Flavivirus

Flavivirus

Gustavo Kourí Flores

María G. Guzmán Tirado

INTRODUCCIÓN
Los términos virus transmitidos por artrópodos y por roedores se refieren a los factores
y condiciones ecológicas que gobiernan la transmisión de un grupo de agentes virales en la
naturaleza. La mayoría de estos se incluyen en familias y géneros del sistema universal de
clasificación de acuerdo con sus características morfológicas, morfogénicas, físicas, quími-
cas y de replicación, no obstante los términos ecológicos siguen teniendo una considerable
utilidad práctica. Existen más de 530 arbovirus y en ellos se incluyen virus pertenecientes a
las familias flaviviridae, alfaviridae, bunyaviridae, arenaviridae, filoviridae y reoviridae.
En el presente capítulo se discutirán aspectos de interés de la familia flaviviridae y en
capítulos siguientes se tratarán las restantes familias.
Los arbovirus son virus que se mantienen en la naturaleza en un ciclo que involucra a
artrópodos hematófagos (vector) y vertebrados (hospedero). Estos agentes son transmiti-
dos por el vector a un huésped susceptible. En estos últimos se desarrolla una viremia (virus
en sangre) suficiente en título y duración para infectar a aquellos vectores que piquen al
huésped. Generalmente, la infección del vector es de por vida.
Algunos arbovirus pueden ser transmitidos mecánicamente y otros pueden ser transmi-
tidos a través de diferentes secreciones del hospedero infectado. Entre los vectores se
destacan los mosquitos y las garrapatas aunque cualquier artrópodo hematófago puede en
principio transmitir un arbovirus. Algunos hospederos vertebrados sirven solo como fuente
para la infección del vector mientras que en otros la enfermedad se produce. Los primeros
junto a los vectores sirven como reservorios, diseminadores y amplificadores de los arbovirus.
En general, los pájaros y roedores son los principales huéspedes vertebrados. Además de la
transmisión biológica entre huéspedes vertebrados sensibles efectuada por artrópodos
hematófagos, se puede producir la transmisión transovárica y posiblemente venérea entre
artrópodos. Los arbovirus se reproducen y causan viremia en los vertebrados, se multiplican
en los tejidos de los artrópodos y después de un período de incubación extrínseca, son
transmitidos a otros vertebrados mediante la picadura de los artrópodos.
Los virus transmitidos por roedores son aquellos que persisten en la naturaleza por la
transmisión dentro de una misma especie o entre especies diferentes de roedores sin que
participen artrópodos vectores.

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Microbiología y Parasitología Médicas

La infección viral, generalmente, es crónica en el roedor y se pueden transmitir por

contacto directo con las secreciones salivales o venéreas, la leche, orina o infección
intrauterina. Estos agentes se transmiten indirectamente al hombre, en particular, por la orina
o saliva del roedor que sufre la infección crónica.

FLAVIVIRUS
La familia Flaviviridae está formada por tres géneros, los Flavivirus, los Pestivirus y la
Hepatitis C. Estos tres géneros aunque con diversas propiedades biológicas y sin reactividad
serológica cruzada, son similares en términos de morfología, organización del genoma y
estrategia de replicación. El género Flavivirus está constituido por 69 virus de los que 67 se
consideran arbovirus (virus transmitidos por artrópodos), destacándose aquellos transmiti-
dos por mosquitos como la Fiebre Amarilla y el Dengue, los transmitidos por garrapatas
como la encefalitis transmitida por garrapatas y los zoonóticos (transmitidos entre roedores
o murciélagos en los que el artrópodo vector se desconoce). Ciertos Flavivirus son recono-
cidos como importantes patógenos para el hombre y los animales.
Se reconoce al virus de la fiebre amarilla (FA) como el prototipo de la familia.

CARACTERÍSTICAS DE LOS VIRUS

Los flavivirus son virus esféricos de aproximadamente 40 a 60 nm de diámetro. Su
genoma está protegido por una cápside proteica la cual está rodeada por una envoltura
lipoproteica que presenta pequeñas proyecciones en su superficie las que al microscopio
electrónico representan la glicoproteína de la envoltura (Fig. 73.1). Debido a la presencia de
envoltura lipídica son susceptibles a las lipasas y solventes lipídicos como el cloroformo y la
acetona los que llevan a la inactivación (destrucción de la infectividad) de estos agentes. En
general, los flavivirus son sensibles a los pH ácidos y temperaturas elevadas, luz ultravioleta,
irradiación gamma, y diferentes desinfectantes como alcohol, yodo, fenol, cloro entre otros.

