alternativa
se encuentra en forma de dímeros, trímeros, tetrámeros y compuestos más
grandes ligados de manera no covalente. La P se une al C3b y a Bb,
previniendo el decaimiento espontáneo o inducido de las convertasas de C3 y
C5 de la vía alternativa. Su estructura multimérica promueve la interación con
C3b en complejos (clusterizada). Como se indicó previamente la P unida puede
también reclutar C3b para proporcionar un lugar de ensamblaje para la
convertasa de C3 de la vía alternativa.

Reguladores del complejo de ataque a la membrana

El MAC está también regulado por proteínas tanto de fase fluida como unidas a
la membrana.

Inhibidores solubles del MAC: Vitronectina y clusterina

Proteínas hidrofóbicas solubles bloquean la incorporación del MAC dentro de
las membranas. Dos proteínas bien caracterizadas con esta actividad son la
vitronectina (proteína S) y la clusterina. La vitronectina está en el plasma y en
la matriz extracelular y se une al C5b-7 (Figura 8). Los componentes C8 y C9
del complemento pueden aún unirse al complejo, pero se previene la inserción
en la membrana y la polimerización de C9. Complejos solubles de vitronectina
y C5b-9 están en el plasma durante la activación del complemento, y se ha
utilizado un ELISA específico para este complejo para monitorizar la activación
del MAC.
La clusterina forma un complejo con el C5b-9, previniendo su inserción en la
membrana. Se encuentra en plasma, en el tracto reproductor masculino y en

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las células endoteliales arteriales normales. También se asocia con los

depósitos de amiloide, incluyendo amiloide β en la enfermedad de Alzheimer.

Inhibidor del MAC unido a membrana: CD59

El inhibidor primario del MAC unido a la membrana es el CD59. Se trata de una
proteína anclada en la membrana por estructuras glicosilfosfatidilinositol (GPI),
expresada por muchas células. El CD59 se une al C8 y C9 previniendo la
incorporación y polimerización.

Figura 8: Regulación de la formación del complejo de ataque a la membrana. La proteína de membrana

CD59 y la proteína S del plasma inhiben la formación del MAC

Receptores del complemento

Muchos de los efectos biológicos de la activación del complemento están
mediados por receptores celulares para fragmentos de las proteínas del
complemento. Estos incluyen receptores para los pequeños fragmentos
solubles del sistema del complemento, C5a y C3a, y receptores para
fragmentos del complemento unidos, como C1q, C4b y C3b y sus fragmentos
escindidos. Los receptores son específicos para C3b y para sus ulteriores
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productos de degradación generados por el procesamiento enzimático a través

del facto I (FI) en conjunción con las proteínas cofactor mencionadas antes.
El C1q es un componente de una familia de proteínas denominada colágenos
de defensa solubles, que incluye las “colectinas” (MBL, proteínas surfactantes
A y D, conglutinina) y las ficolinas. Cada una de estas proteínas está
compuesta por una región lineal colágeno-like, terminada en múltiples dominios
de reconocimiento globulares o grupos de cabezas globulares. En contraste
con las colectinas y ficolinas, los grupos de cabezas globulares de C1q no
reconocen carbohidratos, sino que más bien se unen a aminoácidos sobre la
IgG, IgM y pentraxinas. Varias proteínas celulares de superficie se han
propuesto como receptores de C1q, pero ninguna se ha establecido
definitivamente como un receptor en sentido clásico.
Existen cinco receptores bien definidos para los fragmentos de C3 y/o C4: CR1
(CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) y receptor del
complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIg). Las características
de estos receptores del complemento se indican en la tabla 2.

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Tabla 2. Receptores para C3b y fragmentos de degradación de C3b.

Receptor Localización Función

Eritrocitos Fagocitosis

Monocitos Aclaramiento de inmunocomplejos solubles

Macrófagos

CR1 Neutrófilos

Eosinófilos

Linfocitos T y B

FDCs
CR2 Linfocitos B Amplificación de respuesta de células B

FDCs Incremento del procesamiento antigénico

por DCs
CR3 and CR4 Monocitos Fagocitosis

Macrófagos Unión y emigración de neutrófilos a través

del endotelio (CR3)
Neutrófilos

Células NK
CRIg Células de Kupffer Fagocitosis

Macrófagos tisulares

FDCs = follicular dendritic cells (células dendríticas foliculares).

El receptor del complemento CR1 contiene dos lugares de unión para el C3b,
tres para el C4b y uno para el C1q. El CR1 se expresa sobre eritrocitos
humanos, monocitos y macrófagos, neutrófilos, linfocitos B, eosinófilos y
células dendríticas foliculares (FDCs). En los monocitos y neutrófilos, el CR1
promueve la unión de microorganismos que portan C3b y C4b sobre su
superficie (reacción de inmunoadherencia), facilitando su fagocitosis, mientras
que el CR1 en los eritrocitos proporciona un mecanismo para aclarar los
inmunocomplejos solubles de la circulación (ver funciones del complemento
más adelante).
El receptor del complemento 2 (CR2) tiene un rango limitado de expresión
que incluye linfocitos B y FDCs. El CR2 en los linfocitos B tiene un papel

18
_______________________________________________________________________________________________

coestimulador, amplificando las respuestas de células B al antígeno (ver

funciones del complemento).
Los receptores del complemento 3 y 4 (CR3 y CR4) se expresan
primariamente sobre neutrófilos, monocitos y células NK. Se unen al iC3b y, en
menos cuantía, al C3b. El CR3 juega un papel esencial en la unión y migración
de los neutrófilos a través del endotelio activado a los lugares de inflamación,
así como en la regulación de la apoptosis de los neutrófilos.
El receptor del complemento de la superfamilia de las inmunoglobulinas
(CRIg) es un receptor para el iC3b y C3b presente en las células de Kupfer en
el hígado así como en otros macrófagos tisulares, pero está ausente en las
células sanguíneas, macrófagos derivados de médula ósea y líneas celulares
monocito/macrófago.

Funciones del sistema del complemento

Como hemos visto en la sección previa, el complemento es capaz de inducir
lisis celular directa. Además, el sistema del complemento es crucial en el
proceso inflamatorio, opsonización, estimulación de células B y aclaramiento de
los inmunocomplejos (Figuras 9 y 10). Tras la fragmentación del C3 por la
convertasa del C3 y posteriormente del C5 por la convertasa del C5, se
generan diferentes componentes del complemento biológicamente activos.
Diversas células del sistema inmune poseen receptores de superficie celular
para componentes particulares del complemento y la superficie de las células
microbianas pueden ser recubiertas por el complemento. Las funciones que se
generan trabajan juntas para generar una respuesta inmune efectiva (Figura 9).
La liberación de mediadores inflamatorios desde los mastocitos (a) que ocurre
en respuesta a los componentes del complemento C3a y C5a (y en menor
extensión C4a) conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. Esto
permite a los neutrófilos (b) salir de la circulación en respuesta a una actividad
adicional del C5a como un factor quimiotáctico para los neutrófilos.
Microorganismos (c) opsonizados con, por ejemplo, C3b y C3d, son
eficazmente fagocitados por estos neutrófilos debido a que los fagocitos
expresan receptores para el complemento. Una vez que la convertasa de C5 se

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_______________________________________________________________________________________________

deposita sobre la superficie microbiana, los componentes terminales (C5b-C9)

del sistema del complemento pueden ensamblarse para formar el complejo de
ataque a la membrana (MAC) con la subsiguiente destrucción de
microorganismos (d). Debido a que los eritrocitos (e) expresan receptores para
el complemento, son capaces de unir antígenos que están recubiertos por el
complemento y estos son rápidamente transportados al bazo e hígado para su
destrucción. El componente C3d del complemento actúa facilitando la
activación de las células B (f) proporcionando coestimulación a través de
receptores del complemento sobre las células B y/o mediando la retención de
inmunocomplejos sobre las células dendríticas foliculares; por tanto, está
implicado en la generación de anticuerpos específicos frente al agente
microbiano.

Figura 9. Actividades generadas por la cascada del complemento.

20
Figura 10. Funciones del sistema del complemento

Complemento en la defensa del huésped

La activación del complemento proporciona una respuesta coordinada a la
infección que conduce a la opsonización de patógenos microbianos y a la
atracción y activación de células fagocíticas para destruirlos. La opsonización
dependiente del complemento es de mayor importancia en las infecciones por
bacterias encapsuladas extracelulares, y los individuos con déficits en la
producción de anticuerpos, en la función de los neutrófilos o en C3, comparten
una susceptibilidad incrementada a estos organismos, como Streptococcus
21
_______________________________________________________________________________________________

pneumoniae y Haemofilus influenzae. La deficiencia de MBL se asocia también

con infecciones piógenas recurrentes en niños. En general, la activación del
complemento por anticuerpos naturales o MBL conduce a un depósito de C3b e
iC3b sobre estos patógenos, superando los efectos antifagocíticos de la
cápsula. Las células fagocíticas ingieren y destruyen los microorganismos
utilizando receptores CD35, CD11b/CD18 y CD11c/CD18 conjuntamente con
otros receptores innatos y para Fc (Figura 11). La señalización del receptor
para C5a (C5aR) activa estos receptores, conduciendo a un aumento de la
fagocitosis. Las bacterias Gram negativas son susceptibles a la lisis
dependiente del complemento. Esto es evidente por el aumento de la
incidencia de infecciones diseminadas por Neisseria en individuos deficientes
en C3, alguno de los componentes del MAC o P.

Figura 11. Las inmunoglobulinas y el complemento aumentan intensamente la adherencia de

las bacterias (y otros antígenos) a los macrófagos y neutrófilos. Las bacterias no recubiertas se
unen a receptores de reconocimiento de patrón (PRRs), como los diferentes receptores Toll-
like (TLR) y el receptor de unión a manosa. El Fcα/µR sobre los macrófagos se une a las
bacterias recubiertas de IgM. Los receptores de alta afinidad para el Fc de la IgG y para C3b
(CR1) e iC3b (CR3) sobre la superficie del macrófago y neutrófilo incrementan
considerablemente la fuerza de la unión. El efecto incrementador del complemento se debe a
que dos moléculas de IgG adyacentes pueden fijar muchas moléculas de C3b, incrementando
por tanto el número de uniones al macrófago.

La opsonización de las bacterias puede ocurrir independientemente de la

inmunoglobulina o puede aumentar por la presencia de la inmunoglobulina. Las
diferencias en la estructura de carbohidratos entre las bacterias y las células
22
_______________________________________________________________________________________________

propias son aprovechadas por las colectinas, un grupo de moléculas con

ultraestructura similar al C1q y que muestran dominios lectina C-terminales.
Estas incluyen la MBL que, uniéndose a la manosa terminal sobre la superficie
de las bacterias, inicia la activación del complemento independiente de
anticuerpos. Otras colectinas como la proteína surfactante pulmonar A (SP-A) y
la SP-D también reconocen ligandos de carbohidratos y pueden actuar como
opsoninas, mediando la fagocitosis en virtud de su unión al receptor de C1q.
Las bacterias encapsuladas que resisten la fagocitosis se transforman en
extremadamente atractivas para los neutrófilos y macrófagos cuando están
recubiertas con anticuerpo y su tasa de aclaramiento del torrente sanguíneo
aumenta tremendamente (Figura 11). La retirada menos efectiva de las
bacterias en los animales con déficit de complemento enfatiza el sinergismo
entre los anticuerpos y el complemento para la opsonización, que está mediada
por receptores específicos para el Fc de las inmunoglobulinas y para el
complemento sobre la superficie de los fagocitos (Figura 12). Resulta
claramente ventajoso que las subclases de IgG que se unen fuertemente a los
receptores para el Fc de la IgG (ej., IgG1 e IgG3 en humanos) también fijen
bien el complemento, lo que pone de manifiesto que la unión de C3b a la IgG
es una opsonina muy eficiente, debido a que enlaza dos receptores (FcR y CR)
simultáneamente. Los complejos que contienen C3b y C4b pueden mostrar
inmuno-adherencia a los receptores CR1 del complemento sobre los eritrocitos
para proporcionar agregados que son muy rápidamente transportados al
hígado y bazo para la fagocitosis.

23
Figura 12. Efecto de los anticuerpos opsonizantes y del complemento sobre la tasa de
aclaramiento de bacterias virulentas de la sangre. Las bacterias no recubiertas son fagocitadas
bastante lentamente (inmunidad innata), pero tras el recubrimiento con anticuerpo (Ab)
(inmunidad adaptativa) la adherencia a los fagocitos aumenta mucho. La adherencia es menos
efectiva en los animales deficientes en complemento. Esta situación es hipotética pero realista:
la proliferación natural de las bacterias ha sido ignorada.

El complemento en la inflamación
Una función esencial del complemento en la defensa del huésped es la
coordinación de la respuesta inflamatoria local. El C5a es el producto del
complemento más potente en este sentido. El depósito sublítico de MAC sobre
las células endoteliales y plaquetas y la interacción del C3a con el C3aR
contribuyen también a los efectos proinflamatorios de la activación del
complemento. Como se indica más adelante, estos potentes fragmentos
inflamatorios del complemento, cuando se generan en altas cantidades o se
dirigen inadecuadamente, conducen a muchos de los efectos deletéreos del
complemento relacionados con diferentes enfermedades. La producción local
24
_______________________________________________________________________________________________

de C5a en el lugar de la infección ocurre o bien mediante la activación del

complemento local o a través de la rotura del C5 por los macrófagos tisulares o
la trombina. Este C5a es liberado y manifiesta un gradiente quimiotáctico para
los neutrófilos y macrófagos. Además, el C5a activa las células endoteliales
para expresar P-selectina y sintetizar quemocinas, incluyendo interleucina 8
(IL-8). La interacción del C5a con los mastocitos libera aminas vasoactivas,
aumentando la permeabilidad vascular (Figura 13). Los neutrófilos y
macrófagos son “estimulados” por la interacción del C5a con su receptor. La
estimulación incluye un aumento de la quimiotaxis, activación de receptores del
complemento para la fagocitosis, expresión incrementada de FcγR activados y
ensamblaje de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH)-oxidasa,
que es necesaria para la destrucción efectiva de los microorganismos tras la
fagocitosis. El C5a previene también la apoptosis de los neutrófilos,
prolongando la supervivencia y contribuyendo a la acumulación local. Juntas,
estas acciones conducen a la atracción y activación de potentes células
antimicrobianas y a la resolución de la infección.

Figura 13. Complemento e inflamación: Los productos proteolíticos C5a, C3a y, en menor extensión,
C4a estimulan el reclutamiento de leucocitos y la activación de mastocitos, colaborando en el desarrollo
de inflamación.

Complemento y activación de células B

Otro papel para el complemento en la respuesta de anticuerpos es la función
bien conocida del CR2 (CD21) como un co-receptor para la respuesta al
antígeno de las células B maduras. Como se describió antes, el CR2 se asocia
con el complejo de señalización del CD19 y CD81 en la membrana de las
25
_______________________________________________________________________________________________

células B. La unión conjunta del CR2 con el receptor antigénico de la célula B

ocurre de manera natural cuando el antígeno activa el complemento y une
covalentemente C3dg. Esta unión conjunta del receptor de la célula B con el
CR2 reduce intensamente el umbral para la activación de la célula B y bloquea
la apoptosis iniciada por Fas de las células B. Las células B activadas por el
antígeno opsonizado por el complemento tienen una capacidad aumentada
para presentar el antígeno así como para supervivencia y proliferación durante
su enfrentamiento con antígenos T-dependientes (Figura 14)

Antigen
epitope

B-cell
Figura 14. Complejo trimolecular CR2(CD21)/CD19//CD81 (complejo correceptor de la célula
B) y potenciación de las respuesta al antígeno de la célula B (ver texto). .

Complemento en el aclaramiento de inmunocomplejos

Los inmunocomplejos son enrejados insolubles de antígenos unidos a
anticuerpos que pueden formarse en los tejidos o en la sangre. Esto
desencadena inflamación y puede ocurrir enfermedad por inmunocomplejos si
los mismos no son retirados. El complemento ayuda a retirar los
inmunocomplejos de dos maneras:
• Los complejos insolubles grandes son particularmente difíciles de retirar
de los tejidos; altas concentraciones de C3 activado interfiere con estos
enrejados de los inmunocomplejos, transformándolos en solubles.
• Los fragmentos de C3 y C4 presentes en los inmunocomplejos
solubilizados pueden unirse al receptor del complemento CR1 sobre los

26
 eritrocitos. Estos eritrocitos transportan los inmunocomplejos a órganos
ricos en fagocitos tisulares, como el hígado y el bazo. Utilizando sus
propios receptores para el complemento y el Fc, estos fagocitos retiran
los inmunocomplejos de las células rojas y a continuación los fagocitan y
destruyen (Figura 15). Las células rojas no son dañadas por este
proceso.
Los pacientes con déficit del complemento tienen un riesgo alto de enfermedad
causada por inmunocomplejos como lupus eritematoso sistémico (SLE).

27
Figura 15. Papel del CR1 en la depuración de los complejos inmunes circulantes.

Referencias:

1. Delves P, et al. Roitt’s Essential Immunology. 13th Edition. Wiley-Blackwell.

2017.

2. Helbert M. Immunology for Medical Students. 3th Edition: Mosby. 2017.

3. Fainboim L and Geffner J. Introducción a la Inmunología Humana. 6ª Edición.

Editorial Médica Panamericana. 2011.

4. Rich RR, et al. Clinical Immunology. Principles and Practice. Mosby. 2018

5. Abbas AK, et al. Cellular and molecular immunology. Tenth edition. Elsevier.
2021

28
_______________________________________________________________________________________________

Lección 6. Células de la inmunidad innata: activación y

función. Macrófagos y leucocitos polinucleares.
Secuencias moleculares asociadas a patógenos (pathogen-
associated molecular patterns) y sus receptores. Células
citotóxicas naturales o células natural killer: fenotipo y
función.

Las células del sistema inmune proceden de la médula

ósea
Todas las células de los linajes linfoide y mieloide proceden de una célula
madre progenitora común en el médula ósea (Figura 1). Estas células madre,
que se autorenuevan, dan lugar a un progenitor linfoide común así como a un
progenitor mieloide común, a partir del cual se diferencian los distintos tipos de
células linfoides y mieloides (Figura 1). Este proceso, denominado
hematopoyesis, es complejo y ocurre bajo el control de múltiples factores
dentro de la médula ósea, que incluyen células estromales, los factores que
ellas producen y la influencia de la matriz extracelular. Además, el estudio de
este proceso representa una amplia parcela de investigación en sí mismo
(hematología) y han sido necesarios muchos años para identificar la
multiplicidad de factores que dictan la producción de los elementos formes de
la sangre. No obstante, el esquema básico reside en que los diferentes factores
hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana influencian la diferenciación
de los diferentes tipos celulares mieloides y linfoides en una sucesión de
eventos que implican la desviación de diferentes programas transcripcionales
en cada estadio del proceso, con lo que las células inmaduras precursoras son
guiadas hacia una variedad de fenotipos celulares específicos diferenciados
terminalmente (monocitos, neutrófilos, mastocitos, etc). Este proceso puede
verse influenciado además por factores externos a la médula ósea (como las
citosinas que son producidas en el contexto de las respuestas inmunes), para
acelerar la producción de tipos celulares específicos de acuerdo a las
1
_______________________________________________________________________________________________

necesidades. No nos equivoquemos, esta es una operación a gran escala, en

la que el promedio de los humanos requerimos la producción de 4 x 1011(400
billones) de leucocitos al día. Una de las razones para esta tasa prodigiosa de
producción celular es que muchas de las células del sistema inmune, en
particular los granulocitos (neutrófilos, basófilos y eosinófilos) tienen vidas
medias de alrededor de un día solamente. Por tanto, estas células requieren un
reemplazamiento prácticamente continuo.

Figura 1. Las células del Sistema inmune se originan en la médula ósea a partir de células
madre pluripotenciales. Las células madre pluripotenciales dan lugar a un progenitor linfoide
común que produce todos los tipos celulares linfoides mayores (células T, células B, ILCs y
células NK) o a un progenitor mieloide común que produce todos los tipos celulares mieloides
mayores (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células dendríticas (DCs), mastocitos y
monocitos/macrófagos), así como eritrocitos y megacariocitos (que generan las plaquetas). ILC:
célula linfoide innata (innate lymphoid cell).

2
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Tras su diferenciación hacia células linfoides y mieloides maduras, los

diferentes leucocitos salen de la médula ósea y o bien circulan en el torrente
sanguíneo hasta que son necesarios o hasta que mueren (granulocitos), o bien
emigran a los tejidos donde se diferencian más aún bajo la influencia de
factores tisulares específicos (monocitos, mastocitos, células dendríticas) o
sufren una selección adicional y diferenciación en compartimentos
especializados (por ej., Las células T experimentan maduración y sufren un
control de calidad en el timo).
Las células mieloides comprenden la mayoría de las células del sistema
inmune innato.

Granulocitos
Los neutrófilos y sus familiares próximos, basófilos y eosinófilos, que se
denominan colectivamente granulocitos (Figura 2), son células que no residen
en los tejidos, sino que están circulando en la sangre esperando señales que
permitan su entrada en los tejidos periféricos.

3
 EET formation

BET formation
Figura 2. Los granulocitos forman una parte importante del sistema inmune innato. Se
muestran representaciones esquemáticas del neutrófilo, eosinófilo y basófilo, junto con sus
funciones más relevantes. NET: trampa extracelular del neutrófilo (neutrophil extracellular trap);
EET: trampa extracelular de eosinófilos (eosinophil extracelular trap); BET: trampa extracelular
de basófilos (basophil extracelular trap)..

Los neutrófilos, que en ocasiones se denominan también polimorfonucleares

neutrófilos (PMNs) son con diferencia los más numerosos de los tres tipos
celulares, representando hasta el 97% de la población de granulocitos. Son
células altamente fagocíticas que son adictas a cazar y capturar bacterias
extracelulares y levaduras. Los neutrófilos llegan muy rápidamente al lugar de
una infección, en el curso de alrededor de un par de horas desde que se
4
_______________________________________________________________________________________________

detectaron los primeros signos de infección. Además masas impresionantes de

estas células emigran hacia los tejidos infectados, como un banco de pirañas
voraces que pueden dar lugar a concentraciones de neutrófilos hasta 100
veces mayores que las encontradas en la circulación sanguínea (Figura 3 y
vídeo 1).

Neutrophil_chasing_bacteria_movie.mp4

Video 1. Neutrófilo fagocitando un patógeno potencial

Figura 3. Los neutrófilos emigran en gran número a los lugares de la infección. Microscopia de
los neutrófilos (verde) emigrando al lugar de injuria en diferentes momentos.

La degranulación es la liberación de ROS tóxico y proteínas granulares

antimicrobianas al espacio extracelular. Los gránulos de los neutrófilos se
categorizan en tres tipos diferentes basados en sus contenidos: primarios
(azurofílicos), secundarios (específicos), y terciarios (gelatinasa). La presencia
de diferentes tipos de gránulos en los neutrófilos depende del tiempo de
5
_______________________________________________________________________________________________

formación del gránulo en relación con el estadio de maduración del neutrófilo.

Esto comienza con la formación de gránulos primarios, seguido por la
formación de gránulos secundarios y terciarios. Por tanto, un neutrófilo
acumulara los tres tipos de gránulos al final de la maduración. De manera
colectiva, estos gránulos contienen muchas proteínas antimicrobianas que
funcionan combatiendo la infección en diferentes órganos.
Además los neutrófilos defienden indirectamente al huésped frente a los
agentes microbianos participando en la formación de redes de señalización que
implican a citosinas, quemocinas, factores de supervivencia y crecimiento que
producen amplificación de efectos pro-inflamatorios. Los neutrófilos pueden
secretar citosinas pro-inflamatorias (ej, TNF-α, IL-1β) CC y CXC quemocinas
(ej, IL-8, IFN, IP-10, MIP-1α). La secreción misma está regulada por citosinas
inmunoreguladoras (ej, IFN-ɣ, IL-4, IL-13, IL-10).
Se ha aceptado generalmente que los basófilos y eosinófilos tienen papeles
más especializados, acudiendo en respuesta a grandes parásitos como los
helmintos. Debido a que los parásitos son multicelulares, no pueden ser
fagocitados por los macrófagos o neutrófilos, sino que deben ser atacados
mediante un bombardeo de enzimas destructivas. Esto se consigue mediante
la liberación del contenido de los gránulos de los eosinófilos y basófilos (un
proceso llamado degranulación) directamente sobre el parásito, un proceso que
conlleva un alto riesgo de daño colateral a los tejidos del huésped. No obstante,
se ha demostrado recientemente que los eosinófilos son cruciales para la
protección frente a las agresiones por hongos, bacterias e incluso virus (ver
Seminario sobre inflamación).
Los granulocitos tienen una vida media relativamente corta (uno a dos días), lo
que muy probablemente es debido a los poderosos enzimas destructivos que
se encuentran en sus gránulos citoplásmicos. Estos son la policía antidisturbios
del sistema inmune y son convocados para actuar cuando hay evidencia clara
de una infección. Por tanto, la presencia de granulocitos en un tejido es una
evidencia clara de que una respuesta inmune está en marcha. La salida de los
granulocitos desde la circulación hacia los tejidos está facilitada por los
cambios en el endotelio local que recubre los vasos sanguíneos, instigado por
factores vasoactivos y citosinas/quemocinas liberadas por macrófagos tisulares
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_______________________________________________________________________________________________

activados y mastocitos, que alteran las propiedades adhesivas del

revestimiento de los vasos más próximo al lugar de la infección. Los últimos
cambios, que incluyen la supraregulación de las moléculas de adhesión sobre
la superficie de los vasos sanguíneos locales, así como la dilatación de estos
vasos para permitir el paso de células y otras moléculas sanguíneas mas
libremente hacia el tejido circundante, facilita la extravasación de granulocitos
desde la sangre hacia los tejidos.

Macrófagos
Los macrófagos son células residentes en los tejidos y son frecuentemente las
primeras células inmunes dedicadas a detectar la presencia de un patógeno.
Estas células tienen un importante papel en la identificación de la infección y en
la amplificación de las respuestas inmunes, a través de la producción de
citosinas, quemocinas y otros mediadores solubles (como las aminas
vasoactivas y los lípidos), que tienen efecto sobre el endotelio local y facilitan la
migración de otras células inmunes (como los neutrófilos) al lugar de una
infección, mediante el reclutamiento de los últimos desde la sangre. Los
macrófagos se derivan de los precursores monocitos, que circulan en el
torrente sanguíneo durante un número de horas antes de salir de la circulación
para establecer su residencia en los tejidos, donde sufren diferenciación hacia
macrófagos tisulares especializados. Los macrófagos tisulares han recibido
históricamente una variedad de nombres basados en su descubrimiento
mediante análisis histológicos de diferentes tejidos. Toman el nombre de
células de Kupffer en el hígado, células de microglía en el cerebro, células
mesangiales en el riñón, células alveolares en el pulmón, osteoclastos en el
hueso, así como otros diferentes tipos de macrófagos. Al contrario de los
neutrófilos, los macrófagos son células de vida larga con retículo endoplásmico
de superficie rugosa significativo y mitocondrias y, mientras los neutrófilos
proporcionan la defensa más importante frente a las infecciones por bacterias
piógenas (formadoras de pus), como generalización puede afirmarse que los
macrófagos están a sus anchas combatiendo a aquellas bacterias, virus y
protozoos que son capaces de vivir dentro de las células del huésped. Aunque

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los macrófagos tienen funciones específicas de tejido, todos los macrófagos

residentes en los tejidos son altamente fagocíticos, pueden matar a los
microbios ingeridos, y pueden generar citosinas y quemocinas tras el
ensamblaje de sus PRRs.
Las diferencias entre los macrófagos y los neutrófilos se indican en la Tabla 1.
Aunque ambas células están implicadas en el engullimiento y digestión de los
microorganismos, los macrófagos tienen un importante papel amplificando las
respuestas inmunes, mediante la producción de citosinas y quemocinas.

Tabla 1. Diferencias entre neutrófilos y macrófagos

Neutrófilos Macrófagos
- Muy incrementados en la infección - Producidos de manera estable
- Emigran solo hacia los tejidos inflamados - Emigran hacia los tejidos cuando la
inflamación no está presente
- Formas maduras únicas - Diferentes formas maduras dependiendo
del tejido
- No proporcionan demasiadas señales al - Estimulan al Sistema inmune adaptativo
sistema inmune adaptativo mediante la presentación del antígeno
procesado, proporcionando coestimulación
y secretando citocinas
- Mueren tras unas pocas horas desde su - Pueden sobrevivir muchos años tras
emigración a los tejidos encontrar el patógeno

Los macrófagos y neutrófilos son fagocitos

“profesionales”
La incorporación y digestión de los microorganismos están asignados a dos
células principalmente: neutrófilos (originalmente llamados micrófagos por Elie
Metchnikoff) y macrófagos.

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_______________________________________________________________________________________________

Figura 5. Fagocitosis y muerte de una bacteria. Etapas c/d, estallido respiratorio y activación
de la NADPH oxidasa; estadio e, daño por intermediarios reactivos del oxígeno; estadio f/g,
daño por peroxidasas, proteínas catiónicas, defensinas péptidos antibióticos, lisozima y
lactoferrina.
Tras la adherencia del microorganismo a la superficie del neutrófilo o
macrófago mediante el reconocimiento de un PAMP (Figura 5-b), la señal
resultante (Figura 5-c) inicia la fase de ingestión mediante la activación de un
sistema contráctil actina-miosina que extiende seudópodos alrededor de la
partícula (Figura 5-d); puesto que receptores adyacentes se unen
secuencialmente a la superficie del microorganismo, la membrana plasmática
es empujada alrededor de la partícula como una “cremallera” hasta que la
partícula está completamente encerrada en una vacuola (fagosoma, Figura 5-f).
Los acontecimientos se producen ahora inteligentemente y, en 1 minuto, los
gránulos citoplásmicos se fusionan con el fagosoma y descargan su contenido
en torno al microorganismo aprisionado (Figura 5-g), sometiéndole a una

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formidable batería de mecanismos microbicidas. Estos mecanismos

destructores incluyen:
1. Muerte por intermediarios reactivos del oxígeno. Los problemas
comienzan para el invasor desde el momento que se inicia la fagocitosis.
Ocurre un aumento dramático en la actividad del shunt hexosa
monofosfato, generando nicotinamida adenina dinucleósido fosfatasa
(NADPH). La reacción clave catalizada por la NADPH oxidasa que inicia
la formación de intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) es:
NADPH + O2 NADP* + *O2-
El anión superóxido sufre la conversión a peróxido de hidrógeno bajo la
influencia de la superóxido dismutasa y posteriormente a radicales hidroxilo
(-OH). Cada uno de estos productos tiene reactividad química importante con
un amplio rango de dianas moleculares, lo que les convierte en formidables
agentes microbicidas. En particular, el –OH es uno de los radicales libres
conocidos más reactivos. Además la combinación de peróxido,
mieloperoxidasa y iones halogenados constituyen un potente sistema de
halogenación capaz de matar tanto bacterias como virus (Figura 6). Aunque el
H2O2 y los compuestos halogenados no son tan activos como los radicales
libres, son más estables y en consecuencia difunden más, haciéndolos tóxicos
para los microorganismos en la vecindad extracelular.

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_______________________________________________________________________________________________

Figura 6. Mecanismos microbicidas de las células fagocíticas- Producción de intermediarios

reactivos del oxígeno. Electrones de la NADPH son transferidos, por la enzima flavocitocromo
oxidasa, a oxígeno molecular para formar las especies moleculares microbicidas indicadas en
los cuadros naranja

2. Muerte por intermediarios reactivos de nitrógeno. El óxido nítrico

emergió prominentemente como un mediador fisiológico cuando se
demostró que era idéntico al factor relajante derivado del epitelio. Se ha
demostrado que este es solo uno de sus muchos papeles (incluyendo la
mediación de la erección del pene), pero de interés mayor en el presente
contexto es su formación por la NO sintasa inducible (iNOS) dentro de
muchas células, pero particularmente macrófagos y neutrófilos humanos,
11
 generando un poderoso sistema antimicrobiano (Figura 7). Mientras la
NADPH oxidasa se dedica a la destrucción de microorganismos
extracelulares incorporándolos por fagocitosis y acorralándolos dentro de
la vacuola fagocítica, el mecanismo NO puede actuar frente a los
microbios que invaden el citosol; por tanto, no es sorprendente que la
mayoría de las células no fagocíticas que pueden ser infectadas por virus
y otros parásitos estén provistas de capacidad iNOS. El mecanismo de
acción puede ser la degradación de los grupos prostéticos Fe-S de
ciertas enzimas de transporte de electrones, la depleción de hierro y la
producción de radicales –ONOO tóxicos.

Figura 7. Generación de óxido nítrico. La enzima, que estructuralmente se parece a la NADPH

oxidasa, puede inhibirse por el análogo de la arginina N-monometil-L-arginina (L-NMMA). La
combinación de NO con anión superóxido genera el radical potentemente tóxico peroxinitrito
ONOO, que se escinde mediante protonación para formar las moléculas reactivas OH y NO2.
El NO puede formar complejos mononucleares hierro ditioldinitroso, lo que conduce a una
depleción de hierro e inhibición de muchas enzimas.

12
J Luis Prieto Lección 6 - Inmunología e Inmunopatología
_______________________________________________________________________________________________

3. Muerte por antimicrobianos preformados. Estas moléculas,

contenidas dentro de los gránulos de los neutrófilos, contactan con el
microorganismo ingerido cuando ocurre la fusión con el fagosoma (Figura
8). La dismutación del superóxido consume iones hidrógeno y eleva el pH
de la vacuola progresivamente, lo que permite que la familia de proteínas
catiónicas y péptidos funcionen de manera óptima.

Figura 8. La base de los sistemas antimicrobianos oxígeno-independientes.

Por si esto no fuera suficiente, se genera un daño adicional sobre las

membranas bacterianas, inducido tanto por la acción de las proteasas neutras
(catepsina G) como por la transferencia directa a la estructura microbiana de la
proteína incrementadora de la permeabilidad bactericida (BPI: Bactericidal
permeability increasing protein), que aumenta la permeabilidad bactericida. El
pH bajo, la lisozima y la lactoferrina constituyen factores bacteriostáticos o
bactericidas que son oxígeno independientes y que pueden funcionar en
condiciones anaeróbicas. De manera interesante, la lisozima y la lactoferrina
son sinérgicos en su efecto. Finalmente los organismos destruidos son

13
_______________________________________________________________________________________________

digeridos por enzimas hidrolíticas y los productos de degradación son liberados

al exterior (Figura 5-h).
4. Los neutrófilos y los macrófagos pueden además desplegar trampas
extracelulares para los microorganismos mediante la liberación de
DNA. En 2004, Brinkmann et al observaron la sorprendente estrategia
que los neutrófilos (así como los granulocitos afines) esgrimen con el
propósito de inmovilizar y destruir bacterias extracelulares y levaduras: la
formación de ETs (extracellular traps). Los ETs están formados por
filamentos de DNA junto con proteínas normalmente confinadas a los
gránulos, incluyendo moléculas antimicrobianas. Esta estructura
incrementa la posibilidad de que la liberación de cromatina nuclear pueda
tener consecuencias fisiológicamente beneficiosas, por contribuir
decisivamente a la defensa del huésped. En el caso de los neutrófilos, el
nombre de estas estructuras es el de NETs (neutrophil extracelular
traps). Parece que los neutrófilos activados pueden poner en marcha una
vía de autodestrucción, cuyos detalles se conocen solo parcialmente, que
conduce a la liberación de contenidos intracelulares del neutrófilo
activado hacia el espacio extracelular para actuar como una estructura
similar a una tela de araña que atrapa microbios y los destruye in situ
(Figura 9). Las NETs mismas parecen estar compuestas en gran medida
por DNA de neutrófilos con histonas asociadas, junto con altas
concentraciones de proteasas de los gránulos del neutrófilo, como
catepsina G, elastasa y proteinasa-3. La NET se cree que actúa como un
soporte para las proteasas posteriores, ayudando a contener sus
actividades “fuera de objetivo” y también a incrementar su concentración
local. De manera interesante, se ha comunicado que las proteínas
histonas tienen importantes propiedades antimicrobianas, aunque no está
claro como se realizan estas. No obstante, ciertos microbios han
desarrollado defensas frente a los ETs. Varias especies patogénicas
(diferentes tipos de estreptococos, Stafilococcus aureus y vivrio cólera),
producen endonucleasas para facilitar la evasión de los ETs. Se ha
comunicado que los macrófagos son capaces de mostrar también
estructuras NET-like bajo ciertas circunstancias. Más recientemente,
14
 varios investigadores han comunicado que ETs similares pueden ser
generados también por los eosinófilos (eosinophil extracelular traps,
EETs), basófilos (basophil extracelular traps, BETs), mastocitos (mast
cells extracelular traps, MCET) e incluso células dendríticas
plasmocitoides (pDC) que interacciónan con el patógeno fúngico
Aspergillus fumigatus (pDCs extracelular traps, pETs).

Figura 9. La activación de los neutrófilos puede conducir a la formación de trampas

extracelulares del neutrófilo (NETs) (a). Una bacteria Klebsiela (púrpura) capturada en una NET
del neutrófilo (verde). (b) La formación de NET por el neutrófilo ocurre en 1 a 2 horas tras la
activación del neutrófilo e implica la liberación de DNA, histonas y enzimas granulares del
neutrófilo al espacio extracelular donde pueden atrapar bacterias, levaduras y otros patógenos
extracelulares y destruirlos in situ.

El término “NETosis” se ha utilizado frecuentemente para identificar esta

generación de NET. En consecuencia, la NETosis ha sido considerada la
tercera vía de muerte celular, siendo las otras dos la necrosis y la apoptosis.
No obstante, la generación de ETs no se asocia necesariamente con muerte
celular. Por tanto, en concordancia con el Comité de Concordancia de la
Nomenclatura de la Muerte Celular, un grupo de expertos (Boeltz S et al. Cell
Death & Differentiation. 2019; 26:395) ha recomendado evitar el término
NETosis o utilizarlo solo en contextos donde la muerte del neutrófilo es obvia.
En todos los otros casos, es mas conveniente el término “formación de NET”.

15
_______________________________________________________________________________________________

Hay un fuerte convencimiento de que los NETs contienen proteasas de

neutrófilos enzimáticamente activas y otras moléculas antibacterianas. El
origen del DNA en los NETs está menos claro. Simon, Yousefi et al
describieron la extrusión de NETs integrados por DNA mitocondrial junto con
proteínas de los gránulos, en lugar de DNA nuclear. Este mecanismo, que se
demostró que ocurría también en los eosinófilos, implica una reorganización
activa del citoesqueleto y es ROS-dependiente, pero no se acompaña de
muerte celular. Aunque actualmente se acepta por la mayoría de los autores
que los NETs pueden tener tanto origen nuclear como mitocondrial, un
mecanismo potencial y/o demarcación fisiológica entre ambos no está claro.

El macrófago como un amplificador de las respuestas

inmunes e inflamatorias
Como se indicó previamente, un protagonista de la iniciación de las respuestas
inmunes es el macrófago. Estas células son relativamente abundantes en
muchos tejidos (se aproximan al 10 – 15% del número total de células en
algunas áreas corporales) y actúan como centinelas para los agentes
infecciosos mediante un conjunto de receptores de reconocimiento de patrón
(PRR: pattern recognition receptors), presentes en sus membranas plasmáticas
y en otros compartimentos celulares como los endosomas. Los macrófagos
tisulares son células relativamente quiescentes, que emplean su tiempo en
testar el entorno circundante mediante la fagocitosis continua. No obstante, tras
la entrada de un microorganismo que liga uno o más de sus PRRs (como un
receptor Toll-like o NOD-like) ocurre una transición hacia la estimulación. La
unión del PRR sobre el macrófago estimula a una batería de genes que lo
equipan para desarrollar un número de nuevas funciones.
En primer lugar, el macrófago se pone en un estado de alerta alto (es decir, se
activa) y ahora está en mejor posición para engullir y destruir cualquier
microorganismo que encuentre. Esto se explicó en secciones previas.
Segundo, el macrófago comienza a secretar citosinas y quemocinas que
tienen efectos sobre las células endoteliales que revisten los capilares
sanguíneos; esto transforma a los capilares del área en cuestión en más
permeables de lo que son normalmente. La permeabilidad vascular
16
_______________________________________________________________________________________________

incrementada permite que ocurran dos acontecimientos más. Las proteínas del
plasma que están normalmente restringidas a la sangre pueden ahora invadir el
tejido en el punto de infección y muchas de estas proteínas tienen propiedades
microbicidas. Una segunda consecuencia del incremento de la permeabilidad
vascular es que los neutrófilos pueden ahora ganar acceso al lugar de la
infección. Debe recordarse que los neutrófilos, como los macrófagos, son
también adictos a la fagocitosis, pero no se les permite normalmente entrar en
los tejidos debido a su comportamiento potencialmente destructivo. Tras la
entrada en un tejido infectado, los neutrófilos activados atacan y engullen
cualquier microorganismo que encuentren con gusto. Hemos indicado
previamente los mecanismos específicos que los neutrófilos emplean para
atacar y destruir los microorganismos.
Otra consecuencia de la activación de los macrófagos es la producción de
diferentes perfiles de citosinas y quemocinas, como una expresión de su alta
plasticidad funcional (Figura 10). Desde un punto de vista funcional, las
citosinas producidas por el macrófago pueden clasificarse en seis diferentes
perfiles (P):
• P1: Implicada en las respuestas inflamatorias locales y sistémicas: IL-1,
tumor necrosis factor (TNF-α) e IL-6.
• P2: Inducción de quimiotaxis de neutrófilos: quemocinas (IL-8)
• P3: Inducción de proliferación y diferenciación de precursores de
leucocitos en la médula ósea: granulocyte colony-stimulating factor (G-
CSF), macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) y granulocyte
macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF).
• P4: Polarización de células T CD4+ a linfocitos T helper (TH1) y
activación de células NK: IL-12 e IL-18.
• P5: Polarización de células T CD4+ a linfocitos TH17: IL-23
• P6: Actividad antiinflamatoria: IL-10 y transforming growth factor beta
(TGF-β).

17
 Figura 10. Producción de citosinas y quemocinas por los macrófagos activados. PDGF = platelet derivated growth
factor; VEGF = vascular endothelial growth factor; FGF = fibroblast growth factor. Para otras abreviaturas, ver texto

Inflamación es el término aplicado a la serie de eventos que rodean a una

respuesta inmune y muestra un número de hechos característicos que incluyen
engrosamiento local (edema), enrojecimiento (debido a dilatación capilar), dolor
y calor. Estos hallazgos son la consecuencia colectiva de la liberación de
citosinas, quemocinas y aminas vasoactivas por los macrófagos y mastocitos
tras encontrarse con un patógeno. Los productos de la activación del
complemento (es decir, C3a y C5a), que fue estudiado en el tema 5,
contribuyen también a la respuesta inflamatoria, promoviendo la quimiotaxis de
los neutrófilos, así como la activación de mastocitos (Figura 11). Todos estos
mediadores inflamatorios ayudan a reclutar neutrófilos así como proteínas
plasmáticas hacia el lugar de la infección, mediante la inducción de
vasodilatación de los vasos sanguíneos próximos al lugar de la infección y
mediante la actuación como factores quimiotácticos para los neutrófilos que
circulan en la sangre. Las células adicionales y el fluido que impregna el lugar
de una infección (los cuales contribuyen al engrosamiento observado), el

18
_______________________________________________________________________________________________

enrojecimiento incrementado del tono cutáneo en el área y el dolor local

constituyen la reacción inflamatoria clásica.

Figura 11. La reacción inflamatoria aguda. La infección bacteriana inicia una serie de respuestas
mediante la activación de la vía alternativa del complemento, produciendo C3a y C5a, así como mediante
la estimulación de los macrófagos residentes en los tejidos que detectan PAMPs derivados de bacterias.
El componente C3b del complemento se une a la bacteria, opsonizando la misma para una fagocitosis
más efectiva por los macrófagos y neutrófilos: La activación del complemento puede también conducir a la
lisis directa de la bacteria mediante el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana. La activación
de los macrófagos por los PAMPs y los componentes del complemento induce la secreción de
mediadores (esto es, citosinas y quemocinas) de la respuesta inflamatoria aguda que aumentan la
permeabilidad vascular e inducen la emigración de los neutrófilos desde la sangre hacia los tejidos. El
C3a y C5a desencadenan la activación de los mastocitos y la secreción de mediadores que provocan
dilatación capilar y exudación de proteínas del plasma. Atraídos por el C3a y C5a, así como por otros
factores, los neutrófilos sanguíneos se pegan a las moléculas de adhesión sobre las células endoteliales y
usan esto para proporcionar tracción cuando fuerzan su camino entre las células, a través de la
membrana basal (con la ayuda de la elastasa secretada) y hasta el gradiente quimiotáctico.

19
Células natural killer
Las células natural killer (NK), aunque también son linfocitos, juegan un papel
mayor dentro del sistema inmune innato, aunque estas células también vigilan
la presencia de moléculas presentadoras de antígeno especiales (llamadas
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad o MHC: major
histocompatibility complex) que se expresan sobre prácticamente todas las
células de la economía y que juegan un papel clave en el funcionamiento del
sistema inmune adaptativo. Las células NK utilizan receptores codificados por
la línea germinal (receptores NK) que son diferentes de los receptores de las
células T y B y están dotadas con la capacidad para destruir células que
expresan perfiles de receptor de MHC anormales. Hasta ahora hemos
expuesto como nos enfrentamos a procesos inducidos por agentes infecciosos
que residen en el espacio extracelular. Pero qué ocurre si un agente infeccioso
es capaz de penetrar en las células del huésped, donde está protegido de la
vigilancia de los PRRs solubles (por ej, complemento) y está además blindado
frente a la fagocitosis por los macrófagos y neutrófilos?. Para enfrentarse a
esta situación se han desarrollado otro tipo de células inmunes – las células
NK, que están provistas de la capacidad de inspeccionar las células del
huésped para señales de patrones anormales de expresión de proteínas que
pueden indicar que estas células pudieran estar albergando un virus. Los virus
a menudo interfieren con la expresión de moléculas del MHC como una
estrategia para intentar evadir la respuesta inmune adaptativa, lo que llama la
atención de las células NK y puede conducir a la rápida destrucción de las
células infectadas. Las células NK tienen también receptores para una clase
particular de anticuerpo (IgG) y pueden usar este receptor (CD16) para mostrar
anticuerpo sobre su superficie y de esta manera pueden detectar y eliminar
células infectadas, un proceso denominado citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo (ADCC).
Las células NK son también capaces de destruir células que han sufrido
mutaciones y están experimentando transformación maligna hacia tumores.
Debe tenerse en cuenta que aunque las células NK constituyen un componente
de la respuesta innata, bajo ciertas circunstancias muestran memoria

20
 _______________________________________________________________________________________________

inmunológica, un hecho habitualmente reservado para las respuestas

adaptativas.
Clásicamente se han descrito dos subpoblaciones de células NK, cada una de
las cuales tiene encomendadas diferentes funciones: (1) Las NK con expresión
predominante de CD16 (CD56dimCD16bright) son las más abundantes en la
sangre, muestran actividad citotóxica natural y pueden realizar además ADCC;
(2) Las NK con expresión predominante de CD56 (CD56brightCD16dim)
predominan en ganglios linfáticos y producen citosinas importantes en
determinados procesos inmunoreguladores.

Las células NK destruyen células del huésped que parecen anormales Las
células NK son leucocitos granulares grandes con una morfología
característica. Eligen sus víctimas sobre la base de dos criterios mayores. El
primero, llamado “pérdida de lo propio” se relaciona con el hecho de que
prácticamente todas las células nucleadas en el cuerpo expresan moléculas
sobre su superficie llamadas proteínas del MHC. Estas moléculas tienen un
papel muy importante en la activación de las células del sistema inmune
adaptativo. De momento es necesario conocer que una célula que carece de
moléculas del MHC no es una buena idea desde la perspectiva del sistema
inmune. Las células NK existen como una réplica frente a esta eventualidad y
las células que carecen del patrón normal de expresión de moléculas del MHC
son rápidamente reconocidas y destruidas por las células NK.
Además de la expresión reducida o ausente de las moléculas del MHC, las
células NK son también capaces de inspeccionar las células para la expresión
de moléculas relacionadas con el MHC (denominadas moléculas del MHC no
clásicas) y otras proteínas que no se expresan normalmente sobre las células,
pero lo hacen en respuesta a ciertos estados de estrés, como el daño al DNA.
Este escenario representa “alteración de lo propio” y conduce también a que
estas células se transformen en objeto de atención de las células NK,
culminando en ejecución rápida. Estas células anormales son habitualmente o
bien células malignas o células infectadas por un microorganismo que interfiere
con la expresión de las moléculas de clase I del MHC.

21
_______________________________________________________________________________________________

Como se ha indicado previamente, las células NK juegan un importante papel

en la batalla frente a las infecciones víricas y el desarrollo de tumores y realizan
su trabajo utilizando dos tipos de receptores: (I) Receptores activadores, que
reconocen moléculas que están sobre-reguladas en células en estado de
estrés o infectadas y (II) Receptores inhibidores, que reconocen moléculas
de clase I del MHC. Es el balance entre estímulos inhibidores y activadores lo
que dictará si ocurrirá una destrucción mediada por las NK (Figura 12).

Figura 12. Muerte celular mediada por células NK y la hipótesis de “pérdida de lo propio”. (a)
Cuando se encuentran con una célula autóloga normal que expresa moléculas de clase I del
MHC, se estimulan los receptores NK inhibidores y los receptores NK activadores permanecen
no ocupados debido a que no se expresan ligandos activadores en la célula diana. Las células
NK no se convierten en activadas en esta situación. (b) La pérdida de la expresión de las
moléculas de clase I del MHC (“pérdida de lo propio”), así como la expresión de uno o más
ligandos para activar los receptores NK, provoca un ataque de la célula mediado por NK
mediante los gránulos citotóxicos de las NK. (c) Cuando se encuentran una célula diana que
expresa moléculas de clase I del MHC, pero además expresa uno o más ligandos para los
receptores NK activadores (“alteración de lo propio”), el resultado vendrá determinado por la
fuerza relativa de las señales activadoras e inhibidoras recibidas por la célula NK. (d) En
algunos casos, las células pueden no expresar moléculas de clase I del MHC o ligandos
activadores y pueden ser ignoradas por las células NK, posiblemente como consecuencia de la
expresión de ligandos alternativos para receptores NK inhibidores.
22
_______________________________________________________________________________________________

Se ha demostrado también que los receptores NK son capaces de detectar

ciertas proteínas víricas directamente, como la hemaglutinina del virus de la
gripe, lo que cualifica a estos receptores como otra clase de PRRs. Hay
receptores adicionales sobre la superficie de las células NK que dotan a estas
células de la capacidad para reconocer células infectadas o transformadas.
Varias familias estructuralmente distintas de receptores NK han sido
identificadas, que incluyen receptores para lectina tipo C (CTLRs: C-type
lectin receptors), los receptores Ig-like y los receptores killer
inmunoglobulina-like (KIRs: killer immunoglobulin-like receptors). Todos estos
tipos de receptor incluyen receptores activadores e inhibidores. Los receptores
NK son altamente diversos y aunque esta es un área de investigación activa,
nuestro conocimiento es imperfecto.

Las células NK destruyen a las células diana a través de dos diferentes

vías
Tras el reconocimiento de una célula diana, mediante los mecanismos
mencionados en la sección anterior, las células NK tienen dos armas
fundamentales a su disposición, cada una de las cuales es suficiente para
eliminar a una célula diana en un período de 30 a 60 minutos. En ambos casos
la célula diana muere mediante su transferencia hacia su propia maquinaria de
muerte celular como resultado del encuentro con la célula NK; por tanto, la
muerte por las NK representa un tipo de suicidio celular asistido. Durante la
muerte mediada por NK, la célula killer y la diana se sitúan en posición próxima
(Figura 13) como consecuencia de la detección de pérdida de lo propio o
alteración de lo propio sobre la célula diana. Esto puede poner en marcha la vía
del receptor de muerte o la vía gránulo-dependiente para la apoptosis (Figura
14). Describiremos cada una de ellas, aunque las consecuencias son muy
similares.

23
Figura 13. Muerte por linfocitos citotóxicos. En esta serie temporal, una célula NK (flechas
rojas) entra en contacto directo con una célula diana (flechas verdes), lo que se sigue
rápidamente de redondeamiento y retracción de la célula diana que sufre apoptosis. El intervalo
entre cada toma es de 80 minutos.

Figura 14. Las células NK pueden matar células diana por dos mecanismos fundamentales: la
vía del receptor de muerte y la vía gránulo-dependiente. En ambos casos, la célula diana
muere como resultado de la activación de una batería de proteasas citotóxicas dentro de la
célula diana, llamadas caspasas. Ver figura 15 para más detalles de los mecanismos
moleculares de muerte en cada caso.

24
Muerte celular dependiente de los receptores de muerte
Los receptores de muerte son una clase de la superfamilia del receptor TNF,
que incluye los receptores para el Fas, TNF y TRAIL y estas moléculas
obtienen su nombre de la observación de que la unión de estos receptores con
su ligando apropiado puede conducir a la muerte de la célula que liga el
receptor (Figura 14). Cuando se realizó esta observación por primera vez, la
misma fue una propuesta asombrosa pues sugería que una célula podía ser
destruida mediante el simple expediente de mostrar un receptor de membrana
de la manera correcta. Evidentemente, este es un tipo de muerte muy diferente
comparada con la observada tras la exposición de una célula a un producto
químico tóxico o a un estrés físico, que pueden matar mediante la disrupción de
procesos celulares normales. En la presente situación tenemos un sistema
fisiológico receptor/ligando que existe con el propósito de matar células bajo
demanda – algo debe decirse acerca de que el sistema inmunológico lo hace
un montón de veces. Naturalmente, esto puso en marcha un ingente número
de investigaciones destinadas a comprender como la unión del Fas, TNF y
receptores relacionados culmina en la muerte celular. Como consecuencia de
estas investigaciones, actualmente esto se conoce con detalle. El ensamblaje
de los receptores FAS o TNF con sus ligandos triméricos conduce al
reclutamiento de una proteasa, llamada caspasa 8, hacia el complejo receptor
que se convierte en activada como resultado de la agregación inducida por el
receptor de esta proteasa que ahora experimenta autoactivación (Figura 15).
La activación de la caspasa-8 conduce a la propagación de la cascada de
señalización hacia dos posibles vías, o bien la vía de la proteólisis de Bid, que
encamina la señal a través de las mitocondrias, o bien por procesamiento
directo de otras caspasas efectoras (caspasas-3 y -7). En cada caso, la
activación de las caspasas efectoras culmina en la muerte de la célula
mediante apoptosis que, como comentamos previamente, representa una
forma programada de muerte celular. Las células NK pueden destruir células
diana de una manera dependiente del Fas-ligando, pero pueden también
hacerlo en cierta cuantía mediante el TNF ligando relacionado.

25
Figura 15. Eventos de transducción de señal implicados en la apoptosis mediada por células NK. Las
células NK pueden destruir células diana por dos mecanismos fundamentales. En la vía dependiente de
los gránulos citotóxicos (I) la unión de los receptores NK a la superficie de la célula infectada por un virus
desencadena la liberación extracelular de perforina (una proteína formadora de poros) y granzimas (que
son un grupo diverso de proteasas) desde los gránulos citotóxicos de la célula NK; la perforina se
polimeriza dentro de la membrana de la célula diana para formar canales transmembrana que permiten la
entrada de granzimas en la célula diana. Las granzimas inducen muerte celular apoptótica mediante la
activación de la cascada de las caspasas, bien por procesamiento directo y activación de las caspasas o
bien mediante liberación de citocromo c desde las mitocondrias que activa la vía del “apoptosoma” hacia
la activación de la caspasa. En la segunda vía (II) para la muerte celular (llamada vía del receptor de
muerte), el Fas ligando (FasL) unido a la membrana en la célula NK enlaza y trimeriza los receptores Fas
de superficie sobre la célula diana. El ensamblaje de receptores Fas recluta la proteína adaptadora FADD,
seguido por caspasa-8, que entonces se transforma en activa en el receptor. La caspasa-8 puede
entonces promover activación ulterior de caspasa mediante el procesamiento directo de otras caspasas o
mediante la vía del apoptosoma mitocondrial similar a las granzimas. En ambas vías, la vía final común
para la apoptosis ocurre como resultado de la activación de varias “caspasas ejecutoras” que coordinan la
muerte celular mediante proteólisis restringida de cientos de proteínas celulares.

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Muerte celular gránulo-dependiente

Las células NK poseen también gránulos citotóxicos que contienen una batería
de serina proteasas, llamadas granzimas, así como una proteína formadora de
poros llamada perforina. La activación de la célula NK conduce a la
polarización de los gránulos entre el núcleo y diana en minutos y a la liberación
extracelular de su contenido en el espacio entre las dos células seguido por la
muerte de la célula diana. La polarización de los gránulos hacia la célula diana
tiene lugar como resultado de la formación de una sinapsis entre la killer y la
diana que está compuesta por una molécula de adhesión llamada LFA-1 y su
receptor de reconocimiento ICAM-1.
La perforina muestra alguna homología estructural con el C9; es parecida a
esta perforina, pero sin ninguna ayuda más que el Ca2+ puede insertarse por
sí misma en la membrana de la célula diana, aparentemente uniéndose a la
fosforilcolina mediante su dominio central anfifático. A continuación se
polimeriza para formar un poro transmembrana con una estructura anular,
comparable al complejo de ataque a la membrana del complemento (Figura
15). Este poro entonces facilita la entrada de los componentes citotóxicos
granulares adicionales, las granzimas, que inducen la muerte real. Los
animales deficientes en perforina están seriamente comprometidos en términos
de su capacidad para destruir células diana, pues la vía gránulo-dependiente
no funciona más en ausencia de un mecanismo para liberar las granzimas
dentro de la célula diana.
Las granzimas matan mediante proteólisis de una variedad de proteínas dentro
de la célula diana. La mayoría del potencial destructor reside en las granzimas
A y B, con la función de muchas granzimas adicionales (H, K y M en humanos)
aun no aclarada. El modo de acción de la granzima B es particularmente bien
comprendido y se ha encontrado que esta proteasa en esencia mimetiza la
acción de la caspasa-8 en la vía de muerte mediada por el receptor de
apoptosis. Por tanto tras la entrada en la célula diana, la granzima B puede
iniciar la apoptosis por ruptura Bid o mediante un proceso directo y activación
de las caspasas efectoras (Figura 15). Ambas vías conducen a la activación de
las caspasas efectoras que coordinan el desmantelamiento de la célula
mediante proteólisis restringida de cientos de proteínas celulares clave.
27
_______________________________________________________________________________________________

La actividad de las células NK puede verse incrementada por los PAMPs y

por los interferones tipo I
Las células NK expresan también un conjunto de TLRs que están orientados a
detectar PAMPs, como RNA de cadena doble, que se asocian típicamente con
virus. Los TLR3, TLR7 y TLR8 parecen estar operativos en las células NK y
tras el ensamblaje de estos receptores, las células NK se transforman en
activadas y aumenta su potencial de muerte. El interferón-alfa e interferón-beta
son también importantes activadores de las células NK, cuyos efectos pueden
incrementar la actividad destructiva de estas células en hasta 100 veces
(Figura 16). Conviene recordar que la activación de los PRR induce la
expresión de interferones tipo I, como IFN-α e IFN-β. Este es un excelente
ejemplo de cooperación entre células del sistema inmune innato, donde las
citosinas producidas por los macrófagos u otras células tras la detección de un
patógeno conduce a la activación de otras células, las células NK en el
presente contexto, que pueden estar mejor adaptadas para hacer frente a la
agresión infecciosa.

28
Figura 16. Los interferones tipo I o la estimulación directa mediada por PAMP activan las
células NK conduciendo a la secreción de IFN-γ. Los macrófagos activados pueden producir
interferones tipo I, lo que conduce a un aumento de 100 veces de la actividad killing de las NK.
Las células NK pueden también ser activadas mediante estimulación directa con PAMPs. En
consecuencia, las células NK activadas son una fuente importante de IFN-γ, que aumenta la
destrucción de los microorganismos intracelulares por los macrófagos y conduce además a la
producción de IL-12 por esta última célula. La IL-12 es una importante citosina polarizadora de
células T. La producción de IFN-γ por las células NK también aumenta la presentación del
antígeno por las células dendríticas

29
_______________________________________________________________________________________________

Células linfoides innatas productoras de citosinas

Las células linfoides innatas (ILCs) son células derivadas de la médula ósea
con morfología de linfocitos que se descubrieron como células que producían
citosinas similares a las generadas por las células T helper pero carentes de
TCRs. Hay diferentes tipos de ILCs que provienen del primer precursor linfoide
común que da lugar a las células B y T, pero las etapas precisas en el
desarrollo de la ILC no se entienden completamente, especialmente en
humanos.

Tres clases de ILCs, denominadas ILC1, ILC2 e ILC3, producen diferentes

citosinas y expresan diferentes factores de transcripción, análogos a los
tipos TH1, Th2 y Th17 de linfocitos T CD4+ (Fig 17). Las ILCs1 producen
IFN-ɣ y expresan el factor de transcripción T-BET, similar a las células Th1. Las
ILCs2 producen sobre todo IL-5 e IL-13 y expresan el factor de transcripción
GATA3, de forma parecida a las células Th2. Las ILCs3 producen IL-22 y/o IL-
17 y expresan el factor de transcripción RORɣt, similar a las células Th17.
Debido a que las ILCs no expresan receptores de células T, deben ser
activadas por mecanismos diferentes de los que activan las células T helper
para producir estas citosinas. El estímulo mejor definido para la producción de
citosinas por las ILCs son otras citosinas, a menudo denominadas alarminas,
que son liberadas en el contexto de las respuestas innatas a las infecciones y
daño tisular; cada población de ILC es activada por diferentes citosinas (ver Fig
17).

