Í

Leucemia linfoblástica aguda

A. Lassaletta Atienza, F. CePPi

¡prorulotocin
rrurRoouccló¡l
los dos v los cinco
en la edad pediátrica El pico de incidencia rnáximo se establece entre
Las leucemias son 1as neoplasias más frecuentes predomina ligeramente en los
del cá[Link] infantil' años de edad. En cuanto al sexo, la LLA
, ,;;;.; aproximadamtntt tercio de los casos
geográficas son
,.n qo-gsy"-¿e las
'n
leucemias en los menofes de 18 años son leucemias
;;r;";, sobre todo en la edad puberal' Las diferencias
infantil más en est¿r enfermedad: mie,tras que en los países menos desarrolla-
.*u,1.r. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer ";i;iil
El 20% ;;;;;;; Ñ;rte cle Á{rica v [Link] \{edi.o, predominan los linfomas r'
;;ili.o*[Link]. el 75-809/' de todas las leucemias agudas'
úr'iLl de estirpe ! en los países industrializados la LLA de
estirpe B es'
aguda (L\'{A)' La leucemia
..,r"i. lá [Link] la leucemia mieloblástica
de las hemopatías malignas' Este hecho. se
.on ¿[Link], ü lná, fr..[Link]
l,,,.1oide crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil completan el
ha relacionado con la mavor facilidad para la
exposición a determinados
::upo de las leucemias pediátricas' en los países industrializados.
' it zs v el 19% de iodos los tumores en menores de 15 v 19 años' ;;;;;.ilrmbientalei,,leucemógenos,,
ha observado una mayor
con LLA se r'n io, prir., con poblaciones heterogéneas, se
,-.[.,,r'r*.n,e, son LLA. La supervivencia de los pacientes
j..- de [Link] incidencia de LLA en la raza blanca'
in.r...*rdá notablemente en las últimas décadas' pasando
,*a.r,,rr"rai. rJe menos del 109'" en los años sesenta' a presentar con los
enfermedad superior al FISIOPAIOTOGiA
::.it¡rmientos actuales una supen'ivencia libre de
. ,, .;1a mavoría de los casos' Las publicaciones más recientes sitúan
consecuencia de la transformación maligna
de una.célula
pacientes con LLA en un 91 9'n La LLA es Ia
., .[Link] giobal a 5 años de los de expandirse v
todaví¡ un pequeño grupo [Link],oru linfoide inlnadura que tiene la capacidad
::¡. i t. A peru, de estos excelentes resultados,
,n clon de células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto
en torno a1 10-20%, fracasan en el tratamientg' lata e¡11 inrn".r^,
-. [Link].r, como en tod, enfermedad neoplásica, la secuencia
de su rliferenciación.
nos permltan conocer
:.:;ientes, son necesarias nuevas estrategias que maligna de una
I ,,Le..iona, a los pacientes con mayolriesgo de recaída para poder ¿á ..nn,..[Link] que derivan en la transformación
presentan una alta
.élulr., multifactorial. Estos precursores linfoides
:¡ceries un tratamiento adecuado' que
irru d. [Link]ón,v de reordenamientos genéticos; características
de otras alteraciones
i;r;;.J" la aparición de mutaciones espontáneas .-v
citogenéticas que facilitan 1a transformación maligna'
in *á, a.i LLA de pacientes pediátricos se pueden detec-
zS q¿ de las
erperimentales
1
xv (n = 498) 2000-2007 tar anomalías genéticas primarias ifig' Z)' Los modelos
una leucemia'
0,9
*1¡1-¡v 1¡ = 465) I 991'l 999 no, h.n [Link].,[ido .unó.., que, para que se desarrolle
de Nlullinghan
0,8
,on n...*rim varias alteraciánes genéticas' Los estudios
las copias de DNA en
0,7 x -xll (n = 546) 1 984
hr, ,[Link] una media de 6 alteraciones en
0,6
los casos de LLA infantil.
más importante en ltr
0,5 3,4 ¡ 1,laÁ
Y 1X i¡ = 825) 1961'1919 Los factores gerréticos tienen un papel cada vez
0,4
etiologíadelasle-ucemiasagudas'Estaafirmaciónestábasadaen:1)existe
0,3
,rr.*..fr. asociació. de ias LLA v alg,nas tfaslocaciones cromosómicas
es nla,Yor en los familiares
0,2
iiufrf. r l' 2) la frecuencia de leucemias agudas
0,1
-:1L: n=eo eo-?66
d. [Link]., que han presentaclo estas neoplasias; '3) determinadas
en-
de LA (síndrome de
0 fermedades genéticas cursan con mayor inciderrcia
2A 30
Bloom' Fanconi' etc')'
óo*,n, fhn.-[Link], neurofibromatosis, Schr'r'achman,
Añosdesdee dagnÓstico
rnt..[Link]
ionizantes' El ¿umento
de leucemia destaca la erposición a las radiaciones
: G U RA 1 , Gráftcas de superv|tencia de los protocolos TATAL I'XV) uttlizados en el de inciclencia de leucemia entle los supervir,ientes
de Hiroshima r'\a-
-- - l, J. Srrt,' ude, Miemphis, EE Ut'J , du¡ante las últtmas décadas.
Modtficada de
leukemia g.*tt t. relacionó con 1a proximidad a la explosión' Se cree clue el 1%
:-
'--:rynin :¿ns Ajauirney to cure childhood
5}-year
WE.
acule lymphoblastic
ie las'lercemiasen el adulio son secundarjas a las prttel.'rrs
radrológicas
Hematol. 2013; 50: 1 85-96
445
 *
DiagnÓstico y tratamiento de los tumores pedtátrtcc: '
'
446

que sustancias en la dieta, medicamentos o en el ambiente

qu- r-: ::'
las topoisomerásas y la capacidad [Link] fetoo de la :' n:-:'
*'
Otros [-ALL)
eliminar estas sustancia, podtínn aumentar e1 riesgo de desarro ' ":
cemia aguda en el lactante.
Otros (B-Att) t(B;1 4), t(2;B), t(B;22) Se h"a dado mucha importancia al papel de los virus en el
estu: :'
23%
4,5a4 70k
la etiología de las leucemias. Esto es debido a que la mayoría de 1':' ---
la vrda en el cual el sistema inmur-: : --
TCF3-HLF se produ"cen en un periodo de
0,5% .n d.r.r,ollo t podría ser más susceptible a los efectos oncogéni; ' -'
determinados .g.n*, virales. Hasta el momento, el
virus de Epster-::-
-
Hipodiploide <44 leucemias deL ": -
en 1a LLA-L: v ios HTLV I y II en algunos casos de
1%
MLL-AFFl han sido los únicos con una clara asociación'
2ak

Otros reordenamientos Mll CLASIFICACIÓN

4%

iAt\,lP21 Eristen distintas formas de clasificar 1as LLA' La que se utiiiz: '- -
2a/o
d c(9.20)
2dio actualidad distingue las LLA según el estadio madurativo de sus i ": '

CRLI2
y tiene implicaciones pronósticas:
TRG 4a/a

3% BCR-ABLI BCR-ABL1-like
2olo 9o/o -'t!"t'"tttizado -'
múltiples clasificaciones morfológicas de h'' --
---:
Solo una, la realizada por e1 grupo de trabajo Francés-Americ¿:
[Link]/posestlmadosenlaLLApedrátricaModificadodePuiCH'Mullighan '
are we g0tng
cé, Evans WE, Relling MV. pediatric acute lymphoblastic leukemia: where tánico (FAB), tiene una aceptación universal aunque en la actuai.:': -'
and how do we get there? Blood. 201 2; 1 20: 1 1 65-74
utiliza poco (Tabla 2).

los campos elec- INMUNOBIOLÓGICA

reaiizadas durante su r,ida. Existe controversia sobre si
tromagnéticos (teléionos móviles, torres de alta tensión,
etc.) incrementan La aparición de 1os anticuerpos monoclonales y las mejora' '- :'
de 1a po-:::'-:
realizados no han técnicas de citometría de flujo y de reacción en cadena
o no .[Link] de leucemia. Hasta la fecha, los estudios distintos tipos según el ¡'''-
ploductos sa han permitido clasificar las LLA en
[Link].- rna clara asociación. La erposición a diferentes utiliz:::
q.,ímicos, como el benceno, se h¿r asociado a LN{A en el adulto' También ,rdorntiuo de sus linfoblastos. Esta clasrficación es la más
:
'
pue- 1u nltonlidud 1' tiene implicaciones pro¡ósticas
y terapeuti6¿5 rt '
tutnores
la quimioterapia utilizada para el tratamiento de distint'rs
alquilantes o 1os
d. i.n., efecto leucemógeno lpor eiemplo. los agentes
rnhibidores de la topoisorr-rerasa II)' En el estudjo de
lr LLA en el menor CITOGENÉTICA
la b'r' ¡ -
ha obsen'ado que esta Los avances en las técnicas y en ios conocimientos de
de un año con reordenamiento del gen NILL, se permitido identificar casi el 1'' ' ' :'
leucemias molecular de los últimos años han
alteración genética aparece con alta frecuencia en aquellas Estas pueden :::-::-
de la topoiso- las anomalías citogenéticas de las célu1as leucémicas'
agudrs ,.c,indarias ala exposición a [Link] ha compr'-::-
la hipótesis de al número total de cromosomas o a su estructura' Se
m"erasa II. A partir d. est. á[Link]ón se ha desarrollado

Genes afectados
,s(

Características
I
Traslocacién Frecuencia
funoteo pre-Blf eerbucocitoss-'rtecewio tratam ento rnte ivo Recaida
5-6To E2A-PBX1
t(1 :1 9)(q23;P 1 3)
[Link] Cromosoma Phi adelphia. Hiperleucocitosis
t(9:22)(q34;P1 1) 3'5To
I "/o I\4LL.AF4 Ertrp. Br\t**¿ a LLA actante [Link]' P

t(4:1 1Xq21;P23)
[Link] B. Buen pronÓsiico \'larcada sensibllidad a a asparrag nasa
25% de las LLA B Pre TEL-AI\,41
t(1 2:21)(p 1 3;q22)

linfoblástica

Rasgos citológicos L1

Predom nio de ce u as g'ardes Células grandes

laman0 celular Predomrnio de celulas Pequeñas
Tamaño heterogeneo Tamaño heterogéneo

Homogénea en PUn:a:'-'
Varlable, heterogénea Y
Cromatina Homogénea
lrregu la r
Regu ar
Forma del núcleo Rec,l¿', ocasiona mente hendido o con indentaclones
Generalmente hend do o nclentado Oval o redondo

