NITROSACIÓN
La nitrosación es un proceso por el cual especies nitrosantes como el trióxido de
nitrógeno (N2O3) o el tetraóxido de dinitrógeno (N2O4) interactúan con aminas
primarias, secundarias o terciarias, así como con amidas secundarias para dar
como resultados compuestos nitroso. Sus efectos tóxicos, carcinogénicos,
mutagénicos y teratogénicos, así como su metabolismo han sido estudiados
extensamente demostrando el papel que juegan en la etiología de diversos tipos de
cáncer.
La reacción de N-nitrosación consiste en el ataque nucleófilo de un sustrato
nitrosable sobre un agente nitrosante electrófilo (Ecuación 1.1).
La eficacia del agente nitrosante depende de la densidad electrónica en el enlace
X-NO. Cuanto mayor el carácter iónico del enlace, menor es la densidad de la carga
sobre el átomo de nitrógeno y mayor su electrofilia.
El ión nitrosonio (NO+), sólo se obtiene en medios fuertemente ácidos o en sales
sólidas (por ejemplo, 𝑁𝑂+𝐵𝐹4−). Sin embargo, puede ser encontrado en agentes
nitrosantes poco estables del tipo Y-NO, en el que Y puede ser un anión estable
como el 𝐶𝑙− o 𝑁𝑂2−, o bien una molécula neutra. En este apartado se mostrarán
ejemplos de la acción de distintos agentes nitrosantes en la N-nitrosación de
aminas.
MECANISMO
El ácido nitroso se descompone en medio ácido, dando lugar al catión nitrosilo,
fuertemente electrófilo.
El catión nitrosilo es atacado por la amina para formar un ion N-nitroso que puede
evolucionar de forma diferente dependiendo de si la amina es primaria, secundaria
o terciaria.
AMINA PRIMARIA
Las aminas primarias al nitrosarse se convierten en N-nitrosaminas, que
rápidamente se transforman, vía hidroxilazocompuesto, en una sal de diazonio
(esquema 2.11). Si la sal de diazonio está unida a un radical alifático, se
descompondrá inmediatamente, empujada por la estabilidad del nitrógeno
resultante. En el caso de que el radical sea aromático, las estructuras resonantes
que forma estabilizan la sal de diazonio, permitiendo preparar sales y conservarlas
en disolución o incluso aisladas.
La descomposición de la sal de diazonio puede producirse mediante un proceso
SN1 o un proceso SN2. Los productos de la descomposición, también denominados
productos de desaminación dependen de los nucleófilos presentes. Algunos
compuestos derivados de la descomposición de sales de diazonio son éteres,
lactonas (esquema 2.18, página 90) o productos de eliminación, si el nucleófilo es
un alcohol, el ácido carboxílico de un aminoácido o una base fuerte,
respectivamente. La reacción de Piria de la que se habló en la introducción (página
34) es el conjunto de la reacción entre una amina primaria y el ácido nitroso en
disolución acuosa formando alcohol como producto de desaminación. Estas
reacciones pueden tener utilidad en síntesis si se evita la mezcla de productos. La
formación de nitrógeno, un grupo saliente excelente, es aprovechado en multitud de
procedimientos para obtener diversos compuestos a partir de aminas aromáticas.
Algunos ejemplos son la desaminación directa por reducción con ácido fosfórico, la
reacción de Schiemann para sustituir la amina por flúor, las reacciones de
Sandmeyer y de Gatterman, para sustituirla por cloro o bromo, la reacción de
Gomberg-Bachmann, para unir dos anillos aromáticos o la arilación de Meerwein,
para sustituir el hidrógeno de un doble enlace pobre en electrones por un anillo
aromático.
Reacción de Schiemann
Al medio de la diazotación se agrega ácido fluorobórico (HBF4) o una sal de
fluoroborato y se obtiene la sal fluoroborato de arildiazonio que al calentarla forma
el fluoruro de arilo.
Reacciones de Sandmeyer
Se usan sales de cobre(I) como reactivos para sustituir el nitrógeno de las sales de
diazonio. La reacción con CuCl, CuBr o CuCN permite obtener cloruro, bromuro o
cianuro de arilo.
Mecanismo
Los dos hidrógenos de la amina primaria permiten la eliminación de una molécula
de agua. Así se obtiene una sal de diazonio muy reactiva, que pierde nitrógeno con
facilidad, dando lugar a un carbocatión que reaccionará con cualquier nucleófilo que
exista en el medio.