30
Figura 17: Poblaciones de células linfoides innatas productoras de citocinas. Un precursor común
de la ILC identificado por el factor de transcripción Id2 se diferencia en tres poblaciones principales de
ILCs productoras de citosinas. Cada población diferenciada se distingue por la expresión de distintos
factores de transcripción y por citosinas producidas cuando se activan, como se indica. Se indican las
citosinas que dirigen la diferenciación hacia ILC1, 2 o 3, así como las citosinas que activan las ILCs para
producir sus propias citosinas específicas. También se indican las funciones más importantes conocidas
de las ILCs.

Los grupos de ILC pueden participar en la defensa del huésped frente a

distintos patógenos y además pueden estar implicados en las procesos
inflamatorios. Las ILCs1 son probablemente importantes para la defensa
frente a los microorganismos intracelulares. Las ILCs2 son importantes para la
defensa frente a parásitos helmintos y pueden contribuir también a las
enfermedades alérgicas. Las ILCs3 se encuentran en superficies mucosas y
participan en la defensa frente a los hongos extracelulares y bacterias, así
como en el mantenimiento de la integridad de las barreras epiteliales.

31
_______________________________________________________________________________________________

La característica de las ILCs que las hace potencialmente importantes para la

defensa precoz del huésped es la de que residen en tejidos de barrera
epiteliales, dispuestas para reaccionar frente a los microbios que rompen esas
barreras. Por el contrario, las células T circulan a través de los órganos
linfoides secundarios y emigran a los tejidos solo después de ser activadas y
diferenciarse hacia células efectoras, un proceso que puede consumir varios
días tras el contacto con un microorganismo. Debido a que las diferences
subpoblaciones de ILCs y de células T helper producen citosinas similares,
pueden trabajar de una manera coordinada temporalmente, con las ILCs
siendo las participantes innatas inmediatas, activadas por alarminas en los
tejidos infectados, para aparecer después las células T helper como parte de la
inmunidad adaptativa.

REFERENCIAS:

1. Delves P, et al. Roitt’s Essential Immunology. 13th Edition. Wiley-

Blackwell. 2017.

2. Nairn R and Helbert M. Immunology for Medical Students. 2nd Edition:

Mosby. 2007.

3. Fainboim L and Geffner J. Introducción a la Inmunología Humana. 6ª

Edición. Editorial Médica Panamericana. 2011.

4. Abbas AK, et al Cellular and molecular immunology. Tenth Edition.

Elsevier. 2021

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J Luis Prieto Lección 7 - Inmunología e Inmunopatología
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Lección 7. Inmunodeficiencias primarias de la

inmunidad adaptativa.- Características generales-
Anamnesis y exploración orientadas al diagnóstico
de una inmunodeficiencia.-Inmunodeficiencias por
defecto de maduración o de activación de los
linfocitos.-Inmunodeficiencias asociadas a otras
enfermedades hereditarias.

INTRODUCCIÓN
De acuerdo con la máxima de que “cualquier cosa susceptible de empeorar, lo
hará”, se han reconocido múltiples estados de inmunodeficiencia en humanos,
que no son secundarios a factores ambientales. Estos “experimentos de la
naturaleza” proporcionan información útil para comprender la función de los
factores del sistema inmunológico que son defectuosos. Hemos indicado en
lecciones anteriores el modo en que la interacción entre el complemento, los
anticuerpos y las células fagocíticas constituyen la base de un sistema
defensivo tripartito frente a las infecciones piógenas (formadoras de pus) por
bacterias que necesitan opsonización antes de la fagocitosis. No es
sorprendente por tanto que la deficiencia de cualquiera de estos factores pueda
predisponer al individuo a infecciones repetidas de este tipo. Por supuesto, los
pacientes con deficiencia de células T presentan un patrón marcadamente
diferente, siendo susceptibles a aquellas bacterias intracelulares, virus y
hongos que se erradican normalmente mediante la inmunidad mediada por
células (CMI = cell-mediated immunity).

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J Luis Prieto Lección 7 - Inmunología e Inmunopatología
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Figura 1. El tipo de infección aporta una información decisiva acerca del tipo de
inmunodeficiencia. Por ejemplo, la infección por micobacterias indica defectos en la inmunidad
mediada por células T, mientras que la infección por bacterias encapsuladas indica déficits del
complemento o de anticuerpos.

Las enfermedades por inmunodeficiencia pueden presentarse con síntomas de

susceptibilidad a la infección, pero pueden coexistir también con alergia,
enfermedad autoinmune o linfoproliferación. Existen alrededor de 120
enfermedades por inmunodeficiencia primaria (PIDs) y pueden afectar a
cualquier aspecto de la respuesta inmune. Las PIDS son habitualmente
deficiencias hereditarias y congénitas del sistema inmune. Por el contrario, las
inmunodeficiencias secundarias, discutidas en la Lección 8, pueden
presentarse en cualquier momento, pues son alteraciones adquiridas de la
función inmune que aumentan la susceptibilidad a la infección. Ejemplos de
PIDS incluyen las inmunodeficiencias combinadas severas, el síndrome de
DiGeorge y la enfermedad granulomatosa crónica, que se diagnostican
habitualmente en la infancia. No obstante la inmunodeficiencia común variable
(CVID), una inmunodeficiencia con producción deteriorada de anticuerpos que
tiene una incidencia entre 1:10.000 y 1:50.000, de manera típica no produce
síntomas hasta la tercera década de la vida. Esta lección trata acerca de las
PIDS de la inmunidad adaptativa y presenta una aproximación a la evaluación
del paciente con inmunodeficiencia.

La incidencia de inmunodeficiencias congénitas varía entre 1:300 a 1:700 para

la deficiencia selectiva de IgA y 1:50.000 a 1:100.000 para la inmunodeficiencia
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combinada severa ligada a X. La enfermedad granulomatosa crónica (CGD)

muestra una incidencia de 1:200.000

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS ENFERMEDADES POR

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIAS
Las PIDS son más frecuentes en el género masculino. Estas enfermedades
se presentan con una relación hombre:mujer de 5:1 en niños y de 1:1.4 en
adultos. Al menos en parte, la transmisión hereditaria ligada a X de algunas
inmunodeficiencias, como el síndrome de Wiskott-Aldrich, la inmunodeficiencia
combinada severa ligada a X, la agammaglobulinemia ligada a X, el síndrome
hiper-IgM ligado a X y la enfermedad granulomatosa crónica ligada a X, es la
responsable de estas diferencias.

Las infecciones recurrentes son la manifestación clínica más frecuente de

las PIDS. El marcador fundamental de las inmunodeficiencias es la infección
recurrente grave con fallos frecuentes del tratamiento (Figura 1).
Generalmente, estas infecciones son severas, complicadas e inducidas por
microorganismos no patógenos para la población general. No obstante,las
causas no inmunes de infecciones recurrentes deben tenerse en cuenta en el
diagnóstico diferencial de los trastornos por inmunodeficiencia. Estas incluyen
alteraciones que alteran los mecanismos de depuración habituales, como las
válvulas uretrales posteriores o la estenosis uretral en el paciente con
infecciones urinarias recurrentes; la fibrosis quística en individuos que tienen
sinusitis recurrente o neumonía y la rinitis alérgica en los pacientes que tienen
sinusitis recurrente u otitis media. La rotura de las barreras de protección puede
conducir a infección, por ejemplo en los pacientes con alteración de la barrera
cutánea debido a eczema o quemaduras o en los individuos con pérdida de
líquido cefalorraquídeo tras daño óseo craneal. Los pacientes con niveles bajos
de anticuerpos pueden ser capaces de producir anticuerpos normalmente, pero
tener pérdida de anticuerpos debido a una enteropatía pierde-proteína,
nefropatía o pérdida intensa de proteínas a través de la piel, como la
encontrada en el eczema grave o quemaduras. La inmunodeficiencia
secundaria puede originarse, por ejemplo, como consecuencia de malnutrición
y diabetes.
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El aparato respiratorio y sus anexos son los más comprometidos por los
procesos infecciosos. Los pacientes son especialmente propensos a padecer
sinusitis, otitis supuradas, bronquitis y neumonías. Las infecciones recidivantes del
pulmón conducen con frecuencia al desarrollo de bronquiectasias. Otras localizaciones
de los procesos infecciosos recidivantes son el aparato digestivo, la piel y el sistema
nervioso central. La diarrea crónica y la malabsorción son relativamente frecuentes y
pueden producir retraso en el desarrollo y crecimiento. La diseminación de las
infecciones (sepsis) es una complicación grave y no infrecuente.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA

PRIMARIA DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
En una reunión de un comité de expertos realizado en el año 2005 en Budapest
bajo los auspicios de la Unión Internacional de las Sociedades Inmunológicas
se reconocieron más de 120 enfermedades por inmunodeficiencia primaria. Las
entidades más características y sus manifestaciones predominantes se
presentan en la Tabla 1.

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Tabla 1 – Inmunodeficiencias primarias de la inmunidad adaptativa: entidades

mas características
Grupo inmunodeficiencia Entidades Presentación típica
SCID ligada a X (deficiencia de cadena γ)

Linfopenia CD8

Inmunodeficiencia de SCID–T− B+ NK+

células T y combinadas Retardo del crecimiento,
Deficiencia de JAK3 infección oportunista, rash

Deficiencia de adenosina deaminasa

Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa

Síndrome de Wiskott–Aldrich Trombocitopenia con

hemorragia, eczema,
infección recurrente por
gérmenes encapsulados

Enfermedad seno-pulmonar
Ataxia telangiectasia crónica, ataxia cerebelosa,
malignidad y telangiectasia
Otras alteraciones bien óculo-cutánea
definidas
Convulsiones hipocalcémicas
(hipoparatiroidismo),
Anomalia de DiGeorge alteraciones cardiacas, facies
anormal, infección
oportunista

Síndrome Hiper-IgM Infecciones oportunistas,

infecciones piógenas
recurrentes, citopenias,
enfermedad hepática y biliar

Eczema, eosinofilia,
Síndrome hiper-IgE infecciones pulmonares y
cutáneas, hiperlaxitud
articular, problemas
odontológicos

Agammaglobulinemia ligada a X

Déficit de IgA

Inmunodeficiencia común variable Infecciones seno-pulmonares

Deficiencias de células B recurrentes
o anticuerpos Síndrome autoinmune linfoproliferativo
(ALPS)

Deficiencia de subclases de gG

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EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON SOSPECHA DE INMUNODEFICIENCIA

Los médicos con frecuencia son contactados por los preocupados padres de un niño
con infecciones recurrentes o por adultos que creen que su sistema inmune está
alterado o lesionado. El médico debe adoptar en estos casos un papel de consejero y
asesor de los pacientes con inmunidad normal que temen sufrir una inmunodeficiencia.
La aplicación de un algoritmo como el de la Figura 2 resulta de ayuda para los
pacientes que tienen un sistema inmune normal. Con una evaluación cuidadosa de la
historia y del examen físico, junto con un número limitado de determinaciones de
laboratorio, el clínico puede a menudo asegurar a los pacientes (o a los padres) que su
sistema inmunológico (o el de sus hijos) es normal.

Figura 2. La evaluación de la inmunidad en un paciente con infecciones recurrentes incluye una

historia detallada y un examen físico. Banderas rojas en la historia incluyen las siguientes: más
de 8 infecciones de vías altas por año en un niño, más de 4 infecciones de vías altas por año
en un adulto, más de un episodio de neumonía en el pasado, una o más infecciones con riesgo
vital; infecciones por microorganismos inusuales; evolución inusual de la enfermedad; historia
familiar de fallecimientos precoces o inmunodeficiencia. El número de infecciones de vías altas
dependerá de la exposición. Los miembros de una familia con un niño en la guardería suelen
tener más infecciones de vías altas que los miembros de una familia en la que el niño
permanece en casa. Los estudios de laboratorio señalados proporcionan un screening
adecuado de la inmunidad en un paciente sin hallazgos sospechosos o banderas rojas en la
historia o en el examen físico.

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1. HISTORIA AMBIENTAL

Las condiciones ambientales pueden predisponer a la infección. Los niños

frecuentemente expuestos a la infección, como en el caso de niños que permanecen
en guarderías, tienen más infecciones que aquellos que no tienen esta exposición. La
inhalación pasiva del humo del cigarrillo también predispone a la enfermedad,
incluyendo la otitis media, neumonía y bronquitis. La higiene del paciente, de los
cuidadores y de los miembros de la familia tiene un impacto sobre la frecuencia de
determinadas infecciones como el impétigo y la forunculosis. En los pacientes con
alergia a inhalantes (agentes sensibilizantes que penetran en el organismo por
inhalación), la exposición a alérgenos indoor como los ácaros del polvo y los hongos a
menudo empeora la congestión y predispone a la sinusitis y otitis media.

2. HISTORIA MÉDICA

El diagnóstico diferencial de las inmunodeficiencias varía con el momento de inicio de

los síntomas. Un niño que presenta infecciones frecuentes que se presentan desde el
nacimiento hasta los 3 meses de edad es probable que tenga inmunoglobulinas
maternas presentes a no ser que haya nacido prematuramente. Por tanto, las
deficiencias en el sistema inmune a esta edad se deben probablemente a deficiencias
severas en otros componentes de la inmunidad, como los neutrófilos, factores del
complemento o células T. Además de la infección frecuente, otros aspectos
importantes de la historia que implican defectos de los neutrófilos incluyen caída tardía
del cordón (más de 2 semanas), que normalmente ocurre como consecuencia de
inflamación e infiltración neutrofílica y mala cicatrización de las heridas. Los
pacientes con síndrome de DiGeorge habitualmente presentan muy precozmente
convulsiones hipocalcémicas asociadas con hipoparatiroidismo o problemas
cardiacos más que infecciones recurrentes. La presencia de inmunoglobulinas
maternas protectoras es la causa de que los niños con defectos primarios de
inmunoglobulinas como la agammaglobulinemia ligada a X habitualmente no
presenten síntomas hasta los 3-18 meses de edad, cuando estos anticuerpos han
desaparecido. Los niños con síndrome de Wiscott-Aldrich habitualmente tienen
síntomas antes de los 18 meses de edad. Por el contrario, los pacientes con
deficiencia selectiva de IgA e inmunodeficiencia común variable generalmente no
tienen síntomas hasta una edad mayor de 18 meses.

La historia de inmunizaciones es importante. Una historia de reacción a una vacuna

vírica con gérmenes vivos es sospechosa de inmunodeficiencia, pues los niños con
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defectos de células T, defectos de células B o defectos combinados de células T y B

pueden contraer infecciones fatales o severas a partir de vacunas con gérmenes vivos.

La información histórica acerca del tipo y severidad de las enfermedades y de las

infecciones proporciona argumentos importantes para sospechar una
inmunodeficiencia. Los individuos con inmunodeficiencias pueden tener infecciones
con un curso inusualmente prolongado, inusual gravedad o asociadas a
complicaciones inesperadas (Figura 3). Las infecciones recurrentes que afectan a más
de un área son más sugestivas de inmunodeficiencia que las que afectan siempre a la
misma localización. Una historia de infecciones severas, como neumonías recurrentes,
meningitis, sepsis, artritis séptica, osteomielitis o abscesos puede sugerir posible
deficiencia inmune, así como la infección por organismos de patogenicidad baja, como
la Cándida albicans o Pneumocistis jiroveci. Los pacientes con alteraciones por
deficiencia de anticuerpos tienden a sufrir infecciones con organismos piogénicos
extracelulares como Hemofilus, Pneumococos y Estreptococos. Por el contrario, los
pacientes con defectos de la inmunidad celular es mas probable que presenten
infecciones recurrentes por virus, hongos, protozoos y micobacterias. Además, las
infecciones por bacterias inusuales como Serratia marcescens, Estafilococcus
epidermidis y Pseudomonas pueden indicar un posible defecto de los neutrófilos. Las
infecciones diseminadas por neisseria pueden detectarse en individuos deficientes en
los componentes terminales del complemento.

Figura 3. TAC de un paciente con enfermedad granulomatosa crónica. Se observan

opacidades nodulares múltiples en ambos campos pulmonares debido a infección fúngica en
un niño con este proceso.

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El obtener una historia de enfermedades atópicas ayuda también. La rinitis alérgica

predispone a la sinusitis y a la otitis media. En muchos casos, cuando la rinitis alérgica
se trata adecuadamente, la frecuencia de infecciones de vías altas disminuye.
Además, es importante investigar acerca de una historia de sibilancias recurrentes. A
veces una historia inicial de neumonía recurrente se asocia realmente con hallazgos
radiológicos de infiltrados perihiliares y atelectasias secundarias a enfermedad reactiva
de las vías aéreas o asma.

La historia familiar es vital en la evaluación de la sospecha de inmunodeficiencia.

Debe recabarse información acerca de una historia familiar de muertes durante la
infancia. Puede encontrarse un claro patrón de herencia y debe recabarse información
acerca de consanguinidad. Miembros de la familia de pacientes con inmunodeficiencia
a menudo tendrán una historia de enfermedad autoinmune o de enfermedad del tejido
conectivo.

3. EXAMEN FÍSICO

El examen físico aporta importantes pistas acerca de la etiología. Los pacientes con
estatura pequeña para su edad pueden tener retardo del crecimiento secundario a
infecciones recurrentes o pueden tener una estatura reducida con deficiencias
específicas de células T y B. Una escasez de tejido linfoide como las amígdalas y
nódulos linfáticos sugiere una inmunodeficiencia y se observa especialmente en la
agammaglobulinemia ligada a X. La hepatoesplenomegalia y linfadenopatía difusa
pudiera sugerir infección por VIH o una alteración de la disregulación inmune. Ciertos
hallazgos físicos son sugestivos de procesos específicos, como las telangiectasias en
la conjuntiva bulbar, puente de la nariz, oídos y fosa antecubital (con o sin ataxia) en la
ataxia telangiectasia; el eczema en el síndrome hiper-IgE y en el síndrome de Wiscott-
Aldrich; la periodontitis crónica en los defectos quimiotácticos de los neutrófilos y el
cabello plateado, piel pálida y fotofobia en el síndrome de Chediak-Higashi (Figura 5),
un proceso causado por un defecto en la fusión fagosoma-lisosoma en los neutrófilos y
macrófagos. El niño con deficiencia de adhesión de leucocitos (LAD) puede sufrir
gingivoestomatitis severa y erosión dental como consecuencia de la función anormal
de los leucocitos (Figura 6).

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Figura 5. Niño de 4 meses de edad con síndrome de Chediak-Higashi: El niño presenta

albinismo oculocutáneo y evita la luz de la cámara debido a fotofobia.

Figura 6. Gingivoestomatitis severa y erosión dental en un niño de 2 años de edad con

deficiencia de adhesión de leucocitos.

4. DETERMINACIONES DE LABORATORIO

El screening inicial debe incluir un recuento total y diferencial de células sanguíneas

con determinación de plaquetas, para evaluar el número total de células blancas
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sanguíneas y el número total de neutrófilos, linfocitos, eosinófilos y plaquetas. A partir

de este estudio puede detectarse neutropenia, linfopenia y anomalías en la morfología
de las células blancas. Una anemia puede estar presente en niños con enfermedades
crónicas. El número de plaquetas puede encontrarse anormalmente bajo en el niño
con función deteriorada de la médula ósea o con enfermedad autoinmune y las
plaquetas estarán reducidas en número y serán morfológicamente pequeñas en el
niño con síndrome de Wiskott-Aldrich.

Niveles de inmunoglobulinas

Muchas evaluaciones del sistema inmune incluyen la determinación de los niveles de

inmunoglobulinas, incluyendo IgG, IgA e IgM. El nivel de IgA resulta especialmente
útil, pues los niveles de IgA están bajos en todos los tipos permanentes de
agammaglobulinemia y en la deficiencia selectiva de IgA. La determinación de IgE
resulta de ayuda cuando se sospecha síndrome de hiperinmunoglobulina E (hiper-
IgE). Más que utilizar las subclases de IgG como screening para las
inmunodeficiencias, es mejor utilizarlas en casos sospechosos de deficiencia de
subclases, como en los pacientes con niveles normales de IgG pero mala formación
funcional de anticuerpos, o en pacientes con deficiencia selectiva de IgA. La
deficiencia de la subclase IgG2 se ha asociado con déficit selectivo de IgA.

Se dispone de diferentes metodologías para cuantificar los niveles de

inmunoglobulinas. El método estándar es la nefelometría, que utiliza la dispersión de
luz para medir la tasa de formación de inmunocomplejos solubles en un gel. Otro
método como el enzimoinmunoensayo de fase sólida (ELISA = solid-phase enzyme-
linked immunosorbent assay) implica la determinación del anticuerpo marcado con
marcadores como los enzimas, compuestos fluorescentes y radioisótopos unidos al
antígeno. Los valores normales de inmunoglobulinas séricas pueden variar con la
edad (especialmente en el niño), sexo, factores del entorno y raza.

Formación de anticuerpos específicos

Para determinar la función de las células B, debe medirse la producción de

anticuerpos. Los pacientes con infección recurrente pueden requerir esta
determinación incluso si los niveles de inmunoglobulinas son normales; se han
documentado casos de deficiencia de anticuerpos en pacientes con niveles normales
de inmunoglobulinas y de subclases de inmunoglobulinas. Un screening inicial de la
producción de anticuerpos puede implicar la cuantificación de hemaglutininas. Las
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isohemaglutininas ocurren en todos los individuos excepto en aquellos con grupo

sanguíneo AB; son anticuerpos IgM naturales frente a los antígenos polisacáridos
sanguíneos del grupo A y/o B, que no están representados sobre las células rojas de
la sangre del paciente. Los niños menores de un año de edad no tienen de manera
fiable isohemaglutininas. Los individuos forman este anticuerpo como consecuencia de
la exposición ambiental a estos antígenos ubicuos. El paciente con sangre de tipo A
debe tener anti-B; los pacientes de tipo B deben tener anti-A y los pacientes de tipo 0
deben tener tanto anti-A como anti-B. Estos anticuerpos deben estar presentes
normalmente en títulos mayores de 1/10; los individuos con mala producción de
anticuerpos pueden tener títulos bajos o ausentes.

La producción específica de anticuerpos puede medirse también tras la inmunización

con antígenos proteicos, como los derivados de los organismos del tétanos y de la
difteria y antígenos polisacáridos, como los producidos por el neumococo y Hemofilus
influenzae. La vacuna frente a los antígenos polisacáridos del neumococo no
conjugados está aún disponible para inmunización y se utiliza en adultos y niños de al
menos 2 años de edad. La producción normal de anticuerpos podría incluir un
aumento en los niveles específicos de anticuerpo al cabo de 2 semanas de la
inmunización para los antígenos proteicos y al cabo de 4-6 semanas para los
antígenos polisacáridos. Los pacientes con agammaglobulinemia tendrán dificultad
con la producción total de anticuerpo, mientras que aquellos con deficiencia de la
subclase IgG2 o deficiencia específica de anticuerpo con niveles normales de
inmunoglobulinas pueden solo tener dificultad con la producción de anticuerpo tras la
inmunización con antígeno polisacárido. Los pacientes con deficiencia selectiva de IgA
solo o con hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia deben tener producción
normal de anticuerpos IgG. La estimulación con antígeno de neumococo utilizando la
vacuna no conjugada no se recomienda para niños menores de 2 años de edad
debido a que los niños normales no responden adecuadamente al antígeno no
conjugado del neumococo a esta edad.

La administración de una vacuna de neumococo conjugada heptavalente, forma

actualmente parte de la pauta de inmunización rutinaria para niños y escolares. Los
serotipos de neumococo incluidos en la vacuna (serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18c, 19F y
23F) se cree que son responsables de aproximadamente el 80% de la enfermedad
neumocócica invasiva en el niño de menos de 6 años de edad en USA. La
inmunización previa con la vacuna conjugada no contraindica la utilización de la
vacuna de polisacáridos del neumococo no conjugada. La vacuna de polisacáridos 23-
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valente proporciona la oportunidad de estimular y medir una respuesta inmune

protectora frente a 16 serotipos (1, 2, 3, 5, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 19A,
20, 22F, 33F) no incluidos en la vacuna heptavalente. La respuesta IgG1 frente a la
vacuna conjugada heptavalente es generalmente buena y desencadena una respuesta
protectora en niños menores de 2 años de edad.

Los pacientes que reciben tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas no pueden ser
evaluados mediante la determinación de los niveles de anticuerpos indicados
previamente debido a que están recibiéndolos exógenamente. Para evaluar a estos
pacientes, puede utilizarse el bacteriófago ϴX 174. El antígeno ϴX 174 es un
antígeno no ambiental, al que no está expuesta la población general y la estimulación
con el mismo se considera experimental. La inmunización con este antígeno puede
permitir la determinación tanto de la respuesta inmune primaria (IgM) como secundaria
(IgG) y proporciona información acerca de la memoria inmunológica y capacidad para
el cambio de clase de inmunoglobulina (class switch).

5. EVALUACIÓN DE LINFOCITOS

Test de screening: radiología de tórax y pruebas cutáneas de hipersensibilidad

retardada

El examen de la radiología de tórax posteroanterior y lateral para identificar la

sombra tímica puede ser de ayuda. Esto es especialmente apropiado en niños. No
obstante, el timo puede reducirse de tamaño en respuesta a situaciones de estrés
como la cirugía y la infección.

La función inmune celular puede testarse (como screening) mediante el uso de

pruebas cutáneas de inmunidad retardada. Las reacciones de hipersensibilidad
retardada ocurren al cabo de 24-48 h o más de la exposición al antígeno, aunque los
antígenos utilizados para testar la hipersensibilidad retardada pueden producir también
reacciones de hipersensibilidad inmediatas. La respuesta clínica y el período de
observación se utilizan para discriminar entre las reacciones inmediatas y tardías.

Generalmente, las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada se realizan

utilizando antígenos de vacuna o agentes microbianos frente a los que el paciente ha
estado previamente expuesto. Los antígenos utilizados comúnmente incluyen el
toxoide tetánico, parotiditis, extractos de cándida albicans, tricofiton y derivado
purificado de proteína (PPD). Los antígenos se inyectan intradérmicamente y las
reacciones se miden a las 24 y 48 horas. Una reacción se considera positiva cuando
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se observa una induración de al menos 5 mm al cabo de 48 horas, excepto para PPD

que se considera positiva si hay una induración de al menos 10 mm.

Es importante obtener una historia de exposición previa al antígeno. Muchos niños

menores de 6 meses de edad no responderán. Virtualmente todos los niños mayores y
adultos con exposición previa deben responder frente al menos un antígeno de un
panel de PPD, parotiditis y cándida albicans. La anergia o ausencia de respuesta al
antígeno tras la exposición previa puede indicar un déficit celular.

Determinación de linfocitos

La determinación de poblaciones de linfocitos B y T ayuda en el diagnóstico

diferencial y proporciona evidencia para el tipo de inmunodeficiencia (combinada,
celular o humoral). Pueden identificarse tanto las células T como las B y pueden
marcarse utilizando citometría de flujo y anticuerpos monoclonales fluorescentes. La
cuantificación de células T implica el uso del anticuerpo monoclonal frente a todas las
células T (pan células T) que es específico para CD3. El marcador CD4 sirve para la
identificación de células T helper (TH). Las células B pueden identificarse utilizando
anticuerpos monoclonales frente a los marcadores de superficie CD19 o CD20. Las
células NK (natural killer) pueden identificarse utilizando anticuerpos monoclonales
frente a CD16. De esta manera, se obtiene un histograma de intensidad de
fluorescencia (Figura 7), a partir del cual puede obtenerse el porcentaje de cada
población linfocitaria. A partir de una población control, se establece un rango de
referencia para cada población de linfocitos y se consideran valores normales aquellos
que se encuentran en el intervalo del 5 al 95% de los valores de referencia. Deben
utilizarse rangos diferentes para niños, debido a que estos tienen generalmente
números absolutos de poblaciones de células T y porcentajes de CD4 más altos
(Figura 8). Otros factores como la edad, sexo y niveles de cortisol pueden influir sobre
las poblaciones linfocitarias.

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Figura 7. Histograma de linfocitos marcados por fluorescencia. El cuadrante de interés (A2)

muestra linfocitos que son positivos para el marcaje tanto con anticuerpos monoclonales
marcados con fluoresceína isotiocianato (FITC) específicos frente a CD3 como con anticuerpos
monoclonales marcados con ficoeritrina (PE) específicos para CD4. El histograma de la
izquierda muestra fluorescencia normal debido a la presencia de linfocitos T CD4 en el
cuadrante A2. El histograma de la derecha muestra ausencia de linfocitos T CD4 en un niño
con inmunodeficiencia combinada severa.

Figura 8. Modificaciones de la distribución de células T CD4 en sangre con la edad en niños

sanos.

Análisis funcional de linfocitos

Para testar la función de los linfocitos en el laboratorio, se realizan estudios de

proliferación o transformación linfocitaria. Para estos estudios, los linfocitos se
estimulan para proliferar, lo que condiciona síntesis de novo de DNA y división celular.
Los linfocitos de individuos inmunizados o previamente expuestos proliferarán en
respuesta a los antígenos que pueden reconocer. Esta respuesta in vitro se
correlaciona con la respuesta de hipersensibilidad retardada in vivo. Los mitógenos

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como la concanavalina A, fitohemaglutinina y el mitógeno de la hierba camín

(pokeweed) pueden estimular la proliferación de las células normales, de la misma
manera que los antígenos alogénicos de histocompatibilidad, cuando los leucocitos de
dos donantes se mezclan en el cultivo: La proliferación de los linfocitos puede
evaluarse mediante la identificación de linfocitos transformados, que asemejan a
blastos, o por el aumento de la síntesis de DNA. El aumento de la síntesis de DNA se
monitoriza utilizando ácido nucleico radiomarcado, habitualmente timidina tritiada, en
el medio de cultivo. La cantidad de material radiomarcado en las células se
correlaciona con la síntesis de DNA.

6. ESTUDIOS ESPECIALES

Si se sospecha inmunodeficiencia combinada severa, debe determinarse la actividad

de las enzimas ADA (adenosindeaminasa) y PNP (purina nucleósido fosforilasa) en
las células rojas sanguíneas. Las células rojas transfundidas recientemente elevarán la
actividad enzimática en los pacientes deficientes. Las células blancas pueden
utilizarse para evaluar la actividad enzimática en los individuos transfundidos
recientemente. La ataxia-telangiectasia muestra sistemáticamente el hallazgo de
laboratorio de unos niveles elevados de α-fetoproteína junto con alteraciones
variables en la función de las células B y T. El estudio molecular para muchos
procesos como la ataxia-telangiectasia, inmunodeficiencia combinada severa ligada a
X, deficiencia de Jak3, agammaglobulinemia ligada a X, deficiencia de adherencia de
leucocitos y enfermedad granulomatosa crónica se puede recabar de laboratorios
especializados.

7. COMPLEMENTO Y FAGOCITOS

Los métodos de laboratorio para identificar el déficit de alguno de los factores del
complemento y las deficiencias de la fagocitosis se detallan en el Tema 8.

DEFICIENCIAS PRIMARIAS DE ANTICUERPOS

En la Tabla 1 se indican algunas características de los procesos más importantes,
pero en esta lección solamente detallaremos los aspectos relacionados con los
cuadros más frecuentes, que incluyen:

- Agammaglobulinemia ligada a X

- Deficiencia selectiva de IgA

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- Inmunodeficiencia común variable

- Deficiencias de subclases de IgG

- Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

AGAMMABLOBULINEMIA LIGADA A X

La agammaglobulinemia ligada a X, también llamada agammaglobulinemia de Bruton,

está producida por mutaciones o delecciones en el gen que codifica una enzima
llamada tirosin-kinasa de Bruton (BTK, Bruton tyrosine kinase), lo que conduce a una
incapacidad de las células B para madurar más allá del estadio de células pre-B en la
médula ósea. La enfermedad se caracteriza por la ausencia de anticuerpos (gamma
globulinas) en la sangre, como su nombre implica. Es una de las inmunodeficiencias
congénitas más frecuentes y el prototipo de un fracaso de la maduración de las células
B. La BTK está implicada en la transducción de señales desde el receptor de células
pre-B (BCR), que son necesarias para la supervivencia y diferenciación de las células
pre-B. En las mujeres portadoras de esta enfermedad, las únicas células B maduras
son aquellas que tienen inactivado el cromosoma X que porta el alelo mutante. Los
pacientes con agammaglobulinemia ligada a X habitualmente tienen niveles bajos o
indetectables de Igs séricas, células B reducidas o ausentes en sangre periférica y
tejidos linfoides, ausencia de centros germinales en los nódulos linfáticos, y ausencia
de células plasmáticas en los tejidos. La maduración, número y funciones de las
células T generalmente son normales, aunque algunos estudios han revelado un
número reducido de células T activadas en los pacientes, lo que puede ser una
consecuencia de una capacidad presentadora de antígeno reducida producida por la
falta de células B. Se desarrollan enfermedades autoinmunes, como la artritis, en casi
el 20% de los pacientes, aunque no se ha establecido si esto está relacionado con un
fallo de la auto-tolerancia o es una consecuencia de las infecciones crónicas
generadas por la inmunodeficiencia. La BTK está también implicada en la activación
de células mieloides, y la susceptibilidad a la infección, además de reflejar la ausencia
o casi ausencia de anticuerpos pudiera ser también una consecuencia de una función
defectuosa de la respuesta inmune innata. Las complicaciones infecciosas de la
agammaglobulinemia ligada a X se reducen generalmente mediante la inyección
periódica (semanalmente o mensualmente) de IgG de donantes adultos sanos. Estas
preparaciones contienen anticuerpos preformados frente a patógenos comunes y
proporcionan inmunidad pasiva efectiva.

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Se han descrito también formas autosómicas recesivas de agammaglobulinemia, la

mayoría de las cuales pueden estar ligadas a defectos en la señalización pre-BCR.

DEFICIENCIA DE IgA

Diagnóstico

Aproximadamente 1 de cada 600 individuos en Europa son incapaces de producir

cantidades detectables de IgA1 e IgA2, haciendo de la deficiencia selectiva de IgA la
inmunodeficiencia primaria más frecuentemente diagnosticada en América, Australia y
Europa.

Los pacientes no complicados con deficiencia de IgA tienen niveles séricos normales
de IgM y niveles normales o elevados de IgG, junto con inmunidad celular normal. Una
pequeña parte de pacientes puede mostrar evidencia adicional de disfunción inmune,
con incapacidad para generar anticuerpos IgG2 anti-carbohidratos apropiados,
deficiencias francas de subclases de IgG o evidencia de deterioro de la función de las
células T.

Manifestaciones clínicas

La proporción de pacientes con deficiencia selectiva de IgA que requieren atención

médica es desconocida. Más del 85% de los pacientes con deficiencia selectiva de IgA
que son remitidos para evaluación especializada presentan infecciones recurrentes,
producidas típicamente por bacterias encapsuladas como Hemofilus influenzae y
Estreptococcus pneumoniae. En los niños afectados, los síntomas pueden comenzar
en el primer año de vida, aunque el descenso fisiológico de la IgA sérica puede
retrasar el diagnóstico hasta la edad de 2 años. En algunos pacientes, las infecciones
respiratorias desaparecen con la madurez. En otros, las infecciones pueden persistir
durante la vida adulta. Los pacientes con deficiencia de IgA experimentan
excepcionalmente bronquitis recurrente, neumonía e incluso bronquiectasias. Los
pacientes con afectación más severa a menudo muestran también deficiencias de las
subclases IgG2 e IgG4. La diarrea crónica intermitente producida por Giardia lamblia es
una complicación frecuente, aunque hay indicios de que esta pueda estar más
relacionada con los mencionados déficits de función de IgG.

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Tratamiento y pronóstico

Muchos individuos con deficiencia de IgA sufren infecciones respiratorias con similar
frecuencia a la de la población general y, por tanto, no requieren tratamiento. Todos
los individuos con deficiencia de IgA deben ser alertados acerca del riesgo de
reacciones transfusionales graves producidas por anticuerpos frente a la IgA. Si es
necesaria una transfusión, el donante ideal será otro individuo con deficiencia de IgA.
Los eritrocitos lavados son más seguros que la sangre completa.

Los pacientes con deficiencia de IgA que sufren infecciones respiratorias altas
recurrentes a menudo responden al tratamiento profiláctico con antibióticos. Los
pacientes que presentan deficiencia combinada de IgA y de subclases de IgG pueden
necesitar tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas.

INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

Diagnóstico

La categoría diagnóstica de la inmunodeficiencia común variable incluye un grupo

heterogéneo de pacientes, predominantemente adultos, que muestran producción
deficiente de todas las diferentes clases de anticuerpos. Estos pacientes típicamente
tienen un número normal de linfocitos B en sangre clonalmente diversos, pero
fenotípicamente inmaduros. Los linfocitos B de los pacientes con inmunodeficiencia
común variable son capaces de reconocer antígenos y responder con proliferación,
pero tienen deteriorada su capacidad para transformarse en células B de memoria y
células plasmáticas maduras. En los pacientes infectados, la diferenciación abortiva
puede conducir a hiperplasia de linfocitos B masiva, esplenomegalia e hiperplasia
intestinal linfoide.

Tiene una prevalencia de 1/25000 y es la inmunodeficiencia primaria humana que

requiere atención médica más prevalente. Afecta en similar proporción a ambos sexos.
Algunas veces se diagnostica durante la niñez, pero muchos casos son diagnosticados
en la tercera década de la vida.

La inmunidad celular suele ser normal en los pacientes no complicados, pero una
pequeña proporción de estos pueden presentar signos de disfunción de células T.

La administración de ciertos fármacos se ha asociado también con una depresión de

los niveles séricos de inmunoglobulinas. Hasta el 20% de los pacientes epilépticos

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tratados con fenitoina presentan un descenso leve de las concentraciones séricas de

IgA y una pequeña proporción de los mismos puede progresar a un fenotipo similar a
la inmunodeficiencia común variable. Fármacos utilizados para el tratamiento de la
artritis reumatoide (sales de oro, rituximab) y de la enfermedad inflamatoria intestinal
(sulfasalizina), así como glucocorticoides, carbamacepina y captopril, pueden reducir
también la producción de anticuerpos. La recuperación de la producción normal de
inmunoglobulinas puede tardar meses o años tras la retirada del fármaco.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia común variable son similares,

aunque más severas, a las observadas en la inmunodeficiencia de IgA. Los síntomas
respiratorios comienzan a menudo como sinusitis recurrentes, otitis media y bronquitis
leve, que son producidos típicamente por bacterias encapsuladas como el Haemofilus
influenzae y Estreptococcus neumoniae. La frecuencia y severidad de las infecciones
respiratorias altas empeora en el adulto joven, al tiempo que se hacen más
frecuentes las infecciones del tracto respiratorio inferior como la neumonía. Los
pacientes no tratados y aparentemente asintomáticos pueden sufrir infecciones
pulmonares subclínicas recurrentes, que pueden conducir a daño pulmonar crónico
irreversible con bronquiectasias, pulmón hiperclaro unilateral (también denominado
síndrome de Swyer-James o pulmón de MacLeod), enfisema y cor pulmonale.

La diarrea intermitente o crónica debida a Giardia lamblia es una manifestación

común. Algunos de estos pacientes desarrollan un síndrome de malabsorción que se
parece a la enfermedad celiaca, pero que no responde a la evitación de gluten.

Las enfermedades autoinmunes son frecuentes en los pacientes con

inmunodeficiencia común variable e incluyen la anemia perniciosa, la neutropenia
autoinmune, la enfermedad de Graves, el hipotiroidismo, la artritis reumatoide, el lupus
eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren.

Existe también un riesgo incrementado de desarrollar procesos malignos

gastrointestinales y linfoides, sobre todo linfomas no Hodgkin. Un factor que dificulta el
diagnóstico de malignidad es la propensión del paciente a desarrollar procesos
linfoproliferativos benignos.

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Tratamiento y pronóstico

La terapia de la inmunodeficiencia común variable comienza con el tratamiento

agresivo de las infecciones en curso y la instauración de medidas profilácticas para
prevenir o mejorar infecciones futuras. Los pacientes que sufren infecciones
moderadas del tracto respiratorio superior y bronquitis se beneficiarán probablemente
del tratamiento empírico con agentes efectivos frente a organismos encapsulados
como Haemofilus influenzae y Estreptococcus pneumoniae. Los pacientes con
neumonía recurrente y evidencia de bronquiectasias pueden infectarse con
Pseudomonas, Estafilococcus aureus u otros organismos agresivos, por lo que deben
realizarse esfuerzos para identificar el agente causal. El curso del tratamiento para los
pacientes con inmunodeficiencias es prolongado y puede necesitarse la administración
intravenosa de antibióticos.

La terapia más efectiva de los pacientes con hipogammaglobulinemia común variable

es el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas humanas. Un número de estudios
han demostrado una incidencia reducida de infecciones con la administración de
inmunoglobulinas. A las dosis más altas, incluso los pacientes con bronquiectasias
pueden experimentar mejorías de la función pulmonar.

Algunos pacientes con inmunodeficiencia común variable pueden sufrir anafilaxia

grave cuando reciben inmunoglobulinas intravenosas u otros productos sanguíneos
que contienen suero o plasma. Estos pacientes pueden poseer anticuerpos anti-IgA,
incluyendo anticuerpos IgG. En los pacientes que han sufrido reacciones adversas
severas, es recomendable administrar lotes de inmunoglobulinas intravenosas con la
concentración más baja posible de IgA y testar al paciente con diferentes lotes en la
unidad de cuidados intensivos. Una vez identificado un lote que el paciente tolera,
puede administrarse el tratamiento con menos precauciones.

Los pacientes con bronquiectasias deben tratarse agresivamente con terapia

sustitutiva. En casos severos, el tratamiento agresivo con broncodilatadores, drenaje
postural u otras terapias físicas puede ser beneficioso para el paciente. Debe evitarse
el uso de corticoides.

DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE SUBCLASES DE IgG

Se han descrito deficiencias selectivas de las subclasers de IgG, en las que los niveles
totales de IgG en sangre son normales, pero las concentraciones de una o mas de las
subclases están por debajo de lo normal. El déficit de IgG3 es el más frecuente en
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adultos, mientras que en los niños, el déficit más común es el de IgG2 asociado a
déficit de IgA. Algunos individuos con estas deficiencias tienen infecciones bacterianas
recurrentes, pero muchos no tienen ningún tipo de problema clínico. El tratamiento
sustitutivo con inmunoglobulinas debe considerarse solo en los pacientes con
infecciones recurrentes severas.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA

Cuando los niños realizan la transición desde la dependencia de las inmunoglobulinas

maternas al desarrollo de sus propios anticuerpos producidos endógenamente,
experimentan un período de reducción de los niveles de inmunoglobulinas que ocurre
a los 4-6 meses de edad y este periodo coincide con una susceptibilidad a infecciones
leves del tracto respiratorio superior y otitis media. Los niños de ambos sexos que (1)
muestran concentraciones séricas de una o más de las clases mayores de
inmunoglobulinas que están por debajo del intervalo de confianza del 95% para la
edad en dos o más ocasiones durante la infancia; (2) muestran una normalización de
estos valores a lo largo del tiempo y (3) no presentan manifestaciones consistentes
con otras formas de inmunodeficiencia primaria, son incluídos en un grupo diagnóstico
de hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (THI = transient
hypogammaglobulinemia of infancy). Por definición, el diagnóstico de certeza de THI
puede realizarse solo retrospectivamente.

DEFICIENCIAS COMBINADAS Y OTROS SÍNDROMES DE

INMUNODEFICIENCIA

Los pacientes sin células T o con mala función de células T son vulnerables a las
infecciones oportunistas y, puesto que la función de las células B es en gran medida
dependiente de las células T, la deficiencia de células T repercute también
negativamente sobre la inmunidad humoral. Las células T disfuncionantes a menudo
permiten la aparición de alergias, procesos linfoides malignos y síndromes
autoinmunes, los últimos probablemente originados por la selección negativa ineficaz
en el timo o por el fallo para generar células reguladoras apropiadas.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (SCID)

En este proceso existe normalmente un fallo absoluto en el desarrollo de células T y

por tanto, la SCID representa la forma más severa de inmunodeficiencia primaria. Este
proceso afecta a 1 niño de cada 80.000 nacidos vivos. Estos niños muestran
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alteraciones profundas en la inmunidad celular y humoral y sin intervención médica

ocurre la muerte en el primer año de vida debido a infecciones oportunistas severas.
La diarrea prolongada secundaria a infecciones gastrointestinales y la neumonía
debida a Pneumocistis jirovecii son frecuentes. La cándida albicans crece
vigorosamente en la boca y en la piel. Si se vacunan con organismos atenuados, estos
niños inmunocomprometidos generalmente mueren por infección progresiva.

La SCID puede estar causada por mutaciones en varios genes distintos, lo que implica
un bloqueo en el desarrollo de células T junto con una deficiencia directa o indirecta de
células B. En algunos casos tampoco se desarrollan las células NK (Figura 9).

Figura 9. Defectos genéticos responsables de la inmunodeficiencia combinada severa (SCID).,.

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El fenotipo de SCID depende del defecto genético particular que es

responsable. Por ejemplo, en el 15% de los casos de SCID producidos por
mutación del gen Artemis hay una ausencia completa tanto de células T como
B, pero las células NK están presentes (es decir, T-B-NK+ SCID)

Aproximadamente el 40% de los pacientes con SCID tienen mutaciones en la cadena

γ común (γc) de los receptores para IL2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. De estos, el
receptor para IL-7 (IL-7R) es el más crucial para la diferenciación de los linfocitos T,
mientras que IL-15 es crucial para el desarrollo de las células NK. Por este motivo, la
inmunodeficiencia cursa con ausencia de células T y NK, pero no de células B.
Mutaciones en la cadena α del IL-7R o en el JAK-3, que transduce la señal γc,
producen también SCID.

Hay otras causas de SCID. Un 10% de los pacientes con SCID tienen una deficiencia
genética del enzima de degradación de purina denominado adenosina deaminasa
(ADA), lo que conduce a la acumulación del metabolito, dATP, que es tóxico para las
células progenitoras linfoides de los primeros estadios. La disgenesia reticular, en la
que hay mutaciones en el gen de la adenil cinasa-2 mitocondrial (AK2), es una
variante rápidamente fatal de SCID asociada con un bloqueo en la diferenciación tanto
de precursores de células mieloides como linfoides.

Las mutaciones hipomórficas (que solo reducen parcialmente la función) en los genes
RAG o ARTEMIS son la causa de un proceso denominado síndrome de Omenn,
caracterizado por una generación reducida de células T y B, inmunodeficiencia y
manifestaciones autoinmunes y alérgicas. El síndrome de Omenn es fenotípicamente
muy distinto de la SCID, que es producida por mutaciones más severas en los mismos
genes, debido a que la inmunodeficiencia en este síndrome coexiste con una
activación inmune exagerada y autoinmunidad. El mecanismo que genera la activación
inmune excesiva en esta enfermedad no está claro.

DEFICIENCIAS QUE CONDUCEN A COLABORACIÓN T – B DISFUNCIONAL

La inmunidad celular está disminuida en los pacientes inmunodeficientes con

trombocitopenia y eczema (Síndrome de Wiskott-Aldrich) o con ataxia telangiectasia.

El Sindrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad ligada a X

caracterizada por eczema, trombocitopenia y susceptibilidad a infecciones bacterianas.

El gen que está mutado en el síndrome de Wiskott-Aldrich codifica una proteína

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citoplásmica denominada WASP (Wiskott-Aldrich síndrome protein). La proteína del

síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP = Wiskott-Aldrich síndrome protein) juega un
papel crítico en la unión de las vías de transducción de señal y el citoesqueleto de
actina. Por tanto, las mutaciones en el gen de la WASP en el cromosoma X afectan de
manera adversa a la motilidad de las células T, a la quimiotaxis de fagocitos, al tráfico
de células dendríticas y a la polarización del citoesqueleto de células T hacia células B
durante la colaboración T-B. La afectación de la inmunidad celular y el deterioro de la
producción de anticuerpos en los niños varones afectados son consecuencias lógicas
de estas alteraciones.

La ataxia telangiectasia es una alteración autosómica recesiva del niño

caracterizada por ataxia cerebelosa con degeneración de las células de Purkinje, una
hipersensibilidad a la radiación X y una alta incidencia de cáncer. El gen mutado de la
ataxia telangiectasia (ATM) codifica la protein cinasa Atm, que está implicada en la
regulación del ciclo celular y en la reparación de la rotura del DNA de doble cadena.
Además, la Atm cinasa es necesaria para la auto-renovación de las células madre
hematopoyéticas, pues inhibe el estrés oxidativo en estas células. Los defectos
inmunológicos son de severidad variable y pueden afectar tanto a células B, como a
células T. Los defectos inmunes humorales más frecuentes se concretan en déficit de
IgA e IgG2. Las manifestaciones más frecuentes son infecciones respiratorias
bacterianas, fenómenos autoinmunes y desarrollo de procesos malignos.

El síndrome hiper-IgM ligado a X está producido por mutaciones en

el gen que codifica la molécula efectora de la célula T denominada ligando CD40. Es
un proceso raro, asociado con un cambio de clase (switching) defectuoso de las
células B hacia isotipos IgG e IgA; la producción de estos anticuerpos está por tanto
reducida y el mayor isotipo detectado en sangre es IgM. La producción de anticuerpos
de alta afinidad está también deteriorada. La forma mutante de ligando del CD40
producida en estos pacientes no es capaz de transducir señales a través del CD40 y
por tanto no estimula a las células B para experimentar el cambio de isotipo, que
requiere la estimulación del CD40 sobre la superficie de las células B por el ligando del
CD40 sobre las células T helper. Estos pacientes sufren infecciones similares a las
observadas en otras deficiencias de inmunoglobulinas. Los pacientes con síndrome
hiper-IgM ligado a X muestran además defectos en la inmunidad celular, con un
aumento de la susceptibilidad a la infección por el hongo intracelular Pneumocystis
jiroveci. Este defecto de la inmunidad celular ocurre porque el ligando de CD40 está
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también implicado en la activación de macrófagos y DCs dependiente de células T.

Una pequeña proporción de casos de síndrome hiper-IgM muestran un patrón de
herencia autosómico recesivo.

La causa genética más común para el síndrome hiper-IgE (también

llamado síndrome de Job) es una mutación en el gen STAT3. Además de los niveles
elevados de IgE, se observa un número reducido de células TH17 e ILC3. Estos
pacientes tienen eczema, eosinofilia, infecciones pulmonares recurrentes y abscesos
cutáneos estafilocócicos y fúngicos. El proceso se asocia también con grandes
alteraciones anatómicas como hiperlaxitud articular y retraso en el recambio de la
dentición de leche, con lo que los pacientes tienen dos filas de dientes.

TRATAMIENTO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

El tratamiento precoz con antibióticos y antifúngicos junto con la opción del tratamiento
profiláctico prolongado con dosis bajas de antimicrobianos tienen una importancia
decisiva para prevenir la reinfección y posteriores complicaciones como la sordera
secundaria a otitis media (infección del oído medio).

Tratamiento sustitutivo

Si se dispone de un donante adecuado, el trasplante de médula ósea o de células

madre hematopoyéticas de sangre periférica o de sangre del cordón es el
tratamiento de elección y ha conducido a la reconstrucción de las respuestas inmunes
en pacientes con diferentes inmunodeficiencias primarias como la SCID, deficiencia de
adherencia de leucocitos y síndrome de Wiskott-Aldrich. En los pacientes con ADA-
SCID para los que no se dispone de un donante adecuado, el enzima defectuoso
puede ser reemplazado mediante inyecciones intramusculares semanales de ADA
bovina conjugada con polietilen-glicol (el polietilen-glicol prolonga la vida media de la
ADA desde unos pocos minutos a 48-72 horas).

Las deficiencias que afectan a las respuestas humorales pueden en cierta medida ser
controladas mediante inmunoglobulinas iv o subcutáneas administradas cada 3-4
semanas. El tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas no está indicado en los
pacientes cuya deficiencia inmune se limita a una ausencia selectiva de IgA. Además,
la deficiencia selectiva de IgA se ha considerado durante mucho tiempo como una
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J Luis Prieto Lección 7 - Inmunología e Inmunopatología
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contraindicación relativa para el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas debido al

riesgo de anafilaxia tras recibir productos que contienen IgA, aunque estas reacciones
son extremadamente raras. El tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas ha sido
beneficioso en los pacientes con un déficit combinado de IgA y de subclases de IgG,
que muestran respuestas de anticuerpo disminuidas frente a antígenos de
carbohidratos. La dosis inicial recomendada por la Academia Americana de Alergia,
Asma e Inmunología es de 400 – 600 mg/Kg de peso cada 4 semanas. El objetivo del
tratamiento con inmunoglobulinas es proporcionar concentraciones suficientes de
anticuerpos funcionales para prevenir la infección, no para alcanzar niveles
determinados de IgG en suero. La única indicación de tratamiento sustitutivo con
inmunoglobulinas en un paciente con inmunodeficiencia es el deterioro severo de la
capacidad para producir anticuerpos. Este deterioro existe en inmunodeficiencias
primarias asociadas con niveles bajos de los cinco isotipos de inmunoglobulinas, como
la agammaglobulinemia ligada a X, la inmunodeficiencia común variable, el síndrome
hiper-IgM y la inmunodeficiencia combinada severa. Los pacientes con niveles
normales o casi normales de IgG pero con incapacidad documentada para producir
anticuerpos específicos tras la inmunización son también candidatos para el
tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas si presentan infecciones graves. Esto
ocurre en ciertos casos de déficit de subclases de IgG, en niños con síndrome de
Wiskott-Aldrich y en pacientes con ataxia-telangiectasia. El tratamiento sustitutivo con
inmunoglobulinas es improbable que sea efectivo en los pacientes con déficit selectivo
de IgA o deficiencia de IgG4.

REFERENCIAS:

1. Delves P, et al. Roitt’s Essential Immunology. 12th Edition. Wiley-Blackwell.

2011.

2. Nairn R and Helbert M. Immunology for Medical Students. 2nd Edition: Mosby.
2007.

3. Rich RR. Clinical Immunology. Principles and Practice. Third Edition. Mosby.
2008.

4. Abbas AK, et al. Cellular and molecular Immunology. Tenth Edition. 2021.

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 J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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Lección 8. Inmunodeficiencias primarias por

defectos de la inmunidad innata.- Déficits de
factores del complemento. Defectos de la
fagocitosis. Inmunodeficiencias adquiridas:
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
inmunodeficiencia asociada a cáncer, malnutrición o
estados de estrés

DEFICITS DE FACTORES DEL COMPLEMENTO

Los cuadros más importantes se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1. Deficiencias del sistema del complemento.

Gen defectuoso Manifestación Infecciones típicas

C1q, C1r, C1s o C4 Predisposición a lupus Bacterias piógenas

eritematoso sistémico

C1 inhibidor Angioedema hereditario Habitualmente ninguna

C2 Predisposición al lupus Bacterias piógenas,

eritematoso sistémico neumococos

C5, C6 o C8 Predisposición al lupus Neisseria gonorrea, N.

eritematoso sistémico meningitidis

C3 o Factor H Degeneración macular Bacterias piógenas

relacionada con la edad

C7, C9, Factor D o properdina N gonorrea, N meningitidis

Factor I Bacterias piogénicas

MASP-2 Estrept. Pneumoniae

MBL Ninguno

PIG-A Hemoglobinuria Habitualmente ninguna

paroxística nocturna

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Deficiencias en las proteínas de control

La importancia del complemento en la defensa frente a las infecciones es

enfatizada por la presencia de infecciones graves de repetición por bacterias
piógenas en los pacientes que carecen de Factor I, el inactivador del C3b.
Debido a su incapacidad para destruir el C3b, ocurre una activación continua
de la vía alternativa, a través del bucle de retroalimentación, lo que conduce a
niveles muy bajos de C3 y de Factor B con niveles normales de C1, C4 y C2.

Los eritrocitos son bombardeados diariamente con C3b generado a través de la

formación de C3 convertasa por la vía alternativa. Existen varios componentes
reguladores sobre la superficie de los hematíes para protegerse frente a esto.
El complejo C3 convertasa se disocia mediante el factor acelerador de la
descomposición (DAF = decay accelerating factor) y mediante los receptores
CR1 del complemento (sin olvidar al factor H de la fase fluida), tras lo cual el
C3b se desmembra por el factor I en colaboración con CR1, proteína cofactor
de membrana (MCF = membrane cofactor protein) o Factor H (Figura 1). Hay
además dos inhibidores del complejo de ataque a la membrana: el factor de
restricción homólogo (HRF = homologous restriction factor), también llamado
proteína que liga C8 (C8bp: C8 binding protein) y la protectina (CD59).
Mediante su unión al C8, ambos previenen el desplegamiento de la molécula
de C9, que es necesario para la inserción en la membrana. El DAF, HRF y
CD59 se unen a la membrana mediante anclajes fosfatidil-inositol. En un
proceso conocido como hemoglobinuria paroxística nocturna, hay un
defecto en la capacidad para sintetizar estos anclajes, producido por una
mutación en el gen PIG-A ligado al cromosoma X que codifica la enzima
necesaria para añadir N-acetilglucosamina al fosfatidilinositol. En ausencia de
estos reguladores del complemento, ocurre lisis de células rojas. El fenotipo en
el que hay niveles normales de estas moléculas protectoras se denomina “tipo
I”. En el fenotipo “tipo II” de la enfermedad, hay un defecto en el DAF, mientras
que en el más severo “tipo III” están también afectados el CD59 y HRF con lo
que la sensibilidad a la lisis espontánea mediada por el complemento está
intensamente aumentada (Figura 1). Ecolizumab, un anticuerpo monoclonal
frente al C5, es eficaz para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna, pues
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previene la rotura mediada por la convertasa de C5 y, en consecuencia, la

generación del complejo de ataque a la membrana.

Figura 1. Hemoglobinuria
paroxística nocturna. Una
mutación del gen PIG-A, que
codifica la α-1,6-N-acetil-
glucosaminiltransferasa genera
una incapacidad para sintetizar
los anclajes de fosfatidilinositol,
priva a la membrana de las
células rojas de las proteínas de
control del complemento y
transforma a la célula en
susceptible a la lisis mediada
por el complemento. El tipo II se
asocia con un defecto de DAF y
el mas severo tipo III con una
deficiencia adicional de CD59
(protectina) y HRF; DAF =
decay accelerating factor, CR1
= complement receptor type 1,
MCP = membrane cofactor
protein, HRF = homologous
restriction factor, MAC =
membrane attack complex.

La deficiencia de C1 inhibidor, factor plasmático que interviene en la

regulación de la activación del complemento genera una entidad conocida
como angioedema hereditario que se analizará en el tema 10.

Deficiencias en los componentes de las vías del complemento

Se han descrito deficiencias genéticas en todos los componentes del sistema

del complemento. Desde un punto de vista práctico, estas deficiencias pueden
agruparse según el tipo de compromiso clínico que su afectación genera.

3
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Las deficiencias de C1q, C1r, C1s, C2, C3, así como en el factor I pueden
predisponer al desarrollo de enfermedades autoinmunes mediadas por
inmunocomplejos, como el lupus eritematoso sistémico (SLE), en gran parte
debido a una capacidad reducida para eliminar los inmunocomplejos y el
material apoptótico eficazmente. . Teniendo en cuenta la focalización de las
respuestas autoinmunes en el SLE hacia los componentes moleculares de los
blebs que aparecen sobre la superficie de las células apoptóticas, la
importancia del C1q para la unión y el aclaramiento de estos cuerpos
apoptóticos es evidente. La deficiencia de alguno de los componentes iniciales
del sistema del complemento se asocia también con infecciones recurrentes
por bacterias piógenas, en particular en el caso del déficit de C3, que afectará a
las tres vías de activación del complemento.

Las deficiencias de los componentes de la vía final común (C5 a C9) y de

las proteínas plasmáticas de control del complemento (factor I, factor H y
properdina) se asocian con una predisposición para contraer infecciones por
Neiserias, en particular N meningitidis. Interesantemente, la incapacidad para
producir un complejo de ataque a la membrana no tiene un efecto sustancial
sobre la incidencia de otros tipos de infección: Una adecuada protección debe
ser proporcionada en gran parte por la opsonización de microorganismos con
anticuerpo o con los componentes del complemento C3b, C4b e iC3b, para la
subsiguiente fagocitosis, y el mecanismo de inmuno-adherencia, por el que los
organismos recubiertos con estos primeros componentes del sistema del
complemento son capaces de unirse al recepto del complemento CR1 sobre

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los eritrocitos, para ser transportados al hígado o al bazo con su consiguiente

destrucción.

Mutaciones que conducen a niveles reducidos de lectina de unión a manosa

(MBL) son poco comunes, pero esto no resulta en un incremento detectable de
las infecciones en muchos casos. La presumible activación del complemento
por otras lectinas de mamíferos como ficolina o por la vía clásica dependiente
de los anticuerpos, compensa la ausencia de la vía dependiente de la MBL. No
obstante, otros individuos con una deficiencia de manosa-asociada serín
proteasa-2 (MASP-2), debido a una mutación que transforma al enzima en no
funcional, muestran un incremento de infecciones piogénicas por organismos
como el Estreptococo Neumoniae.

