Macromoléculas:
Proteínas
Generalidades de las macromoléculas
Grupos funcionales más comunes
GRUPO HIDROXILO GRUPO CARBONILO GRUPO CARBOXILO
ÁCIDOS ÉSTERES
ALCOHOLES Y ÉTERES ALDEHIDOS Y CETONAS CARBOXÍLICOS
GRUPO AMINO GRUPO FOSFATO
AMINAS FOSFATOS
¿Qué es una macromolécula?
Moléculas Poliméricas
presentes ➔ formadas
en las por unidades
células Moléculas repetidas o
orgánicas Monómeros
Moléculas Poseen
muy actividad
grandes biológica.
Estructural
Generalidades de las macromoléculas
¿Qué es un polímero?
MONÓMEROS:
MOLÉCULAS
INDIVIDUALES
OLIGOMEROS:
CADENAS
CORTAS DE
MONÓMEROS
POLÍMEROS: CADENAS
MUY LARGAS DE
MONÓMEROS QUE
LOS MONÓMEROS SE ADQUIEREN
AGRUPAN DE: ESTRUCTURAS
2 (DÍMEROS), TRIDIMENSIONALES ➔
3 (TRÍMEROS), MACROMOLÉCULAS
4 (TETRÁMEROS), ETC.
Generalidades de las macromoléculas
¿Qué tipo de macromoléculas hay?
POLÍMERO MONÓMERO GRUPOS IMPORTANCIA
FUNCIONALES BIOLÓGICA
LÍPIDOS ÁCIDOS GRASOS Y ALCOHOLES (-OH) PRODUCCIÓN DE ENERGÍA A
GRASAS COLESTEROL ÁCIDOS CARBOXÍLICOS (-COOH) LARGO PLAZO -
ESTRUCTURA Y
Unidos por enlaces Éster ALMACENAMIENTO
PRODUCCIÓN DE HORMONAS
Y MENSAJEROS
ÁCIDOS NUCLEICOS NUCLEÓTIDOS FOSFATO (-PO4) INFORMACIÓN
ADN Y ARN Unidos por enlaces AMINO (-NH) GENÉTICA
nucleotídicos ALCOHOL (-OH)
PROTEÍNAS AMINOÁCIDOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS (-COOH) ESTRUCTURAS
Unidos por enlaces AMINO (-NH) ENZIMAS
peptídicos HORMONAS
TRANSPORTADORES
POLISACÁRIDOS MONOSACÁRIDOS ALCOHOLES (-OH) PRODUCCIÓN DE
CARBOHIDRATOS Unidos por enlaces ALDEHIDOS (-CHO) ALDOSAS ENERGÍA INMEDIATA -
(AZÚCARES Y HARINAS) glicosídicos CETONAS (-CO-) CETOSAS ESTRUCTURA Y
ALMACENAMIENTO
PROTEÍNAS
Son cadenas o polímeros de
aminoácidos
Importancia biológica
➢ Catálísis: Enzimas
➢ Movimiento celular: actina, tubulina
➢Defensa: queratina, fibrinógeno, anticuerpos
➢ Regulación: Insulina, glucagón
➢ Transporte: Hemoglobina, Na+K+ATPasa, LDL
➢ Regulación génica: Histonas
➢ Función estructural: Colágeno, elastina
Estructura general de un aminoácido
H
α
H2N C COOH
grupo amino grupo carboxilo
R
grupo cadena lateral
Los aminoácidos se diferencian por su cadena lateral
Los aminoácidos son anfolitos
pueden actuar como ácido o como base
H H
+
H 2N C COOH H 3N C COO-
R R
zwiterión
Los aminoácidos se diferencian
por su cadena lateral
Aminoácidos con cadenas cargadas
Aminoácidos con cadenas polares
Aminoácidos con cadenas hidrofóbicas
Con grupos aromáticos
Aminoácidos especiales
Los aminoácidos polimerizan formando
péptidos, polipéptidos o proteínas
aminoácido 1 aminoácido 2
reacción de condensación
residuo Cadena
lateral
R H R2 H R3
H3N─CH─C─ N─CH─C─ N─CH─COO-
Extremo Extremo
N-terminal O O C-terminal
Esqueleto covalente
Formación del enlace peptídico
Según la cantidad de residuos, se los denomina:
- péptido: si el número de aminoácidos es pequeño