>l; a menudo Prom nentes 21, prom nentes

Nucléoios No visibles o Pequeños Y atenuados
Variable, moderadamenie abund¿nte Moderadamente aburr.- .
Cantidad de citoPlasma Escasa
Variable Muy rntensa
BasoÍilia citoPlasmátlca Ligera
Varable (habitualmente ausente) Promlnente
Vacuollzación Variable (habitualmente ausente)
 447
-.,.em ta li nf obl ástica aguda

LAL de células B

L "'oc 'c B nacjuro

o-=o*@-o
TdT+
HLA DR+
CDl 9+
TdT+
HLA DR+
CDl 9+ CD1
TdT+
HLA DR+
9+
HLA DR+
CDl 9+
CD20+
Progen tor
CD20+ CR2
CD10 (CAtLA)t CD1 0+

o*o
linfolde
fnl¡1r CD20+ gclr+ p+,roi+
g citoplasmática p + lgSp+
Kyi-
LAL de células T
Célu ¿ TdT+
hematopoyética CD34+ ITimoctornr'r¿d-'o -nocto T-oc,tol¿rool L"'o-ttc--¿o"ro
plur potencra

o-+o#o--o
ntermed o

FIGURA 3. Modelo de diferenctactÓn

TdT+ TdT+ TdT+ CD3+ linfocitaria basado en /os estados de
CD7+ C D7+ CD7+ CD4+ o CDB+ naduración y desarrollo, por la pre-
CD2t CD2t CD2+ CD7+
sencia de antígenos en la superficte
CD3 CD 1+ CD4+ o CDB+ CD5+
celular identtficadas por anticuerpos
CD1 _ CD3t CD5+
monoclonales y por la exprestÓn de
CD3 c tcplasmático + CD4+ y/o CD8+
inmunoglobulrnas en el citoplasma o
CD5+ CD5+
en la superficre.

:Lre la hiperdiploidía (aumento del número de cromoscmas >50) en los

:rioblastos es un factor de buen pronóstico. En la actualidad sabemos clue
..to probablemente es debido a que las células leucémicas hrperdiploides
Caracterkticas clínicas y del hemograma
.:enen una ma,ror predisposición a la apoptosis porque son capaces de
..¡Lrmular ma)ror concentr¿rción de metabolitos actir,os del metotrexato Síntomas y signos al diagnóstico

'roliglutamatos) v por ello son más sensibles a este fármaco' De todas . F ebre 61

. Sangrado (petequ as o pÚrpura) 4B

rs anomalías cromosómicas estructuralesr las traslocaciones son las más
. Dolor óseo 23
::ecuentes (Tabla 1). . 50
Adenop¿tÍas
En el capítulo 28 de este libro se describe el diagnóstico molecular . Esp enomegalia
63

:¿ la leucemia linfoblástica aguda. . Hepatoesplenomegalia 6B

Hallazgos en el hemograma
MANIFESIACIONES CtíNICAS . Recuento leucocitar o
53
- <10.000
30
La presentación clínica de los pacientes con LLA refleja la infiltración - 10 000-49 000
11
:¡ la méclula ósea por parte de los [nfoblasros v la ertensión extramedular - >50 000
. Hemoglob na (9/d )
,:¡ la enfermedad. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico son aque- 43
-<1 ,0
,rs relacjonados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), 45
7,0-1 1,0
::ombopenia (equin'rosis, petequias) ,v neutropenia (fiebre). Raras veces - >1 1,0 12

,rs LLA se presentan con pancitopenia grave. En este caso, siempre de- . Recuento de plaquetas:
28
riremos realizar el diagnóstico diferencial con la aplasia de médula ósea. - <20.000
41
- 20 000-99 000
- .,iL,iez, fatiga, dolor óseo, petequias, pítrpura, sangrados v fiebre suelen 25
- >'100.000
:-: síntomas frecuentes. El 65% de los pacrentes con LLA presentan algún . MorfologÍa de os i nfob es::s
::¿.1o de hepatoesplenomegalia' que suele ser asintomática. La duración - Ll B4
15
-.. los síntomas en pecientes con LLA puede durar desde días a meses' La L2

..::oreria es frecuente, pero no 1a pérdida de peso significativa. A veces, _13 1

- 'ii]o consecuencia de la infiltración de la NIO, estos pacientes presenla¡

.: ,l,rres en hllesos largos, e incluso artralgias que pueden confr-rndirnos
,¡
, enfermedades reumatológicas (hasta el 25% de los [Link] que algunas iniecci,rnes rirales (CMV, EBV) v otros tumores típicos de 1a
,r-!Lrtan con LLA presentan dolores osteoarticulares). En la tabla 3 se edad pediátn;a .cmo el neuroblastoma, retinoblastoma o los linfomas
: .-'rore lr las características clínicas más trecuentes en las LLA' no Ho.1gkin.
L¿ duración de los sí[Link] iniciales en los pacientes que se diag- R¿[Link]¡e al diagnóstico, 1os pacientes con LLA presentan síntomas
.r .:ic¿n con LLA r,aría entre días y meses. El paciente con LLA se suele r. [Link]. relacronados con afectación extramedular (sfutomas oculates,

::.)clrt¿1r con síntomas muv inespecíficos. Además, la LLA pLrede simLr- [Link]. páncreas) o manifestaciones endocrinológicas inusuales.
t: -):r;1s enfermedades como la mononucleosis infecciosa' la pílrpura Lir presentación clínica de las LLA de estirpe T (un 1-5on del total de
: .:ri.,rcitopénica idiopática, la artritis crónica juvenil, la leishlrianLosi'' LL,\ r posee unos rasgos calracterísticos. Los pacientes son. generalmente,
448 Diagnósttco y tratamtento de los tumores pe:

FIGURA 4. Masa medtastinica en paciente de 2- años con debut de leucemta linfoblás-

FIGURA 5. lnftltración renal bilateral al diagnÓstico de una LLA-T en una ac - -
tica aguda.

de mavor edad v presentan recllentos leucocitarios mavores al diagnóstico. En el capítulo 28 de este libro se describe el diagnóstico molecL"'': -
No es raro que estos niños debuten con uná masa mediastínica (Fig. 4). la leucemra linfoblástica aguda. Se realizará examen del líquici'- :'-"
Además, tienen una incidencia [Link] de afectaciór.r del SNC al diagnós- lorraquídeo siempre en toda leucemia al diagnóstico para desc''':
'
':
tico. En la figura 5 se observa 1a infiltración renal bilateral al diagnóstico afectación inicial del SNC. Una radiografía de tórax inicial nos fc::
en un adolescente con LLA-T. conocer la existencia de una masa mediastínica. Otros estudio. '
:
lealizan al diagnóstico son: ecografía abdominal, estudio c¿r¡drr - '
ENTOQUE DIAGNÓSTICO (prer,io al tratamientor que inclu,ve fármacos cardiotóricos), bto.: -' - -
sanguínea (incluyendo LDH, ácido úrico, calcio, fósforo, lransrnrl: "
Ante un niño con sospecha de leucemia, debemos realjzar una buena estudio de coagulación, serologías (hepatitis viral, VIH, herpc'. ' '
anamnesis en busca de signos .-y síntomás compatibles con el fracaso e inmunoglobulinas. Si el paciente presenta fiebre, se deben '-'::'- '
cultivos de sangre, de orina ,v de cualquier lesión sospechosa e r--- :
-
hematopovético o la infiltración extr¿rmedular. La exploración debe ser '

exhaustiva ), minllciosa. Se debe erplorar la presencia de equin'rosis. tratamiento antibiótico adecuado.

-- -
petequias, adenopatías, palidez cutánea, etc., se deben palpar hígado Aproximadamente e1 5% de los pacientes presentrll rrl:
y bazo, realizar una buena exploración neurológica y, en los \¡aronesl SNC al diagnóstico. La ma,voría de los pacientes que tre:-.'
debenros palpar siempre los testículos. del SNC a1 dragnóstico están aslntomáticos y su diagnóstrct' :: r: - '

l
la punción lumbar. Los síntomas signos que se pueden 'Ll r: - -
' I '
En la ma,voría de los pacientes que se diagnostican de I-LA, lo pri-
mero quc se realiza v que confirma las sospechas diagnósticas es un pacientes sintomáticos inclu,ven cefalea, náuseas \ vómrtos. -
- '
hemograma. Objetivamos una leucocitosis a expensas de linfoblastos irritabr1rdad,rigidezdenuca,p:rpiledemaVotIaSmaniie.:..:
en un 509¡ó de los casos aprorimadamente, anemia en el 80% Y trom- hipertensión intracraneal. También puede haber afectación i¡ I - -r:
neales, sobre todo del sépttmo, tercero, cuarto,Y serto. La iniil¡:-,: '
bopenia (con menos de 100 x 10e/L plaquetas) en el 7.5% de ios casos. -

En 1a extensión de la sangre periférica al microscopio se suelen obseLvar nervio óptico puede ploducir déficit visual. La afrctación del oc¡a" , - :
los linfoblastos (aunque no siempre aparecen). En la tabla 3 se exponen producir hiperacusia, acuienos o r,értigo. lvlás infrecuenteñenli r -: ' !

