TP2: inflamación, reparación y MEC

MICROSCOPÍA

● Estómago: úlcera peptídica crónica en actividad

Histología normal:

Macroscopia: órgano sacular con pliegues en su superficie interna que muestra una
solución de continuidad con coloración heterogénea.
Microscopía: solución de continuidad. La úlcera crónica se agudiza mostrando patrones
crónicos y agudos. Alteración difusa. Distintos patrones de inflamación. Solución de
continuidad en mucosa y submucosa afectando muscular de mucosa→ úlcera. Curación
con secuela, es decir, se observará presencia de fibrosis a diferencia de la ulceración.

Úlcera y ulceración no son lo mismo!!

Preparado→ Úlcera→ vemos infiltrado inflamatorio mononuclear y fibrosis, detritus, infiltrado
inflamatorio mixto, edema, sector de organización con vasos de neoformación y tejido
conectivo laxo, por esto podemos decir que el preparado corresponde a una úlcera crónica
en actividad mostrando que hubo proceso crónico que cicatrizó o estaba en vías de
resolución y reaparición de la noxa reagudizó el proceso y desencadenó nuevamente la

1
inflamación aguda.

2
 ● Apéndice: apendicitis aguda flegmonosa

Hacia la derecha→ espacio ópticamente negativo, tejido con distintas capas que abarca
desde la mucosa a la serosa del órgano que se encuentra a la izquierda.
Mucosa: epitelio glandular, tejido linfoide que forma folículos linfoides con coloración
basófila. Infiltrado inflamatorio a predominio leucocitario y áreas de ulceración focal con
acúmulos de detritus celular, infiltrado inflamatorio leucocitario, fibrina que constituyen los
pseudopólipos inflamatorios.
En el resto del preparado se ve abundante infiltrado inflamatorio PMN y disecando las capas
hacia la serosa.
Engrosamiento de la serosa mostrando un compromiso inflamatorio peritoneal.

3
 ● Riñón: pielonefritis crónica

En este preparado observamos glomérulos afectados en su totalidad (eosinófilos,

amorfos, desaparición de espacio ópticamente negativo conformando esclerosis global.
Otros glomérulos no evidenciados en la imagen se encuentran con la cápsula de Bowman
engrosada o conservados. En cuanto a los vasos presentan grado variable de
engrosamiento. Los túbulos pueden observarse con la luz dilatada, epitelio aplanada,
contenido amorfo, acelular, eosinófilo→ cilindros proteicos→ imagen de
pseudotiroidización.
En los preparados hay veces que no se observa, se ve la alteración de la estructura tubular
que llevará a pensar en la atrofia de los mismos. Finalmente, se observa gran alteración
intersticial ya que la gran basofilia detectada a poco aumento nos llevará a describir a 40x
la presencia de infiltrado inflamatorio a predominio linfocitario por su morfología celular y
presencia de fibrosis con coloración eosinofila a modo de banda en el intersticio.

4
 ● Bazo: amiloidosis
Histología normal:

5
6
Patología:

Estamos en presencia de microfotografía de preparado histológico teñido con hye.

Escasas estructuras remanentes.
Conserva cápsula esplénica y una prolongación en forma de tabique hacia el parénquima
del órgano con restos de pulpa roja y pulpa blanca que nos permite el diagnóstico de bazo.
Como describimos anteriormente observaremos gran alteración en la estructura del tejido
linfoide. Observamos: cápsula o remanentes de ella, tabique o restos de tabiques,escasos
sectores de pulpa roja y pulpa blanca.
Gran parte del preparado presenta depósito eosinófilo, amorfo, acelular, homogéneo,
extracelular→ se deposita y atrofia por compresión mostrando restos de pulpa roja y pulpa
blanca del órgano.
Dx presuntivo: amiloidosis. Confirmación con rojo Congo y luz polarizada.

7
 INFLAMACIÓN
Respuesta de los tejidos a determinados agentes (agentes inflamatorios)
caracterizada por la presencia de células inflamatorias en el tejido involucrado.
Una inflamación se identifica con el sufijo “-itis” añadido al nombre del tejido.

Agentes inflamatorios

★ Productos de lesión celular (especialmente lesión irreversible)

Causas de lesión celular:
➔ Restricción de oxígeno
➔ Agentes físicos
➔ Sustancias químicas y fármacos
➔ Agentes biológicos
➔ Reacciones inmunológicas

★ Agentes biológicos (bacterias, virus, hongos, parásitos) / toxinas

Causan inflamación por sí mismos o por acción indirecta (generando lesión)

★ Cuerpos extraños (astillas, espinas, polvos, elementos metálicos, ciertos hilos

de sutura, hilos de gasa, etc).
Causan inflamación por sí mismos o por acción indirecta (generando lesión o transportando
MO).

