Artículo especial 47.
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Heteroplasia ósea progresiva. Una causa de osificación
ectópica recién identificada
A. Moralesa, O. Nietob, F. Lópezc, O. Illerad y J. Bachillerd
a
Profesor Asociado de Reumatología. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Médico Adjunto. Servicios de
a,d
Reumatología y bDermatología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. cMédico Adjunto. Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital La Paz. Madrid. España.
Una enfermedad recién descrita Descripción del caso
El reconocimiento de la heteroplasia ósea progresi- J.G.M. nació en 1966, en Las Palmas de Gran Cana-
va (HOP) como una entidad independiente se pro- ria, producto de un parto prematuro (al octavo mes
dujo en 19941, gracias a la sagacidad del Dr. Fred de gestación), resuelto por cesárea debido a la pre-
Kaplan. La oportunidad de revisar más de 125 ca- sencia de una placenta previa con hemorragia agu-
sos de miositis osificante progresiva, más recien- da. No había ningún antecedente conocido de en-
temente denominada fibrodisplasia osificante pro- fermedad ósea hereditaria en la familia. Sus padres
gresiva (FOP), una enfermedad poco frecuente no tenían relación de parentesco entre sí y, en el
ocasionada por un aumento en la expresión de la momento del parto, tenían 18 (la madre) y 21 años
proteína ósea morfogenética 42,3, le permitió obser- de edad, respectivamente. J.G.M. era el mayor de
var que algunos pacientes presentaban rasgos pe- tres hermanos. Su hermano, diagnosticado de sín-
culiares que les diferenciaban del resto y que, a su drome de Down, murió al poco de nacer. Su her-
vez, les configuraban como un grupo homogéneo. mana, aunque con talla y peso bajos al nacer, por
Ello condujo a la descripción inicial de la HOP a lo demás era normal.
partir de características clínicas, radiológicas y ana- J.G.M. pesó al nacer 2,8 kg (percentil 25). En ese
tomopatológicas de 5 casos1. La comunicación de momento, no se apreció acortamiento del primer
nuevos casos4-10 ha permitido ampliar la informa- dedo de los pies ni ninguna otra malformación es-
ción sobre el mecanismo íntimo de esta forma de quelética. Unos meses después apareció una lesión
osificación ectópica, y conocer más a fondo el ori- cutánea de aspecto eritematoso localizada sobre la
gen del proceso11. Aunque se trata de un trastorno región del quinto metacarpiano de la mano izquier-
muy poco frecuente, creemos que puede tener in- da y se observó una placa indurada en el antebra-
terés presentar por primera vez esta entidad en zo del mismo lado. Durante el año siguiente, sin
nuestro medio, máxime en un ámbito especializado que mediaran traumatismos o algún otro factor que
como el que atiende nuestra revista. Conviene re- lo precipitara, desarrolló nuevas máculas eritemato-
cordar, además, que algunas de estas enfermeda- sas de pequeño tamaño localizadas en el párpado
des, de aparición rara, pero con rasgos patológicos y en la piel correspondiente a la región occipital.
bien definidos, se pueden considerar como experi- En poco tiempo, ambas se transformaron en placas
mentos naturales cuya investigación permite ex- firmes, no dolorosas ni inflamatorias. Se inició un
traer conclusiones que pueden ser aplicadas con tratamiento con corticoides por vía oral, que tuvo
éxito a resolver problemas comunes. Después de que ser suspendido a los pocos meses debido a la
describir el caso que hemos tenido la oportunidad ausencia de resultados beneficiosos y a la presen-
de estudiar en colaboración con el profesor Ka- cia de efectos secundarios importantes. A los 2
plan, realizaremos un análisis comparativo de las años de edad fue trasladado a una unidad pediátri-
características diferenciales de la HOP respecto a ca especializada donde se confirmó la presencia de
otras causas de osificación heterotópica, en particu- placas subcutáneas osificadas en la mano y el ante-
lar con la FOP y la osteodistrofia hereditaria de Al- brazo izquierdos, así como en la zona occipital
bright (OHA), y concluiremos con un comentario posterior. Además, se observó la presencia de nue-
sobre las enseñanzas que podemos obtener del vas lesiones en forma de placas o nódulos, de
proceso que nos ocupa. idénticas características a las previas, en la mano
derecha, las muñecas, la clavícula izquierda y el ta-
lón izquierdo. Se realizó un estudio bioquímico
completo, que incluía la determinación de calcio y
Correspondencia: Antonio Morales. fósforo en sangre y orina, y fosfatasa alcalina total,
Servicio de Reumatología. Hospital Ramón y Cajal.
