TUBERCULOSIS

GENERALIDADES
● Tuberculosis → enfermedad infecciosa transmitida mediante el aire
● Bacilo causante de la TB → Mycobacterium tuberculosis
● La TB es una enfermedad principalmente pulmonar, sin embargo, puede causar
enfermedad en cualquier parte del cuerpo
● La TB puede presentarse desde un estado atenuado-asintomático-no transmisible: TB
latente hasta un estado más evolucionado: TB activa, la cual si genera sintomatología y
posibilidad de contagio. (aunque, también se describen pacientes con TB activa
asintomáticos, denominados portadores subclínicos)

Principales síntomas de la TB
● Generales: Tos – fiebre – sudores nocturnos – fatiga – pérdida de apetito – pérdida de peso
● Netamente pulmonares: tos persistente – hemoptisis (tos con sangre)

Tratamiento estándar para TB

● Antimicrobianos (4) de 1° línea: isoniazida – rifampicina – pirazinamida – etambutol
● MDR-TR (TB multirresistente) → TB resistente al menos a la isoniazida y rifampicina

EPIDEMIOLOGÍA
● La incidencia de TB es más alta en países como Sudáfrica (834 casos por cada 100 000
personas) que en países como Estados Unidos (3 casos por cada 100 000 personas)
● Edad: tasa de desarrollo de TB activa es elevada en lactantes, baja en niños de 2-10 años,
elevada durante la adolescencia y la adultez
● Incidencia de TB activa es mayor en hombres que en mujeres (2:1)

Factores de riesgo
● Principal factor de riesgo para el desarrollo de TB: infección por VIH
● Desnutrición (se le atribuye 27% de los casos de TB) Contaminación del aire interior (se le
atribuye 22% de casos de TB)
● DM2
● Consumo excesivo de alcohol / consumo de tabaco
● Dato: la TB no es altamente contagiosa, sin embargo, la duración media de infecciosidad
entre personas con TB activa es >1 año
FISIOPATOLOGÍA
● La mayoría de casos de TB se atribuyen al Mycobacterium tuberculosis, o al Mycobacterium
africanum; mientras que una minoría de casos se le atribuye al Mycobacterium bovis o
Mycobacterium caprae
● Mycobacterium tuberculosis no tiene reservorios ambientales; los humanos son su único
reservorio

Virulencia
● Debido a que desarrollar TB activa a través de una infección por Mycobacterium
tuberculosis es más probable que desarrollar TB activa posterior a recibir la vacuna BCG
(por M. bovis), se deduce que deben existir diferencias genómicas entre ambas.
● La diferencia más resaltante entre ambas es la presencia de la región de
diferencia/determinación 1 (RD1), la cual contiene genes que codifican el sistema de
secreción ESX-1.
● Una vez las bacterias son internalizadas en un fagosoma por los macrófagos del huésped, el
sistema de secreción ESX-1 media la entrega de los productos bacterianos al citoplasma del
macrófago.
● La demostración de que los antígenos de ESX-1 se conservan en algunas micobacterias no
tuberculosas provocó la reconsideración de la primacía de ESX-1 en la virulencia de M.
tuberculosis. (ahora se cree que el ESX-1 es necesario, pero no el único responsable de la
virulencia total de M. tuberculosis).

LTBI (Infección de Tuberculosis Latente)

● La exposición ante M. Tuberculosis conduce a 2 resultados: eliminación o persistencia del
patógeno
- Eliminación del patógeno:
> Se elimina debido a respuestas innatas (prueba cutánea de tuberculina (TSTs) o
pruebas de liberación del interferón (INFy) (IGRA) pueden ser negativas)
> Se elimina debido a rptas. Inmunitarias adaptativas (TSTs e IGRA pueden ser
positivas o negativas, dependiendo de si se han preparado las respuestas de las
células T memoria)
 - Persistencia del patógeno: si el patógeno no es eliminado, puede persistir en el
organismo en un estado latente o inactivo → paciente desarrollará resultados
positivos de TST o IGRA, pero permanecerá asintomático.
> Nota: un resultado (+) no implica LTBI, ya que quienes llegan a eliminar el
patógeno, aún pueden tener pruebas TST & IGRA positivas debido a las rptas. De las
células T memoria. (por ello ambas pruebas tienen un bajo valor predictivo)

