17/4/25, 23:00 Epidemiología y fisiopatología de la difteria - UpToDate
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Epidemiología y fisiopatología de la difteria
AUTORES: Dr. Luis F. Barroso, Dr. Paul Samuel Pegram, FACP
EDITORES DE SECCIÓN: Dr. Daniel J. Sexton, Dr. Sheldon L. Kaplan
EDITOR ADJUNTO: Dra. Nicole White
Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y se completa nuestro proceso de revisión
por pares .
Revisión de literatura actualizada hasta: marzo de 2025.
Última actualización de este tema: 11 de abril de 2025.
INTRODUCCIÓN
La difteria es una enfermedad infecciosa causada por el bacilo grampositivo Corynebacterium
diphtheriae . La infección puede provocar enfermedades respiratorias, cutáneas o un estado
de portador asintomático. El término «difteria» proviene del griego «cuero», que se refiere a
la membrana faríngea resistente, característica clínica de la infección. En raras ocasiones,
otras especies de Corynebacterium pueden causar una enfermedad similar : C. ulcerans , C.
hemolyticum y C. pseudotuberculosis [ 1 ].
Aquí se revisará la epidemiología y la fisiopatología de la difteria. Las manifestaciones
clínicas, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención se discuten por separado. (Véase
"Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la difteria" , "Vacunación con toxoide
tetánico y diftérico en adultos" , "Vacunación contra la difteria, el tétanos y la tos ferina en
niños de 7 a 18 años" y "Vacunación contra la difteria, el tétanos y la tos ferina en niños de 6
semanas a 6 años" ).
EPIDEMIOLOGÍA
Biotipos causantes de enfermedad : Existen al menos cuatro biotipos o biovariedades de
C. diphtheriae : gravis , intermedius , mitis y belfanti . Todos los biotipos se han asociado con
difteria endémica y epidémica. Sin embargo, belfanti rara vez se describe como toxigénico,
mientras que los demás biotipos reciben su nombre por su asociación con la gravedad de la
enfermedad: gravis (grave), intermedius (intermedio) y mitis (leve) [ 1 ].
C. ulcerans es una causa poco frecuente de enfermedad respiratoria similar a la difteria. Se
ha reportado predominantemente en países industrializados, lo que puede deberse en parte
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a un sesgo de detección [ 2-5 ]. Se reportaron casos aislados de enfermedad similar a la
difteria debidos a C. ulcerans en Estados Unidos en 2008 y 2010 [ 2,3 ]. Al igual que C.
diphtheriae , C. ulcerans puede producir toxina diftérica y provocar una enfermedad
potencialmente mortal que requiere tratamiento urgente con antitoxina diftérica y
antibióticos macrólidos. Sin embargo, a diferencia de C. diphtheriae , C. ulcerans es una
enfermedad zoonótica; la evidencia de transmisión entre humanos es limitada.
Transmisión : Las principales vías de propagación consisten en el contacto cercano con
material infeccioso procedente de secreciones respiratorias (directo o por gotitas en el aire)
o de lesiones cutáneas. Se cree que el ser humano es el único reservorio conocido de C.
diphtheriae , aunque se han descrito casos raros de enfermedad en animales [ 6-9 ]. La
infección puede presentarse durante todo el año, con una incidencia máxima en los meses
más fríos.
Los portadores asintomáticos son importantes para la transmisión de la difteria. La
inmunidad (ya sea por infección natural o inducida por la vacuna) no previene la portación [
10,11 ]. En zonas endémicas, hasta el 5 % de los individuos sanos pueden presentar cultivos
faríngeos positivos [ 12 ].
Carga de enfermedad : En la era prevacuna, la difteria era una causa importante de
morbilidad y mortalidad en todo el mundo, afectando principalmente a niños menores de 15
años [ 13 ]. Hasta principios del siglo XX, hasta el 10 por ciento de los niños estadounidenses
desarrollaban difteria clínica, y un número significativo moría por sus complicaciones (tasa
de letalidad del 5 al 10 por ciento) [ 14 ]. En la adolescencia, entre el 70 y el 80 por ciento de
la población urbana era inmune a la difteria por infección natural [ 15 ].
Durante las décadas de 1930 y 1940, la difteria fue prácticamente eliminada en muchos
países con abundantes recursos tras la introducción de la vacunación infantil sistemática con
toxoide diftérico. Como resultado de la vacunación, las cepas toxigénicas de C. diphtheriae
pierden la ventaja selectiva conferida por el gen tox+ y son menos prevalentes [ 16 ]; la
incidencia mundial ha disminuido de aproximadamente 100.000 al año a menos de 8.000 al
año (aunque muchos casos pueden no notificarse). A nivel mundial, la tasa de vacunación es
>80 %; pueden producirse brotes de difteria cuando aumenta la densidad de individuos no
vacunados en una o más ubicaciones y disminuye la inmunidad de grupo, como ocurrió en la
antigua Unión Soviética en la década de 1990 [ 17,18 ].
