Definición de Quimioterapia.
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Antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), cualquier compuesto químico utilizado para
eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos. Una propiedad común a todos los
antibióticos es la toxicidad selectiva: la toxicidad hacia los organismos invasores es superior a
la toxicidad frente a los animales o seres humanos. La penicilina es el antibiótico más conocido,
y ha sido empleado para tratar múltiples enfermedades infecciosas, como la sífilis, la gonorrea,
el tétanos o la escarlatina. La estreptomicina es otro antibiótico que se emplea en el tratamiento
de la tuberculosis. En un principio, el término antibiótico sólo se empleaba para referirse a los
compuestos orgánicos producidos por bacterias u hongos que resultaban tóxicos para otros
microorganismos. En la actualidad también se emplea para denominar compuestos sintéticos o
semisintéticos. La principal categoría de antibióticos son los antibacterianos, pero se incluyen
los fármacos antipalúdicos, antivirales y antiprotozoos.
Historia
El mecanismo de acción de los antibióticos no ha sido conocido de forma científica hasta el
siglo XX; sin embargo, la utilización de compuestos orgánicos en el tratamiento de la infección
se conoce desde la antigüedad. Los extractos de ciertas plantas medicinales se han utilizado
durante siglos, y también existe evidencia de la utilización de los hongos que crecen en ciertos
quesos para el tratamiento tópico de las infecciones. La primera observación de lo que hoy en
día se denominaría efecto antibiótico fue realizada en el siglo XIX por el químico francés Louis
Pasteur, al descubrir que algunas bacterias saprofíticas podían destruir gérmenes del carbunco
(enfermedad también conocida como ántrax). Hacia 1900, el bacteriólogo alemán Rudolf von
Emmerich aisló una sustancia, capaz de destruir los gérmenes del cólera y la difteria en un tubo
de ensayo. Sin embargo, no eran eficaces en el tratamiento de las enfermedades.
En la primera década del siglo XX, el físico y químico alemán Paul Ehrlich ensayó la síntesis
de compuestos orgánicos capaces de atacar de manera selectiva a los microorganismos
infecciosos sin lesionar al organismo huésped. Sus experiencias permitieron el desarrollo, en
1909, del salvarsán, un compuesto químico de arsénico con acción selectiva frente a las
espiroquetas, las bacterias responsables de la sífilis. El salvarsán fue el único tratamiento eficaz
contra la sífilis hasta la purificación de la penicilina en la década de 1940. En la década de 1920,
el bacteriólogo británico Alexander Fleming, que más tarde descubriría la penicilina, encontró
una sustancia llamada lisozima en ciertas secreciones corporales como las lágrimas o el sudor,
y en ciertas plantas y sustancias animales. La lisozima presentaba una intensa actividad
antimicrobiana, principalmente frente a bacterias no patógenas.
La penicilina, el arquetipo de los antibióticos, es un derivado del hongo Penicillium notatum.
Fleming descubrió de forma accidental la penicilina en 1928; esta sustancia demostró su eficacia
frente a cultivos de laboratorio de algunas bacterias patógenas como las de la gonorrea, o algunas
bacterias responsables de meningitis o septicemia. Este descubrimiento permitió el desarrollo
de posteriores compuestos antibacterianos producidos por organismos vivos. Howard Florey y
Ernst Chain, en 1940, fueron los primeros en utilizar la penicilina en seres humanos.
La tirotricina fue aislada de ciertas bacterias del suelo por el bacteriólogo americano René Dubos
en 1939; fue el primer antibiótico utilizado en enfermedades humanas. Se emplea para el
tratamiento de ciertas infecciones externas, ya que es demasiado tóxico para su utilización
general. Los antibióticos producidos por un grupo diferente de bacterias del suelo denominadas
actinomicetos han resultado más eficaces. La estreptomicina pertenece a este grupo; fue
descubierta en 1944 por el biólogo americano Selman Waksman y colaboradores; es efectiva en
el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas, incluidas alguna contra las que la penicilina
no es eficaz, como la tuberculosis.