Ctra. a Colmenar, km. 9,1. 28034 Madrid. España. todo lo cual resultó normal para su edad. Se apre-
ció un desarrollo psicomotor normal, salvo un leve
Manuscrito recibido el 23-04-2002 y aceptado el 17-07-2002. retraso en el lenguaje. Se realizó una biopsia de
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dicha lesión recurrió parcialmente, quedando el
codo en anquilosis parcial. Además, se produjo una
cicatrización queloidea en el lugar de la interven-
ción. A los 18 años de edad desarrolló nuevas pla-
cas en el músculo recto anterior del abdomen que
rápidamente se endurecieron, ocasionándole una
importante disminución de la movilidad, por lo que
fueron resecadas, esta vez con buenos resultados.
En este período el diagnóstico inicial se sustituyó
por el de miositis osificante. Poco después se le
practicó una oseotomía de Darrach sobre la muñeca
izquierda. Durante el acto quirúrgico presentó una
parada cardíaca de la que se recuperó sin secuelas.
A los 19 años de edad, tras rebasar la edad pediá-
trica, fue remitido por primera vez a nuestro servi-
cio. Las múltiples placas osificadas desarrolladas
hasta entonces habían permanecido estables en los
Figura 1. Calcificación ectópica periarticular de aspecto fibrilar en la
últimos años. Presentaba una intensa disfonía que
región del hombro. se atribuyó a una parálisis de las cuerdas vocales.
En la exploración física se apreciaba una alopecia
focal y una discreta distrofia ungueal. La movilidad
cervical se encontraba muy limitada, al igual que
dos de las placas subcutáneas mencionadas. En todos los movimientos del hombro izquierdo. El
ambas preparaciones se observó una epidermis codo izquierdo estaba anquilosado en extensión y
normal y la formación de hueso heterotópico, so- la movilidad de las muñecas era muy limitada. Se
bre todo alrededor de los vasos, los cuales aparecí- confirmaron las placas de osificacón ectópica, nin-
an congestivos. En una de ellas, la formación de guna de las cuales presentaba signos de actividad,
hueso se localizaba en la dermis reticular mientras en las localizaciones ya referidas. No se observaron
que en la otra se encontraba en la hipodermis. Era anomalías en las rodillas ni en las caderas. Tampo-
un tejido óseo de tipo inmaduro (fibrilar) y con un co se apreció un acortamiento de los dedos ni
patrón de osificación de predominio intramembra- otras malformaciones esqueléticas. El balance meta-
noso. Con el diagnóstico de calcinosis cutis se bólico óseo era normal, al igual que los marcado-
prescribió un tratamiento con suplementos minera- res de formación (fosfatasa alcalina en suero) y re-
les. Un año más tarde, las lesiones preexistentes no sorción (eliminación total de hidroxiprolina en
habían progresado ni habían aparecido nuevos ele- orina de 24 h). En el examen radiológico se apre-
mentos, pero en la siguiente revisión, a los 5 años ciaban masas calcificadas con patrón fibrilar (sin
de edad, las placas del brazo izquierdo presenta- formación de hueso maduro) en el hombro, el
ban claros signos de reactivación. Además, apare- codo, el antebrazo y la mano izquierdos (figs. 1-3).
ció sobre la zona de la axila izquierda un nódulo Se apreciaba también la formación de un bloque
de consistencia firme, que también se osificó rápi- posterior en los cuerpos vertebrales C2 a C5, con fu-
damente. Con excepción del nódulo situado en la sión de las articulaciones interapofisarias (fig. 4).