A medida que la población general se vuelve inmune, se presentan menos casos de difteria
clínica (por cepas toxigénicas) y menos colonización asintomática por cepas toxigénicas, lo
que disminuye la transmisión a personas no inmunes. Sin embargo, no parece haber una
reducción en la prevalencia de portadores de C. diphtheriae no toxigénica [ 19 ]. Las personas
inmunizadas pueden desarrollar difteria clínica, aunque la enfermedad es menos grave y se
presenta con menos frecuencia.
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La difteria está reapareciendo en algunas regiones. En países con un resurgimiento de la
difteria, las epidemias han afectado tanto a niños como a adultos con un nivel insuficiente de
vacunación [ 20-22 ]. Por ejemplo, debido a la disminución de la cobertura vacunal, se han
confirmado brotes de difteria en Brasil (11 casos sospechosos en el primer semestre de
2021, 59 casos probables entre 2019 y 2020) y República Dominicana (35 casos probables en
el primer semestre de 2021) [ 23 ]. En Haití, se registraron 1281 casos sospechosos entre
2014 y 2021, y la Organización Panamericana de la Salud considera la enfermedad endémica
en ese país.
Países con abundantes recursos : desde que se dispone de la vacunación, la difteria ha
sido poco frecuente en estos países. Sin embargo, aproximadamente entre el 20 % y el 60
% de los adultos son susceptibles a la difteria debido a la disminución de la inmunidad
inducida por la vacuna y a la falta de vacunación de refuerzo [ 24-26 ]. Entre 1000 adultos
británicos sometidos a una evaluación de los títulos séricos de antitoxina diftérica , el 38 %
fueron susceptibles a la difteria (concentración sérica de antitoxina diftérica inferior a 0,01
unidades internacionales/ml); el 31 % tenía protección básica; y solo el 31 % estaba
completamente protegido [ 24 ]. De forma similar, en una gran encuesta serológica
realizada en Estados Unidos, la inmunidad entre los adultos mayores de 60 años fue del 30
%; la inmunidad entre los niños de entre 6 y 11 años fue del 91 % [ 26 ]. Los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) recomiendan que
los adultos reciban una vacuna con toxoide diftérico (Tdap o Td, según corresponda) cada
10 años después de completar la pauta primaria de vacunación infantil [ 27 ]. (Véase
"Vacunación contra el tétanos y la difteria en adultos" ).
A pesar de la inmunidad incompleta, la incidencia de la enfermedad clínica es baja, en
parte porque la inmunización ha minimizado la transmisión de cepas toxigénicas [ 28 ].
Como ejemplo, el último brote importante de difteria en Estados Unidos ocurrió en Seattle
en la década de 1970 [ 29 ]. Sin embargo, la enfermedad continúa causando enfermedad a
nivel mundial y pueden ocurrir casos esporádicos importados en Estados Unidos. Entre
2015 y 2018, los CDC informaron cuatro casos de difteria cutánea debido a cepas
toxigénicas, todos en viajeros que regresaban de países donde la difteria es endémica [ 30
]. En 2022, se produjo un brote de difteria en un centro nacional de inmigración en Suiza
que posteriormente afectó a pacientes sin exposición evidente al brote [ 31 ]. En 2023, seis
casos de difteria (predominantemente cutánea) en Alemania parecieron estar
genéticamente vinculados al brote de 2022; estos casos ocurrieron en personas sin hogar
y se asociaron con el uso de drogas inyectables [ 32 ]. Si las cepas toxigénicas se difunden
ampliamente nuevamente, la incidencia podría aumentar.
España tiene una alta tasa de inmunización; notificó su primer caso de difteria desde 1986
en mayo de 2015 en un niño de seis años no vacunado; el paciente falleció, pero ocho
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contactos cercanos con colonización fueron aislados y tratados con éxito [ 33 ]. La
vacunación previa probablemente protegió a los contactos de la enfermedad clínica [ 34 ].
Una epidemia de difteria se propagó por los nuevos estados independientes (NEI) de la ex
Unión Soviética en la década de 1990 [ 17 ]. Entre 1990 y 1998, más del 80 por ciento de
todos los casos de difteria en el mundo se notificaron en la ex Unión Soviética; más de
157.000 casos se registraron ante la OMS en los NEI, con 5000 muertes [ 35 ]. Los factores
que contribuyeron a la propagación de la epidemia incluyeron la escasez de antibióticos,
antitoxina y vacunas (lo que resultó en la presencia de una población infantil y adulta
susceptible), la inestabilidad socioeconómica, el movimiento de población y el deterioro de
la infraestructura sanitaria.
Varios otros países europeos han experimentado brotes, a menudo caracterizados por
altas tasas de letalidad, una gran proporción de pacientes con complicaciones y un alto
porcentaje de casos en adultos [ 36 ].