Desde la generalización del empleo de los antibióticos en la década de 1950, ha cambiado de
forma radical el panorama de las enfermedades. Enfermedades infecciosas que habían sido la
primera causa de muerte, como la tuberculosis, la neumonía o la septicemia, son mucho menos
graves en la actualidad. También han supuesto un avance espectacular en el campo de la cirugía,
permitiendo la realización de operaciones complejas y prolongadas sin un riesgo excesivo de
infección. Se emplean igualmente en el tratamiento y prevención de infecciones por protozoos
u hongos, especialmente la malaria (una de las principales causas de muerte en los países en
desarrollo). Sin embargo, los avances han sido pocos en el campo del tratamiento de las
infecciones virales. Existen fármacos para el tratamiento del herpes zoster o de la varicela. Se
está realizando una intensa labor investigadora para encontrar un tratamiento eficaz para la
infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con incidencia mundial en la
actualidad.
Estructura de las envolturas de Bacterias Gram + y Gram-
CLASIFICACION DE LOS AGENTES QUIMIOTERAPICOS
Adaptaremos la siguiente clasificación:
Medicamentos antibacterianos, en este tipo de clasificación se incluye a los
antibióticos, sulfonamidas, nitrofuranos y otros agentes antibacterianos.
Medicamentos antimicóticos en este grupo se incluye a los agentes
antimicóticos, antibióticos y otras sustancias químicas que tiene efectividad sobre
la micosis cutánea.
Medicamentos Antivirales, se incluye en este grupo los medicamentos antivirales
químicos y biológicos.
Medicamentos antiparasitarios, fármacos que tienen efectividad contra parásitos.
Los quimioterápicos se clasifican de acuerdo a su mecanismo de acción:
Compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana.
Penicilinas, cefalosporinas, cicloserina, vancomicina, bacitracina, y los antimicóticos
del tipo de imidazol: miconazol, ketoconazol y clotrimazol.
Compuestos que actúan de modo indirecto en la membrana celular del microorganismo y
que afectan su permeabilidad y permiten la fuga de compuestos intracelulares, entre
ellos los detergentes:
Polimixinas y colistimetato y los antimicóticos poliénicos nistatina y anfotericina B ,
que se ligan a esteroles de la pared del germen.
Medicamentos que afectan la función de las subunidades ribosómicas 30S o 50S y causan
inhibición de la síntesis proteínica entre los bacteriostáticos incluyen:
Cloranfenicol, Tetraciclinas, eritromicina, clindamicina, (Macrólidos).
Compuestos que se unen a la subunidad 30S y alteran la síntesis de proteínas, todo lo cual
culmina en la muerte del microorganismo.
Aminoglicósidos.
Medicamentos que afectan el metabolismo del ácido nucleico como:
Rifamicinas ( rifampicinas) que bloquean a la RNA polimerasa dependiente del ADN
y las quinolonas que inhiben a la DNA girasa.
Antimetabolitos como el trimetropim, sulfonamidas y nitrofuranos, que bloquean fases
metabólicas específicas que son esenciales para los microorganismos.
Análogos de ácidos nucleicos.
Zidovudina, ganciclovir, vidarabina y aciclovir, que bloquean a las enzimas virales
que sonesenciales para la síntesis de DNA y así impiden la réplica viral.
MECANISMOS DE ACCION
Figura No. 1 Sitios de acción de los antibacterianos mas utilizados
PENICILINA
Las paredes bacterianas son esenciales para su proliferación y desarrollo normal, esta pared esta
constituida por un PEPTIDOGLICANO, que es un heteropolímero formado por polisacáridos
y un polipéptido muy entrelazado, este peptidoglicano proporciona a la pared bacteriana una
estabilidad mecánica rígida.
Los polisacáridos alternantes son N- Acetilglucosamina y el Ácido N-Acetilmurámico,
entrelazados con cadenas peptídicas.