Inmunología

1. M. tuberculosis ingresa a través del tracto respiratorio

2. La bacteria llega hasta la parte inferior del tracto respiratorio y entra en contacto con los
macrófagos alveolares (célula a la cual el M. tuberculosis infecta principalmente)
3. Macrófagos internalizan la bacteria en un intento de fagocitosis. (DATO: el surfactante, a
través de su proteína D, puede inhibir la fagocitosis del M. tuberculosis por los macrófagos
alveolares)
4. M. tuberculosis bloquea la unión fagolisosoma 5° A través del ESX-1, M. tuberculosis altera la
membrana fagosómica y se liberan los productos bacterianos al citosol del macrófago
(incluyendo el ADN bacteriano)

● La activación de la vía de vigilancia citosólica (que resulta en la inducción de la respuesta del

INF-1), puede promover el crecimiento de patógenos bacterianos intracelulares.
 ● El tipo de muerte celular (apoptosis vs. Necrosis) que experimentan los macrófagos es
crucial, no solo para la rpta. Inmune innata, sino también para la rpta. Inmune adaptativa.
● Después de infectar a los macrófagos alveolars, M. tuberculosis accede al intersticio
pulmonar, donde el proceso de infección se desarrolla. La vía por la cual M. tuberculosis
accede al parénquima aún es desconocida; sin embargo, existen 2 posibles vías:
- M. tuberculosis infecta directamente las células epiteliales
- Transmigración de macrófagos infectados con M. tuberculosis a través del epitelio.
● Una vez la bacteria ha ingresado al parénquima, se da el reclutamiento de células del
sistema inmune hacia el sitio de infección, generando una rpta. Multicelular conocida como
granuloma.
● Una vez se ha establecido la infección primaria, las células dendríticas o los monocitos
inflamatorios transportan M. tuberculosis hacia los nódulos linfáticos pulmonares para el
cebado de las células T. Se ha demostrado que M. tuberculosis retrasa el cebado inicial de
las células T, así como la movilización de las células T hacia el pulmón.
● La infección por VIH reduce el n° de células T CD4+, por ello constituye un factor de riesgo
para la progresión hacia una TB activa.

Granuloma
● El granuloma ilustra la dualidad de la infección por M. tuberculosis
- Visto desde la perspectiva del huésped, el granuloma permite aislar la infección del
resto del cuerpo
- Visto desde la perspectiva bacteriana, el granuloma es una colección creciente de
células fagocíticas para infectar y crecer en su interior
● El sistema de secreción ESX-1 puede iniciar una respuesta de INF tipo 1, la cual ha sido
relacionada con el reclutamiento de una población mieloide (CD11b+F4/80+Gr1int) al
granuloma que es permisiva con la infección de M. tuberculosis.
● Nota: se ha probado que el granuloma tiene una “capacidad máxima”, una vez sobrepasada
esta capacidad, la infección continuará proliferando

Progresión a TB activa
● En la mayoría de las personas con LTBI, la combinación de macrófagos, células dendríticas y
células T es suficiente para mantener una infección asintomática controlada. Sin embargo,
en un subconjunto de hospedadores, por razones que no están completamente claras, la
infección puede progresar a una enfermedad clínica, en semanas o incluso décadas.
 - Se postula la teoría de que la bacteria produce antígenos inmunodominantes para
células T CD4+, lo que sugiere que la bacteria podría beneficiarse de una respuesta
inmune mediada principalmente por estas células.
- TNF-alfa → necesita estar en su set-point ideal → una sobreproducción empeoraría
la inmunopatología existente; y una producción ineficiente llevaría a una falta de
contención inmune → ambos mecanismos pueden promover la progresión a TB
activa.
- Errores innatos → muchos lactantes se vacunan con BCG cada año, y sólo un
pequeño número desarrolla la enfermedad de BCG diseminada, por ello se pudo
mapear mutaciones genes que codifican proteínas cruciales para la contención de
micobacterias (proteínas del eje: IL-12-INFgamma) → aunque fueron identificados
debido a la vacuna BCG, se cree que los mismo mecanismos pueden estar
involucrados en el desarrollo de TB activa.