ESTRUCTURA DEL GENOMA

El genoma de los flavivirus es un ARN de simple cadena de polaridad positiva de
aproximadamente 11 kb. Este genoma tiene un marco de lectura de 10 000 bases situado entre
dos regiones no codificantes, el extremo 5´(de 95 a 132 bases) y el extremo 3´ (de 114 a 624
bases) (Fig. 73.2). Ambos extremos son de gran importancia en la replicación del ARN. El

Fig. 73.1 Estructura de las

flavivirus.

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 Flavivirus

producto de la translación del ARN es clivado postranslacionalmente en sitios específicos

mediante proteasas celulares y virales. El ARN codifica para tres proteínas estructurales
(cápside, membrana y envoltura) y para siete no estructurales. El orden de los productos de
clivaje en la poliproteína es NH2-C-prM(M)-E-NS1-NS2a-NS2b-NS3-NS4a-NS4b-NS5-COOH.

Fig. 73.2 Genoma de los flavivirus.

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
El virión maduro está constituido por tres proteínas estructurales, la proteína de la
cápside (C) de 12 kd, la glicoproteína de la envoltura (E) de 53 kd y la de membrana (M) de
8 kd. La glicoproteína prM es el precursor de la proteína M, esta última presente en el virión
maduro. Las proteínas M y E están asociadas a la envoltura lipídica. La proteína E se consi-
dera la de mayor importancia desde el punto de vista estructural y funcional. En ella radican
las principales funciones biológicas como hemaglutinación (capacidad de aglutinar eritrocitos
de ganso), neutralización, enlace del virión a los receptores celulares, así como fusión
endosomal a pH bajos.

PROTEÍNAS NO ESTRUCTURALES
La glicoproteína NS1 está presente en la célula, en su superficie y en forma extracelular.
Se le ha asignado un papel en la replicación viral y es capaz de inducir cierto grado de
inmunidad protectora posiblemente por lisis celular mediada por complemento.
La proteína NS3, de 68 a 70 kd está muy conservada entre los flavivirus. Se considera la
proteasa viral aunque también tiene función helicasa y trifosfatasa. Esta aporta un elevado
número de epitopes de células T de importancia en la protección y en la patogenia de las
infecciones por flavivirus.
La proteína NS5 de 103 a 104 kd es la más conservada entre los flavivirus y se considera
la ARN polimerasa viral. Tiene además actividad metiltransferasa.
Poco se conoce de las funciones de las proteínas NS2a, NS2b, NS4a y NS4b. Se sabe
que el extremo carboxilo terminal de la NS2b junto al extremo amino de la NS3 constituye la
proteasa viral de los flavivirus.

CARACTERÍSTICAS ANTIGÉNICAS
Mediante la técnica de inhibición de la hemaglutinación se ha demostrado que los
flavivirus muestran sitios antigénicos comunes lo que permitió su clasificación original
como grupo B de los arbovirus en el año 1950, basándose en la reactividad frente a sueros
policlonales. Actualmente se reconocen ocho complejos antigénicos basados en las relacio-
nes antigénicas estudiadas utilizando la técnica de neutralización frente a antisueros
policlonales aunque un grupo de flavivirus no está estrechamente relacionado (Cuadro
73.1). Los antisueros policlonales y monoclonales han permitido identificar en los flavivirus
la presencia de diferentes determinantes antigénicos: grupo, complejo, tipo, subtipo, cepa
los que representan las diferencias antigénicas en la proteína de la envoltura. El árbol evolu-
tivo a partir de las secuencias aminoacídicas de las proteínas de envoltura de los flavivirus
muestra una relación entre estos agentes muy parecida a la obtenida mediante los estudios
de neutralización con antisueros policlonales.
La proteína E es la principal en términos de desarrollo de anticuerpos neutralizantes e
inmunidad protectora. A su vez, esta proteína es capaz de inducir el fenómero de amplifica-
ción de la infección viral por anticuerpos (ADE) de gran importancia en la etiopatogenia del
dengue hemorrágico. La proteína M también es capaz de inducir cierto grado de protección
y actividad neutralizante. Las proteínas NS1 y NS3 también son capaces de inducir cierto
grado de protección.

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Microbiología y Parasitología Médicas

Cuadro 73.1. Complejos antigénicos en los flavivirus

Complejo antigénico Agentes virales* Vector

Encefalitis por garrapatas Encefalitis primavera verano rusa, fiebre Garrapatas

hemorrágica de Omsk, Louping Ill,
Powasan
Tyuleniy Tyuleniy, Meaban Garrapatas
Encefalitis japonesa Encefalitis japonesa, encefalitis de San
Luis, encefalitis del Valle de Murray, Mosquitos
fiebre del oeste del Nilo, Kunjin
Ntaya Ntaya Mosquitos
Uganda S Uganda S, Banzi, Edge Hill Mosquitos
Dengue Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4 Mosquitos
Río Bravo Río Bravo, Dakar bat Ninguno
Modoc Modoc, Sal Vieja, San Perlita, Juliapa Ninguno

*Ejemplos de algunos de los virus de cada complejo antigénico.