Sistemática diagnóstica

Los métodos de screening para detectar las deficiencias del complemento son
los ensayos hemolíticos para evaluar la actividad de la vía clásica (CH50) y de
la vía alternativa (AH50). Estos ensayos determinan la dilución del suero del
paciente que es necesaria para lisar el 50% de los eritrocitos sensibles a la vía
clásica (CH50) o alternativa (AH50). El CH50 es un ensayo hemolítico en el que
los eritrocitos de carnero sensibilizados con anticuerpos de conejo se incuban
con dilucciones del suero del paciente. El título es la dilución a la cual el 50%
de los eritrocitos de carnero son lisados. Un ensayo comparable para la vía
alternativa utiliza un buffer que bloquea la activación de la vía clásica y
eritrocitos de conejo en lugar de los de carnero sensibilizados. Los eritrocitos
de conejo activan espontáneamente la vía alternativa humana y son lisados en
el ensayo. El AH50 necesita toda la vía alternativa y los componentes terminales
(factor B, D, P, C3 – C9).

Una deficiencia de cualquier subcomponente del C1 o de alguno de los

restantes componentes de la vía clásica (C2-C8) producirá una reducción o
ausencia de lisis en el CH50 (valores de CH50 menores del 5%). Los pacientes
con déficit de C9 pueden tener actividad residual en este ensayo (valores de
CH50 menores del 30%). Una reducción o ausencia de lisis se observa en el
ensayo AH50 si hay una deficiencia de factor D, properdina o cualquiera de los
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componentes C3-C9. No se ha descrito deficiencia de factor B. Mediante la

comparación de los resultados de los dos ensayos es posible delimitar la
búsqueda del componente defectuoso (Figura 2). A continuación pueden
realizarse ensayos antigénicos o hemolíticos para cada componente individual
con el fin de localizar el componente responsable.

Los niveles normales de CH50 y AH50 permiten excluir prácticamente

todas las deficiencias primarias del sistema del complemento.

Estas enfermedades, salvo el angioedema hereditario que se transmite de

forma dominante y la deficiencia de properdina que lo hace de forma recesiva
ligada al X, se transmiten en forma autosómica recesiva, lo que permite
detectar al portador heteocigoto, ya que su suero contiene el 50% de los
niveles normales del componente deficiente (haploinsuficiencia).

Infecciones piógenas recurrentes

E nfermedad autoinmune
Infección dis eminada por Neis s eria
His toria familiar

C H 50 normal C H 50 <5%

AH 50 normal AH 50 <5% AH 50 normal AH 50 <5%

No deficiencia S os pecha de S os pecha de S os pecha de

de complemento deficiencia de deficiencia de deficiencia de
factor B , D o P C 1q, r, s , C 2 o C 3, C 5, C 6, C 7,
Déficit de MBL o C4 C 8, F actor H o I
MASP
Figura 2. Diagrama de flujo para la evaluación de las deficiencias hereditarias del complemento
utilizando como screening los ensayos hemolíticos para la vía clásica (CH50) y alternativa
(AH50).

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DEFICIENCIAS DE LOS FAGOCITOS (MONONUCLEARES Y

POLIMORFONUCLEARES)

Al igual que en el resto de las áreas del sistema inmunitario, las deficiencias de
los fagocitos pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales. Entre las
primeras, las más frecuentes son las neutropenias, que pueden ser primarias o
secundarias. Las primarias son excepcionales y suelen deberse a deficiencias
medulares en la producción de los neutrófilos; en cambio, las secundarias son
mucho más frecuentes y suelen tener su origen en la presencia de infecciones
(neutropenia secundaria a freno medular por infección), enfermedades
linfoproliferativas con invasión o no de la médula ósea, tratamientos citostáticos
o anticuerpos antineutrófilos (neutropenias autoinmunes).

ALTERACIONES DE LOS NEUTRÓFILOS

La presencia de un defecto en cualquier estadio del ciclo vital del neutrófilo

puede alterar y afectar a las defensas del organismo. La respuesta inflamatoria
estará deprimida y el resultado clínico será la presencia de infecciones
recurrentes y graves, producidas por bacterias y hongos. Las úlceras aftosas
en las mucosas, la gingivitis y la enfermedad periodontal sugieren un trastorno
de las células fagocíticas. Los pacientes con alteraciones congénitas del
sistema fagocítico pueden presentar infecciones desde los primeros días de la
vida. Son frecuentes las infecciones de la piel, el oído, las vías respiratorias
superiores e inferiores y el hueso. La sepsis y la meningitis son infrecuentes.

La predisposición a las enfermedades infecciosas aumenta de manera

importante cuando el número de neutrófilos disminuye por debajo de 1000
células/μl. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 500
células/μl, se afecta el control de la flora microbiana endógena (por ejemplo, la
de la cavidad bucal y la del intestino); cuando hay menos de 200 células/μl no
se inicia el proceso inflamatorio.

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Neutropenia secundaria

Los mecanismos de la neutropenia pueden ser la disminución de la producción

de neutrófilos, el incremento de la destrucción periférica de los mismos o la
acumulación periférica excesiva de estas células. Las neutropenias más
frecuentes son las de origen iatrogénico, predominantemente secundarias a
los tratamientos con fármacos citotóxicos e inmunosupresores en tumores o
procesos autoinmunes. Las neutropenias autoinmunes secundarias a la
presencia de anticuerpos antineutrófilos circulantes representan otro tipo de
neutropenia adquirida que se debe a incremento de la destrucción de los
neutrófilos. La neutropenia secundaria puede detectarse también en algunas
infecciones víricas, entre las que se encuentra la infección por VIH.

Neutropenia primaria

Estos procesos son más raros que los secundarios y las manifestaciones
aparecen en los primeros años de la vida en forma de neutropenia constante y
profunda o agranulocitosis, Entre ellos se incluyen el síndrome de Kostmann
(<100 neutrófilos/μl) que suele ser mortal y que se debe a mutaciones en el gen
HAX-1 antiapoptosis, la neutropenia crónica profunda (300 a 1500
neutrófilos/μl), producida por mutaciones en la elastasa de los neutrófilos. La
neutropenia cíclica hereditaria es debida también a mutaciones de la
elastasa de neutrófilos. En ocasiones la neutropenia es una manifestación que
acompaña a algunas inmunodeficiencias como la agammaglobulinemia
ligada a X, el síndrome de Wiskott-Aldrich y las deficiencias de ligando de
CD40.

Alteraciones de la adherencia de los neutrófilos

Se han descrito tres tipos fundamentales de déficit de adherencia de leucocitos

(LAD). Todos son autosómicos recesivos y conducen a una incapacidad de los
neutrófilos para salir de la circulación hacia los lugares de infección, lo que
genera una leucocitosis y una susceptibilidad incrementada a la infección. Los
pacientes con LAD-1 tienen mutaciones en el CD18, lo que conduce a un
defecto en la fuerza de adhesión entre los neutrófilos y el endotelio. El gen

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CD18 se localiza en la zona distal del cromosoma 21q. La severidad del

defecto determina la severidad de la enfermedad clínica. Los neutrófilos (y los
monocitos) de los pacientes con LAD-1 se adhieren mal a las células
endoteliales y a las superficies recubiertas por proteínas y muestran una
diseminación, agregación y quimiotaxis defectuosa. Los pacientes con LAD-1
tienen infecciones bacterianas recurrentes que afectan a la piel, mucosas oral y
genital y tractos respiratorio e intestinal. Además presentan leucocitosis
persistente (cifras de neutrófilos entre 15.000 y 20.000/µl), debido a que las
células no se marginan. Además, en los casos severos, es frecuente una
historia de desprendimiento retardado del cordón umbilical. Las infecciones,
especialmente de la piel, pueden hacerse necróticas, con márgenes
progresivamente crecientes, lenta cicatrización y desarrollo de cicatrices
displásicas. Las bacterias más frecuentes son Stafilococcus Aureus y bacterias
entéricas Gram-negativas.

LAD-2 es producida por una anomalía de la fucosilación de la sialil Lewis x

(SLex), el ligando sobre los neutrófilos que interacciona con selectina sobre las
células endoteliales y es responsable del rodamiento de los neutrófilos a lo
largo del endotelio. La susceptibilidad a la infección en el déficit de LAD-2
parece ser menos severa que en el de LAD-1.

Los pacientes con LAD-3 se presentan clínicamente con infecciones

bacterianas repetidas y retardo en la separación del cordón umbilical, como en
la LAD-1, pero tienen además un desorden hemorrágico grave que precisa
transfusiones sanguíneas debido a una agregación plaquetaria defectuosa.
Esta deficiencia está producida por un defecto en la vía de señalización dentro-
fuera, que media la activación de integrina inducida por quemocinas, que es
necesaria para que los leucocitos se unan firmemente al endotelio.

ALTERACIONES DE LOS GRÁNULOS DE LOS NEUTRÓFILOS

La alteración más frecuente es el déficit de mieloperoxidasa, un defecto de

los gránulos primarios que se hereda como un rasgo autosómico recesivo. El
déficit aislado de mieloperoxidasa no se asocia con un compromiso clínico de
las defensas, probablemente porque otros sistemas defensivos como la
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generación de peróxido de hidrógeno están amplificados. La actividad

microbicida de los neutrófilos está retardada, pero no ausente. El déficit de
mieloperoxidasa puede hacer más serios otros defectos en los mecanismos
defensivos del huésped. Así los pacientes con deficiencia de mieloperoxidasa y
diabetes son más susceptibles a las infecciones por cándida.

El síndrome de Chédiak-Higashi (CHS) es una enfermedad rara con una

herencia autosómica recesiva, que se debe a defectos en la proteína de
transporte de los lisosomas LYST, codificada por el gen CHSI en I q42. Esta
proteína es necesaria para el normal empaquetado y desembolsamiento de los
gránulos: Los pacientes con CHS tienen nistagmus, albinismo oculocutáneo
parcial y un número aumentado de infecciones producidas por diferentes
agentes bacterianos (Figura 5 de Lección 7).

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

El término enfermedad granulomatosa crónica (CGD) se refiere a un grupo de

enfermedades que afectan al metabolismo oxidativo de los granulocitos y
monocitos. La CGD ocurre como consecuencia de una deficiente generación
de superóxido (O-2) a través del sistema nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato (NADPH) oxidasa de los fagocitos. Aunque la CGD es rara, con una
incidencia de 1 en cada 200.000 individuos, esta entidad es una de las más
representativas entre las deficiencias funcionales de los fagotitos.

El defecto subyacente en la enfermedad granulomatosa crónica es la

incapacidad para generar intermediarios del oxígeno debido a deficiencias en el
sistema de la NADPH oxidasa. Este complejo enzimático está constituido por
componentes de membrana (p91 y p22, que forman el citocromo b558) y por
componentes citosólicos (p47x, p67, p40 y Rac). La activación del fagocito por
agentes solubles o el propio proceso de fagocitosis promueven la translocación
de los componentes citosólicos a la membrana de los fagocitos donde se
constituye la NADPH oxidasa, que genera anión superóxido por transferencia
de un electrón a una molécula de O2. El anión superóxido es muy inestable y
se transforma espontáneamente o por acción de la superóxido dismutasa
(SOD) en peróxido de hidrógeno (H2O2), que a su vez puede degradarse por
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acción de la catalasa o transformarse en radical hidroxilo (OH*) o ácido

hipocloroso (HOCl), especies que presentan una notable actividad oxidante. La
activación del sistema de la NADPH oxidasa se ilustra en la Figura 3.

Figura 3. Activación del sistema de la NADPH oxidasa.

Las alteraciones moleculares de los componentes del citocromo b558 (p91 y

p22) o de los componentes citosólicos p47 o p67, dan lugar a la enfermedad
granulomatosa crónica. Esta es una enfermedad con heterogeneidad genética,
en la cual cuatro genes distintos dan lugar al mismo fenotipo clínico-biológico.
Las mutaciones en la proteína p91, localizadas en el cromosoma X, generan
una enfermedad ligada al sexo que representa 2/3 de los casos de enfermedad
granulomatosa crónica. El tercio restante se origina por mutaciones en una de
las siguientes tres subunidades de la NADPH-oxidasa (p22, p47 y p67), todas
localizadas en distintos autosomas.

Los pacientes con CGD característicamente sufren un incremento del número

de infecciones generadas por microorganismos catalasa-positivos (organismos
que destruyen su propio peróxido de hidrógeno), como el S aureus,
Burkholderia cepacia y Aspergillus especies (Figura 6). Recientemente se ha
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demostrado que, tanto in vivo como in vitro, la actividad de NADPH es

necesaria para la génesis de los NETs. Además, la actividad NADPH es
necesaria para el mecanismo celular fisiológico de la autofagia, que es un
importante mecanismo tanto para el reciclaje celular como para el control de los
patógenos. Los ROS se han ligado a la activación de la vía de la autofagia,
tanto en el reciclado celular como en respuesta a microorganismos
intracelulares. Llamativamente, la terapia génica en un paciente con CGD
ligada a X, se monitorizó en lo que se refiere a formación de NET, y la
reconstitución de la función NADPH se encontró que se correlacionaba con la
formación de NET. Además, se encontró que la reconstitución de la función
NADPH se correlacionaba con la restautación de la formación de NET. Un
estudio reciente de Urban y colaboradores demostró además que la producción
de ROS es necesaria para la inducción de NET en un modelo de aspergilosis
pulmonar. Es muy interesante que en este modelo de infección por hifas, los
neutrófilos del paciente con CGD no eran capaces de entrar en apoptosis
eficientemente, lo que puede potencialmente contribuir a la hiperinflamación.
Estos elegantes estudios se combinan para implicar a la formación de NET
dependiente de ROS en el control de la infección pulmonar por A fumigatus en
humanos.

Cuando los pacientes con CGD se infectan, a menudo presentan reacciones

inflamatorias extensas y la supuración de nódulos linfáticos es frecuente, a
pesar de la administración de los antibióticos apropiados: A menudo están
presentes úlceras aftosas e inflamación crónica nasal. Los granulomas son
frecuentes y pueden obstruir el tracto gastrointestinal (Figura 4) o
genitourinario. La formación exuberante de tejido de granulación y la
disregulación de las respuestas cutáneas inflamatorias produce dehiscencia y
cicatrización deteriorada de las heridas (Figura 5). La inflamación excesiva se
debe a la dificultad para regular la inflamación, lo que representa un fracaso
para inhibir la síntesis de, degradación de o respuesta a quimioatractantes o
antígenos residuales, lo que conduce a la acumulación persistente de
neutrófilos. La destrucción deteriorada de microorganismos intracelulares por
los macrófagos puede conducir a una activación de los macrófagos mediada

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por células T y a la formación de granulomas compuestos por macrófagos

activados, que intentan eliminar los microorganismos. Esta apariencia biológica
es la base para el nombre de la enfermedad.

Figura 6. RX de tórax de un adolescente de 15 años con enfermedad granulomatosa crónica

autosómica recesiva, que muestra infiltrados bilaterales difusos debido a infección por
Aspergillus fumigatus y Absidia corymbifera.

Figura 4. Afectación esofágica en la

enfermedad granulomatosa crónica. Estenosis
esofágicas producidas por la formación de
granulomas como se observan en el tránsito
baritado.

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Figura 5. Formación exuberante de granulomas en la enfermedad granulomatosa crónica.

Dehiscencia y deterioro en la cicatrización de las heridas en los lugares de incisión quirúrgica
debido a una respuesta inflamatoria disregulada en un paciente con enfermedad
granulomatosa crónica ligada a X.

El diagnóstico se basa en estudios del estallido respiratorio. Hasta hace pocos

años se utilizaba el efectivo y sencillo ensayo de reducción del colorante NBT
(nitroblue tetrazolium), en el que los intermediarios del oxígeno, al combinarse
con el colorante que se ha difundido dentro de los fagocitos, lo hacen virar al
color azul/púrpura; este cambio de color se evaluaba mediante microscopía
óptica (Figura 8). En la actualidad, se prefiere utilizar la oxidación de la DHR
(dihidrorodamina), otro colorante con similares características al NBT, pero que
puede visualizarse mediante citometría de flujo. Esto permite detectar miles de
eventos (células con estallido respiratorio) en pocos segundos y evita además
la influencia del observador. Estos estudios también permiten el diagnóstico de
estado de portador (Figura 7) en las mujeres con mutaciones en el gp91.
Finalmente, la determinación precisa del componente de la NADPH oxidasa
responsable del proceso se realiza mediante immunoblotting.

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Figura 7. Diagnóstico de laboratorio en la enfermedad granulomatosa crónica mediante el test

del nitroazul de tetrazolio (NBT): (A) Reducción del NBT por los neutrófilos normales purificados
tras la estimulación con ésteres phorbol y ionóforo del calcio; el NBT es reducido por todos los
neutrófilos mostrando un depósito azul/púrpura. (B) Reducción del NBT por los neutrófilos
purificados de un portador de enfermedad granulomatosa crónica ligada a X; se observan dos
poblaciones diferentes de células: las normales (células no afectadas) reducen el colorante
NBT y se tiñen azul/púrpura, mientras que las células afectadas no reducen el colorante NBT y
permanecen limpias. (C) Los neutrófilos de un paciente con enfermedad granulomatosa crónica
son incapaces de reducir el colorante NBT y aparecen limpios.

Tratamiento de los déficits de neutrófilos

En estos pacientes, los primeros signos de infección deben seguirse de la

realización de cultivos y de la administración de antibióticos con drenaje
quirúrgico de los abscesos. Suelen ser necesarios ciclos prolongados de
antibióticoterapia.

En los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, la profilaxis

antibiótica (trimetoprim-sulfametoxazol) y la antimicótica (itraconazol)
disminuyen la frecuencia de infecciones potencialmente letales. Los ciclos
cortos de esteroides pueden mejorar la obstrucción de los aparatos digestivo o
genitourinario de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.

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J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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El IFN-γ humano recombinante, que estimula de manera inespecífica la función

de las células fagocíticas, reduce la frecuencia de infecciones en alrededor de
un 70% en los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica y además
disminuye la gravedad de las mismas.

La higiene bucal rigurosa reduce, aunque no elimina, las molestias de la

gingivitis, la enfermedad periodontal y las úlceras orales; los enjuagues con
clorhexidina y el cepillado de los dientes con una pasta con bicarbonato sódico
y peróxido de hidrógeno ayuda a muchos pacientes. El factor estimulante de
las colonias de granulocitos (G-CSF) recombinante es útil para el tratamiento
de ciertas formas de neutropenia secundarias a la disminución de la
producción, especialmente las debidas a quimioterapia antineoplásica.

Es posible la curación de algunos defectos congénitos de las células

fagocíticas mediante el trasplante de médula ósea. Sin embargo, las
complicaciones de este tipo de trasplante son aún graves. La identificación de
defectos genéticos específicos en los pacientes con LAD y enfermedad
granulomatosa crónica ha permitido la realización de ensayos clínicos de
terapia génica en algunos trastornos leucocitarios genéticos.

SUSCEPTIBILIDAD MENDELIANA A INFECCIÓN POR MICOBACTERIAS

(MSMD)

Este grupo de enfermedades se caracterizan por un defecto en el eje IL-

12/IFN-γ (que incluye IL-12 y receptor [R] para IL-12, así como IFN-ɣ y receptor
para IFN-ɣ). En este proceso ocurre una susceptibilidad para sufrir infecciones
locales o diseminadas graves por el bacilo tuberculoso, por micobacterias no
tuberculosas o por otros agentes como salmonela o histoplasma, con deficiente
formación de granulomas. El fenotipo más severo (observado en la deficiencia
completa del receptor para IFN-γ) se caracteriza por una infección diseminada
que puede ser fatal incluso cuando se aplica tratamiento antimicobacteriano
adecuado. Además de las infecciones por micobacterias, los pacientes con

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MSMD (y en particular aquellos con una deficiencia de IL-12/IL-12R tienen

propensión a desarrollar infecciones por Salmonela.

DEFICIENCIAS DE LOS RECEPTORES TOLL-LIKE

En un cierto grupo de pacientes con infecciones de inicio precoz e invasivas

por Streptococcus pneumoniae o (menos frecuentemente) Stafilococcus
Aureus u otras infecciones piogénicas, el screening convencional para las
inmunodeficiencias primarias no identifica la causa del defecto en la defensa
del huésped. Se ha establecido que estos pacientes tienen mutaciones
recesivas en los genes que codifican moléculas adaptadoras esenciales
(IRAK4 y MYD88) involucradas en las vías de señalización de la mayoría de los
receptores Toll-like (TLR) conocidos. De manera destacable, la susceptibilidad
a la infección parece disminuir tras los primeros pocos años de vida, siendo
esto quizás una indicación de que la inmunidad adaptativa (una vez
desencadenada por un estímulo microbiano inicial) es capaz de prevenir las
infecciones recurrentes.

Ciertos TLR (TLR-3, TLR-7, TLR-8 y TLR-9) están involucrados en el

reconocimiento del RNA y DNA y habitualmente son requeridos durante las
infecciones víricas. Se ha descrito susceptibilidad muy específica a la
encefalitis por virus del herpes simple en los pacientes con una deficiencia en
no coordinada 93b (Unc93b), una molécula asociada con TLR-3, TLR-7, TLR-8
y TLR-9, necesaria para su correcta localización subcelular.

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INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS O SECUNDARIAS

La mayoría de las inmunodeficiencias humanas resultan de factores

extrínsecos al sistema inmune, como la malnutrición, los agentes
inmunosupresores, la cirugía y el trauma. Además, las edades extremas (es
decir, la prematuridad y la ancianidad), los entornos adversos (por ejemplo,
elevada altitud, viajes espaciales) y procesos genéticos, pueden también
afectar a la función del sistema inmunológico. Claramente, estas
inmunodeficiencias son mucho más frecuentes que las deficiencias primarias.
Los cuadros más comunes asociados con inmunodeficiencia se detallan en la
tabla 2. La malnutrición, por ejemplo, es un factor significativo, pues afecta a un
gran porcentaje de la población en el mundo y transforma a estos individuos en
susceptibles a la infección. La corta edad y la edad avanzada se asocian con
un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, debido en parte a los
cambios fisiológicos correspondientes a la maduración y a la senescencia de la
respuesta inmune, respectivamente. Algunos agentes terapéuticos, incluyendo
los quimioterápicos, pueden tener propiedades inmunosupresoras. En esta
lección, aportaremos información básica sobre dos procesos representativos,
como la malnutrición y la infección por VIH.

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Tabla 2. Procesos frecuentes asociados con inmunodeficiencia secundaria

Origen Inmunidad celular Inmunidad humoral

Congénito
Síndrome de Down Citopenia células T, LPR a mitógenos Respuesta de anticuerpos a las
disminuida, Células T naïve vacunas disminuida, Anticuerpos
disminuidas, Actividad defectuosa de autoinmunes aumentados
NK, fagocitosis disminuida

Síndrome de Turner Citopenia células T, anergia, LPR a Niveles séricos de IgG e IgM
mitógenos mala disminuidos
Metabólico
Malnutrición Citopenia células T, secreción Mala respuesta de anticuerpos a
deteriorada de citocinas, quimiotasis y vacunas, niveles de IgA sérica
paracitosis disminuidas elevados, niveles IgG sérica
disminuídos
Diabetes Citopenia de células T, LPR a
mitógenos disminuída, disminución de Respuesta de anticuerpos a vacunas
quimiotasis y fagocitosis. disminuídas

Síndrome Nefrótico Citopenia células T, anergia, mala LPR

a mitógenos Niveles de IgG sérica y respuesta a
vacunas disminuídos
Infeccioso
Infección VIH Citopenia células T CD4, LPR a Malas respuestas de anticuerpo,
mitógenos y antígenos disminuídas, incrementos de IgG en suero
células T naïve disminuídas, mala
actividad de NK y fagocítica

Sarampión Presentación de antígeno deteriorada, Niveles de IgG en suero disminuídos,

destrucción mediada por células respuestas de anticuerpo disminuídas
Estrés
Trauma Citopenia de células T, DTH Actividad del complemento disminuida
disminuída, quimiotasis disminuida

Esplenectomia No reportadas Mala respuesta de anticuerpos

Ambiental
Radiación y luz UV Anergia de células T, mala Respuesta defectuosa
presentación antigénica
Elevada altitud Disminución de IgG sérica
Citopenia T y NK
Vuelos espaciales
Linfopenia, disminución de LPR a Normal
mitógenos, actividad reducida de
células NK y reducción de secreción de
citosinas (IL-10, IL-1a)

LPR = respuesta linfoproliferativa; DTH = hipersensibilidad retardada (delayed type hypersensitivity)

MALNUTRICIÓN

La malnutrición es una de las causas más frecuentes de inmunodeficiencia

secundaria y afecta a individuos de todas las edades (Figura 8). La malnutrición
calórico-proteica puede ocurrir como consecuencia de ingesta pobre,

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malabsorción o pérdida excesiva de nutrientes. Los individuos con malnutrición

calórico-proteica progresivamente pierden la producción y función de células T,
lo que conduce a inmunodeficiencia con una incidencia incrementada de
diarrea e infecciones respiratorias. Estos procesos se complican por un déficit
concomitante de micronutrientes (por ej, zinc), que aumenta la susceptibilidad a
las infecciones mediante la inducción de defectos en la barrera mucosa. Los
niveles de inmunoglobulinas séricas parecen permanecer normales durante un
período relativamente prolongado, así como la efectividad de la vacunación
para desencadenar anticuerpos. La restauración nutricional en niños
malnutridos se asocia con una reversión de las deficiencias de la proliferación
de linfocitos y de la fagocitosis y con una recuperación significativa del tamaño
del timo mediante ultrasonografía.

Figura 8. La malnutrición puede producirse por dificultades para acceder a los alimentos,
disminución de la absorción de nutrientes y pérdidas debidas a enteropatías inflamatorias o
procesos renales. El déficit proteico conduce a una reducción en la producción de células
inmunes e inmunoglobulinas, lo que aumenta la susceptibilidad a la infección. DTH: delayed
type hypersensitivity

En contraste con la deficiencia calórico-proteica debida a otras causas, la

malnutrición asociada a desórdenes nutricionales, como la anorexia nerviosa y
la bulimia, no produce un incremento en la frecuencia de infecciones. No
obstante, los pacientes con estos procesos muestran leucopenia y linfopenia
con respuestas anormales de la hipersensibilidad retardada. Paradójicamente,

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las infecciones pueden ocurrir durante el tratamiento nutricional, posiblemente

debido a reactivación de infecciones latentes.

La necesidad de tratamiento directo de los déficits inmunológicos debe ser

cuidadosamente evaluada en estos pacientes, pues la corrección de las
deficiencias nutricionales se asocia frecuentemente con resolución de los
defectos inmunes.

INFECCIÓN POR VIH: SIDA

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad

devastadora que ha matado a más de 25 millones de personas hasta finales
del año 2008. De acuerdo con datos del año 2013 (Figura 9), aproximadamente
35 millones de personas estaban infectadas en 2012 por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), el agente responsable del SIDA.

Figura 9. Adultos y niños que se estima que viven con VIH al final del año 2012 en diferentes regiones
del mundo. Se estima que alrededor de 25 millones de individuos en el mundo están infectados por
el virus.

El SIDA cursa con linfopenia intensa y se caracteriza clínicamente por una

susceptibilidad a infecciones por gérmenes oportunistas. La infección puede

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transmitirse por vía sexual o parenteral, aunque no debe olvidarse la

transmisión vertical (madre a hijo).

La epidemia presenta una tendencia decreciente, pero preocupa el incremento

de casos con resistencia a múltiples fármacos.

El VIH es un retrovirus (Figura 10) y sus proteínas gp120 y gp41 son cruciales
para la unión a los CD4 y a los receptores de quemocinas sobre la superficie
de la célula, como CXCR4 y CCR5 (Figura 11).

Figura 10. Estructura del VIH-1. Se muestra un virión VIH-1 adyacente a la superficie de una célula T. El
VIH-1 está conformado por dos cadenas idénticas de RNA (el genoma viral) y enzimas asociadas que
incluyen la transcriptasa inversa, integrasa, y proteasa, empaquetadas en un core con forma de cono,
todo rodeado por una membrana de envoltura de fosfolípidos derivados de la célula del huésped.
Proteínas de membrana viralmente codificadas (gp41 y gp120) están unidas a la membrana de envoltura.
Receptores CD4 y quemocinas sobre la superficie de la célula del huésped funcionan como receptores
para el VIH-1.

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J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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Figura 11. Mecanismo de entrada del VIH en una célula. En el modelo mostrado, cambios
conformacionales secuenciales en gp120 y gp41 son inducidos mediante la unión al CD4. Estos cambios
promueven la unión del virus al correceptor (una quemocina receptor) y la fusión del VIH-1 y la membrana
de la célula del huésped. El péptido de fusión de gp41 activado contiene residuos aminoácidos
hidrofóbicos que median la inserción dentro de la membrana plasmática de la célula huésped.

Inmunopatogenia

La progresión de la infección por el VIH se representa en la figura 12. Entre 2 y

8 semanas después de la infección (Figura 12), más del 50% de los individuos
experimentan síntomas de viremia aguda. Estos síntomas recuerdan a los de la
gripe e incluyen picos febriles, dolor faríngeo, cefalea y adenopatías. Esto se
denomina síndrome agudo retroviral (Figura 13) y sus síntomas habitualmente
ceden espontáneamente en 1-4 semanas. Durante esta fase aguda, ocurre una
explosión de replicación viral, particularmente en las células T CD4+ del
intestino, con el correspondiente descenso marcado de células T CD4+
circulantes. En este momento, muchos individuos desarrollan también una
fuerte respuesta de células T CD8+ VIH-específica (Figura 13) que destruye las
células infectadas, seguida por la producción de anticuerpos VIH-específicos
(seroconversión). Se cree que las células T CD8+ son importantes para
controlar la viremia primaria. El pico de niveles de virus cae entonces, mientras
que las células T CD4+ remontan, pero hacia niveles que están aún por debajo
de lo normal (800 cel/ml, comparado con 1200 cel/ml). El nivel basal de virus

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J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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que existe en la sangre tras la resolución de los síntomas de viremia aguda (el
“punto de set”) es actualmente el mejor indicador para un pronóstico individual.

Infection of
mucosal tissues

+
CD4 T cell Dendritic cell

Death of memory
+
CD4 T cells Virus transported to lymph nodes

Infection
stablished in
lymphoid tissues

Spread of infection Viremia

throughout the body

Immune
response Anti HIV antibodies HIV-specific CTLs

Partial control of viral replication

Establishment of chronic infection;

Clinical latency virus in lymphoid tissues; low level
virus production

Other microbial
infections, cytokines
Increased viral replication

AIDS Destruction of lymphoid tissue;

depletion of CD4+ T cells

Figura 12. Progresión de la infección por VIH. La progresión de la infección por VIH se correlaciona
con la diseminación del virus desde el lugar inicial de infección hacia los tejidos linfoides de la economía.
La respuesta inmune del huésped controla temporalmente la infección aguda, pero no previene el
establecimiento de infección crónica de las células en el tejido linfoide. Los estímulos de las citosinas
inducidas por otros microorganismos sirven para aumentar la producción de VIH y la progresión hacia
SIDA. CTLs: linfocitos T citotóxicos.

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J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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CD4 <200

Figura 13 El curso típico de la infección VIH. La infección primaria se caracteriza por un aumento rápido de los
virus en plasma y un rápido descenso en las células T CD4+ circulantes. Los niveles del virus en plasma alcanzan
un pico y disminuyen luego hasta un nivel bajo y constante (“el punto de set”), que es predictivo del tiempo de
progresión hasta la enfermedad. El número de células T CD4+ se recupera, pero hasta un más bajo nivel que el
observado antes de la infección. La respuesta de células T CD8+ VIH-específicas es activada cuando el virus
alcanza el pico y no es probablemente importante para controlar la infección primaria. La respuesta de
anticuerpos neutralizantes VIH-específica tarda más en iniciarse. La latencia clínica sigue a la infección primaria
durante un período de alrededor de una década. No hay síntomas, pero la desaparición de células T CD4+ en los
órganos linfoides continúa. Eventualmente, la depleción de células T CD4+ es tan pronunciada que la resistencia
a infecciones oportunistas comienza a reducirse, llevando en último extremo a un completo colapso del
funcionamiento del sistema inmune y la muerte. La intervención con fármacos puede reducir la carga viral por
debajo del nivel de detección y prevenir la depleción de células T CD4+.

Tras la infección primaria, se pasa a un periodo de latencia clínica (ninguno o

pocos síntomas), durante el cual el VIH continúa replicándose mientras que las
células T CD4+ disminuyen gradualmente tanto en función como en número.
Se han propuesto diferentes mecanismos que contribuyen a la depleción de
células T CD4+ durante la infección por VIH:

1. Efectos citopáticos directos del virus sobre las células T del huésped.
2. Las células infectadas tienen una susceptibilidad aumentada para la
inducción de apoptosis.
3. Los efectos “bystander” (espectador) pueden conducir a la muerte de
células no infectadas mediante la exposición a productos virales o
moléculas que conducen a activación inmune.
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J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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4. Eliminación de células T CD4+ infectadas por células T CD8+ que

reconocen péptidos virales presentados por moléculas de clase I del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

La gran mayoría de individuos infectados por VIH progresará a SIDA en el

curso de los años. El período asintomático típicamente persiste entre 2 y 15
años; no obstante, el número de células T CD4+ funcionales eventualmente
cae por debajo de un umbral (alrededor de 400 cel/ml) y comienzan a aparecer
las infecciones oportunistas. Una vez el número de células T CD4+ ha caído
por debajo de 200 células/ml, se considera que el individuo tiene SIDA.

El tiempo de progresión desde la infección VIH hasta el SIDA varía

ampliamente debido a las variaciones genéticas en el virus y/o en el huésped.
Por ejemplo, algunos virus están atenuados de manera natural y se asocian
con una más lenta progresión de la enfermedad. El tipo HLA del huésped
puede ser importante. La homozigosidad del HLA de clase I se asocia con una
progresión más rápida, probablemente debido a una respuesta de células T a
la infección menos diversa. Ciertos tipos de HLA se asocian con pronósticos
diferentes: HLA-B57 y HLA-B27 se asocian con una progresión más lenta,
mientras que HLA-B35 se asocia con una progresión más rápida. Hay también
individuos que son altamente resistentes a la infección por VIH, debido a que
presentan una mutación en el receptor de quemocina CCR5, que actúa como
correceptor para el VIH.

Dos pequeños grupos de individuos tienen interés particular para los

investigadores, debido a su capacidad para permanecer libres de enfermedad
tras la exposición al VIH. El primer grupo (denominado no progresores a largo
plazo) están claramente infectados con el virus pero controlan la replicación del
virus a bajos niveles y no muestran progresión hacia la enfermedad. Dentro de
este grupo, algunos individuos tienen virus apenas detectables (<50 copias de
RNA/ml) y se denominan controladores de élite. El segundo grupo, formado
por individuos seronegativos altamente expuestos, se ha expuesto
repetidamente al VIH pero permanecen libres de la enfermedad y no tienen
virus detectable. Intrigantemente, algunos miembros de este último grupo
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J Luis Prieto Lección 8 - Inmunología e Inmunopatología
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parecen tener células T CD8+ VIH-específicas, lo que sugiere una exposición

previa al virus o al menos a antígenos víricos no infecciosos. No está claro si la
respuesta inmune observada en estos individuos es responsable del
aclaramiento de la infección por VIH. No obstante, estos individuos son objeto
de mucho interés para el diseño y desarrollo de vacunas.

REFERENCIAS:

1. Fainboim L, Geffner J: Introducción a la inmunología humana. Cap. 3; pags: 65-108.

2. Delves P, et al. Roitt’s Essential Immunology. 13th Edition. Wiley-Blackwell. 2017.
3. Kasper DL et al. Harrison Principles of Internal Medicine. 19th Ed. 2015.
4. Abbas AK, et al. Cellular and molecular immunology. Elsevier; Tenth Edition. 2021

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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Lección 9. Enfermedades alérgicas respiratorias. Asma

y rinitis. Alveolitis alérgica extrínseca. Epidemiología:
factores genéticos y factores ambientales. Fisiopatología.
Formas clínicas. Diagnóstico clínico y biológico. Principios
de tratamiento: farmacoterapia e inmunoterapia específica.
_______________________________________________________________

Las enfermedades alérgicas respiratorias representan los procesos alérgicos

respiratorios más frecuentes e incluyen, como entidades primordiales, el asma
bronquial, la rinitis alérgica y la alveolitis alérgica (o neumonitis por
hipersensibilidad).

I). ASMA BRONQUIAL

DEFINICIÓN

Ha resultado difícil definir el asma. La GINA (Global Initiative for Asthma) del
año 2019 la define como “una enfermedad heterogénea, habitualmente
caracterizada por inflamación crónica de las vías aéreas. Se define mediante la
historia de síntomas respiratorios como sibilancias, disnea (respiración
dificultosa), opresión torácica y tos que varían a lo largo del tiempo y en
intensidad, junto con limitación al flujo aéreo espiratorio variable”.

PREVALENCIA, MORBILIDAD Y MORTALIDAD

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes, de forma

que alrededor de 300 millones de personas en el mundo sufren este proceso.
Utilizando métodos estandarizados para medir la prevalencia de asma y de
sibilancias en niños y adultos, parece que la prevalencia global del asma oscila
entre el 1% y 18% de la población en diferentes países (Figura 1).

Hay evidencias suficientes de que las diferencias internacionales en la

prevalencia de síntomas de asma se han reducido, sobre todo en la población
con 13-14 años de edad. Ha ocurrido un descenso de la prevalencia en
América del Norte y en Europa Occidental y un aumento de la misma en
regiones en las que esta era previamente baja. El aumento en la prevalencia de
síntomas de asma en África, América Latina y algunas áreas de Asia indica que

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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la prevalencia global del asma continúa aumentando, mientras que las

diferencias en la prevalencia entre diferentes regiones del mundo están
reduciéndose. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que el asma
representa un 1% del gasto total por enfermedades en el mundo.

La cifra anual de muertes por asma en el mundo se ha estimado en 250.000 y

la mortalidad no parece correlacionarse bien con la prevalencia (Figura 1). No
hay datos suficientes para determinar las causas probables de las variaciones
descritas en la prevalencia intra y entre poblaciones.

Figura 1. Prevalencia y mortalidad por asma en diferentes países.

FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES

GENETICA

Hay un patrón familiar claro para la herencia del asma. El asma, el eczema y la
rinitis alérgica frecuentemente coexisten en familias y además en individuos,
aunque no todas las personas afectadas muestran las tres alteraciones. En
muchos casos, se observa una secuencia de eczema precoz, seguido de asma

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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a la edad de 3-7 años y de rinitis durante la adolescencia. Otros desarrollan

rinitis primero y progresan después hasta hacerse asmáticos. Esta tendencia
común hacia el czema, rinitis y asma está ligada a la sobreproducción de
inmunoglobulina E (IgE) y se denomina atopia. Aunque la atopia y el asma
están unidos, estudios en familias indican que los dos procesos tienen
diferentes factores de riesgo genéticos. La investigación amplia del genoma ha
puesto de manifiesto varios locus distintos que están ligados al asma, lo que
confirma la impresión clínica de que se trata de una enfermedad multifactorial.

FACTORES AMBIENTALES

Las evidencias procedentes de revisiones realizadas en el mundo desarrollado

han demostrado un aumento claro de la frecuencia de asma durante la
segunda mitad del siglo XX. Mirando atrás, parece que este aumento puede
haber comenzado en USA durante los años de 1930, mientras que en Europa
comenzó después (probablemente en los años 50 en el Reino Unido, en los 60
en Alemania Occidental y en los 90 en las antiguas repúblicas socialistas del
Este de Europa). En todos los casos, parece que el aumento del asma y de la
sensibilización alérgica ha ocurrido de manera paralela con las mejorías de las
condiciones de vida, aunque los aspectos de la prosperidad que han generado
esta tendencia no se conocen. Además, los mismos pueden ser diferentes en
distintos países, debido a la interacción entre la dieta, la genética y el entorno.
En la búsqueda de una explicación para estas tendencias seculares, está claro
que no puede tratarse de un cambio genético simple, pues el intervalo de
tiempo en el que ha ocurrido ha sido demasiado corto. Igualmente, el riesgo de
asma y de alergia no se distribuye uniformemente en la población, pues
algunas familias tienen mucho más riesgo que otras. Parece probable por tanto
que el cambio pueda haber sido debido a uno o más cambios ambientales que
operaron sobre una parte genéticamente predispuesta de la población.

Los posibles factores ambientales (Tabla 1) incluyen sensibilización alérgica,

polución ambiental, dieta y varios aspectos de la infección. A menudo
olvidamos cuanto han cambiado nuestras casas y nuestra vida diaria en los
últimos 50 años. Por ejemplo, las casas están ahora mucho mejor climatizadas
y aisladas. En gran parte debido a esto, ahora utilizamos ropa diferente y la

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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lavamos mucho más frecuentemente. Nos bañamos y duchamos más a

menudo y hemos cambiado nuestras camas. Muchos de estos cambios han
transformado nuestras casas en un hábitat más favorable para los ácaros y
existen evidencias de que la exposición a alérgenos de ácaros es actualmente
mucho más alta que en el pasado.

Tabla 1. Posibles factores ambientales responsables del aumento en la prevalencia de

asma

Sensibilización alérgica

Aumento de la exposición alergénica

Aumento de humedad

Diseño de las casas Alfombras, moqueta

Camas

Vehículos de motor

Polución del aire Ozono

Material particulado: motores diésel

Dieta Nuevos alimentos

Procesado de alimentos

Virus respiratorios

Infecciones Bacterias

Microflora intestinal

La alimentación ha cambiado también. Actualmente tenemos acceso durante

todo el año al consumo de frutas y vegetales que eran de temporada; los
alimentos se procesan y se transportan a todo el mundo. Todo esto requiere
nueva tecnología para asegurar que el alimento esté listo para el consumo
cuando alcance nuestras despensas. El madurado artificial de los alimentos
cambia su composición química y puede alterar su alergenicidad. Exigimos
también que nuestros alimentos sean agradables de aspecto y limpios, por lo
que rechazamos todos aquellos que estén inadecuadamente presentados.
Todos estos factores han alterado lo que comemos y nuestra exposición a las
bacterias ambientales. Esto se traduce en cambios en la flora bacteriana

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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intestinal, que se sabe que ejerce una influencia decisiva sobre el desarrollo del
sistema inmune. El análisis de las bacterias intestinales a lo largo de los últimos
40 años en los países desarrollados indica que ahora tenemos un rango más
reducido de bacterias intestinales comparado con 40 años atrás.

Polución y asma

En general, la calidad del aire es mucho mejor en la actualidad que en los años
50. Además, los niveles de humo negro y dióxido de sulfuro han disminuido
progresivamente a lo largo de los últimos 50 años, por lo que difícilmente
pueden ser considerados como factores involucrados en el aumento de la
prevalencia de alergia y asma. Otros agentes como el ozono, óxidos de
nitrógeno y material partículado han aumentado en el aire durante los últimos
años; todos ellos están directamente relacionados con el incremento del tráfico
de vehículos durante el último siglo. Estos factores pueden incidir sobre el
asma de diferentes formas:

1. Los productos químicos orgánicos asociados con las partículas de los

motores diesel aumentan la producción de IgE frente a nuevos alérgenos
ambientales.

2. El material particulado puede vehiculizar partículas alergénicas hacia el

interior de las vías aéreas, donde pueden ser incorporadas por las células
presentadoras de antígeno y, tras su presentación a las células
inmunocompetentes, desviar la respuesta inmune hacia un patrón de
alergia.

3. Tanto el ozono como el material particulado generan estrés oxidativo en

las vías aéreas, que se añade al estrés oxidativo que ya está presente en
las mismas como consecuencia de la inflamación bronquial. Esto ocurre
como un resultado directo de la oxidación por el ozono o material
particulado y como un resultado indirecto, a través del reclutamiento de
neutrófilos hacia las vías aéreas. Los productos químicos orgánicos en
las partículas diesel aumentan la liberación de histamina e interleucina-4
(IL-4) por los basófilos y tienen efectos adversos sobre los elementos
estructurales de las vías aéreas, como la producción de moco y la función

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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ciliar. Los efectos de la polución sobre la alergia y el asma se han

resumido en la Tabla 2.

Tabla 2. Efectos de la polución del aíre sobre la alergia y el asma

Estimulación de la síntesis de IgE

Estrés oxidativo Directo: iones de metales en material

particulado

Indirecto: reclutamiento y activación de

células inflamatorias

Material particulado que transporta

moléculas alergénicas

Promoción de la inflamación alérgica

Aumento de función de células efectoras Liberación de mediadores por basófilos

Daño de elementos estructurales de vías Función ciliar

aéreas
Integridad epitelial

Músculo liso

Infecciones y asma

Revisiones poblacionales han demostrado que los niños sin hermanos tienen
mayor probabilidad de desarrollar rinitis y asma que los que tienen hermanos
mayores. Este riesgo incrementado no se aplica a los primogénitos o hijos
únicos que acuden a guarderías a una edad precoz. El consenso general es
que la exposición aumentada a infecciones respiratorias víricas es protectora
frente al desarrollo de alergia y asma.

Cuando el asma está establecida, las infecciones víricas son un

desencadenante frecuente de síntomas. Esto se debe en parte a que cambios
mínimos en el calibre de las vías aéreas pueden hacerse manifiestos mediante
síntomas de asma y en parte debido a que las infecciones víricas parecen
exacerbar el patrón de inflamación bronquial asociado con el asma. Otros tipos
de infección parecen proteger frente al asma. Este concepto se ha denominado
la “hipótesis de la higiene” para explicar el aumento de la prevalencia de asma.
Varias líneas de evidencia indican que la exposición precoz a la infección

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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puede conducir a la desviación de la respuesta inmune a los alérgenos con los

que el individuo se encontrará a lo largo de la vida (Figuras 2 y 3).

Figura 2. Estilo de vida y protección frente a enfermedades alérgicas.

Figura 3. Factores involucrados en la hipótesis de la higiene.

CAUSAS DEL ASMA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

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El patrón de enfermedad que se presenta a diferentes edades es distinto. En

los primeros dos años de vida, los sibilantes y la bronquiolitis no pueden
diferenciarse y la causa más común de estos episodios es la infección por el
virus respiratorio sincitial (RSV). La infección por RSV es casi universal en los
primeros 2 años de vida y en muchos casos no produce más que una infección
leve de vía aérea superior. Un importante factor de riesgo para la severidad de
la bronquiolitis o del asma durante la infección por RSV es el tamaño de los
pulmones al nacimiento. Los dos factores más importantes que influyen en el
tamaño de los pulmones al nacimiento son la prematuridad y el hábito
tabáquico de la madre.

En los niños más mayores y adultos jóvenes, la causa de asma identificada

más frecuentemente es la sensibilización a alguno de los alérgenos inhalantes
habituales, sobre todo aquellos encontrados dentro de las casas. Otros factores
de riesgo importantes incluyen una historia familiar de asma, infecciones víricas
sobre todo por rinovirus y condiciones de las viviendas.

El asma que se presenta después de la edad de 20 años representa un

problema complejo tanto para el manejo clínico como para la investigación.
Para este grupo de edad, hay una amplia serie de diagnósticos diferenciales, y
todos los casos con síntomas persistentes necesitan investigación. Las causas
más importantes incluyen el asma alérgica simple en los adultos, el asma
intrínseca asociada con sinusitis hiperplásica crónica, aspergilosis
broncopulmonar alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Los dos factores de riesgo más importantes para el asma en el niño son la
historia familiar y la hipersensibilidad inmediata a alérgenos comunes. Esta
respuesta inmune incluye tanto anticuerpos IgE como células T helper tipo 2
(Th2), que se sabe que contribuyen a la inflamación en el tracto respiratorio.
Los niños que montan una respuesta inmune frente a alérgenos inhalados
tienen un riesgo aumentado de desarrollar asma debido a esta combinación de
la genética y de la exposición. No obstante, la sensibilización a alérgenos de
dentro de las casas (ácaros, gatos, perros y cucarachas) es la más fuertemente
asociada con el asma. La implicación es que una gran parte de la exposición

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alergénica que contribuye a la inflamación en el pulmón de los pacientes con

asma perenne ocurre dentro de las casas.

Los alérgenos más importantes relacionados con el asma han sido purificados,
clonados y secuenciados. La respuesta inmune a estas proteínas está muy
bien definida e incluye anticuerpos IgE, anticuerpos IgG4 y linfocitos Th2.
Aunque esta respuesta inmune a los alérgenos de interior está bien definida
como un factor de riesgo para el asma, no está claro por qué algunos
individuos alérgicos tienen hperreactividad bronquial y asma mientras que otros
individuos aparentemente igual de alérgicos no tienen estas manifestaciones.
En parte, esto puede estar relacionado con los muchos factores que pueden
aumentar la respuesta inflamatoria en la gente alérgica y con los muchos
desencadenantes que pueden inducir sibilantes. Estos factores incluyen las
infecciones víricas, el ozono y la exposición pasiva al humo del tabaco, que son
estímulos que inducen una respuesta epitelial de estrés (Figura 4).

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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Genetically predisposed population

Inducers
? Avoidance
Indoor allergens

Immune response
Th2, IgE, IgG4, IgG1

Enhancers
Rhinovirus
Avoidance
Ozone, β -agonists Anti-inflammatory
2
Immunotherapy?

Inflammation

Th2, mast cells, BHR

i hil
Triggers* β2-agonists
Exercise/cold air Full expansion of the lungsϯ
Irritants

Wheezing

*Both inducers and enhancers can act as triggers

Ϯ ? exercise

Figura 4. Causas de asma

El asma en el adulto es más difícil de clasificar que el asma en el niño debido

a que hay diferentes procesos que se superponen y a un número mayor de
causas alternativas para los síntomas en esta población. Entre los adultos con
asma, un 30 a 70% son alérgicos, dependiendo de la población estudiada y de
la severidad de la enfermedad. Los pacientes alérgicos incluyen casos de inicio
en la infancia, pacientes que se diagnostican por primera vez y pacientes
alérgicos cuya enfermedad evolucionó a remisión en la adolescencia para
reactivarse posteriormente.

Cuando los pacientes con asma siguen un curso más severo (por ejemplo,
requieren corticoides), tienen síntomas persistentes o comienzan a producir
esputo, debe considerarse el diagnóstico de aspergilosis broncopulmonar

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alérgica (ABPA). En muchos casos, la ABPA es una complicación de un asma

alérgica pre-existente. Los datos para el diagnóstico incluyen una IgE total
aumentada (>400 UI/ml), eosinofilia, infiltrados transitorios en RX tórax,
bronquiectasias centrales en la TAC de tórax, test cutáneos positivos o
anticuerpos IgE específicos frente a A fumigatus y precipitinas (anticuerpos IgG
específicos) frente a A fumigatus.

Los pacientes con asma intrínseca tienen test cutáneos negativos frente a
alergenos comunes. En 1956, Samter añadió la observación de que algunos de
estos pacientes tenían pólipos nasales, sinusitis y sensibilidad a la aspirina. En
esta forma de asma está muy aumentada la producción de cisteinil leucotrienos
por los mastocitos y eosinófilos con una supra-regulación selectiva de la
sintasa del LTC4, la enzima terminal en la generación de estos mediadores.
Aunque la sinusitis no está presente en todos los casos de asma intrínseca, es
frecuente.

El asma de comienzo tardío, que frecuentemente no se asocia con atopia,

puede estar relacionada con el trabajo. La exposición ocupacional a
productos químicos sensibilizantes (por ejemplo, isocianatos) es una causa
importante de asma. La retirada precoz de la exposición puede curar la
enfermedad o al menos prevenir su progresión. En la gente atópica, la
exposición a nuevas proteínas extrañas (por ejemplo, enzimas en los
detergentes, proteínas en la orina de roedores, etc) puede también conducir a
asma ocupacional. El diagnóstico se establece mejor mediante una historia
cuidadosa, monitorización del pico de flujo espiratorio tanto durante como fuera
del trabajo y ocasionalmente mediante provocación controlada con el agente o
agentes sospechosos.

PATOGENIA DEL ASMA: INFLAMACIÓN BRONQUIAL Y REMODELADO

Hasta hace unos pocos años, el asma se consideraba como un trastorno de la

función del músculo liso bronquial, pero en los años 80 los estudios de
muestras de biopsia bronquial obtenidos mediante fibrobroncoscopia revelaron
que la inflamación mucosa estaba presente incluso en los casos más leves de
asma. En muchos individuos con asma leve que no estaban recibiendo
tratamiento se observaba un aumento del número de mastocitos y eosinófilos

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en la mucosa bronquial. Tras el tratamiento con esteroides inhalados, se

observaba una reducción del número de ambos tipos de células, siendo los
eosinófilos particularmente sensibles al efecto de los esteroides. Esta reducción
de la inflamación bronquial se asocia con una mejoría de los síntomas de
asma, de la hiperrespuesta bronquial inespecífica y de los parámetros de
función pulmonar. No obstante, algunos pacientes con asma muestran pocos
eosinófilos y no está claro si estos pacientes representan una parte del
espectro de respuestas inflamatorias posibles o sufren un proceso diferente
que se expresa también como asma. En los pacientes con enfermedad más
severa, puede persistir un número significativo de eosinófilos en la mucosa
bronquial a pesar del tratamiento con esteroides inhalados durante largos
períodos. Se ha postulado que este es el motivo por el que estos pacientes no
mejoran a pesar del tratamiento, pero también puede ocurrir que los eosinófilos
puedan ser menos importantes en la inducción del asma en aquellos individuos
con enfermedad más establecida.

El patrón de inflamación bronquial en el asma (Figura 5) está controlado por

citocinas de tipo Th2. Entre ellas se incluyen la IL-4 e IL-13, que regulan la
síntesis de IgE, la IL-5 que está involucrada en la eosinofilia y las citocinas
reguladoras IL-10 y factor transformador del crecimiento-β (TGF-β =
transforming growth factor-β), que suprimen la función de las células T, pero
activan otras células que contribuyen al remodelado bronquial.

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Figura 5. La inflamación Th2-mediada en el asma.

No está claro si las células T son el primer paso en la inflamación bronquial o

son reclutadas en respuesta a la injuria. Convencionalmente, las células T
deben responder a los antígenos que reconocen y no a otros estímulos, en
cuyo caso es necesario argumentar o bien una densa concentración de células
antígeno-específicas o un amplio rango de dianas antigénicas en la vía aérea.
Lo más probable quizás es que algunas de ellas sirvan para anticipar la
respuesta a los alérgenos. Puesto que la activación de las células T es incluso
más prominente en las vías aéreas de los pacientes con asma no alérgica
(también llamada asma intrínseca), hay preguntas interesantes no resueltas al
respecto de la naturaleza del antígeno que está involucrado.

Los mastocitos se han identificado también como una fuente de citocinas que
incluyen IL-4 e IL-5, las citocinas que regulan la producción de IgE y la
diferenciación de eosinófilos, respectivamente. Los mastocitos están
aumentados en las vías aéreas de los pacientes con asma y pueden activarse
por la inhalación del alérgeno, liberando histamina y leucotrienos que producen
broncoconstricción aguda. Otros productos de los mastocitos que pueden tener
efectos en el asma incluyen las proteasas de los gránulos, de las cuales la
mejor estudiada es la triptasa. Intuitivamente parece más probable que la

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triptasa pueda estar mas involucrada en el remodelado bronquial que en la

inflamación aguda.

Durante muchos años se ha considerado al eosinófilo como un marcador de

asma. Realmente es cierto que muchos asmáticos tienen eosinófilos en sus
vías aéreas y a menudo estas células están también incrementadas en la
sangre. Los eosinófilos se reclutan hacia las vías aéreas durante las
exacerbaciones del asma y tras la inhalación del alergeno. Por el contrario, su
número disminuye tras el tratamiento con esteroides inhalados o sistémicos.

No obstante, hay algunos argumentos en contra del papel de los eosinófilos en

el asma:

1. No hay correlación entre la eosinofilia en esputo y la hiperrespuesta

bronquial (HRB). La HRB es un hallazgo fundamental en el asma y si el
eosinóflo fuese realmente crítico en la patogenia del asma, pudiera
esperarse alguna relación entre el grado de HRB y el número de
eosinófilos en las muestras de esputo.

2. En estudios recientes con un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 se demostró

que era posible eliminar los eosinófilos de la sangre y esputo sin afectar a
la capacidad del alérgeno para inducir HRB.

El papel emergente de las células linfoides innatas (ILCs) en el asma

En estudios realizados en humanos, el bloqueo del receptor para IL-4 o para IL-
5 ha proporcionado una respuesta clínica favorable en los pacientes con cifras
elevadas de eosinófilos, independientemente del hecho de que estos pacientes
fueran atópicos o no. En el ratón, la administración de alérgenos como los
ácaros del polvo o las esporas de Alternaria alternata producían también
eosinofilia bronquial, incluso en el ratón con déficit de recombinasas
específicas, que no es capaz de desarrollar células T o B maduras. Estos
hallazgos sugieren que, en ambas especies, existen vías de generación de
citosinas TH2 y eosinofilia sin la implicación del sistema inmune adaptativo
(Figura 6). Las ILCs se clasificaron inicialmente como células efectoras no T no
B en muchos modelos de enfermedades mediadas por una respuesta inmune
TH2. En gran medida, las ILC2 se parecen a las células TH2 (Figura 7). Estas

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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ILC2 carecen de receptores antígeno-específico, pero de manera similar a las

células TH2, responden a determinadas citocinas derivadas del epitelio, como
IL-25, IL-33 y linfopoietina tímica estromal (TSLP). Las células ILC2 que
generan citocinas TH2 (IL-13, IL-5 e IL-9) se describieron inicialmente en el
intestino de ratones infectados con helmintos, donde contribuyen a la
generación de eosinofilia tisular y a la producción de moco, fenómenos que son
cruciales para la expulsión de los parásitos. Las ILC2 se desarrollan a partir de
progenitores linfoides comunes en respuesta a IL-7 e IL-33 y dependen de los

factores de transcripción GATA-3 y RORα. La activación de las ILC2 es

inducido además por IL-25 e IL-33, producidas sobre todo por las células
epiteliales bronquiales en respuesta a la injuria y a la estimulación transmitida
por los receptores de reconocimiento de patrón. Datos posteriores han ligado a
las ILC2 a la patogenia de la inflamación alérgica bronquial; por ejemplo, los
alérgenos que contienen proteasa (papaína y A alternata) podrían activar las
ILC2 indirectamente, a través de un efecto sobre las células del epitelio
bronquial. La injuria proteolítica induce la liberación de IL-33, que activa
entonces las ILC2 para inducir eosinofilia pulmonar e hiperrespuesta bronquial.
Estos datos indican que las ILC2 pueden activarse muy pronto tras la
exposición alergénica y que su producción de IL-5 e IL-13 pudiera producir
algunas alteraciones propias del asma alérgica de una manera independiente
de células T (Figuras 6 y 7).

Además, se ha demostrado que las ILC2 expresan moléculas de clase II del

complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y moléculas coestimuladoras, lo
que sugiere que pueden por sí mismas actuar como células presentadoras de
antígeno, activando las células T CD4+ durante la fase de sensibilización o
durante la fase efectora.

A pesar del rápido aumento del conocimiento acerca de las ILC2 en los
modelos experimentales de inmunidad tipo 2, aun se conoce poco la relevancia
clínica de las ILC2 en el asma bronquial humana. La ILC2 pueden tener un
papel predominante en una población de individuos con asma grave no atópica,
que presentan cifras altas de eosinófilos en sangre y pulmones y tienen un
patrón inflamatorio TH2 en los tejidos, lo que puede explicar por qué responden

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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favorablemente al bloqueo del receptor de la IL-4 o IL-5 (Figura 7). Este

endotipo Th2 alto (T2 high) de asma a menudo cursa con rinosinusitis crónica y
poliposis nasal y no responde bien a los esteroides. Las ILC2 pueden ser
estimuladas por la activación epitelial crónica inducida, por ejemplo, por
polutantes ambientales, irritantes, micosis crónicas de la vía aérea o
infecciones víricas de repetición que generan la expresión de IL-25 e IL-33 y de
TSLP (Figura 7).

Figura 6. Revisión de la función de las células TH2 e ILC2 en el asma. Las células TH2 e ILC2 comparten
muchas características, como la expresión del factor de transcripción GATA3, que controla la producción
de citosinas TH2 y la expresión de los receptores de quemocinas CCR4, CCR8 y CRTH2. Mediante la
producción de IL-5, controlan el desarrollo de eosinófilo en la médula ósea. A través de IL-13, pueden
producir metaplasia de células secretoras de moco e hiperreactividad bronquial y estimular la
suprarregulación en la pared bronquial de las moléculas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1, facilitando por
tanto la extravasación de eosinófilos. Las células TH2 producen mayores cantidades de IL-4. Ambos tipos
de células pueden producir IL-9 (no representado aquí), aunque esta puede proceder de una población
distinta de células TH9. ECP = proteína catiónica del eosinófilo; MBP = proteína básica mayor; VLA-4 =
integrina a4b1; VCAM-1 = molécula de adhesión celular vascular 1.

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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Figura 7. Papeles relativos de las células TH2 e ILC2 en dos forma de asma eosinofílica. En el asma
atópica (izquierda), la inflamación bronquial eosinofilia y la hiperreactividad bronquial son generadas
por células TH2 adaptativas que son estimuladas por células dendríticas (DCs) para producir IL-5, IL-13 e
IL-4, que controlan la posterior síntesis de IgE. En el asma intrínseca o no atópica (derecha), que no
depende de la inmunidad adaptativa, las ILC2 producen IL-5 e IL-13 y causan por tanto eosinofilia e
hiperreactividad bronquial. Puesto que no existe un alergeno específico involucrado y puesto que las
ILC2 producen bajas cantidades de IL-4, no hay una respuesta IgE asociada procedente de las células B.
MHC II = moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad; TSLPR = receptor para
linfopoietina tímica estromal; NKT cells = células T natural killer.