- polipéptido: si el número de residuos es grande (PM < 10000)
- proteína: si el número de residuos es grande (PM > 10000)
Insulina
Extremo
N-terminal
Extremo
C-terminal
Secuencia de aminoácidos
Niveles de estructura de las proteínas
secuencia plegado plegado asociación de
local global subunidades
Niveles de la estructura de proteínas
PROTEÍNAS UCES SALUD
Estructura primaria
• la secuencia de una
proteína es el orden
definido en que se
presentan sus
aminoácidos
• cada proteína tiene una
secuencia única
• en los genes de todos
los organismos están
codificados los 20
aminoácidos que se
incorporan a las
23
proteínas
Las proteínas tienen una secuencia de
aminoácidos característica
ESTRUCTURA PRIMARIA
Insulina
Extremo
N-terminal
Extremo
C-terminal
Secuencia de aminoácidos
Péptidos: variedad de funciones
• Hormonas
– vasopresina (absorción de agua)
– oxitocina (contracción del útero)
– angiotensina II (presor) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
– angiotensina-(1-7) (depresor) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
• Neuropéptidos
– substancia P (mediador del dolor) Arg-Pro-Lis-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gli-Leu-Met
• Antibióticos
– polimixina B
– bacitracina
• Protección (toxinas)
– amanitina (hongos)
– clorotoxina (escorpiones)
La Ang-(1-7) es un inhibidor del sistema nervioso simpático
Kininogen BK
(+)
L-Arginine Synaptic
Ang-(1-7) Kininogenase (+) cleft
(+) nNOS
Ang-(1-7) (+)
(+) GC NO
GMPC PKG
(+)
Axon ? (-)
(+) UPS
Dopa Dopamine NE
NE
NErelease
release
Aromatic Dopamine
Tyrosine amino acid -hydroxylase Vesicles
NE synthesis
NE synthesis decarboxylase
VMAT2
Ang-(1-7) 2R
ERK MEK (+)
NET transcription (+)
(+) Akt 2R
(+) PI3K (+) MAO
(+)
Ang-(1-7) NET
NE uptake
Dihydroxyphenylglycol
NE uptake
Angiotensina-(1-7)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina II
Gironacci et al. Hypertension, 2000; Hypertension, 2004; J Neurochem 2009; J Neurochem 2012
Las diferencias en la
función proteica son el
resultado de la diferencia
en la composición y en la
secuencia de aminoácidos
Estructura de proteínas
• Las proteínas adoptan una o varias conformaciones
tridimensionales (disposición espacial de los átomos
de una proteína o parte de la misma, sin ruptura de
enlaces covalentes).
• Esta estructura es la que cumple una función
biológica específica
• Esta estructura se denomina conformación nativa
• Posee un gran número de interacciones favorables
dentro de la proteína
La conformación de una proteína está
estabilizada por interacciones débiles
• Efecto hidrofóbico
– La liberación de moléculas de agua de la capa de solvatación
alrededor de la proteína mientras se va plegando aumenta la
entropía.
• Enlaces de hidrógeno
– Interacción N−H y C=O del enlace peptídico conduce a
estructuras regulares como hélice α y hoja β .