La biosíntesis del peptidoglicano incluye más de 30 enzimas bacterianas y puede considerarse
en 3 etapas a saber:
Esta fase ocurre en el citoplasma con la formación del precursor Uridindifosfato
( UDP) - Acetilmuramil- pentapéptido, este fue llamado Nucleotido de Park, en
honor a su descubridor (1957), por otro lado en esta fase se desarrolla la adición de
un dipéptido la D-alanil-D-alanina.
En la segunda fase se unen el UDP- acetilmuramil- pentapéptido y el UDP-
acetilglucosamina.
Incluye la terminación de la cadena peptídica con el puente pentaglicina, esta
unión se logra gracias a la reacción de TRANSPEPTIDACION, que se da fuera
de la menbrana, el residuo de glicina se une a D-alanina.
En esta última etapa, para que los antibióticos actúen, existen sitios de reacción en la menbrana
celular bacteriana específica para las penicilinas, llamadas proteínas
Fijadoras de penicilina ( PFP), entre las cuales se las ha denominado: PFP-2, PFP-3
Transpeptidasas, PFP-4 transpeptidasa y carboxipeptidasa, PFP-5 y PFP-6 carboxipeptidasas.
Por lo tanto, el fenómeno más importante es la inhibición de la transpectidación que ocurre por
el bloqueo de 2 enzimas la transpeptidasa y la carboxipepetidasa (proteína fijadora).
La inhibición de la transpeptidasa hace que se formen esferoplastos y surja la lisis rápida de la
pared bacteriana.
La lisis de la bacteria que suele surgir después de su exposición a los antibióticos B- Lactámicos,
en definitiva depende de la actividad de las enzimas auto líticas, auto lisinas o las mureínas
hidrolasas. Normalmente estas auto lisinas son detenidas por el ácido lipoteico que las inhibe,
pero a la exposición este ácido pierde su actividad.
Este resultado de la interrupción de la regeneración y la aceleración de la lisis de la pared, origina
la disminución de la resistencia a la presión interna y “estalle”, literalmente, es por esta razón
que las penicilinas son consideradas bactericidas
CEFALOSPORINAS, poseen la misma actividad y lugar de acción que las penicilinas.
VANCOMICINA
La vancomicina pertenece al primer grupo, se liga con gran rigidez a la formación D-Alanil- D-
Alanina, en las unidades precursoras de la pared bacteriana, inhibe la liberación de la unidad
“Anabólica” desde el portador y de este modo impide la síntesis del pepetidoglicano.
La bacitracina es similar a la penicilina.
POLIMIXINAS
Las polimixinas interactúan con fosfolipidos de la membrana de las bacterias Gram. (-) y
terminan por romperlas.
La permeabilidad de la menbrana cambia inmediatamente al contacto con el fármaco
interfiriendo con el equilibrio de iones y líquidos entre el medio interno y externo.
La unión de la polimixina B a la porción del lípido A de endotoxina (Gram. - ) inactiva a dicha
molécula y también esta unión impide en gran parte la liberación de estas endotoxinas.
CLORANFENICOL
Se une a la sub-unidad 50 S el sitio de la peptidiltransferasa sitio P, e inhibe la reacción de
transpeptidación bloqueando la incorporación de (aa) en las cadenas peptidicas de las proteínas
en proceso de formación.
TETRACICLINAS
Se ligan a la sub-unidad 30 S y evitan la llegada del aminoacil TRNA, al sitio aceptor A en el
complejo mRNA-ribosoma.
Esta llegada del fármaco se da en dos fases por difusión pasiva a través de los canales de porina
(hidrófilos) y por un sistema de gasto de energía, esto en las bacterias Gram. (- ), y en las Gram.
(+ ) se desconoce pero posiblemente atraviesen con gasto de energía.
MACROLIDOS
Los antibióticos macrólidos son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteínas al ligarse
de modo reversible a las subunidades ribosómicas 50S de los microorganismos sensibles. La
eritromicina bloquea la fase de translocación y con ello la cadena de péptido recién formada,
que temporalmente esta en el sitio A de la reacción de transferasa, no se desplaza al sitio P o
donador.