Asma neutrofílica como una enfermedad TH17

El interés por el papel del neutrófilo en el asma se ha iniciado posteriormente,

después del reconocimiento de la presencia de neutrofilia en las vías aéreas de
algunos pacientes con “asma de difícil control”. En ausencia de antagonistas
específicos para los neutrófilos y sus productos, ha resultado difícil determinar
su contribución real al proceso. No obstante, el asma está definitivamente
asociada con un estrés oxidativo local en las vías aéreas y los neutrófilos

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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contribuyen a esto mediante su estallido oxidativo, el mecanismo principal

mediante el que destruyen a las bacterias.

El papel de las células Th17 en el asma es un área de investigación intensa y

reciente. En aquellos pacientes con asma en los que la inflamación es no
atópica, no IgE-dependiente, y no eosinofílica, la neutrofilia bronquial se
correlaciona con la severidad del asma, lo que sugiere un papel protagonista
para los neutrófilos, al menos en esta población de pacientes con asma. La
inflamación neutrofílica se ha descrito también en el asma fatal de comienzo
rápido y el número de neutrófilos está elevado en el estatus asmáticus, lo que
sugiere un posible papel para estas células en el asma severa y fatal. Puesto
que el papel de la IL-17 en el reclutamiento de neutrófilos hacia las vías aéreas
es bien conocido, en los últimos años varios estudios han intentado encontrar
una asociación entre los linfocitos Th17 y el asma. En humanos, se ha
demostrado una expresión incrementada de IL-17A e IL-17F en la submucosa
bronquial de pacientes con asma moderada o grave. Además, se ha
comunicado que la inflamación neutrofílica está frecuentemente presente en el
asma grave. También se ha comunicado que la hiperrespuesta bronquial a
metacolina incrementada en los pacientes con asma se correlacionaba
significativamente con los niveles de IL-17A en las secreciones bronquiales.
Por tanto, las respuestas Th2 y Th17 pueden estar implicadas en diferentes
patrones inflamatorios en el asma (Figura 8).

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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Figura 8. Mecanismos Th2 y Th17 en el asma.

Remodelado bronquial en el asma

La inflamación juega claramente un papel importante en la iniciación del asma

y en las exacerbaciones del proceso, pero la consecuencia a largo plazo de
estos procesos es un cambio permanente en la estructura y función de la vía
aérea (remodelado bronquial). En un sentido amplio, la vía aérea es
“remodelada” con lo que se comporta de manera distinta cuando el paciente se
expone a desencadenantes inespecíficos como el aíre frio, ejercicio, humo,
perfumes. El resultado neto es que los pacientes asmáticos tienen vías aéreas
irritables y que, cuando el músculo liso bronquial se contrae, pueden
permanecer estrechadas durante un período de tiempo más largo que lo que
pudiera ocurrir en individuos no asmáticos.

Existen diferentes componentes histológicos y fisiológicos del remodelado que

ocurren en grados variables en cada individuo con asma (Tabla 3).
Histológicamente, el componente más obvio es el engrosamiento de la
membrana basal, que está presente en todos los asmáticos
independientemente de la severidad de la enfermedad. Cuando se estudia
mediante microscopía electrónica, el aparente engrosamiento se debe al
depósito de colágeno por debajo de la verdadera membrana basal. Los
métodos de inmunotinción demuestran que se trata de colágeno tipo III, que es

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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producido por los miofibroblastos (fibroblastos que tienen algunas

características ultraestructurales de las células musculares lisas) que se
diferencian en la submucosa y emigran hacia la zona de la membrana sub-
basal. Se piensa que estas células se inducen y regulan por factores de
crecimiento liberados desde el epitelio. Además, varias citocinas reguladoras
producidas por las células T y eosinófilos tienen efectos proliferativos. Entre
estas se incluyen TGF-β, IL-10 e IL-17, todas las cuales pueden encontrarse en
cantidades aumentadas en las vías aéreas de los pacientes con asma y
promueven fibrosis, al mismo tiempo que sub-regulan la función de las células
T y B.

En los individuos con asma, hay un aumento de la cantidad de músculo liso

(hipertrofia), pero el músculo está también alterado en su función. El músculo
de las vías aéreas de los asmáticos se acorta más que el músculo normal y
genera más fuerza in vitro. Además, una vez contraído, es más difícil de relajar
que el músculo de las vías aéreas normales.

El epitelio bronquial se piensa que juega un papel relevante en el remodelado

bronquial. Se ha observado que los factores de crecimiento y quemocinas
liberadas desde el epitelio juegan un papel activo en el remodelado. Diferentes
quemocinas, incluyendo IL-8, están presentes en el epitelio, donde están
unidas a la matriz extracelular. Cuando ocurre inflamación, se produce una
liberación de metaloproteasas de matriz que liberan y activan estas
quemocinas, que entonces pueden atraer a los neutrófilos y otras células
inflamatorias hacia el área de injuria. Se liberan también factores de
crecimiento epidérmico que pueden inducir alteraciones estructurales en los
bronquios, lo que conduce a muchos de los cambios asociados con el
remodelado bronquial.

La autofagia es una vía celular altamente conservada que secuestra los

componentes citoplásmicos, incluyendo proteínas de vida larga, organelas
defectuosas y patógenos intracelulares, para dirigirlos hacia los fagolisosomas,
donde los componentes intracelulares son digeridos y los nutrientes son
reciclados de nuevo hacia la célula. La autofagia es crítica para mantener la
homeostasia celular, debido a que los substratos citosólicos que amenazan a la

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viabilidad celular son los únicos que son generalmente secuestrados dentro de
los autofagosomas para su degradación. Mediante microscopía electrónica, se
han observado autofagosomas de doble membrana en los fibroblastos y células
epiteliales de los tejidos de biopsia bronquial de pacientes con asma moderada
o severa.

La autofagia y la fibrosis de la vía aérea pueden por tanto presentarse de

manera paralela y la autofagia puede ser un promotor clave para el remodelado
bronquial en el asma. El mecanismo de la fibrosis necesita biosíntesis masiva
de proteínas de matriz extracelular, lo que precisa una sustancial reserva de
energía dentro de las células. Por tanto, el flujo de la autofagia puede servir
como fuente de energía y como mecanismo de supervivencia celular bajo
condiciones de enfermedad.

Parece que los corticoides tienen poco efecto sobre las consecuencias
histológicas o fisiológicas del remodelado. Esto explica, en cierta medida, por
qué los corticoides pueden controlar la inflamación bronquial, pero no eliminar
todos los síntomas.

Tabla 3. Componentes del remodelado bronquial

Daño epitelial

Depósito de colágeno sub- basal

Hiperplasia de glándulas mucosas

Músculo liso bronquial Hipertrofia

Aumento de contractilidad

Disminución de relajación

Función epitelial alterada

Matriz intercelular alterada

PRINCIPIOS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL ASMA

Teniendo en cuenta la complejidad y multiplicidad de los fenotipos de asma, no

hay una medida o determinación que permita una clara confirmación o

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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exclusión del diagnóstico. El diagnóstico se basa en una historia de síntomas

respiratorios episódicos concordantes con obstrucción al flujo, combinada con
hallazgos físicos, determinaciones objetivas de obstrucción bronquial y
reversibilidad (y exclusión de otros procesos con presentación clínica similar).

La historia médica debe orientarse hacia el tipo y patrón de síntomas, factores

precipitadores o exacerbadores, curso de la enfermedad y respuesta al
tratamiento, e historia familiar y social. Las manifestaciones claves del asma
son una combinación variable de sibilancias, disnea, opresión torácica, tos y
expectoración. Los síntomas son típicamente desencadenados/exacerbados
por infecciones víricas del aparato respiratorio, ejercicio, polutantes indoor y
outdoor e irritantes, alérgenos, medicamentos, emociones y factores
endocrinos. Los síntomas de asma siguen un ritmo circadiano y a menudo
empeoran por la noche, lo que puede conducir a trastornos del sueño y astenia
durante el día.

Las determinaciones de función pulmonar son útiles para establecer el

diagnóstico, identificar la severidad y monitorizar la respuesta al tratamiento. La
variabilidad del pico de flujo espiratorio (PEF) es un test útil y variaciones
circadianas >20% se consideran diagnósticas; se puede utilizar también para
evaluar la severidad del asma, que es proporcional a la magnitud de la
variabilidad. No obstante, en el asma leve intermitente o en el asma severa, la
variabilidad puede no existir.

Para los pacientes con una historia sugestiva de asma pero con función
pulmonar normal, la determinación de la hiperreactividad bronquial a
metacolina, histamina o ejercicio puede facilitar el diagnóstico. Estos métodos
(con la excepción de la prueba de esfuerzo) son sensibles pero relativamente
inespecíficos, pues se identifica también hiperrespuesta bronquial en los
pacientes con rinitis alérgica o limitación al flujo debida a fibrosis quística,
bronquiectasias, EPOC, etc.

La inflamación bronquial puede determinarse indirectamente midiendo el

óxido nítrico(NO) exhalado, que está elevado en individuos con asma. El NO
exhalado varía con la actividad de la enfermedad y en respuesta al tratamiento
antiinflamatorio. Además, es más bajo en los pacientes tratados con

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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glucocorticoides inhalados. No obstante, la determinación de NO exhalado no

es específica para el asma. La inflamación bronquial puede también
identificarse mediante el examen de los eosinófilos y de otras células
inflamatorias y mediadores en el esputo.

La determinación de IgE específica añade poco al diagnóstico de asma, pero

puede ayudar a identificar posibles factores etiológicos o desencadenantes.
Los resultados deben interpretarse en el contexto de la historia del paciente.

Los principios básicos del tratamiento del asma son identificar y evitar
potenciales factores de riesgo y desencadenantes, utilizar la farmacoterapia
adecuada, mantener un seguimiento regular con monitorización continua de la
severidad (ajustando el tratamiento de acuerdo con la respuesta). El
tratamiento farmacológico debe ser individualizado y revisado regularmente. La
elección de medicamentos viene dictada por la severidad de la enfermedad
(Figura 9) y dirigida hacia la supresión de la inflamación bronquial. Una vez
alcanzado el control y si el mismo se mantiene durante al menos 3 meses, el
tratamiento puede reducirse al nivel apropiado hasta alcanzar la terapia mínima
necesaria para mantener el control. La imposibilidad de conseguir el control a
pesar de un tratamiento farmacológico correcto puede superarse mediante la
utilización de diferentes anticuerpos monoclonales (Figura 9).

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Figura 9. Escalones del tratamiento del asma en adultos (GINA).

II). RINITIS ALÉRGICA

Aunque el término rinitis indica inflamación de la mucosa nasal (Figura 10), en
algunos tipos de rinitis no se observa infiltrado de células inflamatorias. La
rinitis puede considerarse clínicamente como un grupo heterogéneo de
procesos nasales que se caracterizan por uno o más de los siguientes
síntomas: congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos que duran al
menos una hora al día y que ocurren muchos días. Aunque la rinitis alérgica es
el tipo más común de rinitis crónica, no es infrecuente la rinitis crónica no
alérgica.

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Figura 10. Alteración de la mucosa nasal en la rinitis alérgica

La rinitis es uno de los procesos médicos más frecuentes y se ha estimado

que, en los países occidentales, un 10-25% de la población sufre este proceso.

FISIOPATOLOGIA DE LA RINITIS ALÉRGICA

Como en el caso del asma alérgica, la rinitis alérgica puede producirse por una
variedad de alérgenos presentes en el aíre como pólenes, hongos, ácaros del
polvo, cucarachas, epitelios animales (Figura 11). Tras la inhalación, los
alérgenos se depositan en el moco nasal y posteriormente difunden hacia los
tejidos nasales. Además, los productos químicos alergénicos de bajo peso
molecular (por ejemplo, los alérgenos ocupacionales o los medicamentos)
pueden actuar como haptenos uniéndose a proteínas de la vía aérea para
formar alérgenos completos. En los tejidos nasales, el proceso de
sensibilización se inicia cuando las células presentadoras de antígeno (células
dendríticas y macrófagos) presentan el alérgeno a los linfocitos T CD4+. A
continuación, las células T CD4+ estimuladas, con la posible contribución de las
células CD8 Tc2, liberan IL-3, IL-4, Il-5, IL-13 (Figura 12) y otras citocinas que
producen una cascada de eventos que provocan la producción local y sistémica
de IgE por las células plasmáticas, quimiotaxis y reclutamiento de células
inflamatorias, junto con localización, proliferación, activación y supervivencia
prolongada en la mucosa nasal. Las células CD8 Tc1, que liberan interferón
gamma (IFN-γ), pueden inhibir la iniciación del proceso.

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Figura 11. Algunos alérgenos causales de rinitis alérgica: ácaros (superior izquierda), hongos
como alternaría (superior derecha), pólenes (inferior).

Unos minutos después de la exposición de los individuos sensibilizados a los

alérgenos, la degranulación mediada por IgE de mastocitos y basófilos produce
la liberación de mediadores preformados como la histamina y triptasa y la
generación de novo de otros mediadores que incluyen leucotrienos (LTs) y
prostaglandina D2 (PGD2). Los mediadores inducen la trasudación de plasma
desde los vasos sanguíneos y la dilatación de las anastomosis arteriolo-
venosas, con el consiguiente edema y acúmulo de sangre en los sinusoides
cavernosos (la causa predominante de la obstrucción). Los mediadores
también estimulan la secreción de moco por parte de las células caliciformes y
glandulares. La histamina es el principal mediador responsable del prurito,

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rinorrea y estornudos, mientras que otros mediadores como los LTs y PGD2
probablemente juegan un papel más importante en el desarrollo de la
congestión nasal.

Los mediadores y citocinas liberadas durante la fase inmediata de la respuesta

descrita previamente, desencadenan una cascada de acontecimientos a lo
largo de las 4-8 horas siguientes que culminan en respuestas inflamatorias que
caracterizan la respuesta tardía (Figura 12). Aunque las características clínicas
de las respuestas inmediata y tardía son similares, la congestión nasal es más
prominente en la respuesta tardía. Los mediadores y citocinas producidas
durante la fase inmediata de la respuesta inducen también la expresión de
moléculas de adhesión celular, como la molécula de adhesión celular vascular-
1 (VCAM-1 = vascular cell adhesión molecule) y E-selectina sobre las células
endoteliales post-capilares. En consecuencia, los leucocitos circulantes se
adhieren al endotelio como parte del proceso inflamatorio. La inflamación se
estimula además por factores quimioatractantes como la IL-5, que promueve la
infiltración de la lámina propia superficial de la mucosa por eosinófilos,
neutrófilos y basófilos y eventualmente linfocitos CD4 (Th2) y macrófagos.

Figura 12. Respuesta alérgica inmediata y tardía a los alérgenos.

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PRESENTACIÓN CLÍNICA DE DIFERENTES TIPOS DE RINITIS

Además de los 4 síntomas clásicos de rinitis alérgica (rinorrea, congestión

nasal, estornudos, prurito nasal), los pacientes con rinitis alérgica
frecuentemente sufren síntomas de conjuntivitis (prurito ocular, lagrimeo,
quemosis). Los síntomas de rinitis alérgica son similares a los de otros tipos de
rinitis y a los de diferentes alteraciones anatómicas de la vía aérea superior.

La rinitis vasomotora o rinitis idiopática no está producida por procesos

alérgicos o infecciosos, sino que se trata de un grupo heterogéneo de procesos
cuya patogenia no está aclarada definitivamente. La obstrucción nasal y/o la
rinorrea son los síntomas prominentes, mientras que los estornudos y el prurito
ocurren infrecuentemente. El término rinitis vasomotora se utiliza a menudo
más selectivamente para indicar la presencia de síntomas nasales que se
presentan en respuesta a estímulos ambientales no alérgicos, como los
cambios de temperatura o humedad relativa, perfumes, productos de limpieza,
humo del cigarrillo, ingesta de alcohol y excitación sexual.

El síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (NARES = non-allergic

rhinitis with eosinophilia) se caracteriza por síntomas nasales perennes y de
manera típica cursa con obstrucción nasal, paroxismos de estornudos, rinorrea
acuosa profusa, prurito nasal y ocasional pérdida de olfato. Los frotis nasales
muestran eosinófilos, pero los pacientes no están sensibilizados a alérgenos
inhalados. Se ha postulado que el NARES puede representar un estadio precoz
del desarrollo de poliposis naso-sinusal e intolerancia a AINES.

El uso de vasoconstrictores nasales tópicos durante más de 5-7 días puede

inducir congestión nasal de rebote tras la supresión (rinitis medicamentosa).
La administración reiterada de cocaína intranasal y metanfetaminas puede
también producir congestión de rebote y ocasionalmente erosión septal y
perforación.

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PRINCIPIOS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA RINITIS

ALÉRGICA

Diagnóstico de la rinitis

La historia debe recoger síntomas específicos (obstrucción nasal, prurito,

rinorrea, estornudos); patrones de síntomas (estacionales o perennes,
intermitentes o persistentes); factores precipitantes; respuesta a tratamientos
previos; procesos coexistentes (asma, sinusitis, otitis); y una historia ambiental
detallada que incluya exposiciones en casa y ocupacionales. A la hora de
diferenciar la rinitis alérgica de la no alérgica, el prurito nasal y ocular y el
lagrimeo sugieren rinitis alérgica. Cuando los síntomas son debidos a alergia al
polen, la presentación estacional de los mismos en primavera resulta de ayuda.
No obstante, en nuestro medio algunos pólenes como la parietaria pueden
producir síntomas prácticamente perennes.

La exploración nasal puede realizarse mediante un otoscopio manual o un

espéculo nasal que permite visualizar el tercio anterior de la cavidad nasal
incluyendo los cornetes inferiores y ocasionalmente los cornetes medios y
algunas porciones del septum nasal. Sin embargo, la endoscopia nasal puede
ser necesaria para visualizar otras anomalías, como los pólipos nasales,
desviación septal o masas. Típicamente los pacientes con rinitis alérgica tienen
cornetes edematizados y una mucosa azulada o pálida. Una mucosa pálida
puede verse también en diferentes tipos de rinitis no alérgica. Tanto la rinitis
alérgica como la no alérgica pueden producir las “ojeras alérgicas” (Figura 13),
un oscurecimiento infraorbitario atribuido a dificultad para el retorno venoso o
un surco horizontal persistente en la nariz, que se desarrolla en niños
predominantemente como consecuencia del “saludo alérgico” (Figura 14).
Cuando los síntomas nasales se acompañan de conjuntivitis, esto sugiere un
origen alérgico.

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Figura 13. Ojeras alérgicas.

Figura 14. Saludo alérgico (superior) y surco transverso (inferior).

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La determinación de anticuerpos IgE-específicos frente a alérgenos es

importante para perfilar el diagnóstico etiológico de la rinitis alérgica y
diferenciarla de la rinitis no alérgica. Las pruebas cutáneas tienen una mayor
sensibilidad y son más baratas que la determinación de IgE en suero, por lo
que se consideran el método de elección para la identificación de la
sensibilización a alérgenos.

La presencia de eosinófilos en la citología nasal puede resultar de ayuda en la

diferenciación de la rinitis alérgica o el NARES de otras formas de rinitis, como
la rinitis vasomotora o infecciosa.

En casos seleccionados, la utilización de técnicas especiales como las

determinaciones de flujo pico inspiratorio nasal, rinometría acústica (Figura 15)
o rinomanometria pueden resultar de ayuda para evaluar a los pacientes con
síntomas de rinitis.

Figura 15. Rinometría acústica.

Tratamiento de la rinitis alérgica

Las medidas de evitación de alérgenos (ácaros, hongos, animales, pólenes,

cucarachas), irritantes y medicamentos pueden reducir de manera efectiva los
síntomas de rinitis. La exposición a los alérgenos outdoor puede reducirse
manteniendo las ventanas cerradas, utilizando un acondicionador de aíre y
limitando los períodos de tiempo de permanencia al aíre libre. Las medidas
para reducir la exposición a los ácaros deben centrarse en el uso de fundas

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impermeables para los colchones y almohadas, junto con almohadas de

poliéster.

Las guías ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma) para el tratamiento
de la rinitis alérgica proponen un tratamiento escalonado (Figura 16).

Figura 16. Tratamiento de la rinitis alérgica.

La inmunoterapia con alérgenos (administración de dosis progresivas del

alérgeno al que los pacientes se encuentran sensibilizados) puede ser
altamente eficaz para controlar los síntomas de rinitis alérgica y puede
modificar favorablemente la evolución a largo plazo de la enfermedad. Los
pacientes con rinitis alérgica deben considerarse candidatos para
inmunoterapia sobre la base de la severidad de sus síntomas, la ineficacia o
inaceptabilidad de otros tratamientos, la presencia de otras enfermedades
concomitantes y posiblemente como un método para prevenir que la
enfermedad empeore o se desarrollen otros procesos como el asma o la
sinusitis.

EL CONCEPTO UNITARIO DE ENFERMEDAD ALÉRGICA RESPIRATORIA

La rinitis alérgica y el asma son producidas por un mecanismo inflamatorio

similar (Figura 17). Por tanto, durante los últimos años se ha ido

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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implementando progresivamente el concepto de “una vía aérea una

enfermedad” para sugerir que el asma y la rinitis alérgica representan
manifestaciones de un mismo proceso denominado enfermedad alérgica
respiratoria. La diversidad en cuanto a las manifestaciones clínicas en uno y
otro proceso está en gran medida condicionada por las diferencias anatómicas
entre la nariz y el pulmón (presencia de músculo liso bronquial en las vías
aéreas y rica vascularización en la nariz.

Figura 17. Consecuencias de la inflamación en el pulmón y en la nariz.

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III). ALVEOLITIS ALÉRGICA EXTRÍNSECA

La alveolitis alérgica extrínseca (EAA), también conocida como neumonitis por
hipersensibilidad (HP), se refiere a un conjunto de enfermedades pulmonares
granulomatosas, intersticiales, bronquiolares y alveolares que resultan de una
reacción inmunológica frente a una amplia variedad de polvos orgánicos
inhalados y antígenos químicos (Tabla 4). La EAA es un síndrome complejo
con grados diferentes de intensidad, presentación clínica y evolución.

Tabla 4. Causas más frecuentes de neumonitis por hipersensibilidad

ENFERMEDAD ANTÍGENO EXPOSICIÓN

Pulmón de granjero MIcropolispora faeni Heno enmohecido

Pulmón de criador de pájaros Proteínas aviares Heces de pájaros

Pulmón de humidificadores Aureobasidium pullulans Agua

Bagazosis Thermoactinomycetes vulgaris Caña de azúcar enmohecida

Neumonitis hipersensibilidad Diisocianato de tolueno (TDI) Pinturas, resinas, espumas de

por isocianatos poliuretano

Fisiopatología

La EAA se caracteriza por la presencia de linfocitos T activados en el lavado

broncoalveolar (BAL) y por un infiltrado intersticial por células mononucleares.
La patogenia de la EAA implica: 1). Exposición repetida al antígeno; 2)
Sensibilización inmunológica del huésped frente al antígeno; 3) Daño al pulmón
inmunológicamente mediado. La inflamación inmune que resulta en alveolitis
linfocítica y neumonitis granulomatosa (ver Lección 16) implica una
combinación de reacciones inmunes mediadas por inmunocomplejos y de
reacciones celulares o retardadas (tipo IV). (Figura 18).

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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Immunocomplexes

Neutrophils

Complement activation

Antigen
?
TCD8+
Granuloma and
? fibrosis
Activated
macrophages

TNF-α, IL-1, IL-8

Figura 18. Mecanismos inmunológicos de la neumonitis por hipersensibilidad.

Factores de hipersensibilidad del huésped probablemente también influyen

sobre el riesgo y sobre la prevalencia de la EAA. Como se observa en otras
enfermedades granulomatosas pulmonares, la EAA ocurre más frecuentemente
en no fumadores. Las infecciones víricas pueden ser un cofactor en el inicio de
la enfermedad. Factores asociados a la infección por virus, que pueden
promover la EAA incluyen el deterioro de la función mucociliar, las alteraciones
de la función fagocítica de los macrófagos alveolares y la secreción aumentada
de quemocinas que aumentan el reclutamiento de los linfocitos hacia el
pulmón.

Los factores genéticos que modifican la susceptibilidad a la EAA no están bien

caracterizados. La mayoría de las investigaciones se han dirigido al complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC).

Diagnóstico y tratamiento

Los síntomas de la EAA pueden presentarse con un comienzo agudo,

subagudo o insidioso. Los síntomas agudos ocurren a las 4-8 horas de la
exposición. Son frecuentes la tos, disnea, opresión torácica, fiebre, escalofríos,
malestar y mialgias. En las formas subagudas y crónicas de la EAA, el
comienzo de los síntomas es más insidioso, con disnea progresiva con el

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J Luis Prieto Lección 9 - Inmunología e Inmunopatología
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ejercicio, tos seca o mínimamente productiva, astenia, malestar, anorexia y

pérdida de peso.

Se han propuesto un número de criterios diagnósticos, pero ninguno se ha

validado. Los criterios diagnósticos recientes propuestos por el Grupo de
Estudio de Neumonitis por Hipersensibilidad incluye las 6 siguientes variables
clínicas: 1). Exposición a un antígeno conocido; 2). Anticuerpos precipitantes
positivos; 3). Episodios recurrentes de síntomas; 4). Crepitantes inspiratorios;
5). Síntomas 4 a 8 h después de la exposición; 6). Pérdida de peso. La
presencia de las 6 variables se asocia con una sensibilidad diagnóstica del
86% y una especificidad del 86%.

La clave del tratamiento de la EAA es la retirada de la exposición al antígeno

implicado. Además de la evitación del antígeno, el tratamiento farmacológico
puede ser de ayuda. Los esteroides orales se utilizan a menudo como
fármacos de primera línea en la enfermedad severa o progresiva. El oxígeno
suplementario puede ser necesario en los casos graves. En la EAA refractaria,
la terapia citotóxica (ciclofosfamida y azatioprina) se ha utilizado con algún
éxito.

Nos referiremos de nuevo a la patogenia de estos procesos en el Tema 16,

dedicado a las enfermedades granulomatosas.

Referencias:

1. Rich RR, et al. Clinical Immunology. Principles and Practice. Third edition. Cap 48;
pags: 709-724. Elsevier. 2009.
2. Holgate ST, et al. Allergy. 4th edition. Elsevier. 2012.
3. Guía Española para el manejo del asma. [Link]
4. Albert RK, Spiro SG, Jett JR. Clinical Respiratory Medicine. Third Edition. Mosby. 2008

5. GINA report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention.

[Link]

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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Lección 10. Enfermedades alérgicas cutáneas y

mucosas. Eczema de contacto, dermatitis atópica y
urticaria: inmunopatogenia, diagnóstico clínico y
biológico.
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ECZEMA DE CONTACTO
El eczema (o dermatitis) de contacto es una enfermedad cutánea inflamatoria común,
que afecta a un 15% de la población general adulta a lo largo de su vida. Sus dos
variedades generales son:
- Dermatitis de contacto alérgica (ACD, allergic contact dermatitis), que es
producida por exposiciones repetidas y directas de la piel a alérgenos de
contacto.
- Dermatitis de contacto irritativa (ICD, irritant contact dermatitis), que está
producida por exposiciones cutáneas a irritantes. El riesgo de la ICD se asocia
con una predisposición genética y relativamente pocos tipos de exposiciones
mayores (trabajo en condiciones de humedad, uso de guantes, detergentes,
alimentos y disolventes/aceites), pero además de las exposiciones, depende
también de la integridad de la barrera cutánea (Fig 1).

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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FIG 1. La dermatitis de contacto puede estar producida por exposiciones a alérgenos de

contacto, también denominados haptenos y/o irritantes, en una interacción con la barrera
cutánea y otros cofactores potenciales. Algunos productos químicos, como muchos terpenos,
pueden ser transformados desde no alergénicos o bajamente alergénicos hacia alérgenos
relativamente potentes por medio de la oxidación inducida por el aire. Algunos productos
químicos pueden ser enzimáticamente transformados en la epidermis a haptenos/alérgenos o a
alérgenos mas potentes. La presencia de alguno de estos enzimas depende de la genética.
Los irritantes pueden ser de una naturaleza química o física y primariamente rompen la barrera
cutánea. Hay una inter-relación entre la ICD y la dermatits atópica, así como entre la ICD y la
ACD.

I). DERMATITIS DE CONTACTO ALÉRGICA

La dermatitis de contacto alérgica es el resultado de una reacción de hipersensibilidad
retardada (también llamada reacción tipo IV), mediada en gran medida por linfocitos
previamente sensibilizados, que producen inflamación y edema de la piel. No está
ligada a la atopia.

INMUNOPATOGENIA
Muchos alergenos en la dermatitis alérgica de contacto son de bajo peso molecular;
ejemplos bien conocidos incluyen metales como el níquel, cromo y cobalto;
preservativos como las isotiazolinonas y formaldehido; ingredientes de fragancias

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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como los terpenos; y colorantes como la p-fenilendiamina utilizada para tintes de

cabello. Se han identificado más de 4000 alergenos de contacto.
Los alergenos de contacto son haptenos y necesitan unirse a proteínas (los
denominados carriers) en la piel antes de transformarse en antigénicos. Los haptenos
pueden ser fácilmente absorbidos transcutáneamente. Así, por ejemplo, el hapteno
dinitroclorobenceno se ha demostrado que penetra la epidermis en los 30 minutos
siguientes a su aplicación epicutánea. Es importante conocer que la humedad y la
temperatura ambiental cálida aumentan la penetración del alergeno. Una superficie
intacta de la piel disminuye la penetrabilidad, mientras que la maceración por el sudor,
la oclusión o la inmersión en agua aumentan la accesibilidad de los antígenos e
irritantes. Una piel seca o inflamada conlleva una mayor vulnerabilidad.
De manera tradicional, la dermatitis de contacto alérgica se ha definido como una
enfermedad mediada por células T, dividida en una fase de sensibilización y una fase
de generación.
Fase de sensibilización
Una vez alcanzan los espacios extravasculares, muchos haptenos se unen de una
manera covalente a sus proteínas carriers (habitualmente proteínas séricas) o a las
membranas celulares de las células presentadoras de antígeno. Por ejemplo, el níquel
se une, a través de su interacción con el aminoácido histona, a péptidos presentes en
el área peptídica especializada en la unión de péptidos de las moléculas del MHC de
clase II. Las células más potentes capaces de presentar los antígenos a los linfocitos T
en la piel son las células de Langerhans y las células dendríticas dérmicas. Las células
de Langerhans forman un extenso entramado en la epidermis para atrapar y procesar
los antígenos aplicados epicutáneamente (Figura 1). Las células de Langerhans son
células dendríticas derivadas de la médula ósea y caracterizadas por la expresión en
su membrana de CD1a y antígenos del MHC de clase II y por contener una organela
peculiar, el gránulo de Birbeck, que se identifica en el examen mediante microscopia
electrónica. En el corion, las células dendríticas dérmicas, integradas por al menos tres
subpoblaciones, y ciertos tipos de macrófagos están disponibles para la presentación
de antígenos, que es el evento clave en la hipersensibilidad retardada.
El desarrollo de hipersensibilidad por contacto habitualmente ocurre solo en una
minoría de los individuos expuestos a los alérgenos potenciales, aunque ciertas
sustancias tienen una mayor probabilidad de inducir sensibilización. Por ejemplo, el
dinitroclorobenceno sensibilizará a más del 90% de las personas sanas, tras repetido
contacto con la piel. Estudios recientes sugieren que la alergenicidad de una molécula
puede asociarse con su potencial para inducir fases de activación intracelular, con la
liberación posterior de citocinas pro-inflamatorias, como la IL-1β, por parte de las

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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células presentadoras de antígeno. Estas reacciones pueden quizás servir como un

indicador de futuros sistemas predictivos que estimen el potencial alergénico de
sustancias nuevas.
La sensibilización tarda 10 a 14 días en desarrollarse. Si se examina
prospectivamente, se caracteriza por la aparición de una erupción eczematosa en el
lugar de la aplicación del sensibilizante, al cabo de aproximadamente 10 días de la
aplicación del mismo. Muchos alergenos aplicados epicutáneamente, que se unen a la
membrana de las células de Langerhans, son internalizados. Algunos de los
fragmentos que resultan del procesamiento del antígeno se expresan sobre la
superficie de la célula de Langerhans en asociación con moléculas del MHC de clase
II. Las células de Langerhans activadas incrementan la expresión de ciertos receptores
de citocinas (en particular CCR7) y siguen un gradiente de los ligandos del receptor
respectivo en la dermis y linfáticos de drenaje, tras abandonar la epidermis, hasta que
alcanzan los nódulos linfáticos regionales. Entonces se acumulan en las áreas
paracorticales de los nódulos linfáticos regionales y tienen la oportunidad de presentar
el antígeno procesado (asociado a las moléculas de clase II del MHC) a un gran
número de linfocitos T (Figura 2). Si se desarrolla la sensibilización, se genera una
población de linfocitos T CD4+ específicos frente al antígeno. Otro mecanismo para
presentar el antígeno procesado a los linfocitos T es a través de los exosomas. Estos
exosomas están integrados por una membrana bicapa con moléculas de clase II del
MHC en la superficie y con algunos componentes celulares en su interior.

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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Figura 2. Fase de sensibilización en la dermatitis de contacto alérgica. Las células de Langerhans que transportan
el antígeno emigran, a través de los linfáticos, a los nódulos linfáticos regionales. En el área paracortical interdigitan
con los linfocitos T CD4+, lo que conduce a la generación de células de memoria específicas de antígeno.

Fase de generación
La Figura 3 ilustra que un antígeno aplicado epicutáneamente a la piel de un individuo
sensibilizado es procesado de nuevo por las células de Langerhans y expresado sobre
la superficie de las células en asociación con las moléculas de clase II del MHC. Las
células de Langerhans presentan entonces el antígeno a los linfocitos T de memoria
específicos. Las células T son activadas tanto por el contacto directo de los receptores
para el antígeno con los complejos antígeno-MHC, como por las citocinas secretadas
por las células presentadoras de antígeno, por las células espectadoras (como los

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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queratinocitos) y por otras células T que infiltran la piel. Estas últimas parecen producir
un patrón mixto de citocinas (que incluye IL-4 e IFN-γ) en la dermatitis alérgica de
contacto aguda y un patrón de citocinas tipo 1 en la fase crónica de la dermatitis. La
producción de citocinas y quemocinas conduce, mediante diferentes mecanismos, a la
acumulación de células T efectoras antígeno-específicas y no antígeno-específicas y a
la expresión de moléculas de adhesión y moléculas del MHC de clase II sobre la
membrana de la célula en la piel.

Figura 3. La presentación por las células de Langerhans del antígeno procesado a las células T resulta en una cascada
de eventos que conducen al influjo de células mononucleares hacia la dermis y epidermis y al desarrollo de dermatitis.
LFA-1 = antígeno asociado con la función de leucocitos; ICAM-1 = molécula de adhesión intercelular-1; MHC II =
complejo mayor de histocompatibilidad de clase II; TCR = receptor de células T.

Menos del 10% de las células T en la dermatitis alérgica de contacto son alergeno-
específicas. Las células endoteliales son estimuladas precozmente por citocinas para
expresar moléculas implicadas en la adhesión de linfocitos como las moléculas de
adhesión intercelular (ICAM-1) o la E-selectina. Los linfocitos T circulantes, mediante
la expresión de los ligandos correspondientes, como los antígenos de función de
leucocitos (LFA = leukocyte function antigens) o CLA, reconocen las moléculas de
adhesión sobre las membranas de superficie de las células endoteliales y pueden
unirse a estas células. Esto incrementa más el tráfico de células mononucleares a
través de la piel.

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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Más recientemente se ha demostrado que, además de las células T, células del

sistema inmune innato, incluyendo células linfoides innatas (ILCs), mastocitos,
neutrófilos y células dendríticas, juegan papeles críticos tanto en la sensibilización
como en la generación. Los neutrófilos juegan un importante papel durante ambas
fases. Son necesarios para la activación de las células dendríticas durante la
sensibilización. Además, los neutrófilos son esenciales para el reclutamiento de
células T efectoras hacia la piel tras la estimulación alergénica. Las células T de
memoria alérgeno-específicas juegan un papel crucial en la respuesta a los alérgenos
de contacto e incluyen tanto células T de memoria circulantes como residentes en los
tejidos. Se ha ilustrado claramente el importante papel de las célulasepidérmicas T
CD81 de memoria residentes en los tejidos (TRM) en la respuesta a los alérgenos de
contacto. El número de células TRM) generadas aumenta tanto con la dosis de
alérgeno como con el número de exposiciones al alérgeno. Las células TRM son
rápidamente reactivadas tras la exposición al alérgeno, conduciendo a la producción
de IFN-ɣ e IL-17 A, lo que induce generación incrementada de IL-1b por los
queratinocitos. Además, la rápida reactivación de las células TRM conduce a la
producción de CXCL1 y CXCL2 por otras células residentes en la piel. Esto induce una
infiltración epidérmica masiva de neutrófilos hacia la epidermis en las 12 h siguientes a
la exposición. La infiltración masiva de neutrófilos es limitada en el tiempo y no se
detecta ya a las 48 h del contacto alergénico. La infiltración de neutrófilos vista en la
epidermis que muestra células TRM es 4 a 30 veces más alta que la infiltración cutánea
total de neutrófilos vista tras la exposición de la piel a alérgenos de contacto sin la
presencia de células TRM (Fig 4).

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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Fig 2. Modelo para la respuesta inmune a alérgenos de contacto mediada por células T circulates
versus la mediada por células TRM epidérmicas. Se observa una respuesta más rápida e intensa tras la
estimulación con el alérgeno en la piel alérgeno-experimentada que en la piel alérgeno-naive. Esta es
mediada por la activación rápida de las células TRM epidérmicas, lo que conduce a un aflujo masivo de
neutrófilos hacia la epidermis, lo que no se observa en la piel alérgeno-naive.

Hallazgos histológicos
Histologicamente, la dermatitis alérgica de contacto se caracteriza por edema y
espongiosis de la epidermis, edema de la dermis papilar y un infiltrado mononuclear en
la dermis que se extiende hacia la epidermis. Al cabo de 8 horas de la exposición al
alergeno, las células mononucleares comienzan a infiltrar la epidermis. Los infiltrados
alcanzan su intensidad máxima al cabo de 48-72 horas, en cuyo momento se observa
un edema de la epidermis, tras lo cual la reacción disminuye. La mayoría de las
células infiltrativas son CD4+, aunque la proporción de células T CD8+ puede alcanzar
el 50%. Los basófilos se observan también en los estadios precoces. El número de
células de Langerhans aumenta en la epidermis a las 24-48 horas y se encuentran
células CD1a+ también en el infiltrado dérmico.
La resolución espontánea ocurre después de retirar el antígeno y de que los
mediadores de células T desaparezcan. Un número de mecanismos están implicados
en la regulación de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos y queratinocitos
producen prostaglandinas de la serie E, que inhiben la producción de citocinas
proinflamatorias. Otros mediadores, como el leucotrieno B4, factor transformador del
crecimiento o IL-10, pueden estar involucrados también en la regulación de la reacción
eczematosa. Además, las células T-reguladoras, que expresan el factor de
transcripción fox p3 inhiben la proliferación de células T mediante contacto célula a

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célula. El papel de las células T CD8+ que infiltran la piel no está claro aún, pero
pueden funcionar como células supresoras que contrarrestan la reacción.

DIAGNÓSTICO DE LA DERMATITIS DE CONTACTO

Diagnóstico clínico
La dermatitis alérgica de contacto es más frecuente en la mujer que en el hombre y la
incidencia aumenta a medida que avanza la edad. Los hallazgos clínicos de la
dermatitis alérgica de contacto dependen del tipo de alergeno responsable (Figura 5):
Habitualmente, la dermatitis aparece en el lugar de aplicación del alergeno, pero es
posible una diseminación de la misma.

Figura 5 a. Dermatitis de contacto producida por un colirio de neomicina

Figura 5 b. Dermatitis de contacto producida por mercurio (aplicado como desinfectante)

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Figura 5 c. Dermatitis de contacto producida por un perfume en espray

Figura 5 d. Dermatitis de contacto producida por guantes industriales

Los puntos importantes en la identificación clínica y manejo de la dermatitis alérgica de

contacto se indican en la Figura 6. A la hora de obtener la historia clínica, es
importante considerar la exposición a posibles alergenos de origen ocupacional,
doméstico y relacionado con aficiones.
Muchos pacientes encuentran difícil comprender como un material que han
manipulado durante muchos años puede repentinamente producir una dermatitis de
contacto; de manera similar, la alergia a un cosmético utilizado regularmente o a un
detergente en polvo puede no ser identificada por el paciente como responsable de
sus problemas. En estos casos, debe recordarse que formulaciones nuevas y
mejoradas son introducidas continuamente y que a menudo es el conservante, y no el
ingrediente principal de estos productos, el que genera los problemas.
La dermatitis de contacto producida por alergia a material aerotransportado puede ser
difícil de identificar, pero esto puede ocurrir (ej, con plantas, con conservantes volátiles
en las pinturas de la pared o con partículas finas de polvo de caucho en los coches).
Cuando un alergeno de contacto se ingiere o inhala puede producir la dermatitis
alérgica de contacto hematógena. Debido a la frecuente afectación de las nalgas se
denomina síndrome del mandril por algunos autores (Figura 7).

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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Figura 6. Aspectos importantes a recoger en la historia clínica del paciente con sospecha de dermatitis de contacto.

Figura 7. Dermatitis de contacto hematógena (síndrome del mandril)

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Se ha establecido una batería de alergenos comunes en diferentes partes del mundo,

que son diferentes en cada área geográfica. En algunas áreas de Estados Unidos, las
plantas (en particular, la hidra venenosa), son la causa más común de dermatitis de
contacto. Sin embargo, el sulfato de níquel es la causa más frecuente de dermatitis de
contacto en el mundo.
La batería básica de antígenos estándar es suficiente para el diagnóstico de la gran
mayoría de casos (80%). Las características y la localización de las lesiones pueden
sugerir muy directamente el origen del contactante sensibilizante. Por ejemplo, la
aparición de las lesiones en la zona de contacto del botón metálico del pantalón
vaquero, broche del sujetador (Figura 8), pendientes, pulseras (Figura 9) son
sugestivas de sensibilización por contacto al niquel. La dermatitis seca liquenificada de
manos y pies es producida frecuentemente por las sales metálicas de cromato
hexavalente encontradas en el cemento (Figura 10). La localización más frecuente de
la dermatitis de contacto fotoalérgica (Figura 11) son las áreas expuestas a la luz solar
(cara, cuello, dorso de las manos, etc).

Figura 8. Dermatitis de contacto por níquel. Lesión producida por el contacto del broche del sujetador

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Figura 9. Dermatitis de contacto por níquel. Lesiones producidas por contacto con una pulsera.

Figura 10. Dermatitis de contacto en las manos producida por cromatos.

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Figura 11. Dermatitis de contacto fotoalérgica.

Métodos diagnósticos
Cuando se sospecha dermatitis de contacto es necesario realizar pruebas
epicutáneas, también denominadas pruebas del parche. La selección de la batería
de alergenos para las pruebas epicutáneas es altamente dependiente de la
presentación clínica de la enfermedad y de los datos de la anamnesis. Se ha
estimado que alrededor de 2.800 sustancias en el entorno muestran capacidad
sensibilizante, lo que resalta la necesidad de una selección racional de las
sustancias para cada exploración individual. Sin embargo, es necesario resaltar
que muchos pacientes no identifican una exposición relevante, a pesar de una
historia cuidadosa. Realizadas correctamente, las pruebas epicutáneas siempre
proporcionan información útil tanto si el resultado es positivo como negativo. Las
reacciones negativas falsas pueden deberse a radiación ultravioleta previa o al uso
de esteroides o de otros fármacos inmunosupresores. Los antihistamínicos
sistémicos no tienen efecto sobre el resultado de las pruebas epicutáneas.
La técnica para la realización de las pruebas epicutáneas es muy sencilla. La
batería de alergenos estándar europea está integrada por los alergenos que
producen más frecuentemente sensibilización por contacto. Además de la batería
estándar, se han creado otras baterías específicas para ciertas localizaciones del
eczema y para determinadas profesiones.
Los alergenos se preparan en concentraciones apropiadas, en un diluyente apropiado
(habitualmente parafina) y se aplican a la piel sobre discos de metal inertes, como las
cámaras Finn (Figura 12). La batería de pruebas se retira al cabo de 24-48 horas y se

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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apuntan las áreas de eritema o induración (Figura 13).

Figura 12. Pruebas epicutáneas

Figura 13. Prueba epicutánea que muestra una reacción positiva a sulfato de níquel en la lectura realizada a las 48 h.

Tratamiento de la dermatitis de contacto

El manejo inicial de todos los casos sospechosos de dermatitis de contacto consiste
en la reducción y, si es posible, eliminación de todos los alergenos sospechosos y
la utilización de un esteroide tópico de potencia adecuada o, sobre todo en la cara,
de un inhibidor de la calcineurina tópica para acelerar la mejoría de las lesiones
cutáneas.

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II). DERMATITIS ATÓPICA

La dermatitis atópica es una enfermedad cutánea inflamatoria que se
caracteriza por un prurito intenso, un curso en forma de brotes, una distribución
característica de las lesiones cutáneas eczematosas y a menudo una historia
personal o familiar de enfermedades alérgicas.
La dermatitis atópica muestra una incidencia del 15-30% en los niños y del 2-
10% en los adultos. Además su incidencia ha aumentado dos a tres veces
durante las últimas tres décadas en los países industrializados. La dermatitis
atópica generalmente aparece en la primera infancia y niñez, pero puede
persistir hasta la vida adulta o comenzar en el adulto. La prevalencia de
dermatitis atópica en áreas rurales es significativamente más baja, enfatizando
la importancia del estilo de vida y del entorno en los mecanismos de la
enfermedad alérgica. Esto está de acuerdo con lo postulado por la hipótesis
higienista para explicar el origen de la enfermedad alérgica.
INMUNOPATOGENIA DE LA DERMATITIS ATÓPICA
La patogenia de la dermatitis atópica es compleja y parece que requiere la
contribución de un defecto genéticamente determinado de la barrera
epidérmica, alteraciones inmunológicas y factores ambientales. Los genes
responsables de la susceptibilidad a la dermatitis atópica no se han
identificado.
La sequedad cutánea es una de las características más importantes de la
dermatitis atópica. La alteración de la función de barrera cutánea con el
consiguiente aumento de la pérdida de agua transepidérmica es típica del
proceso y puede aportar entre otras, una explicación para la penetración
facilitada de los alérgenos, bacterias y virus. Más recientemente se han
demostrado asociaciones fuertes con mutaciones en el gen de la filagrina,
asociado también con la ictiosis vulgar, lo que resalta el papel del defecto de la
función de barrera como un factor predisponente en los pacientes con
dermatitis atópica. Esto significa que, en un número importante de pacientes, el
funcionamiento anormal de la barrera cutánea (piel “seca”) debido a un
metabolismo lipídico alterado y/o a la formación de una proteína estructural
epidérmica (ej, mutaciones con pérdida de función de filagrina, deficiencia del
inhibidor de la proteasa) puede ser relevante para el inicio de la enfermedad.

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Los mecanismos inmunológicos involucrados en la patogenia de la dermatitis

atópica se señalan en la Figura 11. La AD se caracteriza por una inflamación
bifásica, evolucionando desde una fase inicial aguda, dominada por una
respuesta T helper (Th) Th2 y Th22 hacia una fase crónica caracterizada por la
presencia concomitante de células Th1, Th2 y Th17. El prurito crónico y el
rascado son cruciales para los cambios inflamatorios desde la fase aguda hacia
la fase crónica de la AD. El rascado exacerba la dermatitis predisponente, lo
que puede aumentar más el prurito y conducir a un círculo vicioso
prurito/rascado. Citocinas derivadas de Th2, junto con mediadores inflamatorios
liberados por células inmunes innatas, como los mastocitos, patogénicamente
contribuyen a la iniciación y amplificación de la inflamación cutánea en las
lesiones de la AD. No obstante, hallazgos más recientes han demostrado que
la progresión de la AD de aguda a crónica se asocia con cambios cuantitativos
más que cualitativos en las respuestas de citosinas, con la intensificación de
las respuestas Th2, Th1 y Th17 en la inflamación crónica de la AD. Las
respuestas Th17-relacionadas conducen a la acumulación de IL-17 A e IL-17F
en las lesiones crónicas de la AD. De momento no se conoce si la Il-17 juega
un papel crítico en la AD, como lo hace en la psoriasis.

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Figura 11. Una visión simplificada de la patogenia de la AD. La piel no lesionada muestra una
deficiencia de la barrera epidérmica, con una diversidad reducida del microbioma. En la lesión aguda de la
AD, las células de Langerhans, las IEDC que muestran IgE específica unida al receptor de alta afinidad
para la IgE, y las células dendríticas dérmicas unen alérgenos y antígenos. Citocinas derivadas de
queratinocitos (IL-18, IL-1β, IL-33, TSLP e IL-25), junto con citosinas derivadas de células Th2 (Il-4, IL-13
e Il-31) activan directamente las terminaciones nerviosas sensitivas, lo que promueve el prurito. Durante
la transición a la cronicidad, el prurito se amplifica por varios pruritogénicos (por ejemplo, antígenos y
mediadores moleculares como la histamina y otros productos). El rascado exacerba la dermatitis, lo que
puede aumentar más el prurito y conducir a un círculo vicioso prurito/rascado. La piel lesional de la AD
crónica se caracteriza por la intensificación de las respuestas Th2, Th1 y Th17. DC. Células dendríticas;
MC: mastocitos; IDEC: células dendríticas inflamatorias epidérmicas; ILC: células linfoides innatas; LC:
células linfoides; B. células B; Eo: eosinófilo; Ba: basófilo; IFN: interferón; IL: interleucina; Th: célula T-
helper; Th0: célula T naive; TNF: factor de necrosis tumoral; TSLP: linfopoietina tímica estromal.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Los criterios clásicos propuestos hace años por Hanifin y Rajka para el
diagnóstico de la dermatitis atópica se han mostrado demasiado engorrosos
para su uso en la práctica clínica diaria. En consecuencia, durante los últimos
años se han sustituido por otros más simples (Tabla 1).

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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Tabla 1. Criterios diagnósticos simplificados para la dermatitis atópica (Williams HC

et al. Br J Dermatol. 1996; 135: 12-17).

√Prurito cutáneo (obligatorio)

√Junto con tres o más de los siguientes:
- Historia de afectación en flexuras
- Historia de asma/rinitis
- Historia de sequedad cutánea generalizada
- Comienzo del rash cutáneo a una edad menor de 2 años
- Dermatitis flexural visible

Tanto la sequedad como el prurito cutáneo son características muy sugestivas

de la dermatitis atópica. El espectro clínico es amplio, abarcando desde las
formas leves como la pitiriasis alba a las formas mayores con variantes
eritrodérmicas. La dermatitis es polimórfica con formas agudas (costras,
vesículas o pápulas sobre placas eritematosas), subagudas (sobre todo placas
escoriadas) y crónicas (placas liquenificadas y escoriadas). El prurito es
constante, pero suele empeorar durante la noche afectando profundamente a la
calidad de vida.
Los patrones clínicos habitualmente varían con la edad. El primer signo de
inflamación ocurre de manera típica durante el tercer mes de vida y el proceso
debuta con dermatitis facial (Figura 12) parcheada o generalizada. Las lesiones
generalmente aparecen primero en las mejillas y se caracterizan por una piel
seca y eritematosa con lesiones pápulo-vesiculares. El término “costra láctea”
se refiere a la presentación de costras amarillentas en el cuero cabelludo que
son similares a la leche escaldada. A una edad más tardía, pueden afectarse
también las manos y pies. El prurito y rascado son intensos y promueven la
tendencia a la sobreinfección bacteriana, sobre todo por estafilococcus aureus.
En escolares, los lugares de predilección de la dermatitis son las áreas de las
flexuras (Figura 13) y el dorso de los pies y manos. Pueden desarrollarse a
partir de las lesiones de la fase neonatal previa o aparecer de novo. Por
razones desconocidas, la dermatitis atópica puede remitir de manera completa
durante la pubertad.

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Figura 12. Lesiones faciales en la dermatitis atópica.

Figura 13. Niño con dermatitis atópica en flexuras.

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Figura 14. Eczema herpeticum.

Figura 15. Infección por molluscum contagiosum

La inflamación localizada con liquenificación de las áreas flexurales es el patrón

más común de la dermatitis atópica del adulto. Las localizaciones
predominantes son el cuello, zona superior del tórax, grandes flexuras y dorso
de manos. Si se afecta la cara, las lesiones aparecen en la frente, párpados y
región periorbitaria. La sequedad cutánea continúa siendo un problema
persistente, especialmente en los meses de invierno. En el adulto, pueden
ocurrir algunas variantes mínimas de la dermatitis atópica como la dermatitis de
las manos, dermatitis numular, inflamación periocular, liquenificación del área
ano-genital, queilitis seca y pitiriasis alba. La complicación más importante de la
dermatitis atópica es la infección secundaria, a la que parece contribuir el déficit
de péptidos antimicrobianos y las alteraciones de la inmunidad celular. Casi
todos los pacientes con dermatitis atópica sufren intensa colonización cutánea

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por estafilococcus aureus. Los pacientes con dermatitis atópica presentan

también un riesgo elevado de infección fulminante por virus del herpes simple
(Eczema herpéticum, Figura 14); el curso de esta complicación puede ser
grave, con fiebre alta y erupciones diseminadas. El diagnóstico debe
confirmarse mediante PCR (polymerase chain reaction). No está claro si la
presentación de molluscum contagiosum (Figura 15) está incrementada en la
dermatitis atópica.
TRATAMIENTO DE LA DERMATITIS ATÓPICA
El manejo de la dermatitis atópica puede establecerse sobre 5 pilares
fundamentales y debe adaptarse a la severidad de las lesiones:
1. Cuidado de la piel para restaurar y preservar la función epidérmica de
barrera.
2. Reconocimiento y eliminación de los factores provocadores.
3. Control de la inflamación y del prurito: esteroides en crema, inhibidores de
la calcineurina tópicos (pimecrolimus, tacrolimus), antihistamínicos.
4. Reducción de la colonización microbiana: macrólidos u otros antibióticos.
5. Educación del paciente y de los padres en el caso de los niños.
Para el tratamiento de las formas graves pueden usarse ciclosporina A,
micofenolato, azatioprina o fototerapia. El papel de la inmunoterapia es
controvertido.

III). URTICARIA Y ANGIOEDEMA

La urticaria es una enfermedad que se caracteriza por la presencia de pápulas. Estas
pápulas representan un edema superficial de la piel. A menudo son pálidas en el
centro y rodeadas de un eritema cuando aparecen, para transformarse en más rojizas
cuando maduran. Terminan resolviéndose en horas sin depigmentación residual ni
cicatrices. Generalmente la urticaria se acompaña de picor cuando se inicia el brote,
aunque los pacientes pueden comunicar sensaciones de quemazón o de pinchazos.
Por el contrario, los edemas que constituyen el angioedema son habitualmente de
localización más profunda, menos bien definidos, dolorosos más que pruritosos y más
persistentes en el tiempo, aunque también se resuelven sin cambios de coloración
cutánea ni cicatrices. El angioedema forma parte de la urticaria y se localiza más
frecuentemente en la boca, párpados y región genital, aunque puede afectar a

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cualquier área de la piel. Puede localizarse también en la orofaringe e intestino en el

caso del angioedema hereditario y adquirido.
CLASIFICACIÓN DE LA URTICARIA
La urticaria se clasifica de acuerdo con su duración como aguda (duración <6
semanas) o crónica (duración ≥6 semanas) y de acuerdo con su presentación clínica
como espontánea o inducible (Tabla 2).

Tabla 2. Clasificación de la urticaria (Allergy. 2009; 64: 1417-1426)

Tipo Clasificación
Urticaria espontánea Urticaria espontánea aguda
Urticaria espontánea crónica
Urticaria inducible
Dermografismo sintomático
Urticaria retardada a la presión
Urticarias físicas Urticaria vibratoria
Urticaria a frígore
Urticaria solar
Urticaria de contacto por calor
Otras formas de urticaria Urticaria colinérgica
Urticaria inducida por ejercicio
Urticaria por contacto
Urticaria acuagénica

En la urticaria espontánea (también llamada a menudo urticaria habitual), las

pápulas/angioedema se desarrollan espontáneamente (es decir, que no puede
identificarse un desencadenante concreto). Por el contrario, la urticaria inducible se
caracteriza por la presencia de pápulas/angioedema que se desarrollan en respuesta a
desencadenantes específicos. Estos desencadenantes pueden ser de origen físico
exógeno (urticarias físicas) o de otros tipos (otras formas de urticaria). Los
desencadenantes de las urticarias físicas incluyen el contacto de la piel con frío
(Figura 16) y calor, la radiación solar (Figura 17) y los desencadenantes mecánicos
como la fricción (Figura 18), la presión (Figura 19) o la vibración. Los
desencadenantes de los síntomas en los otros tipos de urticaria inducible son el
contacto con sustancias urticariantes (urticaria por contacto), con el agua en el caso de
la urticaria acuagénica (Figura 20), ejercicio físico (urticaria inducida por el ejercicio) o
incremento de la temperatura corporal como la urticaria colinérgica (Figura 21)

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Figura 16. Urticaria a frígore inducida por la aplicación de hielo a la piel del antebrazo durante 5 minutos.

Figura 17. Lesiones confluentes y papulares de la urticaria solar, que aparecen unos minutos después de la exposición
al sol.

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Figura 18. Pápulas lineales de dermografismo producidas por rascado.

Figura 19. Urticaria retardada a la presión en el hombro inducida por transportar un tubo pesado 6 h antes

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Figura 20. Pápulas aisladas rodeadas de un amplio eritema, características de la urticaria acuagénica. Las lesiones
aparecieron después de nadar.

Figura 21. Urticaria colinérgica inducida por sudor. Se observan numerosas pápulas pequeñas rodeadas de eritema.

El diagnóstico de urticaria espontánea o habitual viene sugerido por una historia de

lesiones papulares diarias o casi diarias de distribución variable, que persisten hasta
24 horas y que pueden asociarse con angioedema (Figura 22), especialmente en sus
formas más graves. La urticaria espontánea aguda aparece más frecuentemente
relacionada con una infección vírica leve que con una alergia, aunque muchos casos
no tienen un origen conocido y algunos se transformarán en crónicos. Autoanticuerpos
liberadores de histamina se han encontrado en al menos el 30% de los pacientes con
urticaria espontánea crónica y el término de “urticaria autoinmune” se utiliza cada vez
más frecuentemente para denominar a este subgrupo. Las reacciones de

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hipersensibilidad inmediata casi nunca son una causa de urticaria crónica en adultos,
pero se han implicado a veces como causa de urticaria crónica en el niño.

Figura 22. Pápulas urticariales características de la urticaria crónica en codos, junto con angioedema en las manos.

Si no hay evidencia de anticuerpos funcionales, alergia o reacciones pseudoalérgicas

como causa de la urticaria crónica espontánea, la misma se denomina idiopática. La
urticaria episódica puede deberse a fármacos o exposiciones en la dieta, pero la causa
de la misma permanece en ocasiones desconocida.

La urticaria vasculitis se incluye a menudo en la clasificación de la urticaria, debido a

que puede presentarse con pápulas y angioedema morfológicamente indistinguibles
de la urticaria espontánea. El problema subyacente es el daño a los pequeños vasos
sanguíneos más que el aumento temporal de la permeabilidad. El diagnóstico debe
sospecharse si las lesiones urticariales persisten más de 24 horas en la misma
localización o muestran signos de extravasación de elementos formes de la sangre (no
desaparecen con la presión) (Figura 23). Una velocidad de sedimentación globular
elevada es la anomalía sanguínea más consistente, pero no ocurre en todos los casos.
Una biopsia cutánea es esencial para confirmar el diagnóstico.

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Figura 23. Pápulas de urticaria vasculitis de una duración mayor de 24 horas.