planta del talón izquierdo, que por resultarle mo- No se apreciaban alteraciones en el tamaño o la
lesto al caminar hubo de ser resecado, ninguna de forma de los huesos metatarsianos y metacarpia-
las lesiones descritas le ocasionaba dolor. Sin em- nos. Con el diagnóstico de fibrodisplasia ósea pro-
bargo, experimentó una limitación progresiva de la gresiva se le recomendó evitar traumatismos y toda
movilidad articular en las regiones comprometidas, intervención quirúrgica que no fuera estrictamente
en particular en la muñeca y en el hombro izquier- indispensable, y se indicó tratamiento con etidrona-
dos. A la edad de 7 años presentaba placas de osi- to (400 mg/día) que se mantuvo durante 6 meses
ficadas en ambas manos (más extensas en la iz- sin resultados aparentes. Desde ese momento y
quierda), el antebrazo izquierdo, la clavícula, el hasta hace 2 años, en que tras revisar el caso se
hombro y la axila del mismo lado (extendiéndose consideró que podría tratarse de una HOP, el pa-
hacia la pared torácica adyacente), la región latero- ciente no volvió a la consulta. Durante estos años,
cervical izquierda y la zona occipital posterior. No en los que tuvo dos hijos sanos, la enfermedad
se registró ningún cambio notable hasta los 12 años permaneció prácticamente estacionaria permitién-
de edad, en que, por la limitación funcional que le dole realizar una vida activa e incluso practicar de-
ocasionaba, se decidió extraer la placa de osifica- porte, con una disminución de la movilidad en la
ción localizada sobre el antebrazo izquierdo y, asi- región cervical y la extremidad superior izquierda.
mismo, se realizó la resección de la cabeza del ra- La última valoración analítica, realizada cuando el
dio adyacente. Sin embargo, a los pocos meses paciente contaba 35 años de edad, que incluyó los
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Figura 3. Calcificación subcutánea y muscular en el antebrazo y la
mano, sobre todo en el cuarto y el quinto dedos, con clinodactilia y no-
table displasia ósea que ocasiona cambios degenerativos secundarios.
Figura 2. Extensa calcificación ectópica fibrilar que sigue los haces
musculares del brazo, el codo y el antebrazo.
más recientes marcadores del remodelado óseo,
continúa siendo normal. Se enviaron muestras
apropiadas de sangre al laboratorio del Departa-
mento de Medicina Ortopédica Molecular de la
Universidad de Pensilvania (Dra. Eileen Shore),
donde se realizó un estudio completo de la región
del gen GNAS1, no detectándose ninguna mutación
en dicha área. En la exploración radiológica se
constató la ausencia de modificaciones en las lesio-
nes conocidas, observándose además dos lesiones
calcificadas de muy pequeño tamaño adyacentes a
la cara interna de la rodilla y en el pie. Se realizó,
además, una gammagrafía ósea de cuerpo comple-
to con 99mtecnecio-EHDP, que demostró depósitos
patológicos del trazador, de intensidad variable, en Figura 4. Bloque cervical por fusión de las articulaciones interapofisa-
las zonas donde existían placas calcificadas (fig. 5). rias (C2 a C5) y de otras estructuras del segmento vertebral posterior.
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TABLA 1. Calcificación y osificación ectópica
Heterotópica: formación de hueso en los tejidos blandos,
por un estímulo que ocasiona la diferenciación de células
mesenquimatosas en osteoblastos. Según la localización:
Músculo: enfermedades:
Congénitas Fibrodisplasia osificante progresiva
(FOP)
Heteroplasia ósea progresiva (HOP)
Enfermedades neurológicas: paraplejía,
trauma craneal, polio...
Adquiridas Cirugía de la cadera
Trauma (miositis osificante
postraumática)
Otras: quemaduras, infecciones, cáncer...
Piel: osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA)
[seudohipoparatiroidismo]
Paraspinal: espondilitis anquilosante, hiperostosis
vertebral
Hematomas
Otras: fluorosis, acromegalia, raquitismo y osteomalacia
resistente a vitamina D...
Distrófica: alteración (primera o segunda) en la estructura
del tejido conjuntivo:
Envejecimiento: calcificación de cartílagos costales, aorta...
Vasos sanguíneos: por ejemplo, calcificación de tipo
Monckeberg (muscularis mucosae)
Piel: escleroderma, dermatomiositis (calcinosis
circunscrita)
Músculo: escleroderma, dermatomiositis (calcinosis
universal). Parasitosis (cisticercosis)
Tendones/bolsas/cápsula articular: traumatismos,
insuficiencia renal...
