Genética del cáncer -
parte II
Genética I - 2020
modalidad virtual
HeLa cells stained with
Hoechst 33258
Flávio Silva Junqueira de Souza TenOfAllTrades,
Wikimedia Commons
Cáncer : mutaciones
- hay basicamente dos tipos de genes que afectan el desarrollo del cáncer:
- oncogenes son genes que promueven la generación de cáncer por mutaciones
de ganancia de función (o sea, la actividad del gen tiene que estar aumentada).
Los genes celulares que cuando alterados dan origen a oncogenes son
llamados proto-oncogenes
- supresores de tumores son genes que promueven la generación de cáncer
por mutaciones que los inactivan (o sea, la actividad del gen tiene que estar
disminuída). Muchos son genes que frenan el ciclo celular o que promueven la
apoptosis
Cáncer : mutaciones
oncogenes y genes supresores de tumores
Cáncer : oncogenes
- el primer oncogen descripto es derivado del virus del sarcoma de Rous (RSV),
descubierto por Francis Peyton Rous en 1911
- el RSV es un retrovirus (genoma de RNA) que causa tumores en fibroblastos de aves
fibroblastos embrionarios de gallina en cultivo
transformados por RSV
Weiss and Vogt (2011) J Exp Med
Cáncer : oncogenes
- en 1975 se descubrió que el gen del RSV que causa tumores en las aves es una versión
modificada de un gen celular - Src, una tirosina kinasa de vertebrados
v-Src: gen mutado
(oncogen)
incorporado al
genoma del RSV
c-Src: gen normal
(proto-oncogen)
Cáncer : oncogenes
- en 1982 se descubrió el primer oncogen humano - Ras
transfección con el gen
Ras es capaz de causar
la transformación de
fibroblastos sensibles
- transformación maligna: conversión de células normales en células con propriedades de
células cancerosas (crecimiento exagerado, sin inhibición de contacto)
Cáncer : oncogenes
- en 1982 se descubrió el primer oncogen humano - Ras
- el oncogen difería del proto-oncogen en una sustitución G T que causa un cambio de
glicina a valina en la posición 12 de la proteina Ras
- Ras es una pequeña GTPasa señalizadora que controla varios aspectos del
comportamiento celular ríoabajo de receptores de proteina quinasa. P. ej. Ras activa la
quinasa Raf, que activa la via de MAP kinasas, que induce la proliferación celular
- hay tres genes Ras (K-Ras, H-Ras, N-Ras). Mutaciones en K-Ras ocurren en 20-30% de
los tumores humanos
Cáncer : oncogenes
- oncogenes pueden ser activados de muchas maneras:
Cáncer : oncogenes
- ejemplo: amplificación del oncogen Myc en carcinomas
hibridación in situ
fluorescente con
sonda Myc
por errores de replicación, múltiples copias de Myc son liberadas como mini-
cromosomas y incorporadas a otro cromosoma
Nossal (2003) Nature
Cáncer : oncogenes
- ejemplo: activación del proto-oncogen Myc por una translocación en linfoma de Burkitt
una translocación recíproca entre los cromosomas 8 y 14 pone a c-Myc cerca
de enhancers de genes de cadena pesada de inmunoglobulinas
Huang et al (2010) Bone Marrow Transpl
Cáncer : oncogenes
- ejemplo: activación del proto-oncogen Myc por una translocación en linfoma de Burkitt
cariotipo de linfoma de Burkitt mostrando la translocación
Cáncer : oncogenes
- oncogenes desregulados cooperan en la inducción del cáncer
en general, un
oncogen no es
suficiente para la
aparición de tumores
(tiene que haber más
mutaciones)
incidencia de tumores en ratones modificados geneticamente que
sobreexpresan Myc, Ras, o ambos genes en glándulas mamarias
Cáncer : genes supresores de tumores
- el primer gen supresor de tumores clonado fue Rb
- la falta de Rb causa retinoblastoma, un cáncer de la retina raro que generalmente afecta
a niños menores a 5 años (1:20.000)
- Rb fue descubierto por clonado posicional a partir del conocimiento de una microdeleción
en una región del cromosoma 13 (13q14.11) en algunos pacientes
- hay dos tipos de retinoblastomas:
- hereditario: un alelo inactivo es heredado de un progenitor. Varios tumores
afectan los dos ojos; aumento en la chance de desarrollar tumores en otras
partes del cuerpo a más edad
- esporádico: un tumor surge en un ojo solamente
Cáncer : genes supresores de tumores
retinoblastoma hereditario x no-hereditario
Cáncer : genes supresores de tumores
el alelo sano de Rb puede ser eliminado de diversas maneras