ANGIOEDEMA
La presencia o ausencia de habones es un punto clave en el diagnóstico del
angioedema (Figura 24). Si los habones no se asocian con el angioedema, es muy
importante excluir el déficit de C1 inhibidor. Este pequeño subgrupo de pacientes con
angioedema debido a deficiencia hereditaria o adquirida de C1 inhibidor necesita
separarse claramente del angioedema que se observa acompañando a la urticaria,
debido a que la patogenia, pronóstico y manejo son completamente distintos. La
deficiencia puede deberse a producción reducida de C1 inhibidor (enfermedad tipo I) o
a producción de cantidades normales del inhibidor no funcionante (enfermedad tipo II).
Este edema angioneurótico hereditario (HAE) con deficiencia de C1-inhibidor es
producido por mutaciones en el gen SERPING1. Se ha descrito una forma adicional de
angioedema hereditario en el que varios miembros de una familia están afectados con
un patrón consistente con herencia autosómica dominante; no obstante, el gen del C1
inhibidor y su producto están completamente normales. Esta forma se ha denominado
inicialmente angioedema hereditario tipo III, pero el nombre de HAE con C1-inhibidor
normal parece más pertinente. En una proporción importante de estos individuos se
han encontrado mutaciones en el factor Hageman (factor XII de la coagulación), gen
del plasminógeno, gen de la angiotensina 1, gen del cininógeno 1 o gen de mioferlina,

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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pero en algunas ocasiones el proceso puede tener un origen desconocido. Las

características individuales de los tres tipos de angioedema hereditario se indican en la
Tabla 3.
Tabla 3. Tipos de angioedema hereditario
Nivel antigénico Actividad funcional % pacientes
C1 inhibidor C1 inhibidor
Tipo I Bajo Bajo 85
Tipo II Normal Bajo 15
HAE con C1-inh Normal Normal ?
normal

El angioedema hereditario es una enfermedad autosómica dominante. Áreas grandes

de edema doloroso subcutáneo o submucoso (Figura 25) pueden iniciarse por
traumatismos, como extracciones dentales o intubación, y persistir durante días sin
tratamiento. El edema intestinal se presenta como dolor abdominal que simula un
proceso quirúrgico y la afectación laríngea puede producir sofocación. El angioedema
se produce por la activación constante de los primeros componentes del complemento,
lo que conduce a la generación de péptidos vasoactivos similares a la cinina y a la
formación de bradicinina. Un traumatismo mínimo activa el factor Hageman (XII), que
promueve la formación de plasmina y kalicreina; la plasmina activa el C1 con la
formación de un péptido C2 similar a cinina, mientras que la kalicreina genera
bradicinina a partir del cininógeno. El componente C4 del complemento está siempre
disminuido durante y casi siempre disminuido entre los ataques en ambas formas de la
enfermedad. Por tanto, la determinación de C4 es un buen método de screening. Una
forma adquirida de déficit de C1 inhibidor puede asociarse con enfermedad
autoinmune o linfoma.
El angioedema recurrente con niveles de C1 inh normales es habitualmente idiopático.
No obstante, es importante no olvidar la posibilidad de que sea producido por
fármacos. El angioedema es un efecto secundario bien conocido de los inhibidores de
la enzima convertidora de la angiotensina y puede ocurrir con aspirina y
antiinflamatorios no esteroideos. En las Tablas 4 y 5 se señalan las características
clínicas y el perfil de laboratorio para cada tipo de angioedema. En la Figura 26 se
resume el algoritmo para la interpretación de las determinaciones del complemento en
el angioedema hereditario.

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Figura 24. Diagnóstico del angioedema. ACE = angiotensin-converting enzyme); NSAIDs = non-steroidal
antiinflammatory drugs.

Figura 25. Angioedema en mano en un paciente con angioedema hereditario.

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Tabla 4. Características clínicas de los diferentes tipos de angioedema

AEH I Y II AEH III ACID IECAS Idiopático
Edad de comienzo 6-20 años 2ª >50 años Cualquiera Cualquiera
década
Duración ataques, h 48-96 48-96 48-96 Prolongada 2-48
Respuesta esteroides y anti NO NO NO ? SI
H1
Historia familiar SI SI NO NO NO
Enfermedad subyacente NO NO Malignidad, HTA NO
gammapatía
Deterioro por estrógenos SI SI SI NO NO
AEH = angioedema hereditario; ACID = déficit de C1 inhibidor adquirido; anti H1 =
antihistamínicos H1.

Tabla 5. Perfil de laboratorio en los diferentes tipos de angioedema.

Nivel C1 Función C1 C4 C3 C1q
inhibidor inhibidor
AEH I Bajo Bajo Bajo Normal Normal
AEH II Normal Bajo Bajo Normal Normal
AEH III Normal Normal Normal Normal Normal
Déficit Bajo Bajo Bajo Normal/bajo Bajo
adquirido
IECAs Normal Normal Normal Normal Normal
Idiopático Normal Normal Normal Normal Normal
AEH = angioedema hereditario

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Figura 26. Algoritmo para la interpretación de las determinaciones del complemento en el angioedema hereditario

NMUNOPATOGENIA DE LA URTICARIA CRÓNICA

Los mastocitos juegan un papel importante tanto en las reacciones de
hipersensibilidad inmediata como en la urticaria/angioedema. En la enfermedad
alérgica son activados por la unión cruzada (cross-linking) de la IgE específica unida a
los receptores para IgE de alta afinidad (FcεRI) sobre los mastocitos tisulares y sobre
los basófilos en sangre periférica. Esta activación de los mastocitos, mediante el
receptor FcεRI, en último extremo conduce a un influjo de células inflamatorias que
incluye eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y basófilos en el tejido cincundante, lo que
conduce a la respuesta de fase tardía. Es esta fase tardía de la enfermedad alérgica
IgE-mediada la que perpetúa esta cascada de eventos.
Algunos mecanismos potenciales para la degranulación mediada por FcεRI de
mastocitos y basófilos se ilustran en la Figura 27. La urticaria debida a exposición
alergénica, como se observa con ciertos alimentos y látex, resulta de la unión cruzada
de la IgE unida al receptor.

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Figura 27. Estímulos que conducen a la degranulación de mastocitos y basófilos.

Se han encontrado autoanticuerpos IgG liberadores de histamina, con propiedades de

anti-IgE y anti-FcεRI en el suero de alrededor del 30% de los pacientes con urticaria
crónica idiopática estudiados en centros especializados. Estos anticuerpos funcionales
parecen estar dirigidos frente al FcεRI en alrededor del 85% de los pacientes positivos.
La mayoría de estos anticuerpos unen FcεRI con o sin la presencia de IgE sobre el
receptor (esto es, no compiten con la IgE por el lugar de unión). Otros pueden solo
unirse a receptores no ocupados (es decir, que compiten con la IgE por los lugares de
unión). Ensayos funcionales para actividad liberadora de histamina están solamente
disponibles en unos pocos centros de investigación especializados. La inyección
intradérmica del propio suero del paciente (el test cutáneo con suero autólogo) puede
utilizarse como un método de estudio sensible para identificar la actividad liberadora
de histamina en la sangre. El desarrollo de una pápula y eritema al cabo de 30-60
minutos en el lugar del test cutáneo (Figura 28) proporciona una indicación sensible,
pero no muy específica, de la actividad liberadora de basófilos.

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Figura 28. Pápula y eritema a los 60 min de la inyección intradérmica de suero autólogo y plasma en un paciente con
urticaria crónica. Obsérvese que no hay reacción al test cutáneo con PBS (salino tamponado con fosfato).

Autoanticuerpos no funcionales frente a la IgE y FcεRI se han detectado por

inmunoensayo en los pacientes con urticaria crónica, pero también en pacientes con
otras patologías como la dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar
y penfigoide bulloso e incluso en sujetos sanos.
El papel de los mastocitos cutáneos en la evolución de las pápulas urticariales de los
pacientes con urticaria crónica fue evaluado inicialmente por Juhlin en 1967. Los
hallazgos fueron confirmados en un estudio en el que casi todos los pacientes con
urticaria crónica mostraban liberación de histamina aumentada en las lesiones
urticariales. Resultados similares se han encontrado en la urticaria a frígore. Además,
la histamina total estaba elevada tanto en la piel afectada como en la no afectada de
los pacientes con urticaria crónica, cuando se comparaban con los pacientes sin
urticaria.
DIAGNÓSTICO DE LA URTICARIA
La historia clínica es importante para el diagnóstico de la urticaria y la duración de las
pápulas puede representar también una ayuda (Figura 29).

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Figura 29. Diagnóstico de la urticaria; RAST = radiollergosorbent test; DPU: urticaria retardada por presión.

Las pápulas que persisten menos de 1 hora probablemente se deben a una urticaria
física, con la excepción de la urticaria retardada a la presión que característicamente
tarda 2 – 6 horas en desarrollarse y alrededor de 24 horas en remitir. La urticaria de
contacto tiene habitualmente una duración corta, pero puede persistir horas si tiene
intensidad suficiente para desencadenar una respuesta de fase tardía. Las pápulas de
la urticaria habitual pueden persistir hasta 24 horas, mientras que las lesiones de la
urticaria vasculitis típicamente persisten hasta durante 1 semana.
Es importante preguntar acerca de detalles como infecciones previas, fármacos,
inmunizaciones y alimentos inusuales, aunque los factores precipitantes de la urticaria
crónica habitualmente permanecen inciertos. Es frecuente que los pacientes con
urticaria comuniquen que sus síntomas empeoran con el calor, estrés y, en ocasiones,
con el alcohol. Una historia familiar de angioedema debe alertar al clínico acerca de la
posibilidad del angioedema hereditario.
Las dos causas más frecuentes de urticaria aguda habitual son los fármacos y las
infecciones (ej, infecciones víricas del tracto respiratorio superior).
Los fármacos pueden producir o agravar la urticaria mediante la estimulación de la
degranulación de los mastocitos o mediante su efecto sobre la síntesis de
eicosanoides. Los opiáceos, curare, medios de contraste iodados y algunos
antibióticos (polimixina B) pueden producir degranulación no inmunológica de los
mastocitos cutáneos, pero muy raramente producen urticaria cuando se administran a

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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concentraciones terapéuticas en sujetos sanos. No obstante, los pacientes con

urticaria crónica pudieran tener riesgo de sufrir una exacerbación originada por la
administración de estos fármacos durante la actividad de la enfermedad y deben
evitarlos si es posible. Los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa como la
aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos agravan la urticaria en alrededor de
1/3 de los pacientes con enfermedad establecida. Inhiben la formación de
prostaglandinas por la ciclooxigenasa a partir del ácido araquidónico, pero no está
claro de qué manera esto exacerba la urticaria.

TRATAMIENTO DE LA URTICARIA
El tratamiento de la urticaria debe comenzar con la evitación de los desencadenantes
de la misma, si se identifican. De todos modos, frecuentemente es necesario
administrar antihistamínicos H1. Es preferible utilizar los antihistamínicos no sedantes
(cetirizina, rupatadina, ebastina, mizolastina, bilastina, etc), aunque no es infrecuente
la necesidad de recurrir a las asociaciones de los mismos o al uso de antihistamínicos
sedantes (clorfeniramina, hidroxicina). Los esteroides sistémicos deben reservarse
para los casos más rebeldes y para las exacerbaciones. El anticuerpo monoclonal anti-
IgE omalizumab se ha mostrado eficaz en muchos casos de urticaria crónica idiopática
que no responden al tratamiento con antihistamínicos H1.
TRATAMIENTO DEL ANGIOEDEMA HEREDITARIO
No todos los pacientes con angioedema hereditario necesitan profilaxis a largo plazo
y la decisión al respecto de quien debe recibirlo necesita individualizarse basándose
en la frecuencia de los ataques, intensidad de los mismos, acceso al servicio de
urgencias para tratar los episodios agudos y comorbilidades. Se dispone de varias
modalidades de profilaxis. La guía canadiense para el angioedema hereditario indica
que el C1-inh derivado del plasma (pdC1 inh) y el lanadelumab, un anticuerpo
monoclonal frente a la calicreína plasmática, son tratamientos eficaces para la
profilaxis a largo plazo en los pacientes con angioedema hereditario por déficit de C1
inhibidor. Particularmente interesante para la profilaxis a largo plazo es el pdC1 inh
(Berinert® y Cinryze®). El tratamiento profiláctico con andrógenos anabolizantes
(danazol, stanozolol) proporciona profilaxis efectiva para los pacientes con
angioedema hereditario grave, pero puede producir efectos adversos relevantes. Los
antifibrinolíticos como el ácido tranexámico son menos efectivos que los andrógenos
anabolizantes, pero pueden resultar útiles particularmente en niños en los que los
andrógenos anabolizantes están relativamente contraindicados. Lanadelumab

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J Luis Prieto Lección 10 - Inmunología e Inmunopatología
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(Takhzyro®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano frente a la

calicreina plasmática, que se encuentra registrado para la prevención de los ataques
de angioedema hereditario en pacientes con edad ≥12 años.
El manejo del angioedema hereditario engloba también el tratamiento de los ataques
agudos y la profilaxis a corto plazo. El C1 inh derivado del plasma (Berinert®, Cinryze®)
administrado por vía iv ha sido el estándar para el tratamiento de los episodios
agudos. Un C1 inh recombinante humano (rhC1 inh, Ruconest®) está también
disponible para uso clínico. Icatibant (Firazyr®) es un antagonista selectivo del receptor
B2 de la bradicinina, que se administra también por vía subcutánea y está registrado
para el tratamiento de los ataques agudos de angioedema hereditario. Ecallantida
(Kalbitor®) es un inhibidor de la calicreína plasmática y puede también utilizarse para el
tratamiento de los ataques de angioedema hereditario. Todos los pacientes con
angioedema hereditario son candidatos para profilaxis a corto plazo cuando deban
someterse a situaciones o procedimientos que puedan desencadenar ataques de
angioedema. Cuando se vaya a realizar un procedimiento relativamente menor (como
una limpieza dental), únicamente es necesario tener preparada cualquiera de los
fármacos citados previamente para el tratamiento de los brotes agudos.

Referencias:
1. Rich RR, et al. Clinical Immunology. Principles and practice. Third Edition.
Elsevier. 2009.
2. Stephen T. Holgate, MD, Martin K. Church, David H. Broide and
Fernando D Martinez. Allergy. 4th Edition. Elsevier. 2012.
3. Syed YY. Lanadelumab: A review in hereditary angioedema. Drugs. 2019; 79:
1777.
4. Caballero T: Treatment of hereditary angioedema. J Invest Allergol Clin
Immunol. 2021; 31: 1-16

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

TEMA 11: ANAFILAXI

1. DEFINICIONS
Per a parlar del tractament d'una malaltia, el primer és definir-la, és a dir, saber al fet que ens estem
enfrontant. Però és difícil definir l'anafilaxi, ja que és una síndrome amb moltes troballes potencials que
poden superposar-se als d'altres reaccions no anafilàctiques. La majoria de les definicions s'han avaluat
en cohorts o estudis retrospectius i no en estudis prospectius. Els estudis prospectius per a validar signes
i símptomes d'anafilaxi haurien de fer-se en pacients no tractats amb adrenalina i això no és ètic. Com a
exemple, en la diapositiva s'exposen les definicions que han postulat diverses entitats científiques al llarg
del temps

Aquesta és l'última definició proposada per la WAO per a l'anafilaxi en el seu guia de l'any 2020 →
“L'anafilaxi és una reacció d'hipersensibilitat sistèmica greu que sol tindre un inici ràpid i pot causar la
mort. L'anafilaxi severa es caracteritza per un compromís potencialment mortal en les vies respiratòries,
la respiració i/o la circulació, i pot ocórrer sense que siguen presents les característiques típiques de la
pell o el xoc circulatori” World Allergy Organization

La majoria de les definicions coincideixen en els 5 punts descrits a dalt, però fins i tot aquests són
qüestionables:

• GREU: Definir l'anafilaxi com un esdeveniment greu que amenaça la vida és molt limitat. Els
esdeveniments anafilàctics fatals o quasi fatals són extremadament rars. Més del 90-99% de les
reaccions presumiblement anafilàctiques es resolen sense tractament.
• SISTEMICA/MULTIORGÀNICA: Una definició que classifique a l'anafilaxi com una reacció que
afecta més d'un sistema, no inclouria a anafilaxis greus que es presenten com a afectació d'un
sol sistema, per exemple, un col·lapse cardiovascular sense manifestacions cutànies,
respiratòries o gastrointestinals evidents. El terme sistèmic ha de fer referència a trastorn
generalitzat, no necessàriament multiorgànic.
• RÀPIDA: Fa referència a la rapidesa després del contacte amb l'al·lergogen. Tanmateix, això no
permetria explicar les reaccions bifàsiques o les reaccions tardanes per exemple a la carn de
mamífers no catarrins que conté alfa-galactosa-D-galactosa
• AL·LÈRGICA/HIPERSENSIBILITAT: El terme d'hipersensibilitat és preferit al d'al·lèrgia en 5 de les
6 definicions, probablement perquè l'anafilaxi no depén d'una única resposta immune específica.
Tanmateix, incloure això en la definició exclouria l'anafilaxi idiopàtica o els casos en els quals no
s'aconsegueix demostrar una reacció immunològica específica

1
Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

• Dues de les 6 definicions afirmen que els mediadors de mastòcits i basòfils estan involucrats. No
obstant això, els nous conceptes d'endotips i fenotips d'anafilaxi indiquen que no sempre estan
implicades aquestes cèl·lules, encara que en tots els casos es produeix l'alliberament o formació
de mediadors bioactius que són responsables de la reacció

Tenint en compte tots aquests fets, una definició acceptable podria ser: “L'anafilaxi és una reacció
sistèmica (en el sentit de generalitzada o no local), a causa de l'alliberament / formació generalitzada de
mediadors bioactius, que pot ser immunològica o no immunològica, que sol tindre un inici ràpid, és de
gravetat variable, però potencialment greu encara que rares vegades causa la mort i, quan és severa, es
caracteritza pel compromís de la respiració i/o la circulació”

2. PATOLOGIA

2.1. FENOTIPS

Identificar una anafilaxi és encara mes complicat amb la recent introducció dels fenotips i endotips en la
patogènia d'aquesta. El fenotip és la presentació o manifestació clínica. Es tracta d'un grup de propietats
visibles que pot incloure dades demogràfiques, fisiològics (per exemple, la funció pulmonar), imatges,
resultats (letalitat, gravetat, patrons) o respostes al tractament.

En l'anafilaxi es reconeixen actualment

almenys 3 fenotips: El fenotip reacció
tipus I, l'alliberament/tempesta de
citocines i les reaccions mixtes. En dos
d'elles apareix un signe habitualment no
associat clàssicament a l'anafilaxi, com és
la febre. En aquesta exposició nosaltres
ens referirem sobretot al fenotip tipus I
perquè és el mes clàssic i el mes freqüent.

2.2. ENDOTIPS DE REACCIÓ I

Per a complicar mes les coses, existeixen també els endotips. L'endotip és el mecanisme i les vies
moleculars que produeixen la reacció. Cada endotip pot participar en diversos fenotips de la mateixa
forma que un fenotip pot estar produït per diversos endotips.

a) Endotip mediat per IgE. És el clàssic mecanisme al·lèrgic en el qual en una primera fase de
sensibilització es produeixen anticossos IgE específics, que es fixen a la membrana dels mastòcits
i basòfils.
En una segona fase, l'al·lergogen reacciona amb la IgE i produeix l'alliberament de mediadors. Els
mastòcits són les cèl·lules mes importants. Els basòfils tenen una participació complementària,
encara que estudis recents semblen indicar que són claus en les al·lèrgies alimentàries.

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Els al·lergògens que estimulen aquesta via solen ser aliments, fàrmacs, verins d'himenòpters i
altres al·lergògens ambientals.
Després de l'activació, els mastòcits alliberen tres tipus de mediadors:
a. MEDIADORS PREFORMATS: Són els que estan emmagatzemats en els grànuls. La
histamina és el mediador més important.
b. MEDIADORS NEOFORMATS: Es produeixen de novo immediatament després de
l'activació. Són els eicosanoides (PAF, prostaglandines i leucotriens). La seua producció
s'inicia amb l'activació de la fosfolipasa A2 que allibera àcid araquidònic de les
membranes
c. MEDIADORS NEOSINTETITZATS: Es produeixen tardanament després de l'activació ja
que requereixen síntesi proteica. Són citocines proinflamatòries, factors de creixement
i chemoquines que atrauen a altres cèl·lules al focus
Els mediadors s’alliberen a tot el cos però l’òrgan afectat pot ser només un.
b) Mecanisme mediat per IgG. En alguns casos, la sensibilització no produeix anticossos IgE, si no
IgG. Es produeix enfront d'antígens que s'introdueixen intravascularment com AcMo,
immunoglobulines o relaxants musculars. La reacció s'inicia quan l'antigen forma
immunocomplexos circulants amb la IgG. Els immunocomplexos s'uneixen al receptor FcγRIIIA
de les cèl·lules. Es requereixen dosi mes altes d'al·lergogen ja que el receptor FcγRIII és de baixa
afinitat. Les cèl·lules mes importants són cèl·lules circulants com els basòfils, monòcits i
neutròfils. El mediador mes important en aquestes reaccions és el PAF.
La reacció es produeix inicialment dins de la sang per a formar immunocomplexos, es requereix
molt d’al·lergen perquè el receptor per a la IgG té menys afinitat, l’al·lergen ha d’entrar dins del
sistema vascular (fàrmacs, per exemple) i les cèl·lules implicades també són distintes, de forma
que la cèlula més important ara és el basòfil.
c) Mecanisme mediat pel complement. L'activació del complement genera anafilotoxines com C3a,
C4a i C5a que poden unir-se a receptors de mastòcits i macròfags i induir l'alliberament de
mediadors
Els contrastos radiològics, les membranes de diàlisis de cel·lulosa, els glicosaminoglicans
altament carregats (com el condroitin-sulfat), polietilen-glicol, fàrmacs liposomials o els
dissolvents micel·lars que contenen lípids amfifílics (com el Cremofor EL, dissolvent del propofol)
poden activar el complement per mecanismes no immunològics.
Els mediadors són similars al tipus IgE, llevat que es produeix mes PAF dels mastòcits, i la clínica
és indistingible
d) Activació directa (no immunològica) de mastòcits. Els mastòcits poden ser activats directament
per mecanismes no immunològics. Una de les vies mes importants sembla ser la del MRGPRX2
(membre X2 del receptor acoblat a proteïnes G relacionat amb Mas). És un receptor que es troba
en els mastòcits, basòfils i eosinòfils però no en neutròfils ni macròfags. L'estimulació d'aquest
receptor produeix l'activació dels mastòcits per una via independent de la IgE El receptor s'activa
sobretot per substàncies policatiòniques o secretàgogs bàsics com la substancia P, el compost
48/80, molècules amb grups tetrahidroquinoleines com les quinolones, relaxants musculars
(tubocurarina, atracuri i rocuroni) o icatibant. Altres molècules com polimixina B, polilisina o
poliarginina podrien actuar per aquest mecanisme. Uns certs senyals químics extracel·lulars que
produeixen alguns bacteris també són reconegudes per aquest receptor, la qual cosa fa que els
mastòcits participen en la resposta antibacteriana.
e) Activació del sistema de contacte. El sistema d'activació per contacte està format pel cininògen
d'alt pes molecular (HK), la precalicreina (PK) i el factor XII de la coagulació. La seua activació pot
produir-se de diverses formes, entre elles el contacte amb superfícies carregades negativament.
La seua activació condueix a l'activació del complement i a la formació d'un nou mediador que
és la bradicinina.

El coneixement dels endotips té dues conseqüències pràctiques importants:

1. Les reaccions tipus I no sempre són immunològiques i per tant no sempre trobarem anticossos o
limfòcits específics

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2. Una reacció tipus I pot tindre diversa expressió clínica depenent de la proporció i tipus de
mediadors alliberats

Una conseqüència teòrica és que no existeixen les reaccions anafilactoides. Tot són reaccions
anafilàctiques tipus I.

2.3. SISTEMA DE CONTACTE I COAGULACIÓ

Són especialment interessants les participació del

sistema d'activació per contacte i la coagulació en
l'anafilaxi. Se sap que el sistema de contacte s'activa
en molts tipus d'anafilaxi. És possible que moltes de
les alteracions que s'observen en les anafilaxis greus
es deguen a l'activació d'aquest sistema. En models
animals, els dèficits de FXII, HK o precalicreína
produeixen una atenuació de les reaccions
anafilàctiques mediades per IgE i una menor
tendència a la hipotensió. S'ha observat la
participació d'aquest sistema en l'al·lèrgia alimentària mediada per IgE. Les possibles relacions entre
aquests sistemes es detallen en la diapositiva:

1. La degranulació mastocitària allibera proteoglicans altament sulfatats, dels quals el mes

important és l'heparina seguida de condroitin sulfat, que produeixen superfícies carregades
negativament. Aquestes superfícies condueixen a l'autoactivació del FXII i s'inicia l'activació del
sistema de contacte que porta a la producció de Bradicinina. L'heparina també activa a la
cal·licreïna
2. El PAF alliberat durant l'activació mastocitaria activa a les plaquetes, les quals alliberen
polifosfats inorgànics que són capaços d'activar al FXII
3. Els mastòcits alliberen també triptasa, que és capaç d'activar a la cal·licreïna i exercir l'acció de
la cal·licreïna sobre el kininògen

L'activació del FXII després de l'activació mastocitaria produeix sobretot βFXIIa, capaç d'activar a la
precalicreina però no al FXI. En l'anafilaxi s'ha observat un allargament del temps parcial de
tromboplastina activada (que mesura el FXII), però no del temps de protrombina (que mesura la via
extrínseca)

3. CLÍNICA

3.1. REACCIONS TIPUS I

Centrat el problema, podem dir que la

clínica de les reaccions tipus I
consistiran en una proporció variable
dels signes i símptomes descrits en la
diapositiva. Les manifestacions
clíniques es deuen a l'acció dels
mediadors sobre els òrgans diana

En la majoria dels casos, el quadre

apareix immediatament (en menys de
30 minuts) després de l'exposició a
l'agent causal, encara que el temps de
latència pot variar des de minuts a hores.

Els símptomes varien en cada cas depenent dels òrgans afectats.

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• Les manifestacions cutànies són les mes freqüents, observant-se en mes del 80% dels casos.
• L'afectació de la via aèria superior o inferior és més freqüent en xiquets i, en general, en els casos
d'al·lèrgia alimentària
• L'afectació cardiovascular s'observa sobretot en les reaccions per picades d'himenòpters o per
l'administració de fàrmacs intravenosos.
• En la població gestant són característics la intensa pruïja vulvar i vaginal, dolor en la part baixa
de l'esquena, enrampades uterines, distres fetal i part preterme.

L'afectació sempre és sistèmica (alliberament generalitzat de mediadors) però pot ser monoorgànica o
monosimptomàtica. L'efecte sistèmic el defineix el que les manifestacions clíniques es produeixen a
distància de la porta d'entrada de l'al·lergogen o desencadenant. Així, per exemple, un col·lapse sobtat
després de la picada d'un himenòpter o un atac d'asma després de la ingesta de cacauets han de
considerar-se anafilaxis, encara que siguen monosimptomàtiques

Afectació gastrointestinal perquè els mediadors actuen sobre el múscul llis del tracte digestiu.

No te perquè ser monoorgànica però si es sempre sistèmica perquè es produeix a distància.

FORMES ATÍPIQUES DE REACCIONS TIPUS I:

En un consens d'experts realitzat mitjançant la metodologia Delphi es va intentar desenvolupar

definicions de consens per a tipus d'anafilaxi clínicament rellevants. Es van obtindre les següents
definicions

a) Anafilaxi persistent. L'anafilaxi persistent és altament probable quan es compleixen els següents
criteris:
a. Presència de signes i símptomes que complisquen els criteris d'anafilaxi NIAID/FAAN de
2006 que persistisquen almenys 4 hores.
b. El criteri és independent del maneig de la reacció inicial
b) Anafilaxi refractària. L'anafilaxi refractària és més probable quan es compleixen els dos criteris
següents:
a. Presència d'anafilaxi després d'una dosi adequada d'adrenalina i del tractament dels
símptomes (Ex. Bitla intravenosa de fluids per a la hipotensió).
b. La reacció inicial s'ha tractat amb tres o més dosis apropiades d'adrenalina (o l'inici
d'una infusió intravenosa d'adrenalina)
c. El diagnòstic d'anafilaxi refractària és independent de la duració dels signes i/o
símptomes
c) Anafilaxi bifàsica. El diagnòstic d'anafilaxi bifàsica és probable quan es compleixen tots els
següents criteris:
a. Símptomes o signes nous o recurrents que complisquen amb els criteris d'anafilaxi
NIAID/FAAN de 2006

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b. Els símptomes i signes inicials han d'haver-se resolt completament abans de l'aparició
dels signes o símptomes nous o recurrents
c. No ha d'haver-hi una reexposició als al·lergògens abans de l'aparició dels signes o
símptomes nous o recurrents.
d. Els signes o símptomes nous o recurrents han d'ocórrer entre 1-48 hores després de la
completa resolució dels signes o símptomes inicials
El diagnòstic d'anafilaxi bifàsica és independent del maneig de la reacció inicial. Per tant, no és
necessari que la reacció inicial haja sigut tractada amb adrenalina per a qualificar-la de bifàsica
d) Altres tipus. Hi ha dues entitats que incloíem en anteriors cursos i que no estan en aquesta llista.
Una no és realment atípica ja que està inclosos en la definició d'anafilaxi. És l'anafilaxi amb
col·lapse inicial, en la qual el primer símptoma és el col·lapse cardiovascular amb síncope i pot
no haver-hi altres manifestacions. La segona forma és la dels pacients que estan tractats amb
blocadors β o IECA. Aquests poden donar una anafilaxi refractària amb hipotensió,
broncoespasme i bradicàrdia paradoxal.

4. DIAGNÒSTIC
El diagnòstic de tota reacció anafilàctica comprén dues parts:

• El diagnòstic sindròmic: És a dir, diagnosticar que es tracta d'una anafilaxi. Per a això hem base
en la clínica i en la detecció de biomarcadors (triptasa, histamina, interleucines i altres).
• El diagnòstic etiològic: És a dir, identificar com és la causa de l'anafilaxi.
o Història clínica
o Detecció d’anticossos específics
o Test d’activació de basòfils
o Proves de provocació

En el context de la reacció aguda sol ens interessa el diagnòstic sindròmic i per a fer el diagnòstic només
disposarem dels mètodes clínics. Els biomarcadors tenen un interés retrospectiu, el mateix que el
diagnòstic etiològic

4.1. CRITERIS CLÍNICS

Fins fa poc, per a establir el diagnòstic d'anafilaxi, se seguien els criteris NIAID/FAAN. En el segon
simposium sobre la definició i maneig de l'anafilaxi del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious
Disease) es van proposar uns criteris que s'afirma que poden identificar al 95% de les anafilaxis. Aquests
criteris han sigut acceptats per la WAO.

Aquests criteris s'han establit sobre la base de la clínica habitual de les anafilaxis amb els següents
conceptes:

a) Exposició a un desencadenant reconegut productor d'anafilaxi

b) Inici ràpid de la reacció després de l'exposició (minuts a hores)

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c) Afectació multisistèmica (mes d'un sistema orgànic afecte)

d) Clínica típica basada en la freqüència amb què apareixen diferents símptomes

Això significa que mes del 80% de les reaccions anafilàctiques cursen amb alteracions mucocutànies, per
la qual cosa el criteri I hauria d'identificar el 80% dels casos. Però un 20% de les anafilaxis no tenen aquests
símptomes (per exemple l'administració intravenosa de fàrmacs o verins d'himenòpters). En aquests
pacients amb història d'al·lèrgia i possible exposició, el criteri II pot proporcionar una base diagnòstica. El
criteri III pot identificar els rars casos que presenten un episodi d'hipotensió aguda després de l'exposició
a un al·lergen conegut.

Un problema és que aquests criteris no estan validats i alguns grups apunten que tenen menys sensibilitat
que els seus criteris previs.

Un altre problema important és que tenen tots els inconvenients de les definicions clàssiques d'anafilaxi:
Exigeixen l'exposició a un desencadenant, l'inici ràpid i l'afectació multiorgànica (excepte el cas del
col·lapse).

En la seua última guia la WAO ha modificat els criteris diagnòstics d'anafilaxi. Per exemple, es considera
també com a anafilaxi, l'afectació aïllada de la via aèria després de contacte amb al·lergògens no inhalats,
o l'afectació digestiva després de l'exposició a al·lergògens no alimentaris, ja que es tracta de reaccions
sistèmiques o a distància. Els criteris diagnòstics modificats per la WAO quedarien d'aquesta manera:

L'anafilaxi és molt probable quan es compleixen qualsevol dels dos criteris següents:

1. Començament agut dels símptomes (de minuts a diverses hores), amb afectació simultània de la
pell, mucoses o tots dos (urticària generalitzada, pruïja o eritema, edema de llavis-llengua-úvula)
i almenys un dels següents:
a. Compromís respiratori (p. ex., dispnea, sibilàncies-broncoespasme, estridor, PEF reduït,
hipoxèmia)
b. Disminució de la PA o símptomes associats de disfunció d'òrgans diana (p. ex., hipotonia
[col·lapse], síncope, incontinència)
c. Símptomes gastrointestinals greus (p. ex., dolor abdominal tipus còlic intens, vòmits
repetitius), especialment després de l'exposició a al·lergògens no alimentaris
2. Inici agut d'hipotensió o broncoespasme o compromís laringi després de l'exposició a un
al·lergogen conegut o altament probable per a aqueix pacient (minuts a diverses hores), fins i tot
en absència del compromís cutani típic.

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*La hipotensió es defineix com una disminució de la PA sistòlica major del 30% respecte al valor basal
d'aquesta persona o, en xiquets menors de 10 anys una pressió arterial sistòlica menor que (70 mm Hg +
[2 x edat en anys]) o en adults i xiquets > 10 anys una PA sistòlica < 90 mm Hg.

*L'afectació respiratòria exclou els símptomes de les vies respiratòries inferiors provocats per al·lergògens
inhalats comuns o al·lergògens alimentaris que s'ha observat que causen reaccions "per inhalació" en
absència d'ingestió.

* Els símptomes laringis inclouen: estridor, canvis vocals, odinofàgia.

4.2. β-TRIPTASA

La triptasa pertany a una família de

serin-proteasas tripsina-like, que són
altament específiques dels mastòcits
Els basòfils també contenen triptasa,
però en una quantitat 100 vegades
menor que la dels mastòcits, per la
qual cosa no contribueixen
significativament als seus nivells.

Existeixen almenys 5 varietats de

triptasa anomenades alfa, beta,
gamma, delta i èpsilon; cadascuna de les quals pot tindre subtipus. De totes les formes de triptasa, les
mes importants són l'alfa i la beta triptasa.

La producció i maduració d'alfa triptasa és constant i s'allibera el sèrum, sent responsable dels nivells
basals de triptasa. Aquests nivells basals són molt estables per a un individu al llarg del temps

La beta triptasa madura s'emmagatzema en els grànuls secretoris dels mastòcits formant tetràmers
estabilitzats per una bastimentada de protein-glucans, el mes important dels quals és l'heparina. Una
xicoteta quantitat de beta triptasa monomèrica pot escapar a la circulació, contribuint al nivell basal de
triptasa, però és insignificant.

Per tant, uns nivells significatius de beta-triptasa en sèrum només poden vindre d'una degranulació
mastocitaria. Si es produeix una activació mastocitaria amb degranulació, s'alliberen ràpidament els
tetràmers de beta triptasa que augmenta en el sèrum, però poden no detectar-se fins que passen 20
minuts, perquè ha d'alliberar-se de la seua bastimentada d'heparina.

En el sèrum, la vida mitjana de la beta triptasa és d'unes dues hores.

Les elevacions transitòries dels nivells de triptasa són el distintiu de l'activació mastocitaria. Els nivells
aconseguits estan en relació amb la severitat de l'anafilaxi i amb el mecanisme de producció. Són mes
elevats en les anafilaxis severes i en les degudes a fàrmacs, anestèsics o picades d'insectes. Són menys
elevades en les degudes a al·lèrgia alimentària.

La determinació dels nivells de triptasa en sèrum o en plasma:

S'utilitza un mètode comercial d'inmuno-CAP

comercialitzat per una empresa sueca. Aquest
mètode no distingeix entre alfa i beta triptasa ni
entre formes tetramèriques o monomèriques
d'aquesta.

Els nivells permanentment elevats de triptasa no

poden ser una degranulació, és una cosa basal
que tu tens.

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En estudis realitzats en pacients sans s'ha vist que un 95% de subjectes sans té un valor de < 11.4 mcg/L
de triptasa, però cada subjecte té el seu valor basal

Després de l'activació mastocitaria s'obté un augment dels nivells de triptasa amb un pic entre 0.5-2 hores
i va descendint progressivament fins a tornar als nivells basals en 24 hores

Per a una correcta determinació, la mostra ha de prendre's en el moment adequat. Si es pren abans de
30 minuts, fins i tot no es podrà detectar l'elevació. L'ideal és prendre la mostra entre 1-2 hores després
de l'inici de la reacció, però com la vida mitjana és d'unes dues hores, pot prendre's fins a les 6 hores. En
els casos post mortem, la mostra ha de determinar-se abans de 15 minuts

En la majoria dels pacients no es coneix el seu valor basal, per la qual cosa és recomanable prendre una
segona mostra mes allà de les 24 hores (per exemple ja en la consulta d'al·lèrgia) per a conéixer-lo.

Es considera indicatiu de degranulació mastocitària un pic de mes de 2 vegades el valor basal, o segons
l'últim consens 120% del valor basal + 2 mcg/L

El test no està immediatament disponible, per la qual cosa només és útil en el diagnòstic retrospectiu.

Hi ha diversos factors d'error possibles en la utilització dels nivells de triptasa per a diagnosticar l'anafilaxi:

NIVELLS DE TRIPTASA FALSAMENT NEGATIUS:

Això s'observa quan la mostra s'obté abans de 30
minuts o després de 24 hores d'iniciada la reacció.
També s'observa en anafilaxis poc severes
(pacients normotensos) o degudes a aliments. En
aquests casos se suposa que pot deure’s al fet que
la degranulació és local (ej edema glòtic) i no
s'allibera suficient quantitat com per a elevar els
nivells sèrics, el mecanisme principal d'activació no
és la degranulació mastocitaria o la cèl·lula
majorment implicada no és el mastòcit sinó el
basòfil o altres cèl·lules com el neutròfil.

ELEVACIÓ DE NIVELLS DE TRIPTASA PER CAUSES NO ANAFILÀCTIQUES: Això s'observa en situacions que
produeixen activació inespecífica de mastòcits o mort cel·lular com la hipòxia, l'infart de miocardi i altres.

• Nivells basals elevats de triptasa: Per definició, l'elevació de la triptasa en l'anafilaxi és paroxismal
recurrent. Algunes malalties com la mastocitosis i hemopaties poden produir nivells basalment
elevats de triptasa.
• També hi ha subjectes amb alt risc de patir reaccions anafilàctiques que tenen nivells basalment
elevats. En aquests casos pot ser útil el quocient entre triptasa total i beta triptasa. Un quocient
< 10 ng/ml és suggestiu de degranulació.

Si no hi ha pic de triptasa pot haver-hi anafilaxi i també pot haver-hi pic de triptasa i no haver anafilaxis.

Triptasa elevada + clínica compatible → possible anafilaxis

Triptasa elevada només → NO anafilaxis

5. TRACTAMENT
Aquest és el protocol que proposem. Està basat en el protocol de la WAO, però modificat per a poder ser
aplicat en urgències:

1. Eliminar el contacte amb l'agent causal

2. Reconéixer la gravetat de la situació (inspecció + constants)
3. Demanar ajuda (local o servei d’urgències o equip de RCP)
4. Col·locar al pacient en una posició confortable

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5. Administrar adrenalina si està indicat (sempre està indicat)

6. Estabilitzar segons els protocols de RCP
7. Actuar sobre els òrgans diana
8. Administrar medicació complementària (corticoides i anti-histamínics)
9. Observar l'evolució i previndre els reaccions bifàsiques
10. Remetre per a seguiment especialitzat

5.1. ELIMINAR L’AGENT CAUSAL

Des de les primeres guies sobre el maneig de l'anafilaxi es recomana que ha d'eliminar-se el contacte amb
l'agent causal si és possible:

• Ha de suspendre's l'administració de qualsevol fàrmac sospitós d'haver causat una reacció

anafilàctica.
• Eliminar l'agulló després d'una picada d'insecte. La retirada precoç és mes important que el
mètode de retirar-lo
• En l'anafilaxi induïda per aliments, els intents per a fer que el pacient vomite no són
recomanables. No hi ha literatura que secunde o refute que eliminar l'agent del tracte digestiu
siga beneficiosa per a controlar la reacció aguda o previndre les reaccions bifàsiques. → perquè
ja s’absorbit i l’únic que podem aconseguir és una aspiració.
• No ha de retardar-se el tractament definitiu si no és factible eliminar la causa

No obstant això, no hi ha estudis clars sobre que l'eliminació de l'al·lergogen modifique la progressió de
la malaltia perquè l’activació cel·lular i l’alliberació de mediadors ja s’ha produït.

No anteposar açò a la resta de mesures.

5.2. RECONEIXER LA SITUACIÓ

Cal avaluar la situació en la qual es troba el pacient reconeixent:

1. Alteració del nivell de consciència: Respon a estímuls?

2. Si no respon a estímuls avaluar la respiració: Veure, oir i sentir
3. Si no respira considere que està en situació de parada cardiorespiratòria
4. Si el pacient no està en parada, evalue: TA, FC, freqüència respiratòria i SatO2 si és possible

Si el pacient no respira, no respon, no te pols → NO anafilàxia. sino parada CRP

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5.3. AVALUAR LA GRAVETAT

L'avaluació pot continuar estimant la gravetat de la reacció sobre la base dels signes i símptomes que
presenta el pacient amb la finalitat de determinar l'actitud a seguir.

És difícil avaluar la gravetat de les reaccions anafilàctiques, ja que no existeix un consens general i també
perquè les reaccions s'estudien moltes vegades per a un al·lergogen en particular. Per exemple, un estudi
de les reaccions al verí d'himenòpters pot considerar el dolor abdominal i els vòmits com un símptoma de
gravetat, mentre que en l'al·lèrgia per aliments seria només un símptoma local. Hi ha publicats fins a 23
sistemes diferents per a avaluar la gravetat de l'anafilaxi. En anteriors edicions, hem utilitzat la classificació
de Ring i Mesmer.

En la diapositiva es reprodueix una modificació del sistema de classificació de la WAO dissenyat

originalment per a classificar les reaccions sistèmiques degudes a la immunoteràpia amb al·lergògens. En
aquesta classificació, els graus 1 i 2 no constitueixen anafilaxi.

Tenen un problema estes classificacions que es que cadascuna s’ha elaborat per a un tipus d’al·lèrgia
concret (per exemple alimentària).

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Dirty i cols van reunir un panell multidisciplinari d'al·lergòlegs i metges d'urgències i, utilitzant la
metodologia Delphy van desenvolupar un sistema de classificació de consens per a les reaccions
al·lèrgiques agudes, independentment que compliren o no els criteris d'anafilaxi (per exemple, una
reacció al·lèrgica aguda pot ser de grau 5 encara que no complisca els criteris d'anafilaxi, el mateix que
una reacció anafilàctica pot ser de grau 3).

Per a pacients que tenen múltiples símptomes la severitat de la reacció es basa en el símptoma mes greu.

Cal considerar que les reaccions poden progressar ràpidament passant d'un grau de gravetat a un altre.
Per això, la tendència actual és que les reaccions de qualsevol grau de gravetat poden requerir tractament
amb adrenalina i el grau de severitat no modifica l'actitud referent a això.

El sistema es descriu en la diapositiva en el seu format de butxaca

5.4. DEMANAR AJUDA

• Cride al cerca de l'equip de rcp o urgències

• Identifiqués i informe del lloc des d'on flama
• Indique la causa de l'anomenada
• Indique el lloc exacte on es troba la víctima
• Indique si es coneix el temps d'evolució, si respon a ordres i si respira o no
• Conteste a les preguntes que li facen de la manera mes escarida possible
• Penge sempre en últim lloc

5.5. POSICIÓ COMFORTABLE

Tots els pacients han de ser col·locats en una posició confortable (posició en la que al pacient no li puga
ocórrer res), però tenint en compte les següents consideracions:

• Els pacients amb xoc anafilàctic, i els que tenen anafilaxi

amb signes d'hipoperfusió crítica d'òrgans, han de ser
col·locats en decúbit supí, amb les extremitats inferiors
elevades, llevat que existisca dispnea o vòmits.
L'elevació de les cames pot augmentar el volum sistòlic i
el cabal cardíac en centralitzar el flux en pacients amb
xoc. A més, les observacions de víctimes de xoc
anafilàctic fatal suggereixen que els canvis posturals,
com ara passar a una posició mes vertical o no haver pogut col·locar-se en decúbit supí, poden
haver contribuït a l'evolució fatal. En l'anafilaxi es produeix una gran vasodilatació, amb el que el
volum circulant és inadequat per a mantindre la perfusió. Mentre el pacient roman ficat al llit, el
retorn venós pot ser suficient per a mantindre una perfusió crítica; però si s'adopta una posició
més alçada, la cava es buida en segons i no hi ha retorn venós. Això condueix a una activitat
elèctrica sense pols i, en alguns casos, a isquèmia coronària. Si no hi ha circulació tampoc circula
l'adrenalina administrada. L'elevació de les cames, mantenint la cava més baixa que la resta del
cos, pot facilitar el retorn venós. També són útils els pantalons antixoc, sobretot durant el trasllat
del pacient a l'hospital. En algunes guies es preconitza la posició de Trendelemburg. No obstant
això, aquesta posició està qüestionada ja que disminueix la compliance del pulmó i obliga a
augmentar l'esforç respiratori.
• Els pacients amb dificultat respiratòria, sense evidència d'inestabilitat cardiovascular, estaran
més ben asseguts, ja que això facilita la respiració.
• Els pacients que estan respirant però inconscients han de ser col·locats sobre el seu costat
(posició lateral de seguretat)
• Les embarassades han de ser col·locades segons els símptomes predominants:

12
Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

o Si predomina la dificultat respiratòria o els vòmits, la posició més confortable és la

sedestació, per a evitar que l'úter gràvid comprimisca el diafragma i es produïsca una
aspiració.
o Si predomina la hipotensió o la pacient està insconscient, ha de col·locar-se en decúbit
lateral esquerre, amb les cames alçades i, si és possible, desplaçar manualment l'úter a
l'esquerra. Ha d'evitar-se el decúbit supí ja que pot portar a la compressió de la cava
inferior per l'úter gràvid, disminuint fins i tot més el retorn venós al cor.

PACIENT QUE ES MAREJA I CAU A TERRA NO ALÇAR-LOS NI SENTAR-LOS

5.6. ADRENALINA

Existeix un consens general en què l'adrenalina és el tractament de xoc de l'anafilaxi i han de rebre-la tots
els pacients que presenten algun dels criteris diagnòstics.

Els efectes fisiològics potencials de l'adrenalina en l'anafilaxi són:

• L'estimulació dels receptors

alfa augmenta la resistència
vascular perifèrica revertint
la vasodilatació, amb el que
millora la pressió arterial i la
perfusió coronària i
disminueixen l'angioedema.
• L'estimulació dels receptors
B1 produeix efectes
inotròpics i cronotròpics
positius sobre el cor.
• L'estimulació dels receptors B2 produeix broncodilatació i augmenta l'AMPc intracel·lular en
mastòcits i basòfils reduint l'alliberament de mediadors mastocitaris.

Encara que no s'han mesurat la concentració de mediadors amb o sense l'administració d'adrenalina,
l'efecte ß2 sembla mes important que l'efecte ß1. En models animals, l'administració de fàrmacs que
bloquegen el receptor ß2, però no l'administració d'Atenolol, disminueix la supervivència malgrat
administrar adrenalina.

El retard en l'administració o la no administració d'adrenalina sembla relacionar-se estadísticament amb

les morts per anafilaxi, però l'evidència sobre la seua eficàcia no és definitiva. L'adrenalina ha
d'administrar-se precoçment, ja que hi ha observacions que demostren que l'adrenalina no és capaç de
revertir un xoc anafilàctic establit. A més, atés que clínicament no pot predir-se com serà l'evolució de la
reacció, l'ús d'adrenalina està indicat fins i tot si les reaccions són lleu o afecten un sol òrgan

L'inici de l'acció de l'adrenalina es produeix als 3-5 minuts

No hi ha cap contraindicació absoluta per a l'ús d'adrenalina quan se sospita una anafilaxi, ja que els
potencials beneficis superen als riscos, fins i tot per a pacients amb major risc com a ancians o pacients
amb malalties cardiovasculars

Intramuscular

S'utilitza una solució 1/1000 (1 mg en 1 ml)

En estudis en voluntaris sans s'ha demostrat que l'absorció és mes ràpida i amb majors nivells en plasma
si s'administra intramuscular que quan s'administra per via subcutània. Els mateixos resultats s'han
obtingut amb autoinjectors. No obstant això, no s'han realitzat estudis similars en pacients amb anafilaxi.
El millor lloc és la cara anterolateral del 1/3 mitjà de la cuixa. La raó és que quan és injectada en el múscul
produeix vasodilatació, ja que en el múscul esquelètic predominen els receptors β2, la qual cosa augmenta

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

l'absorció. La transcendència clínica d'això es desconeix, ja que desconeixem quins són els nivells
d'adrenalina en sang que es necessiten per a ser eficaces

L'agulla ha de ser prou llarga per a assegurar que

l'adrenalina s'injecta dins del múscul. Una agulla
de 25 mm és la millor i segura per a totes les
edats.

La dosi d'adrenalina recomanada és de 0.01

mg/Kg amb un màxim de 0.5 mg per dosi. Hi ha
un acord en què per als xiquets ≤ 10 Kg la dosi és
de 0.1 mg, de 10-25 Kg la dosi és de 0.15 mg i per
a mes de 25 Kg i adults la dosi és de 0.3-0.5 mg.
Si es consulten altres guies les dosis poden ser
una mica diferents

La dosi s'administrarà cada 5-15 minuts quant siga necessari. Els 5 minuts d'interval entre injeccions pot
flexibilitzar-se per a permetre injeccions mes freqüents, si el metge el considera necessari.

Pot ser necessari repetir la dosi. Molts pacients necessitaran mes d'una dosi.

A les dosis recomanades pot produir agitació, ansietat, tremolors, mal de cap, marejos, pal·lidesa, vòmits
i palpitacions. Mes rarament són efectes greus com a arrítmies ventriculars, infart, emergència
hipertensiva o edema pulmonar

L'adrenalina, administrada localment en el punt en què se sospita que entre l'al·lergogen, pot disminuir
l'absorció d'aquest, per exemple, si aquest va ser injectat. No obstant això, aquest concepte no està avalat
per estudis d'alta qualitat

L'administració intravenosa no es recomana fora de l'àmbit d'urgències o l'UCI D. 24 administració i.v

5.7. ESTABILITZACIÓ A, B, C, D

PARADA CARDÍACA

El ritme que sol observar-se en l'anafilaxi és l’asistòlia o l'activitat elèctrica sense pols. Han d'aplicar-se els
tractaments i algorismes d'aquests ritmes.

Com els pacients amb anafilaxi solen ser joves, amb sistemes cardiovasculars sans, i poden respondre a la
correcció ràpida del baix volum intravascular i de la vasodilatació, ha de procedir-se a una reanimació
prolongada. Una RCP efectiva pot mantindre el suficient subministrament d'oxigen fins que es resolguen
els efectes catastròfics de la reacció anafilàctica.

Quan es produeix una parada cardíaca les dosis d'adrenalina han d'ajustar-se als algorismes de RCP

Cal seguir el protocol ABCDE, solucionant els problemes tan prompte com es presenten

PERMEABILITAT DE LA VIA AÈRIA I VENTILACIÓ (A, B)

Si hi ha edema glòtic o parada respiratòria.

TUB DE GUEDEL I MÀSCARA-BALÓ (AMBU): La ventilació amb AMBU-màscara pot utilitzar-se si no és

possible la intubació orotraqueal s'està preparant una intubació de seqüència ràpida i l'adrenalina ha
reduït l'edema de glotis. Pot ser difícil, ja que l'edema de llengua i orofaringi pot dificultar la col·locació
del Guedel, l'edema laringi pot impedir l'entrada de l'aire i l'edema facial no permet crear un segell efectiu
entre la cara i la màscara.

INTUBACIÓ OROTRAQUEAL: Ha de realitzar-se una intubació electiva precoç en els pacients que
desenvolupen empitjorament dels edemes lingual o orofaringi i/o estridor. Els pacients amb angioedema

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

tenen un risc elevat de patir una deterioració ràpida, en 1/2 hora a 3 hores, amb instauració progressiva
d'edema facial, lingual, orofaringi i glòtic. Això pot portar a estridor, disfonia o afonia, hipoxèmia i asfíxia.
En aquest punt, l'ús dels dispositius supraglòtics, com màscara laríngia o combitube poden ser inefectius.
La intubació orotraqueal, i pot ser difícil per la distorsió de l'anatomia normal i pot produir mes
traumatisme de la via aèria augmentant l'edema

INTUBACIÓ NASOTRAQUEAL: Si falla la intubació orotraqueal, la intubació nasotraqueal amb fibroscopi

és el procediment d'elecció, però requereix la participació de l'ORL. No ha de realitzar-se la intubació
nasotraqueal a cegues pel possible traumatisme amb empitjorament de l'edema

TÈCNIQUES DE VIA AÈRIA DIFICIL: Si la intubació endotraqueal és difícil o impossible poden utilitzar-se
aquestes tècniques. La intubació orotraqueal pot ser difícil o impossible. Caldria intentar una via aèria
quirúrgica. El reconeixement precoç d'una via aèria potencialment difícil permet la planificació
d'alternatives per a aquells que estan entrenats en aquestes tècniques. Si l'urgenciòleg no està
familiaritzat amb aquestes tècniques sol·licitarà la participació de qui ho estiga com a anestesistes, o un
especialista en ORL. Una possibilitat és la via aèria quirúrgica. La cricotirotomia és una tècnica
relativament senzilla, però pot plantejar problemes per a identificar les referències anatòmiques si hi ha
un extens angioedema de coll.

OXIGEN

Ha d'administrar-se oxigen a alts fluxos (a través de màscara o tub endotraqueal) a tots els pacients que
tinguen símptomes respiratoris o hipoxèmia i als quals estan hemodinàmicament inestables
També en reaccions prolongades o que necessiten varies dosi de adrenalina
L'oxigen ha d'administrar-se inicialment a les majors concentracions possibles. Tan prompte com siga
possible s'ajustarà per a mantindre una SatO2 de ≥ 94% (si està hipercàpnic el rang pot variar entre 88-
92%)

La forma d'administració dependrà:

• En pacients no intubats: Utilitzar inicialment una màscara amb reservori i oxigen a 10-15 l/min
perquè el reservori no es col·lapse en inspiració
• En pacients intubats: Ventilar amb Ambu o amb ventilador

FLUIDOTERÀPIA

En l'anafilaxi hi ha una disminució de la volèmia efectiva per segrest per vasodilatació i pèrdues a l'espai
extravascular per augment de permeabilitat. En un estudi d'anafilaxi peroperatòria amb 205 pacients
monitorats, Fisher va demostrar que tots els pacients tenien pressions d'ompliment del ventricle dret
reduïdes, encara que la pressió arterial fora normal. En les reaccions severes es pot perdre fins a un 35%
de la volèmia en els primers 10 minuts

La reanimació cardiovascular està indicada en tots els pacients que no responen adequadament a la
primera dosi d'adrenalina. Els pacients que romanen hipotensos malgrat l'adrenalina han de rebre
fluïdoteràpia agressiva, havent d'administrar-se grans volums de líquid.

Han d'obtindre's dues vies venoses gruixudes (amb catèter 14-16 G) si no s'havia fet abans. Si l'accés
intravenós es retarda o no és possible pot utilitzar-se la via intraòssia però només per a metges que estan
acostumats a ella. No ha de retardar-se l'administració d'adrenalina im en espera d'una via intraòssia.

Encara que no hi ha acord sobre el líquid a administrar (col·loides o cristal·loides), inicialment es preferirà
el sèrum fisiològic. En revisions sistemàtiques sobre la comparació entre col·loides i cristal·loides durant
la ressuscitació, no hi ha evidència que suport l'ús de col·loides respecte a cristal·loides en pacients
traumàtics, grans cremats o postquirúrgics. No obstant això, no hi ha estudis definitius en l'anafilaxi. Com
no estan associats amb una millora de la supervivència, són mes cars i en alguns casos són productors
d'anafilaxi, es recomana no utilitzar-los. Quan s'hagen d'administrar grans quantitats de líquid, pot

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

substituir-se el SF per altres cristal·loides que no continguen glucosa com el Ringer o el Plasmalyte per a
evitar l'acidosi hiperclorémica.

Les dosis inicials s'administren en bolus de 10-20 ml/Kg durant 5-10 minuts (en adults això suposa 1-2
litres en bol). Podent repetir i ajustar la infusió per a mantindre una pressió arterial de ≥ 90 mm Hg (solen
necessitar 30 ml/Kg en la primera hora). Ha de monitorar-se la resposta i administrar dosis successives si
és necessari

5.8. ACCIONS SOBRE ÒRGANS DIANA

Cap d'ells substitueix l'adrenalina
ADRENALINA NEBULIZADA

Pot ser útil en edema de la via aèria superior

Produeix una acció vasoconstrictora local que pot reduir l'edema, però no substitueix a la via parenteral
ja que no aconsegueix nivells adequats en sang

BRONCODILATADORS β2-ADRENÉRGICOS

Indicats en casos de broncospasme refractari a l'adrenalina

S'utilitzen els preparats ràpids de curta duració (SABA) com el salbutamol

No són una alternativa a les dosis repetides d'adrenalina parente

VASOPRESSORS

Poden utilitzar-se altres vasopressors o formes d'administració si hi ha una hipotensió refractària als bolus
d'adrenalina

• L'Adrenalina en perfusió contínua ja ha sigut descrita

• La dopamina és el vasopressor alternatiu mes utilitzat. Pot utilitzar-se en pacients amb
bradicàrdia relativa
• La noradrenalina té un ús controvertit
• La vasopresina, associada a l'adrenalina, pot disminuir les necessitats d'aquesta. Actua sobre el
receptor V1 produint vasoconstricció i s'ha mostrat últil en models animals. Augmenta les
resistències perifèriques sense produir un excessiu efecte el cor
• El blau de metilé actua com un blocador de la guanilat-ciclasa (és el segon missatger de l'òxid
nítric per a produir la vasodilatació) i prevé la vasodilatació dependent de l'òxid nítric que és el
que produeix el xoc distributiu en l'anafilaxi. Hi ha múltiples informes de la seua utilitat en
l'anafilaxi refractària, que respon al blau de metilé iv en minuts

GLUCAGON

Indicat en pacients tractades amb blocadors β o que no responen a l'adrenalina. Es creu que és capaç de
revertir la hipotensió refractària i el broncospasme per una activació de l'adenilciclasa independent del
receptor beta. Per aquesta acció té un efecte inotrop i cronotrop positiu.

La dosi recomanada és de 1-5 mg (20-30 µg/Kg en xiquets fins a màxim d'1 mg) administrats via
intramuscular o intravenosa, cada 5 minuts seguit d'una perfusió de 5-15 micrg/minut ajustant-ho a la
resposta terapèutica. Ha d'utilitzar-se associat a l'adrenalina, no com a substitut.

La seua acció és ràpida en uns 5 minuts.

Pot produir nàusees i vòmits, per la qual cosa han de prendre's precaucions per a evitar l'aspiració, així
com hipopotassèmia, hipocalcèmia i hiperglucèmia.

L'evidència disponible és, no obstant això, limitada i es basa en informes de casos que poden estar
subjectes a biaixos de publicació.

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

ATROPINA

Està indicada en pacients amb anafilaxi que cursa amb bradicàrdia severa, que no respon adequadament
a l'adrenalina → bradicàrdia refractària a adrenalina (dosi de 0,5 mg iv).

5.9. MEDICACIÓ COMPLEMENTÀRIA

ANTIHISTAMÍNICS:

La histamina és el mediador mes conegut de l'anafilaxi. En l'anafilaxi actuen tant els receptors H1 com els
H2. Els H1 medien la vasoconstricció coronària, sibilàncies, permeabilitat cutània vascular i, possiblement,
un augment de la freqüència de pols. Els H2 estimulen l'inotropisme cardíac, vasodilatació coronària i
augmenten l'AMPc en basòfils (cap augmenta l'AMPc en els mastòcits).

Els antihistamínics tenen un inici d'acció mes lent que l'adrenalina (per via iv poden tardar mes d'una hora
a fer efecte), tenen poc efecte sobre les manifestacions cardiovasculars o respiratòries.

Són útils per al tractament simptomàtic de la urticària, l'angioedema i la pruïja (nivell d'evidència C).

S'ha demostrat la seua eficàcia com a pretractament abans de l'exposició a l’al·lergen, fonamentalment
per als símptomes cutani-mucosos, per la qual cosa potser són mes eficaços abans de l'alliberament de
mediadors que quan ja s'han alliberat. Això pot ser pel fet que actuen com agonistes inversos. No obstant
això, són ineficaços per a previndre els símptomes respiratoris o cardiovasculars.

Els anti-H1 de primera generació són els únics disponibles per viv, però tenen mes efectes secundaris
com la sedació i l'efecte anticolinèrgic. La seua administració intravenosa ràpida pot produir vasodilatació
amb major caiguda de la pressió arterial

Els anti-H1 de segona generació són mes potents i amb menys efectes secundaris. Només estan
disponibles via oral i podrien utilitzar-se preparacions flas.

Alguns autors suggereixen que la combinació d'anti H1 i anti H2 podria proporcionar beneficis addicionals,
però l'evidència és molt baixa i no es recomanen.

GLUCOCORTICOIDES:

L'eficàcia dels corticoides no ha sigut valorada en assajos clínics controlats amb placebo, però la seua
efectivitat en altres malalties al·lèrgiques ha portat a utilitzar-los.

Una revisió sistemàtica Cochrane d'assajos clínics controlats, randomitzats o quasi randomitzats, que
compararen els corticoides amb placebo, adrenalina, antihistamínics o una combinació d'aquests, no va
trobar cap article que complira els criteris d'inclusió. Pel que la seua eficàcia no està demostrada.

No obstant això, atés que no produeixen efectes adversos immediats, la majoria de guies ho recomanen
com a adjuvant o de segona línia. Pel fet que el seu inici d'acció és lent (fins a 4-6 hores), no tenen utilitat
en la fase aguda. Aquesta afirmació podria revisar-se en el futur ja que s'ha demostrat que els corticoides
tenen efectes no genòmics ràpids.

No hi ha dubtes a utilitzar-los en pacients amb asma o que hagen rebut recentment tractament amb
corticoides i puguen tindre supressió de l'eix hipotàlem-hipofisiari.