REPLICACIÓN
Los flavivirus pueden replicarse en células de mamífero, mosquitos y de aves. La
replicación comienza cuando la partícula viral se une a la célula a través de receptores no bien
definidos en la actualidad. El receptor viral está localizado en la proteína E. Después de la
unión viral, se produce la entrada del virión a la célula a través de un mecanismo de endocitosis
y fusión directa con la membrana plasmática a pH bajos. Posteriormente se produce la
translación primaria del ARNm y su producto proteico es clivado en proteínas que servirán
para producir el virión y los componentes de la replicación. A su vez, la replicación del virión
comienza con la síntesis de cadenas complementarias negativas las que son utilizadas como
moldes para la producción adicional del ARN genómico. Estas cadenas positivas pueden ser
utilizadas para la translación de los péptidos estructurales y no estructurales o en la síntesis
de ARN de cadena negativa o ser encapsidados para formar nuevos viriones. La maduración
del virión ocurre en el retículo endoplásmico y la salida ocurre por exocitosis.

PATOGENIA
El agente viral es introducido en el hospedero a través de la saliva del mosquito infecta-
do. El virus se replica en el punto de inoculación y a nivel de los ganglios linfáticos. A partir
de aquí se libera al torrente sanguíneo y alcanza diferentes órganos. El tropismo viral es
variado y, generalmente, incluye el sistema nervioso, las fibras musculares y el miocardio, el
endotelio vascular, las glándulas endocrinas y exocrinas, los músculos lisos, etc.
El cuadro clínico producido por los flavivirus es variado observándose desde infeccio-
nes subclínicas o inaparentes, síndromes febriles, síndrome meningoencefálico y síndromes
hemorrágicos.

DIAGNÓSTICO
La enfermedad presenta una fase virémica de corta duración. En general, la viremia está
presente desde 2 y 3 días antes del comienzo de los síntomas hasta 2 y 3 días después. De 5 a
6 días después del comienzo de los síntomas comienza el desarrollo de anticuerpos IgM y
más tardíamente los anticuerpos de tipo IgG. Los primeros tienen una corta duración en
sangre (1-2 meses) y los segundos duran de por vida. En la figura 73.3 se presentan las vías
utilizadas para realizar el diagnóstico de estos agentes. Para el aislamiento viral se utilizan
cultivos celulares de mamíferos y artrópodos en dependencia del agente y la sospecha
clínica. También han sido utilizados los ratones lactantes inoculados por vía intracerebral
(los flavivirus producen una encefalitis en los mismos), así como mosquitos de diferentes
géneros inoculados por vías intratorácica o intracerebral. La identificación del agente se

312
 Flavivirus

realiza mediante inmunofluorescencia indirecta utilizando sueros hiperinmunes monoclonales

y policlonales. Mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) puede
detectarse la presencia del genoma de estos agentes permitiendo un diagnóstico rápido de
los mismos. Los ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) han sido utilizados para detectar la
presencia de anticuerpos IgM (indicativos de una infección reciente) e IgG. Otras técnicas
serológicas como la inhibición de la hemaglutinación y la neutralización también han sido
empleadas. Finalmente, diferentes métodos inmunohistoquímicos han sido empleados para
la detección del antígeno viral en muestras de tejido.

Fig. 73.3 Diagnóstico de los flavivirus.

INMUNIDAD
Se estima que estos agentes producen una inmunidad protectora de por vida siendo
importante en la recuperación de la infección la respuesta inmune celular y humoral.

FLAVIVIRUS ASOCIADOS CON CUADROS

MENINGOENCEFÁLICOS

Encefalitis de San Luis. La enfermedad es producida por el virus de la encefalitis de San