las altelaciones del hemograma más frecuentes en las LLA. Aunque con aparecer el síndrome hipotálamo-obesidad, que consiste en hip.: ',-- -
frecuencia los pacientes presenten blastos en sangre periférica! para esta- aumento de peso patológico y diabetes insípida. La punción lu¡--:,- -
blecer el diagnóstico definitivo de una LLA, se precisa de la realización de diagnóstico se debe rcahzar en 1as mejores condiciones para [Link]. -- -
un aspirado de médula ósea (MO). En la ma,voría de las circunstancias, ciones lumbares traumáticas o hemorrá,gicas. Howard et al. est,-t; '-
el aspirado de la i\{O es suficiente para el diagnóstico. En mu-v pocas que los pacientes que al diagnóstico habían tenido una punción i--:- -

ocasiones, se requrere de una biopsia de NlO para el diagnóstico. En los traumática con blastos o una punción lumbar hemorrágica ieni-'. . - -
-
casos de hiperleucocitosis en los que el paciente no esté lo suficientemen- supenir,encia peor qLle los que habían tenido una punción Iunli:-,:
te estable para la rerrlización de un aspirado de N{O, el diagnóstico se traumática/hemorrágicrr. Tras este trabajo se intensificó el tratar- .--
puede hacer con Iil sangre periférica. Aunque la presencia de más de un intratecal en aquellos pacientes que habían tenido una punción i,- -
'
59i, de linfoblastos en eL aspiraclo de tr{O es muY sugestivo de LLA' se traumática con blastos o hemorrágica al diagnóstico. Además. s¡ :,
requiere de al menos Ltn r-ínb de blastos en la I'lO para el diagnóstico bleció una nueva clasiiicació¡ de 1a afectación del SNC ir1 diagnós: - ,

definitivo. En algunas [Link] como los estadios preleucémicos o SNC 1,2 o 3 (Tabla 4). L¡s recomendaciones para realizar la pr. -

para diferenciar la aplasia medLtl¿rr del debut de una LLA con aplasia, lumbar diagnóstica l trater de evitar la punción luml¡ar traum¿: -
se requieren varios aspirados de -\lO pala llegar al diagnóstico defini- hemorr:ágica al diagnóstico sor.r: a) Paciente bajo sedacrón pro:'-- -
tir,o. El diagnóstico definitrvo de Ltn,t leucemia aguda siempre se debe b) Paciente en decúbito. c) Plaquetas >100.00O/mmr. d) N'lédi; -
realizar mediante el análisis moriológico. molecular v citogenético del amplia experiencia en la realización de punciones lumbares. ei S :' "
aspirado de la médula ósea. El subtipo de LL-\ se definirá con los estudios experiencia prer,ia, se ¡ecomlenda el uso de agujas con punt:i rr- - -
moriológicos, de biología molecular r-cirogenéticos de dicho aspirado' (punta lápiz). f) Tras la punción lumbar el paciente permanecerá al : .-
tetremia linfobl ástica a g u d a

LIA del adulto y del niño

5',C l Adultos I'l iños

!',C 2 . Blastos en e LCR con rnenos de 5 eucoc tos/pl Respuesta a Menor sensib lidad al
ylo esteroides tratamiento
. Punción lumbar traumática con b astos (>10 er troc tolp ) o hemorrágica 30-40%
mal
Factores de f (9, 22:) Presente en Presenteen!8%
con blastos
pronólico H PoP oidía Presente en 5% Presenteen I%
j'lC 3 . Blastos en el LCR con más de 5 leucoctol¡l
Factores de buen t (2,21\ Presente en 1-2%
yla
pronóst co Hiperp oidía Presente en 5%
. Afectación de pares craneal-"s
ylo
. I\,lasa tumoral en cerebro o men nges, detectada por [nagen Las últimas rnvestigaciones en esta materia cefiifican que algun:. -'
las traslocaciones en el gen MLL que aparecen en los lactantes etl ;¡r "-

..r¡ hora en decúbito. g) Si en e1 paciente se ha realizado en los 3-4 días 1as progenitoras de estirpe B, tienen lttgar en el útero materno dni-'.:l:.
::'¡rios una punción lumbar, aumenta el riesgo de que la punción lum- la gestación, aceptándose un origen prenatal de la LLA en ¿llsunr):
"
r.,.r para administrar la primera dosis de triple intratecal sea traumática estos pacientes. La probabilidad de presentar traslocaciones en ¡l :'--'
,.r [Link]ágica; por eso, si el diagnóstico de leucemia no está claro! se trILL mayor en lactantes de menor edad, con leucocitosi: \ .(r.. - -
es
-:¡omienda inicialmente realizar solo el aspirado de médula ósea -r'', una inmunoienotipo CD 10 negativo. Las alternativas de ttatamien¡' ' ¡:
;z confirmado el diagnóstico, realizar la punción lumbar diagnóstica este subgrupo de edad con mejores resultados son la quimioter--.: ''

-.nto a 1a primera dosis de quimioterapia intratecal. intensiva ), el trasplante alogénico de progenitores [Link] étici''
La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global er: .
FACTORES PRONÓSTICOS mayor estudio multicéntrico realizado hasta la fecha (INTERF-\\T
99) fue del 46,4 y 53,8%, respectivemente, a los 5 años. El trasplant.
Segirn va creciendo el arsenal terapéutico de drogas antileucémicas .v de progenitores hematopoyéticos se ha demostrado como un,l L'lten-:
.i conocimiento de la biología de la LLA, aumenta también la necesidad alternativa terapéutica solo en determinados pacienres con llltl\ I i
:c nuelas clasificaciones de riesgo para los pacientes que eviten tratar riesgo de recaída, que son los menores de 6 meses con más de -l[ri- r
.:r e\ce\o o infratrarar a lo' pacienres. 10e/L leucocitos al diagnóstico v con reordenamiento MLL posirir c'.
Existen más de 60 factores pronósticos que han mostrado diferencias o Los adolescentes con LLA también tienen peor pronóstico. Esto se del'.
,ignificativas en los distintos ensavos clínicos que se han realizado en a inmunofenotipos más desfavorables (más frecuencia de LL-\ T . ¡
-,rsúltimos cincuenta años. Algunos de ellos han quedado relegados a las características genéticas de la leucemia (menor frecuencia de c.'Lst''.
.ln segundo plano por el avance y desarrollo de nuevos fármacos y de con hrperdiploidía, menor lrecuencia de casos con ETV6-RU\X 1 ptr
sitivas y más LLA con BCRJABL1 positivas) ,v a la menor toler-anciir
¿,
:rLlevas técnicas diagnósticas.
De todos el1os, la edad, el número de leucocitos al diagnóstico, el tratamiento que conlleva una ma,Yor toxicidad, una menor irt¡ensid¡i
lenotipo de las células leucémicas ,v, sobre todo, la respuesta inicial al del tratamiento )'por tanto a una mayor tasa de recaídas.
lratamiento de inducción son los parámetros ma,Yormente aceptados v . La estrategia para la estratificación del riesgo de acuerdo a la etlao '
utrlizados en la configuración de los grupos de riesgo. al número de leucocitos al dtagnóstico delNational Cattcer Instittt:,
A medida que los tratamientos se han intensificado -v los resultados (NCI) es [Link] a los pacientes en riesgo estándar (edad 1-9 arios ''
ran ido mejorando, muchos parámetros clínicos ,v de laboratorio, qr-re nútmero de leucocitos <50 r 10e/L) 1' alto riesgo (edad mavor de i
h¿ce unos años eran de importancia pronóstica, han perdido su signifi- años 1, número de leucocitos )50 x 1Oe/L).
¡¿ción estadístic¿r al ser estudiados en ar.rálisis multivariantes apropiados,
Estos factores pronósticos varían bastante de la edad adulta a la edad INMUNOFENOTIPO
pediátrica, tanto en su frecuencia como en su pronóstico (Tabla 5). El inmuno{enotipo en las LLA en pacientes pediátricos es de pre-
cursores de células B en el 859á de los casos y de estirpe T en ei f-i"
EDAD Y RECUENTO LEUCOCITARIO restante. Las LLA de precursores de células B (LLA-precB) se asoci¿ln .-,
. El recuento leucr¡citario v la edad al diagnóstico son los factores una serie de alteraciones genéticas que se describen a continuación. Lc',
pronósticos más irecuentemente utiliz¿ldos en todos los ensayos clí- estadios en la maduración (pre-pre B, comítn, pre-B, para las LL-\ B I
nicos de LLA. Los pacientes de rnás edad v acprellos con Lln recllento precoz, intermedia i¡ madur¿ para las LLA-T) no son iactoret O. ,[Link],'
de leucocitos mayor, tienen un riesgo aumentado de recaída. Los independientes reler antes en las LLA. La LLA-B madura constituve un
pacientes con un recuento leucocitario inicial de más de -50 x 1()e/L subtrpo específico de LLA l se tr¿1ta como el linfoma de Burkitt. La LL-\ T
(el 20% de los niños que debutan con LLA) y los que al diagnóstico se asocia mrrs irecuentemente con mayor edad, mayor número de leuc¡'-

tienen menos de uno o n'rás de doce-trece años, tienen un pronóstrco citos al diagnósIL.o. peor respuesta a los esteroides (aprorimadanrentt ;
claramente peor que el resto de los pacielrtes. 300, de 1os ¡..1¡i¡n,.. presentan una mala respuesta a prednisona irei-,:.
¡ Lactantes: este grupo lrecuenlemente esocia otros factores conside- al <ll.)"n en las LL-\-precB) y una enfermedad mínima residual tE\lR
rados de mal pronóstico col11o un recuento leucocitario elevado, en- que se sueLe negetiriz¿1r más tardíamente. La rncidencia de recaíc1¿s.:-
fermedad extramedular v afectación del SNC. Incluso se observa que l¿s LL\ T era mucho mayor que en las LLA-precB en el pas¿ldo. Prl
dentro de los menores de un año, el pronóstico se ensombrece cuanto se h¡ ido reduciendo en los protocolos más recientes con el uso ' ;.
menores son los pacientes (menores de seis meses peor pronósticoi. intensiircación del traramiento adaptado al riesgo.
Hasta un 80% de los lactantes presentan traslocaciones del gen \lLL. La LLA edrll,pre-T se ha descrito recientemente se cxrrct(ll
¿l los progenirore\ prú. - --
en la banda 11q23 del cromosoma 11, que se asocian il un per)r pr,- un inmunofenotipo mu,v inmaduro similar
nóstico. Un 30-50-"/o contienen en su genoma la traslocacrrin ti-1:i 1 ' rrmo l representa aproximadamente el 15oá de todas las LL-\-T :. -,-
 Diaq¡ositco y trataffttentadelos tu,lror:s aaa, - --' :
450

por la ialta de expresión del CDI o CDS, la ausencia o expresión débil de 13%). A diierencia de las LLA con baja hipodiploidía. {-i: !: -
CD5, la expresión aberrante de marcadores mieloides o de células proge- por alteraciones en IKZF2 (que codrfican para HELIOS: i'
nitoras hematopoyéticas y por una expresión génica característica. Estas RB1 (41%). Lo más interesante es que se detectan rluldcirrr-;: :'
LLA, edrly pre-T tienenmala respuesta a 1os tratamientos convencionales e\97,2% de los casos con baja hipodiploidía, sugiriendo q-'. '::l
iniciales con altos niveles de EMR al finalizar la inducción. El pronóstico es un factor muv importante en la patogenia de este sul'E:.': :' -

se describió inicialmente como mu,v desfavorable, pero recientemente estos

resultados no se han contrastado y', por lo tanto, se necesita comprobar
el verdadero pronóstico de este subtipo de LLA-T para poder rcalizar LLA hipodiploides, el casi-haploide y el de baja hipodipii : '''
unas recomendaciones adecuadas para su tratamiento. activación de la cascada Ras v cie la quinasa PI3K r- serL.'.:r
La co-expresión de marcadores mieloides no se ha asociado de forma inhibidores de PI3K. Próximamente, estas drogas se empez:::r. :
significativa a un mayor riesgo de recaída en las LLA.
gn eqle tipo
en cslc IIPU Llc LLA tan
de LL-i1 Larl aBrE)rvd.
agresiva.
De todas las anomalías croniosómicas estructltr¡le s. -''', : ' '
-
FACTORES CITOGENÉTICOS nes son las más frecuentes. Su incidencia, características I ;:
Los ar,ances de 1as técnicas y conocimientos debiología molecular
1a refleja en la tabla 1.
de los últimos años han permitido identificar casi el 100% de las anoma-
lías citogenéticas de 1as células leucémicas (Fig. 2). Estas pueden afectar [Link]
La I(9;22)(BCR-ABL1) detecta en eI2al4% de los r':' ' '
al número total de cromosomas o a su estructura. se
""'
tricos con LLA. Los pacientes con LLA t tl9;22) (cromoson'--, -