Riñón: riñón en esponja
Ganglios linfáticos: tuberculosis
Calcinosis tumoral: rara, congénita, alrededor de la cadera
Metastásica (calcifilaxis): se asocia a un producto calcio-
fósforo aumentado:
Hiperparatiroidismo primero y tercero
Figura 5. Depósitos patológicos del radiotrazador (99mtecnecio-EHDP) Hiperfosfatemia (insuficiencia renal crónica)
en el área occipital, el hombro izquierdo, la unión cérvico-esternal y Hipoparatiroidismo (ganglios de la base)
la región costal anterior izquierda. Intoxicación por vitamina D
Condrocalcinosis
Litiasis renal
Modificada de Russelly Kanis29.
Calcificación heterotópica de predomino
cutáneo y muscular
La presencia de calcificación y osificación fuera del
tejido óseo (hueso ectópico) se presenta en un am- HOP la osificación se extiende a planos musculares
plio número de enfermedades muy diversas (tabla profundos, mientras que en la OHA se limita a la
1). Algunas, como la calcificación de estructuras piel y al tejido conjuntivo superficial11. Por otra par-
paraespinales de la espondilitis anquilosante, la cal- te, los pacientes con FOP o HOP no presentan los
cificación distrófica de la piel en la esclerodermia, rasgos somáticos (baja estatura, obesidad, cara re-
o la mal llamada «calcificación metastásica» del hi- donda y acortamiento de los metacarpianos cuarto
perparatiroidismo, nos resultan muy familiares a los y quinto) ni las anomalías endocrinas que caracteri-
reumatólogos. En el amplio grupo debido a la for- zan a la OHA12,13. La alteración molecular de la
mación, por células mesenquimatosas con diferen- OHA es una mutación que inhibe el gen GNSA1
ciación osteoblástica, de tejido óseo en lugares ina- (cromosoma 20q13)14-19, el cual codifica la subuni-
decuados (hueso heterotópico), la afección del dad alfa de la proteína G (Gsα). Este defecto gené-
músculo y de la piel es muy relevante. Además de tico ocasiona una disminución en la actividad de la
en ciertos procesos adquiridos (enfermedades neu- adenilciclasa y una alteración en la señal de trans-
rológicas, traumatismos...), este tipo de osificación ducción mediada por el AMPc, y puede producir
anómala ocurre en un grupo de enfermedades con- dos fenotipos, según exista resistencia a la PTH
génitas cuyos mecanismos etiopatogénicos han (seudohipoparatiroidismo tipo Ia) o no (seudo-
sido, en parte, descifrados: la FOP, la HOP y la seudohipoparatiroidismo)20,21.
OHA. Las principales diferencias entre estas entida- Las diferencias entre la FOP y la HOP son algo más
des se resumen en la tabla 2. En la FOP y en la sutiles; de hecho, hasta hace poco, ambas enferme-
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TABLA 2. Características diferenciales entre la fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), la heteroplasia ósea
progresiva (HOP) y la osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA)
FOP HOP OHA
Malformación congénita del primer dedo + – –
Braquidactilia, estatura baja, – – +
obesidad, cara redonda...
Exantema papular temprano – + –
Osificación cutánea – + ±
Osificación subcutánea – + ±
Osificación muscular + + –
Patrón de progresión característico + – –
Limitación funcional intensa + + –
Osificación tras inyección i.m. + – –
Osificación tras trauma + – –
Tipo osificación predominante Endocondral Intramembranosa Intramembranosa
Inflamación muscular perivascular + – –
Hipocalcemia/hiperfosforemia – – +
Resistencia a la PTH – – +
Patogenia ↑BMP- 4 ? ↓Gsα → ↓AMPc
Mutación ? (–) GNSA-1 (–) GNSA-1
dades se confundían, aunque ahora sabemos que vía incierto. Finalmente, el patrón de transmisión,
son tan nítidas que pueden considerarse entidades tanto en la HOP como en la FOP y en la OHA, es
claramente diferenciadas11. Se ha indicado que la de tipo autosómico dominante, por lo que no cabe
HOP se puede distinguir de la FOP por la presen- establecer diferencias en este sentido. Considerando
cia de calcificaciones cutáneas, la ausencia de mal- las características diferenciales mencionadas, los ras-
formaciones esqueléticas congénitas (en particular gos del paciente que hemos comentado (J.G.M.) que
en el modelado del primer dedo del pie), la distri- permiten descartar la presencia de una FOP y que
bución asimétrica de las placas calcificadas, las di- apoyan la existencia de una HOP son los siguientes:
ferencias en la evolución topográfica de las placas
de osificación y el predominio de osificación intra- 1. Ausencia de malformación congénita del primer
membranosa (en lugar de endocondral)1. Al igual dedo.