8
Fases de la respuesta inflamatoria

Reacción inflamatoria aguda

Reacciones vasculares
★ Cambios en el flujo y calibre de los vasos
➔ VD por la relajación de capa de músculo liso de los pequeños
vasos del tejido
➔ Enlentecimiento del flujo sanguíneo
➔ Congestión
★ Aumento de permeabilidad vascular
➔ Por contracción de células endoteliales
➔ Por desprendimiento del endotelio
➔ Por transcitosis

● Hemoconcentración
● Edema

Congestión y edema se manifiestan morfológicamente

Movilización de células sanguíneas

➔ Polimorfonucleares (PMN): neutrófilos, eosinófilos, basófilos

● Marginación
● Rodamiento y adhesión
● Migración a través de la pared del vaso
● Quimiotaxis (migración hacia el estímulo inflamatorio)
● Ubicación en el foco inflamatorio
➔ Mononucleares (linfocitos, monocitos)
Llegada de PMN y mononucleares lleva a lo que conocemos como Infiltrado
inflamatorio.
➔ Eritrocitos (por extravasación)

¿Cómo se caracteriza a nivel microscópico la

reacción inflamatoria?
★ Congestión
★ Edema
★ Infiltrado inflamatorio: PMN,
linfoplasmocitario.
Causas que determinan qué tipo celular filtra el
tejido está determinado por el tipo de agente
inflamatorio.

EXUDADO→ Edema e infiltrado inflamatorio.

Imagen: infarto de miocardio. Miocitos que carecen

de núcleo (cariolisis) pero se conserva la

9
arquitectura→ necrosis de coagulación. Acompañada de vasos con abundantes
glóbulos rojos en su interior (congestión) y edema en el intersticio evidenciable por
espacios ópticamente negativos que separan estructuras y un infiltrado inflamatorio
con predominio de neutrófilos.

Resolución: segunda etapa de la respuesta inflamatoria

★ Anulación del agente

➔ Disolución en el líquido del edema
➔ Neutralización por Ac neutralizantes
➔ Fagocitosis (el más importante) que está a cargo de PMN y macrófagos
★ Eliminación de los detritus
➔ Fagocitosis
➔ Drenaje linfático
➔ Drenaje al exterior
★ Reparación
➔ Con restitutio ad integrum (restauración a su estado original)
➔ Regeneración

Curación sin secuela→ todo tendrá misma morfología y funcionalidad

➔ Cicatrización (curación con secuela)

1. Formación de tejido de granulación

★ Formación de nuevos vasos
★ Proliferación de macrófagos
★ Migración y proliferación de fibroblastos
★ Formación de una nueva matriz extracelular

El tejido de granulación está compuesto por:

- Vasos de neoformación (pared delgada, muchas veces
discontinua, luz amplia e irregular)
- Macrófagos
- Fibroblastos activos (fusiformes, núcleo ovoide)
- Tejido conectivo laxo
- Edema
- Infiltrado inflamatorio mixto mononuclear y
polimorfonuclear

10
 2. Maduración del tejido de granulación

El tejido de granulación “madura” empobreciéndose en vasos y enriqueciéndose en

elementos fibrosos.

Cuando finaliza la maduración se ha transformado en una…

3. Cicatriz
➔ Fibroblastos poco activos (citoplasma escaso, núcleo alargado)
➔ Matriz extracelular estable con abundantes fibras de colágeno maduro
➔ Vasos sanguíneos maduros

11
12
Tipos clínico-evolutivos de inflamación:
★ Inflamación sobreaguda
★ Inflamación aguda
★ Inflamación subaguda
★ Inflamación crónica

Inflamación sobreaguda
● Dura menos de 48hs (es habitual que se produzca la muerte del px)
● Predominan necrosis y fenómenos degenerativos
● Suele acompañarse de intensa reacción sistémica

Inflamación aguda
● Se desarrolla en minutos u horas
● Dura entre 48hs y 10 días aproximadamente

Características morfológicas:
➔ Congestión
➔ Edema
➔ Infiltrado inflamatorio ( a predominio de PMN: neutrófilos, eosinófilos, basófilos y
linfoplasmocitario)

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Según las características del exudado puede ser:
★ Serosa
★ Serosafibrinosa
★ Fibrinosa
★ Hemorrágica
★ Mucocatarral
★ Purulenta
➔ Absceso: acumulación de pus en cavidad neoformación.
➔ Empiema: acumulación de pus en cavidad preformada.
➔ Flemón: inflamación purulenta difusa que diseca planos tisulares.

Inflamación subaguda
● Dura más de 10 días pero menos de un mes
● Presenta un tejido de granulación

Inflamación crónica
Cuando no se puede lograr la curación, la inflamación no se resuelve persistiendo en el
tiempo→ cronificación→ inflamación cronica.
● Dura más de un mes
● A partir de una reacción inflamatoria aguda
● Presentación gradual y progresiva (sin reacción aguda previa)

Respuesta prolongada / estímulo persistente

➢ Infiltrado inflamatorio mononuclear linfoplasmocitario (monocitos /
macrófagos)
➢ Fibroblastos activos
➢ Fibrosis
(- Grados bajos de lesión)

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Tipos biológicos de inflamación:
Inflamación inespecífica
No presenta ningún aspecto que permita reconocer la etiología
Inflamación específica
Presenta algún aspecto que permite reconocer la etiología. Ejemplo: tuberculosis, malde
Chagas.