Luis (ESL) el que es miembro del subgrupo antigénico de la encefalitis japonesa. Este agente
puede producir una encefalitis, meningitis aséptica y un síndrome febril acompañado de
fiebre. Generalmente, la forma severa de la enfermedad se observa en los mayores de 60 años
quienes con elevada frecuencia desarrollan encefalitis. El período de incubación varía de 4 a
21 días. La enfermedad comienza con malestar general, fiebre, escalofríos, cefalea, anorexia,
náuseas, mialgias seguido a los pocos días por la aparición de signos meníngeos y
neurológicos. Los hallazgos más prominentes son reflejos alterados, tremor, y signos talámicos,
así como disfunción cerebelar (nistagmo, ataxia). Algunos pacientes desarrollan convulsio-
nes. La mortalidad se incrementa con la edad desde 2 % en los adultos jóvenes hasta 22 % en
los ancianos. La enfermedad puede complicarse por infecciones bacterianas, hemorragia
gastrointestinal y embolismo pulmonar. En los exámenes de laboratorio se observa un incre-
mento de los leucocitos y de las transaminasas en suero. Puede observarse piuria, hematuria
y proteinuria. El LCR muestra moderada pleocitosis principalmente por linfocitos, y niveles
elevados de proteína. La convalecencia puede ser prolongada en un gran número de pacien-
tes y se acompaña de astenia, irritabilidad, depresión, pérdida de memoria y cefalea.
La presencia de anticuerpos IgM en el LCR es criterio diagnóstico y se detecta a los 3 y
5 días de comienzo de los síntomas. También pueden detectarse niveles de anticuerpos IgM
en el suero los que aparecen a partir del cuarto día de los síntomas y duran hasta 60 días de
la enfermedad. El aislamiento viral en suero y LCR es infrecuente aunque puede lograrse en
aproximadamente el 50 % de los fallecidos a partir de homogenizados de cerebro.
El tratamiento es de soporte y no se utilizan drogas antivirales
Cada 5 a 15 años se han producido brotes de ESL en los Estados Unidos aunque existe
una endemia baja de menos de 50 casos cada año. La tasa de mortalidad es, en general, de 7 %
aunque varía en dependencia de la edad. Las infecciones inaparentes en los niños son
frecuentes. En general, la enfermedad se presenta en los meses de verano. El ciclo de

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Microbiología y Parasitología Médicas

transmisión involucra aves y mosquitos del género Culex spp (principalmente Culex pipiens
y quinquefasciatus). En las Américas la enfermedad se observa en forma esporádica. Actual-
mente no existe una vacuna disponible contra la ESL por lo que el control del vector es el
método más utilizado en la prevención y control. La vigilancia incluye la detección de la
actividad viral mediante aislamiento viral y detección del genoma viral por RCP en pooles de
mosquitos, así como la detección de anticuerpos en el suero de aves.

FLAVIVIRUS QUE CAUSAN SÍNDROME FEBRIL,

ARTRALGIA Y ERUPCIÓN
Dengue y dengue hemorrágico. En la actualidad se considera que el dengue y su forma
severa el dengue hemorrágico (DH) es la principal arbovirosis que afecta al hombre en
términos de morvilidad y mortalidad. El complejo dengue está formado por cuatro serotipos
(dengue 1, 2, 3 y 4) los que presentan en su envoltura antígenos específicos de tipo y de
complejo. Las manifestaciones clínicas del dengue varían desde un cuadro febril indiferen-
ciado observado principalmente en niños pequeños, el cuadro de la fiebre del dengue (FD) y
la forma severa, el DH. La FD se caracteriza por su comienzo brusco acompañado de fiebre
elevada, astenia, anorexia, artralgias y mialgias, dolor retrocular, erupción y cefalea intensa.
Algunas manifestaciones hemorrágicas menores como petequias y epistaxis pueden obser-
varse. La convalecencia puede ser prolongada aunque el paciente se recupera totalmente.
Puede observarse disminución de los glóbulos blancos. El DH comienza en forma similar a la
FD, pero al tercer o cuarto día de comienzo de la fiebre, se produce una caída de la misma
acompañada de algún tipo de sangramiento como petequias, epistaxis, sangramiento por las
punturas, hematemesis, melena y metrorragia en la mujer. Es criterio diagnóstico la presencia
de hemoconcentración evidenciada por incremento del hematocrito en 20 % o más o ascitis
y efusión pleural, así como trombocitopenia de <100 000 plaquetas/mm3. El síndrome de
choque por dengue se observa en un número menor de casos y se caracteriza por hipotensión,
piel fría, irritabilidad y choque. El DH ha sido clasificado en varios grados de severidad, el
grado I se caracteriza por fiebre y una prueba del torniquete positiva como único sangramiento.
El grado II se acompaña de fiebre y algún tipo de manifestación hemorrágica. En los grados
III y IV el paciente presenta choque el cual es prácticamente irreversible en el grado IV
(Cuadro 73.2). En todos los casos está presente la hemoconcentración y la trombocitopenia.
El tratamiento es de soporte e incluye reposo, antipiréticos y analgésicos.
El diagnóstico específico depende del aislamiento del agente a partir de suero o
homogenados de muestras de tejidos (hígado, bazo, ganglios en los casos fatales) en culti-
vos celulares de células de mamífero, mosquitos o mediante la inoculación intratorácica en
mosquitos de los géneros Toxorhynchites y Aedes. La identificación viral se realiza utilizan-
do anticuerpos monoclonales específicos a los cuatro serotipos virales. La RCP permite la
detección del genoma viral en pocas horas. El diagnóstico serológico depende de la detec-
ción de anticuerpos IgM utilizando ELISA o de la demostración de seroconversión de
anticuerpos en un par de sueros tomados en la fase aguda y en la convaleciente de la
enfermedad mediante ELISA o inhibición de la hemaglutinación.
El dengue se transmite en un ciclo que involucra al hombre y mosquitos del género
Aedes. Se observa principalmente en zonas tropicales como Sudeste Asiático y Pacífico
Occidental, la región de las Américas incluyendo el Caribe, Australia y África donde existen
elevadas densidades del vector principal, el mosquito Aedes aegypti (Fig. 73.4 y 5). El período
de incubación en el hombre es de 7 a 10 días y el período de incubación extrínseca en el