que en la FOP, las determinaciones analíticas del 2. Erupción eritematosa papular cutánea al comien-
metabolismo calcio-fósforo suelen ser normales en zo de la enfermedad.
la HOP, aunque se puede observar un aumento 3. Calcificación cutánea y subcutánea.
transitorio en las cifras de fosfatasa alcalina (en las 4. Ausencia de placas musculares calcificadas des-
fases de osteogénesis más activa), así como una ele- pués de traumatismos o inyecciones.
vación moderada de la LDH y la CPK ocasionada 5. La evolución del patrón topográfico de las pla-
por la destrucción de fibras musculares debida al cas calcificadas: de axial a apendicular, de craneal
depósito de hueso en ese tejido8,9. La estabilización a caudal y de proximal a distal, al revés de lo que
del proceso al final de la adolescencia y la ausencia es habitual en la FOP. Más aún, la mayoría de las
de placas de hueso lamelar maduro en los planos lesiones aparece en un solo lado del cuerpo (en
musculares y las zonas periarticulares, que ocasio- este caso el izquierdo), una característica cuya es-
nan el fallecimiento temprano de la mayoría de los pecificidad ha sido señalada por otros autores5.
casos de FOP (generalmente por infecciones respira- 6. Las características radiológicas de la lesión bási-
torias asociadas a calcificación de músculos intercos- ca: masas calcificadas con «patrón fibrilar» (figs. 1-4)
tales), confieren a la HOP un pronóstico más favora- en lugar de las grandes cintas o puentes de hueso
ble11. Además, a diferencia del invariable y maduro características de la FOP.
exagerado recrudecimiento que acompaña a cual-
quier intento de resección en las placas o ante el
¿Qué podemos aprender de un proceso de
más mínimo traumatismo (incluso tras una simple
aparición tan infrecuente?
inyección intramuscular) en la FOP, en la HOP esta
tendencia es menos acentuada e incluso, como ocu- La HOP se puede concebir como una anomalía en
rrió en nuestro paciente, algunas placas aisladas el desarrollo y la diferenciación del mesénquima,
pueden ser eliminadas con éxito. Sin embargo, dada caracterizada por la aparición muy temprana de
la escasa experiencia aún disponible, también en la placas calcificadas en la dermis, con desarrollo pro-
HOP se aconseja evitar cualquier procedimiento qui- gresivo, durante el resto de la infancia y la juven-
rúrgico que no sea estrictamente indispensable, y el tud, de áreas de osificación heterotópica en estruc-
pronóstico de la enfermedad a largo plazo es toda- turas de tejido conjuntivo más profundas y en el
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Morales A, et al. Heteroplasia ósea progresiva. Una causa de osificación ectópica recién identificada
propio músculo estriado. Kaplan et al, en su artícu- síntesis de un factor regulador de la osteogénesis
lo de revisión publicado en noviembre de 200011, que tiene efectos negativos sobre desarrollo de las
señalaban que hasta ese momento habían sido pu- células de estirpe osteoblástica. El estudio de nue-
blicados 16 casos de HOP (13 mujeres y 3 varones) vos casos de HOP puede permitir el descubrimiento
e indicaban tener conocimiento de 13 casos adicio- de este factor y el esclarecimiento de los mecanis-
nales (4 mujeres y 9 varones). Casi todos los casos mos moleculares que regulan la expresión génica
parecen ser esporádicos aunque se ha descrito al- asociada a la transformación de células precursoras
gunas familias en las que uno o varios parientes de la piel, grasa y músculo en células óseas madu-
cercanos del propositus presentaban calcificaciones ras. Así, la HOP puede contribuir a una mejor com-
cutáneas1. Aunque la ausencia de familias amplias prensión de enfermedades, mucho más frecuentes,
impide la identificación de genes de susceptibilidad en las que existe un trastorno de la osteogénesis, y
mediante análisis de ligamiento y clonación posi- a la consecución de un tratamiento eficaz.