Cuadros particulares de inflamación:

Ulceración
Solución de continuidad de un epitelio que no compromete la membrana basal. Cura sin
secuela.

Úlcera
Solución de continuidad de un epitelio que compromete a la membrana basal. Cura con
secuela: deja cicatriz.
En ambos casos, en el tubo digestivo no se considera la membrana basal como límite sino
la muscular de la mucosa.

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GRANULOMA
Es un tipo de inflamación crónica caracterizada por la presencia de acúmulos de
macrófagos activados que pueden adoptar el aspecto de células epitelioides o de células
gigantes multinucleadas (de Langhans o de tipo cuerpo extraño).

Células gigantes multinucleadas

● De Langhans
Núcleos ubicados en la periferia en disposición en anillo o en herradura.

● De tipo cuerpo extraño

Núcleos distribuidos aleatoriamente en el citoplasma tanto en el centro como en la periferia.

Además de los macrófagos activados, un granuloma puede presentar o no un centro

necrótico:
● Granulomas necrotizantes: tuberculosis
● Granulomas no necrotizantes: lepra, sarcoidosis, granulomas a cuerpo extraño,
enfermedad de Crohn, etc.

Las inflamaciones granulomatosas son

inflamaciones específicas,
habitualmente.
Se acompañan de infiltrado linfocitario
o linfoplasmocitario.
Puede acompañarse de fibroblastos y
fibrosis.

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Factores que influyen en la curación:

★ Presencia de infección
★ Presencia de cuerpo extraños
★ Perfusión/irrigación del tejido
★ Diabetes
★ Estado nutricional
★ Estado inmunológico
★ Fármacos

Cicatrización de heridas

Cicatrización por primera intención

Ocurre en: heridas limpias no infectadas, sin pérdida de sustancia, con poca lesión del tejido
conectivo. Es una inflamación menos intensa.

Cicatrización por segunda intención

Ocurre en: heridas sucias y /o infectadas, con pérdida de sustancia, con mucha lesión del
tejido conectivo. Es una inflamación más intensa.

Anomalías en la reparación:
➔ Dehiscencia de la herida
➔ Tejido de granulación exuberante
➔ Cicatriz hipertrófica
➔ Queloide
➔ Retracción excesiva de la cicatriz

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Manifestaciones clínicas de la inflamación

Locales
★ Rubor
★ Calor
★ Tumor: sinónimo de tumefacción no tiene sentido de
neoplasia!!
★ Dolor

—> primeros cuatro: signos cardinales

★ Disminución o pérdida de la función

Generales
★ Fiebre
★ Taquicardia
★ Leucocitosis
★ Eritrosedimentación acelerada
★ Reactantes de fase aguda

MATRIZ EXTRACELULAR
Regulación de las actividades celulares por la matriz extracelular:
Matriz extracelular, regulación de la proteólisis y señalización de migración.
Matriz extracelular en la patología inflamatoria y tumoral.
Matriz extracelular en reparación.

Componentes bioquímicos
➔ Polímeros mixtos: cadena de monosacáridos y cadenas peptídicas, entre los que
hay desde glucoproteínas hasta proteoglicanos.
➔ Colágeno.
➔ Proteínas (como fibrilina y elastina) GAGS sulfatados y no sulfatados.
➔ Minerales (como hidroxiapatita, en forma de fosfato cálcico de la matriz ósea)
➔ Fluidos (como plasma sanguíneo)

La MEC tiene función de:

★ Protección
★ Nutrición
★ Territorio y reservorio de factores de crecimiento y sustancias vasoactivas
★ Tensegridad→ evoca la integridad tensional, las fuerzas que existen en una
estructura formada por una red de elementos de compresión, o rígidos,
interconectados a través de elementos tensiles o elásticos, que le dan a la estructura
su integridad total.

Soporte estructural→ mantiene en posición a las células y vinculada con su MB.

Interconexión→ facilita la morfología, comportamiento celular respuesta a moléculas
solubles (reservorio). Elastina, colágeno, fribrillina.
Organización y orientación→ esculpe lso tejidos mediante la MB.
Migración→ constituye el andamiaje para la migración extracelular-inflamación-neoplasias.

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Proliferación
Diferenciación
Muerte

TENSEGRIDAD

Evoca la integridad tensional, las fuerzas que existen en una estructura formada por una red
de elementos de compresión, o rígidos, interconectados a través de elementos tensiles o
elásticos, que le dan a la estructura su integridad total.

Mecanotransducción en biología→ capacidad que tienen las células para convertir cambios
mecánicos en cambios químicos y genéticos.
Es un sistema de tensión integrada entre el citoesqueleto y la mec que a la célula le permite
mantener su morfología y función.
Ejemplo: hipertrofia del miocardiocito, estiramiento mecánico, vías de FI3K, factores de
transcripción GATA 4, NFAT, MEF2, inducción de genes
→ aumento de proteínas contráctiles.

