Informe del Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad

Alimentaria y Nutrición (AESAN) sobre el riesgo asociado al

consumo de complementos alimenticios que contienen raíz/rizoma
de Cimicifuga racemosa como ingrediente

Número de referencia: AESAN-2021-016

Informe aprobado por el Comité Científico en su sesión plenaria de 24 de noviembre de 2021

Grupo de trabajo 91

María del Puy Portillo Baquedano (Coordinadora), Araceli Díaz Perales, Ángel Gil Izquierdo, Magdalena

revista del comité científico nº 35

Rafecas Martínez, María del Carmen Recio Iglesias y Ana María Rivas Velasco

Comité Científico
Carlos Alonso Calleja Carlos M. Franco Abuín Sonia Marín Sillué Magdalena Rafecas Martínez
Universidad de León Universidade de Santiago de Universitat de Lleida Universitat de Barcelona
Compostela

Houda Berrada Ramdani Ángel Gil Izquierdo Francisco J. Morales Navas María del Carmen Recio Iglesias
Universitat de València Consejo Superior de Consejo Superior de Universitat de València
Investigaciones Científicas Investigaciones Científicas

Irene Bretón Lesmes María José González Muñoz Victoria Moreno Arribas Ana María Rivas Velasco
Hospital Gregorio Marañón Universidad de Alcalá de Consejo Superior de Universidad de Granada
de Madrid Henares Investigaciones Científicas

Araceli Díaz Perales Isabel Hernando Hernando Silvia Pichardo Sánchez Gloria Sánchez Moragas
Universidad Politécnica de Universitat Politècnica de Universidad de Sevilla Consejo Superior de
Madrid València Investigaciones Científicas

Pablo Fernández Escámez Esther López García María del Puy Portillo Antonio Valero Díaz
Universidad Politécnica de Universidad Autónoma de Baquedano Universidad de Córdoba
Cartagena Madrid Universidad del País Vasco

Secretario técnico
Vicente Calderón Pascual

Resumen
Los extractos de raíz o rizoma de Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., también conocida como cohosh
negro, han sido utilizados tradicionalmente para el tratamiento de diferentes afecciones, entre las
cuales se encuentran el síndrome premenstrual, la menopausia y otros problemas ginecológicos,
usos que han sido reconocidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Agencia Europea
de Medicamentos (EMA). En España, se comercializan preparados con Cimicifuga racemosa bien
bajo el formato de medicamentos a base de plantas o bien bajo el formato de complementos alimen-
ticios. En un muestreo no exhaustivo realizado sobre los complementos alimenticios que contienen
Cimicifuga racemosa que se encuentran registrados en el Registro General Sanitario de Empresas
Alimentarias y Alimentos (RGSEAA), se observa que las cantidades de Cimicifuga racemosa que
 contienen se encuentran en un rango muy amplio, no habiendo uniformidad en cuanto a su forma
de expresión.
En 2006, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó una nota
informativa sobre la posible asociación del uso del extracto de rizoma de Cimicifuga racemosa con
lesiones hepáticas agudas, y en ella se establecieron una serie de recomendaciones al respecto.
En este contexto, el Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición
(AESAN) ha realizado una revisión de la evidencia científica que existe acerca de la posible toxicidad
derivada del consumo de complementos alimenticios que contienen Cimicifuga racemosa como
92 ingrediente.
La eficacia de los extractos de Cimicifuga racemosa para el tratamiento de los síntomas de la
revista del comité científico nº 35

menopausia en comparación con el placebo quedó constatada en un metaanálisis reciente. Sin

embargo, esta evidencia científica solo ha sido establecida para los medicamentos a base de plantas,
pero no para los complementos alimenticios.
En cuanto a la seguridad, la bibliografía científica indica que, en líneas generales, los extractos
estandarizados de Cimicifuga racemosa son bien tolerados. En cuanto a los posibles efectos hepa-
totóxicos de Cimicifuga racemosa, los estudios científicos realizados hasta la fecha no demuestran
que haya evidencias sobre ello. Sin embargo, los productos etiquetados como “cohosh negro” se
han relacionado en la práctica clínica con diversos casos de lesión hepática, en los cuales los
datos acerca de la dosificación, pureza, origen y preparación de los productos, así como la relación
temporal del uso y aparición de los síntomas, eran escasos. Por tanto, la relación entre el consumo
de Cimicifuga racemosa y las lesiones hepáticas es comprometida. Los datos más recientes son
indicativos de que no existe una relación causa-efecto entre el consumo de complementos alimen-
ticios con Cimicifuga racemosa y la aparición de afecciones hepáticas. Sin embargo, ante la falta
de estudios que analicen la seguridad del consumo de este tipo de complementos con un diseño
metodológico adecuado, no se puede descartar que los mismos, a las dosis y tipos de extracto que
se encuentran actualmente disponibles en el mercado, estén relacionados con hepatotoxicidad y,
por ello, no se recomienda su utilización en personas con la función hepática alterada.
Además, se requiere que los profesionales de la salud, investigadores y ciudadanos notifiquen los
efectos adversos serios que crean que pueden tener una relación causal con este tipo de comple-
mentos a las instituciones correspondientes. Además, las autoridades reguladoras deberían desa-
rrollar sistemas de vigilancia post-comercialización. Por otro lado, es necesario llevar a cabo una
estandarización de los complementos alimenticios que contienen Cimicifuga racemosa en cuanto
a su composición y a la declaración de la misma en el etiquetado, para garantizar que dicha com-
posición sea consistente.
Finalmente, es necesario promover la realización de ensayos clínicos con un diseño metodológico
adecuado, para poder establecer unas conclusiones con respecto a la eficacia y seguridad de los
complementos alimenticios que contienen Cimicifuga racemosa.

Palabras clave
Cimicifuga racemosa, complementos alimenticios, menopausia, hepatotoxicidad.
Report of the Scientific Committee of the Spanish Agency for Food Safety
and Nutrition (AESAN) on the risk associated with the consumption of
food supplements that contain the root/rhizome of Cimicifuga racemosa
as an ingredient

Abstract
Extracts of the root or rhizome of Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., also known as black cohosh, have
traditionally been used for treating various conditions, including premenstrual syndrome, menopause
and other gynaecological problems, uses that have been recognised by the World Health Organisa- 93

tion (WHO) and the European Medicines Agency (EMA). In Spain, products containing Cimicifuga

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racemosa are marketed either as herbal medicinal products or as food supplements. A non-exhaus-
tive sampling of food supplements containing Cimicifuga racemosa registered in the General Health
Register of Food and Food Companies (RGSEAA, as per its Spanish acronym), it showed such food
supplements contained highly varying accounts of Cimicifuga racemosa, with no uniformity in their
form of expression.
In 2006, the Spanish Agency of Medicines and Medical Devices (AEMPS) published an informa-
tion note on the possible association of the use of Cimicifuga racemosa rhizome extract with acute
liver damage, and set out a series of recommendations in this regard. In this context, the Scientific
Committee of the Spanish Agency for Food Safety and Nutrition (AESAN) has carried out a review of
the scientific evidence on the potential toxicity of the consumption of food supplements containing
Cimicifuga racemosa among its ingredients.
The effectiveness of Cimicifuga racemosa extracts compared to placebo in the treatment of meno-
pausal symptoms was demonstrated in a recent meta-analysis. However, this scientific evidence has
only been established for herbal medical products, but not for food supplements.
In terms of safety, scientific literature indicates that standardised extracts of Cimicifuga racemosa
are generally well tolerated. With regard to any potential hepatotoxic effects of Cimicifuga racemosa,
scientific studies to date show no evidence in this regard. However, products labelled as “black
cohosh” have been associated in clinical practice with several cases of liver injury, in which data
on dosing, purity, origin and preparation of the products, as well as the time period between use and
onset of symptoms, were scarce. Therefore, the relationship between Cimicifuga racemosa consump-
tion and liver damage is controversial. The most recent data indicate that there is no cause-effect
relationship between the consumption of Cimicifuga racemosa food supplements and the develop-
ment of liver disease. However, in the absence of essays with an appropriate methodological design
analysing the safety of the consumption of this type of supplements, it cannot be ruled out that these
supplements, at the dosing and types of extract currently available on the market, are associated with
hepatotoxicity and, therefore, their use is not recommended in people with impaired liver function.
In addition, health professionals, researchers and users are required to report to the appropriate
institutions any serious adverse effects that they believe may be causally related to these types of
supplements. In addition, regulatory authorities should develop post-marketing surveillance systems.
In addition, there is a need for standardisation of food supplements containing Cimicifuga racemosa
 in terms of composition and its declaration on the label to ensure consistency of such composition.
Finally, it is necessary to promote clinical trials with an appropriate methodological design in order
to draw conclusions regarding the efficacy and safety of food supplements containing Cimicifuga
racemosa.

