FARMACOLOGÍA – ESTRÓGENOS

 Todas las hormonas gonadales se sintetizan a partir del precursor, el colesterol, a

través de una serie de pasos que incluyen el acortamiento de la cadena
hidrocarbonada lateral y la hidroxilación del núcleo esteroide. La aromatización es el
último paso en la síntesis de los estrógenos

ESTRÓGENOS

El estradiol, producido y segregado por el ovario. Es el principal estrógeno en la mujer

premenopáusica.

- La estrona es un metabolito del estradiol, es el principal estrógeno circulante en la

posmenopausia, y se produce sobre todo a través de la conversión de la
androstenediona en los tejidos periféricos.
- El estriol, otro metabolito del estradiol, es significativamente menos potente que éste y
está presente en cantidades importantes durante el embarazo, ya que es el principal
estrógeno producido por la placenta.
- Los estrógenos sintéticos, como el etinilestradiol, experimentan un metabolismo de
primer paso menos completo que los esteroides naturales, razón por la cual son
eficaces en administración por v.o. a dosis más bajas.
- Los compuestos no esteroideos que se unen a los receptores de los estrógenos y
ejercen sus efectos estrogénicos o antiestrogénicos sobre los tejidos blanco se
denominan moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. En este grupo se
incluyen el tamoxifeno y el raloxifeno, entre otros.

Mecanismo de acción

1. Después de disociarse de sus lugares de unión en la globulina fijadora de hormonas

sexuales o en la albúmina del plasma, las hormonas esteroideas difunden a través de
la membrana celular y se unen con gran afinidad a las proteínas receptoras nucleares
específicas).
2. Dos subtipos de receptores estrogénicos, α y β, sirven de mediadores para los efectos
hormonales.
a. El receptor α puede considerarse el receptor estrogénico clásico, y el receptor
β es homólogo del receptor α. Sin embargo, la porción N-terminal del receptor
α contiene una región que promueve la activación de la transcripción, mientras
que el receptor β contiene un dominio represor. Como consecuencia de estas
diferencias, las propiedades transcripcionales de los receptores estrogénicos α
y β son también diferentes. La afinidad por el tipo de receptor varía según el
estrógeno de que se trate.
3. El complejo activado esteroide-receptor interactúa con la cromatina nuclear para iniciar
la síntesis del ARN hormonal específico. Todo esto da lugar a la síntesis de proteínas
específicas que sirven de mediadoras en diversas funciones fisiológicas.

Usos terapéuticos de los estrógenos

- Los usos más frecuentes de los estrógenos son la anticoncepción y el tratamiento

hormonal posmenopáusico, también denominado tratamiento estrógeno-progestágeno
(TEP).
- También se utilizan habitualmente los estrógenos para el tratamiento restitutivo en las
pacientes premenopáusicas con déficit de esta hormona. Este déficit puede deberse a
la ausencia de desarrollo ovárico y menopausia prematura o quirúrgica.
 Tratamiento hormonal posmenopáusico: La indicación primaria para el tratamiento con
estrógenos son los síntomas menopáusicos, como la inestabilidad vasomotora
(sofocos) y la atrofia vaginal. En el tratamiento estrogénico de las mujeres a quienes no
se ha practicado una histerectomía se incluye siempre un progestágeno, ya que esta
combinación reduce el riesgo de carcinoma endometrial asociado a los estrógenos sin
oposición. Para las mujeres a las que se ha realizado una histerectomía se recomienda
el tratamiento estrogénico sin oposición, porque los progestágenos pueden alterar
desfavorablemente los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el lipidograma.
o Los efectos adversos del tratamiento restitutivo con estrógenos son en general
menos intensos que los observados en mujeres que toman estrógenos con
fines anticonceptivos.
o La administración de estradiol mediante parche transdérmico también es
eficaz para tratar los síntomas posmenopáusicos. La osteoporosis se combate
eficazmente con estrógenos, pero deben considerarse otros fármacos como
tratamiento de primera línea y con preferencia sobre los estrógenos, por
ejemplo, el alendronato.
 Anticoncepción: La combinación de un estrógeno y progestágeno es un método
anticonceptivo eficaz por las vías oral o transdérmica.
 Otros usos: El tratamiento con estrógenos imita el patrón cíclico natural y
habitualmente se instaura combinado con progestágenos para estimular el desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios en mujeres jóvenes con hipogonadismo.
o El tratamiento debe continuar una vez finalizado el crecimiento. De modo
similar, la terapia de reposición de estrógeno y progestágeno se usa en
mujeres con menopausia prematura o insuficiencia ovárica
prematura.
o La terapia de reposición suele continuarse más o menos hasta la
edad de 50 años, la edad promedio de la menopausia normal.