PATOLOGÍA DE LA MEC
★ Síntesis alterada
★ Síntesis excesiva
★ Deposición anomala
★ Aumento de la degradación

19
 ★ Síntesis alterada
Adquiridas
Colágenos: escorbuto
Calcio: raquitismo, osteomalacia
Genéticas
Proteoglucanos
Fibrillina y elastina
Fibras elásticas
Colágenos:
Fibrilares
No fibrilares

También existe el raquitismo hipofosfatémico: la reducción de la reabsorción renal de

fosfatos genera la pérdida renal de fosfato e hipofosfatemia.
La mineralización ósea es deficiente con disfunción de osteoblastos.
Los niños tienen retraso en el crecimiento, dolor de huesos, deformidades y baja estatura.
El raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria (RHFH) pueden presentarse con
nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis.

20
Fibrillina y elastina
Pueden generar alteración de MEC. El más común es el síndrome de Marfán 1/10.000.
Gen de fibrillina en cromosomas 5 y 15. Cutis laxa, escasas fibras elásticas.
Aneurisma disecante: no es una dilatación sacular del vaso!!! sino una disección de la
media porque se rompe el endotelio en el curso sistólico y la sangre penetra diseca.

21
22
Alteraciones de biosíntesis de colágeno

Síndrome de Ehlers-Danlons
Déficit de lisisil hidroxilasa (colágeno I-III)
Mutación del gen pro alfa 1 (III)

23
24
Osteogénesis imperfecta

Alteración en síntesis de colágeno I

Manifestaciones clínicas: tríada→ fragilidad ósea, escleróticas azules, sordera prematura.
Matriz ósea contiene fibrillas anormales de colágeno tipo III y IV.

Enfermedad de uña-rótula
Presencia de col III en membranas basales.

Colágeno III: encondiciones normales está presente en intersticio y paredes

vasculares. No se encuentra en glomérulo ni basal de cápsula de Bowman.
Glomerulonefritis: mesangio, polo vascular, semilunas y glomérulos
esclerosados.

Deposición de colágeno fibrilar en la membrana basal glomerular. Mutación

autosómica dominante del gen del factor de transcripción LMX1B, que
desempeña un papel importante en el desarrollo de miembros y los
riñones de los vertebrados.
Agenesia rotuliana- insuficiencia renal progresiva.

Enfermedad de Alport

25
Síntesis defectuosa de una cadena de col IV.

Colágeno IV→ sostén de la membrana basal.

26
27
 AMILOIDOSIS
Consiste en el depósito extracelular de material proteico.
Esta enfermedad tiene diversos modos de presentación, puede ocurrir en forma:
● Localizada o sistémica
● Primaria o secundaria

Muchas veces se presenta asociado a diversas enfermedades hereditarias o inflamatorias.

La acumulación progresiva de depósitos intersticiales de proteínas mal plegadas termina
produciendo atrofia por presión de las células adyacentes→ al depósito lo llamamos
AMILOIDE.

¿Qué es el amiloide?
Sustancia proteinácea patológica que se deposita en el espacio extracelular de diversos
tejidos y órganos del cuerpo en una amplia variedad de situaciones clínicas.
Este depósito de amiloide aparece insidiosamente y en ocasiones de forma misteriosa.

Histología
Con microscopía óptica y tinciones de hematoxilina y eosina, el amiloide aparece como una
sustancia extracelular hialina, eosinófila y amorfa, que cuando se acumula de forma
progresiva envuelve las células adyacentes y produce atrofia por presión de las mismas.
Para diferenciar el amiloide de otros depósitos hialinos (por ejemplo: colágeno y fibrina) se
utilizan diversas técnicas histoquímicas. Tal vez la más utilizada se la tinción de rojo
Congo, que con luz normal da un color rosa-rojo a los depósitos tisulares, aunque es más
llamativa y específica la birrefringencia verde manzana del amiloide teñido cuando se
observa con microscopía de luz polarizada.

28
Aunque todos los depósitos tienen un aspecto y unas características tintoriales uniformes, el
amiloide no es una entidad diferenciada químicamente.
Hay tres formas bioquímicas mayores y varias menores, que se depositan mediante
mecanismo patogénicos diferentes, por lo que no se debe considerar que la amiloidosis sea
una única enfermedad; por el contrario, es un grupo de enfermedades que tienen en común
el depósito de proteínas de aspecto similar.

29
Tipos de proteína amiloide
De las más de 20 formas bioquímicamente diferentes de proteínas del amiloide que se han
identificado, tres son las más frecuentes:
★ Amiloide AL (cadena ligera del amiloide) procede de las cadenas ligeras de las Ig
producidas por las células plasmáticas;
★ Amiloide AA (asociada al amiloide) procede de una proteína diferenciada distinta a
las Ig que es sintetizada por el hígado, y
★ Amiloide ABeta es producido a partir de la proteína precursora del amiloide beta y
se encuentra en las lesiones cerebrales de la enfermedad de Alzheimer.

Amiloide AL
La proteína AL está formada por cadenas ligeras de inmunoglobulinas completas, los
fragmentos aminoterminales de las cadenas ligeras o ambos. La mayor parte de las
proteínas AL analizadas estánb formadas por cadenas ligeras o sus fragmentos, aunque en
algunos casos se han identificado cadenas K.
La proteína de la fibrilla de amiloide de tipo AL se produce a partir de las cadenas ligeras de
Ig libre secretadas por una población monoclonal de células plasmáticas, y su depósito se
asocia a determinadas formas de tumores de células plasmáticas.