Cuadro 73.2. Grados de severidad en el dengue hemorrágico*

Grado severidad Características

Grado I Fiebre, síntomas no específicos, prueba del torniquete positiva

Grado II Sangramiento espontáneo (petequias, equímosis, epistaxis,
hematemesis, metrorragia entre otros)
Grado III Fallo circulatorio (pulso rápido y débil, estrechamiento de la
presión del pulso, o hipotensión, piel fría)
Grado IV Choque profundo con tensión arterial y pulso no detectables

* Todos se acompañan de trombocitopenia (< 100 000 plaquetas/mm3) y hemoconcentración.

314
 Flavivirus

Fig. 73.4. Distribución mundial del dengue y el dengue hemorrágico, 1975-98.

mosquito es de hasta 15 días. Durante este último el virus se multiplica en el vector el cual
queda infectado de por vida. Solo la hembra es capaz de transmitir la enfermedad.
En los últimos años se ha observado la emergencia y reemergencia de la enfermedad en
diferentes áreas del mundo, relacionado al hecho de la expansión del vector principal, el
Aedes aegypti. Anualmente se reportan más de 100 000 000 de personas afectadas, se consi-
dera que más de 100 países han reportado actividad de dengue y que 2,5 billones de personas
viven en áreas de riesgo. La tasa de ataque de la enfermedad es de 4 % y la tasa de letalidad
oscila entre 5/10 %. La urbanización no planificada, los serios problemas de abasto de agua,
de recolección de desechos sólidos, el deterioro de los programas de salud incluyendo los
programas de control del vector, las migraciones, el tráfico aéreo, son varios de los factores
que han incidido en esta emergencia.
La infección homotípica (por un serotipo) produce inmunidad homóloga de por vida y
heteróloga (a los serotipos restantes) de corta duración. El cuadro grave de la enfermedad se
ha observado principalmente en aquellos individuos que sufren una segunda infección por
un serotipo diferente del virus. Anticuerpos de tipo IgG de reactividad cruzada de la
primoinfección se unen al segundo serotipo infectante y se forman inmunocomplejos los que
facilitan la entrada del virus a la célula diana (monocitos) a partir de la unión del fragmento Fc de
la inmunoglobulina al receptor Fc de la célula (Fig. 73.6). Estos monocitos infectados activan los
linfocitos T CD4+ de memoria inducidos por la infección primaria los que producen linfoquinas
como INF e IL-2. El primero regula la expresión de receptores Fc en el monocito y las moléculas
HLA clase I y II (el aumento en estos receptores incrementa el número de células infectadas
por los inmunocomplejos virus-anticuerpos y la regulación de las moléculas HLA facilita el
reconocimiento de los antígenos del dengue). La lisis de los monocitos infectados por el virus
dengue puede liberar monoquinas y mediadores químicos. El sistema del complemento puede
activarse por los complejos antígeno-anticuerpo. El incremento rápido en linfoquinas,
monoquinas, mediadores químicos y los productos de la activación del complemento pueden
llevar al incremento de la permeabilidad vascular, trastornos de la coagulación y hemorragia.

315
Microbiología y Parasitología Médicas

Fig. 73.5. Distribución actual y potencial del Aedes aegypti, 1998.