Hiperdiploidía históricamente han tenido un pronóstico mu.v desfavorable . E:- -''' ---

ha comprobado que 1a alta hiperdiploidía (aumento del número con la adición a la quimioterapia convencional de lot Lni ' -
Se
<68)en los linfoblastos' que se presenta hasta tirosín-quinasa, como el imatinib, el pronóstico de estos [Link]'-'
-'' -
de cromosomas >50 y
en el 25% de los pacientes con LLA, es un factor de buen pronóstico' rado espectacularmente, dejando incluso de ser, en el mom.:-: --.
--
Entre los pacientes con hiperdiploidía, aquellos con dobles trisomías de indicación clara de trasplante de progenitores hematopotéti' : :" .
los cromosomas 4 v 10 o triple trisomías de los cromosomas 4, 10 v 17 remisión completa. Actualmente, la ma1'oría de los protoct
se ha r,isto que tienen un pronóstico más favorable en los protocolos imatinib a una dosis de 300 mg/mr/día a partir del día + I'i
---' ;"
europeos y americanos. En los protocolos del Reino Unido, la presencia
junto con la quimioterapia convencional. Este hecho ha clesp ''- ' -

de ganancias cromosómicas únicas (por ejemplo, +4 y +18) se asociaron plante de progenitores hematopo.véticos como indicacióll ¡r¡,-t 1-

también a buen pronóstico. En la actualidad sabemos que esto es debido a primeraremisióncompleta.Enlaactua1idadseestáfirr'l]iz.i::*

-.
que las cé1ulas leucémicas hiperdiploides tienen una mavor predisposición clínico con inhibidores de tirosín-quinasa de segunda Senerirr- -
generacion,
a la apoptosis porque son capaces de acumular ma,vor concentración de 1,en adultos,va se están utilizando los de tercera
metabolitos activos de1 metotrexato (poliglutamatos) .v por el1o son más
sensibles a este fármaco. También se ha observado una mayor sensibi[dad [Link]
de los blastos hiperdiploides a la mercaptopurina, Y L-asparraginasa' La fusión del gen ETV6-RUNX1, que inclu,ve la trasLo' ''
balanceada recíproca tl 12;21 )(p12;q22), es la traslocación r:-':
i -r :
-' i'
d. ' - '
Hipodiploidía de la LLA infantil, Se detecta en aproximadamente el 2590
Sin embargo, LLA con linfoblastos hipodiploides (<44 cromoso-
1as pediátricos con LLA-precB. Es típica de los pacientes entrc '
mas) que incluyen menos del 19/o de todas las LLA, tienen un pronóstico con un recuento bajo de leucocitos v sin hiperdiploidía. Desi. ' ''
muv desfavorable. Las LLA hipodiploides se pueden subclasificar en casi de dos décadas se ha asociado esta traslocación con unmel'
- :- -
Estudios prospecti\¡os recientes con malor seguimiento hilll r- -- .
haplotdes (entre 24 v 31 cromosomas), de baia hipodiploidía (entre 32 v
TEL/AML1 positivo tienen Lrr- --
'
39 cromosomas) y alta hipodiploidía (entre 40.v 43 cromosomas). En una que los pacientes con LLA,v
publicación reciente que incluía a 130 pacientes con LLA hipodiploides no far,orab1eperocondiscrepanciasencuantoasiestatraslo;'..'
iactor pronóstico independiente. Los estudios de pacientcs ;
-' '
Phi+ pertenecientes a múltiples grupos cooperativos de Europa y Nortea-
mérica, la SLE y la SG a los 8 años era de1 38,5 y 49,8% respectivamenie' de LLA han mostrado que las LLA con esta traslocación tlen.: : ' -

Los pacientes con 44 cromosomas tenían mejor pronóstico que aquellos presentar recaídas tardías, pero con gran probabilidad de se: :''- '' ' -

con menos de 44 [Link] (52,2 us. 30,1%), sin presentar diferencias con tratamientos de segunda línea.
significativas en cuanto a supervivencia entre los grupos de 24-29,33-39 , o
4Ó-43 cromosc,mas. Basados en estos datos, los pacientes con hipodiploidía TCF3-PBX1
(<44 cromosomas) clasifican como alto riesgo en la ma,voría de los pro-
se La traslocaciórt ti1119), que incluve 1a fusión TCF3-PB\1 )' .r:'
tocolos actuales para LLA. Las LLA casi-diploides con 44-45 cromosomas en el 3% de pacientes con LLA de raza blanca,v en el 127n de :''-- : -
histór'icamente se describía r":
-:
frecuentemente presentan clomosomaS dicéntricos u otros reordenamientos Los pacientes con TCF3-PBX1
cromosómicos (como. por ejemplo, ETV6-RUNX1) no presentan el mal taban mal prorróstico. Cuando estos pacientes han recibido ::
pronóstico de las LLA con menor número de cromosomas. La base gené- de tratamiento modernos r-actLtalizados, se ha visto que el pr''" -
'
iica de 1as LLA hipodiploides se ha publicado recienremente. El análisis mejor que en otros pacientes con LLA-precB. En algunos grli; '

del perfii genómico de 12'1 pacientes con LLA hipodiploide (incluvendo el de S¡. Jude,se ha descrito qLle este grupo tiene un malLr: : :'-
secuenciación genómica cornpLeta en'10 casos) idendficó dos subtipos que recaídas en el S\C. que no se h¿r descrito en otros grupos cotrl::
presentan diferencias en la intensidad de ia aneuploidía, perfil de trans-
cripción y alteraciones genéticas subrnicroscópicas. Las LLA casi-haploides Reordenamiento MLL
[Link], alteraciones en las señales para tirosín-quinasas.l Ras (71%) y del El reordenamiento del gen MLL (Mixed Lineage Leukenti¡ \-' '
gen del factor de transcripción linfoide IKZF3 tlue codifica para AIOLOS; la alteración más frecuente en las LLA de1 menor de un año. Sc :: - ' -
 Leuce m a I i nfob I ástica ag u d a
t i,'