Amiloide AA
La segunda clase principal de proteína de las fibrillas del amiloide (AA) está formada por 76
residuos de aminoácidos. Las fibrillas AA se originan por la proteólisis de un precursor de
mayor del suero llamado proteína SAA (asociada al amiloide sérico), que se sintetiza en el
hígado y circula asociada a lipoproteínas de alta densidad. La producción de la proteína
SAA está aumentada en estados inflamatorios como parte de la <<respuesta de fase
aguda>>, y con frecuencia se la llama amiloidosis secundaria.

Amiloide ABeta
La proteína de B-amiloide (AB) es un péptido que constituye el núcleo de las placas
cerebrales que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer, además de encontrarse en
los depósitos de amiloide de las paredes de los vasos sanguíneos de px con esta
enfermedad.
La proteína AB se origina por la proteólisis de una glucoproteína transmembrana de un
tamaño mucho mayor, llamada proteína precursora del amiloide.

Otras proteínas amiloide: TTR

La transtiretina (TTR) es una proteína sérica normal que se une a la tiroxina y al retinol
para transportarlos. Una forma mutante de TTR (y sus fragmentos) se deposita en un grupo
de trastornos determinados genéticamente y denominados polineuropatías amiloidóticas
familiares.
Se han identificado varias mutaciones de la proteína TTR que contribuyen a su depósito en
los tejidos en forma de amiloide.
La TTR también se deposita en el corazón de los ancianos (amiloidosis sistémica senil),
pero en estos casos la secuencia de AA de la molécula de la TTR es normal.

30
Otras proteínas amiloide: B2-microglobulina
Se han identificada a la B2-microglobulina, un componente de las moléculas del CPH de
clase I y una proteína sérica normal, como la subunidad de la fibrilla del amiloide de la
amiloidosis que aparece como complicación de la evolución de los px sometidos a
hemodiálisis a largo plazo.

Otras proteínas amiloide

En una pequeña proporción de casos de enfermedades por priones del SNC, las
proteínas del prión con un plegamiento anómalo se agregan en el espacio extracelular y
adquieren características estructurales y tintoriales de la proteína del amiloide.
Por lo tanto, en ocasiones se considera que las enfermedades por priones son ejemplos de
amiloidosis local.

Patogenia

La amiloidosis se debe al plegamiento anormal de las proteínas, que se depositan en

forma de fibrillas en los tejidos extracelulares y alteran la función normal.
Las proteínas con un plegamiento anómalo con frecuencia son inestables y se agregan, lo
que en último término lleva a la formación de oligómeros y fibrillas que se depositan en los
tejidos. El motivo por el que diversas enfermedades se asocian a amiloidosis puede
ser que todas ellas dan lugar a la producción excesiva de proteínas que son
propensas a un plegamiento anormal.

31
Las proteínas que forman amiloide se encuadran en dos categorías generales:
● Proteínas normales que tienen tendencia inherente a plegarse de forma
inadecuada, asociarse y formar fibrillas y a hacerlo cuando se producen en
cantidades elevadas, y
● Proteínas mutantes que son propensas al plegamiento anormal y a su posterior
agregación.

Clasificación
La forma de clasificarla puede variar:
● Según la proteína amiloide depositada
● Según si los depósitos son localizados o sistémicos

Según los datos clínicos, el patrón sistémico, o generalizado, se clasifica en amiloidosis

primaria, cuando se asocia a algún trastorno de los inmunocitos, y amiloidosis
secundaria, cuando aparece como complicación de una enfermedad inflamatoria
crónica o un proceso destructor de tejidos. La amiloidosis hereditaria o familiar
constituye un grupo distinto, aunque heterogéneo, con varios patrones diferenciados de
afectación orgánica.

AMILOIDOSIS PRIMARIA: discrasias de inmunocitos con amiloidosis

El amiloide de esta categoría habitualmente tiene distribución sistémica y es de tipo AL. Es
la forma más frecuente de amiloidosis.
En muchos casos, los pacientes tienen alguna forma de discrasia de células plasmáticas. La
mejor definida es la aparición de amiloidosis sistémica en el 5-15% de px con mieloma
múltiple, un tumor de células plasmáticas. Característicamente, los linfocitos B malignos
sintetizan cantidades anormales de una única Ig específica (gammapatía monoclonal).
Además de la síntesis de esta Ig, se pueden elaborar únicamente las cadenas ligeras
(denominadas proteína de Bence-Jones) de la variedad Kappa o Lambda.