Es pensava que poden previndre una reacció prolongada o bifàsica, però no sembla que siga així. Si que
redueixen la duració de l'hospitalització i semblen útils en el maneig de l'anafilaxi idiopàtica recurrent.

S'utilitzen corticoides de vm biològica intermèdia. No hi ha evidències que sustenten l'ús d'hidrocortisona

sobre altres corticoides mes potents, basant-se en la seua rapidesa d'acció. En l'asma agut pediàtric, la
comparació de Dexametasona amb hidrocortisona a dosis equivalents va demostrar que la duració de
l'hospitalització va ser menor en els xiquets que utilitzaven dexametasona

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

La dosi ha de ser equivalent a 1-2 mg/Kg cada 6 hores d'hidrocortisona o equivalent, particularment en
pacients amb afectació de la via aèria o broncospasme. No obstant això, hi ha poca evidència en què basar
la dosi òptima de corticoides en l'anafilaxi. En els pacients hospitalitzats amb asma, les altes dosis de
corticoides no semblen ser millors que les dosis xicotetes.

No hi ha constància que la via intravenosa siga millor que l'oral, però en urgències s'utilitza per a assegurar
la biodisponibilitat.

Si és necessari prolongar, en dosis fraccionades.

5.10. ALGORITME PER AL MANEIG DE L’ANAFILÀXIA

5.11. OBSERVAR L’EVOLUCIÓ

La majoria de les reaccions anafilàctiques són unifàsiques. Alguns pacients desenvolupen reaccions
prolongades, amb una resposta incompleta a l'adrenalina, o es deterioren quan s'intenta el deslletament
de l'adrenalina. Aquests pacients han de ser monitorats en una unitat de vigilància intensiva.

Altres pacients recauen després d'una aparent

resolució completa en el que es coneix com a
anafilaxi bifàsica. Les reaccions bifàsiques són mes
probables en pacients amb reaccions inicialment
mes severes i el temps d'aparició varia entre 1-48
hores (algunes guies parlen de 72 h), però mes de
la meitat ocorren entre les 6-12 hores.

Un metaanàlisis que pretenia avaluar el temps d'observació òptim per a evitar una reacció bifàsica va
mostrar que una observació superior o igual a 6 hores tenia un valor predictiu negatiu 97.3%, mentre que
amb 12 hores el valor predictiu negatiu era de > 98%. Un temps d'observació major augmenta el valor
predictiu, però aquest es va desaccelerant.

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Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

En les reaccions bifàsiques la severitat de la reacció tardana és altament variable. Moltes reaccions són
febles o moderades i rarament són fatals

No hi ha predictors vàlids que identifiquen el risc. Un estudi retrospectiu d'anafilaxis bifàsiques en xiquets
va mostrar que no necessitar mes d'una dosi d'adrenalina o bols de fluids, tenien un fort valor predictiu
negatiu d'anafilaxi bifàsica, però no tenen un valor predictiu positiu bo quan són presents.

5.12. ERRORS A EVITAR

• Retardar l'administració d'adrenalina

• Administrar l'adrenalina via subcutània
• Administrar adrenalina iv sense monitorar a la pacient
• Administrar com a primera o única mesura, antihistamínics i corticoides
• No mantindre un període d'observació després de l'estabilització
• Donar d'alta al pacient sense medicació de manteniment i autoinjector
• No remetre a la pacient per a estudi alergològic
• No registrar adequadament la informació clínica amb patronia, relació amb possibles agents
desencadenants o manifestacions clíniques

6. CASOS CLÍNICS

CAS 1: REACCIÓ AMOXICIL·LINA-CLAVULÀNIC

Una pacient de 31 anys és portada a urgències per presentar un quadre brusc de pruïja pam-plantar,
seguit de pruïja generalitzada, nàusees, vòmits, dolor abdominal còlic i malestar. Els símptomes es van
iniciar després de la presa de 875 mg d’Amoxicil·lina-clavulànic vo per un problema bucodental. Mentre
era traslladada a urgències va notar tos, dificultat per a respirar, afonia, sorolls respiratoris audibles i
mareig de tipus inestabilitat.

A la seua arribada a urgències, el metge s'adona que no pot realitzar una correcta anamnesi perquè la
pacient desorientada.

A l'exploració s'objectiva taquipnea a 30 rpm amb ús de la musculatura accessòria, TA 70/40; FC 125 lpm
i SatO2 de 87%.

A la inspecció s'observa eritema cutani difús,

algunes faves, tumefacció d'ulls i llengua. Se
sent un estridor des dels peus del llit.

L'auscultació pulmonar mostra sibilants

expiratoris. A l'auscultació cardíaca se senten
tons normals i rítmics

A la laringoscòpia veiem edema lingual i glòtic.

CRITERI I i II:

• Inici agut després d'exposició a un desencadenant (Amox/clav))

• Afectació cutània amb urticària-angioedema
• Compromís respiratori (dispnea, sibilants, estridor, hipoxèmia) 120
110

• Compromís cardiovascular (Hipotensió, mareig) 100

90
80
Triptasa ng/ml

Β-TRIPTASA 70
60
50

Una triptasa determinada posteriorment va mostrar que a l'hora de l'inici dels 40

30

símptomes s'havia elevat a 117 ng/ml, sent el normal de 2-14 ng/ml, i va tornar 20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
Horas

19
Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

al normal a 2.7 ng/ml. Es tracta d'una reacció típica de tipus I endotipo IgE. Les proves cutànies i la IgE
específica van ser positives.

CAS 2: REACCIONS A RELAXANTS MUSCULARS

• Es va realitzar un estudi multicèntric en 86 pacients que havien patit reaccions anafilàctiques

intraoperatòries per bloquejants neuromusculars i 86 controls.
• Es van determinar els nivells d'IgE i IgG específica en sèrum
• Es va determinar l'activació per IgE mesurant l'expressió del receptor FcεRI (receptor d'alta
afinitat per a IgE) i l'activació per IgG mesurant l'expressió de FcγRIIA en neutròfils. És conegut
que l'activació d'aquests receptors produeix una disminució de la seua expressió en les cèl·lules
• Es va avaluar l'activació dels neutròfils, mesurant els nivells de marcadors d'activació com CD11b
i CD18
• Els nivells de PAF en sang es van mesurar indirectament determinant l'activitat de la PAF-acetil-
hidrolasa que és l'enzim que degrada específicament el PAF. A majors nivells de PAF mes consum
de l'enzim i menor activitat residual

Molts pacients tenien anticossos IgE específica i IgG específica. Els controls tenien IgG específica però cap
tenia IgE. Per a avaluar la participació de la IgG en absència d'IgE es va avaluar la probabilitat d'una reacció
IgE en pacients amb anafilaxi, sobre la base de si aquesta estava absent era equívoca o la probabilitat era
forta. Els pacients sense reacció IgE tenien nivells significatius d'IgG, com els controls. Els seus nivells de
FcεRI en basòfils eren normals (estan disminuïts després d'una reacció IgE greu).

El receptor FcγRIIA (CD32A) és un receptor activador de neutròfils. Quan és ocupat per immunocomplexos
a través del FcR, la seua concentració determinada per tècniques immunològiques disminueix. En aquests
pacients s'observa que, la concentració era menor en aquells amb reaccions fortament mediades per IgE,
però també estava significativament reduït en aquells que no tenien IgE.

Els nivells de CD11b i CD18, que són marcadors d'activació de l'us neutròfils, estan augmentats. Mentre
que els nivells de PAF-acetil-hidrolasa estaven disminuïts. Això mostra una activació de neutròfils
independentment d'IgE, amb presència d'IgG específica, que involucra la producció de PAF en un eix IgG-
Neutròfils-PAF

Això està indicant que, en pacients amb reaccions però sense evidència d'IgE, hi ha una activació de
neutròfils via IgG que porta a la producció de PAF.

CAS 3: REACCIONS A HEPARINA NO FRACCIONADA

Una dona de 63 anys, amb una història mèdica complexa, incloent-hi una malaltia renal en estadi final i
en tractament amb hemodiàlisi des de feia 7 anys. Durant l'hemodiàlisi rebia heparina (5000 UI de càrrega
i 500 UI/h durant el procediment) tres vegades a la setmana. Durant una sessió, a mitjan Gener de 2008,
va presentar un quadre d'hipotensió, nàusees i dispnea durant la diàlisi. Se li va tractar amb sèrum

20
Mar Ortuño Cardona 3r Medicina UV

fisiològic i l'administració d'oxigen a 2 l/min. Després de 30 minuts es va recuperar i es va decidir continuar

amb la diàlisi.

L'endemà passat, durant una nova sessió de diàlisi, va rebre una nova dosi d'heparina del mateix lot i el
mateix fabricant (Baxter Healthcare). Immediatament després d'iniciar la diàlisi el pacient va tindre una
reacció anafilàctica amb una brusca caiguda de la pressió arterial (65-34 mm Hg), dispnea, nàusees, vòmits
i símptomes constitucionals. Va ser tractada amb una bol de sèrum fisiològic i oxigen i l'hemodiàlisi va
poder continuar durant una altra hora. Malgrat això, la pacient continu sentint-se malament per la qual
cosa va ser ingressada a l'hospital i donada d'alta l'endemà passat. Es van continuar administrant diàlisi
però amb heparina d'una altra marca.

Es va estudiar la mostra d'heparina, atés que era l'únic fàrmac que es va administrar durant la diàlisi.
L'espectre cromatogràfic va mostrar la presència d'un contaminant que no estava en l'heparina d'altres
lots. El contaminant va resultar ser el condroitin sulfat sobresulfatat. Es tracta d'un compost amb moltes
càrregues negatives pels radicals sulfat, que se sap que activen al sistema de contacte. Per a comprovar-
ho es van realitzar diverses investigacions, entre elles la capacitat de l'heparina contaminada per a induir
activitat cal·licreïna en el plasma i l'activació del complement, mesurant els nivells de C3a i C5a

Com es veu en la figura, l'heparina contaminada incubada amb plasma humà induïa una activitat
cal·licreïna cada vegada major amb el temps d'incubació. De la mateixa forma, l'heparina contaminada
induïa un augment de nivells de C3a i C5a.

21
© José V. Braso 2024
Bagos-Estevez AG, Ledford DK. Anaphylaxis: Definition, Epidemiology, Diagnostic Challenges, Grading System. Immunol Allergy Clin North Am. 2022; 42(1): 1-11
“La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad sistémica grave que suele
tener un inicio rápido y puede causar la muerte. La anafilaxia severa se
caracteriza por un compromiso potencialmente mortal en las vías
respiratorias, la respiración y/o la circulación, y puede ocurrir sin que estén
presentes las características típicas de la piel o el shock circulatorio”
 Esto es relativo, el 97% de los pacientes no se mueren
Pocas veces es grave pero cuando
• Grave que pone en peligro la vida realmente lo es el paciente se
muere en cuestión de horas

• Sistémica/
Sistémica/multiorgánica
multiorgánica
• Rápida Hay anafilaxias (bifásicas, que puede aparecer el segundo episodio hasta
48h después del primero) que no son así

• Alérgica / hipersensibilidad Esto no siempre es así → idiopáticas

Esta definición es la que más le gusta

“La anafilaxia es una reacción sistémica, debida a la liberación o formación

generalizada de mediadores bioactivos, que puede ser inmunológica o no
inmunológica, que suele tener un inicio rápido, es de gravedad variable, aunque
rara vez causa la muerte y, cuando es severa, se caracteriza por el compromiso de
la respiración y/o la circulación”
Comparación de las causas de muerte con la anafilaxia
La % de que te mueras por anafilaxia es semejante a la % de q te mate un rayo
 El + frecuente

TIPO I CITOKINAS MIXTAS

Eritema, prurito, urticaria, angioedema, Fiebre, escalofríos, Eritema, prurito, urticaria, angioedema,
disnea, nauseas, vómitos, diarrea, artromialgias, nauseas, disnea, nauseas, vómitos, diarrea,
hipotensión, shock cefalea, CID, shock, fracaso hipotensión, shock, fiebre, escalofríos,
multiorgánico artromialgias, cefalea, CID, fracaso
Tormenta de citokinas: fiebre, multiorgánico
inflamación, mialgias, atralgias,
cefales, malestar, FMO, etc.
 AcMo
Alimentos Inmunoglobulinas
POLICATIONES Heparina
Fármacos Relajantes musculares
48/80 Condroitinsulfato
Venenos Relajantes musculares Activacion coagulación
Alergenos ambientales Contrastes
Icatibant Activación fibrinolisis
Diálisis
Quinolonas
Fármacos liposomiales
Polimixina B
Disolventes lípidos

bradikinina

Histamina Serotonina Histamina Histamina Bradicinina

Triptasa PAF PAF Triptasa Sustancia P?
Factor activador de plaquetas
Carboxipeptidasa Tromboxanos Carboxipeptidasa Complemento
Activación del complemento por
Quimasa Ya no participa el Quimasa Activación por sistema de contacto:
mecanismos no inmunológicos:
Eicosanoides mastocito, son
proteasa que escinde los factores Heparina fibrinógeno de alto peso molecular,
Citokinas céls que están PAF precalicreína y factor XII del complemento.
del complemento. Estos factores
La célula clave es el MASTOCITO, y dentro de los Xii permite q precalicreína → calicreína y
son anafilotoxinas, reaccionan con
suelen ser alergenos que entran por las vasos eso favorece q HK secrete bradicinina.
los R en monocitos, etc, y actúan
mucosas. igual que la IgE
 La anafilaxia no tiene por qué afectas a más
de un órgano necesariamente.
Reacción a distancia = si inhalo un tipo de
humo y me produce un calambre intestinal.

La mayoría la presentan

Puede ser monoorgánica o monosintomática, pero siempre es sistémica

 • Anafilaxia con colapso inicial
• Anafilaxia durante el tratamiento con IECA y β-bloqueantes
Anafilaxia refractaria = haber administrado al menos 2
dosis de A intravascular y haber tratado las patologías
de otros órganos y que aún así siga teniendo
sinotmatología de anafilaxia.

Dribin TE, Sampson HA, Camargo CA Jr, Brousseau DC, Spergel JM, Neuman MI, Shaker M, Campbell RL, Michelson KA, Rudders SA, Assa’ad AH, Risma KA, Castells M, Schneider LC, Wang J, Lee JM, Mistry
RD, Vyles D, Vaughn LM, Schumacher DJ, Witry JK, Viswanathan S, Page EM, Schnadower D. Persistent, refractory, and biphasic anaphylaxis: A multidisciplinary Delphi study. J Allergy Clin Immunol. 2020;
146(5): 1089-1096
•Diagnóstico clínico
•Detección de biomarcadores: Triptasa, Histamina, Interleucinas, otros

•Historia clínica
•Detección de anticuerpos específicos
•Test de activación de basófilos
•Pruebas de provocación
Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL, Adkinson NF, Bock SA, Branum A. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: Summary report—Second National Institute of
Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 391-997
Cardona V, Ansotegui IJ, Ebisawa M, El-Gamal YM, Fernandez Rivas M, Fineman S, Geller M, Gonzalez-Estrada A, Greenberger PA, Sanchez Borges M, Senna GE, Sheikh A, Tanno LK, Thong BY, Turner PJ,
Worm M. World allergy organization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organ J. 2020; 13(10): 100472. doi: 10.1016/[Link].2020.100472.
 La elevación transitoria de los niveles de triptasa es lo
característico de la dreganulación de los mastocitos.

Enzima específico de
mastocitos

Cromosoma 16
5 isoformas (alfa, beta,
gamma,delta y epsilon)
ARN transcrito
Síntesis de Triptasa en el
de Triptasa
Los niveles basales retículo endoplásmico y
dependen de α-Triptasa aparato de Golgi

Los niveles basales son

constantes para un
Tetrámero maduro de
individuo en el tiempo
β-Triptasa estabilizado
por protein-glucanos
Vida media en pasma
2 ± 0.5 horas

Niveles basales Tetrámero maduro de

β-Triptasa liberado tras
la activación
Niveles post-activación
 Los niveles de triptasa basales <11’4 microgramos/L
Se cogen al menos 2 muestras: 1 durante el 1º pico (primera media hora)

•Determinación en suero o plasma

•Método Inmuno-CAP no específico
•Basal normal < 11.4 µg/L
•Pico tras activación en 0.5-2 h

Obtener 2 muestras:
•Pico: 1-2 h. Máximo 6 h.
•Basal: > 24 horas

Indicativos de degranulación mastocitaria:

•Pico > 2 veces el valor basal
•Pico 120% del basal + 2 ng/ml

Utilidad: Diagnóstico retrospectivo

Para que un pico sea significativo tiene que haber una elevación de los niveles de al menos ¿?
Triptasa ≠ anafilaxia
Dice que no sirve para nada para tratar a un paciente
• Reconocimiento de la situación clínica
• Valorar la gravedad (Reconocimiento A, B, C, D, E)
• Pedir ayuda
• Eliminar el contacto con el agente causal
• Colocar al paciente en posición confortable
• Administrar adrenalina im
• Continuar la estabilización A, B, C
• Actuar sobre los órganos diana
• Medicación complementaria tras estabilizar (corticoides + anti
histamínicos)
• Observar la evolución y prevenir las reacciones bifásicas
• Remitir para seguimiento especializado
Ya no es una anafilaxia, es una parada cardiorrespiratoria
Suspender la administración de cualquier fármaco sospechoso

Eliminar el aguijón tras la

picadura de un insecto

No provocar el vómito en la
anafilaxia alimentaria
En las alergias alimentarias NO hay que
provocar el vómito: no sabemos cómo actúa el
alergeno y además como el pcte está un poco
grogui puede producirse una broncoaspiración.

No retrasar el tratamiento si no es posible eliminar la causa

Al paciente siempre habrá que tumbarlo: es un
shock muy acusado donde la volemia
disminuye mucho y muy bruscamente en poco
tiempo. La sangre en la cava es muy escasa, y el
retorno venoso es muy muy bajo. Si incorporo
al paciente, por efecto de la gravedad la sangre
bajará a los miembros inferiores y agravaré
mucho la hipotensión.

En afectación respiratoria se incorpora A una embarazada no se le puede poner en decúbito

para evitar que los órganos compriman el supino porque el útero comprime la cava. Habría que
diafragma y con elo la mécanimca ponerla en decúbito lateral e intentar desplazar el
ventilatoria. útero con la mano hacia un lado.

•PARADA CARDIORRESPIRATORIA: Posición de RCP

•HIPOTENSIÓN: Decúbito supino con extremidades inferiores elevadas.
No incorporar, riesgo de muerte súbita
•DISNEA: Sentados
•INCONSCIENTES: Decúbito lateral (posición lateral de seguridad)
•EMBARAZADAS: Sedestación o decúbito lateral izquierdo
Adrenalina a TODOS los pacientes y LO ANTES POSIBLE.

Hay un consenso general en todos los

expertos y guías sobre que la adrenalina
es el tratamiento básico y específico de la
anafilaxia

El retraso en la administración o la no
administración de adrenalina parece
relacionarse estadísticamente con las
muertes por anafilaxia

Administración precoz independiente-

mente de la gravedad

!! NO HAY NINGUNA CONTRAINDICACIÓN

ABSOLUTA!!
Administración intramuscular

• La administración intramuscular es mas rápida y con

mayores niveles en plasma
• La absorción es mayor en vasto lateral que en
deltoides
• Los resultados son iguales con autoinyectores

DOSIS DE 0.01 MG/KG. MÁXIMO 0.5 MG/DOSIS Adrenalina en la puerta de

entrada del alérgeno
•Niños ≤ 10 Kg: 0.1 mg

¿?
•Niños 10-25 Kg: 0.15 mg
•Niños > 25 Kg y adultos: 0.3-0.5 mg

Repetir cada 5 minutos cuanto sea necesario

Muchos pacientes necesitan mas de una dosis
Da igual la dosis que le ponga que voy a tener
efectos secundarios siempre, no pasa nada.
Puede producir agitación, ansiedad, temblores,
cefalea, palidez, vómitos o palpitaciones
Administración intravenosa

• Solo para casos de anafilaxia refractaria o persistente

• Solo en pacientes monitorizados (Urgencias o UCI)
• Dilución 1/10000 o superior

BOLUS: Más peligrosa porque es más difícil controlar la dosis

0.75-1.5 μg/Kg (adultos = 50-100 μg), tantas veces como necesite.

PERFUSIÓN CONTINUA: Es más segura, porque la puedes cortar cuando quieras

•Inicial: 0.1 μg/Kg/min (6 μg/Kg/h)
•Titulación: Aumentar 1 μg/Kg/h cada 5-15 minutos hasta respuesta,
hiperadrenalismo o un máximo de 60 µg/kg/h.
•Retirada: Reducir a la mitad tras respuesta y retirar en 1 hora.
Tratamiento de la parada cardiorrespiratoria
•Utilizar técnicas de Reanimación cardiopulmonar

Permeabilizar la vía aérea y ventilar

A B
•Guedel •AMBU
•Intubación orotraqueal •Ventilacion mecanica
•Intubación nasotraqueal con fibroscopio
•Técnicas de vía aérea difícil:
difícil: Cricotirotomía,

Oxígeno
Indicado si compromiso respiratorio o cardiocirculatorio, reacciones
prolongadas o que precisan varias dosis de adrenalina
 Fluidoterapia C Vía iv y si no puedo intraósea. Administro suero a chorro hasta que se estabilice.

• Hay disminución de la volemia efectiva por:

Secuestro por vasodilatación
Pérdidas a espacio extracelular por aumento de permeabilidad
(hasta 35% de volemia en 10 minutos)

• Administrar a través de dos vías venosas

gruesas o intraósea
• Administrar cristaloides. Inicialmente SF
• Bolus de 10-20 ml/Kg en 5-15 minutos.
• Repetir según respuesta
 Adrenalina nebulizada
• En edema de vía aérea superior

NINGUNA sustituye a la adrenalina, todo esto es

Broncodilatadores β2-adrenérgicos suplementario a la administración de A

• Si hay broncospasmo refractario a adrenalina

Fármacos vasopresores alternativos

Indicados en casos de hipotensión refractaria a la adrenalina intravenosa

• Dopamina: El vasopresor alternativo mas utilizado

Dopamina:
• Noradrenalina: Uso controvertido
• Vasopresina: Asociada a adrenalina puede disminuir las necesidades de esta
• Azul de metileno viv
 Hace lo mismo que receptor beta pero sin actuar sobre este = aumenta el AMPc
Glucagón Actúa cuando el receptor beta no puede actuar (betabloqueantes)

•En pacientes tratados con betabloqueantes o que no responden a adrenalina

•Indicado en hipotensión o broncospasmo refractarios
•Activa la adenilciclasa independientemente del receptor beta
•DOSIS:
Bolus de 1 mg im o iv cada 5 minutos
Perfusión continua de 5-
5-15 µg/min titulando según respuesta (5 mg en
250 ml de SG 5% = 20 μg/ml)
•Produce nauseas, vómitos, hipopotasemia e hiperglucemia
•Evidencia limitada a informes de casos

Atropina
•Si hay bradicardia refractaria a adrenalina (dosis de 0.5 mg iv)
 NO le gusta nada al profe darlos
ANTIHISTAMÍNICOS
• Se utilizan los antihistamínicos H1
• Solo son efectivos sobre los síntomas mucocutáneos
• Por vía iv solo se dispone de los de 1ª generación
• Son preferibles los de 2ª generación vía oral
• Pueden asociarse anti-
anti-H2 pero hay poca evidencia

GLUCOCORTICOIDES

• No son efectivos en fase aguda

• No previenen las reacciones bifásicas
• Utilizar solo si anafilaxia refractaria, asma grave o uso
reciente de corticoides
• Utilizar corticoides potentes. No usar Hidrocortisona
 Observar al paciente por riesgo de anafilaxia
persistente y porque puede aparecer la anafilaxia
bifásica. Entre 6 y 12h podemos dejar de observar.

•Para controlar recurrencias tras cesar el efecto de la adrenalina

•Para prevenir las reacciones bifásicas
• Tiempo de aparición variable entre 1-48 horas
• Los sintomas suelen ser mas leves, pero es variable
• No hay predictores claros. Valor predictivo negativo del 99% si
no necesita mas de 1 dosis de adrenalina y no necesita fluidos
• Valor predictivo negativo > 95% con observación de 6- 6-12 h
Algoritmo para la anafilaxia aguda
Azul = antes de anafilaxia refractaria
• Retrasar la administración de adrenalina
• Administrar la adrenalina vía subcutánea
• Administrar adrenalina iv sin monitorizar a la paciente
• Administrar como primera o única medida, antihistamínicos y corticoides
• No mantener un periodo de observación tras la estabilización
• Dar de alta al paciente sin autoinyector de adrenalina
• No remitir a la paciente para estudio alergológico
• No registrar adecuadamente la información clínica con patocronia
patocronia,,
relación con posibles agentes desencadenantes o manifestaciones
clínicas
 TEMA 12: BASES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Y DE LA
TOLERANCIA
NOMBRE: ESTER LLOPIS LUCAS COMIFU 02/02/2021 PROFESOR: DR. CASTELL

No me escondo, hoy no me apetece hablaros en la introducción (pero como el tema lo hago en diferentes días, igual luego sí que hay
introducción). El coronavirus es una mierda y me percato cada día más de la mella que está dejando en las relaciones humanas. Es una pérdida
de tiempo verse la clase de este señor que solo lee el power.
1. Los flipados de la comisión de MedFam hicieron un tema que ocupa 40 páginas .
2. El mío ocupa 35 pero aquí no lo véis todo porque lo he dividido en dos partes.
3. En el power hay bastantes fotos más, pero las que no he puesto es porque o bien no eran necesarias para entender el contenido del
texto, no aclaraban más de lo que mareaban, estaban repetidas o ha pasado de ellas olímpicamente y añadían contenido que NO TENÉIS
QUE SABER. Las he quitado para evitar confusiones y porque no nos vamos a engañar, este tema es largo y para imprimirlo si quitando
imágenes puedo quitar 5 páginas pues me deprime menos.
4. Aunque cuando lleguéis a este tema ya estarán todos hechos por no decir que todo el temario, por favor, cuando hagáis una tabla si véis
que en vertical queda fatal porque hacéis columnas eternas, hacedla en horizontal. Es tan simple como abrir un documento en horizontal
aparte y luego hacer una captura de esa tabla para ponerla en el tema.

1. MECANISMOS QUE DESENCADENAN LA ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

1.1. Integración de la respuesta inmune: la estimulación de las células Th0 es el paso determinante.
Respuesta inmune:
1. Cuando un Ag entra en contacto con el organismo activa la R.I.
2. El antígeno es captado y procesado por una célula presentadora de
antígeno (APC) que lo presentará asociado a MHC-II.
3. Dependiendo de la CPA que actúe y las señales que libere, la primera
célula que recibe ese tipo de señal se llama cooperadora o helper, la cual antes de
haber sido diferenciada se denomina célula de fenotipo Th0 y posee el receptor
de antígeno (TCR) adecuado para reconocer a dicho antígeno expandiéndose y
diferenciándose fenotípicamente para dar origen a dos clases:
➢ Th1 (respuesta celular) → implicadas en la activación de Tc y de
macrófagos. Diferenciación mediada por IFNy.
➢ Th2 (respuesta humoral) → cuando existen suficientes Th2 que
reconozcan a un antígeno cabe esperar una extensión importante de células B que
también reconozcan a dicho antígeno. Diferenciación mediada por IL-4.
4. Parte de los linfocitos Th y B que no llegan a la fase de respuesta final,
quedan como linfocitos de memoria.

1.2. Respuestas inmunitarias tipo 1 y 2

En condiciones normales os diría que pasarais de la historia, pero después de la clon de Mari Carmen no me fío. Os destaco
en negrita lo que creo que es más importante. Además, como no podía ser menos, os pongo tablas resumen (el contenido
necesario a conocer de este punto se encuentra en la tabla por lo que yo pasaré olímpicamente del texto). Desde aquí
hasta la primera tabla, está contenido en ella, por si no me entendéis os marco con doble asterisco el principio y final.

**A principios del siglo XX, hubo un debate fundamental en la inmunología con relación a las enfermedades infecciosas.
Existían dos opiniones muy contrapuestas; eran las células fagocíticas las claves para protegerse de la infección, como
propuso Metchnikoff, o lo eran los anticuerpos como sostenían los estudiantes de Koch, von Behring y Ehrlich. A pesar
de la irreconciliable fuerte controversia entre ellos, ambos fueron galardonados con el Premio Nobel en 1908. A finales

1
INMUNOLOGÍA
de siglo, las dos teorías aparentemente opuestas enunciadas por estos padres de la inmunología fueron unificadas en un
nuevo paradigma de defensa del huésped contra la infección: la inmunidad tipo 1/tipo 2.

Las respuestas inmunitarias mediadas por células tienden a ser predominantes a una menor concentración de antígeno,
mientras que una mayor concentración tiende a estimular la respuesta humoral. Inmunidad de tipo 1 o tipo 2 no es
estrictamente sinónimo de inmunidad celular y humoral, ya que las células Th1 también estimulan niveles moderados de
producción de anticuerpos, mientras que las células Th2 suprimen activamente la fagocitosis*1. Para la mayoría de las
infecciones, la inmunidad tipo 1 es protectora, mientras que la tipo 2 es resolutiva de la inflamación iniciada por células.

*1Como lo de que los Th2 suprimían la fagocitosis me sonaba un tanto raruno, os pongo la explicación que he encontrado
y me parece que tiene más sentido: entre las funciones de Th2, además de estimular la producción de células B, llevan a
cabo la activación alternativa de macrófagos (M2) e inducción de funciones efectoras en los fagocitos (mastocitos,
eosinófilos, basófilos, monocitos). Pej, la degranulación contra helmintos, que no pueden ser fagocitados.

UNA HIPÓTESIS INTEGRADORA

➔ La inmunidad de tipo 1:
Es la respuesta predeterminada a todas las infecciones por un inóculo moderado de microbios intracelulares o
fagocitables en huéspedes no inmunosuprimidos. Las respuestas inmunitarias de tipo 1 eliminan los patógenos,
disminuyendo así la estimulación antigénica para la inmunidad de tipo 1. Además, los linfocitos T cambian naturalmente
de la producción de citoquinas de tipo 1 a la producción de citoquinas de tipo 2 a medida que avanzan a través de
múltiples divisiones celulares. Por lo tanto, con el tiempo una respuesta inmunitaria de tipo 1 (protectora) tenderá a
convertirse en una respuesta de tipo 2 (resolutiva), permitiendo que se restablezca la homeostasis.

Sin embargo, con la estimulación antigénica persistente (por ejemplo, si la respuesta inmunitaria de tipo 1 nunca es capaz
de eliminar completamente la infección) la estimulación continua de las células T puede inducir respuestas crónicas de
tipo 1, lo que conduce a la destrucción del tejido huésped.

➔ La inmunidad de tipo 2:
Es la respuesta predeterminada a las infecciones por patógenos extracelulares grandes que no se pueden fagocitar (pej.
helminto). La inmunidad de tipo 2 se desarrolla naturalmente con el tiempo a partir de las respuestas inmunitarias de tipo
1. Sin embargo, en pacientes con estimulación simpática excesiva previa a infección, hay exceso de glucocorticoides o
niveles altos de estrógeno o progestina. Por ello son deficientes en IL-2 debido a la ciclosporina o FK-506, o se inoculan
por una carga microbiana elevada. Se suprime la respuesta tipo 1 y en su lugar hay una respuesta tipo 2 directamente.**

TIPO I TIPO II
Historia Metchnikoff Koch, von Behring y Ehrlich
Células responsables Th1 Th2
Respuesta predominante Celular Humoral
Respuesta minoritaria Producción de Ac’s Supresión de la fagocitosis
Función Protectora Resolución de inflamación iniciada por células
Patógeno responsable Inóculo moderado de microbios intracelulares o Patógenos extracelulares grandes que no se pueden
extracelulares fagocitables fagocitar
Citoquinas producidas comunes IL-3 y GM-CSF IL-3 y GM-CSF
Citoquinas producidas específicas IFN-γ, IL2 y TNF’s IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 y TGFb
Inicio Primera respuesta ante estimulación antigénica Conversión de R.I. tipo I a R.I. tipo II
IMPORTANTE La estimulación antigénica persistente por la no Estimulación simpática excesiva previa a infección:
eliminación completa de la infección → • ↑glucocorticoides/estrógeno-progestina.
respuestas crónicas tipo I → destrucción de • ↓ IL-2 debido a la ciclosporina o FK-506.
tejido del huésped. • Se inoculan por una carga microbiana elevada.
= Se suprime la respuesta habitual de tipo 1 y se
produce en su lugar una de tipo 2 directamente.
2
INMUNOLOGÍA
 IMPORTANTE
• Las respuestas inmunitarias mediadas por células tienden a ser predominantes a una menor concentración de
antígeno, mientras que una mayor concentración tiende a estimular la respuesta humoral.
• Inmunidad de tipo 1 o tipo 2 no es estrictamente sinónimo de inmunidad celular y humoral, ya que las células
Th1 también estimulan niveles moderados de producción de anticuerpos, mientras que las células Th2
suprimen activamente la fagocitosis.
• Las citoquinas específicas nos permiten mediante citometría de flujo distinguir los tipos de Th.

1.3. Los efectos de las células th1 y th2

➔ Las células Th1: son los principales reguladores de la inmunidad de tipo 1.
La citoquina principal responsable de su efecto pro-inflamatorio es IFN-γ que regula todos los aspectos de este tipo de
inmunidad. Además, IFN-γ:
• Regula la expresión de los antígenos de histocompatibilidad de clase I y II (MHC) en una gran variedad de células,
estimulando de esta manera la presentación de antígenos a las células T.
• Induce en otros tipos de células, como células endoteliales, queratinocitos y fibroblastos, la secreción de citoquinas
pro-inflamatorias, tales como TNFα y citoquinas quimiotácticas (quimiocinas).

Las quimiocinas estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales e inducen la retracción de
células endoteliales y la relajación del músculo liso vascular. El resultado es la acumulación de sangre en vasos dilatados
y con fugas, facilitando la diapédesis de los leucocitos a las áreas de infección y permitiendo el reclutamiento de células
inmunitarias innatas y opsoninas hacia el espacio intersticial. Así, las células Th1 explican los 4 signos cardinales de
inflamación (Celso): rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), dolor (dolor) y calor (calor).

➔ Las células Th2:

Activan la proliferación de células B, la producción de anticuerpos y el cambio de clase, estimulando los altos títulos de
la producción de Ac, a través de citoquinas específicas, en particular, IL-4, IL-10 e IL-13. De hecho, el cambio de clase de
IgG a IgE no puede ocurrir sin la presencia de IL-4 o IL-13, haciendo de la producción de IgE un bioensayo perfecto para
evidenciar la existencia de células Th2 in vivo.

IL-5 es una potente citoquina hematopoyética que estimula la producción en la médula ósea de eosinófilos, así como la
activación y quimiotaxis de eosinófilos y basófilos, mientras que IL-9 es el factor hematopoyético y estimulante
equivalente para las células cebadas (mastocitos). Es interesante que IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 han estado fuertemente
implicados en reacciones alérgicas y atópicas, así como en causar la inflamación de las vías respiratorias observada en el
asma y la enfermedad reactiva de las vías respiratorias.

A diferencia de la inflamación estimulada por las citoquinas tipo 1, la inflamación mediada por el tipo 2 se caracteriza por
la infiltración de eosinófilos y basófilos, así como por una extensa degranulación de las células cebadas.

Subtipos de células CD4+ T-helper (Th) y sus características citoquinas y efectos:

Citoquinas que las definen las funciones
fundamentales de cada tipo celular.
El señor no especificó si había que sabérselas o no,
pero en mi opinión, es necesario.

3
INMUNOLOGÍA
2. LA ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS TH
2.1. La estimulación T y posterior diferenciación a Th1 / Th2 requiere diversas señales…
A ver, esto es la página 5 del power, allí podéis encontrar su redacción, pero aquí voy a intentar transformarlo de forma
que lo entendáis un poco mejor.
Señal 1 → ante la llegada de un nuevo Ag, este es procesado por las CPA que lo expresan en su membrana asociado a
MHC-II para ser finalmente reconocido por TCR.
Señal 2 → Esta señal se produce cuando se detecta un patógeno. ¿Y cómo se detecta?, es fácil, por medio del
reconocimiento de PAMP’s (estos son patrones moleculares, Ag para el común de los mortales, asociados a patógenos).
Estos PAMP’s son reconocidos por PPR’s (pattern recognition receptors) y TLR’s (toll like receptors). A continuación, los
PPR y los TLR se unen a las células dendríticas que ante este estímulo expresarán CD80/60 y CD28, estos son los
responsables de mediar la respuesta co-estimuladora del linfocito T.
Señal 3 → existen una serie de factores solubles o ligados a la membrana (no sé qué membrana es, en internet dice que
de monocitos, pero no lo sé) como IL-12 y la quimiocina CCL2 que promueven que se desarrolle un tipo de Th u otro (1/2).
Qué naturaleza tenga esta señal y por lo tanto, qué tipo de Th exprese, depende de la activación de PPR’s particulares
o de factores de transcripción.

Las razones por las que la estimulación de Th0 deriva a Th1 o Th2 no son conocidas con precisión, pero está claramente
influenciado por algunos factores como el tipo de infección y la célula que presenta antígenos, y otras células implicadas
en la respuesta inmune global. Así, antígenos intracelulares (antígenos virales) favorecen Th1, mientras que los
extracelulares y solubles (antígenos bacterianos) favorecen Th2. Las citoquinas IL-12 y IL-4 son factores que, liberados
por otras células del sistema inmunitario innato, son determinantes en la polarización deTh0 hacia Th1 o Th2.

2.2. La diferenciación hacia un tipo celular tiende a excluir al otro

Las citoquinas liberadas por un tipo de célula, tiende a excluir al otro. Así, Th2 libera IL-10 que inhibe la diferenciación
hacia Th1 y Th1 libera IFN que inhibe la diferenciación hacia Th2.

2.3. Factores que inducen la polarización de las células Th inmaduras hacia Th1/Th2 maduras:
1. La dosis, el tipo y la vía de administración de los antígenos (PAMP’s).
2. La presentación del antígeno y el tipo de célula dendrítica estimulando la célula T.
3. La "fuerza de la señal", concepto mal definido pero que sería asimilable a la afinidad del receptor de células T (TCR)
para el complejo MHC-Ag, combinado con el tiempo y la densidad de receptores.
4. El ambiente local de citoquinas presentes (IMP).
5. Presencia de hormonas inmunológicamente activas.
De estos 5 factores, el más efectivo in vitro es el medioambiente de citoquinas que rodea a la célula T recién activada.

2.4. Ejemplo:
Observamos el cambio en las respuestas inmunes humorales y celulares en
respuesta a una amplia gama de dosis del Ag flagelina (Salmonella) y como estas
están inversamente relacionadas. De modo que a dosis bajas de Ag predomina la
respuesta de tipo celular mientras que la respuesta humoral es muy baja. A medida
que aumentamos las dosis la situación se va revirtiendo hasta que predomina la
respuesta humoral de producción de Ac frente a un mínimo de respuesta celular.
Si seguimos aumentando la dosis se invierte la situación, desaparece la
respuesta humoral y vuelve a hacerse presente la respuesta celular!!!
4
INMUNOLOGÍA
 2.5. Papel de las células dendríticas activando subtipos de células Th
Existen tres subtipos de CD (DC1, DC2, DC reguladoras) que estimulan y
polarizan a Th1, Th2 y Treg respectivamente. Son los PAMPS los que influyen
en el fenotipo de CD inmadura de modo que inducen a que esta adopte
alguno de los tres fenotipos maduros.

3. LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS TC

3.1. Respuesta inmunitaria celular: activación de Tc
ESTIMULACIÓN POR CPA (profesionales) → La captación, procesamiento
y presentación de un Ag por una célula presentadora profesional (CPA),
asociada a MHC-I, resulta en la estimulación y expansión clonal de las
células Tc.
ESTIMULACIÓN POR CÉLULAS NO PROFESIONALES → Estas células Tc,
cuando reconozcan Ag asociados a MHC-I, pero presentados por células
no-profesionales, es decir, por células NO CPA específicas, las atacarán y
destruirán.
*la expresión de CD80 y 86 es por parte de las céls dendríticas
3.2. La estimulación y activación de los linfocitos Tc por células dendríticas y Th1
La correcta estimulación de las Tc requiere la expresión de CD80 y CD86 (co-estimuladores). Esta
señal puede ser reemplazada por las citoquinas liberadas por células Th1 al reconocer el Ag, lo que
ocurre en los ganglios y en el bazo. La célula dendrítica es capaz de expresar antígenos asociados a
clase I y II (MHC), y es un potente estimulador de las Tc, así como también las Th1.
De esta manera la célula dendrítica estimula a las Tc que se expandirán clonalmente. Tc expresa
receptor de IL2, al tiempo que Th1 genera IL2. Ambas señales IL2 y antígeno-MHC-I estimulan la
proliferación de Tc.

4. LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B

Activación de células B y diferenciación a células plasmáticas.

Analizad la imagen junto con el texto del siguiente cuadro, la
imagen ilustra lo que viene a continuación.

5
INMUNOLOGÍA
 Dos mecanismos de activación de los linfocitos B:
➔ Ag T independientes: Ag solubles/asociados a células que pueden ser reconocidos directamente por los Ac en las
células B, esto es estímulo suficiente para que se produzca una proliferación y expansión clonal (nº reducido de Ag).
➔ Ag T dependientes: la mayor parte de las respuestas B vienen mediadas por un mecanismo que sí que implica las
células T. Los Ag son captados a través de los Ac e internalizados en la célula B quién los procesa y los re-expresa
asociados a MHC-II por lo que pasa a ser una CPA que estimula a Th2. Cuando esta es estimulada vuelve el estímulo
de la Th2 a la B que se expande y se diferencia a célula plasmática productora de anticuerpos (las células B pasan a
ser CP). No todas las células B se estimulan/ diferencian a CP quedando algunas en una situación intermedia como
células de memoria.

4.1. ¿Cómo ocurre la activación de los linfocitos B por las células Th2?
1. El linfocito B debe reconocer a un antígeno a través de su
anticuerpo de membrana y lo internaliza.
2. El antígeno se presenta por la célula B asociado a MHC-II a una
célula Th2 que debe reconocer también el antígeno a través de su
TCR. Esta célula proviene de un clon que se expandió como
resultado de una anterior activación por una célula presentadora.
3. Además, el linfocito B expresa el factor B7 co-estimulador.
4. Liberación de citoquinas por Th2 (IL6) que estimulan a los
linfocitos B.
5. Los linfocitos B, que permanecen en el ganglio, se diferencian a
células plasmáticas.
6. Los que escapan a la circulación quedan en stand-by como células
de memoria.

Esta definición complementa a la anterior, la del cuadro morado es para que la entendáis mientras que esta segunda es
un poco más técnica.

4.2. Parte de las células B activadas generan el reservorio de células B de memoria

Ante un primer contacto/señal es posible que se produzca el fenómeno de

presentación a las células T. Sin embargo, es necesario que se de la doble
condición de que haya células B que expresen un Ac que reconozca al Ag y
una célula T que tenga un TCR que reconozca el Ag. Solo en esas
condiciones se produce una estimulación efectiva de la célula B. En
ocasiones, que se presenten estas dos condiciones puede ser difícil, pero no
todas las células B se diferencian a células plasmáticas, sino que algunas
quedan como células de memoria. De este modo, cuando hay un segundo
contacto con el Ag (segunda señal), hay un mayor número de células B de
partida de modo que cuando las células T (que reconocen Ag) presenten al Ag, la estimulación será más rápida, intensa y
duradera produciendo las segundas señales mayor cantidad de Ac.

6
INMUNOLOGÍA
 4.3. Activación de los linfocitos B por otros mecanismos

La estimulación de células B requiere la participación de células Th2. Pero

algunos antígenos (p. ej. los de la pared bacteriana) son capaces de estimular
a células B, en ausencia de células T.

Los antígenos T-independientes comparten diversas propiedades (son

moléculas grandes con determinantes antigénicos repetidos), muchos poseen
la capacidad de activar (inespecíficamente) a otros clones de células B
específicas de otros antígenos, a concentraciones elevadas.

Sin embargo, la respuesta primaria de anticuerpos de los T-independientes son más bajas que las de los antígenos T-
dependientes y alcanzan su máximo más tarde. Además, la respuesta secundaria a los antígenos T-independientes se
asemeja a la primaria; es más débil y se halla casi enteramente limitada a la producción de IgM. En cambio, la respuesta
secundaria a los antígenos T-dependientes es mucho más potente, aparece antes y hay cambio de clase. La inducción de
memoria en los T-independientes es escasa.

4.4. Estimulación por antígenos T-independientes tipos 1 y 2

Los Ag T-independientes se subdividen en Tipo 1 y Tipo 2, basados en su habilidad para llevar a cabo la activación
policlonal. El Tipo 1 es un activador policlonal, el tipo 2 no.

➔ Los antígenos T independientes tipo 1 (TI-1) suelen ser antígenos de la pared bacteriana que
inducen una diferenciación policlonal de células B independiente de la especificidad de su
receptor clonotípico (Ig de membrana), que no interviene en el reconocimiento. El ejemplo
clásico es la respuesta al lipopolisacárido de pared bacteriana (LPS). Señalización en la que no
interviene el reconocimiento del Ag por el BCR (Ig), muchas células, independientemente del
reconocimiento del Ag por el Ac se estimulan y por ello se les denomina T-independientes de tipo
1 porque producen la expansión de muchos clones, no solo de aquel que ha podido ser
reconocido eventualmente por la célula. LAS CÉLULAS B PRODUCEN CLONES DE Ag QUE NO
HAN RECONOCIDO MEDIANTE BCR (esto es by me).
➔ Los antígenos T independientes tipo 2 (TI-2) son generalmente moléculas en las que existen
determinantes antigénicos repetidos (por ejemplo, polisacáridos), que son reconocidos por el
receptor B (Ig). Las características moleculares de los Ag TI-2 hacen que se produzca un puenteo
de varias moléculas de IG’s (alrededor de 12-16), que desencadena la activación de linfocitos B
en ausencia de la interacción con la célula Th2. Es una respuesta que resuelve el problema de la
no activación de las células T por polisacáridos. Sí que hay un reconocimiento del Ag o de los
determinantes antigénicos por los Ac. Son unos Ag muy característicos en los que el determinante
antigénico se repite muchas veces, de esta forma, cuando más de dos Ig reconocen un Ag al mismo
tiempo, se produce un estímulo en la célula B que hace que se expanda, prolifere y se diferencie a
célula productora de Ac. SE TRATA DE CADENAS DE POLISCÁRIDOS CON Ag REPETIDOS DE MODO
QUE ESTIMULAN VARIAS Ig. AL ESTIMULARSE VARIAS Ig NO SE NECESITA DE LINFOCITOS T (de
mi propia cosecha).

7
INMUNOLOGÍA
5. ESTIMULACIÓN POR MITÓGENOS
El señor dice un par de comentarios muy breves aclaratorios, pero es que no se le entiende, so, no os los puedo poner.
Los mitógenos son una clase de moléculas que pueden activar de manera inespecífica tanto células
T como B. Estas moléculas mimetizan la señalización intracelular tras el reconocimiento del
antígeno, uniéndose al TCR y CD2, o aumentando Ca2+ intracelular. Imitan las acciones de las
células cuando son estimuladas por un Ag.
Existen distintos tipos de mitógenos: lectinas (substancias producidas por plantas), ésteres de
forbol, ionóforo de Ca.
Promueven la liberación de calcio intracelular y la expansión de células B o T.

6. SUPERANTÍGENOS → Ag capaces de estimular a gran cantidad de clones celulares.

Por lo general cuando se exponen linfocitos a un antígeno T-dependiente, solo una pequeña fracción de estos se activa y
expande clonalmente. Sin embargo, algunos Ag’s activan a un número muy superior de los linfocitos circulantes (casi un
25%) y por ello se les denomina superantígenos.

La mayoría tienen origen bacteriano (enterotoxinas estafilocócicas, toxina del shock tóxico, etc.) y se unen a las moléculas
de histocompatibilidad de clase II de las APC y son reconocidos por los TCR, aunque no del mismo modo que se reconocen
a los Ag’s y a las moléculas de clase II. La unión se realiza con la cadena Vß del TCR y no se procesan.

Existen enfermedades asociadas con la exposición a superantígenos que son, en parte, debidas a la hiperactivación del
sistema inmune y la subsecuente liberación de citocinas biológicamente activas por parte de las células T activadas.

6.1. Estimulación de linfocitos por superantígenos (experimento)

Lo que voy a poner a continuación en este punto es lo

mismo que lo de arriba, pero por medio de un ejemplo
por si no lo entendéis.

Un superantígeno puede activar muchos clones

celulares, sin mediar un reconocimiento estricto por el
TCR, uniéndose a él y al MHCII.

De una muestra de sangre se toman los linfocitos y se diluyen suficientemente de modo que en una placa de cultivo
multipocillo se van repartiendo de forma que caiga un linfocito como media por cada uno de los pocillos. Se distribuyen 10
placas x 256 pocillos. Añado a todas las placas un Ag determinado esperando encontrarme con algún linfocito que
reconozca el Ag y se active. En total, de entre todas las placas encontraré uno o dos linfocitos que reaccionen. Esto es
debido a que cada linfocito responde a un Ag diferente por lo que lo normal es encontrar uno o incluso ninguno que
coincida. Esta es la situación normal en la que el Ag que yo añado ha de ser reconocido por el TCR para estimular a la
célula.

Sin embargo, hay Ag’s que no son así, cuando los añado el 25% de los linfocitos son estimulados lo cual es debido a que
interaccionan con el MHC-ll y con la cadena beta (Vß) de la estructura del TCR y de modo que no interviene el
reconocimiento específico del Ag por el TCR pero sí que se produce el mismo efecto estimulatorio. Es por ello que veo
muchos más pocillos activados como si hubiera respuesta policlonal, precisamente por ese tipo de superantígenos.

8
INMUNOLOGÍA
7. INMUNOREACTIVIDAD VS. TOLERANCIA (IMPORTANTE)
Esta introducción es muuuy obvia, es decir, os la sabéis ya.
El sistema inmune tiene una difícil función. Por una parte, responder de manera rápida y agresiva contra antígenos
foráneos que representen un peligro (patógenos). Por la otra discriminar y no responder contra los antígenos propios o
contra aquellos banales que no presentan ningún riesgo potencial para el organismo.

Los linfocitos son capaces de generar moléculas de reconocimiento de antígenos (Ig’s y TCR) a través de procesos de
reorganización génica. Sin embargo, el proceso de generación de moléculas receptoras de Ag tiene sus peligros
potenciales: puede producir células portadoras de moléculas de reconocimiento de Ag (Linfocitos T o B) autorreactivas,
es decir que reconocen a antígenos propios. De no existir un mecanismo que controle y limite su actuación, se
desencadenaría un proceso de autoagresión, o autoinmune.

¿Es posible que se generen Ig’s o TCR’s que reconozcan a antígenos propios?
La posibilidad de generar estructuras que reconozcan a antígenos diferentes es muy elevada, como consecuencia de los
fenómenos de recombinación génica y de generación de la diversidad (con muy pocos elementos se generan muchos
receptores para Ag). Como el número de receptores de Ag es tan grande, es virtualmente inevitable que alguna de las
posibles combinaciones/estructuras que tanto una célula B o T son capaces de generar, reconozcan a Ag’s propios.

Con el fin de evitar las consecuencias que tendría para el individuo la generación de una respuesta de esta naturaleza,
existen toda una serie de mecanismos que eliminan, aminoran o bloquean la producción tanto de Ac autorreactivos como
de linfocitos T autorreactivos. Las células T o B autorreactivas, o bien son eliminadas o se hacen tolerantes a los antígenos.

El control de esos mecanismos autolimitantes para los linfocitos T autorreactivos ocurre a dos niveles: central (delección
clonal) o bien inactivados periféricamente (anergia). En el caso de los linfocitos B, cuando se genera uno de ellos capaz
de reconocer a antígenos propios, dicha célula muere por apoptosis.

7.1. Mecanismos que intervienen en la tolerancia de las células T

TOLERANCIA CENTRAL TOLERANCIA PERIFÉRICA
Selección clonal en el timo • Anergia
• Ignorancia clonal
• Deleción
• Inhibición
• Supresión

A. Tolerancia central: selección clonal de linfocitos T en el timo:

En el timo que es dónde maduran los linfocitos T, tienen lugar los procesos
que son determinantes para la generación de linfocitos T funcionalmente
activos y que a su vez no sean autorreactivos. Hay dos procesos de selección:
➔ Positiva: solamente a las células que expresen un TCR y CD3 y CD4 y CD8
que reconocen a MHC se les permite proliferar. En la cápsula y la región 3.
➔ Negativa: trata de evitar que aparezcan clones de linfocitos que
reconozcan a Ag propios. En las regiones 1, 2 y parte cortico-medular.

RECUERDA: el linfocito T imaduro, al llegar de la médula interacciona con células epiteliales tímicas que expresan MHC-I y
MHC-II.

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INMUNOLOGÍA
 SELECCIÓN POSITIVA SELECCIÓN NEGATIVA
Sólo si el linfocito expresa TcR y CD3,4,8 y reconoce a las Cuando el linfocito T (TCR) reconoce a un Ag expresado
proteínas del MHC-I/II sobrevivirá. Las células son por la célula tímica, recibe un estímulo potente que le
seleccionadas positivamente. hace entrar en apoptosis. Dichas células son seleccionadas
negativamente y mueren.

Visión global del proceso:

SELECCIÓN POSITIVA: SELECCIÓN NEGATIVA: < 2% linfocitos que atraviesan
TcR y reconocen MHC-I/II = NO reconocen Ag propios (de el timo sobreviven.
SOBREVIVEN la célula tímica) = SOBREVIVEN

Proteínas que se expresan en la mayor parte de los tejidos también se expresan en el timo y las células T que expresan
TcR que reconocen a estos antígenos son abortadas en el timo. Sin embargo, algunas células o tejidos con funciones muy
especializadas poseen antígenos que no se expresan en el timo, y sin embargo somos tolerantes a ellas. Por lo que surge
la siguiente cuestión: ¿Cómo nos hacemos tolerantes a antígenos que no se expresan en el timo…?

B. Mecanismos que intervienen en la tolerancia de las células T = TOLERANCIA PERIFÉRICA

La anergia es un mecanismo genérico consistente en que, si no puedo evitar que existan linfocitos autorreactivos, por lo
menos que no se activen. En esto tiene que ver como se le presentan los Ag a las células T autorreactivas.
Los mecanismos que se van a describir a continuación
La falta de co-estimulación, como inductor de la anergia: enumerados como C., D., etc, van incluidos dentro de la tolerancia
periférica, el primero de los cuales es la anergia.
Para que la estimulación de una célula T sea eficiente requiere de dos señales (además de las citoquinas):

➔ El reconocimiento por el TCR del antígeno asociado a MHC.

➔ La presencia de moléculas co-estimuladoras (señal co-
estimuladora) que se expresan por las CPA, pero no en las otras células
del organismo. Las CD son capaces, no solo de estimular, sino también
de inducir tolerancia.
Si esta doble señal no se produce, el estímulo produce un efecto
contradictorio ya que provoca que la célula T entre en anergia y no
responda al Ag.

C. Ignorancia clonal
Mecanismo por el cual los linfocitos T autorreactivos no detectan células propias debido a la presencia de barreras
anatómicas interpuestas entre las propias células autorreactivas del organismo y los linfocitos T. La mayor parte de las
células parenquimatosas de los tejidos periféricos no expresan moléculas de MHC-II, un requerimiento esencial para el
reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos CD4+. Estas células periféricas no expresan tampoco
normalmente moléculas de adhesión (por ejemplo ICAM-1) que faciliten el contacto con ellas de linfocitos o APC, ni las
células endoteliales de los capilares que las rodean expresan niveles elevados de moléculas de adhesión o de receptores
de homing (receptores que participan en el anidamiento de la célula en un lugar determinado).

La circulación de linfocitos a través de estos tejidos periféricos es, en situación normal, muy reducida y por tanto la
probabilidad de encuentro con su autoantígeno en forma inmunogénica, es remota. El resultado es que los clones
autorreactivos se mantendrán indiferentes frente a células periféricas que, si bien contienen antígenos reconocibles por
ellos, los mantienen en forma inmunológicamente irreconocibles.

10
INMUNOLOGÍA
 D. Inhibición clonal
En el momento de la estimulación se ponen en marcha una serie de mecanismos reguladores que terminaran por inhibir
la proliferación del clon autorreactivo correspondiente. Entre ellos, el mejor conocido implica a la molécula de superficie
CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) también denominado CD152.

Hay dos posibles mecanismos implicados en la inhibición de la expansión del linfocito T autorreactivo:
➔ Mecanismo de señalización negativa y antagonismo competitivo de la coestimulación mediada por CD28:B7
confundiendo el estímulo que esta proteína produciría. Es decir, hacer lo contrario para que el estímulo que reciba el
linfocito no sea suficiente como para estimularse.
➔ Inhibición de la producción de IL-2 estimulada por CTLA-4 (que le hacen falta al linfocito).

E. Supresión clonal
El descubrimiento por Gershon en 1974 de que en el curso de la respuesta inmune se generaba actividad supresora, es
decir, mediadores capaces de inhibir la reacción inmunológica en marcha, llevó a la especulación sobre la existencia de
células T con actividad supresora de la respuesta inmune. De acuerdo con esta hipótesis existirá un repertorio de células
T supresoras (que inicialmente se pensó serían de fenotipo CD8+) inhibiendo constantemente a células T helper
autorreactivas. Los linfocitos T reguladores (o linfocitos T supresores) son una subpoblación especializada de linfocitos T
que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario.

7.2. Tolerancia mediada por linfocitos T supresores:(dentro de la supresión clonal)

La existencia de una población de células T supresoras ha sido objeto de controversia entre los inmunólogos. Hace años,
cuando se llevaban a cabo experimentos para investigar la tolerancia para el trasplante de tejidos y se hacían con injertos
de piel, se observaba que cuando se trasplantaba un trozo de piel negra en un ratón blanco había un rechazo inmunológico
brutal. Sin embargo, si se cogían ratones jóvenes y al tiempo que se realizaba el trasplante de piel también se trasplantaba
médula ósea del donante el injerto sí que se toleraba. Además, si se cogía médula del ratón al cual habíamos hecho
tolerante y se trasplantaba en un tercer ratón, también se hacía a ese ratón tolerante con el injerto de piel del ratón inicial.
Esto llevó a identificar las células que se trasplantaban, las células T supresoras (Ts = CD8+, las cuales expresan un fenotipo
diferente y son responsables de la tolerancia). Estas colaboran con las células Th (aceptoras) e inducen a la supresión de
las respuestas autorreactivas (linfocitos T autorreactivos). Estos experimentos en ratones han demostrado que no solo
evitan la enfermedad sino que suprimen in vivo cuando son transferidas a ratones que ya presentan sintomatología,
además, su depleción exacerba la misma.

Células T reguladoras (Treg):

• Subgrupo de células T que expresan CD4+ y CD25+. Arriba pone que son
DC8+ no sé por qué.
• Ontogenia: algunos linfocitos T CD4+ autorreactivos que se encuentran con
Ag propios en el timo no son eliminados por selección negativa, sino que se
diferencian en linfocitos T reg específicos frente a antígenos propios.
• Implicadas en fenómenos de supresión para evitar una respuesta
autoinmune. Actúan bloqueando a células T específicas, no a todas ellas.
• Creciente interés basado en su potencial inmunosupresor que podría aprovecharse para mejorar la tolerancia de
trasplantes, tratamiento de las enfermedades autoinmunes e inmunoterapia contra el cáncer. Alternativa a la
utilización de inmunosupresores.

De la imagen no se ha comentado NADA.

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INMUNOLOGÍA
Las células Treg controlan las repuestas autoinmunitarias:
La tolerancia inducida por Treg se distingue de otras formas de autotolerancia por el hecho de que estas células tienen el
potencial de suprimir a linfocitos autorreactivos que reconocen a Ag diferentes de los reconocidos por las Treg, en la
medida que sean presentados simultáneamente por la misma presentadora de antígenos.

Uno de los tipos de Treg mejor caracterizadas son las CD4+/CD25+ cuyo papel se ha podido demostrar claramente en
varios tipos de enfermedades autoinmunes tales como Diabetes I, colitis ulcerosa y LE (lupus eritematoso).

Los mecanismos de la supresión inmune de Treg...

(A) Al activarse, las células Treg son capaces de impulsar la formación del fenotipo de APC tolerogénicas (actuando
sobre APC) a través de la secreción de citoquinas reguladoras (por ejemplo, TGF-β e IL-10). Los APC tolerogénicas
inducen la anergia en las CD4+ T. Esta transformación produce que la CPA no estimule bien la célula Th.
(B) El bloqueo de la producción de IL-2, lleva a la sobreexpresión de PD-1 en células T CD8+ activadas, haciéndolas
vulnerables a la muerte celular mediada por un mecanismo PD-1/PDL-1 dependiente.
(C) Las células B son capaces de presentar antígenos a las Treg también, y una vez activadas por las células B, las Treg
las suprimen y destruyen evitando la secreción de anticuerpos.

Terapias basadas en células Treg para la autoinmunidad:

Las terapias para trastornos autoinmunes mediante inmunosupresión tienen como objetivo inhibir la respuesta inmune
pro-inflamatoria agotando poblaciones de células inmunitarias adaptativas autorreactivas o inhibiendo la activación de
dichas células inmunitarias en los órganos diana. Si bien estas estrategias son útiles para limitar la respuesta inmunitaria
pro-inflamatoria contra las proteínas y tejidos endógenos, también inhiben las respuestas inmunitarias protectoras y
pueden dejar a los pacientes inmunocomprometidos y susceptibles a diversas infecciones.