en e1 80% de los lactantes con LLA. En el protocolo Interfant-99, todos Philadelphia-like ALL
los tipos de reordenamientos N,ILL se asociaron a un peor pronóstico de Los m.i,:-l-¡¡ ¡.:L,.1ios genómicos que se han realizado recienrem¡,r:.
los pacientes. La SLE de todos los pacientes a los 4 años fue del 47,0% han idenritic¡¡r, ..-t ::-.-\ i, subripo de LLA-precB de alto riesgo. Este grup,,
v la SG del 55,-3%, mientras que la SLE para 1os que presentaban reor- de LLA tienc ur::¡::- .i- crpresión génica similar a la LLA Phi+ peri,
denamientos del \¡ILL fue del 36,9%. Los protocolos para lactirntes con sin la proteina Je ii..
:r 3CR \8L1, por: eso se le denomina Phi-like o
LLA no lian mejorado sus resultados en los últimos años. Esro indica BCR-ABL1-like . L¡ ti¡;...::;..r Je esre grupo se incrementa con 1a edad,
que se precisan nuevas drogas p¡ra esros pacientes! probableniente con correspondiendo ¿r un L r : .it
pacientes pediátricos y a';,n2ToA en
el NILL como diana terapéutica. adultos jór,elres con LL.\. [Link]! r.t.túlt.s cr¡n Phi-like LLA se caracterizan
La t(4;11)con la fusión I,{LL-AF4 es elreordenamiento MLL más por una elevada frecuencia de ¿lre racrones en IKZF1 y CRLF2 .t'por un
frecuente en los pacientes mayores de un año con LLA (solo un 1-2%). Los alto riesgo de recaída cuando se rr¿lrAn con tr¿ltemientos convencionales.
pacientes con la t(4;11) presentan mal pronóstico ,y se esrrarifican al grupo Aunque la definición de las LLA Pl:t-ltke rodavía es muy heterogénea l
de alto riesgo. En el protocolo italiano AIEOP-BFN{ ALL2000 la SLE a probablemente refleje variaciones genéticas v érnicas, muchos pacientes
5 años para los pacientes mavores de un año con t(4;1 1 ) fue del 36,4%. tienen anomalías en CRLF2 y la ma1,oría presentan muteciones acti-
vadoras enJAKl/2. En el91% de los pacientes con LLA Phi-like se
iAMP21 detectan alteraciones activadoras de quinasas. Las más frecuentes son
La amplificación rntracromosómica del cr:omosoma 21 (iAN,IP21) los reordenamientos en ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2,
se identifica en el 2% de los pacientes pediátricos con LLA-precB. Se NTRK3, PDGFRB, PTK2B, TSLP, o TYK2 I'muraciones secuenciales
caracteriza por la estructura compleja de una copia del cromosoma 21. de FLT3, IL7R, o SH2B3.
Se puede identificar por FISH específica para el gen RUNX1. Los pa- Resultados en líneas celulares demuesrran sensibilidad a rnhibidores
cientes con iAMP21 son de más edad (mediana 9 años) 1¡ con recuenro de tirosín-quinasas de las células leucémicas cuando expresan fusiones en
de leucocitos bajo al diagnóstico. La recomendación acrual es tratar a ABL1, ABL2, CSF1R,v PDGFRB; mienrras que los reordenamienros en
estos pacientes con regímenes de quimioterapia intensiva, pues cuando se EPOR,v JAK2 fueron sensibles a los inhibidores de JAK2. Datos preclínicos
tratan como pacientes de riesgo estándaq parece, aunque no está claro, demuest¡an sensibilidad a 1os inhibrdores de tirosín-quinasas de las fusiones
que el pronóstico es más desfavorable. PDGFRB o ABL1. Se necesitan nuevos ensayos clínicos que determinen si
la inclusión de nuevas drogas en e1 tratamiento actual de estos pacientes
CRLF2 pueden mejorar su pronóstico desfavorable en el momento actual.
El gen del CRLF2 lcytokine receptor like factor) coclifica para una
de las cadenas del receptor de la interleucinainflamatoria TSLP, que nor- NT5C2
malmente se asocia a la IL-7. La expresión aberranre de CRLI2 l' la Dos grupos de investigación independientes han identificado que
consecuente activación de jAK-STAT se idenrifican en el 5 al 15% de las mutaciones en el genNTiC2 en pacientes con LLA-T incrementan
las LLA Phr- infantiles -v en el 60% de los pacientes con LLA y síndrome el riesgo de recaída. Estos pacientes recaen de forma precoz ]' tienen un
de Down. La erpresión aberranre de CRLF2 en las LLA-precB se asocia pronóstico muy desfavorable con los tratamientos actuales.
con alteraciones somáticas que activan la cascada JAK STAT. Distinros En la tabla 6 se resumen los factores pronósticos en las LLA-precB.
grupos han descrito que 1os pacientes con sobre-expresión de CRLF2 o con
la fusión CRLF2-P2RYS presenren un pronóstico desfavorable indepen- Anomalías cromosómicas en la LLA-T
dientemente de la EIvIR que alcancen tras el rratamiento. En el futuro se Las LLA-T se pueden clasificar en distintos subgrupos según 1os re-
podrían utilizar inhtbidores de JAK p:rra el tratamienro de esros pacientes. ordenamientos oncogénicos que presenten. Hasta la fecha, al menos se
han identificado 5 subgrupos moleculares-citogenéticos (el TAL/LN{O, el
IKZFl TLXI/HOX11, el TLX3/HOX11L2, e1 subgrupo HOXA,v ETP). Estos
El an¿ilisis del genoma con SNP arraysha revelado que frecuentemente subgrupos (identificados como "mutaciones tipo A") se asocian con la
existen deleciones monoalélicas en los genes que regulan el desarrollo de erpresión de marcadores inmunofenotípicos, lo que explicaría el parón
las células B. Entre ellas se encllenrran 1as deleciones en IKZFl que se madurativo en determinados plrnros del desarrollo de las células T. Los
asocian frecuentemente a las LLA Phi+ (70-80%) r¡! con menor frecuencia subgrupos TLXl ,v TLX3 se caracterizan por 1os reordenamientos de los
(10-15%), en 1as LLA-precB Phi-. Estas deleciones pueden atectar a todo oncogenes TLX1 v TLX3 respectivamente. Los subgrupos TAL/LMO v
el gen o a diferentes exones de un alelo, pero todas se asocian a un peor HOXA se caracterizan por la presencia de varios reordenamientos que
pronóstico. EIDCOG (Dmch Cbildhood Oncolog,Gr»p) describió las afectan a varios oncogenes. Las mutaciones génicas que están dispersas
alteraciones en II(ZF1 como una factor de riesgo para recaída indepen- en 1os subgrupos genéticos se llaman "mutaciones tipo B". La anomalía
diente. Esta aseveración no se ha podido confirmar en otros protocolos tipo B más frecuente es la inactir,ación por deleción de los rnhibidores
basados en [a EIVIR, por lo tanto, todavía no esrá claro si liav que realizar del crclo celular p15/p16 del complejo CCND1/CDK4. Las muraciones
las deleciones de IKZFl en la estratificacrón del riesgo al diagnóstico. en la r,ía NOTCH1 se producen en el 60% de los pacientes con LLA-T
Sin embargo, la elevada cantidad de pacientes con deleciones en IKZFI e inclul en mutaciones acrivadoras de1 propio NOTCH] o muraciones
que recaen en e1 grupo de EMR de alto riesgo hacen necesari¿s nuelas inactivadoras del gen de la ubiquitina E3.
alternativas terapér-rticas para estos pacientes. Para mejorar el pronóstico En la tabla 7 se resumen los subgrupos pronósticos que podrían tener
de los pacientes con esta alteración, en e1 protocolo del grupo DCOG se relevancia en el tratamiento de la LLA.
está administrando un rratamiento de mantenimiento más prolongado
en aquellos pacientes con EMR inrermedia, siendo este el primer ejernplo RESPUESTA AL TRATAMIENTO
de integración del estudio gelrómico v de la EI4R. Ninguno de los otros Pinkei. uno de los pioneros de la quimioterapia oncológica. afirmaba
genes del desarrollo de las células B, como PAXS, ETV6 o EBF1, se han hace 50 años que el írnicofacor pronóstico [Link] en las LLA es el tra-
asociado a un pronóstico desfavorable. tamiento. Así erpresado parece exagerado, per:o su razonamiento no deja
t

452 Diagnóstico y tratamiento de los tumores pedtátrtcos r:¿

TABLA 6. Publicaciones recientes del pronéstico de los distintos subgrupos de riesgo en las LLA de precursores B

Factor pronóstico Grupo N Pronóstico Bibliografia

Favorable

[Link] COG 244 5-y SLE B6% Rubnitz ei ¿ -, -:

DFCI 17 5-v SLE 89% Loh et ¿l 2- ,:
Hiperd plo dia; 4, 1A, 11 CCG/POG 746 B-y SLE 89% Sutcliffe et al 2

EMR baja al final induccrón (<0,01%) COG 1.588 5-y SLE BB% Borowitz = . -,
AIEOP-BF]V 1.348 5-y SLE 92% Contere:¿ --
Desfavorable
Reordenarnientos MLL, lactantes lnterfant JUÓ 4-y StE 37% Pieters et al 2

Reordenamientos MLL, no actantes t(4;1 1 ) AIEOP 5-y SLE 36% Conter e'
CCG/POG 44 B-y SLE 50% Schuliz e

BC R/ABL1 I\4CG 326 5-y SLE 2B% Arico et al

COG 44 5-y SLE B0% Kirk et al 2

lAtvlP21 UK l\,,]RC 28 5-y SLE 29% Moorman ei

I/CG 283 5-y SLE 5B% Harrison et a

Hipodlploldia (<44 cromosomas) I./CG 30 B-y SLE 38,5% Nachm¿'

No rem sión cornp eta IVCG 1.441 1 0-y SG 32% Schrapl: = . -

EMR alta al frnal inducción (>0,01%) COG-NCI SR 14 5-y StE 59% Borolr::: = --..
COG-NCI HR B5 5-y SLE 33%

EMR alta dia 7B (>0,01%) AIEOP-BFI\,1 189 5-y SLE 34,9% Conter E: ,
COGI Children Oncology Group, DFCI: Dana Farl¡er Cancer lnstitute; CCG. Children Cancer Group; POG: Ped atfc Oncology Group, A/EOP: Associazlone ltaliana Em¿ic - , -'
Pedratr ca,' BFM: Ber n Frankfurt Muenster, MCG; lVultip e Cooperatve Groups; UK MRC. Un ted K ngdom Medlca Research Counci ; 5LE: supervvenc a llbre de enferr-:.: - ,
vvencagoba.

ÍABLA 7. Subgrupos pronósticos con releuancia en el tratamiento

Gen/subgrupo Alteración Frecuencia Función Relevancia para el tratar :-::

1 5% de los casos de LLA-precB Se requiere el factor d."
Delec ón IKZFl
De eciones focales o
7O-BO% LLA BCR-ABL1 transcr pc ón para el desarrol o Mantenimiento pro:- -.
mutaciones en la secuencia
linfoide
35% de las LLA de alto riesgo BCR-ABL1 negattvas

Mutaciones de lvlutaciones en el domin o 20%-35a/o LLA en sÍndrome de Down Esenciales para la actrvación
lnhib dores oe - -
,AK'12 pseudoqu -asa v q-;nasa l0oo o0'ds LLA cie a Lo'esgo BCR-ABL I negat,as JAK-STAT

5To-150A de los casos de LLA-precB en niños y adultos Se asocia a mutaciones de JAK en

Reorden¿miento IGH@-CRLF2 oP2RYB- >50% LLA en sindrome de Down hasta ei 50% de los casos Podrian responder :
CRLF2 CRLF2: sobre-expresión 5e asoc a a alterac ones de IKZF1 y
de IAK
1 5% de as LLA de a to r esgo
a mutaciones de IAK

GEP/CNA similar a BCR- Activan receptores de c toquinas y Podrian responder a inhit

BCR-ABL1-like 1 0-1 5% de las LLA-precB
ABLl seña es qu nasa tirosín-quinasa o de

LLA-T/rn m u nofenotrpo Podría responder a altas d

ETP 6-12a/o de as LLA-T Enfermedad de la stem cel
mie oide inmaduro ARA-C o a tratamiento epir
I
LLA Prec}. leucemia ltnfoblásttca aquda de precursores B, GEP: Gene Expresston Profile, CNA Copy l'lumber Abnormalittes I

lugar a dudas: i-rna LLA que no recibe tratamiento es, invariablemente, del CCG lChildren's Cancer Study Group) demostró que los : p:.-:
mortal; sin embargo, una LLA que recibe el ¡ratamiento correcto e indi- que tenían 25-o/o o menos blastos en la NIO en e\ día +7 de la Lnj-:-
vidualizado, tiene muchas probabilidades de evolucionar favorablemente. tenían mejor pronóstico (SLE 3 años del77%) que aquellos qu. ::- .-
Actualmenre. el factor pronóstico más importante de las LLA es la más de 259/, de blastos (SLE 3 años dei 48%). Elgrupo BF-\f ;.---
respuesta precoz al iratamiento. Esta se determina con el estudio micros- de forma prospectiva la respuesta citomorfológica de la NIO e :. .. : -
cripico de [a méclula óse¿r l cuantificando la enfermedad mínima residual +15 de la inducción v su valor pronóstico se analizó en 1.431 p:. :::r.
(E\{R), } a sea por citometría de flujo o por PCR. La respuesta precoz al tratados con el protocolo BFN{ 95. La SLE a los 8 años fue del 86.r.
-'-
tratamiento reflej:r, no solo la actrvidad intrínseca de la quimioterapia, y 46,4%,respectiyamente, para los pacientes con MO en el día -, -,:
sino las características iarm¿codin¿lmicas v farmacogenéticas del paciente, M1, M2 y M3. Cuando se comparó con la respuesta a 1a prednis. .. *
la adherencia y la eiicrtci.r de1 tr¿t¿miento. En los protocolos seguidos evaluación de la médula del día +15 fue mejor para predecir el p:,.- .-
por el grupo alemán Berlfu-Frankiurt-\lirnster (BFM), la disminución tico en 1as LLA-precB l en las LLA-T, pero con una diferencra s.:- -
por debajo de 1.000 blastos/mmr en [Link] periférica a los ocho días de estirpe celular de los blastos. El pronóstico fue peor en las LL-\----
. tlatamleffD tDn pTeilmsunl \ \\ll J,
. - i.r lr,clñ\ltxx\D \rr\la\eta\, se an\a \rs»ts\t t\t \l - -- *-
¡rt§rrrssst\n§tptrr§rtrarntrrrt üt \t.
--
convirtió en 1980 en uno de los fector.s :ri¡nósricos más importantes, +15, mientras que en los pacientes con buena respuestJ i --'. :-.-
por delante incluso de las traslocaciones t i:11 r t'9:ll). Un estudio se podían identrficar diferentes grupos pronósticos segLin , ::.r-r *
Leucemia linfobia::i:¿ ¿: - :, '::