32
En virtud del pequeño tamaño molecular de la proteína de Bence Jones, con frecuencia se
excreta en la orina. Los depósitos de amiloide contienen la misma proteína de la cadena
ligera. Casi todos los pacientes con mieloma que presentan amiloidosis tienen
proteínas de Bence-Jones en el suero o en la orina, o en ambos, aunque la inmensa
mayoría de pacientes con mieloma que tienen cadenas ligeras libres no presenta
amiloidosis.
La inmensa mayoría de pacientes con amiloide AL no tiene mieloma múltiple clásico ni
ninguna otra neoplasia evidente de linfocitos B; tradicionalmente, se han clasificado estos
casos como amiloidosis primaria, porque los datos clínicos derivan de los efectos del
depósito de amiloide, sin ninguna otra enfermedad asociada.
Sin embargo, en prácticamente todos estos casos se pueden encontrar inmunoglobulinas
monoclonales o cadenas ligeras libres, o ambas, en el suero o en la orina. La mayoría de
estos pacientes también tiene un ligero aumento del número de células plasmáticas en la
médula ósea, que probablemente secretan los precursores de la proteína AL.

AMILOIDOSIS SISTÉMICA REACTIVA

Los depósitos de amiloide en este patrón tienen distribución sistémica y están formados
por la proteína AA.
Esta categoría se denominaba previamente amiloidosis secundaria, porque es
secundaria a una enfermedad inflamatoria asociada.
Actualmente es más frecuente que la amiloidosis sistémica reactiva aparezca como
complicación de la artritis reumatoidea, de otros trastornos del tejido conjuntivo (como la
espondilitis anquilosante) y de la enfermedad inflamatoria intestinal, particularmente la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. De estas enfermedades, la que se asocia con
más frecuencia a amiloidosis es la artritis reumatoide.
Los consumidores de heroína que se inyectan la droga por vía subcutánea también tienen
una elevada tasa de incidencia de amiloidosis generalizada por amiloide AA. Las
infecciones cutáneas crónicas asociadas a la inyección subcutánea de los narcóticos
parecen ser responsables de la amiloidosis.
También se puede producir amiloidosis sistémica reactiva asociada a tumores no
derivados de los inmunocitos, de los cuales los más frecuentes son el carcinoma de
células renales y el linfoma de Hodgkin.

AMILOIDOSIS ASOCIADA A LA HEMODIÁLISIS

Los pacientes tratados con hemodiálisis a largo plazo presentan amiloidosis como
consecuencia del depósito de B2-microglobulina.
Esta proteína está presente a concentraciones elevadas en el suero de los pacientes con
nefropatía y se retiene en la circulación, porque no se puede filtrar a través de las
membranas de diálisis. Los pacientes con frecuencia consultan por síndrome del túnel
carpiano debido al depósito de B2-microglobulina.

AMILOIDOSIS HEREDOFAMILIAR
Se han descrito diversas formas familiares de amiloidosis. La mayoría de ellas es poco
frecuente y aparece en zonas geográficas limitadas. La más frecuente y mejor estudiada es
una enfermedad recesiva autosómica llamada fiebre mediterránea familiar.
Este trastorno aparece fundamentalmente en personas de origen armenio, judío sefardí
y árabe. En ocasiones, se asocia a amiloidosis generalizada. Las proteínas de las fibrillas
de amiloide están formadas por proteínas AA, lo que indica que esta forma de amiloidosis

33
se relaciona con episodios recurrentes de inflamación. Siempre que tenemos esa
predisposición hay que anticiparnos porque podemos acelerar el tto!!

→FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR (amiloidosis heredofamiliar): es un

síndrome autoinflamatorio asociado a una producción anormalmente elevada
de citocina IL-1, y se caracteriza clínicamente por episodios de fiebre
acompañada de inflamación de las superficies serosas, como peritoneo, pleura
y membrana sinovial.
El gen de la fiebre mediterránea familiar codifica una proteína llamada
pirina (por su relación con la fiebre), que forma parte de un grupo de proteínas
que regulan las reacciones inflamatorias mediante la producción de citocinas
proinflamatorias.

Al contrario de la fiebre mediterránea familiar, un grupo de trastornos dominantes

autosómicos se caracteriza por depósito de amiloide predominantemente en los nervios
periféricos y autónomos.
Estas polineuropatías amiloidóticas familiares se han descrito en diversas partes del
mundo.
En todos estos trastornos genéticos las fibrillas están formadas por TTR mutante.

AMILOIDOSIS LOCALIZADA

Compromiso de un único órgano o tejido sin afectación de otra parte del cuerpo. Los
depósitos pueden producir masas nodulares detectables macroscópicamente o pueden ser
evidentes únicamente en el estudio microscópico. Los depósitos nodulares de amiloide se
encuentran la mayoría de las veces en pulmón, laringe, piel, vejiga, lengua y región
periocular. Con frecuencia hay infiltrados de linfocitos y células plasmáticas en la
periferia de estas masas de amiloide. Al menos en algunos casos el amiloide está
formado por la proteína AL, por lo que puede representar una forma localizada de amiloide
derivado de inmunocitos.

AMILOIDE ENDOCRINO
Se pueden encontrar depósitos microscópicos de amiloide localizado en algunos
tumores endocrinos, como carcinoma medular de la glándula tiroides, tumores insulares
del páncreas, feocromocitomas y carcinomas indiferenciados del estómago, y en los islotes
de Langerhans de pacientes con DBT mellitus de tipo II.
En estos contextos, las proteínas amiloidógenas parecen derivar de hormonas
polipeptídicas (por ejemplo: carcinoma medular) o de proteínas únicas (por ejemplo:
polipéptido amiloideo insular).