Key words
Cimicifuga racemosa, food supplements, menopause, hepatotoxicity.

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revista del comité científico nº 35

Cita sugerida
Comité Científico AESAN. (Grupo de Trabajo) Portillo, M.P., Díaz, A., Gil, Á., Rafecas, M., Recio, M.C. y Rivas, A.M.
Informe del Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) sobre el
riesgo asociado al consumo de complementos alimenticios que contienen raíz/rizoma de Cimicifuga racemosa
como ingrediente. Revista del Comité Científico de la AESAN, 2022, 35, pp: 91-113.
1. Introducción
Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., también llamada Actae racemosa L., es conocida coloquialmente
como cimicífuga o cohosh negro. Es una planta herbácea perenne, perteneciente a la familia Ranun-
culaceae. Presenta grandes hojas (las basales pueden medir hasta 1 metro de largo y ancho) con un
margen grueso dentado, que forman series repetidas de tres foliolos. Las flores se producen a finales
de primavera y principios del verano en un tallo alto, formando racimos de hasta 50 centímetros de
largo. Las flores, que no tienen pétalos, ni sépalos, consisten en grupos reducidos de estambres
blancos que rodean un estigma blanco. Tienen un marcado aroma de carácter dulce y olor medicinal
desagradable, que atrae a las moscas, los mosquitos y los escarabajos. La fruta seca es un folículo, 95

con un solo carpelo, que contiene varias semillas (Richo, 2002).

revista del comité científico nº 35

De acuerdo con sus caracteres morfológicos y con los estudios de ADN realizados, el género
Cimicifuga se ha reclasificado en el género Actaea (Compton et al., 1998). Este último, comprende
un total de 28 taxones, distribuidos en todo el hemisferio norte, 8 de los cuales son autóctonos de
América del Norte y los otros 20 se han encontrado en Asia y Europa.
Cimicifuga racemosa es una planta etnomedicinal muy conocida (Applequist, 2003) (Qiu et al.,
2014). Sus raíces y rizomas han sido utilizados tradicionalmente por los americanos nativos para
el tratamiento de diferentes afecciones (Predny et al., 2006). Su uso en medicina se recogió en
la Farmacopea de Estados Unidos en 1830. A lo largo del siglo XIX, se utilizó para tratar diversas
alteraciones ginecológicas como la endometriosis, la amenorrea, la dismenorrea, la menorragia, la
esterilidad y los dolores postparto severos, así como para aumentar la producción de leche materna
(McKenna et al., 2001).
En la actualidad, en algunos países de Europa, las preparaciones que contienen rizoma de Cimi-
cifuga racemosa están autorizadas bien como medicamentos a base de plantas o bien como com-
plementos alimenticios, siendo utilizados fundamentalmente para el tratamiento de los síntomas
de la tensión premenstrual, la menopausia y otros problemas ginecológicos (Borrelli et al., 2003)
(Mollá et al., 2009).
Por otro lado, es importante señalar que en algunos mercados americanos se han podido encon-
trar preparados botánicos con adulteraciones, sustituciones o identificaciones erróneas, sin haber
pasado controles de calidad, lo cual puede plantear un serio riesgo para la seguridad del consumidor.
En el caso de Cimicifuga racemosa, se ha adulterado con algunas otras especies de Actaea así
como con cohosh azul (Caulophyllum thalictroides (L.) Michx.), descrito como venenoso, debido a
su apariencia similar y lugares de crecimiento comunes. Además, existen otras especies diferentes
que podrían generar también confusión, como el cohosh blanco, el cohosh amarillo, etc. (Teschke
et al., 2009) (Jiang et al., 2011). Así pues, la correcta identificación y diferenciación de Cimicifuga
racemosa respecto de otras especies es el punto crítico que asegura la calidad, la seguridad y la
eficacia de los preparados (Beer y Neff, 2013).
En 2006, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recibió infor-
mación del Comité de Plantas Medicinales (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) de la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA) respecto de la posible asociación del uso del extracto
de rizoma de Cimicifuga racemosa con lesiones hepáticas agudas (EMA, 2006).
 En este contexto, el Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición
(AESAN) ha realizado una revisión de la evidencia científica que existe acerca de la posible toxicidad
derivada del consumo de complementos alimenticios que contienen Cimicifuga racemosa como
ingrediente, con el objetivo de establecer, si es el caso, una recomendación en cuanto a la dosis
que podría considerarse segura, así como el de valorar la conveniencia de establecer advertencias
de seguridad en el etiquetado, con el objetivo último de poder tomar medidas de gestión pertinentes
en caso de que fueran necesarias.

96 2. Compuestos bioactivos de Cimicifuga racemosa

Cimicifuga racemosa contiene numerosos compuestos orgánicos con actividad biológica (Guo et al.,
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2017). La primera caracterización de dichos compuestos fue realizada en 1827 por G.W. Mears (Li y
Yu, 2006). Así, se obtuvieron taninos, ácido gálico, resinas, gomas, almidones y sustancias amargas
sin clasificar. En 1909 se puso de manifiesto la presencia de ácido isoferúlico, derivados del ácido
cinámico, esteroles vegetales y diversos ácidos grasos. Las investigaciones continuaron, y en los
años 60 y 70 del siglo pasado se determinó cuáles eran los compuestos bioactivos mayoritarios del
género Cimicifuga: triterpenoides, compuestos fenólicos y sus metabolitos, esteroles vegetales,
alcaloides y cromonas. En total, se han aislado alrededor de 457 compuestos, siendo algunos menos
los que presentan actividad biológica.

2.1 Saponinas
Como se ha indicado previamente, la mayoría de los compuestos bioactivos de Cimicifuga racemosa
son triterpenoides, con una estructura altamente oxidada del cicloartano, que posee tres anillos
en posición 9 y 10. Atendiendo al grado de oxidación y al sistema por el que se forman los anillos y
cadenas laterales, las saponinas se clasifican en siete subtipos diferentes. Estos subtipos incluyen
estructuras tipo cimigenol. De hecho, el cimigenol y sus derivados glicósidos y análogos fueron
los primeros terpenoides aislados en el género Cimicifuga durante los años 60 de siglo pasado.
También se encuentra el tipo shengmanol, el tipo foetidinol, el tipo isodahurinol y el tipo pentol (tipo
cicloartanol). Durante los años 90 del siglo pasado se aislaron diversas estructuras derivadas del
cimigenol, que incluyen sus glucósidos, como los análogos 25-anhidrocimigenol, 7,8-dedihidrocimi-
genol y epímeros de la posición 24 (como es el caso del cimigo).