en la \'lO
del dí¡ -1í
Srr einl.¿rgo en las LLA-precB 1a respuesta a la conE\lRdealn'renos0,19o eneldí; --: :::::r.:: - -' - -
prednrsona perdrr si:niiicación cuando se estratificaba según la respuesta [Link].r. E' irnpurtante rereñar qtt..t-., - r'.- :l
en la -\1O del Jr: - 1 ,i. Es¡os [Link] son mlly interesantes, sobre todo laE\lR en el día +78 presentaron L1n nli .,: ::
,, , -
en los paises el 1os .1ue no hal medios para realizar la ENIR. negatir-ización de la EX,IR es distinta en j¡s LL r-:::,-
..
Los pacientes que tr;1s les .{-6 semanas (según protocolos) que dura La EMR negativa en el día +33 es el factor pronfficomísiryrrry
la indLrccrón no prcsenlen remisión completa (aprorimadamente entre mientras que para 1as LLA-T es el día +78, independientemereddrah
el 2 r'el i'',, .Le ¡odos ios pacientes), tienen una alta tasa de recaídas.v en el día +33. El grupo de St. Jwde estudió el sigrrificado de rehmsrút

una SLE r sul¡err rrencia libre de enfermedad) reducida. En un estudio bajos de EMR determinados por PCR en 455 pacientes con LlAalaci.
reciente con -1-1.01- pacientes con LLA, 1.041 (2,4%) no alcanzaron De los 455 pacientes estudiados en eI dí446 de la induaióq 139 130"íAr
la remisión completa tras la rnducción y presentaron una SLE a los 10 tenían una EMR de 0,001.% o más, y 63 de los 139 (45,39ál prcsemhm
años dei .12 t 1uo. una EMR entre 0,001% y 0,01%, mientras que 316 pacietrEs t69itt
tenían una EMR menores de 0,001% o indetectables. I¿ L\{R cmt
Enfermedad mínima residual (EMR) 0,001% y 0,0L% se asociaron a una peor negativización de l¿ Ellf.c¡d
La persistencia de E-\lR tras el tratamiento de la LLA es el factor día +19 de la inducción. Los pacientes con estos niveles de L\{Runirc
pronóstico más determinante en esta enfermedad. La E\IR se puede un riesgo del12,7% de recaída a los 5 años frente al 5,0% pra aqgtltr
detectar mediante cltometrí:r de flujo, n'rediante reacción en cadena de con menor EMR o indetectable. Por 1o tanto, niveles bajos de LVn J
la polimerasa (PCR) o rnediante ampliiicacrón de los clones de inmu-
1a {inal de la inducción tienen significación pronóstica en niño6 con ruL B
noglobulinas o del receptor de célu1as T (IG/TCR). E1 valor pronóstico importante subrayar que muchos de los factores pronósticoa maflim
de estos estLldios de EMR en niños con LLA iueron demostrados por 3 su significación incluso cuando se comparan con la EMR. En el prmocoh
estudios prospectivos desarrollados en la segunda parte de la década de AIEOP-BFM ALL 2000 el recuento leucocitario, el estazus TEL/AMLI r
los 90 por 1os grupos de la EORTC (European Organisdtion for Research el índice de DNA mantuvieron su significación pronóstica. Recientemenre.
and Treatment of Cancer), St. Jude y e1 grupo BFlvl que, junto a múltiples la EMR basada en la PCR está empezando a ser desplazada en los centrm
estudios más, demostraron que la Elv{R detectada durante los primeros más punteros por la NGS (Next Generation Sequencing).
2-3 meses es el factor pronóstico n.rás importante en la LLA. En casi la
totalidad de los estudios, 1a EMR [Link] demostrado ser factor pronóstico EMR analizada por citometría de flujo
en todos los puntos analizados, aunque 1os pllntos de análisis niás.úrtiles El hospital de St. lwde estudió de forma prospectiva el valor de le
para e1 seguirniento de la enfermedad son durante 1os pnrneros meses EMR detectada por citometría de flujo en las médulas de 158 niñm con
de tratamiento, es deci¡ durante o tras 1a inducción v previo a la con- LLA. Las determinaciones se realizaron tras la inducción, y durante las
solidación, permitiendo cambiar la estrategia del tratamiento segírn los semanas 14, 32 y 56 del tratamiento y al finalizat el mismo. [a propor-
resultados obtenidos. El riesgo de recaída es proporcional a la cantidad ción de pacientes con EMR detectable fw del23% tras la inducción,
de EMR, sol¡re todo cuando esta es [Link] al final de la inducción. 1"7% en lá semana 14, 5 y 4% en las semanas 32 y 56 respectivamente.
Ninguna de las muestras anaiizadas mostraban EMR al fiaalluat elt¡a-
EMR analizada por PCR tamiento. La presencia de EMR al finalizar la inducción se correlacionó
La monitorización por EMR en la LLA fue iniciada por 1os grupos con anomalías genéticas adversas (cromosoma Phi, reordenamientos
elrropeos utilizando el análisis por PCR de los reordenamientos de las MLL). La incidencia de recaída a los 3 años en los pacientes que teníar
inmunoglobulinas v del TCR de cada paciente. La EORTC publicó en o no EMR positiva al finalizar la inducción fue del 32,5 y del T ,5To
1998 los lesultados de la ENIR medida alfinalde la inducción. De los respectivamente. Para los pacientes que tuvieron una EMR positiva en la
1I8 pacientes, aquellos que tenían una EN,'IR 210-r tras la induccióno de semana 14 fue del 42,LoA frente al 6,6%. La conclusión del estudio fue
210'r en puntos más tardíos del tratamiento fueron catalogados de alto que una EMR por citometría de flujo en cualquier momento del trata-
riesgo para la recaída. El análisis multivariante otorgó a la ENIR el valor miento determina una mayor posibili dad de recaída. El COG estudió de
pronóstico de mavor peso. E1 grupo BFX,I, en el mismo año, demostró forma prospectiva el impacto de 1a EMR medida por citometría de flulo
que los pacientes con una EMR elevada al final de la inducción y previo de 4 colores en 1.016 niños con LLA-precB.8128,6% de 1os pacientes
a 1a consolidación de ()10r) tenían 3 veces más posibilidades de recaer presentaban algún grado de EMR al final de la inducción, Los pacientes
que aquellos con niveles bajos de EN{R (<10 1). con una MO M3 en e1 día +8 tenían más posibilidades de presentar
Estos criterios se establecieron de manera prospectivá en e1 protocolo una EMR al final de la inducción. Un estudio más reciente del COG
iteliano -\IEOP-BF\{ ALL 2000 para la estratificación del riesgo. Se mi- ha demostrado el significado pronóstico de la EMR por citometría de
dió la E\lR en los días +33 y +78 en 3.184 pacientes con LLA-precB de flujo en la sangre periférica en el día +8 y en la MO en el día +29 dela
nuelo diagnóstico. Se identificaron 3 categorías: los pacientes con ENIR inducción y altnal de la consolidación en 2.143 niños con LLA-precB.
negirtrva (con una sensibilidad de al menos 0,01%) en los días +33 y +78 La presencia de EMR en el día +8 y en el día +29 se asoció a un mayor
LJloo ) tuvieron una SLE a 5 años del92,3%, aquellos con una EI\,IR de riesgo de recatdaen todos los grupos de riesgo. Los pacientes que tenían
21 r 10ren el día +78 (6%) tuvieron una SLE del 50,19ro y el resto de una EMR entre 0,01% y 0,1,% en el día 29 tenía peor pronóstico que
ios pacientes (52%) tuvieron una SLE del77,6%. La pNIR iue un f¡cror aquellos con EMR negativa (SLE 5 años 59% ¡ 5% us. 88% r 1%). Los
de riesgo de ma,vor trascendencia que el recuento leucocitano, la edad, i¿ pocos pacientes con EMR positiva alfinalizar la consolidación tuyieron
rejpuesta a la prednisona ,v el subtipo genético. Los mismos criterios sc un pronóstico muy desfavorable con una SLE a los 5 años de tan solo el
:plicaron en los pacientes con LLA-T en los cuales solo el 16o¡ tur iero:: 43 ¡7%. La EMR en el día +29 fue el factor pronóstico más importante
.rn¡ E,\lR negalivil en los días +33 v +78, el 219lo tenían a1 nren,r, >1 r del estudio. En la citometría de flujo, el punto de corte más foecuente
- r I er.i e1 día +-S l e1 a.-l"o tuvleron niveles inrermedios de E\tR L: E\lR para determinar la positividad de la EMR es 0,A1%.
r.:...r:\.1 .rl irn¡L Jel¡nJuccióntueel iactorpronó[Link].i,,-,::r:,.,:- En el campo de la respuesta al tratamiento, los avances que se han
..:- ,. :,:.:,r [Link];,r: -:::r-,1óstico iar-orable. mienrr¡. ¡,.- : r,.. ¡ r;: realizado en el apartado de la farmacología son mu-v esperanzadores. Se
454 Dtagnóstico y tratamtento de los tumores pedtátricos más frecuentes