AMILOIDE SENIL
Con el envejecimiento se producen varias formas bien documentadas de depósito de
amiloide.
La amiloidosis sistémica senil se refiere al depósito sistémico de amiloide en
ancianos (habitualmente en la octava y la novena décadas). Debido a la afectación
dominante y la disfunción relacionada del corazón, esta forma se llamaba previamente
amiloidosis cardíaca senil. Los pacientes sintomáticos tienen miocardiopatía restrictiva y
arritmias. El amiloide de esta enfermedad está formado por la molécula de TTR normal.

34
Además de la amiloidosis sistémica senil esporádica, también se ha reconocido otra
forma que afecta predominantemente al corazón y que se debe al depósito de una forma
mutante de TTR.
Aproximadamente el 4% de la población negra estadounidense es portadora del alelo
mutante, y se ha identificado miocardiopatía en pacientes tanto homocigotos como
heterocigotos.
Se desconoce la prevalencia precisa de los pacientes con esta mutación que presentan
cardiopatía clínicamente evidente.

MORFOLOGÍA

No hay ningún patrón constante ni distintivo de distribución en distintos órganos o tejidos

de los depósitos de amiloide en ninguna de las categorías citadas.
Clásicamente están afectados los riñones, el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos,
las suprarrenales, y tiroides, además de otros muchos tejidos.

Morfología MACROSCÓPICA
Los órganos afectados con frecuencia están aumentados de tamaño y son firmes y tienen
aspecto céreo.
Si los depósitos son suficientemente grandes, cuando se pinta la superficie cortada con
yodo aparece un color amarillo que se transforma en azul violeta después de la aplicación
de ácido sulfúrico.

Morfología MICROSCÓPICA
El dx histológico del amiloide se basa en sus características tintoriales. La técnica tintorial
más utilizada utiliza el colorante rojo Congo, que con luz normal da color rosa o rojo a los
depósitos de amiloide. Con luz polarizada, el amiloide teñido con rojo Congo muestra
birrefringencia verde. Esta reacción la comparten todas las formas de amiloide.
Se puede distinguir el amiloide AA, AL y TTR en cortes histológicos con tinciones
inmunohistoquímicas específicas.

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 MORFOLOGÍA: RIÑÓN

★ Macroscópicamente, los riñones pueden tener un tamaño y color

normales o, en casos avanzados, pueden estar contraídos debido a la
isquemia producida por la estenosis vascular inducida por el depósito de
amiloide en las paredes arteriales y arteriolares.
★ Microscópicamente, el amiloide se deposita pp// en glomérulos, aunque
también se afectan el tejido peritubular intersticial, las arterias y las arteriolas.
Los depósitos glomerulares aparecen al principio como engrosamientos
sutiles de la matriz mesangial, acompañados habitualmente por
ensanchamiento irregular de las membranas basales de los capilares
glomerulares. Con el tiempo, los
depósitos mesangiales y los depósitos a
lo largo de las membranas basales
producen estenosis capilar y
distorsión del penacho vascular
glomerular. Con la progresión del
amiloidosis glomerular se produce
obliteración de las luces de los
capilares, y el glomérulo obsolescente
está inundado por masas confluentes o
bandas anchas entrecruzadas de
amiloide.

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 MORFOLOGÍA: BAZO
La amiloidosis del bazo puede pasar desapercibida macroscópicamente o puede
producir esplenomegalia.
Por motivos totalmente misteriosos¿, se pueden producir dos patrones de depósito:
1. En uno de ellos, los depósitos están limitados fundamentalmente a los
folículos esplénicos, produciendo gránulos similares a tapioca en la
inspección macroscópica, denominados bazo de sagú.

2. En el otro patrón, el amiloide afecta a las paredes de los senos

esplénicos y al armazón de tejido conjuntivo de pulpa roja. La fusión de
los depósitos iniciales da lugar a áreas grandes y geográficas de amiloidosis,
dando lugar a lo que se ha denominado bazo lardáceo.

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 MORFOLOGÍA: HÍGADO
Los depósitos pueden pasar desapercibidos macroscópicamente o pueden producir
una hepatomegalia moderada a marcada.
El amiloide aparece por primera vez en el espacio de Disse y después engloba
progresivamente las células parenquimatosas hepáticas y los sinusoides
adyacentes. Con el tiempo se produce deformidad, atrofia por presión y
desaparición de los hepatocitos, dando lugar a la sustitución total de grandes
áreas de parénquima hepático. Es frecuente la afectación vascular y los
depósitos en las células de Kupffer. Habitualmente se conserva una función
hepática normal a pesar de una afectación, en ocasiones grave, del hígado.