2.2 Fenilpropanoides
En Cimicifuga racemosa se encuentran cantidades importantes de ácido cafeico, ácido ferúlico y
ácido isoferúlico; de hecho, es una de las pocas plantas que posee estos dos últimos compuestos.
Además, contiene otros ácidos fenólicos, como los derivados del ácido fukico, que incluyen ácidos
cimicífugos, shomasidos A-E y cimiracematos A-D.
Contiene además glucósidos fenilpropanoides de galactosa y glucosa, entre los que se encuentran
la cimidahurina y la cimidahurinina. Por otra parte, se pueden encontrar dos lignanos, siendo el más
importante de ellos la actaealactona.
2.3 Compuestos nitrogenados
En Cimicifuga racemosa se encuentran diversas clases de componentes derivados de amidas y
alcaloides, aunque el contenido de componentes tipo amida es muy bajo. Otros compuestos nitro-
genados derivan de la guanidina y entre estos se incluyen la cimipronidina y la ciclocimipronidina.

2.4 Cromonas
Las cromonas fueron aislados de Cimicifuga racemosa en la década de los 70 del siglo pasado,
siendo los más importantes la cimifugina y visnagina.
97

revista del comité científico nº 35

2.5 Flavonoides
En la composición de Cimicifuga racemosa se encuentran, asimismo, flavonoides, como la isoflavona
formononetina, aunque recientemente algunas publicaciones ponen en duda la presencia de estos
compuestos.

2.6 Otros compuestos

Entre otros compuestos se encuentran derivados de esteroles vegetales (cimisterol A), que es un
4α-metilesterol.

3. Indicaciones, productos y posología

3.1 Indicaciones
La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoció en 2002 el uso de la planta medicinal Cimici-
fuga racemosa para el tratamiento de síntomas climatéricos como sofocos, sudoración abundante,
trastornos del sueño e irritabilidad nerviosa, basándose en los datos clínicos disponibles. Asimismo,
reconoció su uso en el tratamiento del síndrome premenstrual y dismenorrea, el cual está descrito
en diferentes farmacopeas y sistemas tradicionales de medicina (OMS, 2002).
La Sociedad Norteamericana de Menopausia también recomienda el uso de esta planta medicinal,
como una opción de tratamiento para mujeres con síntomas leves relacionados con la menopausia,
junto con enfoques relacionados con el estilo de vida (NAMS, 2004).
Asimismo, la EMA considera como “uso bien establecido” para los extractos secos de rizoma de
Cimicifuga racemosa, el alivio de los trastornos neurovegetativos menores asociados a la menopau-
sia, como sofocos y sudoración intensa (EMA, 2018). Por su parte, la Comisión Europea aprueba el uso
de los extractos de Cimicifuga racemosa definidos en la monografía de la EMA para el tratamiento
del síndrome premenstrual, de la dismenorrea y de los trastornos neurovegetativos asociados a la
dismenorrea y menopausia.

3.2 Productos
El primer medicamento alopático a base de plantas (Herbal Medicinal Product, HMP) que contenía
extracto de Cimicifuga racemosa se introdujo en Alemania en 1956 y ha sido estudiado exhausti-
vamente desde entonces. Estaba formulado en forma de comprimidos que contenían un extracto
 isopropílico y en forma de una solución que contenía un extracto etanólico. En Alemania, donde
los medicamentos a base de plantas son autorizados bajo un estricto control regulatorio, el cual
requiere una prueba de eficacia, seguridad y calidad farmacéutica de última generación, los gine-
cólogos califican el tratamiento con Cimicifuga racemosa como conocido y eficaz para los síntomas
climatéricos. La Ley de Medicamentos de Alemania de 1976 obligó a los fabricantes a proporcionar
pruebas de calidad, seguridad y eficacia, y estableció un período de transición para los medicamen-
tos existentes hasta 1990. Entre 1985 y 1987, el Ministerio de Salud alemán estableció estándares
sobre cómo realizar ensayos clínicos para productos medicinales. En los estudios realizados bajo
98 estas condiciones, 127 mg diarios de extracto resultaron ser seguros, aunque con 40 mg bastaba
para producir efectos positivos significativos (Henneicke-von Zepelin, 2017). Posteriormente, apare-
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cieron en el mercado otros dos medicamentos a base de plantas que contenían extracto alcohólico
de Cimicifuga racemosa como ingrediente.
En 2010, el Comité de productos medicinales a base de plantas de la EMA (Committee on Herbal
Medicinal Products, HMPC) aprobó el uso de Cimicifuga racemosa, basándose en las publicaciones
existentes hasta el momento, siempre y cuando la producción del extracto tuviera la calidad far-
macéutica probada, de acuerdo con los estándares establecidos. No fijó un límite para la duración
del uso, pero se indicó que después de 6 meses de terapia, se debería consultar a un profesional
médico (Henneicke-von Zepelin, 2017) (EMA, 2018).
Hoy en día, los extractos de Cimicifuga racemosa están disponibles en Estados Unidos, Canadá,
Europa y Australia, entre otros, como complemento alimenticio o producto fitomedicinal. En 2018,
había 38 productos medicinales aprobados o registrados en la Unión Europa (HMPC, 2018).
En Bélgica e Italia, su comercialización como complementos alimenticios está autorizada bajo
restricciones y advertencias en el etiquetado, como que la dosis diaria recomendada no debe ser
superior a 30 mg de rizoma seco y las advertencias de consultar al médico antes de consumirlo y de
no consumirlo en caso de enfermedad hepática. En Alemania, Austria y Suiza, en su documento de
evaluación de seguridad de distintas especies botánicas, Cimicifuga racemosa se considera una
planta medicinal y figura en la lista A (no recomendada en alimentos) (BVL, 2014).
En el caso de España, están comercializados numerosos complementos alimenticios con Cimicifu-
ga racemosa, invocando el principio de reconocimiento mutuo, siempre y cuando el producto (por su
composición y presentación) no pueda clasificarse como medicamento, de acuerdo con la Directiva
2001/83/CE (UE, 2001), modificada por la Directiva 2004/27/CE (UE, 2004). Es importante señalar que la
inmensa mayoría de estos complementos no solo contienen el extracto de Cimicifuga racemosa, sino
que además contienen un número más o menos grande de extractos de otras plantas. La justificación
de la inclusión de estos extractos adicionales, o el papel que juegan estos en los efectos del com-
plemento no suelen estar descritos. Por otra parte, estos complementos alimenticios se encuentran
en diferentes tipos de presentación, como pueden ser cápsulas, pastillas, comprimidos, tabletas,
líquido o polvos. En un muestreo no exhaustivo realizado sobre los complementos alimenticios que
contienen Cimicifuga racemosa que se encuentran registrados en el Registro General Sanitario
de Empresas Alimentarias y Alimentos (RGSEAA), se observa que las cantidades de Cimicifuga
racemosa que contienen se encuentran en un rango muy amplio. Al traducir estas cantidades en
dosis diaria recomendada, no hay uniformidad en cuanto a su forma de expresión. Por ejemplo, hay
complementos que indican esta dosis como cantidad de extracto seco al día (con dosis que van
desde 5 hasta 320 mg de extracto seco/día). Otros complementos indican la dosis como cantidad de
Cimicifuga racemosa al día (con dosis que van desde 17 hasta 90 mg de cimicífuga/día). En la gran
mayoría de ellos, no se especifica la relación rizoma/extracto (Drug Extract Ratio, DER) y solo en
unos pocos se indica el porcentaje de glucósidos triterpénicos. Por tanto, no se puede establecer
una comparación entre las dosis contenidas en los complementos alimenticios y los medicamentos a
base de plantas medicinales, cuya composición está perfectamente establecida en su ficha técnica, 99

así como en la monografía de la EMA (2018).

revista del comité científico nº 35

En el caso de los medicamentos a base de plantas, se aplican controles relacionados con la
recolección, la producción de extracto y del producto, y la estabilidad. Estos controles de calidad a
los cuales están sujetos, garantizan la protección frente a adulteraciones y contaminaciones, siendo
por tanto factores que garantizan unos niveles de eficacia y seguridad estables. Sin embargo, en el
caso de los complementos alimenticios, no se exige legalmente unos controles tan rigurosos. Con
frecuencia, los complementos alimenticios que afirman consistir en Cimicifuga racemosa auténtica
de América del Norte, contienen especies de cimicífuga asiáticas completamente diferentes (Jiang
et al., 2006) (Ma et al., 2011). En consecuencia, al analizar los datos científicos publicados, es funda-
mental diferenciar entre medicamentos a base de plantas y complementos alimenticios, así como
diferenciar entre diferentes extractos.