La dinámica de transmisión de
los virus del dengue está determina-
da por la interacción de factores del
ambiente, el agente, el huésped y el
vector. Los mismos se clasifican en
macrodeterminantes y
microdeterminantes. En los primeros
se destacan los ambientales (latitud,
Fig. 73.6. Amplificación dependiente
de anticuerpos. elevación, temperatura y humedad
relativa) y los sociales (densidad de
población, patrones de urbanización,
abastecimiento de agua entre otros). En los microdeterminantes están la edad, sexo, estado
inmune, condiciones de salud y ocupación del hospedero, el nivel de viremia que produce el
gente viral y la abundancia y tipos de mosquitos, densidad de hembras adultas, edad de las
mismas, frecuencia de alimentación, preferencia por el hospedero. En los Cuadros 73.3 y 4 se
presentan los macro y microfactores determinantes de la transmisión del dengue. Entre los
factores que condicionan la aparición de epidemias de DH se encuentran la infección secunda-
ria, la secuencia de infección, la virulencia viral, la susceptibilidad individual, la intensidad de la
transmisión del dengue y la circulación simultánea de varios serotipos.
La figura 73.7 muestra los factores dependientes del huésped, vector y ambiente que
influyen en el desarrollo de las epidemias de DH según Kourí y cols. 1987.
Actualmente no se dispone de una vacuna efectiva para esta entidad aunque se realizan
investigaciones con el objetivo de desarrollar una vacuna que proteja frente a los cuatro
serotipos virales. Se trabaja en el desarrollo de vacunas de primera generación (vacunas
atenuadas e inactivadas), así como de segunda (recombinantes, quiméricas) y de tercera
generación (vacunas ADN). Hasta que no se disponga de una vacuna efectiva, el control de
la enfermedad se basará en el control y erradicación del mosquito vector, el Aedes aegypti.

316
 Flavivirus

Cuadro 73.3. Factores macrodeterminantes en la transmisión del dengue

Ambientales Latitud: 35 N a 35 S
Elevación: < 2 200 m
Temperatura: 15-40 °C
Macrodeterminantes Humedad relativa moderada a alta

Sociales Densidad de población: moderada a alta

Insuficiente suministro de agua
Colección inadecuada de los deshechos sólidos
Status socioeconómico
Creencias y costumbres sobre el dengue

Cuadro 73.4. Factores microdeterminantes en la transmisión del dengue

Factores del huésped Edad, sexo

Status inmune
Condiciones de salud
Ocupación

Factores del agente Nivel de viremia

Factores del vector Abundancia y tipos de criaderos

Densidad de la hembra adulta
Edad de las hembras
Frecuencia de alimentación
Preferencia por el huésped
Disponibilidad de huéspedes
Susceptibilidad a la infección

Fig. 73.7 Dengue hemorrágico.

FLAVIVIRUS QUE CAUSAN FIEBRES HEMORRÁGICAS

Fiebre amarilla. La fiebre amarilla se reconoce como enfermedad en 1648, en México.
Durante los siglos XVII hasta principios del XX se produjeron epidemias en la región de las
Américas incluyendo el sur de los Estados Unidos. En 1881, Carlos Finlay presenta su teoría
donde propone que los mosquitos eran los transmisores de esta enfermedad e incluso hace
experimentos en voluntarios humanos logrando la transmisión de un individuo enfermo a
uno sano. Posteriormente, se demuestra la existencia de un ciclo selvático tanto en las
Américas como en África que involucra monos y especies selváticas de mosquitos.

317
Microbiología y Parasitología Médicas

El virus de la fiebre amarilla es el prototipo de la familia y no pertenece a ningún grupo