MORFOLOGÍA: CORAZÓN

Puede aparecer amiloidosis del corazón en cualquier forma de amiloidosis

sistémica. También es el principal órgano afectado en la amiloidosis sistémica senil.
El corazón puede estar aumentado de tamaño y ser firme, aunque la mayoría de
las veces no muestra alteraciones en
la inspección macroscópica.
Histológicamente, los depósitos
comienzan como acumulaciones
subendocárdicas focales y dentro
del miocardio entre las fibras
musculares. La expansión de estos
depósitos miocárdicos finalmente
produce atrofia por presión de las
fibras miocárdicas.

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Morfología en otros órganos:
➔ La amiloidosis de otros órganos generalmente se encuentra en la
enfermedad sistémica.
➔ Las suprarrenales, la tiroides, la hipófisis→ localizaciones habituales de
esta afectación.
➔ Puede estar afectado el tubo digestivo a cualquier nivel, desde la cavidad
oral (encía, lengua) hasta el ano. Las primeras lesiones afectan pp// a los
vasos sanguíneos, aunque finalmente se extienden hasta afectar a las
áreas adyacentes de la mucosa, la muscular y la subserosa.
➔ Los depósitos nodulares en la lengua pueden producir macroglosia, lo que
da lugar a la denominación amiloide formador de tumores de la lengua.
➔ El aparato respiratorio puede estar afectado de forma focal o difusa desde
la laringe en dirección distal hasta los bronquiolos más pequeños. Incluye las
denominadas placas, además de afectar a los vasos sanguíneos.
➔ La amiloidosis de los nervios periféricos y autónomos es una característica
de varias neuropatías amiloidóticas familiares.
➔ Los depósitos de amiloide en pacientes sometidos a diálisis crónica son más
llamativos en el ligamento carpiano de la muñeca, y dan lugar a la
compresión del nervio mediano (sx del túnel carpiano). Estos px también
pueden tener un depósito extenso de amiloide en las articulaciones.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El abanico de manifestaciones clínicas es amplio: desde un curso asintomático
hasta ser causa de muerte. Los sx dependen de la magnitud de los depósitos y de
las localizaciones de afección.
Manifestaciones clínicas→ al inicio inespecíficas, luego se determinan órganos
afectados con mayor especificidad: riñón, corazón, aparato digestivo.
La afectación renal produce proteinuria, que puede ser tan grave como para
producir sx nefrótico. La obliteración progresiva de los glomérulos en los casos
avanzados en último término produce insuficiencia renal y uremia.
La insuficiencia renal es la causa frecuente de muerte
.
La amiloidosis cardíaca se puede manifestar como insuficiencia cardíaca
congestiva insidiosa.
Los aspectos más graves de la amiloidosis cardíaca son trastornos de la
conducción y arritmias, que pueden ser mortales.
Ocasionalmente, la amiloidosis cardíaca produce un patrón restrictivo de
miocardiopatía y simula pericarditis constrictiva crónica.

La amiloidosis digestiva puede ser totalmente asintomática o se puede manifestar

de diversas formas.
La amiloidosis de lengua puede producir un aumento del tamaño o una ausencia de
elasticidad suficientes como para dificultar el habla y la deglución.

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Los depósitos en el estómago y el intestino pueden producir malabsorción, diarrea
y trastornos digestivos.

DIAGNÓSTICO
Demostración histológica de depósitos de amiloide en los tejidos.
Las zonas que se biopsia con más frecuencia son el riñón, cuando hay
manifestaciones renales y los tejidos rectal o gingival en pacientes en los que se
sospecha amiloidosis sistémica. La exploración de los aspirados de grasa
abdominal teñidos con rojo Congo también puede utilizar para el dx de amiloidosis
sistémica. La prueba es bastante específica, pero su sensibilidad es baja.
En los casos de sospecha de amiloidosis asociada a discrasias de
inmunocitos, se debe realizar electroforesis e inmunoelectroforesis de las proteínas
del suero y de la orina. En estos casos, los aspirados de médula ósea con
frecuencia muestran plasmocitosis monoclonal, incluso en ausencia de un mieloma
múltiple evidente.
La gammagrafía con el componente P del amiloide sérico (SAP)
radiomarcado es una prueba rápido y específica, porque el SAP se une a los
depósitos de amiloide y revela su presencia. También ofrece una medida de la
extensión de la amiloidosis y se puede utilizar para seguir a los px sometidos a tto.
En caso de enfermedad de Alzheimer no se le va a hacer una biopsia de
cerebro para el dx, en este caso se hace por SAP, más allá de la clínica ya que no
es factible biopsiar para esto.

PRONÓSTICO
El pronóstico de los px con amiloidosis generalizada es malo.
Los que tienen amiloidosis derivada de inmunocitos (excepto mieloma múltiple)
tienen una mediana de supervivencia de 2 años después del diagnóstico.
Los px con amiloidosis asociada a mieloma tienen peor diagnóstico. La perspectiva
de los pacientes con amiloidosis sistémica reactiva es algo mejor y depende en
cierta medida del control de la enfermedad subyacente.
Se ha descrito reabsorción del amiloide después del tto de la enfermedad asociada,
aunque es un fenómeno infrecuente.
Se están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a corregir el
plegamiento anormal de las proteínas e inhibir la fibrilogenia.

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