ha observado qL1e, en algunos pacientes, las recaídas pueden ser atribui- países con bajos recursos económicos, debe ser también tenido en cuenta
bles a la exposición inadecuada a ciertas drogas, y no, como se venía en los países desarrollados, sobre todo en el grupo de los adolescentes.
postulando hasta ahora, a la resistencia a 1a quimioterirpia por parte de
las células leucémicas. Se han detectado algunos polimorfismos en genes TRATAMIENTO
que codifican ciertas proteínas que desarrollan funciones de transporte,
receptores,v metabolizadores de ciertas drogas. INTRODUCCIÓN
El papel de las r,ariaciones genéticas heredadas en 1a respuesta al Desde que en 1948 Sidne,v Farbeq pediatra del Children's Hospital de
tratamiento de las LLA en pacientes pediátricos ha recibido una gran Boston, publicara sus primeros estudios con la aminopterina (nntrgonista
atención por parte de 1a investigación en los últimos diez años. Los es- de1 ácido lólico), en los que demostró que podía inducir remisiones en pa-
tudios más recientes han identrficado Str-Ps que se han relacionado con cientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA), hasta nuestros
un mayor riesgo de recaída en estos pacientes, incluso trcs ajustar con días, 1os avances en el tratamiento de la LLA han permitido qlle 1a tasa

otros iactores de riesgo ya conocidos, v también se han identiiicado de curación global en Europa y [Link]. supere el 807o de 1os pacientes,
SNPs asociados con los efectos farmacocinéticos .v farmacodinámicos cuando tan solo hace 70 años la totalidad de los mismos fallecían.
de las distintas drogas. Un ejemplo clásico es la farmacogenética de la Durante la década de los cincuenta v sesenta se incorporaron a los
asparraginasa y el metotrexato. Los linfoblastos se conoce que tien(n tratamientos nuevos iármacos como el metotrexato, la prednisona, la
niveles bajos de aspar:ragina sintetasa, por lo tanto, el tratamiento con [Link],v la r,incristina. En 1958 se comprobó, en el primer
asparraginasa para deplecionar 1a asparragina elimina de forma selectir,a estudio aleatorizado en LLA, que la combinación de distintos fármacos
las células leucémicas disminuvendo 1a síntesis proteica. El aná[sis de era más eficaz que la monoterapia. En años sucesivos se comenzó a uti-
los genes imp[cados en la vía de la asparraginasa demuestra que la sus- lizar el esquema inducción, consolidación ,v mantenimiento, junto con el
titucrón del alelo T del 1562C>T en el extremo S'UTR del gen ATF5 se tratamiento precoz del sistema nen,ioso central lSNC), inicialmenre con
asocia a una ma1¡or actividad del promotor,v confiere a los pacientes un radioterapia 1i actualmente, con quimioterapia intratecal.
mayor riesgo de recaída cuando son tratados con asparraginasaE. coli. A finales de 1os años setenta, gracias a los cambios en el tratamiento
El metotrexato se internaliza en la célula utilizando el transportador de introducidos por Donald Pinkel, entre otros, la tasa de curaciones se apro-
ácido fólico que, a slr [Link], es el responsable de captar el ácido fólico para ximaba al 50% de los casos. En 1os diez años posteriores se indrvidualizó el
1a célula. La enzima metileno-tetrahidrofolato¡eductasa (MTHFR) cataliza tratamiento a los [Link] grupos de riesgo descritos y se sucedieron impor-
la reducción de N5, N10 metileno tetrahidrofolato (THF) a N5-metil tantes descubrimientos en el campo genético, inmunológico v fannacológico.
THF. Niveles [Link] de N5,N10-metileno THF pueden antagonizar La realización de los primeros trasplantes de progenitores hemato-
el efecto del lvITX, mientras que los niveles bajos de N5,N1O-metileno poyéticos en niños a finales de 1os ochenta .v la profundización en los
THF pueden afectar al proceso de metilación incrementando la toxicidad estudios de biología molecula¡ y de citometría de flujo con una finalidad
del metotrexato. La presencia del alelo 677T, que está asociado con una pronóstica, junto con 1a aparición de 1os inhibidores de 1a tirosín-quinasa
actividad de la enzima reducida, se asocia a un ma)¡or riesgo de recaída (imatinib) para la LLA Phi+, han permitido que, en elinicio del siglo XXI
en distintas series de pacientes pediátricos con LLA, mientras que el ge- más del 85% de los niños diagnosticados de LLA puedan ilegar a curarse
notipo TT se correlaciona con una mavor frecuencia de mielosupresión. de su enfermedad (Fig. 1 v Tabla 8). Y los avances continúan. En el año
Otro ejemplo c1¿isico es la relación entre 1os polimorfismos heredados 2012 se secuenció por primera vez el genoma completo de una LLA-T.
en el gen que codifica para la enzima tiopurín-metil transferasa (TPI,{T) Esta secuenciación nos permitirá deflnir el espectro de las alteraciones
y el metabolismo y la toricidad hematopo,vética de h mercaptopurinr. genómicas que contribuyen a la patogenia de la LLA.
Se sabe que aquellos pacientes que heredan una o dos variantes de alelos El gran incremento en la tasa de curación de los pacientes con LLA en
que codifican para una TP\,IT inestable o no funcionante, tienen nrayor los últimos años se debe [Link] a la utilización de tratamren-
riesgo de presentar toxicidad hematopo.-vética ,v de desarrollar segundas tos dirigrdos a los distintos grupos de riesgo. Atendiendo a los factores
leucemias. Afoltunadarnente se ha demostrado que estos pacientes pueden pronósticos previamente descritos, estos grllpos de pacientes podrían
ser tratados sin complicaciones con dosis muv pequeñas (hasta un 10% [Link] en cuatro apartados:
de l¡ dosislde mercaptopurinr. . "Baio" riesgo: LLA de estirpe celular B, edad entre 1 v 9 años, re-
cuento leucocitario inicial menor de 20 x 10e/L y presentar la fusrón
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO TEL-AML1 /o hiperdiploidía (trisomías 4, 10 v/o 17). Los pacientes
Por razones que no conocemos todavía, los pacientes con LLA preci- que cumplen estos criterios tienen un pronóstico excelente (más de1
san de un tratamiento prolongado. Una vez recuperados de 1a reinducción, 90?o de cur;rción).
los pacientes se encuentran bien pero tienen que estar en tretomiento . Riesgo bajo-intermedio: las mismas características que el grupo de
hasta completar 2 años. Como en otras enfermedades crónicas, como e1 bajo riesgo pero sin presentar las alteraciones citogenéticas (fusión
asma, la diabetes o la tuberculr¡sis, el no cumplir con el tratamiento puede TEL-A\'IL1 o trisomías). Este grupo de pacientes tiene una curación
clerivar en peores resultados. La adherencia al tratamiento puede tener aproximada de entre e1 75 -v el 90%.
un impacto importante sob¡e la LLA, sobre todo en los adolescentes. El I Riesgo intermedio-alto: resto de los pacientes con LLA de estirpe B
COG ha publicado un esrudio en 298 niños con LLA (71 asiátrcos, 68 ,v pacientes con LLA de estirpe T. Este grupo de pacientes tiene un¿
afroamericanos, .v I 59 caucásicos ) que estirban recibiendo mercaptopurina supervivencia de entre el 65 v e1 809r".
oral durante el mantenimiento. adherencia se determinó mediante
L¿r ¡ Pacientes de muv alto riesgo: este grupo lo [Link] un reducido
un chip electrónico en el bote de 1a medicación. Los resultados de este número de pacientes, constituido principalmente por los enfermos
estudio son sorprendentes. La adherencia a la mercaptopurina menor del que no tienen una buena respuesta a la quimioterapia, no alcanzando
90o,1o conlleva un mayor riesgo de recaída de.i.1 veces más alta que la la remisión completa tras la rnducción o manteniendo cifras de E\,{R
adherencia por encin'ra del 90%. El 319¡ de las recaídas se atribuveron elevadas durante el tratamiento. La superr,ivencia de este grupo de
a la no adherencia al tratamiento. Este hecho, que es un problema en pacientes oscila entre el 40 v ei 70%.
 455
Leucemi a I i nf obl ásti ca aq ud a

TABLA 8. Resultados en distintos estudios internacionales del tratamiento de la LIA en niños

Año Número pacientes SLE 5 años SG 5 años

Estudio País

Europa 995-99 <18 2.169 796+09 Bl ,0 ¡0,1

BFM-95 1

COG EE UU 2000-05 <21 1 .153 90,4 t 0,5

DC0G-9 Alemania 1991 -04 <18 859 80,6 t 1,4 86,4 x 1,7

DFCt 00-01 Dana Farber, [Link] 2000-04 <18 492 80,0 t 2,0 91,0 t 1,0
2000-04 <15 305 1a1+) 1, 89,2 t 1,8
]CCLSG ALt 2OOO Japón

Malas a 2AA2-11 <18 556 80,6 t 3,5 R9)+)1

Ma-Spore ALL 2003
MRC UKATL 2OO3 Re no Unido 2003-1 1
¿)\ 3 126 x 1,4
Bl ,2 91 ,5 x 1,2

N0PH0-2000 Países Escandlnavos 2407-41 <15 1 023 7Q4+ l5 89,1 ¡ 11

2000-07 <18 498 85,6 ¡2,9 Q?5+19
SJCH XV St. Jude, [Link]

SLE: supervtvencta libre de enfermedad; SG. supervivencia global.