3.3 Posología de medicamentos a base de Cimicifuga racemosa

En cuanto a la posología, las dosis recomendadas por diversos organismos son diferentes. La pro-
puesta de la European Scientific Cooperative On Phytotherapy (ESCOP) es de 40 a 140 mg de extracto
alcohólico estandarizado (isopropanólico al 40 % o etanólico al 40-60 %), o preparaciones equiva-
lentes diarias por vía oral (ESCOP, 2003).
En cambio, la posología propuesta por la EMA para los medicamentos a base de plantas en su
monografía es mucho más restrictiva (EMA, 2018):
• Extracto seco (DER 5-10:1, solvente de extracción etanol 58 % V/V): 2,8 mg, dos veces al día vía
oral (dosis diaria: 5,6 mg).
• Extracto seco (DER 4,5-8,5:1, solvente de extracción etanol 60 % V/V): 6,5 mg, una vez al día
vía oral.
• Extracto seco (DER 6-11:1, solvente de extracción propan-2-ol 40 % V/V): 5 mg una vez al día o
2,5 mg dos veces al día vía oral (dosis diaria: 5 mg).

La EMA permite el consumo de estos productos sin control médico durante un máximo de 6 meses.
Finalmente, la posología recomendada por la Comisión Europea es de 40 mg diarios para extractos
alcohólicos (40-60 %) (BVL, 2014).
 4. Actividad biológica de Cimicifuga racemosa
4.1 Efecto sobre la sintomatología menopáusica y la osteoporosis
El climaterio (o menopausia), caracterizado por importantes cambios hormonales, es el período de
paso desde la etapa reproductiva de vida de la mujer al estado no reproductivo. En este período, los
ovarios dejan de producir estrógenos y progesterona, y se produce un incremento de la producción
de hormonas gonadotropinas como hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo
(FSH). Estos cambios hormonales pueden causar una amplia variedad de síntomas vasomotores,
vaginales y psicológicos, que incluyen sofocos, atrofia tisular, disfunción, trastornos del sueño y
100 trastornos emocionales (Borrelli et al., 2003).
Actualmente, la terapia de reemplazo hormonal con medicamentos (TRH) se utiliza en algunos
revista del comité científico nº 35

casos para combatir los síntomas de la menopausia. Además, muchas mujeres recurren a terapias
complementarias y/o alternativas para el alivio de estos síntomas, entre las cuales se encuentran
los preparados a base de plantas (Li y Yu, 2006).
En este contexto, el rizoma de Cimicifuga racemosa se ha utilizado tradicionalmente para el trata-
miento de diversos trastornos ginecológicos, tales como el alivio de la sintomatología menopáusica.
El primer estudio clínico realizado que cumplió con las Buenas Prácticas Clínicas, se desarrolló en
1995 en un entorno multicéntrico en Polonia, y se dedicó a la cuestión de la relación entre la dosis
y la eficacia. Se asignaron al azar 152 pacientes que padecían síntomas de la menopausia al grupo
placebo y a los grupos de tratamiento que recibían hasta 127 mg de Cimicifuga racemosa. Todas las
dosis demostraron ser seguras y no influyeron en los parámetros estrogénicos como la hormona
luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH), el estradiol sérico (E2), la globulina
transportadora de hormonas sexuales (SHBG), la prolactina o la citología vaginal (Liske et al., 2002).
Sin diferenciar según el estado menopáusico, el extracto con la dosis de 40 mg ya mostró una efi-
cacia suficiente en términos de mejora significativa. Las mujeres perimenopáusicas se beneficiaron
más del extracto de Cimicifuga racemosa a dosis de 127 mg que a dosis de 40 mg (Henneicke-von
Zepelin, 2002).
El segundo estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se realizó entre 2002
y 2005, en un entorno multicéntrico en Alemania. Participaron 304 pacientes que padecían molestias
menopáusicas (Osmers et al., 2005). Además de demostrar de nuevo la eficacia de Cimicifuga race-
mosa, este estudio reveló que las mujeres, durante sus primeros años de molestias menopáusicas
experimentaban una mejoría de sus síntomas en un nivel mayor que aquellas que habían estado
sufriendo estos problemas durante varios años.
Los dos estudios anteriores utilizaron extractos isopropanólicos de Cimicifuga racemosa. Apro-
ximadamente al mismo tiempo, se realizó el primer estudio controlado con placebo con un producto
que contenía un extracto etanólico de Cimicifuga racemosa en la República Checa (Wuttke et al.,
2003). En él, 62 pacientes fueron evaluables para determinar su eficacia después de haber sido
asignados al azar para recibir un placebo, el extracto de Cimicifuga racemosa o terapia hormonal.
En este caso, el efecto del extracto superó por poco el nivel de significación debido a que el tamaño
de la muestra era demasiado pequeño. No obstante, un hallazgo interesante de este estudio fue
que, al igual que la terapia hormonal, Cimicifuga racemosa produjo efectos beneficiosos sobre los
parámetros séricos del metabolismo óseo y un aumento de las células vaginales superficiales, pero,
a diferencia de la misma, no tuvo ningún efecto sobre el grosor del endometrio.
Los estudios controlados posteriores publicados en 2005 y 2007 realizados con extractos isopropa-
nólicos de Cimicifuga racemosa no mostraron diferencias relevantes en la eficacia en comparación
con los parches de estradiol y tibolona, pero sí pusieron de manifiesto una mayor seguridad de los
extractos (Nappi et al., 2005) (Bai et al., 2007).
Un estudio que incluyó un elevado número de participantes (736) y que incluyó datos de más de 12
meses fue el publicado por Uebelhack et al. (2006). En él se compararon los efectos de un extracto 101

de Cimicifuga racemosa con un producto combinado que contenía Cimicifuga racemosa y la Hierba