antigénico en particular. Después de un período de incubación en el individuo de 3 a 6 días
produce una enfermedad que puede variar desde un cuadro benigno, con síntomas
inespecíficos y fiebre hasta el cuadro fulminante y menudo fatal.
La forma severa de la enfermedad comienza con fiebre aguda, escalofríos, cefalea, mialgia
generalizada, anorexia, náuseas y vómitos y hemorragias gingivales o epistaxis. Esta etapa
(período de infección) de 3 días aproximados de duración es seguida por el llamado período
de remisión de 24 h de duración, en el que, generalmente, los síntomas se mitigan. Posterior-
mente, la fiebre y los síntomas reaparecen, principalmente, en forma de vómitos, dolor
epigástrico, postración y aparece la ictericia (período de intoxicación). En esta fase aparecen
los anticuerpos. Se observan los vómitos en borra de café (vómito negro), melena, metrorragia,
petequias, equímosis. Se produce deshidratación producto de los vómitos y disfunción
renal con albuminuria súbita y oliguria. La muerte ocurre entre el 20 y 50 % de los casos
severos entre el séptimo al décimo día de la enfermedad y es precedida por ictericia, hemorra-
gias, hipotensión, oliguria y azotemia. Los signos terminales de la enfermedad son la
hipoglicemia, estupor, delirio, y coma. Se observa leucopenia, elevación de la bilirrubina y
las transaminasas del suero, trombocitopenia, tiempo prolongado de la coagulación y de
protombina entre otros. La convalecencia puede ser prolongada con astenia profunda.
El diagnóstico específico depende del estudio histopatológico (observación de los
Cuerpos de Councilman en los hepatocitos), aislamiento viral (a partir de suero o muestras de
tejidos), detección del genoma del agente mediante RCP utilizando las mismas muestras, la
detección de antígeno viral en suero mediante técnicas inmunoenzimáticas o en tejidos
mediantes tinción inmunohistoquímica. Los métodos serológicos para detectar anticuerpos
IgM mediante ELISA o incremento en los niveles de anticuerpos IgG en un par de sueros
tomados en la fase aguda y convaleciente de la enfermedad también son utilizados en el
diagnóstico de laboratorio.
El tratamiento es de sostén.
La fiebre amarilla es considerada una enfermedad zoonótica. Se estima que anualmente
afecta más de 200 000 personas y causa más de 30 000 muertes. Tiene tres patrones de
transmisión, el selvático, el urbano y un ciclo intermedio que une los dos patrones anterio-
res. El vector principal urbano es el Aedes aegypti (el virus se transmite cuando un mosquito
pica a un humano infectado y después de un período de incubación extrínseca de 12 a 21 días
de duración pica a otro individuo susceptible). En el patrón selvático, los monos son los
hospederos primarios y el hombre es un huésped accidental. En América del Sur la enferme-
dad se asocia a aquellos trabajadores que entran a la selva a cortar madera. En el ciclo
intermedio se observa transmisión de hombre a hombre y de mono a hombre (Figs. 73.8 y 9).
La vacuna 17D, es una vacuna efectiva y segura. Esta es una vacuna viva atenuada
preparada en embriones de pollos infectados. El 95 % de los vacunados desarrollan inmuni-
dad protectora en los 10 días posteriores a la vacunación y se considera que la protección
dura por un período de 10 años. Las reacciones adversas por la vacunación son extremada-
mente raras e incluyen cefalea y malestar. Se recomienda la vacunación en aquellas áreas
donde existe fiebre amarilla selvática y a aquellos individuos que entraran a zonas en riesgo.

Fig. 73.8. Ciclos selvático y urbano de

la fiebre amarilla (Américas).

318
 Flavivirus

Fig. 73.9. Ciclo selvático, intermedio

urbano de la fiebre amarilla (África).

RESUMEN
Los términos virus transmitidos por artrópodos y por roedores se refieren a los
factores y condiciones ecológicas que gobiernan la transmisión de un grupo de agen-
tes virales en la naturaleza. La mayoría de los mismos se incluyen en familias y géneros
del sistema universal de clasificación de acuerdo con sus características morfológicas,
morfogénicas, físicas, químicas y de replicación, no obstante los términos ecológicos
siguen teniendo una considerable utilidad práctica.
Los arbovirus son virus que se mantienen en la naturaleza en un ciclo que involucra
a artrópodos hematófagos (vector) y vertebrados (hospedero). Estos agentes son trans-
mitidos por el vector a un huésped susceptible.
Dentro de los arvovirus el género Flavivirus de la familia Flaviviridae está cons-
tituido por 69 virus de los que 67 se consideran arbovirus destacándose aquellos
transmitidos por mosquitos como la fiebre amarilla y el dengue, los transmitidos por
garrapatas como la encefalitis transmitida por garrapatas y los zoonóticos (transmiti-
dos entre roedores o murciélagos en los que el artrópodo vector se desconoce). Ciertos
flavivirus son reconocidos como importantes patógenos para el hombre y los animales.
Los flavivirus son virus ARN de simple cadena y polaridad positiva. Su genoma
está protegido por una cápside y esta por una envoltura lipoproteica.
La enfermedad presenta una fase virémica de corta duración. En general, la viremia
está presente desde 2 y 3 días antes del comienzo de los síntomas hasta 2 y 3 días
después. De 5 a 6 días después del comienzo de los síntomas comienza el desarrollo de
anticuerpos IgM y más tardíamente los anticuerpos de tipo IgG.
Se reconocen tres síndromes clínicos producidos por los flavivirus:
meningoencefalitis, fiebre y rash y fiebres hemorrágicas.
En la actualidad se considera que el dengue y su forma severa el dengue
hemorrágico (DH) es la principal arbovirus que afecta al hombre en términos de
morbilidad y mortalidad. Las manifestaciones clínicas del dengue varían desde un cua-
dro febril indiferenciado observado, principalmente, en niños pequeños, el cuadro de la
fiebre del dengue (FD) y la forma severa, el DH. El dengue se transmite en un ciclo que
involucra al hombre y mosquitos del género Aedes. Se observa principalmente en zonas
tropicales como Sudeste Asiático y Pacífico Occidental, la región de las Américas
incluyendo el Caribe, Australia y África donde existen elevadas densidades del vector
principal, el mosquito Aedes aegypti. Actualmente no se dispone de una vacuna efec-
tiva para esta entidad por lo que el control de la misma se basa en el control y erradica-
ción del mosquito vector, el Aedes aegypti.