(mutación puntual, deleción, translocación etc)
Cáncer : genes supresores de tumores
- Rb regula negativamente la entrada en fase S
(replicación de DNA) del ciclo celular
- Rb se une y inhibe el factor de transcripción E2F,
que induce genes de la fase S
- Rb es negativamente regulado por el complejo de
ciclina D y Cdk4, que es regulada negativamente
por p16 (también un gen supresor de tumores)
Cáncer : genes supresores de tumores
- Rb regula negativamente la entrada en fase S (replicación de DNA) del ciclo celular
- ciclina D se acumula en la fase G1 y induce la fase S. Ausencia de p16 o Rb lleva a la
activación constante de genes de fase S y proliferación
Cáncer : genes supresores de tumores
- p53 es un supresor de tumores que actua como sensor de stress celular. Mutaciones
en TP53 ocurren en 30-50% de los cánceres humanos
- es un factor de transcripción de zinc-finger que induce el arresto del ciclo celular y
apoptosis
- normalmente la proteina es inestable y se expresa a bajos niveles, pero es activada por
exceso de señales proliferativas, daño al DNA, acortamiento de telómeros y hipoxia
Cáncer : genes supresores de tumores
- p53 es un supresor de tumores que actua como sensor de stress celular
- p53 se une al DNA y induce directamente la transcripción de p21, un inhibidor de
kinasas dependentes de ciclinas (Cdk), lo que arresta el ciclo celular en G1
- p53 también activa la expresión de genes pro-apoptóticos
Cáncer : genes supresores de tumores
- genes supresores de tumores pueden ser silenciados por modificaciones epigenéticas,
además de mutaciones genéticas directas
Cáncer : genes supresores de tumores
- genes supresores de tumores pueden ser silenciados por modificaciones epigenéticas,
además de mutaciones genéticas directas
cambios epigenéticos (como metilación de DNA) también son heredables
Cáncer : genes supresores de tumores
- entre los genes que influencian el cáncer están los que codifican modeladores de
cromatina, reparo de DNA y recombinación. La inactivación de esos genes aumenta el
número de mutaciones y desestabiliza el genoma (induce aberraciones cromosómicas), lo
aumenta la chance de progresión de un tumor
- ejemplos:
metiltransferasa de DNA 3 (DNMT3A): mutada en 22% de los pacientes con
leucemia mieloide aguda (AML)
miembros de complejo SWI/SNF de modeladores de nucleosomas están mutados
en >50% de los pacientes con varios cánceres (riñones, ovario, hígado, estomago
etc)
Cáncer : genes BRCA
- en la década de 1990 se descubrieron los genes de susceptibilidad de cáncer de mama
BRCA1 y BRCA2
- mujeres con historia familiar de cáncer de mama pueden hacer un test genético para
determinar si tienen alelos alterados de BRCA1 o BRCA2
- herencia de un alelo mutado de alguno de esos genes causa el síndrome de cáncer
hereditario de mama y ovario (HBOC), que causa 5-7% de todos los cánceres de mama
- mujeres con un alelo mutado tienen 50-80% de chance de desarrollar cáncer de mama y
30-50% de desarrollar cáncer de ovario; hombres con BRCA2 mutado tienen 20% de
chance de desarrollar cáncer de próstata
- ambos genes (que no están relacionados estructuralmente) codifican proteinas con
múltiples dominios que actuan en la recombinación homóloga y reparación de daño al DNA
(roturas de la doble cadena) durante la replicación
- durante la tumorigénesis en pacientes con HBOC ocurre la pérdida del alelo sano en la
mayoría de los casos
Cáncer : firma genética
- cada tipo de cáncer tiene un grupo característico de genes (proto-oncogenes y supresores
de tumores) mutados con más frecuencia
- mutaciones en los tumores pueden ser evaluadas por técnicas genómicas como el análisis
de expresión de cDNAs, secuenciación del exoma (conjunto de exones) o secuenciación
genómica
ejemplo: carcinoma colorectal
Cáncer : virus de DNA
Cáncer : virus de DNA
- algunos virus de DNA alteran el ciclo celular y contribuyen a la tumorigénesis
- los papilomavirus causan verrugas en la piel y pueden causar cáncer cervical en el cuello
del útero (HPV-16 y HPV-18)
Cáncer : virus de DNA
- la proteina viral E7 secuestra Rb, lo que activa la fase S
- la proteina viral E6 se une a p53 y lo lleva a degradación, lo que activa la proliferación y
inhibe la apoptosis