Farmacocinética

 Estrógenos naturales: Estos fármacos, así como sus derivados

esterificados o conjugados, se absorben fácilmente a través del aparato
digestivo, la piel y las mucosas.
o Por v.o., el estradiol se metaboliza con rapidez (y se inactiva parcialmente) por
la acción de las enzimas microsomales hepáticas.
o Se dispone también de estradiol micronizado, que tiene una biodisponibilidad
más favorable. Aunque existe un cierto grado de metabolismo de primer paso,
éste no es suficiente para disminuir la eficacia en la administración oral.
 Análogos estrogénicos sintéticos: Estos compuestos, como el
etinilestradiol y el mestranol, se absorben bien por v.o. o a través de la piel
o mucosas.
o El mestranol se desmetila rápidamente a etinilestradiol, que se metaboliza
más lentamente que los estrógenos naturales en el hígado y los tejidos
periféricos.
o Por su liposolubilidad se almacenan en el tejido adiposo, a partir del cual se
liberan lentamente. La potencia de los análogos estrogénicos sintéticos es
mayor que la de los estrógenos naturales.

Efectos adversos asociados al tratamiento con estrógenos

 Tromboembolia y edemas
 Cefalea, náuseas
 HTA - Infarto de miocardio (PA)
  También pueden producirse hemorragias uterinas posmenopáusicas.
Además, el tratamiento con estrógenos conlleva un aumento del riesgo de
cáncer de mama y de endometrio (puede contrarrestarse si se añade un
progestágeno al tratamiento estrogénico).

Metabolismo

 Los estrógenos se transportan en la sangre mientras están fijados a la albúmina sérica

o a la globulina fijadora de hormonas sexuales.
 La biodisponibilidad de los estrógenos orales es baja debido al metabolismo hepático
de primer paso que experimentan.
 Para reducir este metabolismo pueden administrarse los fármacos mediante parche
transdérmico, gel o emulsión tópicos, intravaginalmente o en inyección.
 En el hígado se hidroxilan a derivados que luego se glucuronizan o sulfatan.
 Los fármacos originales y sus metabolitos se excretan a través de la bilis y luego se
reabsorben a través de la circulación enterohepática. Los productos inactivos se
excretan por la orina.
o En los individuos con alteraciones hepáticas pueden aumentar las
concentraciones séricas de estrógenos porque disminuye su metabolismo, y
como consecuencia se produce feminización en el hombre o signos de
hiperestrogenismo en la mujer.
o Efectos adversos Las náuseas y el dolor a la palpación mamaria están entre
los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con estrógenos.

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS

 Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE) son una clase de
compuestos estrogenoides que interactúan con receptores de estrógeno pero tienen
diferentes efectos dependiendo de los tejidos (es decir, exhiben agonismo o
antagonismo selectivos según el tipo de tejido).
 Esta categoría incluye tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno (fármaco huérfano) y
clomifeno.

Mecanismo de acción

 Considerado como el primer MSRE, el tamoxifeno compite con los estrógenos por la
unión al receptor estrogénico en el tejido mamario. [no es sorprendente que algunos
tumores mamarios reviertan después del tratamiento con tamoxifeno.].
o A diferencia de los estrógenos y del tamoxifeno, su efecto es escaso o nulo
sobre el endometrio y, por lo tanto, no predispone al cáncer de útero
 El raloxifeno es un MSRE de segunda generación relacionado con el tamoxifeno. Su
empleo clínico se basa en la capacidad para disminuir la resorción ósea y el ciclo
metabólico global del hueso. Induce el aumento de la densidad ósea y la disminución
de las fracturas vertebrales.
o El raloxifeno disminuye el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) en el suero; en cambio, carece de efecto sobre las lipoproteínas de alta
densidad (HDL) y el triacilglicerol.
 El clomifeno actúa como agonista estrogénico parcial e interfiriendo en la
retroestimulación negativa de los estrógenos sobre el hipotálamo. Este efecto aumenta
la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas que conducen a estimular la
ovulación.