Las terapias más nuevas están siendo diseñadas para utilizar las capacidades supresoras de las células T reguladoras (Treg)
para suprimir las células autoinmunes de una manera específica del antígeno. Las células Treg que pueden usarse son
generadas en el timo [Tregs natural (nTregs)] o en la periferia [Tregs inducible (iTregs), también conocidas como Tregs
adaptativas]. Estas Tregs se aíslan y expanden para volverlas a administrar y que supriman la actividad de las células T
efectoras. Al igual que las células T proinflamatorias, las células Treg se activan a través de su receptor de células T (TCR)
y la molécula CD28. Debido a que la especificidad del TCR contra los péptidos endógenos es un factor importante de la
respuesta inflamatoria en trastornos autoinmunes, la utilización de células Treg que son específicas para los péptidos
autoinmunes es una terapia potencialmente valiosa debido al potencial de las células T para acceder al sitio de la
inflamación y suprimir la respuesta autoinmune en curso. No serían Treg en vez de T?

Tratamiento experimental en ratones de la colitis ulcerosa con células Treg.

Los linfocitos del ratón atacaban y destruían a las células del
epitelio intestinal produciendo lesiones ulcerativas. Cuando se
tratan con Tregs que actúan sobre las células autorreactivas la
lesión disminuye considerablemente y la sintomatología
autodestructiva cae considerablemente.

Os dejo la imagen en la que pone más cosas, pero a mi parecer

es un mero experimento y no debéis prestarle más atención.
Solo a la descripción adyacente a la captura que os he
redactado.

12
INMUNOLOGÍA
 7.3. La autotolerancia (central y periférica) en las células B...
Los dos principales mecanismos para evitar que las células B
produzcan Ac que reaccionen contra los Ag propios son la
deleción clonal y la anergia clonal. Esto ocurre en la médula ósea
(un área normalmente libre de patógenos) y por lo tanto los
únicos Ag que una célula B en desarrollo podría encontrar es los
autoantígenos. Cuando eso ocurre se produce una deleción
clonal, en la que la célula B en desarrollo que reconoce los auto-
antígenos es inducida a morir por apoptosis y no se convierte en
una célula B madura. Po otro lado, en la anergia clonal una célula
B madura deja de responder a un Ag, y no evoluciona a célula
productora de anticuerpos.

IMAGEN:
En la médula ósea cuando se produce una célula T que recuerda Ag’s propios entra en apoptosis y muere (deleción clonal),
cuando ocurren en una célula periférica hay que pensar en que la existencia de una célula B madura que reconozca
autoanticuerpos no es indicador de que se vayan a producir anticuerpos ya que esta célula en el fondo requiere de una
célula Th2 que la estimule adecuadamente y esa célula Th2 ha sido controlada mediante un proceso de anergia o selección
clonal para que no ocurra la conjunción de ambas por lo que la probabilidad de que la célula B madure y produzca Ig es
escasa.

Resumen de todas las posibilidades para inducir auto-tolerancia en las células B

Yo no me lo voy a mirar porque ha pasado olímpicamente de

esta imagen (se supone que es lo mismo que lo que hemos visto
antes y repetido como 50 veces).

IMPORTANTE:
Autoinmunidad = pérdida de la tolerancia contra
antígenos propios.

7.4. Factores implicados en la autoinmunidad

Genes → es una PATOLOGÍA CON LA QUE NO NACEMOS, SE ADQUIERE, pero sí que

existen componentes genéticos que nos predisponen a ella.

Desregulación del S.I. → provoca que alguno de los mecanismos de control no funcione
debidamente por lo que no se eliminan todas las células autorreactivas.

Factores medioambientales → interacción de otras señales que actúen sobre el sistema

inmune como bien puede ser una infección, determinados medios, etc. Muchas
enfermedades autoinmunes aparecen tras una infección viral y su respuesta aguda del
S.I.

13
INMUNOLOGÍA
 7.5. Causas que pueden provocar la pérdida de la autotolerancia:
Solo ha leído lo que está en negrita ya que lo que viene a continuación es el desarrollo de cada uno de los puntos, por lo
tanto, leed primero cada punto desarrollado antes de subrayar estas breves descripciones.
• Respuesta autoinmune concomitante: muchas enfermedades autoinmunes aparecen tras una infección viral y
respuesta aguda del S.I.
• Desarrollo de neoantígenos por modificación parcial de antígenos propios: sustancias, tales como fármacos
pueden modificar antígenos propios lo suficiente como para instaurar una respuesta inmune
• Inmunoreactividad cruzada contra antígenos de patógenos: con el ánimo de pasar desapercibidos algunos
patógenos se rodean de antígenos similares a los antígenos propios. Una respuesta dirigida contra aquellos puede
resultar en un ataque a lo propio.
• Antígenos propios que normalmente no están accesibles para el S.I. y para los que no se ha desarrollado
tolerancia (se han vuelto accesibles accidentalmente): ciertos antígenos (proteínas del cristalino) no están
normalmente accesibles al sistema inmune y no se ha desarrollado tolerancia contra ellas (sitios con privilegio
inmunitario; cerebro, testículos).
• Alteración de los mecanismos que controlan la tolerancia frente a lo propio: fallos en los mecanismos de
eliminación de clones autorreactivos.

7.6. Respuesta inmune a una infección concomitante:

Habla de citoquinas, pero considero que aquí queda bastante claro, además de que lo otro es lioso e innecesario.
Un acontecimiento que puede llevar a la pérdida de la autotolerancia es una infección viral (de forma indirecta, que no
directa). Dado que los virus inducen la expresión de sus antígenos en las células del organismo, pueden inducir la
autoinmunidad. Muchos virus animales pueden permanecer de manera latente y no infectiva por periodos de tiempo muy
largo (por ejemplo, integrados en el genoma) y pese a ello alterar la expresión de marcadores de membrana que podrían
llevar a una respuesta autoinmune. Los virus pueden desencadenar enfermedades autoinmunes por activación policlonal
de linfocitos y afectar la funcionalidad de células Ts o Th. Una infección viral previa aparece en la mayoría de casos de
lupus, esclerosis múltiple, diabetes tipo I y otras enfermedades autoinmunes.

7.7. Desarrollo de neoantígenos por modificación parcial de antígenos propios:

Otro mecanismo por el que se pueden alterar las características antigénicas de marcadores de membrana es la unión
covalente de ciertos fármacos a proteínas de la célula modificándolas levemente, pero lo suficiente como para despertar
al S.I. a que responda frente al Ag modificado. Sin embargo, el S.I. reconocerá el Ag modificado y al Ag sin modificar (el
nuestro propio “normal”. La anemia hemolítica, ciertas púrpuras trombocitopénicas y agranulocitosis pueden ser
inicialmente desencadenadas por medicamentos mediante el mecanismo explicado y perpetuarse pese a ser retirado el
mismo. En algún caso se ha sugerido que el neoantígeno puede iniciar la cadena de acontecimientos que lleva a la
activación de linfocitos autorreactivos, interfiriendo la función silenciadora de los Treg.

7.8. Inmunorreactividad cruzada contra antígenos de patógenos:

Las enfermedades autoinmunes pueden ser también iniciadas por la formación de Ac contra Ag de patógenos que
reaccionan de manera cruzada contra antígenos propios. Los patógenos pretenden no ser detectados por lo que generan
una serie de Ag’s que son muy similares a los nuestros, lo máximo posible, es decir, poco inmunogénicos para no ser
detectados. Sin embargo, estos no dejan de ser patógenos por lo que pueden causar lesión celular, muerte y una reacción
inflamatoria que despierte el S.I. Al ser tan parecidos los Ag a los propios, el S.I. ataca no solo a las células del patógeno
sino también a las nuestras. Es lo que conocemos como inmunidad cruzada.

14
INMUNOLOGÍA
Por ejemplo, en la sífilis causada por la espiroqueta Treponema pallidum, muchos pacientes desarrollan una anemia
hemolítica de naturaleza autoinmune: anticuerpos contra el treponema reaccionan contra marcadores de ciertos tipos de
eritrocitos, fijando complemento y causando su lisis y la subsecuente anemia. Esa similitud antigénica está presente en la
causa de las lesiones cardíacas de naturaleza autoinmune que pueden observarse en la enfermedad de Chagas.
Anticuerpos dirigidos contra ciertas proteínas del Trypanosoma cruzi, reaccionan contra marcadores antigénicos del
músculo cardiaco. La reacción cruzada de los anticuerpos contra antígenos de la bacteria Streptococcus A con antígenos
de músculo cardiaco, son los responsables de los efectos cardiacos de la fiebre reumática.

8. ENFERMEDADES AUTOINMUNES
8.1. Características de las enfermedades autoinmunes
Pueden aparecer bruscamente en cualquier paciente y a cualquier edad tras un proceso inmunológico no relacionado (por
ejemplo, diabetes tipo I tras infección vírica). La respuesta está mediada bien por células Tc o por Ac dirigidos contra Ag
propios, lo que se traduce en destrucción de células propias, o depósitos de inmunocomplejos (Ac-Ag propio). Son
enfermedades recurrentes (picos y valles), de evolución crónica. Responden en parte, a inmunosupresores.
➔ Enfermedades autoinmunes órgano-específicas: el daño tisular está restringido a aquellos órganos que expresan el
Ag contra el que se ha perdido la tolerancia (por ejemplo, en la DM I el daño va dirigido exclusivamente a los islotes
B). El daño se circunscribe al área del órgano donde dicho Ag está localizado.
➔ Enfermedades autoinmunes sistémicas: afectan a regiones extensas del organismo y están generalmente mediadas
por auto-Ac. Son debidas a la presencia de inmunocomplejos que se depositan en los capilares de distintos tejidos u
órganos, lo que justifica la clínica observada (en AR los anticuerpos se depositan en las articulaciones; en el LES lo
hacen preferentemente en riñón, piel y articulaciones).

8.2. Efectores implicados en las enfermedades autoinmunes.

• Células Tc/Th1: Dirigidas contra Ag propios. Diabetes tipo I, tiroiditis de Hashimoto, AR.
• Anticuerpos: Dirigidas contra Ag propios. Myastenia gravis (contra receptor de acetilcolina); púrpura
trombocitopénica idiopática (contra plaquetas), enfermedad de Goodpasture (contra MB del glomérulo renal).
• Inmunocomplejos: lupus eritematoso (acúmulo y depósito de autoanticuerpos contra DNA y proteínas nucleares).

8.3. Mecanismos por los que se causa daño tisular en las enfermedades autoinmunes.
Existen mecanismos humorales y celulares en los fenómenos autoinmunes que puede causar daño a los tejidos:
• Fijación y activación del complemento por auto-anticuerpos provocando la lisis.
• Alteración de las funciones de la membrana por autoanticuerpos que se depositan en la superficie celular y que
afectan a la señalización celular.
• Depósito de inmunocomplejos sobre la superficie de los epitelios y tejidos que inducen una respuesta inflamatoria.
• Daño directo causado por linfocitos Tc autorreactivos que provocan la destrucción de las células atacadas.
Las siguientes enfermedades no son únicamente debidas a respuestas autoinmunes, pero esta es la causa predominante.
MEDIADAS POR AUTOANTICUERPOS MEDIADAS POR MEDIADAS POR CÉLULAS Tc AUTORREACTIVAS
INMUNOCOMPLEJOS
• Myastenia gravis. • LES • Esclerosis múltiple.
• Anemia perniciosa, hemolítica • Diabetes tipo 1 (insulino-dependiente).
autoinmune. • Tiroiditis de Hashimoto.
• Púrpura trombocitopénica idiopática. • Enfermedad de Addison.
• Enfermedad de Graves (TSH). • AR.
• S. de Goodpasture (colágeno IV). • Vitíligo.
• Fiebre reumatoide.
• Pénfigo vulgar

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INMUNOLOGÍA
 a. Miastenia gravis

Enfermedad caracterizada por la presencia de auto-anticuerpos

dirigidos contra el receptor de la Ach bloqueando su acción e
impidiendo la contracción muscular adecuada. Detección por la
caída de párpados, pero afecta a otros músculos como pueden ser
los respiratorios causando finalmente la muerte por dificultad
respiratoria.

b. Enfermedad de Addison
Enfermedad caracterizada por una pigmentación negruzca (bronceado sucio y raro) con depósitos de melanina en zonas
que no son las habituales como las palmas de las manos, las encías, cavidad bucal…

Debida a la presencia de autoanticuerpos y Tc’s dirigidos contra la cápsula

suprarrenal que causan su destrucción. Como consecuencia de esta destrucción
tiene lugar un dramático descenso del cortisol y en consecuencia, por efecto
rebote un notable aumento de ACTH (x100/+). Efectos melanotróficos de la
ACTH que comparte una similitud estructural con la hormona -melanotropina
al derivar ambas de POMC, por lo que su actividad melanotrópica residual
ocasiona el depósito de melanina en lugares inusuales.

c. Enfermedades autoinmunes del Tiroides (I) → Enfermedad de Graves

En la enfermedad de Graves, podemos encontrar la presencia de un auto-anticuerpo contra los receptores de la hormona
estimulante del tiroides (TSH) actuando como agonista. Este puede estimular las células tiroideas secretando hormonas.
Esto produce la condición tiroidea hiperactiva de la enfermedad de Graves. El tratamiento puede incluir la extirpación
quirúrgica de la tiroides, con terapia hormonal posterior o el uso de medicamentos antitiroideos.

d. Enfermedades autoinmune del Tiroides (II) → Enfermedad de Hashimoto

La glándula tiroides se infiltra con linfocitos y fagocitos, causando inflamación, destrucción celular e hiperplasia con bocio.
Aparecen diferentes auto-anticuerpos que pueden unirse a la proteína tiroglobulina o a un componente citoplasmático
ubicado en las células epiteliales tiroideas. Se cree que la lisis mediada por autoanticuerpos y el complemento juega un
papel determinante en la destrucción de las células tiroideas recubiertas con tiroglobulina o microsomas tiroideos.
Además, las respuestas inmunitarias mediadas por células también influyen en el curso de esta enfermedad, como lo
demuestra la infiltración de neutrófilos fagocíticos, macrófagos.

e. Diabetes Mellitus
En la diabetes juvenil (Tipo 1), un ataque autoinmune mediado por las células Tc, resulta en la destrucción total de las
células -Langerhans con la abolición total de la producción de insulina. Además, los auto-anticuerpos, reconociendo
antígenos ubicados en las células de los islotes del páncreas puede conducir a la citolisis. Estos AAs pueden fijar
complemento y mediar la lisis de las células  productoras de insulina en los islotes de Langerhans del páncreas.

La detección de AAs se puede realizar mediante técnicas RIA o IF. Varios tipos de AAs han sido aislados y caracterizados.
Estos incluyen un auto-anticuerpo contra citoplasma de células de células de los islotes, y un anticuerpo contra una
proteína celular de 64 kD, además de anticuerpo contra la insulina.

De estos, el Ac contra 64kD podría servir como un predictor importante de la diabetes tipo I ya que aparece antes de que
se expresen los síntomas de la diabetes. Se desconoce la causa de la pérdida de autotolerancia, pero se asocia con ciertos
16
INMUNOLOGÍA
loci de MHC y también el que puede ser causado por ciertas infecciones por enterovirus. Ciertos alelos en los loci HLA-DQ,
HLA-DR3 y HLA-DR4 en el cromosoma 6 parecen estar asociados con una mayor susceptibilidad a la diabetes tipo I. Este
locus parece ser alterado en individuos con diabetes tipo I.

f. Anemias autoinmunes: anemia perniciosa

En la anemia perniciosa, se origina una IgG que se une al factor intrínseco, un
receptor específico secretado por las células del estómago que es responsable
del transporte de la vitamina B12 producida por flora microbiana intestinal en el
intestino delgado. La unión de AAc al factor intrínseco bloquea el transporte de
vitamina B12, que no puede ser sintetizada por el cuerpo. Esta procede de la
dieta y de la flora intestinal, transportándose a través de la pared intestinal
principalmente por el factor intrínseco. La vitamina B12 es esencial para la
maduración adecuada de los eritrocitos por lo que privar al cuerpo de vitamina
B12 conduce a la liberación de eritrocitos inmaduros que no funcionan bien
como transportadores de oxígeno. Si la anemia perniciosa no se trata con
inyección de vitamina B12 (administrada al torrente sanguíneo, evitando la
absorción intestinal), el individuo morirá.

7. TOLERANCIA FRENTE A ANTÍGENOS BANALES VS. HIPERSENSIBILIDAD

En nuestro organismo existen una serie de mecanismos dedicados a
evitar que desarrollemos Ac frente a Ag banales como pueden ser la
proteína del huevo, polen u otras sustancias que, en caso de no tolerar,
nos producirán reacciones anafilácticas que nos complicarán la vida.

La clave para hacernos tolerantes a estos antígenos foráneos banales

son las CD y como estas presentan los Ag.

En CN las CD cuando existe un daño porque la proteína Ag está asociada

a un patógeno y se produce una reacción inflamatoria se liberan
citoquinas que también actúan sobre la CPA induciendo en ella un fenotipo inmunogénico que hace que se exprese la señal
1 (Ag procesado) y la señal 2 (para estimular efectivamente a Th). Sin embargo, cuando esa señal no existe y no hay señal
de alarma el fenotipo que adopta la CPA carece de esa señal por lo que el estímulo que se produce es tolerogénico haciendo
que las células entren en anergia. Es decir, la mayor parte de las veces que nos vemos expuestos a los Ag que no son
peligrosos estos se presentan, pero induciendo la tolerancia o la anergia en nuestras propias células. Esta situación puede
cambiar si al mismo tiempo que se presenta un Ag inocuo hubiera una infección bacteriana que estuviera liberando esas
citoquinas inflamatorias que hicieran que de repente el fenotipo que adoptara la célula dentrítica no fuera ya tolerogénico
sino inmunogénico en cuyo caso ahora los Ag’s del polen si los presentara de forma inmunogénica siendo capaz de causar
una alergia al polen posterior.

Esta imagen no la ha comentado ni nada de lo que hay en ella.

Pringados míos, este tema no ocupa dos partes, es largo de

cojones como todos los temas de inmuno que me tocan a mi
peeeeeeeero, os estaba troleando, habéis llegado al final del
tema, no hay segundas partes .
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INMUNOLOGÍA
 TEMA 12.2. INMUNOLOGÍA E INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER

1. Relación entre el cáncer y el sistema inmune

La existencia de una respuesta inmune frente a células tumorales se sospechaba desde mediados del pasado siglo,
en base a observaciones experimentales. De hecho, se cree que es la vigilancia permanente del sistema inmune lo
que previene el desarrollo de tumores:

a. Asociados a los procesos tumorales se produce la aparición de neoAg singulares y característicos del tumor.
b. La inmunosupresión aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer.
c. Experimentos de trasplante de tumores en ratones singénicos en los que se demuestra un activo rechazo
del tumor trasplantado.
d. Existe una correlación positiva entre el grado de infiltración de linfocitos T en el tumor y la supervivencia
del paciente.
e. La progresión del tumor se produce en un contexto en el que parece instaurarse una tolerancia
inmunológica hacia el tumor, lo cual hace que la enfermedad progrese más rápidamente.

1.1 Ag tumorales
- Específicos del tumor (TSA):
Una célula tumoral puede presentar neoantígenos específicos del tumor como consecuencia de una
mutación consolidada, bien por la expresión de antígenos normales propios, pero característicos de un
estado más indiferenciado de la célula, o por antígenos con modificaciones post-traduccionales (splicing,
glicosilación, fosforilización) de una proteína “normal”.
• Producidos por virus que son desencadenante del tumor (Virus Epstein Barr, papiloma, hepatitis
B).
• Mutaciones singulares de las células tumorales (Proteínas oncogénicas, mutaciones en tres tipos
de genes: protooncogenes, genes supresores de tumores, y genes reparadores de ADN).
- Asociados al tumor (TAA): Ag procedentes de reactivación de genes embrionarios normales (Ag
carcinoembrionario,  fetoproteína).

1.2 Tumorogénesis por virus

Epidemiológicamente se tenían indicios de la frecuente asociación de la aparición de tumores con una infección
previa por determinados virus. Los virus de Epstein Barr, papiloma y hepatitis B constituyen los ejemplos más
relevantes.

En todos esos tumores, los análisis moleculares de las células tumorales revelaron la presencia de antígenos
derivados del tumor como consecuencia de una inserción de secuencias genómicas del virus en el ADN celular.

Por razones no muy bien conocidas, esa inserción del virus en el genoma de la célula, que pasa en algunos casos y
que está acompañado por la negativización del virus (no se detecta en suero), se traduce en una activación
descontrolada del ciclo celular de la célula infectada, iniciándose el proceso tumorogénico.

a. El virus del papiloma humano (VPH)

Causante de varios tipos de cáncer (vagina, vulva, pene, ano), siendo el cervical (cuello de útero) el más frecuente.

b. El virus Epstein Barr (EBV)

Infecta principalmente a los linfocitos B y produce diferentes proteínas que interfieren con el control y la regulación
del ciclo celular. Este proceso, en combinación con otros factores, pueden favorecer el desarrollo de cáncer (Linfoma
de Burkitt, Hodgkin’s y otras enfermedades linfoproliferativas, carcinoma gástrico).

c. Hepatocarcinoma primario desencadenado por VHB

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tipo más común de cáncer primario (no metastásico) del hígado. Estudios
epidemiológicos han mostrado que el 70-85% de todos los CHC están relacionados etiológicamente con la infección
crónica por el VHB y VHC. En el 96% de los casos en estadio de cirrosis hepática.

- El VHC es un virus de ARN de cadena sencilla, y se replica en el citoplasma de las células hepáticas sin
integrar su material genético en el ADN del huésped.
- El VHB es un virus de ADN doble cadena que goza de la capacidad de integrarse en el ADN de la célula
infectada.

La integración del genoma viral en el genoma de las células hepáticas y la proteína HBx viral, son factores
determinantes en la hepatocarcinogénesis. La integración viral se encuentra en el 80-90% de los CHC y se produce
de forma aleatoria en pacientes y en distintas zonas del ADN y es frecuentemente múltiple no manteniéndose la
integridad del genoma viral.

Entre los cambios que se producen están las delecciones de genes supresores y amplificaciones, duplicaciones o
sobreexpresiones de genes de factores que influyen en el control del ciclo celular.

Hoy en día se lleva a cabo la vacunación infantil universal para reducir la tasa de CHC. La terapia antiviral contra la
hepatitis B puede reducir el riesgo de CHC, incluso en pacientes con hepatitis B crónica.

La hepatitis B oculta es un FR independiente en el desarrollo de CHC en pacientes anti-VHC negativos. Esta tiene un
papel sinérgico o aditivo en la aparición de CHC en pacientes coinfectados con VHC.

En un estudio, de 193 pacientes con CHC, 11 contenían una secuencia genómica integrada del AAV2, lo que sugiere
que AAV2 está asociado con mutagénesis insercional oncogénica en CHC humano.

2. Respuesta del sistema inmune frente a tumores

2.1 Mecanismos

Inicialmente tiene lugar la captura de Ag tumorales y maduración de las CD. Posteriormente se estimula la RI
específica mediada por L. Estos migrarán al microambiente tumoral y aquí tiene lugar la eliminación de células
neoplásicas a través de distintos mecanismos que actúan sobre tumores. Son:

a. Respuestas mediadas por células T citotóxicas. Destrucción de células tumorales por Tc específicas, vía
MHC-I.
b. Destrucción por células NK. Las células NK destruyen células tumorales que no expresan MHC-I. Las células
NK poseen receptores Fc y pueden actuar también a través de anticuerpos dirigidos contra el tumor.
c. Destrucción mediada por anticuerpos. Lisis por el complemento.
d. Destrucción mediada por macrófagos activados por células CD4+ (IFN-ɣ) y neutrófilos.

2.2 Evasión de la vigilancia del SI

Los tumores usan básicamente dos estrategias:

- Se “esconden” evitando ser reconocidos por las células inmunes, a través de:
 • Ausencia de señales de alarma
• Ausencia de presentación de Ag en los órganos linfoides
• Crecimiento del tumor en lugares inmunológicamente aislados
• Ausencia de expresión de moléculas de adhesión
• Barreras físicas constituidas por el estroma
- Reprimen o inactivan las células efectoras inmunes para que no ejerzan sus funciones.
• Muchos reprimen la expresión de moléculas susceptibles de ser reconocidas por el sistema
inmune y de esta manera son pobres estimuladoras del sistema inmune (ej. mutación o represión
de Ag tumorales, defectos de procesamiento de Ag, ausencia de antígenos de histocompatibilidad,
dificultad para formar los complejos de péptidos con el HLA-1). En definitiva, los tumores no
presentan bien sus propios antígenos.
Ej.: Pérdida de expresión de CMH-I en carcinoma de próstata. La mayor parte de las células
tumorales no expresan el CMH-I y por tanto no son susceptibles de ser atacadas por los LCD8+.
• Otra de las vías presente en tumores es la ausencia de moléculas co-estimuladoras en la
membrana de la célula tumoral.
• También pueden interferir en las funciones de las células efectoras inmunes produciendo factores
que inducen su apoptosis, o interfiriendo con su capacidad efectora.

2.3 Inducción de tolerancia por Treg

Los antígenos tumorales pueden ser:

- Presentados directamente a células T CD8+

- Procesadas por células dendríticas y presentadas a células
CD8+ y CD4+ T.
La expresión por células dendríticas de moléculas co-
estimuladoras facilita la activación de las T CD8+.
Las células CD4+ estimulan la actividad de CD8+ T.

Existen mecanismos que interfieren con la respuesta de las células

T frente a tumores. Uno de ellos está mediado por las células Treg
(CD4+ CD25+).

2.4 Puntos de control inmunitarios

Son una parte normal del sistema inmunitario. Su papel es impedir que la respuesta inmunitaria sea tan fuerte que
destruya las células sanas en el cuerpo.

Se activan cuando las proteínas de puntos de control inmunitario en la superficie de las células T, reconocen y se
unen a proteínas “compañeras” en otras células (como a algunas células de tumores). Cuando las proteínas de
puntos de control y las compañeras se unen, envían una señal de “apagado” a las células T. Esto puede impedir que
el sistema inmunitario destruya el cáncer.

Existen mecanismos naturales para suprimir la respuesta de la célula T, que dependen de la unión de ligandos a los
receptores PD-1 y CTLA-4. Los anticuerpos monoclonales contra estos receptores han mostrado resultados clínicos
positivos, pero sólo en ciertos pacientes.

- La activación de la célula T por las APC requiere la unión del factor co-estimulador B7 (CPA) a CD28 (LT). La
unión de CTLA-4 a B7 resulta en la inhibición de la co-estimulación de la célula T. Asimismo, el bloqueo de
CTLA-4 con un anticuerpo permite la coestimulación por B7.
 - El reconocimiento del ligando específico del tumor no es suficiente para la activación de células T cuando
el ligando inhibitorio PD-L1 se une al receptor PD-1 en la célula T. Los anticuerpos anti-PD-1 bloquean esta
interacción y permiten la activación de células T.

2.5 Contraataque tumoral. Inducción de tolerancia y resistencia

- Inducción de la tolerancia:
• Inducción de anergia (falta de señales co-estimuladoras, CTLA-4)
• Desvío de la respuesta inmune
• Células T reguladoras
- Resistencia a la apoptosis:
• Expresión de moléculas anti-apoptóticas
• Represión y mutación de moléculas pro-apoptóticas
- Contraataque por el tumor:
• Expresión de CD95L
• Expresión de otros ligandos inductores de muerte celular

3. Inmunoterapia del cáncer

La existencia de antígenos tumorales bien definidos en las células neoplásicas es lo que permite concebir el
desarrollo de tratamientos basados en la inmunoterapia, a través de la estimulación antigénica (vacunación), con el
fin de inducir inmunidad específica contra el tumor (tumor-specific efector T cells) y protectora (tumor-specific
memory T cells).

3.1 Inmunoestimulación inespecífica

Hay un número significativo de casos en la literatura médica en la que se ha podido constatar la regresión
espontánea de un tumor como consecuencia de que dichos pacientes han desarrollado células T capaces de atacar
al tumor. Hay asimismo evidencia experimental de que una estimulación inespecífica del sistema inmune (por
ejemplo, por medio de adyuvantes* o vacunas) puede estimular la formación de linfocitos T dirigidos contra el
tumor.

*Adyuvantes: sustancias que, coadministradas con el Ag, hacen más efectiva la respuesta inmune contra él. En
ocasiones es debida a la inflamación local que producen.

Ha habido un cierto éxito con la administración de adyuvantes para la estimulación del sistema inmune en estos
casos. El más utilizado ha sido una preparación del bacilo del Calmette-Guerin (BCG) para erradicar ciertos tumores
de vejiga. Otros tratamientos en la misma línea han sido la terapia con levamisole (antiparasitario), IL-2, IFN-α, pero
con resultados inconsistentes.

Sin embargo, hay algunas inmunoterapias no específicas que se administran como primera línea en el tratamiento
del cáncer:

- Interleuquinas: ayudan al sistema inmunológico a producir células que destruyen el cáncer. La

interleuquina-2 (IL-2), o aldesleuquina (Proleukin), se utiliza para tratar el cáncer de riñón y de piel, incluido
el melanoma. Los efectos secundarios comunes del tratamiento con IL-2 incluyen el amento de peso y la
presión arterial baja, que pueden tratarse con otros medicamentos.
- Interferones: el alfa es el más común.
 3.2 Vacunas terapéuticas
a. Vacunas de extractos del tumor completo

La inmunización con extractos de antígenos del tumor ha sido una de las primeras estrategias usadas. Un tumor
contiene antígenos propios que no están presentes en las células normales, por lo que las células tumorales
autólogas pueden constituir un método de vacunación idóneo.

En esta estrategia no es necesario conocer ni aislar los antígenos específicamente tumorales para diseñar una
vacuna “personalizada”. Las células tumorales son aisladas e irradiadas para evitar que proliferen y son inyectadas
al paciente con el fin de que los antígenos tumorales sean captados por células presentadoras profesionales
(dendríticas) y presentadas a los linfocitos T.

Citoquinas tales como IL-2, IFN-γ y GM-CSF, pueden estimular la respuesta inmune contra el tumor. En ocasiones
las células tumorales son manipuladas para sobreexpresar estas citoquinas antes de proceder con ellas a la
inmunización. GM-CSF es la citoquina más potente para reclutar células dendríticas hacia el lugar de la
inmunización. Las células dendríticas presentan los Ag a las células CD4+ y CD8+.

Este tipo de vacunas ha sido utilizado en ensayos clínicos de cáncer de próstata, melanoma y de páncreas.

b. Vacunación con péptidos derivados del tumor

La identificación de los antígenos tumorales ha facilitado el conocimiento de su estructura, y a partir de ahí, predecir
la estructura de los péptidos de menor tamaño que constituyen los diferentes epítopos y evaluar su capacidad para
asociarse al HLA. Ello ha permitido la síntesis química de aquellos péptidos tumorales idóneos para la
inmunización. La inducción de una respuesta inmune por estos péptidos puede inducir el ataque inmunológico
selectivo al tumor.

Un número significativo de ensayos clínicos han sido llevados mediante vacunación con péptidos tumorales. La
mayor parte en pacientes con melanoma (péptidos Melan-A, gp100, tirosinasa y otros), HER2/neu en el cáncer de
mama.

La administración de estos péptidos se hace con la ayuda de adyuvantes tales como citoquinas (GM-CSF) para
aumentar la estimulación inmune.

Algunos investigadores han tratado de buscar péptidos tumorales “universales” (por ejemplo derivados de la
telomerasa).

c. Vacunación con Ag purificados

Las mutaciones que ocurren en los genes codificantes de proteínas de las células cancerosas son una fuente de
nuevos antígenos potenciales (neoantígenos) a los que el sistema inmunitario puede atacar. Para aumentar la
inmunidad de las células T específicas de los tejidos, se han explorado vacunas desde la década de 1980. El éxito
limitado de los primeros intentos en este campo se debió posiblemente, en parte, a la presentación de antígenos
como lisados celulares enteros, en los que antígenos altamente relevantes se diluían con antígenos
inmunológicamente irrelevantes.

Avances recientes han permitido la selección predictiva de neoantígenos que presumiblemente provocarán una
respuesta eficaz contra el tumor.

La caracterización del ADN y/o ARN de las células cancerosas se realiza mediante la secuenciación de los exomas o
transcriptomas, centrándonos en aquellas mutaciones que probablemente más eficazmente son presentadas a las
células inmunes. La selección de neoantígenos se ve facilitada por herramientas bioinformáticas para analizar
perfiles de mutación específicos. Los modelos de predicción de epítopos guiados por algoritmos informáticos
permiten una selección inteligente de las mutaciones que pueden dar lugar a epítopos de alta afinidad que se unen
a moléculas de MHC. Avances en la tecnología de ADN recombinante, como la transducción de RNA que expresan
los neoantígenos en células presentadoras de antígeno, han logrado una activación de respuestas inmunes
específicas contra el tumor, lo que junto al rápido tiempo de respuesta, anticipa un probable aumento en el uso de
este tipo de terapias.

d. Vacunación con ADN

Las técnicas de vacunación con ADN incluyen el uso de plásmidos de ADN que codifican por antígenos tumorales
bajo el control de un promotor constitutivamente activo. La respuesta inmune en estos casos implica varias etapas.
En primer lugar, el plásmido debe introducirse en las células diana (dendríticas). Una vez se expresa dentro de ellas
la proteína antigénica, es procesada y presentada asociada al complejo MHC-I y II. En ocasiones en el plásmido se
incluye también la expresión de IL-2.

El primer estudio clínico de fase I se llevó a cabo en el tratamiento del cáncer de cérvix asociado al virus de papiloma
humano. La vacuna desarrollada era un plásmido que codificaba por múltiples epitopos derivados del virus de
papiloma (HPV-16 E7). Tres de doce pacientes mostraron respuestas histológicas (cambio de alta a baja displasia
celular). La misma vacuna se utilizó en un grupo de pacientes con un cáncer cervical de alto grado. Los investigadores
encontraron la reversión completa a una histología normal en 5/15 mujeres y una respuesta T en 11/15 mujeres.

e. Vacunación con vectores

La Listeria es un vector potencialmente muy interesante: estimula tanto el sistema innato como el adaptativo, y al
ser un patógeno intracelular estimula la presentación de antígenos vía MHC-I y II. El genoma de la Listeria está muy
bien estudiado, lo que permite mediante técnicas de manipulación genética incorporar la expresión de antígenos
tumorales a la listeria recombinante y después infectar con ellas a células.

3.3 Inmunoterapia con Ac monoclonales

- Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab.
- Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los
tratamientos terminan en -ximab.
- Humanizado: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y
los nombres de los tratamientos terminan en –zumab.
- Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan
en -umab.

¿Cómo ejercen su función?

a. Como marcadores del tumor que atraen a otras células efectoras

Aumentan la respuesta inmune contra las células cancerosas adhiriéndose a ellas y actuando como un marcador
para que el sistema inmunitario del paciente las destruya.

Alemtuzumab (Campath®), que se utiliza para tratar a algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). Se
une al antígeno CD52, que se encuentra en linfocitos (células de leucemia). Una vez unido, el anticuerpo atrae a las
células inmunes para destruirlas. El Ag CD52 se expresa sobre la superficie de los LBy los LT, pero no en las células
de la médula óseas de las que se originan los linfocitos maduros.

b. Como inhibidores del punto de control inmune

Algunos aumentan directamente la respuesta inmune apuntando a los puntos de control del SI.
 - Bloqueando señales reguladoras: uniéndose y bloqueando los antígenos en las células cancerosas (u otras
células cercanas) que ayudan a que crezcan o se propaguen.
Trastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo contra la proteína HER2. Las células de cáncer de mama y
estómago a veces tienen grandes cantidades de esta proteína en su superficie. Cuando HER2 está activado,
ayuda a estas células a crecer. Trastuzumab se une a estas proteínas y evita que se activen.
- Bloqueando factores de crecimiento - Fresolimumab: anticuerpo monoclonal contra el factor de
transformación y crecimiento-beta (TGFβ) en pacientes con melanoma maligno avanzado o carcinoma de
células renales.

¿Qué subtipos comprenden?

a. Ac monoclonales bifuncionales

Estos fármacos biológicos se componen de partes de 2 anticuerpos diferentes, lo que significa que pueden unirse
a 2 proteínas diferentes al mismo tiempo.

Un ejemplo es Blinatumomab (Blincyto), que se utiliza para tratar algunos tipos de leucemia linfocítica aguda (ALL).
Una parte de blinatumomab se une a la proteína CD19, que se encuentra en algunas células de leucemia y linfoma.
Otra parte se une al CD3, una proteína que se encuentra en las células inmunes.

b. Inmunotoxinas conjugadas a anticuerpos

Es un procedimiento para aproximar una toxina a la célula diana con la ayuda del reconocimiento específico por
el anticuerpo monoclonal. Una vez internalizado el aducto, la toxina mata a la célula. Las siguientes están siendo
utilizadas en estudios clínicos:

- Adcetris®; Un conjugado de anticuerpo monoclonal que se une a CD30, un marcador de algunos linfomas
y tiene unido Vedotin® un fármaco que bloquea la mitosis impidiendo la polimerización de la tubulina. En
uno de los estudios el 73% de los pacientes (linfoma de Hodgkin), entró en remisión.
- Mylotarg®; Gemtuzumab ozogamicin; es un monoclonal IgG4 humanizado contra CD33 conjugado al agente
citotóxico N-acetyl γ-calicheamicin para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
- Kadcyla®; Ado-trastuzumab emtansine (TDM-1), anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína HER2
(un protooncogén asociado a la membrana que actúa como ligando de tirosina quinasa), unido a
Mertansine (DM1), inhibidor de la microtubulina. Usado en cáncer de mama.
- Ontak®;; interleukin-2 (IL-2) unidUso de LT

c. Ac conjugados a toxinas/fármacos

Monomethyl auristatina E (MMAE) es un fármaco antineoplásico sintético. Debido a su toxicidad, no puede ser
utilizado como un medicamento directamente; en su lugar, está unido a un anticuerpo monoclonal que lo dirige a
las células cancerosas (Vedotin). Es un agente antimitótico que inhibe la división celular bloqueando la
polimerización de la tubulina.

d. Ac conjugados a radioisótopos

Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el tumor y marcados con radioisótopos son también una posibilidad
terapéutica. El objetivo es localizar la radioterapia a nivel celular:

- Zevalin®. Es un anticuerpo monoclonal contra la proteína CD20 presente en células B y ciertos linfomas,
conjugado al isótopo Indio-111, Ytrio-90.
- Bexxar® (tositumomab) es un conjugado de un monoclonal dirigido contra la proteína CD20, marcado con
yodo 131, diseñado para el tratamiento de linfomas.
Ambos actúan sobre células tumorales y células B normales, pero no sobre sus precursoras porque no expresan
CD20, de manera que finalmente se repueblan las células B.

3.4 Terapias basadas en el uso de linfocitos T

La terapia celular adoptiva o de transferencia de células T es un tipo de inmunoterapia que ayuda al sistema
inmunitario a combatir mejor el cáncer. Hay dos tipos principales de terapia de transferencia de células T:

- Terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (o LIT)

- Terapia de células T con CAR (receptores de antígenos quiméricos).

En los dos tipos de terapia se obtiene una muestra de células inmunitarias, se cultivan grandes cantidades de estas
células en el laboratorio y luego se devuelven estas células al paciente por medio de una infusión.

a. Terapia con linfocitos infiltrantes tumorales

Tipo de tratamiento para el que se usan linfocitos infiltrantes tumorales (tipo de célula inmunitaria que reconoce y
destruye células cancerosas) que se extraen del tumor del paciente para producirlos en grandes cantidades en el
laboratorio. Luego, estos linfocitos se devuelven al paciente en una infusión para ayudar al sistema inmunitario a
destruir células cancerosas. También se llama terapia TIL.

La técnica se basa en recoger muestras del tumor maligno y seleccionar linfocitos T infiltrantes de tumor.
Posteriormente se cultivan en el laboratorio para obtener gran número de células, las cuales se activan con
citoquinas (específicamente, IL-2) y se administran al paciente por vía intravenosa con la finalidad de que ataquen
al cáncer y lo destruyan.

Este tipo de tratamiento se está aplicando en ensayos clínicos, sobre todo a pacientes afectos de melanoma
metastático avanzado, pero también cáncer de ovario y cáncer de riñón, entre otros, en determinadas
circunstancias.

b. Terapia con células CAR-T

Los linfocitos T se pueden modificar ex vivo para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido contra
antígenos específicos del tumor. Las células T-Car modificadas se inyectan de nuevo en el paciente para atacar in
vivo a los tumores que sirvieron como la fuente original del antígeno. Varios informes describen que las células T
CAR infundidas se expanden 1000 veces, lo que indica una respuesta específica contra el antígeno.

La terapia ha dado lugar a resultados clínicos muy prometedores, con expresión Car persistente, y evidencia de
persistencia de células de memoria inmunológica. En el último año la terapia con células T se ha acelerado
considerablemente con dos terapias recientemente aprobadas, Kymriah y Yescarta. La FDA ha aprobado una CAR-T
de Bristol Myers dirigida contra CD-19, presente en linfomas B refractarios. Los esfuerzos para diseñar CAR, TCR y
TILs con mayor especificidad y perfiles de seguridad y eficacia, están llevando a una nueva generación de terapias
avanzadas.

3.5 Inmunoterapia con células dendríticas

Con el ánimo de soslayar los fenómenos de tipo inhibitorio que tienen lugar durante la captación, procesamiento y
presentación de antígenos tumorales por las células dendríticas, puede llevarse a cabo dicha estimulación exvivo.

Células dendríticas obtenidas del paciente son enfrentadas a antígenos tumorales y debidamente estimuladas
con citoquinas para favorecer su fenotipo inmunogénico. Estas, debidamente estimuladas, son reintroducidas en
el paciente para que de esta manera se conviertan en eficaces presentadoras de Ag, estimulando a las
correspondientes Th1.
 TEMA 13: ENFERMEDADES AUTOINMUNES
NOMBRE: MARISA GÓMEZ-CAMBRONERO COMIFU 19/02/2021 PROFESOR: ANTONIO FERRANDEZ

1. INTRODUCCIÓN

Las enfermedades autoinmunes son aquellas producidas por el sistema inmunitario que reacciona contra estructuras
propias del organismo. Por tanto, la autoinmunidad es la pérdida de tolerancia a lo propio, es decir, se rompe el
equilibrio entre la respuesta inmune y la tolerancia, entre los mecanismos que nos defienden y los que reconocen
nuestras estructuras.

En cuanto a la frecuencia, afectan al 1-2% de la población, por lo que son enfermedades relativamente frecuentes y
presentan una gravedad variable, desde banal hasta mortal en el caso de algún tipo de vasculitis.

La clasificación de estas enfermedades se basa en la inmunidad que

participa, es por eso por lo que hay enfermedades relacionadas con la
inmunidad tumoral, las lesiones se pueden dar por la producción de
anticuerpos o bien por complejos autoinmunes o también
enfermedades relacionadas con la participación de los linfocitos B, es
decir, con la inmunidad humoral, aunque en muchas de las
enfermedades participan ambos procesos. Os dejo la clasificación
redactada en español de una comisión:

• Enfermedades mediadas por anticuerpos y complejos

autoinmunes:
➢ Enfermedades autoinmunes órgano-especificas: Anemia
hemolítica autoinmune, Trombocitopenia autoinmune,
Miastenia gravis, Enfermedad de Graves, Síndrome de
Goodpasture.
Pueden ser por Ac específicos de un órgano al que atacan o
inespecíficos de ese órgano, pero cuya patología se centra
en él. Un ejemplo de esto último sería la cirrosis biliar
primaria, en la que, aunque se crean Ac Antimitocondriales,
el órgano que se ve afectado es el hígado.
➢ Enfermedades autoinmunes sistémicas: Lupus eritematoso sistémico (LES).
➢ Enfermedades causadas por autoinmunidad o por reacciones a antígenos microbianos: Poliarteritis nodosa.
• Enfermedades mediadas por células T:
➢ Enfermedades autoinmunes órgano-especificas: Diabetes mellitus tipo I, Esclerosis múltiple.
➢ Enfermedades autoinmunes sistémicas: Artritis reumatoide, Esclerosis sistémica, Síndrome de Sjögren.
➢ Enfermedades causadas por autoinmunidad o por reacciones a antígenos microbianos: Enfermedad
intestinal inflamatoria (Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), Miopatía inflamatoria.

1
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 Además, estas enfermedades también se pueden
enfocar desde un punto de vista clínico-patológico en
cuanto al grado de afectación porque unas tienen
tendencia a afectar a un órgano específico y la clínica
dependerá de ello sobre todo u otras enfermedades
sistémicas que afectan a múltiples órganos con clínica
muy compleja, por lo que en ocasiones se complicará
el diagnóstico. También puede haber excepciones en
las que se afectan varios órganos, pero no llegan a ser
sistémicas.

2. HISTOPATOLOGÍA

Las alteraciones morfológicas comunes a todas las enfermedades autoinmunes son la infiltración linfoide
(participación de la inmunidad celular dependiente de los linfocitos T y una humoral dependiente de los linfocitos B que
se va a manifestar con las lesiones) del o de los órganos afectados (con o sin granulomas que pueden dar lugar) y la
necrosis producida por la presencia de Ac (objetivables e identificables por las técnicas de inmunofluorescencia, se
detectan mediante una reacción Ag-Ac y con un fluorocromo como marcador)

3. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES) (Importante según la comisión)

Prototipo de enfermedad multisistémica de origen autoinmune, caracterizada por la presencia de autoAc,

particularmente Ac antinucleares (ANA).

Presenta un comienzo agudo o insidioso, es una enfermedad crónica que remite y recidiva, a menudo febril,
caracterizada principalmente por lesión en la piel, las articulaciones, los riñones y las membranas serosas. Sin
embargo, prácticamente, cualquier otro órgano del cuerpo puede estar también afecto como enfermedad sistémica
que es.

En esta imagen se indica la prevalencia o

incidencia de afectación en los diferentes
órganos como hemos comentado antes:

2
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
Las LESIONES más características son el resultado del depósito de inmunocomplejos en:

• Vasos sanguíneos o lesiones vasculares: En cualquier tejido puede haber una vasculitis necrotizante aguda
(proceso agudo de inflamación) afectando principalmente a las pequeñas arterias y arteriolas, debido al depósito
de inmunocomplejos que da lugar a una reacción del sistema del complemento y a una activación de macrófagos
que produce esa vasculitis o proceso inflamatorio.
➢ Fase aguda: necrosis y depósitos fibrinoides en las paredes vasculares que aparecen en los primeros
momentos. (necrosis fibrinoide)
➢ Fase crónica: Habrá momentos de curación o remisión en la evolución de la enfermedad ya sea por esta o por
el tratamiento que producirá una cicatrización dando lugar a un engrosamiento fibroso de la pared con
estenosis luminal (puede llegar a producir un infarto)

En concreto, en la vasculitis necrotizante aguda, se observan los

vasos con una necrosis total de la pared y un material eosinófilo
amorfo que es material fibrinoide.

En este caso, se ve que hay un proceso inflamatorio

que a su vez lleva una evolución, por lo que aparece
un engrosamiento fibroso de la pared además de
infiltrados linfocitarios.

• Riñones o Lesiones renales: Depósito de inmunocomplejos en los glomérulos, membranas basales de los túbulos
y capilares peritubulares y vasos sanguíneos de mayor tamaño. En consecuencia, del daño del endotelio, puede
haber trombos en capilares, arteriolas o arterias glomerulares y se puede producir un síndrome nefrótico. Además,
las lesiones renales en el lupus son frecuentes y pueden marcar el pronóstico de la enfermedad y la calidad de
vida. En estadios iniciales el daño puede NO ser visible en microscopía óptica

La OMS realiza una clasificación del

grado de afectación glomerular desde
el grado I (glomérulo normal) al grado
VI (glomerulonefritis esclerosante)
pasando por una serie de alteraciones
glomerulares (en el siguiente
apartado)
La glomerulopatía lúpica puede
adoptar múltiples formas, siendo la
más frecuente la glomerulonefritis
proliferativa difusa, pero también
puede ser segmentaria y focal,
mesangial, membranosa, de cambios
mínimos, etc. 3
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 • Tejido conectivo

• Piel o Lesiones cutáneas: Están afectados la mayoría de los

pacientes. El eritema característico afecta a la cara en forma de alas
de mariposa y la exposición a la luz del sol acentúa el eritema
(fotosensibilidad)

Se observará característicamente una

degeneración hidrópica de la capa basal
epidérmica (que aparece irregular y no se
delimita muy bien de lo que es la dermis
además de no identificarse la membrana
basal) junto con edema en la unión dérmica.
Si se realiza una biopsia, en toda la dermis hay
edema e infiltrados linfocitarios
perivasculares en patrón nodular, aunque
también puede ser perianexial (alrededor de
anexos cutáneos) y puede ser prominente la
necrosis fibrinoide en los vasos (de queratinocitos). La flecha negra indica una
célula eosinófila, por lo que habrá necrosis de queratinocitos.
Extensión del infiltrado linfoide al estrado basal de queratinocitos: dermatitis de interfase

En la imagen se pueden observar las mismas características anteriores además

de unas células pigmentadas de melanina debido a que las células han muerto
y han caído hacia el interior de la dermis. Con la ayuda de la
inmunofluorescencia, podremos detectar en la membrana basal complejos Ag-
Ac que se han depositado y que dan lugar a las lesiones. En toda la unión
dermoepidérmica aparece una banda, además se ve la degeneración hidrópica
con edematización.

• Corazón: También hay que destacar que en el LES puede aparecer una
endocarditis en determinados momentos, que se conoce como endocarditis
de Libman-Sacks en la que se forman unas vegetaciones en el borde de las
válvulas que genera un cierre defectuoso y con el tiempo pueden producir
insuficiencia o estenosis. Además, como tienen un componente inflamatorio
importante, este componente se puede extender a otras zonas del corazón,
como el pericardio, o también a las pleuras serosas o las articulaciones. Por
último, las vegetaciones afectan a ambas caras de la válvula: auricular y
ventricular.
Son vegetaciones estériles, más pequeñas y localizadas en cualquier
localización del endocardio, es decir, diferentes a las de endocarditis
bacteriana, que son grandes, destructivas y a partir de ellas se puede
aislar la bacteria.

4
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
Os he hecho una tablita acerca de estas lesiones jeje:

LESIONES (LES) CARACTERÍSTICAS MICROSCOPÍA

Vasculares Vasculitis necrotizante Presenta 2 fases:
aguda afecta a: -Aguda: Depósitos fibrinoides en la pared vascular
-Pequeñas arterias -Crónica: Engrosamiento fibroso de la pared con estenosis
-Arteriolas luminal
Renales A consecuencia del daño Se observan depósitos de inmunocomplejos en:
endotelial, se producen -Glomérulos
trombos en: -MB de túbulos
-Capilares -Capilares peritubulares
-Arteriolas
-Arterias glomerulares Y vasos sanguíneos de mayor tamaño
Tejido conectivo -------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------
Cutáneas (piel) Eritema en “alas de -Degeneración hidrópica de la capa basal epidérmica
mariposa” en la cara y -Edema en la unión dérmica
fotosensibilidad -Infiltrados linfocitarios perivasculares y perianexiales (dermis)
-Necrosis fibrinoide de vasos
Cardíacas Endocarditis de Libman- Componente inflamatorio importante que se puede extender a:
(corazón) Sacks con: -Pericardio
-Vegetaciones en el borde de -Pleuras serosas
las válvulas auricular y -Articulaciones
ventricular ->Insuficiencia o
estenosis

4. GLOMERULOPATÍAS Y GLOMERULONEFRITIS
4.1. Glomerulopatía lúpica

La clasificación que realiza la OMS que comentábamos antes consiste en: (no le dio mucha importancia ya que la
patología glomerular se da en APE)

• Clase I: Anomalías mínimas o no detectables (<5%). Con MO no vemos lesiones. Es necesario realizar
inmunofluorescencia o ME para observar las lesiones: equivalente a la glomerulonefritis por cambios mínimos,
en la que con técnicas normales de HE el riñón está bien, pero si realizamos un ME sí que vemos lesiones. Es
infrecuente.
• Clase II: Glomerulonefritis mesangial pura (10-25%): proliferación de células mesangiales y ausencia de
afectación de las paredes capilares del glomérulo. Hematuria leve o proteinuria transitoria. Depósitos
mesangiales granulares de Ig y C.
• Clase III: Glomerulonefritis segmentaria y focal (20-35%). Lesión focal que afecta a menos del 50% de los
glomérulos, a solo porciones en cada glomérulo. Uno o dos penachos del glomérulo muestran proliferación
de células endoteliales y mesangio con infiltrados por neutrófilos y, a veces, depósitos fibrinoides. Hematuria
y proteinuria.
• Clase IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa (35-60%): en ambos riñones están afectados la mayoría o todos
los glomérulos con lesiones semejantes a las anteriores. Hematuria, proteinuria (síndrome nefrótico),
hipertensión e insuficiencia renal. Se denomina difusa porque más del 50% de los glomérulos van a presentar
lesiones
• Clase V: Glomerulonefritis membranosa (10-15%): engrosamiento difuso de las paredes capilares. Síndrome
nefrótico. Hay depósito y ensanchamiento de la MB, son capilares rígidos, redondos, y se utilizaría una tinción
PAS, que tiñe perfectamente las MB.

5
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 • Clase VI: Glomerulonefritis avanzada: esclerosis glomerular. Los glomérulos se han visto afectos por las
lesiones de las clases anteriores.

Se puede hacer una biopsia para ver el grado de afectación que tiene el riñón, aunque solo cuando sea necesaria para
ajustar el tratamiento.

Se puede observar la glomerulonefritis proliferativa focal, que

afecta a parte del glomérulo, en la que se ve la lesión activa
segmentaria.

Mientras que, en la glomerulonefritis proliferativa difusa, se

observa una proliferación importante que afecta a la totalidad
del glomérulo, hay muchos núcleos en el mesangio.

En el caso del lupus, es muy característico el engrosamiento de la

membrana basal que se pone de manifiesto con la tinción de PAS. Por
ello se observan estas “asas de alambre” en la glomerulonefritis
membranosa debido al engrosamiento de la membrana basal de los
capilares.

Además, es fundamental para la

patología glomerular la técnica de la
inmunofluorescencia, en este caso en
la glomerulopatía lúpica, para ver qué
tipo de complejos autoinmunes se
depositan en los glomérulos. Se
observan los depósitos en el mesangio,
ancho y con un aumento de la
celularidad. Inicialmente glomerular, y va progresando a
difuso/membranoso
Por último, para la patología glomerular y, en concreto, la glomerulopatía lúpica, también es imprescindible la ME
(marca el pronóstico y el tratamiento). Observamos que todos los tipos histológicos muestran depósitos de
inmunocomplejos electrodensos en ME. Estos depósitos pueden ser mesangiales,
intramembranosos, subepiteliales o de localización subendotelial, es decir,
presentan una localización variable. En la imagen de la izquierda se observan las
células mesangiales, un hematíe, la
membrana basal y los depósitos
electrodensos subendoteliales y casi
sobresaliendo a la luz capilar. También se
puede ver en la otra imagen los depósitos
intramembranosos separando la membrana
basal, produciendo la imagen típica en doble
carril de la MB.

6
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
5. ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA)

Consiste en la enfermedad inflamatoria crónica autoinmune (se produce una reacción autoinmune) caracterizada por
daño generalizado de pequeños vasos (hay afectación vascular como en el lupus) y progresiva fibrosis perivascular e
intersticial en la piel y múltiples órganos (tracto gastrointestinal, riñón, corazón, músculos, pulmón) así como
esclerosis. La fibrosis se produce como consecuencia de un aumento del tejido conjuntivo de alrededor producto de la
inflamación crónica.

5.1. Clínica
• Esclerodermia limitada: Afecta a piel de manos, brazos y cara
• Esclerodermia difusa: Afecta a la piel y múltiples órganos

En cuanto a la afectación en la piel, puede estar en: En las manos se manifiesta como piel gruesa y tirante con
fenómeno de Raynaud
• Fase inicial: Se observan infiltrados linfocitarios perivasculares y lesión vascular (engrosamiento basal, lesión
endotelial y oclusión parcial (trombos)). Además, puede aparecer edema y degeneración del colágeno que se
hace eosinófilo. Esto es porque como consecuencia de la vasculitis es frecuente que haya una salida de
proteínas plasmáticas que se depositan en el colágeno, produciéndose aumento y degeneración de este, que
se hace eosinófilo y amorfo sin estructura determinada. Esto se denomina hialinización del colágeno, se da por
tanto necrosis fibrinoide del mismo, por lo que provocará que comiencen a desaparecer los anejos cutáneos
debido al depósito de colágeno a su alrededor.
• Fase avanzada: Aparece fibrosis dérmica con hialinización ya que se forma una especie de masa hialina
prácticamente acelular, cuando la fibrosis perivascular afecta a la dermis. A su vez, esta se extiende hasta
tejido celular subcutáneo (aparece toda la dermis esclerosada por aumento del colágeno) y cursa con
adelgazamiento epidérmico, atrofia de anejos que desaparecen por la inflamación y fibrosis y daños crónicos
vasculares (engrosamiento hialino de paredes de arteriolas pequeñas y capilares)

Cuando afecta a otros órganos, produce lesiones vasculares y fibrosis.

En esta imagen se ve la afectación cutánea de la esclerodermia. Toda la dermis se

transforma en una masa hialina y han desaparecido los anejos cutáneos además de
verse el epitelio hiperpigmentado. El punch es característicamente cúbico
(normalmente en punta) por la fibrosis

El colágeno se hace eosinófilo y en fase

avanzada se observa hialinización, que se
extiende hasta TCSC
Además, se observan los infiltrados perivasculares todavía linfocitarios y la
afectación del vaso después de la curación que ha dado lugar a un
engrosamiento de este con disminución de la luz vascular. El puntito claro
del centro de la arteriola está provocando la fibrosis y la isquemia por atrofia.

6. ARTRITIS REUMATOIDE

Enfermedad inflamatoria autoinmune crónica y sistémica que puede afectar cualquier órgano (piel, vasos, corazón,
pulmón) pero que afecta principalmente a las articulaciones (simétrica y bilateral) produciendo una sinovitis
(inflamación de la sinovial) no supurativa y proliferativa que suele progresar hacia la destrucción del cartílago articular
y anquilosis (fibrosis con anquilosis) de la articulación.
7
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 6.1. Fases (Lesiones articulares)
• Fase inicial: la membrana sinovial se hace irregular y gruesa con:
➢ 1º) Infiltrados linfocitarios perivasculares de linfocitos pequeños, células plasmáticas, macrófagos y
células dendríticas.
➢ 2º) Angiogénesis con depósitos de hemosiderina en estroma superficial, como consecuencia de una
intensa reparación de las lesiones provocadas por la inflamación.
➢ 3º) Erosiones con depósitos de material fibrinoide en esa sinovial por la exudación de proteínas desde
los vasos que hay en la membrana sinovial y la lesión de los sinoviocitos.
➢ 4º) Acúmulos de neutrófilos en el estroma superficial debido a la necrosis tisular
➢ 5º) Aumento de la actividad osteoclástica en el hueso subyacente (por la vecindad del hueso) con
penetración de la sinovial (tejido inflamatorio) en el interior de este.
➢ 6º) Formación del pannus: masa de células inflamatorias, tejido de granulación y proliferación de
fibroblastos sinoviales que erosionan el cartílago articular.

• Fase tardía: fibrosis con osificación (anquilosis articular o unión de los cabos articulares)

Se puede observar la representación desde las fases iniciales hasta las más avanzadas con la angiogénesis inicial, tejido
inflamatorio, la proliferación celular, hiperplasia sinovial con tejido inflamatorio crónico, la activación osteoclástica y
finalmente la fibrosis.

Desde el punto de vista macroscópico y microscópico, cuando se realiza

una exéresis de la membrana sinovial alterada, vemos que es muy
prominente y de aspecto herrumbroso por el depósito de hierro

Además, se ve el gran infiltrado inflamatorio que conformo folículos

linfoides, sobre todo perivascular

Aparece el infiltrado con linfocitos, hiperplasia vascular, la

presencia de neutrófilos e hiperplasia de sinoviocitos

8
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 Con el tiempo, este tejido inflamatorio se va extendiendo y va fijando los cabos
articulares, por lo que al final producirá una importante deformidad de las
articulaciones.

6.2. Nódulos reumatoides

Se pueden producir en el 25% de los enfermos, en zonas de piel sometidas a presión, pero menos frecuentes en
órganos (pulmón, bazo, pericardio…). En la piel se localizan en el tejido celular subcutáneo y presentan unas
características anatomopatológicas especiales, en forma de nódulos con una zona central de necrosis fibrinoide
rodeada por un anillo de histiocitos epitelioides con linfocitos y células plasmáticas al microscopio. Por lo que
estamos describiendo es un granuloma, en este caso con necrosis central con material fibrinoide (necrosis fibrinoide)

Macroscópicamente, se puede observar el nódulo reumatoide subcutáneo

A nivel microscópico cuando se hacen cortes, se ve la estructura

redondeada u ovoide con un anillo de células inflamatorias con
presencia de células epitelioides, linfocitos, células multinucleadas
gigantes en empalizada y la
necrosis fibrinoide central
(material amorfo eosinófilo
de forma de hialina)
característica del nódulo
reumatoide, como hemos
comentado.