Países con recursos limitados : La difteria sigue siendo una enfermedad grave en gran
parte del mundo. Las zonas endémicas incluyen África (Argelia, Egipto y países de la región
subsahariana), América (Brasil, Colombia, República Dominicana, Ecuador, Haití y
Paraguay), Asia (Afganistán, Bangladesh, Bután, Camboya, China, India, Indonesia, Laos,
Mongolia, Birmania [Myanmar], Nepal, Pakistán, Papúa Nueva Guinea, Filipinas, Tailandia y
Vietnam), Oriente Medio (Irán, Irak, Siria y Yemen) y Europa (Turquía, Albania y todos los
países de la antigua Unión Soviética) [ 37,38 ].
Los contactos cercanos de viajeros no vacunados o vacunados inadecuadamente a áreas
endémicas también están en riesgo de infección. Por ejemplo, un caso de difteria
respiratoria fue reportado en 2004 en un residente de Massachusetts de 60 años nacido
en Haití con estado de vacunación desconocido contra la difteria sin viajes recientes [ 39 ].
El paciente presentó fiebre y síntomas respiratorios y fue diagnosticado erróneamente con
faringitis estreptocócica con base en una prueba rápida de antígenos. El cultivo de
garganta produjo C. diphtheriae toxigénica . Su cónyuge asintomático también tuvo un
cultivo de garganta positivo para difteria toxigénica y, dos meses antes, había viajado a un
área de Haití donde se habían reportado casos de difteria.
La difteria ha resurgido en poblaciones de Birmania (Myanmar) [ 40 ], Yemen [ 41 ] y
Venezuela [ 42 ] afectadas por el colapso de los sistemas de salud, el acceso limitado a
vacunas y medicamentos, y el éxodo de trabajadores de la salud. Estas poblaciones han
exportado la difteria a países vecinos (los rohinyás a Bangladesh, los yemeníes a países del
Cuerno de África y los venezolanos a otros países latinoamericanos). En 2023, varios países
de África (Guinea, Níger, Nigeria y Sudáfrica) observaron un aumento de casos de difteria [
43,44 ] y, a finales de 2024, se informó de un brote en curso en Argelia y Mali [ 45 ].
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Los médicos deben mantener un índice de sospecha adecuadamente alto de difteria entre
las poblaciones migrantes y desplazadas que pueden estar sufriendo la falta de acceso a la
atención sanitaria y la vacunación, así como la exposición a condiciones que facilitan la
propagación de la enfermedad.
FISIOPATOLOGÍA
La infección diftérica sintomática es resultado de una inflamación localizada del tracto
respiratorio o de la piel, así como de los efectos locales y sistémicos de una potente
exotoxina diftérica.
La producción de exotoxina depende de la presencia de un bacteriófago lisogénico que porta
el gen que codifica la toxina ( tox+ ) [ 46,47 ]. La toxina tiene tres dominios. Un dominio está
presente en el fragmento A (la unidad catalítica) y los dos dominios restantes se encuentran
en el fragmento B (uno para la unión al receptor y otro que podría participar en la inserción y
translocación de la membrana) [ 48 ].
La toxina de la difteria actúa dentro de las células, donde causa la muerte celular al inactivar
el factor de elongación 2 [ 49 ]. La toxina se une a un receptor de membrana proporcionando
un mecanismo de entrada celular [ 49,50 ]. La toxina de la difteria explota un precursor del
factor de crecimiento como receptor: el receptor de la toxina de la difteria parece ser
idéntico al precursor de un factor de crecimiento similar al factor de crecimiento epidérmico
que se une a la heparina [ 50 ].
RESUMEN
● Resumen : La difteria es una enfermedad infecciosa causada por el bacilo grampositivo
Corynebacterium diphtheriae . La infección puede causar enfermedades respiratorias,
cutáneas o un estado de portador asintomático. (Véase la «Introducción» más arriba).
● Transmisión : Las principales vías de propagación consisten en el contacto cercano con
material infeccioso procedente de secreciones respiratorias (directo o por gotitas en el
aire) o de lesiones cutáneas. La infección se presenta durante todo el año, con una
incidencia máxima en los meses más fríos. (Véase "Transmisión" más arriba).
Los humanos son el único reservorio conocido de C. diphtheriae . Por lo tanto, los
portadores asintomáticos son importantes en la transmisión de la difteria. La inmunidad
(ya sea por infección natural o inducida por la vacuna) no previene la portación.
● Carga de enfermedad : En zonas endémicas, hasta el 5 % de las personas sanas pueden
tener cultivos faríngeos positivos. La inmunización ha minimizado la transmisión de cepas
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toxigénicas; la difteria es poco frecuente en entornos con recursos abundantes, aunque
siguen presentándose casos esporádicos. (Véase "Carga de enfermedad" más arriba).
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
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Tema 8051 Versión 31.0
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Paul Samuel Pegram, MD, FACP No hay relación financiera relevante con empresas no elegibles para
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divulgar. Sheldon L Kaplan, MD Apoyo para becas/investigación/ensayos clínicos: Pfizer
[Streptococcus pneumoniae]. Otro interés financiero: Elsevier [Honorarios por libros de texto -
Enfermedades infecciosas pediátricas]. Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas se han
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