Usos terapéuticos
  El tamoxifeno se utiliza en el tratamiento paliativo del cáncer de mama metastástico en
mujeres posmenopáusicas. También puede emplearse como tratamiento coadyuvante
después de la mastectomía o la radiación, así como para disminuir el riesgo del cáncer
de mama en las pacientes predispuestas.
 El raloxifeno sólo está autorizado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis
en las mujeres posmenopáusicas.
 El clomifeno se ha utilizado con éxito para tratar la infertilidad debida a ciclos
anovulatorios, pero no es eficaz en la disfunción ovulatoria por falla hipofisaria u
ovárica.

Farmacocinética

 Los MSRE se absorben bien luego de la administración oral.

o El tamoxifeno sufre metabolismo extenso por las enzimas del citocromo P450
(CYP450)
o El raloxifeno es convertido con rapidez en conjugados glucurónido por
metabolismo de primer paso. Más del 95% del raloxifeno está unido a las
proteínas plasmáticas. Tanto el compuesto original como los conjugados
siguen el ciclo enterohepático.
 La vía principal de excreción son las heces a través de la bilis.

Efectos adversos

o Los efectos adversos más frecuentes del tamoxifeno son bochornos y náuseas.
También son posibles irregularidades menstruales y sangrado vaginal. Debido a su
actividad estrogénica en el endometrio, se han informado hiperplasia y cáncer en
mujeres que reciben tratamiento prolongado con tamoxifeno.
o Dado que es metabolizado por diversas isozimas del CYP450, el tamoxifeno
experimenta muchas interacciones medicamentosas. Algunos inhibidores de CYP450
impiden la formación de metabolitos activos del tamoxifeno y quizá reduzcan su
eficacia (p. ej., amiodarona, haloperidol, risperidona). Por tanto, el uso concurrente
debe revisarse de manera cuidadosa en busca de interacciones medicamentosas
potenciales con tamoxifeno.
o Como en el caso de éste, algunos efectos secundarios comunes del raloxifeno son
bochornos y calambres en las piernas. Además, hay un mayor riesgo de trombosis
venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis de venas retinianas. Las mujeres con
antecedentes de episodios tromboembólicos venosos no deben recibir el fármaco.
Asimismo, debe evitarse el raloxifeno en mujeres embarazadas o que podrían
embarazarse.
o La coadministración con colestiramina puede reducir la absorción de raloxifeno
en 60%. Por tanto, estos fármacos no deben usarse juntos.
o Los efectos adversos del clomifeno se relacionan con la dosis e incluyen cefalea,
náuseas, eritema vasomotor, trastornos visuales y crecimiento ovárico. El riesgo de
partos múltiples (mellizos o trillizos) con clomifeno es de 3 a 5 por ciento.

PROGESTÁGENOS

 La progesterona, el progestágeno natural, se produce en respuesta a la hormona

luteinizante o lutropina (LH), tanto en la mujer (secretada por el cuerpo amarillo,
principalmente durante la segunda mitad del ciclo menstrual, y por la placenta),
como en el hombre (secretada por el testículo).
 También se sintetiza en la corteza suprarrenal en ambos sexos. En la mujer, la
progesterona promueve el desarrollo de un endometrio secretor que permite la
implantación de un embrión recién formado.
  Los altos niveles de progesterona que se liberan en la segunda mitad
del ciclo menstrual (fase luteínica) inhiben la producción de
gonadotropina y, por lo tanto, evitan una nueva ovulación.
 Si se produce la concepción, prosigue la secreción de progesterona y
el estado del endometrio se mantiene adecuado para la continuación
del embarazo, reduciéndose las contracciones uterinas. Si no tiene
lugar la concepción, cesa bruscamente la liberación de progesterona
a partir del cuerpo amarillo. Este descenso estimula el comienzo de
la menstruación.

Mecanismo de acción

 Es análogo al de las demás hormonas esteroideas, y produce:

1. Aumento del glucógeno hepático, probablemente a través de un mecanismo
mediado por la insulina
2. Descenso en la reabsorción renal de Na + por competencia con la aldosterona en
el receptor mineralocorticoide
3. Aumento de la temperatura corporal, por un mecanismo desconocido
4. Descenso de algunos aminoácidos plasmáticos,
5. Aumento de la excreción de nitrógeno en la orina.