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de San Juan (Hypericum perforatum). El producto combinado fue más eficaz que el extracto de
Cimicifuga racemosa en el criterio de valoración principal y mostró un beneficio adicional en el
componente psicológico.
Entre 2008 y 2012 se realizaron algunas revisiones de lo publicado hasta esa fecha. Borrelli y
Ernst (2008) revisaron 1 ensayo simple ciego (o no combinado), 2 ensayos realizados en mujeres con
histerectomía bilateral y 3 ensayos realizados en mujeres con menopausia inducida por fármacos, y
concluyeron que no había evidencia científica para concluir que Cimicifuga racemosa era efectiva
para reducir los síntomas de la menopausia. En la revisión publicada por Palacio et al. (2009) se
concluye que Cimicifuga racemosa sola puede no tener un efecto significativo sobre los síntomas
climatéricos en la mayoría de los casos, pero sí que podría producirse un efecto en combinación con
otros preparados multibotánicos o la Hierba de San Juan. En 2012, Leach y Moore publicaron una
revisión sistemática en la que revisaron 16 ensayos clínicos aleatorizados, que incluían un total de
2027 mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas (Leach y Moore, 2012). En todos los ensayos
se administró monopreparados orales de Cimicifuga racemosa en forma de tableta o cápsula, a
una dosis diaria media de 40 mg, y una duración media de 23,4 semanas. 11 estudios compararon
Cimicifuga racemosa con placebo y otros 8 compararon Cimicifuga racemosa con un control activo
(terapia hormonal, otro medicamento a base de plantas u otro producto farmacéutico). En la mayoría
de estos ensayos, la comparativa entre el placebo utilizado y Cimicifuga racemosa no mostró diferen-
cias significativas, arrojando resultados no concluyentes con respecto a los síntomas vasomotores
y vulvovaginales, los síntomas menopáusicos y los efectos adversos. Por lo tanto, en la mayoría de
estos ensayos, no se pudo afirmar que los extractos de Cimicifuga racemosa fueran eficaces en la
reducción de los síntomas menopáusicos.
Estas revisiones fueron criticadas por Beer y Neff (Beer y Neff, 2013) (Beer, 2015) debido a la
heterogeniedad de los estudios incluidos (mujeres peri y posmenopáusicas, de etnias diferentes,
preparados de Cimicifuga racemosa que aportan cantidades variables o preparaciones que ade-
más de Cimicifuga racemosa presentaban otros componentes) y a la inconsistencia de algunos de
ellos. En estas revisiones se habían incluido todo tipo de preparaciones de Cimicifuga racemosa, ya
fueran aprobadas como medicamentos o como otro tipo de productos (complementos alimenticios
o preparaciones individualizadas). Además, se había analizado la eficacia sobre distintos tipos de
 alteraciones; si bien la mayoría de los ensayos evaluaron el efecto de Cimicifuga racemosa sobre
los síntomas vasomotores, las medidas utilizadas para evaluar los cambios en la frecuencia e inten-
sidad de estos fueron diversas y, a menudo, no del todo adecuadas. Ninguna de estas revisiones
tuvo en cuenta una diferenciación por tipo de extracto, calidad farmacéutica o indicación. Beer y
Neff (2013) revisaron los estudios publicados entre 2000 a 2012 y fueron los primeros en llegar a la
conclusión de que solo los medicamentos a base de plantas, pero no los complementos alimenticios,
demostraron evidencia de su eficacia. La mejor evidencia la proporcionó el extracto isopropanólico,
el único extracto probado en varios miles de mujeres y el único extracto que proporcionó evidencia
102 confirmatoria de nivel 1 (máximo nivel de evidencia en la clasificación de Sackett) y grado de reco-
mendación A (elevada evidencia para ejercer una acción).
revista del comité científico nº 35

Recientemente, se ha realizado una revisión sistemática y posterior metaanálisis de 35 ensayos

clínicos, realizados desde el establecimiento de la Guía de la Unión Europea sobre Buenas Prácticas
Clínicas en 1997 hasta enero de 2020, que incluyen a 43 759 mujeres, de las cuales 13 096 fueron
tratadas con un medicamento a base de plantas, consistente en un extracto isopropanólico de
Cimicifuga racemosa. En esta revisión se constata la eficacia de este extracto, en comparación con
el placebo, para el tratamiento de los síntomas neurovegetativos y psicológicos de la menopausia.
Los tamaños del efecto fueron mayores cuando se administraron dosis más altas como monotera-
pia o en combinación con la Hierba de San Juan. Así, las mujeres en su fase climatérica temprana
pueden beneficiarse de un aumento desde 40 mg hasta 120 mg de fármaco al día. Para los síntomas
psicológicos, los efectos de la combinación de Cimicifuga racemosa y Hierba de San Juan fueron
superiores a los de la monoterapia con Cimicifuga racemosa. La eficacia de Cimicifuga racemosa
fue comparable a la del estradiol o la tibolona transdérmicos en dosis bajas. Sin embargo, debido
a su mejor tolerabilidad, Cimicifuga racemosa tuvo un perfil de beneficio-riesgo significativamente
mejor que la tibolona (Castelo-Branco et al., 2021).
Además de los efectos sobre los sofocos, en estudios preclínicos se ha puesto de manifiesto que
los extractos de Cimicifuga racemosa pueden inhibir la diferenciación y actividad de los osteoclastos
y, por tanto, puede impedir la resorción ósea, así como estimular la actividad de los osteoblastos.
Por otra parte, el estrés oxidativo y los procesos inflamatorios desempeñan un papel importante no
solo en los síntomas vasomotores de la menopausia, sino también en el desarrollo y la progresión
de la osteoporosis (Gordon et al., 2016) (Biglia et al., 2017). Como los extractos isopropanólicos de
Cimicifuga racemosa presentan efectos antioxidantes y protectores de mitocondrias (Da et al., 2015)
y efectos antiinflamatorios (Yang et al., 2013), estos efectos pueden contribuir a la eficacia de la
misma para los síntomas vasomotores y el riesgo de osteoporosis.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la revisión de la literatura publicada en relación con
la eficacia de Cimicifuga racemosa pone de manifiesto que solo existe evidencia científica para
los medicamentos a base de plantas, pero no para los complementos alimenticios. No se puede
confirmar, por tanto, la eficacia de los complementos alimenticios en la reducción de los síntomas
menopáusicos, siendo necesaria la puesta en marcha de estudios que no presenten las deficien-
cias metodológicas mostradas por los estudios realizados hasta la fecha, las cuales han llevado a
resultados inconcluyentes y, en algunos casos, contradictorios.
4.2 Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo de acción exacto del extracto de Cimicifuga racemosa. Algunos estu-
dios sugieren que son varias las sustancias biológicamente activas responsables de su acción
(Wobser y Takov, 2020). La mayor parte de la evidencia científica apunta a varios mecanismos de
acción diferentes. Debido a que Cimicifuga racemosa se había utilizado para el tratamiento de los
síntomas de la menopausia causados por una deficiencia de estrógenos, en un principio se creyó
que los responsables de los efectos eran los fitoestrógenos (Seidlova-Wuttke et al., 2003). El análisis
de los estudios llevados a cabo en cultivos celulares, con células derivadas de cáncer de mama
MCF-7, desafortunadamente arrojó resultados contradictorios (Jarry y Harnischfeger, 1985) (Liu et al., 103

2001) (Bodinet y Freudenstein, 2002, 2004) (Lupu et al., 2003). Las discrepancias podían ser debidas a

revista del comité científico nº 35

diferencias en los solventes utilizados para obtener los extractos de Cimicifuga racemosa, o en las
líneas celulares empleadas en los cultivos.
En la actualidad se encuentra descartado que el efecto de Cimicifuga racemosa sobre la sintoma-
tología climatérica esté relacionado con la activación de los receptores estrogénicos (Beer y Neff,
2013). De acuerdo con los datos procedentes de estudios in vitro y de modelos animales, parece
que los efectos de los extractos de esta planta sobre la reacción vasomotora (bochornos o sofocos)
puede justificarse por su actuación sobre distintos sistemas de neurotransmisión dopaminérgico,
serotoninérgico y noradrenérgico (Burdette et al., 2003) (Nisslein et al., 2006) (Powell et al., 2008),
implicados todos ellos en la aparición de los sofocos, así como sobre los receptores opiáceos µ
(Rhyu et al., 2006) (Reame et al., 2008).
Algunos estudios se centraron en las acciones que pudieran tener los extractos de esta planta
sobre la hormona luteinizante y la hormona estimulante folicular. Los resultados de estos ensayos
fueron contradictorios. Así, mientras que unos mostraban una disminución de ambas hormonas,
otros no observaban este efecto (Jarry y Harnischfeger, 1985) (Düker et al., 1991) (Freudenstein et
al., 2002) (Rotem y Kaplan, 2007).