cional, se han realizado estudios de análisis de mu-
tación sobre genes candidatos. Es este sentido, la
Agradecimientos
presencia de una mutación inhibidora en el gen
GNSA1 en tres casos de calcinosis cutis22,23, una en- Al Profesor Prederick Kaplan por sus expertos co-
tidad que ahora se considera una variante clínica mentarios, de inestimable ayuda en la valoración
de la HOP, preludió el hallazgo, recién publicado, de este paciente, y por la realización de los análisis
de esta misma mutación en la propia HOP24. Ello genéticos. A los laboratorios PHARMACIA, cuya co-
sugiere que las mutaciones que inhiben este gen laboración nos ha permitido completar el estudio.
pueden ocasionar un espectro de manifestaciones
que abarca desde la calcificación cutánea o subcu-
tánea aislada (calcinosis cutis y OHA) hasta formas
de calcificación y osificación más profundas (HOP),
asociadas o no con malformaciones esqueléticas
(OHA, ¿HOP?), con o sin alteraciones hormonales Bibliografía
(OHA). La base molecular que sustenta tal serie de
1. Progressive osseous heteroplasia: a distinct developmental
alteraciones resulta congruente con los datos expe- disorder of heterotopic ossification. J Bone Joint Surg
rimentales disponibles. El gen GNSA1 codifica la 1994;76(Suppl A):425-36.
subunidad alfa de la proteína G (Gsα). Se sabe que 2. Kaplan FS, Tabas J, Zasloff MA. Fibrodysplasia ossificans
la PTH y el péptido relacionado con esta hormona progressiva: a clue from the fly? Calcif Tissue Int 1990;47:
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(PTHrP) utilizan un receptor de membrana común 3. Shafritz AB, Shore EM, Gannon FH, Zasloff MA, Taub R,
asociado a la proteína Gsα25,26. Sin embargo, el pa- Muenke M, Kaplan FS. Overexpression of an ostogenic
pel fisiológico de este receptor va más allá de la morphogen in fibrodysplasia ossificans progressiva. N Engl J
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que, además, es clave en el desarrollo embrionario osseous heteroplasia. A case report. J Bone Joint Surg
de hueso y cartílago26,27 e interviene en la madura- 1994;76(Suppl A):907-12.
ción y la actividad de los osteoblastos26,28. Una mu- 5. Athanasou NA, Benson MK, Brenton BP, Smith R. Progressi-
tación que inhiba el gen GNSA1 podría interrumpir ve osseous heteroplasia: A case report. Bone 1994;15:471-5.
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la señal para la transducción del PTHrP en el em- in male patients. Two new case reports. Clin Orthop 1995;
brión y, presumiblemente, ocasionar las alteracio- 317:243-5.
nes (talla baja, braquidactilia y calcificaciones sub- 7. Rodriguez-Jurado R, González-Crussi F, Poznanski AK. Pro-
cutáneas) características de la OHA. Sin embargo, gressive osseous heteroplasia, uncommon cause of soft tis-
sue ossification: a case report and report of the literature.
se desconoce el mecanismo molecular por el que Pediatr Pathol Lab Med 1995;15:813-27.
esta mutación puede dar lugar a la osificación pro- 8. Miller E, Esterly N, Fairley J. Progressive osseous heteropla-
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músculo. La hipótesis más obvia es que se produci- 9. Urtizberea JA, Testart H, Cartault F, Boccon-Gibod L, Le Me-
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«células tronco» de origen mesenquimatoso. En este 10. Jang K-A, Choi J-H, Sung K-J, Koh J-K, Moon K-C. Progressi-
sentido, es muy interesante la constatación de que ve osseous heteroplasia: A case report. Pediatr Dermatol
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