Las bacterias Gram. +, acumulan unas 100 veces más eritromicina que los gérmenes Gram. -.
AMINOGLICOSIDOS
Los Aminoglicosidos se difunden por medio de los canales acuosos formados por porinas,
penetrando al espacio periplasmico.
El transporte ulterior de aminoglicosidos por la membrana citoplásmica, depende del transporte
de electrones, esta fase de transporte a sido llamada fase I , que depende de energía, esta fase
puede ser bloqueada por cationes divalentes como los del calcio y magnesio, la
hiperosmolaridad, disminución del Ph y anaerobiosis.
Los aminoglicosidos después de penetrar por la membrana citoplasmática se ligan a polisomas
e interfieren en síntesis proteínica.
Los aminoglicósidos se ligan a la subunidad ribosómica 30 S e interfieren en el comienzo de la
síntesis proteinica al fijar el complejo ribosómico 30 S - 50 S al codon de comienzo AUG de
mRNA. Al completar los complejos 30 S - 50 S la traducción y su desprendimiento se acumulan
de comienzo o inicio anormales, llamados monosomas y bloquean cualquier traducción ulterior
del mensaje, el aminoglocósido que se liga a la subunidad 30 S también ocasionan lectura
errónea de mRNA, la cual hace que surja ( B ) terminación prematura de la traducción con
separación del complejo ribosómico y producción de una proteína sintetizada en forma
incompleta, ( C ) incorporación de los (aa) incorrectos que culminan en la producción de
proteínas anormales o aberrantes.
Estas proteínas aberrantes producidas pueden ser insertadas en la membrana bacteriana con lo
cual se altera su permeabilidad y se estimula el paso de más aminoglicósidos. Esta fase del
transporte de aminoglicósidos es llamado fase II que depende de energía (EDP 2 ) con lo descrito
anteriormente, la consecuencia es un derrame progresivo de iones pequeños seguidos por
moléculas de mayor tamaño y al final por proteínas de la bacteria antes de su muerte, esta
alteración de la permeabilidad y otros procesos metabólicos explica su efecto bactericida de los
aminoglicósidos.
RIFAMPICINA
La Rifampicina inhibe a la RNA Polimerasa dependiente del DNA de las bacterias, para formar
un complejo Enzima - Fármaco estable que suprime el comienzo de la formación catenaria, pero
suprime la elongación de la cadena en la síntesis de RNA. De manera más específica, el sitio de
acción de la rifampicina es la subunidad Beta de este complejo enzimático.
La Rifampicina es bactericida en microorganismos intracelulares y extracelulares.
SULFONAMIDAS-TRIMETROPIM.
Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas competitivos del ácido para-
aminobenzoico (PABA), y por esta razón, que la bacteria utilice de manera normal el PABA en
la síntesis del ácido fólico . De modo más específico las sulfonamidas son inhibidores
competitivos de la dihidropteroato sintetasa, la enzima bacteriana que incorpora PABA en el
ácido dihidropteroico, precursor inmediato del ácido fólico.
El trimetropim evita la reducción del dihidrofolato en tetrahidrofolato.
QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS.
Se necesita que estén separados los dos cordones de la doble hélice del DNA para que haya
réplica o trascripción del ácido ribonucleico. Todo lo que separe a los cordones ocasiona un
desenrollado o un súper enrollado positivo excesivo del DNA, ante el punto de separación, para
eliminar este obstáculo mecánico la enzima bacteriana DNA girasa, es la encargada de la
introducción continua de superespiras negativas en el DNA, esta es la reacción que depende de
ATP y requiere un corte de ambos cordones de DNA para que pase el segmento que esté a través
del espacio así producido, una vez terminado el paso se sellan de nuevo las espiras de los
cordones.