Las sales de diazonio alifáticas son muy inestables, incluso a baja temperatura, y
se descomponen rápidamente. El carbocatión resultante reacciona de forma
descontrolada con los nucleófilos presentes en el medio (por ejemplo agua, cloruro,
etc.) produciendo una mezcla de alcoholes, haluros de alquilo y también alquenos
por eliminación.
Aminas primarias aromáticas (anilinas)
La reacción más importante de las anilinas no sustituidas en el nitrógeno es su
transformación en sales de diazonio, intermedios en la preparación de numerosos
derivados aromáticos.
AMINA SECUNDARIA
La nitrosación de aminas secundarias conduce a una N-nitrosamina,
independientemente de que la amina sea aromática o alifática. Este producto, al
contrario que la amina de la que procede, no tiene carácter básico al tratarse de la
amida de un ácido nitroso. Las N-nitrosaminas secundarias son muy estables y
pueden aislarse. Generalmente, los N-nitrosoderivados de las aminas secundarias
tienen aspecto oleoso y son de color amarillo. Las N-nitrosaminas secundarias
aromáticas, ante catalizadores nucleófilos en medio ácido se transponen para dar
C-nitrosocompuestos. Esta transposición es en realidad una reacción intermolecular
entre la nitrosamina y el nucleófilo, que actúa como transportador del ion nitrosonio
(esquema 2.12). Cuanto mayor es la acidez, más favorecida está la formación del
compuesto termodinámicamente más estable que es el producto de C-nitrosación.
Mecanismo
Las N-nitrosoaminas son muy peligrosas porque está demostrado que son agentes
cancerígenos muy potentes.
Los nitritos (E-249 y E-250) son agentes conservantes de carnes y embutidos muy
comunes, que evitan la proliferación de microorganismos que producen toxinas
botulínicas, mortales para el ser humano.
Las N-nitrosoaminas pueden producirse por una sobrecocción de los alimentos que
contengan nitritos.
ACOPLAMIENTO DIAZO
Una reacción de las sales de arildiazonio donde no hay pérdida de nitrógeno se
efectúa cuando reaccionan con fenoles y arilaminas. Los iones arildiazonio son
electrófilos relativamente débiles, pero tienen la reactividad suficiente para atacar a
los anillos aromáticos fuertemente activados. A la reacción se le llama acoplamiento
azoico; se unen dos grupos arilo mediante una función azo (⎯N=N⎯).
La reacción de acoplamiento es una reacción de sustitución electrofílica aromática.
La electrofilia de la sal de arenodiazonio puede ser aumentada con sustituyentes
atractores de electrones que incrementan la carga positiva sobre el grupo diazonio.
Por ejemplo, un grupo nitro en posición para:
Dado que el anillo nucleofílico con el cual reacciona la sal de diazonio se encuentra
activado por sustituyentes dadores de electrones, que orientan a orto y para, el
producto mayoritario será el sustituido en la posición para por representar menor
impedimento estérico el estado de transición que conduce al intermediario
carbocatiónico.
Esta reacción de acoplamiento entre una sal de diazonio y un anillo de benceno
activado genera unos productos de interés industrial denominados colorantes
azoicos, muy empleados en la industria alimentaria, en la industria textil y también
como indicadores de pH. La gran conjugación extendida hace que estos
compuestos sean amarillos, naranjas o rojos, dependiendo de la extensión de la
conjugación y de la presencia de otros sustituyentes auxocromos que producen
efecto batocrómico. Los colorantes industriales generalmente contienen en su
estructura al menos un grupo sulfónico, para lograr buena solubilidad en agua, y
también estructuras naftalénicas para aumentar la conjugación.
En los colorantes utilizados en la industria textil, los sustituyentes polares como -
SO3Na y OH cumplen el rol de fijar la molécula de colorante sobre la superficie de
una fibra polar (lana, algodón, nylon) por medio de puentes de hidrógeno. El Amarillo
Manteca es un colorante que puede describirse parcialmente mediante una
contribución quinoide:
Podría suponerse que el Amarillo Manteca generaría una coloración amarilla
cuando se encuentra en solución ácida, similar al azobenceno, dado que el
auxocromo se protonaría y dejaría de actuar como tal. Sin embargo, da una
coloración roja oscura debido a la protonación del grupo azo y a la formación de una
sal completamente quinoide:
González Jiménez, M. (2019). Mecanismos de nitrosación de sustratos complejos
bioactivos. Ediciones Universidad de Salamanca.
(S/f-a). [Link]. Recuperado el 14 de enero de 2025, de
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-[Link]?sequence=1&isAllowed=y
(S/f-b). [Link]. Recuperado el 14 de enero de 2025, de
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