• Interacciones de van der Waals
– La atracción débil entre los átomos contribuye a la estabilidad en
el interior proteico
• Interacciones electrostáticas
– interacciones fuertes entre los grupos cargados
– puentes salinos
Fuerzas que estabilizan la estructura terciaria
electrostática
Puente H
Puente
disulfuro
hidrofóbica
Los enlaces disulfuro contribuyen a la
estabilización de algunas proteínas
La pérdida de las interacciones provoca el
desplegamiento de la proteína
Conformación Proteína
nativa Desnaturalizada
(desplegada)
Insulina humana
La estructura de una
proteína está
parcialmente dictada
por las propiedades del
enlace peptídico
El enlace peptídico es plano y rígido
Hay 6 átomos en un mismo plano: Cα y grupo CO del primer
aminoácido y el grupo NH y Cα del segundo
Cada enlace peptídico tiene carácter
de doble enlace parcial debido a la
resonancia y no puede girar
Se establece un dipolo entre el O
carbonílico y el N amídico
Configuraciones del enlace peptídico
La rotación ocurre alrededor del Cα
- Ángulo (phi):ángulo de giro entre Cα y N
- Ángulo (psi):ángulo de giro entre Cα y C del carbonilo
y pueden adoptar cualquier valor entre -180º y 180º
180º: conformación extendida
0º: inaccesible
Estructura secundaria
Disposición espacial local de los
átomos de la cadena principal en un
determinado segmento del polipéptido
- no tiene en cuenta las cadenas
laterales
Estructura secundaria
- Hélice α
- conformación β
- giro β
- lazo omega (bucle)
Hélice α
▪ El paso de una hélice
(vuelta completa) es
de 5,4 Å
▪ La distancia entre C
adyacentes es de
1.5Å
▪ Hay 3,6 residuos por
vuelta
▪ Puentes de H
paralelos al eje de la
hélice
Hélice α
Cadenas
laterales
Puentes de H en una hélice α
Cada carbonilo forma un puente de H con el grupo –NH del aminoácido
situado 4 residuos más adelante
Factores que afectan la estabilidad de la hélice α
✔ Tendencia intrínseca de cada aminoácido de formar
una hélice
✔ Volumen de los grupos R adyacentes
✔ Interacciones entre cadenas laterales de
aminoácidos separados 3 o 4 residuos
✔ Presencia de Pro o Gly
✔ Interacciones entre residuos de los extremos del
segmento helicoidal y el dipolo inherente a la hélice
La tendencia a formar hélice α depende de la identidad
y de la secuencia de aminoácidos en el segmento
Conformación β
Los grupos R sobresalen en direcciones opuestas
Hoja β antiparalela
N C
C N
N C
Los puentes de H se establecen entre cadenas adyacentes
Hoja β paralela
N C
N C
N C
Giro β
• Ocurre frecuentemente cuando la cadena
polipeptídica cambia la dirección.
• Unen tramos de hélices α o conformaciones β
• Forma un giro de 180° que involucra cuatro
aminoácidos
• Está estabilizado por un puente hidrógeno entre
el oxígeno carbonílico del primer aminoácido y
el hidrógeno del grupo amino del cuarto.
• Prolina en la posición 2 o glicina en la posición
3 son comunes.
Giro β
El grupo CO del primer residuo forma
un puente de H con el grupo NH del
cuarto residuo.
Hélice α
Bucles
Hoja β
Estructura terciaria
Disposición tridimensional global de
todos los átomos de la
cadena polipeptídica.
Interacciones de las cadenas laterales
de los aminoácidos que se encuentran
cercanos en el espacio como
consecuencia del plegamiento
Estructura cuaternaria
Ensamblaje de polipéptidos individuales en un
agrupamiento functional mayor
Quaternary structure of deoxyhemoglobin
Estructura cuaternaria
⮚Muchas veces esencial para la función y
otras para la modulación de la actividad
biológica de la proteína
⮚las fuerzas que mantienen unidas las
distintas cadenas polipeptídicas son las
mismas que estabilizan la estructura terciaria
(predomina la interacción hidrofóbica)
⮚espontánea, lo que indica que el oligómero
presenta un mínimo de energía libre con
respecto a los monómeros
Proteínas
Globulares Fibrosas
Cadenas plegadas en forma Cadenas dispuestas en largas
esférica o globular hebras u hojas (forma
filamentosa o alargada)
Solubles en agua Insolubles en agua
Contienen
Diferentessólo
tiposaminoácidos
de estructura Único tipo de estructura
secundaria secundaria
Función: enzimas, Función: estructural
transportadores, reguladores
Ej: Mioglobina Ej: colágeno
TABLE 4-3 Secondary Structures and Properties of Some Fibrous Proteins
Structure Characteristics Examples of occurrence
α Helix, cross-linked by Tough, insoluble
Estructuras protective
protectoras insoluble y α-Keratin of hair, feathers, nails
disulfide bonds structures
resistentes,ofdevarying
dureza hardness
y flexibilidad
variables
and flexibility
β Conformation Soft, flexiblesuaves
Filamentos filaments
y flexibles Silk fibroin
fibroína de la seda
Collagen triple helix High
Grantensile
fuerza strength,
tensil, sin without
capacidad Collagen of tendons, bone matrix
stretch
de estiramiento
Las proteínas fibrosas están
adaptadas a una función estructural
α-Queratina
Pelo, uñas, garras, cuernos, plumas
Superenrollamiento
de 2 cadenas
Rica en aminoácidos hidrofóbicos
¿Por qué es posible ondular el pelo lacio?