5. Seguridad
La bibliografía científica indica que, en líneas generales, los extractos de Cimicifuga racemosa son
bien tolerados (Castelo-Branco et al., 2021). Se han descrito algunos casos de problemas gastroin-
testinales (dispepsia, náuseas y vómitos) (Mahadi, 2005). En ocasiones, particularmente con altas
dosis de extracto, pueden observarse sudoración profusa, vértigo, dolor de cabeza, hipertensión o
hipotensión, aumento del flujo menstrual, cambios en la frecuencia cardíaca (palpitaciones, bradi-
cardia sinusal, taquicardia sinusal o disminución de la frecuencia de pulso), inquietud y alteraciones
visuales (visión borrosa) (Henneicke-von Zepelin, 2017).
Por otra parte, estudios experimentales en modelos animales demuestran que Cimicifuga racemo-
sa no tiene efectos tóxicos, mutagénicos, carcinógenos ni teratógenos. Además, no existe evidencia
de que, en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, la ingesta de estos extractos conduzca a
un mayor o menor riesgo de cáncer de mama, ni tampoco a un mayor riesgo de cáncer de endometrio
(Henneicke-von Zepelin, 2017).
Los estudios publicados sobre la seguridad de los extractos de Cimicifuga racemosa en humanos
 indican que una dosis diaria de 40 mg (0,57 mg/kg p.c./día para un adulto de 70 kg), ingerida durante
6 meses, no conduce a un mayor riesgo para la salud. En el caso del embarazo, la lactancia o el
colectivo infantil, debido a la ausencia de información sobre el uso seguro de estos extractos, no
se puede afirmar que esta dosis sea segura. De hecho, no se ha establecido la seguridad de su uso
durante el embarazo ni la lactancia.
En estudios de toxicología es importante calcular el nivel sin efecto adverso observado (No Obser-
ved Adverse Effect Level, NOAEL), un índice de toxicidad a partir del cual se derivan el resto de
parámetros de toxicidad. Hace referencia a la máxima concentración de una sustancia, hallada
104 experimentalmente o por observación, que no causa alteraciones adversas detectables en la mor-
fología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los organismos diana,
revista del comité científico nº 35

distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo
condiciones definidas de exposición, y se expresa en mg/kg p.c./día. Para los compuestos no can-
cerígenos, la meta de la evaluación del riesgo es determinar cuál es el grado seguro de exposición
para una población (caracterización del riesgo). Este umbral o grado de seguridad debe incluir a los
individuos más sensibles de la población, con el fin de asegurar que toda la población esté adecua-
damente protegida, aun cuando los niveles de exposición alcancen el umbral. Con frecuencia, este
grado de seguridad que resulta de los estudios dosis-respuesta se ajusta con factores de seguridad
para tomar en cuenta la incertidumbre en la evidencia toxicológica o epidemiológica (Lema et al.,
2010). A este respecto, en un estudio de 6 meses de duración, realizado en ratas tratadas con un
extracto isopropanólico de Cimicifuga racemosa, se definió un valor NOAEL de 21,06 mg de extracto
nativo/kg p.c./día (HMPC, 2010) (EMA, 2018).

5.1 Hepatotoxicidad
En 2011, se realizó el primer metaanálisis para analizar la seguridad hepática de los extractos iso-
propanólicos de Cimicifuga racemosa (Naser et al., 2011). Se analizaron los resultados de 5 ensayos
clínicos, controlados, aleatorizados, doble ciego, que incluyeron 1020 mujeres, con edades com-
prendidas entre 40 y 60 años (517 en el grupo tratado con un extracto de Cimicifuga racemosa y 503
en el grupo control). Las dosis utilizadas en los tratamientos se encontraban en el rango de 40 a 128
mg/día. El metaanálisis no reveló ninguna diferencia entre los grupos tratados con respecto a las
enzimas séricas relevantes para la seguridad de la función hepática, ni siquiera a la dosis más alta
ni tras la exposición de mayor duración y, por tanto, concluyó que no había evidencias de que este
extracto tuviera efectos negativos sobre la función hepática. Esto concuerda con los resultados
de seguridad de la revisión sistemática de Beer y Neff (2013) y su actualización (Beer, 2015), en la
que no se encontró ningún caso de hepatotoxicidad entre los más de 12 000 pacientes analizados.
El metaanálisis de Castelo-Branco et al. (2021), puso de manifiesto que el tratamiento con Cimici-
fuga racemosa, en monoterapia o combinada con Hierba de San Juan, es bien tolerado, produciendo
únicamente unos pocos efectos adversos menores, con una frecuencia comparable a la del placebo.
Los datos clínicos no revelaron ninguna evidencia de hepatotoxicidad. Los niveles hormonales per-
manecieron sin cambios y los tejidos sensibles a los estrógenos (por ejemplo, mama y endometrio)
no se vieron afectados por el tratamiento.
 En 2006, la AEMPS recibió información del Comité de Plantas Medicinales (Committee on Herbal
Medicinal Products, HMPC) de la EMA respecto de la posible asociación del uso del extracto de
rizoma de Cimicifuga racemosa con lesiones hepáticas agudas (EMA, 2006). En la nota informativa,
que publicó en su web (AEMPS, 2006), la AEMPS explicaba que, aunque se había notificado una
diversidad de casos de lesiones hepáticas agudas de distinta gravedad en todo el mundo (34 casos
recogidos de las autoridades nacionales competentes de los Estados miembros y 8 reportes de casos
recogidos en la literatura), solo en 4 de ellos parecía haber una secuencia temporal razonable con
la toma del producto y, aún en estos, la relación de causalidad no había podido ser establecida con
garantías. En ese momento, el Sistema Español de Farmacovigilancia no tenía notificado ningún caso. 105

En dicha nota informativa se establecieron recomendaciones tanto a pacientes como a profesionales

revista del comité científico nº 35

sanitarios. Las recomendaciones a los pacientes consistían literalmente en:
• “Los usuarios de los productos que contienen el extracto de la raíz de Cimicifuga racemosa,
deben suspender la toma del medicamento y consultar a su médico si observan alguno de los
siguientes síntomas: cansancio anormal, dolor de estómago con náuseas, orina de color coñac,
piel y blanco de los ojos amarillentos (ictericia).
• Aquellos pacientes que hayan sufrido anteriormente alguna enfermedad o alteración del hígado
no deberían iniciar el uso de estos medicamentos; si estuvieran ya tomándolos deberían con-
sultar a su médico sobre la conveniencia de continuar con el tratamiento.
• Los usuarios del producto que no hayan experimentado ninguna anomalía y hayan observado
una mejoría clara en los síntomas relacionados con la menopausia, pueden continuar con el
mismo”.

Y las recomendaciones a los profesionales sanitarios consistían en:

• “Se debe interrogar a los pacientes sospechosos de tener una lesión hepática aguda sin una
clara etiología sobre el uso de plantas medicinales, bien en forma de productos farmacéuticos
o bien adquiridos en herbolarios u otros establecimientos, y concretamente el uso de productos
que contengan Cimicifuga racemosa.
• Si se sospecha en algún caso la asociación con los productos que contengan Cimicifuga race-
mosa, se debe notificar lo antes posible al centro de farmacovigilancia correspondiente de su
Comunidad Autónoma”.