6.3. Vasculitis reumatoide

Se trata de una vasculitis de pequeñas arterias, semejante a la poliarteritis nodosa, pero que no afecta al riñón.

7. SÍNDROME DE SJÖGREN (SICCA) (Importante según la comisión)

Se caracteriza por ojos secos (queratoconjuntivitis sicca) y boca seca (xerostomía que puede llevar a caries) a
consecuencia de la destrucción de las glándulas lagrimales y salivales (órgano diana).

Puede ser aislado (primario) o asociado a otras enfermedades autoinmunes sistémicas (especialmente artritis
reumatoide) pacientes en espectro autoinmune

Además, se va a observar un infiltrado inflamatorio con fibrosis de glándulas lacrimales y salivales que destruye las
mismas (se pueden afectar otras glándulas exocrinas). En las primeras fases el infiltrado es intersticial, perivascular y
periductal y con el tiempo difuso (se puede ir “borrando” progresivamente toda la glándula). Además, aparecen

9
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
linfocitos pequeños T (CD3+) y B (CD20+) y células plasmáticas, y son frecuentes los folículos linfoides con centros
germinales prominentes. En cuanto al epitelio, es ductal y puede ser hiperplásico con obstrucción de la luz.

Para realizar el diagnóstico se suele realizar (frecuente) biopsia de glándula salival menor (labio). Además, hay riesgo
aumentado de linfomas (en las glándulas). El riesgo de linfomas se da en prácticamente todos los procesos
autoinmunes debido al aumento del número de linfocitos que se produce como consecuencia de una enfermedad
crónica. Pero los linfomas tipo MALT se dan solo en este síndrome.

Se puede observar, en las fases iniciales, esos infiltrados linfocitarios (flechas

negras) que forma acúmulos periductales. Estos, para que sean valorables y
no sea una inflamación inespecífica, deben ser acúmulos de más de 50
células, además se debe contar el número de acúmulos porque puede haber
dudas de si es este síndrome o no.

Por lo que, veremos en esta clasificación

americana-europea, en concreto en el
apartado IV la histopatología, que
marca un score según el número de
acúmulos de linfocitos de más de 50
células. Así, con el score en conjunto
permite la aproximación al diagnóstico
de esta enfermedad. Tabla 1

También está la clasificación japonesa,

en la que de nuevo aparece la anatomía
patológica, por lo tanto, el estudio de
una glándula salival menor (labio) con el
estudio y análisis de esos acúmulos de
linfocitos de más de 50 células, es
importante para el diagnóstico exacto
de este síndrome. Tabla 2

En las fases más avanzadas, ese infiltrado linfocitario se extiende por toda la glándula, la
“borra” toda e incluso los linfocitos, que ya han destruido la porción exocrina, penetran en
el interior del epitelio de los ductos y se forman estas estructuras epiteliales con linfocitos
que se denominan cuerpos linfoepiteliales. Siempre hay que tener en cuenta que, en un
proceso autoinmune, en este caso que afecta a la glándula salival, con el tiempo cuando
se forman estos infiltrados linfocitarios en los órganos afectos por estas enfermedades
autoinmunes, aumenta la incidencia de un tipo de linfomas que son los linfomas de zona
marginal. Por lo tanto, hay que tener cuidado con las glándulas o un órgano afectado de

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INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
enfermedad autoinmune que aumentan de
tamaño de repente. Además, en la imagen de la
derecha (más central) se puede observar un
intenso infiltrado linfocítico y plasmocítico con
hiperplasia epitelial ductal en un glándula salival.

8. VASCULITIS

La mayoría presenta una base autoinmune y, a diferencia de las enfermedades anteriores, las manifestaciones clínicas
van a depender fundamentalmente de estas alteraciones vasculares
y su repercusión sobre los órganos irrigados por las mismas. La
clasificación que se realiza se hace basándose en el vaso de tamaño
afecto (grandes, medianos o vasos de pequeño calibre), la presencia
de necrosis fibrinoide o no con inflamación aguda o crónica, que
tenga granulomas o no, en función del órgano afecto, de la clínica y
de los anticuerpos. Por ejemplo, si es granulomatosa pensaremos
en: arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu,
granulomatosis de Wegener, o síndrome de Churg-Strauss.

En la imagen se puede observar el esquema de esto, aunque a veces

se superpone el calibre de los vasos, por lo que el calibre de los vasos
NO es totalmente definitivo del diagnóstico de la enfermedad.

La clasificación anatomoclínica es la siguiente:

8.1. Vasculitis de vasos grandes:

8.1.1. Arteritis de células gigantes (temporal) (Importante según la comisión)

Es la forma más común de arteritis sistémica en los adultos, pero es rara antes de los 50 años. Se trata de una
inflamación crónica, con frecuencia granulomatosa, de arterias con calibre de grande hasta pequeño.

Afecta principalmente a las grandes arterias de la cabeza, sobre todo a las arterias temporales, pero también a las
vertebrales, oftálmicas y aorta y la clínica principal se manifiesta mediante el dolor de cabeza

Además, se producen engrosamientos nodulares de las arterias afectas con reducción de la luz y se pueden trombosar.
Microscópicamente, existe una inflamación granulomatosa de la mitad interna de la capa media, centrada en la
membrana (lámina) elástica interna y caracterizada por un infiltrado inflamatorio mononuclear con linfocitos,
macrófagos y sobre todo con células gigantes multinucleadas de cuerpo extraño (lo más característico que hace que
tenga ese aspecto granulomatoso) y tipo Langhans y fragmentación de la lámina elástica interna.

En la imagen se observa ese engrosamiento nodular que hemos

comentado y a nivel macro-micro se ve la arteria en una sección
transversal con un infiltrado inflamatorio
prominente. Asimismo, se debe tener en cuenta
desde el punto de vista clínico, que la muestra
cogida para el estudio debe ser lo más amplia y
de mayor longitud posible, además esta se debe
incluir en parafina y hacer secciones
transversales de la totalidad de esta, porque
puede haber zonas que no estén afectadas, ya que la lesión es de carácter segmentario.
11
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
Cuando se hacen estas secciones, se ve que el infiltrado
inflamatorio afecta a la pared de la parte interna de la capa
media.

También se puede observar, como afecta a la lámina elástica

interna teñida con orceína y que aparece fragmentada. Esa
fragmentación a
mayor aumento se
corresponde con el
infiltrado inflamatorio
heterogéneo de
linfocitos y macrófagos, células plasmáticas y células multinucleadas gigantes
de Langhans que la fagocitan y son lo más característico, como
comentábamos antes, y lo que fundamentalmente da lugar a la inflamación granulomatosa.

8.1.2. Arteritis de Takayasu

Se trata de una vasculitis granulomatosa de arterias de mediano y gran calibre y se caracteriza por trastornos oculares
y marcado debilitamiento de los pulsos en las extremidades superiores (enfermedad sin pulso) por lo que puede dar
problemas isquémicos cerebrales. Es una enfermedad rara, a diferencia de la anterior que era muy frecuente.

Dicho cuadro se explica por vasculitis y engrosamiento fibroso

subsiguiente de grandes vasos como la aorta en particular del
cayado aórtico y sus ramas, con estrechamiento u obliteración
virtual de los orígenes o las porciones más distales, por lo que
habrá un engrosamiento irregular de las paredes de la aorta o
de sus ramas, con arrugamiento de la íntima.

En la arteriografía, se pueden observar estenosadas las ramas

que salen del cayado aórtico.

Además, cuando está afecto el cayado aórtico, los orificios de las arterias principales de la porción superior del cuerpo
pueden experimentar estenosis marcada, o incluso obliteración por engrosamiento de la íntima. Las arterias
coronarias y renales pueden mostrar una alteración similar.

Microscópicamente, los cambios oscilan desde un infiltrado mononuclear o inflamatorio en la adventicia de la pared
con envainamiento perivascular de los vasa vasorum (de los grandes vasos), hasta inflamación mononuclear intensa
de la media y la inflamación granulomatosa de la media es indistinguible de la observada en la arteritis de células
gigantes (infiltrado heterogéneo constituido por linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y células multinucleadas,
que eran las que sobre todo le daban el patrón granulomatoso).

12
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 En la imagen se puede observar la repercusión que presenta esta
enfermedad, ya que aparecen las arterias con un importante
estrechamiento de la luz e hipertrofia media.

Se observa el sustrato morfológico granulomatoso con el infiltrado

inflamatorio heterogéneo y una acusada esclerosis por
mecanismos de inflamación y reparación con presencia de las
células multinucleadas gigantes que hemos dicho antes.

8.2. Vasculitis de vasos medianos:

8.2.1. Poliarteritis nudosa (clásica)

Es una de las más importantes y suele aparecer en adultos jóvenes. Consiste en una vasculitis sistémica de arterias
musculares de pequeño y mediano calibre que en los casos típicos afecta a los vasos renales y viscerales mientras que
“respeta la circulación pulmonar”.

Es de difícil diagnóstico, ya que las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables en función del vaso afecto y se
deben a isquemia e infarto de los tejidos y órganos afectos irrigados por las arterias implicadas.

Microscópicamente, se observa una inflamación necrotizante transmural (aunque a veces no afecta a toda la pared
de la arteria cuando está inflamada) y “segmentaria” (alternancia de zonas sanas con zonas afectas) de arterias de
calibre mediano y pequeño en cualquier órgano más frecuentemente en los riñones, corazón, hígado y tracto
gastrointestinal. Por lo tanto, constituye una muestra importante y se realiza un estudio seriado de la lesión.
con distintas fases de actividad en las diferentes lesiones, que coexisten respeta al pulmón
Las lesiones pueden afectar a solo una porción de la circunferencia de los vasos y tienen predilección por los puntos
de ramificación. En la fase aguda se caracteriza por inflamación transmural de la pared arterial con neutrófilos,
eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas y mononucleares, acompañados de necrosis fibrinoide (por lo que es una
inflamación heterogénea). Posteriormente, cuando remite o se trata, el infiltrado agudo es sustituido por
engrosamiento fibroso de la pared vascular en un estado quiescente, que producirá una disminución de la luz dando
lugar a problemas isquémicos

Además, la característica particular es la posibilidad de que “coexistan todas las fases de actividad” en diferentes
vasos, e incluso dentro de un mismo vaso además de poder afectar o no a toda la circunferencia del vaso. Cuando la
zona está alterada, se pueden encontrar zonas agudas con necrosis fibrinoide junto a zonas alteradas de fibrosis.

Se ve la inflamación en forma de necrosis aguda ya que se sustituye la pared por ese material
amorfo eosinófilo fibrinoide, junto a células de la inflamación y restos nucleares con
neutrófilos, linfocitos, células plasmáticas…

13
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 Aparece una necrosis fibrinoide que afecta sobre todo a la parte más
interna, habiendo zonas respetadas por la necrosis fibrinoide con
infiltrado linfocitario. Dentro de la misma circunferencia, en la zona
que marca la flecha negra, se puede observar una zona no afecta.
Por lo tanto, hay una distribución irregular.

8.2.2. Enfermedad de Kawasaki (Síndrome mucocutáneo adenopático)

Arteritis que afecta con frecuencia a las coronarias, de modo habitual en niños pequeños y lactantes (el 80% tienen
menos de 4 años).
generalmente no deja secuelas pero algunos pueden tener mayor riesgo de infarto en la edad adulta
Se asocia con el llamado síndrome mucocutáneo adenopático debido a que aparece: fiebre, erosiones conjuntivales
y orales, edema de manos y pies y eritema de las palmas de las manos y las plantas de los pies, un exantema cutáneo
y agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales (adenopatías cervicales prominentes)

La vasculitis es similar a la PAN (poliarteritis o panarteritis nodosa o nudosa) con necrosis e inflamación pronunciadas
que afectan al grosor completo de la pared vascular, pero la necrosis fibrinoide suele ser menos prominente.

La lesión de la pared del vaso se puede complicar con trombosis, producir aneurismas por su debilitamiento, lo que
puede conllevar a un infarto. La fibrosis provoca que se pueda producir una dilatación en los vasos ya que, durante la
sístole, las fibras elásticas no pueden soportar la presión y toda la sangre empuja la pared haciendo que en cuanto
haya un punto de debilidad en ella se cree el aneurisma. El aneurisma más frecuente en gente joven es en base de
cráneo mientras que en gente mayor es en aorta abdominal.

Como en otras vasculitis, las lesiones cicatrizadas pueden causar engrosamiento obstructivo de la íntima. Además, se
pueden encontrar áreas más agudas y áreas crónicas con fibrosis y estrechamiento de la luz

Se pueden observar las imágenes de una autopsia, en la que, como

consecuencia de los infartos relacionados con el importante
componente inflamatorio que afecta a la pared y la trombosis, se
produjo la muerte.

8.3. Vasculitis de vasos pequeños:

8.3.1. Granulomatosis de Wegener /con poliangeitis

Patogenia: reacción inmune de células T frente a antígenos inhalados.
Es una vasculitis necrotizante caracterizada por la tríada:

• Granulomas necrosantes del tracto respiratorio superior (oreja, nariz, senos, faringe), el tracto respiratorio
inferior (pulmón) o ambos.
• Vasculitis necrosante o granulomatosa que afecta los vasos de calibre pequeño y mediano (capilares, vénulas,
arteriolas y arterias), más prominente en pulmones y vías aéreas superiores, pero, como cualquier
enfermedad autoinmune, puede afectar también a otros sitios.

14
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 • Enfermedad renal en forma de glomerulonefritis necrosante focal, muchas veces con formación de semilunas.

c-ANCA (ANCA-PR3) en el 95%.

Macroscópicamente, se observan las lesiones derivadas de la obstrucción de
estos vasos por inflamación, cicatrización y
fibrosis. Las áreas blanquecinas
corresponden sobre todo a áreas de infarto
anémico y las zonas centrales a zonas
cavitadas que son consecuencia de la
evacuación de esas áreas de necrosis. A
nivel del riñón, se produce la proliferación
del epitelio parietal de la cápsula de
Bowman y obstruye el glomérulo, es extracapilar.

En un estudio morfológico de estas áreas de

consolidación y necrosis centradas por vasos,
aparece un infiltrado inflamatorio
heterogéneo con linfocitos, células
plasmáticas, macrófagos y, muy
característicamente, las células gigantes
multinucleadas
de Langhans
que le dan el
nombre de granulomatoso. Por lo tanto,
características parecidas a la vasculitis comentada
anteriormente (arteritis de células gigantes y
Takayasu), diferentes a la PAN.

8.3.2. Síndrome de Churg-Strauss/angeitis con granulomatosis y eosinofilia

Son lesiones similares a la PAN clásica o poliangeítis microscópica pero que de forma característica muestran vasculitis
necrosante con granulomas (más importante su presencia que en la PAN que comentábamos antes) y eosinofilia (muy
característica).

Se afectan con frecuencia (afectación variable) los vasos de los pulmones, corazón, bazo, nervios periféricos y piel y
se ha observado una asociación fuerte con rinitis alérgica, moco y asma bronquial, a consecuencia de esa eosinofilia.

Además, el 50% de los pacientes presentan p-ANCA. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs) son un
grupo de autoanticuerpos, principalmente de tipo IgG, dirigidos contra antígenos que se encuentran presentes en el
citoplasma de los granulocitos neutrófilos (el tipo más común de leucocito) y contra el citoplasma de monocitos. Se
pueden detectar por medio de un análisis sanguíneo en un gran número de enfermedades autoinmunes, pero se
encuentran particularmente asociados a la vasculitis sistémica, también llamada vasculitis asociada a ANCA.

15
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 Microscópicamente, se ven áreas de necrosis fibrinoide tanto en el interior de la
luz vascular con fenómenos de trombosis, como en el seno de la pared, que se
asocia a un infiltrado inflamatorio
heterogéneo y que, en este caso, también hay
histiocitos dando lugar a un patrón
granulomatoso. Aunque lo más característico
como hemos comentado, es la gran cantidad
de eosinófilos que parecen asociados al
infiltrado inflamatorio heterogéneo.

Se observan los eosinófilos con más detalle, con células epiteliales dando un
patrón granulomatoso con necrosis fibrinoide.

Aparecen los eosinófilos tan característicos y hay una destrucción total

de la pared dando vasculitis, que puede ser vasculitis solo necrotizante o
granulomatosa, pero suelen o pueden estar asociadas.

8.3.3. Poliangeítis microscópica (poliarteritis m.) /vasculitis leucocitoclástica (fragmentación nuclear)

También denominada poliarteritis microscópica, vasculitis por hipersensibilidad o vasculitis leucocitoclástica. Se

denomina de diferentes maneras, según el vaso que se afecte ya sea de mayor o menor grosor y según la apariencia
microscópica.

Consiste en una vasculitis necrotizante que afecta a las arteriolas, capilares y las vénulas (vasos de menos calibre que
en la PAN). En contraste con la PAN (tenía afectación variable en la pared, con zonas agudas y crónicas) todas las
al contrario que la PAN
lesiones tienden a tener la misma antigüedad y morfología, ya sean agudas o crónicas, pero no con alternancia de
estas. Además, son habituales la glomerulonefritis necrotizante (90%) y la capilaritis pulmonar
púrpura
En los casos típicos, la enfermedad se presenta con púrpura en la piel (por eso la biopsia cutánea es con frecuencia
diagnóstica), afectación de las mucosas, pulmones, corazón, encéfalo, tracto gastrointestinal, riñones y músculo y en
el 70% de los pacientes se detectan p-ANCA al contrario que la PAN

Las lesiones son similares a la PAN, pero las arterias musculares y de gran calibre suelen estar respetadas. Se suele
observar necrosis fibrinoide segmentaria de la media, pero en algunas lesiones el cambio se limita a infiltración por
neutrófilos, que se fragmentan conforme se adaptan a la pared vascular (leucocitoclasia), es decir, se disponen tanto
en la pared vascular como perivascular, que es lo que le da el nombre a esta poliangeítis microscópica, que se da
cuando vemos estos hallazgos de fragmentos nucleares o polvo nuclear de vasculitis leucocitoclástica. El término
angeítis leucocitoclástica (sin necrosis fibrinoide y con fragmentos nucleares) se aplica a estas lesiones, más comunes
en las vénulas postcapilares.
lesiones en la misma fase 16
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
Se puede ver en esta poliangeítis microscópica, que en este
caso sí que tenemos una necrosis de la pared con depósitos
de material fibrinoide, trombosis e infiltrados inflamatorios
perivasculares. Se ve un vaso con necrosis con puntos que se
corresponden con PMN que se han roto (flecha negra).

Aquí también se observa este

tipo de vasculitis necrotizante,
que afecta a pequeños vasos y
asociado a células
inflamatorias.

Por último, en estas imágenes se puede

observar la vasculitis leucocitoclástica (que es
relativamente frecuente) ya que en el seno de
la pared de los vasos hay fragmentos de PMN
neutrófilos y fragmentos que se extienden
alrededor de los mismos, pero en este caso NO
hay necrosis fibrinoide. No hay una verdadera
vasculitis, es decir, no hay afectación de la
pared y aparecen en las venas postcapilares.

17
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
Os propongo esta sopa de letras, en la que debéis encontrar conceptos relacionados con las VASCULITIS (no otras
cosas, aunque también puedan estar jeje):

M P A N A R T E R I T I S
A R G V B O A R B O L T J
R J U A B E K B H S R A Ö
I K A W A S A K I A E N G
S O L P N C Y V U L N G R
A T I Ñ R E A S N S W O E
W Q J D S N S C I A G P N
D E Z X C A U Ñ R R E D O
U A R T E R I T I S W W U
E S C L E R O D E R M I A

Respuestas:

M P A N A R T E R I T I S
A R G V B O A R B O L T J
R J U A B E K B H S R A Ö
I K A W A S A K I A E N G
S O L P N C Y V U L N G R
A T I Ñ R E A S N S E O E
W Q J D S N S C I A G P N
D E Z X C A U Ñ R R E D O
U A R T E R I T I S W W U
E S C L E R O D E R M I A

-Panarteritis

-Takayasu

-Kawasaki

-Strauss (Churg-Strauss)

-Wegener

-Arteritis (Arteritis de células gigantes)

18
INMUNOLOGÍA E INMUNOPATOLOGÍA
 TEMA 16. ENFRMEDADES GRANULOMATOSAS

1. Concepto de granuloma
1.1 Papel Th1

Debemos de recordar que los macrófagos son capaces de eliminar la mayoría de patógenos que fagocitan sin
necesidad de interactuar con los LT. No obstante, algunos patógenos intracelulares (micobacterias, virus, algunos
hongos y protozoos) son capaces de sobrevivir dentro de los fagosomas de los macrófagos. Por ejemplo, inhibiendo
la fusión de los lisosomas o evitando que actúen las moléculas microbicidas. Para eliminar estos patógenos es
necesaria la participación de Lth1 efectores.

Los macrófagos serán activados por contacto directo del LTh1 con el CD40 del macrófago, y a través de la secreción
polarizada de citocinas (sobre todo IFN-γ) se desplegará toda la capacidad microbicida del macrófago:

- Fusión más eficaz de lisosomas y fagosomas → mejor procesamiento del Ag

- Potenciación de actividad microbicida por activación y maduración de macrófagos
- Producción de moléculas altamente oxidantes (NO, ROS) y péptidos antimicrobianos
- Aumento de la expresión de CMH en macrófagos (función CPA) y mayor atracción de LTh1 de la m.o al foco
→ aumento de la destrucción tisular
- Producción de citocinas → incremento en la producción de colágeno por los fibroblastos → cicatrización y
fibrosis
- Aumento de actividad NK
- Inhibición LTh2

1.2 Clasificación

Un granuloma es una estructura inmunológica organizada y compacta por acúmulo de células inmunes, sobre todo
del sistema mononuclear fagocítico activadas por LTc, que se forma cuando el sistema inmunológico intenta aislar
sustancias extrañas intracelulares que ha sido incapaz de eliminar.

Dichas sustancias incluyen agentes externos como microorganismos (ciertas bacterias intracelulares y hongos) o
materiales como queratina o suturas, o antígenos propios.

Un granuloma es, por tanto, un tipo especial de inflamación crónica que puede ocurrir en una amplia variedad de
enfermedades, con una estructura histológica característica. Los hay de dos tipos:

- Necrotizante: el de la TBC, por ejemplo

- No necrotizante: el de la sarcoidosis, por ejemplo

1.3 Mecanismo de formación

Los macrófagos activados crónicamente por citocinas (IFN-γ)

alteran su morfología y se denominan CÉLULAS EPITELIOIDES o
de LANGHANS, que tienden a fusionarse. Estos siguen
secretando TNFα, IL-1, IL-12, etc., potenciando la cronicidad
inflamatoria y la liberación de enzimas líticas, que producen
necrosis y finalmente tiene lugar la cicatrización o formación del
granuloma.

*IL-12 induce la diferenciación Th1 y la producción de quimiocinas que atraen a macrófagos.

 1.4 Enfermedades mediadas por granulomas

TIPOS CUADROS REPRESENTATIVOS

Enf. Infecciosas TBC, lepra, histoplasmosis
EICI Crohn
Tóxicas Neumoconiosis (silicosis, asbestosis, beriliosis)
Respiratorias no infecciosas Neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis
Vasculitis Granulomatosis de Wegener, Síndrome de
Churg-Strauss, Poliangitis microscópica

2. Alveolitis alérgica extrínseca/Neumonitis por hipersensibilidad

La principal función de los LTh1 es activar al macrófago para inducir una respuesta inmunitaria inflamatoria en los
tejidos como mecanismo de defensa. Cuando está fuera de control o en circunstancias especiales, esa respuesta
da lugar a una reacción de hipersensibilidad (tipo IV) y a enfermedad.

Perfiles del Macrófago:

- Inflamatorio: TNFα, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23 y quimiocinas inflamatorias

- Anti-inflamatorio: IL-10 y TGFβ

En el desarrollo de la alveolitis alérgica extrínseca tiene papel la inmunidad adaptativa por las precipitinas IgG, Th1
y Th17, pero también innata por activación de TLR.

Por esta activación se produce la formación de granulomas no caseosos junto a las vías aéreas pequeñas:
bronquiolos y alveolos. Son laxos y mal definidos, parcheados y de infiltrado mixto, con predominio de linfocitos.

Fases:

- Aguda: inflamación mediada por IC, con elevados niveles de precipitinas (IgG antígeno-específicas)
- Subaguda: respuesta LTh1 (migración, proliferación y reducción de su apoptosis) → alveolitis linfocítica,
con predominio CD8 sobre CD4, es decir, cociente CD4/CD8 bajo; y formación de granulomas.
- Crónica: tras contínua exposición, con incremento de LTh17 → infiltración linfocítica y granulomas. Se
promueve el depósito de colágeno (activación fibroblastos) e infiltrado neutrofílico → fibrosis pulmonar.
 3. Enfermedad de Crohn

< 10% portadores mutación NOD2 desarrollan Crohn. La

mutación produce falta de defensa frente a bacterias
intestinales que atraviesan pared y generan inflamación crónica:

- Hiperproliferación de microbiota
- Disfunción de Treg productor de IL-10
- Activación Th1 y Th17 tras presentación de Ag
bacteriano → liberación citocinas causantes de
inflamación y daño tisular → acúmulo de linfocitos y
macrófagos en todas las capas intestinales →
granulomas transmurales y fibrosis → estenosis y
fístulas.

4. Sarcoidosis

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria multisistémica de causa desconocida, con una amplia gama de
manifestaciones clínicas por respuesta Th1, que puede afectar prácticamente a cualquier órgano del cuerpo.

Se caracteriza por la formación de granulomas no caseificantes. La expresión clínica de la sarcoidosis depende de

la intensidad y duración de la inflamación y de los órganos afectados.

Se cree que uno de sus mecanismos es una respuesta inmune disregulada contra ciertos antígenos ambientales
da como resultado la inflamación granulomatosa sostenida y el fallo en la eliminación de los antígenos ofensivos.

La prevalencia y presentación son variables según la etnia, la ubicación geográfica y otros factores, siendo más
frecuente en no fumadores. El pronóstico también es muy variable, desde la resolución espontánea a la inflamación
crónica complicada por fibrosis o insuficiencia orgánica irreversible asociada.

4.1 Inmunopatogenia

HLA-DRB1*1101 más riesgo (16%).

a. Interacción macrófago-LTh → activación → liberación de citocinas

- IL-2 liberada por las células T
- IFN-γ y TNF-α liberados por el macrófago.
b. Lesión a intraalveolar e intersticial
c. Reclutamiento de más LT, monocitos, macrófagos, neutrófilos por aumento de citocinas y TNF.
d. Hipergammaglobulinemia policlonal secundaria a presencia elevada de linfocitos B.
e. Anergia a antígenos → hipersensibilidad retardada probablemente por incremento de Treg en pacientes
activos.

20% enfermedad crónica: asociada con incrementos de IL-8 y TNF.

Resolución o progresión del granuloma sarcoideo:

-Respuesta inmune 1: presentación de Ag mediados por HLA-DR3 al LT → respuesta de LT autolimitada →

resolución del granuloma.
4.2 Respuesta inmune 2: ausencia de presentación por HLA-DR3 → falta de reconocimiento Ag → disminución
de la expansión clonal de LT → falta de la regulación mediada por TCD4+ → persistencia del granuloma →
daño tisular y fibrosis
 4.3 Clínica

Muy variable, por la variabilidad de fenotipos. Cualquier órgano puede afectarse:

- Pulmón
- Piel
- Ojos
- Nódulos linfáticos extratorácicos
- Hígado
- Bazo
- Sistema nervioso
- Corazón

Además, presenta síntomas sistémicos: fatiga, poca tolerancia al ejercicio, deterioro cognitivo, neuropatía, etc.

5. Vasculitis

Grupo heterogéneo de procesos clínicos complejos y graves que se caracteriza por:

- Sustrato patológico común: Inflamación y necrosis por liberación de proteasas en la pared de los vasos
sanguíneos
- Isquemia distal, hemorragia y trombosis.
- Individualización por la localización, el diferente tamaño de los vasos afectados, la gravedad del daño
vascular y el patrón histopatológico.

*Repasar diapo 25

5.1 Clasificación
a. Dependiendo del tamaño de los vasos
- Vasos grandes: aorta y ramas principales
• Arteritis de células gigantes
• Arteritis de Tayakasu
- Vasos de mediano calibre: arterias viscerales principales
• Poliarteritis nodos clásica (PAN)
• Enfermedad de Kawasaki
- Vasos pequeños: vénulas, capilares, arteriolas
• Granulomatosis de Wegener
• Síndrome de Churg-Strauss
• Poliangeitis microscópica
• Púrpura de Schönlein-Henoch
• Vasculitis crioglobulinémica esencial
• Vasculitis leucocitoclástica cutánea
b. Dependiendo del mecanismo patogénico
- Complejos inmunes
• Púrpura de Schönlein-Henoch
• Asociada a colagenosis
• Vasculitis cutáneas
• Crioglobulinemia mixta (VHC)
 • Poliarteritis nodosa (VHB)
- Vasculitis ANCA-mediadas
• Granulomatosis de Wegener
• Síndrome de Churg-Strauss
• Poliangitis microscópica
- Granulomatosas
• Arteritis de células gigantes
• Granulomatosis de Wegener
• Arteritis de Tayakasu
• Síndrome de Churg-Strauss

5.2 Inmunopatogenia
a. IC

No aclarado el papel de IC, aunque IC en exceso de Ag es el mecanismo más aceptado. No es el único mecanismo
de daño tisular, pero HS tipo III desempeña un papel importante. Se ha descrito en 2 casos el Ag: PAN asociado a
VHB; Vasculitis crioglobulinémicas asociadas a VHC.

En condiciones normales: IC se unen al complemento y son eliminados en el hígado y el bazo tras unirse a CR1 en
eritrocitos.

En inflamación: IC activan los basófilos y plaquetas → liberan enzimas vasoactivas → retracción endotelial y
aumento de la permeabilidad vascular. Esta permeabilidad es quizá el factor más importante, ya que favorece:

- El depósito de IC
- La agregación plaquetaria
- La activación de complemento, que mediante C3a-5a genera quimiotaxis de neutrófilos. Estos intentan
fagocitar al IC, pero es demasiado grande y no pueden, así que ya activados degranulan en la zona de forma
inespecífica y generan daños alrededor del lugar
de fijación del IC provocando lesión de pared
vascular → obstrucciones e isquemia de la zona
dependiente de ese vaso.

b. ANCA (Ac anticitoplasma de neutrófilos)

Son un grupo de autoAc, principalmente de tipo IgG, dirigidos contra Ag del citoplasma de los granulocitos
neutrófilos y de los monocitos. Presentes en muchas enfermedades autoinmunes, pero particularmente
asociados a ciertas vasculitis sistémicas (ANCA asociadas).
Los hay de dos grandes clases, basados en los patrones de tinción inmunofluorescente (IFI). *Foto power

- p-ANCA - patrón de fluorescencia perinuclear. Patrón de IFI en forma de anillo, rodeando al núcleo. El
autoAg diana es generalmente la mieloperoxidasa (MPO).
- c-ANCA - patrón de fluorescencia citoplasmático. Patrón difuso y granular. El autoAg diana es más
frecuentemente la proteinasa 3 (PR3).

Se asume que los ANCA están involucrados en la generación y/o progresión de las lesiones y signos clínicos.

En la granulomatosis de Wegener hay una correlación positiva entre el título de ANCA y la actividad de la
enfermedad. Los c-ANCAs causan la activación de los neutrófilos in vitro y reaccionan con las células epiteliales
que expresan PR3. Podrían actuar causando la liberación de enzimas líticas de los granulocitos causando la
inflamación de las paredes de los vasos sanguíneos.

El síndrome de Churg-Strauss se encuentra asociado a p-ANCAs dirigidos contra la MPO. Se han identificado ANCAs
dirigidos contra otros autoantígenos y frecuentes en muchas otras enfermedades como la colitis ulcerosa y la
espondilitis anquilosante, y no hay vasculitis asociada.

5.3 Diagnóstico
- Sospecha clínica: signos sistémicos generalizados de origen desconocido
- Manifestaciones sugestivas:
• Púrpura palpable: máculas y pápulas purpúricas de diferentes tamaños que no desaparecen a la
vitropresión. Cursan a brotes, aparecen predominantemente en MMII y pueden evolucionar a placas y
pápulas.
• Infiltrados pulmonares y hematuria microscópica
• HTA reciente de difícil manejo
• Sinusitis inflamatoria crónica
• Mononeuritis múltiple
• Accidentes isquémicos inexplicables
• Glomerulonefritis y signos de afectación multiorgánica

5.4 Granulomatosis con poliangeitis de Wegener

Vasculitis granulomatosa de vías aéreas superiores e inferiores, que puede diseminarse. Su etiología es desconocida,
es más frecuente en caucásicos, afectando a cualquier edad (promedio 40a) y sexo. Patogenia: respuesta inmune
anómala frente Ag (exógeno o endógeno) que entra a través o reside en vía aérea superior. La colonización de
mucosa nasal por S. Aureus se asocia con brotes más frecuentes.

Clínica:

- Vía aérea alta: rinosinusitis purulenta, úlceras en mucosa nasal, perforación del tabique nasal, estenosis
traqueal.
- Pulmonares: infiltrados, hemoptisis, disnea, dolor torácico.
- Ocular: conjuntivitis, dacriocistitis, escleritis, esclcerouveitis.
- Piel: pápulas, púrpura palpable, nódulos, úlceras.
- SN: neuritis pares craneales, mononeuritis múltiple.
- Riñón: glomerulonephritis e IR.
- Generales: astenia, anorexia, fiebre, pérdida de peso.
- Laboratorio: VSG alta, anemia, leucocitosis, trombocitosis, hipergammaglobulinemia, FR, c-ANCA.
 5.5 Síndrome de Churg-Strauss

Angeítis granulomatosa con eosinofilia de etiología desconocida. Edad promedio 48 años, más en mujeres.
Aparecen granulomas en los tejidos e incluso en paredes de vasos, más del 50% con alergia respiratoria.

Clínica:

- Asma bronquial, eosinofilia, granulomas extravasculares y vasculitis

- Síntomas inespecíficos: fiebre astenia, anorexia
- Episodios graves de asma e infiltrados pulmonares
- Mononeuritis múltiple, cardiopatía, púrpura
- Laboratorio: eosinofilia, VSG elevada, fibrinógeno elevado, p-ANCA en el 48% de casos.

La biopsia del tejido afectado es la técnica de elección para el diagnóstico.

 TEMA 17: PATOLOGÍA DEL TRANSPLANTE
NOMBRE: JIAYU MAO COMIFU 19/03/2021 PROFESOR: ANTONIO FERRANDEZ

1. TRANSPLANTE

El trasplante es el procedimiento por el cual se implanta un órgano o tejido procedente de un donante a un receptor.
Se utiliza cuando un órgano está dañado y pone en peligro la vida del paciente. España es el país que más trasplantes
de órganos realiza

Se puede trasplantar:

• Órganos: riñón, hígado, pulmón, corazón, tubo digestivo, hueso, córnea y páncreas
• Tejidos: médula ósea, células endocrinas (es más raro)

Encontramos distintos tipos de trasplante:

• Autotrasplante: procede del mismo paciente. Se utiliza mucho en trasplantes de piel, por ejemplo, de otras
áreas del cuerpo a la cara
• Alotrasplante: procede de otro individuo de la misma especie. Poseen antígenos que el receptor va a
reconocer como extraños. Es el más frecuente
• Xenotrasplante: procede de otra especie distinta

Las patologías asociadas al trasplante son:

• Rechazo del injerto: el sistema inmunitario del receptor reconoce el órgano/tejido como extraño y reacciona
contra él
• Enfermedad injerto contra huésped: las células inmunocompetentes que se trasplantan reaccionan contra las
propias células del huésped, que está inmunodeprimido. Muy frecuente en alotrasplante de médula ósea. Esta
situación es patológica en principio, sin embargo, hay algunas ocasiones en las que se busca esta situación,
como puede ser en el tratamiento de algunos tipos de cáncer ya que esto estimula el SI y puede eliminar las
células cancerosas

2. RECHAZO DEL INJERTO

El sistema inmunitario del receptor reconoce al injerto como un cuerpo extraño y lo ataca.

Los antígenos responsables para este rechazo, en humanos, son los del sistema HLA. Como los genes del HLA son
muy polimórficos, dos individuos cualesquiera (que no sean gemelos idénticos) expresarán proteínas HLA diferentes.
Así pues, cada individuo reconocerá algunas moléculas del HLA de otro individuo como extrañas (alogénicas) y
reaccionará contra ellas. Esta reacción es la base del rechazo de injerto entre individuos

El rechazo es un proceso complejo en el cual la inmunidad celular (por activación de los linfocitos T CD4+ y CD8+) y la
inmunidad humoral (activación de los linfocitos B y síntesis de Ac circulantes) desempeñan un papel fundamental. Las
contribuciones relativas de estos dos mecanismos al rechazo varían entre los distintos injertos y, a menudo, se reflejan
en las características histológicas de los órganos rechazados

1
INMUNOLOGÍA
 2.1. Inmunidad celular del rechazo

El rechazo de injerto mediado por células T se denomina “rechazo celular”. Este rechazo está inducido por dos
mecanismos:

• Vía directa:
o Destrucción de las células injertadas por linfocitos T citotóxicos (CD8+).
o La vía directa es la más importante en el rechazo celular agudo
• Vía indirecta:
o Reacciones de hipersensibilidad desencadenadas por la activación de los linfocitos T facilitadores
(CD4+).
o La vía indirecta es la más importante en el rechazo crónico

Tanto en la vía directa como en la indirecta van a participar las células presentadores de antígenos, la diferencia entre
uno y otro radica en que en la vía directa las células presentadoras de antígenos provienen del órgano donante, en el
que además de las células del órgano, se acompañan de células presentadoras de antígenos.

En el caso de la vía indirecta las células presentadoras del antígeno van a ser del receptor, los antígenos son
presentados tras haber sido procesados por las células del receptor, por lo que necesita más tiempo. Los linfocitos CD4+
producen interferón que activa a los macrófagos para destruir el injerto

Esta separación no es totalmente absoluta. Lo normal es que participen las dos y encontremos las dos situaciones
conjuntamente (depende mucho del donante, del receptor, de las características del tejido...). No podemos diferenciar
en qué momento está actuando cada una. En ambas vías las consecuencias van a ser las mismas, la destrucción de las
células

2.2. Inmunidad humoral en el rechazo

Los Ac producidos contra los aloantígenos del injerto también pueden mediar en el rechazo. Las CPA estimulan a los
linfocitos T CD4, que estimulan a los linfocitos B que se transforman a células plasmáticas y que van a producir Ac
contra esos antígenos previamente presentados por las CPA.

2
INMUNOLOGÍA
Este proceso se denomina rechazo humoral y puede tener dos formas, agudo e hiperagudo:
• Rechazo humoral agudo

En los receptores no expuestos con anterioridad a los antígenos del trasplante, la exposición a los antígenos HLA de
clase I y II del donante pueden inducir la formación de Ac

Estos Ac pueden producir lesión por varios mecanismos: citotoxicidad dependiente de complemento, inflamación y
citotoxicidad celular dependiente de Ac (reacción Ag-Ac)

La afectación vascular va a ser el principal problema del rechazo agudo. La diana de estos Ac son los vasos del injerto:
se producirá lo que se conoce como vasculitis del rechazo

• Rechazo humoral hiperagudo:

El rechazo hiperagudo actualmente es prácticamente inexistente. Si sucede, la causa más probable es que se haya
producido un error en la identificación de la compatibilidad entre receptor y donante. Ocurre cuando los Ac
antidonante están presentes en la circulación del receptor. Esto puede deberse a varias causas:

o Rechazo previo de trasplante: ya se ha trasplantado otro órgano de ese mismo donante que ha sido
rechazado
o Ac contra antígenos paternos desprendidos del feto durante el embarazo. Rechazan injertos del marido y
sus familiares e hijos: Ocurre en el caso de que el feto (que reconoce a la madre como propia), genera
anticuerpos contra tejidos que proceden de la herencia genética de su padre. Esto hace que estos niños, en el
caso de que recibiesen un trasplante de su padre o de familiares de primer grado, podrían producir una
reacción cruzada que rechazaría el injerto. Un ejemplo también sería una mujer que haya tenido un embarazo
en el que ha tenido contacto con la sangre del feto cuyas células tienen un CMH formado en un 50% por genes
del padre, por lo que esta mitad se ha comportado como un antígeno en el cuerpo de la madre, la cual ha
formado Ac. Por lo que si el donante es el marido o algún familiar próximo también se producirá un rechazo.
Es un caso raro.
o Transfusiones sanguíneas previas: Pacientes que han recibido con anterioridad múltiples trasfusiones
sanguíneas

2.3. Morfología del rechazo (Modelo: Alotrasplante renal)

Es importante diferenciar entre procesos inflamatorios producidos por infección y procesos inflamatorios producidos
por un rechazo. Nos vamos a centrar en el Alotrasplante renal, el cual tomaremos como ejemplo.

Sobre la base de la morfología y el mecanismo subyacente, las reacciones de rechazo se clasifican como:
• Hiperagudas: inmunidad humoral
• Agudas: inmunidad humoral + inmunidad celular
• Crónicas: inmunidad celular (también participación de inmunidad humoral)

2.3.1. Rechazo hiperagudo

Muy rápido: ocurre entre minutos y horas después del trasplante y, a veces, el cirujano puede reconocerlo
inmediatamente después de que los vasos del injerto se anastomosen con los del receptor

En contraste con el injerto normal no rechazado, que rápidamente retoma una coloración rosada normal, una
turgencia normal del tejido y enseguida excreta orina, el riñón se vuelve rápidamente cianótico, moteado, flácido y

3
INMUNOLOGÍA
puede excretar meramente unas pocas gotas de orina sanguinolenta (anúrico). Nota: moteado hace referencia a
áreas rojizas (bien vascularizadas) combinadas con áreas ciánoticas

Las Ig y el complemento se depositan en la pared del vaso y la ME descubre una lesión endotelial precoz junto con
trombos de fibrina y plaquetas. Estas lesiones precoces señalan una reacción Ag- Ac a nivel del endotelio vascular

Subsiguientemente estos cambios se hacen difusos e intensos, el glomérulo sufre oclusión trombótica de los capilares
y hay una necrosis fibrinoide en las paredes arteriales. Finalmente, la corteza renal sufre un infarto (necrosis) en su
totalidad

En estas imágenes vemos restos de PMN y fibrina

por la reacción inflamatoria de la pared del vaso.
También vemos la reacción Ag-Ac frente a la
pared vascular, con la consiguiente necrosis
fibrinoide (eosinófila) y la trombosis severa de
toda la luz del capilar.

2.3.2. Rechazo agudo

Puede ocurrir en los días siguientes al trasplante en un paciente escasamente tratado, o puede aparecer de repente,
meses o incluso años más tarde, después de que se haya estado tratando con inmunosupresión y éste se haya
interrumpido

Es un proceso combinado en el que participan lesiones tisulares humorales y celulares. En un determinado paciente
puede predominar uno u otro mecanismo.

Desde el punto de vista histológico el rechazo humoral se asocia con lesiones vasculares (vasculitis), mientras que el
rechazo celular está marcado por infiltrados del intersticio renal de linfocitos y macrófagos (lesiones intersticiales)

Dentro del rechazo agudo diferenciamos entre: 1) Rechazo celular agudo y 2) Rechazo humoral agudo

1) Rechazo celular agudo

Se ve más habitualmente en los meses iniciales después del trasplante y suele venir precedido de aumento de la
creatinina sérica seguida de signos clínicos de insuficiencia renal

Histológicamente, puede haber una infiltración celular mononuclear intersticial extensa (linfocitos), edema y
hemorragia leve. Los capilares glomerulares y peritubulares contienen un gran número de células mononucleadas que
también pueden invadir los túbulos, produciendo necrosis tubular focal

Además de producir daño tubular, las células CD8+ también pueden lesionar las células endoteliales y el tejido
conjuntivo subendotelial, produciendo la denominada vasculitis de rechazo celular agudo (endotelitis). Esta forma de
daño vascular está limitada al endotelio y es diferente de la vasculitis mediada por Ac, es más discreta (se ven linfocitos
localizados subendotelialmente, pero no hay necrosis)

Los vasos afectos tienen células endoteliales edematosas y, en algunos lugares, se pueden ver linfocitos entre el
endotelio y la pared del vaso

El reconocimiento del rechazo celular es importante porque, en ausencia de una arteritis acompañante, los pacientes
responden rápidamente a la terapia inmunosupresora. La participación de la inmunidad celular en el rechazo con
afectación vascular cede rápidamente al administrar terapia inmunosupresora, cosa que no ocurre cuando se produce
afectación vascular por participación de la inmunidad humoral
4
INMUNOLOGÍA
Por tanto, endotelitis y tubulitis son características diagnósticas del rechazo celular agudo

En la imagen observamos infiltrados linfoides intersticiales con algo de edema (se observa
como un aclaramiento del intersticio, sobre todo en la mitad derecha de la imagen). Los
linfocitos no únicamente están en el intersticio, sino que también están atravesando la basal
e infiltrando el epitelio tubular (tubulitis). Además, se ve la pared del vaso conservada, pero
a nivel subendotelial se ven elementos linfoides (endotelitis)

2) Rechazo humoral agudo

Está mediado por Ac antidonante y así se manifiesta principalmente por daños en los vasos (vasculitis del rechazo).
Suele tener forma de vasculitis necrosante con necrosis de las células endoteliales, infiltración neutrofílica, depósitos
de Ig, complemento, fibrina (sobre todo en la base de las úlceras y en las paredes vasculares) y trombosis. Tales
lesiones se asocian con necrosis extensa del parénquima renal si los vasos son grandes o con microinfartos si los vasos
afectados son más pequeños

En muchos casos la vasculitis es menos aguda (porque está tratada con inmunosupresión) y se caracteriza por un
marcado engrosamiento de la íntima por fibroblastos proliferados, miocitos y macrófagos espumosos (cargados de
lípidos). Es decir, las lesiones se asocian con necrosis extensa del parénquima renal y con signos de intento de
regeneración tisular al dar tratamiento inmunosupresor (se manifiesta con un engrosamiento de la pared con
proliferación de tejido fibroso que se asemeja a las placas de ateroma). El estrechamiento resultante de las arteriolas
puede producir infarto o atrofia cortical renal

Las lesiones vasculares proliferativas simulan el engrosamiento arteriosclerótico, y se cree que están causadas por
citocinas que producen crecimiento del músculo liso vascular.

En la primera imagen se aprecia la necrosis fibrinoide de la pared. En la segunda (tinción de PAS) se observa mejor la
edematización de la porción subendotelial: engrosamiento subintimal que prácticamente acaba obstruyendo el vaso.
Además, se aprecian fenómenos de endotelitis (linfocitos)

2.3.3. Rechazo crónico

En los últimos años el rechazo agudo se ha controlado de forma muy eficaz con terapia inmunosupresora y el rechazo
crónico ha emergido como causa importante del fracaso del injerto. Es muy difícil de controlar y de revertir

Los pacientes con rechazo crónico de riñón presentan, clínicamente, un aumento progresivo de la creatinina sérica a
lo largo de un periodo de 4-6 meses. El paciente entra poco a poco en insuficiencia renal

Está caracterizado por las lesiones que se han visto en el agudo (cambios vasculares, fibrosis intersticial y atrofia
tubular con perdida del parénquima renal), pero evolucionadas en el tiempo. Encontraremos, por tanto:

5
INMUNOLOGÍA
o Cambios vasculares: relacionados fundamentalmente con engrosamiento de la pared. Se produce una fibrosis
densa obliterativa en la íntima, principalmente en las arterias corticales, como consecuencia de los fenómenos
regenerativos tras el daño provocado por la inmunidad humoral (reacción Ag-Ac). Estas lesiones dan lugar a:
▪ Isquemia con pérdida glomerular
▪ Fibrosis
▪ Atrofia tubular
▪ Disminución del parénquima renal
o Los glomérulos pueden mostrar duplicación de sus membranas basales: glomerulopatía crónica del trasplante
o Los riñones con rechazo crónico tienen infiltrados celulares mononucleares en el intersticio y contienen gran
número de células plasmáticas y eosinófilos.
Lo que vemos a continuación es una nefritis crónica y el riñón finalmente se atrofia y pierde su función = Fracaso
renal = Rechazo crónico. En la imagen de la izquierda aparece un punteado basófilo por toda la cortical que
representa el infiltrado linfocitario. En la imagen de la derecha, a más aumentos, se aprecia el vaso sanguíneo
con la proliferación de fibroblastos y músculo liso obstruyendo la luz

Además del rechazo crónico en el riñón, esto lo podemos encontrar en cualquier otro órgano: hígado, pulmón,
corazón…

A. Rechazo cardíaco

Para evaluar si hay rechazo se toma una biopsia cardíaca mediante cateterismo. Sin embargo, es difícil ver este
rechazo. Podemos observar：

o Rechazo agudo (A) Veremos linfocitos entre las células miocárdicas

(inmunidad celular) y una necrosis de los miocardiocitos. Habrá una
respuesta adecuada al tto con inmunosupresores
o Rechazo crónico (B) se manifiesta por el engrosamiento de las paredes
vasculares (inmunidad humoral) y el infiltrado intersticial por linfocitos
(inmunidad celular). Aparecerá la característica fibrosis intimal
obliterativa en las coronarias; la capa muscular está conservada, pero
es a nivel intimal y subintimal donde se produce una intensa fibrosis
por la proliferación de fibroblastos y músculo liso. Actualmente no hay
medicamentos que permitan la reversión de la proliferación intimal
que se produce en el rechazo crónico

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INMUNOLOGÍA
 B. Rechazo pulmonar crónico (bronquiolitis obliterante)

En el pulmón, además del infiltrado linfocitario y de la vasculitis, se

produce un tipo de una obstrucción inflamatoria de las vías
respiratorias más pequeñas denominada bronquiolitis obliterante.

Se trata de un infiltrado inflamatorio junto con una proliferación de

fibroblastos desde el intersticio que acaba obliterando el
bronquiolo

3. ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED (EICH)

La EICH ocurre en cualquier situación en que las células inmunocompetentes o sus precursores se trasplantan en los
receptores inmunológicamente defectuosos y las células trasplantadas reconocen los aloantígenos del huésped, es
decir, reconocen a todas las estructuras del huésped como cuerpos extraños

Se produce en los trasplantes de células hematopoyéticas. Esto se utiliza muy frecuentemente en neoplasias
hematológicas, ciertos cánceres no hematológicos, anemias aplásicas y ciertos estados de inmunodeficiencia. En estos
cánceres quedan células tumorales que no se han podido destruir mediante quimioterapia, por lo que se hace un
alotransplante para hacer que las células del huésped destruyan las células tumorales

En la mayoría de las situaciones, se irradia al receptor con dosis letales bien para destruir las células cancerosas
(leucemias) o bien para crear un lecho para el injerto (anemias aplásicas)

En el trasplante de médula ósea surgen tres problemas importantes:

• Enfermedad del injerto contra el huésped

• Rechazo
• Inmunodeficiencia

La EICH ocurre más habitualmente en el grupo de trasplantes de médula ósea alogénica, pero también en el trasplante
de órganos sólidos ricos en células linfoides (hígado) o las transfusiones de sangre no irradiada

Los pacientes con EICR (Enfermedad de injerto contra receptor) se sub-clasifican según el momento de presentación
y las características presentes:

• EICRa clásica: signos y/o síntomas característicos de EICRa que aparecen dentro de los 100 días posteriores al
trasplante en ausencia de características diagnósticas y distintivas de la EICR crónica
• EICRa persistente, recurrente y de inicio tardío: signos y/o síntomas característicos de EICRa que aparecen a
más de 100 días después del TPH. Las características diagnósticas y distintivas de la EICR crónica están ausentes
• EICRc clásica: están presentes las características diagnósticas y distintivas de la EICRc independientemente del
tiempo post- trasplante. El paciente no presenta datos de EICRa
• Síndrome de solapamiento: coexisten características de EICRc y EICRa, independientemente del tiempo post-
trasplante

La enfermedad del injerto contra receptor aguda (EICRa) es una complicación frecuente tras el trasplante de
progenitores hematopoyéticos (TPH) con una incidencia variable del 10-60% dependiendo de la presencia de factores
de riesgo. Su diagnóstico es fundamentalmente clínico y con frecuencia es de exclusión. La piel, el tracto
gastrointestinal y el hígado son los principales órganos diana en pacientes con EICRa

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INMUNOLOGÍA
Históricamente se ha diferenciado de la EICR crónica (EICRc) según un criterio temporal (aparición dentro de los
primeros 100 días post-trasplante), sin embargo, es bien conocido que los signos de EICRa y EICRc pueden ocurrir fuera
de estos períodos designados

3.1. EICH aguda

Ocurre en días a semanas tras el trasplante alogénico de médula ósea. Aunque cualquier órgano puede afectarse, las
manifestaciones clínicas más importantes resultan de la implicación del sistema inmunitario y epitelio de la piel, hígado
e intestinos.

Clínicamente:

• Piel: exantema generalizado con descamación

• Hígado: Ictericia. Como consecuencia de alteración de los ductos biliares que produce una colestasis
• Intestino: diarrea sanguinolenta por destrucción de la mucosa del tubo digestivo

3.1.1. EICH aguda en biopsia cutánea

1) Fase inicial:
a. Degeneración hidrópica focal del estrato basal
b. Infiltrados linfocitarios leves perivasculares con
exocitosis de células individuales en el epitelio
epidérmico y folicular. Son linfocitos que se extravasan al
epitelio y están asociados a apoptosis de queratinocitos
individuales del estrato basal
c. El endotelio vascular se hincha con disminución de su luz
(vasculitis)

2) Fase de progresión:
a. Degeneración hidrópica extensa. Afecta a toda la epidermis
b. Espongiosis focal. Es la separación de las células del estrato espinoso por edema
c. Infiltrados linfocitarios más abundantes que pasan de la dermis a la epidermis (satelitosis). destruyen la unión
dermoepidérmica
d. Disqueratosis en todos los estratos epidérmicos: Cuerpos apoptóticos

La fase de progresión puede clasificarse también según los siguientes grados:

a. Grado I: Degeneración hidrópica basal (focal o difusa)

b. Grado II: Espongiosis y Disqueratosis con satelitosis
c. Grado III: Formación de ampollas subepidérmicas
d. Grado IV: Desepidermización

Todas estas fases pueden observarse en ambas imágenes, no obstante, hay que
encuadrarlas en un contexto clínico porque estas lesiones también se pueden
ver en otras enfermedades como el lupus eritematoso. Que solo se diferencia
de ésta porque hay menor necrosis de los queratinocitos

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INMUNOLOGÍA
Otro fenómeno bastante característico que también aparece y se aprecia en las imágenes de abajo es el infiltrado
linfoide alrededor del folículo piloso, produciendo esa degeneración hidrópica con muerte de queratinocitos. El
infiltrado linfoide destruye la unión dermoepidérmica. En la imagen de la derecha se ve como va ascendiendo el
infiltrado a través de los queratinocitos de la epidermis dejando esos cuerpos apoptóticos en su trayecto (eosinófilos).
A parte de aparecer a nivel de los folículos, también lo encontramos a nivel perivascular formándose manguitos
linfoides alrededor de los vasos.

3.1.2. EICH aguda en biopsia intestinal

Encontraremos:

o Cambios degenerativos del epitelio críptico: cuerpos apoptóticos en la base de las criptas
con restos celulares en su interior. Al haber muerte en apoptosis no se produce respuesta
inflamatoria
o Abscesos críticos ocasionales: También denominado eclosión, las células apoptóticas se
desprenden y caen a la luz de la glándula
o Posibilidad de erosiones (no afecta a la muscularis mucosae) y ulceraciones (lesión más
extensa).
o Variable inflamación del corion con infiltrados linfocitarios

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH activa en biopsia intestinal

o Al menos, 1 cuerpo apoptóico por muestra (Universidad de Michigan)

o Que el número total de cuerpos apoptóicos sea, al menos, igual al número de muestras
(Fred Hutchinson Cancer Research Center). Se deben de realizar entre 8 y 20 cortes
seriados
o Varios cuerpos apoptóicos en más de una cripta (MD Anderson)

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INMUNOLOGÍA
 3.1.3. EICH aguda en biopsia hepática

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH activa en biopsia hepática

o Alteraciones nucleares y citoplasmáticas del epitelio de los ductos biliares interlobulares, con o sin ductitis
linfocitaria. Alteraciones iguales a las que aparecen en cirrosis biliar primaria. Infiltrado linfocitario y lesión del
epitelio ductal
o +/- colestasis
o Inflamación lobular y/o portal

3.2. EICH crónica

Puede seguir a un síndrome agudo u ocurrir insidiosamente. Lesiones:

• Piel: Destrucción de los anejos cutáneos y fibrosis de la dermis. Los cambios pueden ser similares a la
esclerodermia
• Hígado: Hepatopatía crónica con colestasis
• Intestino: Daño de la mucosa de tubo digestivo puede producir estenosise sofágicas

3.2.1. EICH crónica en biopsia cutánea

Cuando la lesión se cronifica en el tiempo nos podemos encontrar con dos patrones:

o Patrón liquenoide: la biopsia revela lesiones que aparecen en el liquen: Hay un infiltrado inflamatorio
fundamentalmente en banda que está borrando la unión dermoepidérmica, donde vamos a encontrar células en
apoptosis y linfocitos que pasan a la epidermis; es muy típica la imagen de la célula queratinocítica apoptótica
con su linfocito pegado lo que recibe el nombre de satelitosis
o Patrón esclerodermiforme: biopsia superponible a las lesiones de la esclerodermia. Hay un infiltrado
inflamatorio que destruye los anejos y fibrosis, lo que conduce a una hialinización total de la dermis

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH crónico cutáneo con patrón liquenoide:

o Epidermis con hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis (engrosamiento de la epidermis).

o Necrosis en los queratinocitos epidérmicos del estrato basal espinoso o en la capa externa
del epitelio de los folículos pilosos
o +/- infiltrado en banda en la unión dermo-epidérmica que la borra
o +/- necrosis o inflamación de las glándulas ecrinas

Criterios mínimos el diagnóstico de EICH crónico cutáneo con patrón esclerótico:

o Igual a la esclerodermia
o Desaparecen los anejos cutáneos
o “Homogeneización (hialinización) de la mayor parte de la dermis papilar y reticular”
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INMUNOLOGÍA
 3.2.2. EICH crónica en biopsia hepática

Criterios mínimos para el diagnóstico de EICH crónico en biopsia hepática

o Ductopenia (perdida de los ductos)

o Fibrosis portal (por la inflamación crónica)
o Colestasis crónica (a consecuencia de ductopenia)

Ninguno es específico de la EICH crónica

3.3. Biopsia en el diagnóstico de la EICH

¿Cómo debo informar la biopsia?

El diagnóstico y la transmisión al clínico se basa en consensos internacionales. Los expertos se reúnen cada varios años
y definen los criterios. En el caso de EICH y según los criterios de la última reunión, los patólogos no pueden afirmar
nunca que están seguros ante una EICH en una biopsia (en vez de decir seguro que es una EICH, dicen que ven o no
lesiones que les parezcan EICH), es decir, pueden dar 3 respuestas: no hay EICH; es posible que haya EICH o es probable
que haya EICH.

¿Puedo diagnosticar en la biopsia si la EICH es aguda o crónica?

Las características clínicas son las que determinan cuando la EICH es aguda o crónica y NO los cambios histológicos.
No se han identificado cambios histológicos característicos

Tomando como ejemplo el daño que se produce en la mucosa del tubo digestivo: la presencia de células apoptóticas,
la destrucción de criptas o glándulas, fibrosis de la lámina propia y las úlceras reflejan enfermedad activa de larga
evolución o secuelas de dicha evolución larga pero NO son específicas de EICH crónica

Se ha publicado la existencia de fibrosis submucosa, pero son estudios de autopsia, en la práctica clínica las biopsias
son más superficiales (mucosa)

Para facilitar el diagnóstico de la EICH crónica es necesario criterios histopatológicos uniformes y que puedan ser
reproducibles en estudios multiinstitucionales.

¿Cuáles son los criterios histopatológicos para el diagnóstico de la EICH?

Todavía, la definición exacta de los criterios mínimos suficientes para el diagnóstico de EICH es controvertida.
Numerosos cambios en las prácticas de trasplante y los prolongados efectos de la inmunosupresión han alterado a
severidad y el inicio de la EICH, produciendo un incremento de los diagnósticos basados en cambios histológicos
mínimos (específicamente apoptosis)

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¿Puedo influir en la sensibilidad y la especificidad para el diagnóstico de la EICH?

La respuesta es sí. “La histopatología representa una “foto” de un proceso biológico complejo y dinámico que refleja
la duración, el uso de terapia inmunosupresora, la posibilidad de más de un proceso, la localización y la calidad de la
muestra y la calidad de la preparación histológica”

A nivel práctico, y a modo de conclusión:

• El diagnóstico de EICH intestinal requiere un consenso de clínicos, endoscopistas y datos histológicos junto a
una exclusión de otras causas de lesión
• La histología sola no es el Gold standard para el diagnóstico de la EICH porque puede haber un error de
muestreo, porque la afectación intestinal es parcheada y por la ausencia de lesiones histológicas tempranas
• La histología de la mucosa es complementaria más que contradictoria
• Gran cantidad de patologías pueden afectar al tubo gastrointestinal en pacientes trasplantados y la distinción
entre ellas tiene grandes implicaciones clínicas porque pueden tener tratamientos contrarios y además las
biopsias endoscópicas pueden mostrar combinaciones de estas patologías
• Se necesitan todavía más estudios para determinar las lesiones en distintas patologías

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