⦿ La reducción y reoxidación de los puentes disulfuro de la queratina
se utiliza en peluquería para ondular o estirar el cabello
Colágeno
(tejido conjuntivo de tendones, cartílagos, córnea)
3 residuos/vuelta.
Triple hélices
(levógiras) ricas
en Gly, Pro y 4-OH-Pro
⦿ tres cadenas
polipeptídicas
superenrolladas
en sentido
Gly-X-Y dextrógiro
X: Pro
Y: OH- La Pro y 4-OH-Pro
permiten el giro
Pro pronunciado de la
hélice
⦿ Las cadenas de colágeno están entrecruzadas por enlaces covalentes poco
frecuentes entre residuos de Lys, HyLys (5OH-Lys) e His
Fibroína de la seda
Hojas β antiparalelas ricas
en residuos de Ala y Gly
Cadena lateral Cadena lateral
de Ala de Gly
Proteínas globulares
Proteínas globulares
• Más numerosas
• Formadas por uno o
más elementos de
estructura secundaria
• Aminoácidos
hidrofóbicos orientados
hacia el interior. Núcleo
hidrofóbico compacto
• Aminoácidos
hidrofílicos en la
superficie, en contacto
con el disolvente
• Los bucles y giros en la
Formadas por uno o distintos elementossuperficie
de estructura secundaria
Una proteína puede plegarse en
una o más unidades funcionales:
DOMINIO
Los polipéptidos a menudo se pliegan
en unidades globulares estables e
independientes: dominios
⮚ Domino α
⮚ Dominio β
⮚ Dominio α/β
⮚ Dominio α + β
Dominio
• Unidades funcionales y estructurales
fundamentales de la proteína
• Segmento de la proteína o la proteína entera
• Puede plegarse a una estructura terciaria estable
de forma independiente
• Es estable de manera independiente
• Son unidades de función
• Se asocian a menudo con funciones diferentes.
• Se forman por la combinación de elementos de
estructura secundaria y motivos
Ácido graso sintasa
¿Por qué es
importante estudiar
la estructura
tridimensional de una
proteína?
Las propiedades funcionales de una
proteína dependen de su estructura
tridimensional.
La estructura tridimensional surge porque
secuencias particulares de aminoácidos
de la cadena polipetídica se pliegan para
generar, desde una cadena lineal,
dominios compactos con estructuras
tridimensionales específicas.
Las proteínas son estructuras
dinámicas
La conformación nativa no es una
estructura única
• El estado plegado es flexible, cada átomo se mueve
• Puede haber cambios de orientación de restos
laterales, movimiento de loops, cambio de orientación
de dominios o cambios en la estructura cuaternaria de
una proteína
• También puede haber cambios conformacionales más
importantes relacionados con distintos estados
funcionales de la molécula 70
La unión del agonista induce un estado
conformacional diferente al del antagonista
Trends Pharmacol Sci. 2016 Dec;37(12):1055-1069
✔ Las proteínas no son rígidas ni
estáticas.
✔ Adoptan una gran variedad de
conformaciones.
✔ Las conformaciones existentes son
las más estables termodinámicante
(menor G)
✔ La unión del ligando o cambios en el
entorno favorecen una de estas
conformaciones alternativas
La secuencia de aminoácidos
determina la conformación y
función de la proteína
• La función de una proteína depende de su
estructura
• La estructura de la proteína está
determinada por su secuencia de
aminoácidos
• Las fuerzas más importantes que
estabilizan la estructura proteica son las no
covalentes
• Presentan patrones estructurales comunes
• La estructura no es estática
La secuencia de aminoácidos
determina la conformación y
función de la proteína
EJ: Anemia falciforme: la unión del O2 a la Hb
está disminuida
1 sólo aa (Glu6, que es ácido) de la subunidad β
de la Hb está mutado por Val (hidrofóbica)
Otro EJ: Enfermedad de la vaca loca
(encefalopatía espongiforme bovina)
Plegamiento incorrecto de la proteína prión
Bibliografía
• Lehninger Principios de Bioquímica, séptima
edición, 2017. David L. Nelson and Michael M. Cox
• Bioquímica, sexta edición, 2008. Stryer, Berg y
Tymoczko
• Biochemistry, 3rd edition, 2008. Voet & Voet,
• Bioquímica, cuarta edición 2013, Mathews, Van Holde,
Appling, Anthony-Cahill.
Problemas
Fuerzas que estabilizan la estructura terciaria
Puentes disulfuro