Mecanismo de resistencia a medicamentos

● M. tuberculosis desarrolla resistencia a medicamentos a través de mutaciones genéticas.
Los dos mecanismos principales de resistencia a los fármacos son:
- Modificación del target (Ej: una ARN polimerasa bacteriana que eluda la acción de la
rifampicina)
- Presencia de una enzima defectuosa que convierte un pro-fármaco en un fármaco
activo (ej: una catalasa bacteriana mutante que falle en activar la isoniazida)

EXTRA - GRANULOMA
● El granuloma es la estructura principal de la TB; consiste en un agregado compacto de
células del sistema inmune (macrófagos, linf. B/T, NK), que “separa” a las micobacterias para
evitar su diseminación [en el granuloma también se pueden observar fibroblastos].
● En su nivel más básico, un granuloma es un agregado compacto y organizado de
macrófagos maduros que surge en respuesta a un estímulo persistente. Estos macrófagos
se caracterizan por su mayor tamaño citoplásmico, mayor número de orgánulos, y por sus
membranas celulares
rizadas, que se cree que los hacen más fagocíticos y microbicidas. Los macrófagos del
granuloma pueden sufrir cambios adicionales: pueden fusionarse en células gigantes
multinucleadas, o de lo contrario, diferenciarse en células espumosas (tienen contenido
lipídico).
 ● Nota: particularmente, en la TB, los macrófagos del granuloma pueden diferenciarse en
células epitelioides
● En los granulomas tuberculosos, hay regiones céntricas de necrosis, debido a la muerte de
los mismos participantes del granuloma, como los macrófagos.

● Propósito del granuloma → “secuestrar/aislar” al patógeno para evitar su diseminación, y

promover su eliminación

Proliferación y diseminación de bacterias a través del granuloma

● La quimiotaxis y movimientos de los macrófagos son dictados por la presencia del locus de
virulencia micobacteriana RD1
● La motilidad quimiotáctica mediada por RD1 está estrechamente relacionada con una
mayor tasa de infección. La migración rápida y continua de las células recién llegadas les
permite un acceso rápido a las numerosas células infectadas que mueren en el granuloma.
Múltiples macrófagos que llegan al sitio de infección, fagocitan el contenido de un
determinado macrófago infectado moribundo, aumentando así el número de células
infectadas. Por tanto, una señal micobacteriana dependiente de RD1 induce la migración de
macrófagos y el movimiento aleatorio dentro del granuloma. En última instancia, una
segunda señal, generada por células moribundas, dirige a los macrófagos cercanos hacia
ellos para la fagocitosis. Estos eventos sugieren que las micobacterias patógenas (RD1 +)
han aprovechado el granuloma.
● Por otro lado, si un granuloma se inicia por micobacterias deficientes en RD1 (figura b),
habrá un reclutamiento disminuido de macrófagos; asimismo, los pocos macrófagos
reclutados se mueven lentamente, cubriendo así menos territorio y generando la formación
 de un granuloma tardío, con mayor capacidad para contener la infección (evita la
proliferación bacteriana). (Es decir, TB con RD1- → mejor pronóstico → Ej TB RD1-: BCG)

Rol de TNF-alfa
● El factor de necrosis tumoral alfa media diversas reacciones protectoras para el huésped en
la infección por Mycobacterium tuberculosis. Estudios mencionan que incrementan la
habilidad de los macrófagos de fagocitar y matar a las micobacterias. Una ↓TNF-alfa
causaría un ↑ del número de bacterias; y por ende, un ↑ de la expresión de RD1 neto → ello
se asocia a la producción de granulomas en periodos cortos de tiempo (sin embargo, estos
granulomas estarán mal formados y serán aprovechados por las bacterias para replicarse y
sobrevivir, por lo tanto no sirven para la contención de la infección).
● Pacientes con baja producción de TNF-alfa, tienen más posibilidades de presentar cuadros
más graves → pacientes que reciben terapias con anti-TNFs, tienen mayor riesgo de
reactivar una infección latente de tuberculosis.

Rol de las células epiteliales del huésped y MMP9

● Efectos quimiotácticos de RD1 son mediados por la inducción de la producción de MMP9
por las células epiteliales cercanas al granuloma en crecimiento
● Pasos:
 1. Locus RD1, a través del sistema de secreción ESX-1, induce codificación de ESAT6, la
cual se libera fuera de la bacteria, y posteriormente fuera del macrófago infectado.
2. ESAT6 estimula la transcripción de MMP9 en la células epiteliales → MMP9 es
liberada a la MEC
3. MMP9 induce activación de quimiocinas y la degradación de la MEC
4. ↑ reclutamiento de macrófagos → fagocitan a un macrófago infectado y se infectan
con la bacteria
5. Tras la infección de nuevos macrófagos, hay una mayor producción de ESAT6 por
las bacterias → se vuelve a generar el ciclo

Mecanismos por los cuales el granuloma NO logra contener la infección de manera efectiva

Pruebas dependiendo del estadío de la enfermedad