Usos terapéuticos de los progestágenos

 Es compensar una deficiencia hormonal y la anticoncepción; en este último caso

suelen emplearse asociados con estrógenos en preparados monofásicos secuenciales.
 No es frecuente el uso de la progesterona propiamente dicha como tratamiento, porque
su rápida metabolización reduce su biodisponibilidad.
 Los progestágenos sintéticos que se usan para la anticoncepción son más estables en
el metabolismo de primer paso, y esto permite administrar dosis inferiores por v.o.
 Estos fármacos incluyen:
o Noretisterona
o Acetato de noretisterona
o Norgestrel
o Levonorgestrel
o Desogestrel
o Norgestimato
o Drospirenona
 La mayoría de los progestágenos sintéticos que se utilizan en los anticonceptivos
orales (p. ej., noretisterona, acetato de noretisterona, norgestrel, levonorgestrel ) son
derivados de la 19-nortestosterona y poseen cierta actividad androgénica debido a su
semejanza estructural con la testosterona.
 El acetato de medroxiprogesterona es un anticonceptivo inyectable, y la forma oral es
un progestágeno común, componente del TEP posmenopáusico.
 Otros usos clínicos de los progestágenos son el control de las hemorragias uterinas
disfuncionales y el tratamiento de la dismenorrea y la endometriosis.

Farmacocinética

 Un preparado micronizado de progesterona se absorbe rápidamente por v.o. Su

semivida plasmática es breve y se metaboliza casi por completo en el hígado.
  El metabolito glucuronizado (glucurónido de pregnanediol) se excreta principalmente
por el riñón.
 Los progestágenos sintéticos se metabolizan con menos rapidez. El acetato de
medroxiprogesterona tiene una vida de 30 días. Cuando se inyecta por vía i.m. o s.c. y
su acción dura 3 meses.
 El efecto de los demás progestágenos dura de 1 a 3 días.

Efectos adversos

 Cefalea, depresión, aumento de peso y cambios en la libido

 Algunos progestágenos, como los derivados de la 19-nortestosterona, tienen actividad
androgénica y pueden aumentar el cociente entre LDL y HDL del colesterol y causar
acné e hirsutismo.
 Los progestágenos menos androgénicos, como el norgestimato y la drospirenona, son
preferibles en las mujeres con acné.
 El acetato de medroxiprogesterona inyectable se ha asociado con un mayor riesgo de
osteoporosis y se ha recomendado limitar la duración de su empleo.

Antiprogesterona L a mifepristona

 Es un antagonista de la progesterona con actividad agonista parcial. [la mifepristona

posee también una potente actividad antiglucocorticoidea.]
 La administración de este fármaco al principio del embarazo induce el aborto en la
mayoría de los casos (hasta el 94%) por interferencia con la progesterona y descenso
de la gonadotropina coriónica humana.
 Los principales efectos adversos son hemorragias uterinas abundantes y la posibilidad
de un aborto incompleto.
 Sin embargo, la administración de misoprostol por v.o. o por vía intravaginal después
de una dosis única de mifepristona por v.o. finaliza eficazmente la gestación.

ANTICONCEPTIVOS

Anticonceptivos orales combinados: Los productos que contienen una combinación de un

estrógeno y un progestágeno son los anticonceptivos orales más comunes. Los comprimidos
monofásicos combinados contienen una dosis constante de un estrógeno y un progestágeno y
se toman durante 21 días.

 Los anticonceptivos orales trifásicos combinados tratan de imitar el ciclo natural y

contienen una dosis constante de estrógeno y dosis crecientes de progestágeno; se
toman durante tres períodos sucesivos de 7 días.
 Con ambos tipos de anticonceptivos orales se toman los comprimidos durante 21 días,
seguidos de 7 días de placebo.
 La hemorragia por privación ocurre durante el intervalo libre de hormonas.
 Los estrógenos habituales contenidos en los comprimidos combinados son el
etinilestradiol y el mestranol.
 Los progestágenos más comunes son la noretisterona, el acetato de noretisterona,
el norgestrel, el levonorgestrel, el desogestrel, el norgestimato y la drospirenona

Parche transdérmico: Contiene etinilestradiol y el progestágeno norelgestromina. Se aplica un

parche semanal durante 3 semanas en el abdomen, en la parte alta del tórax o en las nalgas.

 En la 4ª. semana no se aplica el parche y se produce la hemorragia por privación. El

parche transdérmico posee una eficacia comparable a la de los anticonceptivos orales;
sin embargo, se ha observado que es menos eficaz en las mujeres que pesan más de
 90 kg. Las contraindicaciones del parche y sus efectos adversos son similares a los
señalados para los anticonceptivos orales.
 Anillo vaginal: Con etinilestradiol y etonogestrel. El anillo se inserta y se mantiene
durante 3 semanas. Durante la 4ª. semana se elimina el anillo y se produce la
hemorragia por privación. La eficacia, las contraindicaciones y los efectos adversos del
anillo vaginal son similares a los observados con los anticonceptivos orales.