Por otro lado, según LiverTox (2020), los productos etiquetados como “cohosh negro” se han rela-
cionado en la práctica clínica con más de 50 casos de lesión hepática clínicamente aparente, que
han variado en su gravedad (desde elevaciones en las enzimas séricas sin ictericia, hasta hepatitis
aguda autolimitada, hepatitis prolongada con colestasis, hepatitis autoinmune e insuficiencia hepáti-
ca aguda que requirió trasplante de hígado o que tuvo un desenlace fatal). La fase de latencia hasta
la aparición de la lesión hepática en estos casos variaba de 1 a 48 semanas, pero por lo general era
de 2 a 12 semanas. La presentación clínica típica iba asociada a ictericia y a un patrón de lesión
marcadamente hepatocelular, con histología de biopsia hepática que se asemejaba a la hepatitis
viral aguda. Se han descrito también algunos casos de un síndrome clínico similar a la hepatitis auto-
 inmune con altos niveles de autoanticuerpos y hepatitis crónica en la biopsia hepática. En algunos
casos, estos complementos alimenticios parecían haber precipitado una hepatitis autoinmune que
se mantenía por sí misma, y recaía cuando se retiraba la inmunosupresión, mientras que en otros
casos la hepatitis con características autoinmunes se resolvía espontáneamente después de la
interrupción del consumo del complemento o después de un ciclo corto de prednisona. En varios
casos, se recuperó el producto implicado y se encontró que contenía especies de Actaea china en
lugar de Cimicifuga racemosa.
A continuación se incluye una descripción de algunos de estos casos:
106

Caso 1. Una mujer de 52 años desarrolló fatiga y letargo, seguidos de ictericia, aproximadamente
revista del comité científico nº 35

3 meses después de comenzar a ingerir una preparación herbal líquida que contenía Cimicifuga
racemosa. Había dejado de consumirlo cuando enfermó, pero posteriormente desarrolló ictericia. La
preparación fue hecha y proporcionada por un farmacéutico, y contenía extractos fluidos de varios
botánicos, incluyendo hiedra terrestre (Nepeta hederacea), foca dorada (Hydrastis canadensis),
ginkgo (Ginkgo biloba), semilla de avena (Avena sativa) y cohosh negro (Cimicifuga racemosa). No
tenía antecedentes de enfermedad hepática, abuso de alcohol o factores de riesgo de hepatitis viral,
y no estaba tomando otros medicamentos. En el examen médico, no presentaba signos de encefa-
lopatía hepática. En la analítica, se obtuvieron los siguientes valores: bilirrubina sérica 21,5 mg/dl,
alanina aminotransferasa (ALT) 1380 UI/l, fosfatasa alcalina 230 UI/l e INR (tiempo de protrombina)
3,0. Se excluyeron otras causas de insuficiencia hepática aguda. Durante la semana inicial, desa-
rrolló evidencia de insuficiencia hepática con encefalopatía hepática progresiva y empeoramiento
de la coagulación, lo que llevó a un trasplante de hígado aproximadamente 4 semanas después de
la admisión. El hígado explantado mostró una necrosis masiva. La situación es, por tanto, la de una
paciente que desarrolla una insuficiencia hepática aguda de causa desconocida aproximadamente
al comenzar a ingerir una preparación a base de hierbas, que se decía que contenía Cimicifuga
racemosa. Los otros componentes no se han visto implicados en casos de insuficiencia hepática
aguda, pero pueden haber contribuido debido a las interacciones hierba-hierba. No se puede excluir
por completo la posibilidad de que la lesión hepática no esté relacionada con Cimicifuga racemosa
y que realmente se deba a una hierba adulterante o mal etiquetada, o bien se deba a una causa
viral coincidente, idiopática o inusual de insuficiencia hepática aguda. Sin embargo, la presentación
clínica con un patrón de lesión fuertemente hepatocelular y una progresión gradual a insuficiencia
hepática durante varias semanas, incluso después de suspender el preparado, se ha descrito en
otros casos de lesión hepática aguda grave atribuida a Cimicifuga racemosa.

Caso 2. Una mujer de 54 años desarrolló fatiga y pérdida de peso 6 meses después de comenzar a
tomar Cimicifuga racemosa (1000 mg/día) para los síntomas de la menopausia. Tenía antecedentes
de hipotiroidismo y estaba tomando levotiroxina (100 μg/día). La fatiga persistió y notó el inicio de
olvidos y la pérdida de 4,5 kg, antes de buscar ayuda médica. No tenía antecedentes de enfermedad
hepática, bebía alcohol con regularidad, pero no en exceso, y no tenía factores de riesgo de hepatitis
viral. En el examen médico, mostraba dolor a la palpación sobre el hígado, pero no era evidente que
tuviera ictericia. Los niveles séricos de transaminasas estaban marcadamente elevados (ALT 1003
UI/l, aspartato aminotransferasa -AST- 1014 UI/l), con modestos aumentos en la fosfatasa alcalina
(266 UI/l) y la bilirrubina total (2,4 mg/dl). Las pruebas de hepatitis A, B y C fueron negativas, al igual
que las pruebas de herpes simple, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr. Los autoanticuerpos
también fueron negativos. La ecografía y la tomografía computarizada de abdomen no mostraron
evidencia de obstrucción biliar ni anomalías del hígado. El tiempo de protrombina estaba elevado
(INR 1,4). Una biopsia hepática mostró necrosis hepatocelular severa y con inflamación panlobulillar
y hepatitis de interfase, pero sin fibrosis, compatible con una hepatitis aguda severa. Se inició la 107

administración de prednisona, pero su estado empeoró. Después de 2 semanas, los niveles séricos de

revista del comité científico nº 35

transaminasas todavía eran altos y la bilirrubina total se elevó a 20,6 mg/dl. Desarrolló encefalopatía
hepática y empeoramiento de la coagulación (INR 2,6). La ecografía repetida mostró una reducción
del tamaño del hígado. Se sometió a un trasplante de hígado de donante fallecido 39 días después
de la admisión, pero falleció durante la operación como resultado de una hemorragia excesiva. La
autopsia mostró un hígado encogido con necrosis extensa, mínima inflamación y nódulos regenerati-
vos. En este caso, la presentación clínica y el curso fueron similares a otros casos de lesión hepática
atribuidos a Cimicifuga racemosa. La latencia más prolongada hasta el inicio fue atípica, pero esto
también se produce en la latencia hasta el inicio de la hepatotoxicidad grave con otros agentes que
causan daño hepático agudo idiosincrásico, como isoniazida y troglitazona.

Caso 3. Una mujer de 58 años desarrolló fatiga y debilidad mientras tomaba Cimicifuga racemosa (80 mg
de extracto de raíz al día), además de medicamentos para la hipertensión (irbesartán 150 mg/día), hipoti-
roidismo (levotiroxina 100 μg/día), hipercolesterolemia (simvastatina 20 mg/día) y diabetes (insulina). No
tenía antecedentes de enfermedad hepática, abuso de alcohol, ni factores de riesgo de hepatitis viral. El
examen físico fue anodino. Sin embargo, las pruebas de laboratorio mostraron elevaciones en la ALT sérica
(318 UI/l), AST (214 UI/l) y ɣ-glutamil transferasa (GGT) (95 UI/l) con bilirrubina, albúmina, proteína total, INR,
recuentos de plaquetas y leucocitos normales. Las pruebas para hepatitis A, B y C, así como para infección
por virus de Epstein Barr y citomegalovirus fueron negativas. El anticuerpo de músculo liso fue débilmente
positivo (título 1:40). Una biopsia de hígado mostró hepatitis de interfase e inflamación lobulillar con fibrosis
portal sugestiva de hepatitis crónica. Se interrumpió la administración de simvastatina, pero no mejoró. En
consecuencia, 3 meses después se suspendió la administración de Cimicifuga racemosa. En 2 semanas,
los niveles de transaminasas séricas disminuyeron y 2 meses después sus síntomas se resolvieron y las
pruebas hepáticas fueron normales. En este caso, el momento de la mejoría en relación con la interrupción
de Cimicifuga racemosa apoyó mucho su vínculo con la lesión hepática crónica. Los medicamentos (por
ejemplo, metildopa, nitrofurantoína, isoniazida) que causan hepatitis aguda idiosincrásica, que surge dentro
de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento, pueden también causar hepatitis crónica si se continúan
a largo plazo, a veces con características autoinmunes. No obstante, en estos casos, el tiempo de aparición
de la lesión puede ser muchos meses o años después de comenzar el medicamento, especialmente si se
administra de forma intermitente.
 Caso 4. Una mujer de 50 años ingresó para evaluar el empeoramiento de la ictericia, malestar, pica-
zón y enzimas hepáticas significativamente elevadas. El historial médico informó de asma crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva, diabetes mellitus tipo 2 y anemia ferropénica, sin antecedentes
de enfermedad hepática. El tratamiento farmacológico consistía en carvedilol (con propiedades anti-
oxidantes, antihipertensivas, vasodilatadoras y antianginosas) 12,5 mg dos veces al día, famotidina
(antihistamínico anti-H2 para combatir la acidez gástrica) 20 mg/día, albuterol (broncodilatador) e
inhaladores de formoterol y budesonida (antiasmático). La paciente informó del consumo de Cimicifu-
ga racemosa 2 meses antes de la aparición de los síntomas. Ella indicó que no fumaba, no consumía
108 alcohol, no abusaba de sustancias, no había recibido transfusiones, ni tenía antecedentes familiares
de enfermedad hepática. Cuando empezaron los síntomas, ella se sentía bien, pero empezó a sentir
revista del comité científico nº 35