Existen unidades en la DNA girasa específicas como son dos unidades A y dos unidades B, Las
quinolonas y fluoroquinolonas actúan en las unidades A que tienen la función de recorte del
cordon, pero las fluoroquinolonas de 2-3 generación también en la subunidades B haciendo
hipersensibles ala DNA girasa, por otro lado se cree que las fluoroquinolonas como la
Norfloxacina actúa directamente sobre el ácido desoxirribonucleico, y además estos fármacos
inhiben el metabolismo, produciendo así la muerte bacteriana sin embargo las células
eucarióticas no contienen la DNA girasa, pero incluyen a la DNA topo isomeraza de tipo II
siendo esta inhibida por las quinolonas en concentraciones mucho mayores.
NITROFURANOS
Los nitrofuranos tienen dos mecanismos de acción diferentes: el primero, consiste en la
inhibición de la formación de la Acetil CoA, a partir del piruvato, bloqueando la acción del
citrato, lo cual impide que la Acetil CoA pase de la mitocondria al citosol y bloquee el
metabolismo del oxaloacetato y el nalato, logrando así la inhibición del metabolismo de los
carbohidratos.
El segundo mecanismo consiste en la incorporación de los metabolitos intermedios que se
forman a partir de la reducción de los nitrofuranos por enzimas como la nitrofurazona reductasa,
estos originan un rompimiento en la cadena del DNA de la bacteria provocando así su muerte.
ANTIVIRALES
Los virus del DNA incluyen: Poxvirus, viruela, virus hepéticos o herpesvirus, adenovirus.
Los virus de DNA penetran en el núcleo de la célula huésped en donde el ácido nucleico en
cuestión es trascrito en el RNA mensajero (mRNA) por acción de la mRNA polimerasa de la
célula huésped, en proteínas específicas del virus.
Ejemplo:
A. Ciclos de replicación del virus herpes simple: ejemplo de virus DNA y los sitios probables
de acción de los compuestos antivirales. La replicación de dicha partícula es un proceso regulado
de múltiples fases. Después de la infección, un corto número de los llamados genes tempranos-
intermedios, son transcritos y ellos codifican proteínas que regulan su propia síntesis y se
encargan de la síntesis de los llamados tempranos, que intervienen en la replicación de los
genomas, ejemplo timidincinasas, DNA polimerasas y otras. Después de la replicación del
DNA, la mayor parte de estos genes de virus herpéticos (llamados tardíos) se expresan y
codifican proteínas que son incorporadas en los viriones hijos o que intervienen en su
ensamblado. Entre los antivirales que actúan de este modo podemos citar los siguientes:
aciclovir , vadarabina, foscarnet y ganciclovir , produciendo inhibición selectiva de la DNA
polimerasa viral.
Los virus RNA incluyen el rabdovirus, picornavirus, arenavirus, arbovirus, ortomixovirus y
paramixovirus entre otros.
En el caso de los virus RNA la estrategia de replicación en la célula huésped depende de
enzimas del virión (toda partícula viral infectante), para sintetizar su propio mRNA o de
que el RNA viral sirva como su propio mRNA. El mRNA es traducido en varias
proteínas virales que incluyen la RNA polimerasa. En el caso de la mayoría de los virus
RNA no intervienen la célula huésped en la replicación de las partículas, sin embargo hay
excepciones como en el de la influenza.
Ejemplo:
[Link] de replicación del virus de influenza, ejemplo de virus RNA y los supuestos
sitios en que actúan los medicamentos antivilares. La proteína M2 del virus de influenza
permite la penetración de iones de hidrógeno en el interior del virión, lo cual a su vez
hace que se disocien los segmentos de RNP y sean liberados en el citoplasma (pérdida de
la envoltura). La síntesis de mRNA del virus de influenza necesita un cebador
proveniente del mRNA celular y que es utilizado por el complejo RNAp del virus. El
inhibidor de neurominidasa, 4-guanidino- Neu5Ac2en, bloquea específicamente la
liberación de los virus hijos.