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Microbiología y Parasitología Médicas

BIBLIOGRAFÍA
Bravo J, Kourí G, [Link]án, 1987. Why Dengue Hemorrhagic Fever in Cuba.I Individual risk factors for
Dengue Hemorrhagic Fever? Trans. Royal Soc. Trop. Med Hyg 81: 816-20.
Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. Editado por D.J. Gubler y G. Kuno. CAB International, 1997.
Diagnostic Procedures for Viral, Rickettsial and Chlamydial Infections. 7th Edition. Editado por E.H.
Lennette, D.A. Lennette, E.T. Lennette. American Public Health Association, 1995.
Guzmán MG, Kourí G, 1996. Advances in dengue diagnosis. Clin Diagnostic Immunol, 3: 621-27.
Guzmán MG, Kourí G, Halstead SB Do escape mutants explain the rapid increase in dengue case fatality
rates? Lancet (in press).
Guzmán MG, Huelva G, Saenz E, Quiroz E, Reyes E, Balmaseda A, González A Kourí G, 1998. Reintroducción
del dengue 3 en las Américas, 1994-1996. Archivos Venezolanos de Medicina Tropical 2: 8-19.
Guzmán MG, Kourí G, Bravo, J. La Emergencia de la Fiebre Hemorrágica del Dengue en las Américas: Re-
emergencia del Dengue. Rev Cub Med Trop (In press).
Guzmán MG, 1998. Avances para la obtención de una vacuna para el Dengue. Acta Científica Venezolana,
49:10-17.
Guzmán MG, Kourí G, 1998. Advances in the molecular epidemiological studies on dengue viruses. Archi-
vos Venezolanos de Medicina Tropical, 1:1-19
Harrison Principios de Medicina Interna. Editado por A.S. Fauce, E. Braunwald, K.J. Isselbacher, J.D.
Wilson, J.B. Martin, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo. 14a edición, 1998.
Kourí G, Guzmán MG, Bravo B, 1987. Why Dengue Hemorrhagic Fever in [Link] An integral analysis.
Trans. Royal Soc. Trop. Med Hyg, 81: 821-23.
Kourí G, Guzmán MG, Valdés L, Carbonell I, Rosario D, Vázquez S, Laferté J, Delgado J, Cabrera MV, 1998.
Reemergence of Dengue in Cuba : a 1997 Epidemic in Santiago de Cuba. Emerging Infectious Diseases,
4: 89-92.
Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg. Editado por G.F. Brooks, S.A. Morse, J.S. Butel. El
Manual Moderno, Mexico, 1998.
Monath T, Heinz FX. Flaviviruses. Fields Virology. Third Edition. Editado por B.N. Fields, D.M. Knipe,
P.M. Howley et al. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996.
Monath T, 1997. Epidemiology of yellow fever: current status and speculations on future trends. Factors
in the Emergence of Arbovirus Diseases. JF Saluzzo, B Dodet eds. Elsevier, Paris.
Organización Panamericana de la Salud, 1985. Virosis transmitidas por artrópodos y roedores. Serie de
Informes Técnicos 719.
Pan American Health Organization, 1994. Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever in the Americas:
Guidelines for Prevention and Control. Scientific Publication N0. 548.
Pelegrino JL, Suárez M, Guzmán MG, Vázquez S, Benítez N, 1996. Vigilancia de las Encefalitis de San Luis,
Equina del Este y Equina del Oeste en la provincia de Ciego de Ávila. Rev Cub Med Trop Vol-25 48:
109-13.
Rice CM, 1996. Flaviviridae: the viruses and their replication. Fields Virology. Third Edition. Editado por
B.N. Fields, D.M. Knipe, P.M. Howley et al. Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia, 1996.
Rosario D, Álvarez M, Díaz J, Contreras R, Vázquez S, Rodríguez R, Guzmán MG, 1998. Rapid detection
and typing of Dengue viruses from clinical samples using Reverse Transcriptase- Polymerase Chain
Reaction. Pan American Journal of Public Health, 4:1-5.
Vázquez S, Saenz E, Huelva G, González A, Kourí G, Guzmán MG, 1998. Detección de IgM contra el virus
dengue en sangre total absorbida en papel de filtro. Revista de la Organización Panamericana de la Salud,
3: 174-78.
World Health Organization, 1998. Yellow Fever. Division of Emerging and other Communicable Diseases
Surveillance and Control. Global Programme for Vaccines and Immunization. Expanded Programme
on Immunization.
World Health Organization, 1998. Yellow Fever- Technical Consensus Meeting. Division of Emerging and
other Communicable Diseases Surveillance and Control. Global Programme for Vaccines and
Immunization. Expanded Programme on Immunization.

320