cansancio, náuseas y la piel amarillenta.

La analítica mostró aumento de la bilirrubina total, de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas
AST y ALT. Al ingreso, presentaba un valor de INR normal (1,06). Tras tratamiento con ácido urso-
desoxicólico, al dar positivo en anticuerpos antimicondriales, no experimentó mejoría alguna y se le
hizo una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM), que reveló un estrechamiento
del conducto biliar. Al mismo tiempo, se produjo un empeoramiento de la ictericia y del picor. En
el examen abdominal no se observó distensión o hepatoesplenomegalia. Los niveles de alcohol o
paracetamol fueron indectetables y la serología viral incluyendo virus de la hepatitis A y B, antígeno
Australia, virus de la hepatitis C, virus VIH, herpes simplex 1 y 2, virus Epstein-Barr y citomegalovirus
fue negativa. Exploraron otras causas de tipo autoinmune que tampoco aclararon la razón del empeo-
ramiento de los síntomas. Descartadas todas las posibles causas, y tras un diagnóstico diferencial,
cabía sospechar de una colangitis confirmada por la mejor técnica (CPRM). Se le indicó a la paciente
que no siguiera consumiendo Cimicifuga racemosa. Tras la retirada de este extracto y tratamiento
simultáneo con budenosida, un corticoide para el tratamiento del asma, los síntomas empezaron a
mejorar y las enzimas hepáticas se normalizaron en los 6 meses siguientes.

Según LiverTox (2020), los productos vendidos como “cohosh negro” son causas bien establecidas
de daño hepático clínicamente aparente, pero el ingrediente o componente específico que provoca
el daño no está claro. Cimicifuga racemosa no parece ser hepatotóxica de forma inherente, y las
características clínicas de los casos reportados sugieren que el daño hepático consiste en una
reacción idiosincrásica que puede estar mediada inmunológicamente. Como ocurre con muchos
otros complementos alimenticios a base de plantas, los adulterantes desconocidos o los ingredientes
no declarados en el etiquetado podrían ser la causa del daño hepático (LiverTox, 2020).
Fruto de toda la información disponible, se puede afirmar que la relación entre el consumo de
Cimicifuga racemosa y la lesión hepática siempre es controvertida. Ha habido múltiples informes
indicando la presencia de lesión hepática, pero también hay múltiples discrepancias. Los datos
acerca de la dosificación, pureza del producto, origen y preparación de los compuestos, así como
la relación temporal del uso y aparición de los síntomas, son escasos. En los casos reportados, la
mayor parte de Cimicifuga racemosa se encuentra en los productos que se adquieren sin receta
y que tienen varios ingredientes e incluso compuestos desconocidos. Son muchas las variables
que causan confusión, como por ejemplo las lesiones preexistentes en el hígado o el consumo de
preparados que contienen múltiple ingredientes incluyendo plantas (Brar y Marathi, 2021). Hasta la
fecha, solo hay un caso en el que hay seguridad de que el consumo de Cimicifuga racemosa indujo un
efecto hepatotóxico, pero se trató de un problema de interacción con otros fármacos en un paciente
con múltiples patologías (Teschke et al., 2009).
Si bien los datos más recientes son indicativos de que no existe una relación probada causa-efecto
entre el consumo de preparados de Cimicifuga racemosa y la aparición de afecciones hepáticas, y
en línea con las recomendaciones de la AEMPS (2006) para los medicamentos que contienen esta
especie botánica, no se recomienda la administración de complementos alimenticios a pacientes 109

con la función hepática alterada, y se debe consultar inmediatamente al médico si se manifestaran

revista del comité científico nº 35

síntomas sugestivos de afección hepática (cansancio, pérdida de apetito, ictericia, epigastralgia
con vómitos y diarrea o coluria) (EMA, 2006).

Conclusiones del Comité Científico

De acuerdo con lo publicado hasta la fecha en la literatura científica, se puede concluir que solo exis-
te evidencia científica sobre la eficacia para combatir los síntomas de la menopausia en el caso de
los medicamentos alopáticos a base de plantas, pero no en el caso de los complementos alimenticios.
Los extractos estandarizados de Cimicifuga racemosa descritos en la monografía de la EMA han
resultado ser seguros en tejidos sensibles a los estrógenos como la mama, el útero o los tumores,
y no han mostrado ser hepatotóxicos en los estudios clínicos realizados. No obstante, ante la falta
de estudios que analicen la seguridad del consumo de complementos alimenticios que contienen
Cimicifuga racemosa como ingrediente con un diseño metodológico adecuado, no se puede des-
cartar que estos complementos, a las dosis y tipos de extracto que se encuentran actualmente
disponibles en el mercado, estén relacionados con hepatotoxicidad, y por ello, no se recomienda
la utilización de este tipo de complementos en personas con la función hepática alterada. Se debe
consultar inmediatamente al médico si se manifiestan síntomas sugestivos de afección hepática.
A la vista de lo anterior, sería recomendable que los profesionales de la salud, investigadores
y ciudadanos notificasen los efectos adversos serios que crean que pueden tener una relación
causal con este tipo de complementos alimenticios a las instituciones correspondientes. Además,
las autoridades reguladoras deberían desarrollar sistemas de vigilancia post-comercialización con
el fin de identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los potenciales riesgos derivados del uso de los
complementos alimenticios una vez que han sido comercializados.
Por otro lado, resulta evidente que es necesario llevar a cabo una estandarización de los comple-
mentos alimenticios de Cimicifuga racemosa en cuanto a su composición y a la declaración de la
misma en el etiquetado, para garantizar que dicha composición sea consistente y homogénea entre
lotes. Específicamente, la denominación de los mismos debería incluir: el nombre de la sustancia
vegetal utilizada, el estado físico de la preparación, la cantidad de la preparación, la relación con
el material de partida y el extracto sin excipientes (Drug Extract Ratio -DER- genuino) y el nombre y
composición de los disolventes de extracción. De esta forma, se podría garantizar la identificación
inequívoca y permitir la comparación entre estos complementos alimenticios.
 Finalmente, con el objetivo de poder disponer de la evidencia científica de la que todavía care-
cemos, tanto en lo que respecta a la eficacia como en lo que respecta a los posible efectos tóxicos
de los complementos alimenticios que contienen Cimicifuga racemosa, es necesario promover la
realización de ensayos clínicos con un diseño metodológico adecuado, que permita establecer unas
conclusiones basadas en la evidencia científica.

Referencias
AEMPS (2006). Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicación sobre riesgos de
110 medicamentos para profesionales sanitarios. Nota Informativa. Extracto de la raíz de “Cimicifuga racemosa”
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