Anticonceptivos orales unitarios: Estos anticonceptivos sólo contienen un progestágeno,

habitualmente noretisterona o norgestrel (denominados «minipíldora»), y se toman diariamente
de modo continuado. Los anticonceptivos a base de progestágeno sólo aportan una dosis baja
y continua del fármaco. Estos preparados son menos eficaces que los anticonceptivos
combinados y pueden producir ciclos menstruales irregulares.

 Estos preparados pueden utilizarse en las madres que lactan (pues, a diferencia de los
estrógenos, los progestágenos no tienen efecto alguno sobre la producción de leche),
así como en las mujeres que no toleran los estrógenos, en las fumadoras o cuando
existen otras contraindicaciones para los productos que contienen estrógenos.

Progestágeno inyectable: El acetato de medroxiprogesterona es un anticonceptivo inyectable

que se administra cada tres meses. Está disponible en formulaciones para inyección i.m. y
subcutánea. Un efecto secundario común de este fármaco es el aumento de peso, amenorrea.
la recuperación de la fecundidad puede tardar varios meses después de suspenderlo. El
acetato de medroxiprogesterona puede contribuir a la pérdida ósea y predisponer a las
pacientes a osteoporosis y fracturas.

Dispositivo intrauterino con progestágeno: Con un implante subdérmico que contenga

etonogestrel se consigue una anticoncepción prolongada. Se coloca una cápsula de 4 cm por
vía s.c. en la parte superior del brazo, y ésta proporciona un efecto anticonceptivo durante 3
años aproximadamente. El implante es casi tan fiable como la esterilización y el efecto es
totalmente reversible cuando se retira quirúrgicamente. Una vez implantada la cápsula con
progestágeno, el resultado no depende del cumplimiento de la paciente, y esto explica en parte
el bajo porcentaje de fracasos asociado a este método.

 Los principales efectos adversos de los implantes son las irregularidades menstruales y
las cefaleas.

Dispositivo intrauterino con progestágeno: Un sistema de dispositivo intrauterino que libera

levonorgestrel constituye un método muy eficaz de anticoncepción a largo plazo, hasta por
cinco años. Es apropiado para mujeres que ya han tenido al menos un hijo y no tienen
antecedente de enfermedad inflamatoria pélvica o embarazo ectópico.

Mecanismo de acción

 Es probable que la combinación de estrógeno y progestágeno administrada durante

unas 3 semanas inhiba la ovulación.
 El estrógeno proporciona una retroestimulación negativa sobre la liberación de LH y de
folitropina u hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipófisis, y esto evita la ovulación.
 El progestágeno también inhibe la liberación de LH y espesa el moco cervical,
dificultando así el transporte de esperma. Al suspender el progestágeno se estimula la
hemorragia menstrual durante la semana del placebo.

Efectos adversos

Se cree que la mayoría de los efectos adversos se deben al componente estrogénico, pero los
efectos cardiovasculares reflejan la acción del estrógeno y del progestágeno. La incidencia de
efectos adversos con los anticonceptivos orales es relativamente baja y depende de los
compuestos específicos y las combinaciones empleadas.

- Los principales efectos adversos son urgencia mamaria, depresión, retención hídrica,
cefalea, náuseas y vómitos.
- Cardiovasculares: Tromboembolias, tromboflebitis, hipertensión, aumento de la
incidencia de infartos de miocardio y trombosis cerebral y coronaria.
- Carcinogenia: Incidencia del cáncer endometrial y ovárico. La incidencia de cáncer
cervicouterino puede aumentar con anticonceptivos orales, dado que es menos
probable que las mujeres usen métodos de barrera adicionales para la anticoncepción
que reducen la exposición al virus del papiloma humano
- Metabólicos: La tolerancia anormal a la glucosa (similar a los cambios que se observan
en el embarazo) se asocia a veces con los anticonceptivos orales. En las mujeres que
toman derivados de la nortestosterona es frecuente el aumento de peso.
- Lípidos séricos: Los estrógenos aumentan las HDL y reducen las LDL (un efecto
deseable), mientras que los progestágenos pueden anular algunos de los efectos
beneficiosos del estrógeno.

Contraindicaciones: Los anticonceptivos orales están contraindicados en los casos de patología

vascular cerebral, tromboembolias, neoplasias dependientes de los estrógenos, hepatopatías y
embarazo. Los anticonceptivos orales combinados no deben utilizarse en las pacientes
mayores de 35 años muy fumadoras.