TRATAMIENTO, GENERALIDADES ellos se han observado mavor número de sepsis por graln positivos v
La evaluación inicial del paciente con leucemia con LLA requiere téc- negativos, así como un mayor riesgo de fracturas patológicas .v de ne-
nicas de laboratorio muv especializadas para recoger la información tanto crosis óseas. No [Link], dado el beneficio de la dexametasona, algunos
genética, como inmunológica molecular. La aprorimación a la LLA es
.v
protocolos contemplan su uso durante la inducción, por eiemplo, en los
más compleja que años atrás, por lo que se recomienda que estos niños pacientes con LLA-T.
El fracaso de la inducción es un acontecimiento raro que tan solo fi
sean tratados en centros especializados de hemato-oncología infantil. -l
Aunque el tratamiento de la LLA debe ser dirigido .v específico para ocllrre en un po{centaje inferior al 5% de los pacientes pediátricos con
los disdntos grupos de riesgo, el tratamiento en todos el1os comprende LLA y detelmina un pronóstico mu.v desfavorable.
las siguientes fases: inducción de remisión, consolidación (tratamiento
1a La asparraginasa tlene un papel iundamental en el tratamiento de f,i
SNC); reinducción (intensificación),v rnantenimiento. LLA. Normalmente se administra en la inducción v en la reinducción. El
grupo del Dana Fdrber de Boston ha demostrado que la intensiiicación
Tratamiento de inducción del tratamiento con asparraginasa meiora el pronóstico de los pacrentes
El objetivo rnicial de todo tratamiento de una LLA es inducir una remi- con LLA. En la actualidad, 1a mavoría de los protocolos internacionales
sión completa con una recuperación de la hematopoYesjs normal. Decimos utilizan la asparraginasa pegilada como asparraginasa de primera línea en
que un paciente está en remisión completa criando no existe el'idencia de sus protocolos para LLA. Este tipo de asparraginasa ha demostrado' ap¿1rte

leucemia ni en su exploración física ni en el eramen de sangre periférica ni de requerir menos administraciones intramusculares (en beneficio del pa-

de médula ósea. Los valores en sangre periférica deben ajustarse a los nor- ciente), mantener unos niveles elevados durante más tiempo de actividad v
males para la edad del paciente y la médula ósea debe tener una celularidad mtis homogéneamente en el suero que la asparraginas a E. coliv la envinas¿'t.
normal, con menos de un 5% de blastos. La remisión completa incluve
también la ausencia de afectación del SNC o de afectación ertramedular. Tratamiento de consolidación y reinducción (intensificación)
Obtener la remisión completa es 1a base del tratamiento de la LLA La fase de consolidación es un penodo en el que se administra un
para obtener una supervivencia prolonga- tratamiento intensivo inmediatamente después de finalizar el tratamiento
.v un requisito imprescindible
da. Como se ha explicado anteriormente, de la calidad de la remisión de inducción, que se ha visto muv efectivo, sobre todo en los pacierrtes
clependerá el pronóstico del paciente. de alto riesgo. Normalmente se utilizan altas dosis de metotrerato como
Con la mejoría de los tratamientos de soporte v de los agentes quirnio- tratamiento del SNC.
terápicos, la tasa de remisión completa alcanzada se aproxima al96-99%' La importancia de estas fases del tratamiento no se discute, pero toda-

El tratamiento de inducción [Link] necesariamente un glucocorti- r,ía eristen controversias en cuanto a la duración v los fármacos utilizados.

coide, un alcaloide de 1a r,inca (vincristina) 1', por lo menos, otra droga La intensiiicación retardada o la reinducción promulgada por el gru-
(una antraciclina o la asparraginasa). Algunos protocolos que incluven los po BFNI es, probablemente, el régimen más utilizado. Consiste en una
cuarto fármacos, han demostrado prolongar la duración de la remisión repetición del tratamiento de inducción a los tres meses de la remisión
completa incluso en grupos de alto riesgo. completa, .v su beneficio es claro en los pacientes de riesgo est¿indar. El
Debido a que la inclusión de una cuarla clroga en e1 tratamiento puede CCG \Children's Cancer Group)ha demostrado que un doble tratamiento
aumentar la incidencia de los efectos secundarios de la quimioterapia de intensificación o reinducción comenzando en 1a semana 32 de trata-
de inducción, algunos protocolos reservan esta cuarta droga para los miento mejora la supervivencia en pacientes de alto riesgo'
pacientes de alto riesgo. En conclusión! a pesar de que con estos tratamientos se h¿r visto que
La prednisona v prednisolona han sido los glucocorticoides más eriste un leve aumento de la toxicidad por la quimioterapia, el triltamiento
utllizados en todos los regímenes de tratamiento. Recientemente se han de reinducción o intensificación retardada párece que es beneficioso para
re¿lizedo estudios con dexametasona, en base al conocido beneiicio de la todos los pacientes 1'la intensificación prolongada para los pacientes de
misr.r.i¿r en 1a reducción del edema cerebral en pacientes con tlllrores del alto o mu.v alto riesgo. !
,.I

S\C. esí como estudios que describían un menor índrce de recaídas del
S\C en los pecientes con LLA tratados con dexametasona v la circuns- Tratamiento de mantenimiento
tancrrr de qve in titro la derametasona es más potente que la prednisona. Los pacientes con LLA requieren un tratamiento prolongado de man-
A pesirr de es¡os ¿lrgumentos parece que la dexametasona se rel¿rciona tenimiento. En un estudio reciente se intensificaba aún más la terapia
con un mil\'or nitrnero cie efectos adversos a corto )'a largo plazo. Entre inicial acortando algo la duración total del tratamiento. Los resultados
 456 Dtagnóstico y tratamlento de los tumores pediátricos más irecuentes

fueron claros: la supervivencia libre de enfermedad tue menor eycepto ello, irctualmente la mavoría de los protocolos en Europa ,l [Link]. han
para el grupo de las LLA-T que se ha comprobado que responden bien a prescindido de la irradiación intracraneal como profilaxis del SNC y
tratamientos más cortos. Actualmente todos los pacientes con LLA que se utiliz¿r mavoritariamente la profilaxis intratecal con metotrexato en
no reciben trasplante de progenitores hematopoyéticos reciben al menos monoterapia o cor.r triple terapia inrratecal (metotrerato + citarabina +
2 años de tratamienro quimioterápico. hidrocortisona) iunto con la quimioterapia intensiva sistémica.
Con las nuevas y sofisticadas técnicas de laboratorio, los investiga- Por úitimo, hav que reseñ¿rr a un grupo de pacientes en los que a1
dores han comprobado que) en pacientes que están en aparente remisión diagnóstico, y tras una punción lumbar traumática, se demuestran blastos
completa, puede existir enfermedad oculta (enfermedad mínima residual). en líquido cefalorraquídeo (LCR).
Los mecanismos que han intentado explicar la persisrencia de cé- Se ha comprobado en esros pacientes un peor pronóstico, que podría
lulas leucémicas durante la remisión son! entre orros: el desarroilo de erplicarse 1) por la introducción iatrogénica de blastos en el SNC v la
resistencias a la quimioterapia, 1a localización de células leucémicas en menor eficacia de 1as subsiguientes administraciones intratecales de me-
zonas llamadas "santuarios", como el testículo o el SNC y la persistencia totrexato tras la primera punción lumbar traumática o 2) por clasificar a
de una subpoblación de células leucémicas en un estado quiescente del estos pacientes como sin iniiltracrón del SNC. Los pacientes con puncroncs
ciclo celular (G0) en el cual son menos vulnerables a la quimioterapia. lumbares diagnósticas [Link]ágicas o traumáticas con blastos se deben
En la actualidad la norma gener:rl es prolongar el tratarniento de clasificar como SNC-2 y recibir: más tratamiento ilrtratecal. P¿rra evitar
mantenimiento hasta completar un total de dos o dos años v medio que las punciones lumbares diagnósticas sean traumáticas o hemorrágicas,
desde el diagnóstico. Algunos investigadores prefieren ampliarlo a tres se recomienda la seciación profunda del paciente, la realización por parre
¿ños en el caso de los varones, por su peor pronóstico comparado con de un profesional erperimentado en la técnica ,v que el paciente renga
ei sexo femenino. más de 100.000 plaquetas en el momento de la puncrón.
La combinación de metotrexato administrado semanalmente y 6-MP
a dlario constitu,ve el tratamiento estándar de mantenimiento en las LLA. Síndrome de Down
Hay que ajustar 1as dosis en el límrte nlás alto tolerado, pues se ha visto Los pacientes con síndrome de Dor,vn tienen mayor riesgo de desa-
que mejora la eficacr.l del rraramienio. rrollar leucemia aguda linfoblástica. Presentan algunas peculiandades
Sin embargo, como ya hemos argumentado anteriormente, eriste el específicas como la casi nula exjstencia de las traslocaciones t(9;22);
riesgo de toxicidad por 6-MP en los pacientes con défrcit rotal o parcial t(1;19) o la t(4;11). Es ercepcional también que estos prcienres tengan
de tiopurinametiltransferasa, por 1o tanto, cuando aparecen signos de LLA de estirpe T. Los resultados de la mayoría de los plotocolos interna-
toxicidad por 6-MP en un paciente, se deberá rcalizr un estudio gené- cionales para LLA demuestran que los pacrentes con síndrome de Dorvn
tico para detectar este rasgo heredado de forma autosómica dominante. -v LLA presentan una supervivencia menor que aquellos pacientes srn este
La adición ¿11 tratamienro de "pulsos" de vinc¡istina y un gluco- síndrome. Esta disminución de la supen,ir,encia se debe a la mavor rasa
corticoide (últimamente dexametasona) es controvertido, pues algunos de recaídas y a1 aumento de la monalidad tóxica. Algunos de los factores
estudios con un gran núrmero de pacientes no han demostrado que sea que se [Link] relacionado con la supervivencia son la edad r,el número de
m¿is eficaz que el tratamiento de mantenimiento sin estos "pulsos". leucocitos al diagnóstico; los menores de 6 años v los que tienen <10 r
10e/L tienen mejol er,olución. Un tercio de los pacientes que fallecen lo
Tratamiento del sistema nerv¡oso central hacen en las 6 primeras semanas por sepsis, hemorragia o neumonía. Es
La importancia de la alectación del SNC en el tratamiento de 1a LLA muv importante reseñar que los restantes iallecen tras la inducción ri sobre
estriba en que el SNC actúa como un "santuario" para las células leucé- todo, durante el mantenrmiento, por lo que hav que extremar las medidas
micirs que residen en é1. Son protegidas pol la barrera hematoenceiálica antiinfecciosas en estos pacientes durante todo el tratamiento. Por todas
de las dosis terapéuticas sistémicas de los distintos qurmiorerápicos. estas consideraciones y por la roricidad añadida de las anraciclinas sobre
Ln1964 se comenzó a utilizar por primera vez la radioterapia sobre el un corazón que con bastante irecuencia presenta alteraciones el1 estos
SNC en lirs LLA, obserr,ándose buenos ¡esultados junto al traramiento pacientes, las recomendaciones actuales para los pacientes con síndrome
sistémico. de Dorvn son: 1) Disminuir las dosis de antraciclinas. 2) Disminuir las
Se han descnto aigunos parámetros, como la leucocitosis al diagnósti- dosis de metotrexato por la alta toxicidad del mismo en esros pacienres.
co, las LLA-T o la [Link] de blastos enLCR, que contieren un mayor
e1 3)Tratamiento agresivo de las infecciones. Algunos grupos recomiendan
riesgo de presentar una recaída del SNC i,,, por lo ranro, estos pacientes la adminrstración de inmunoglobulinas profilácticas y la administración
necesitan un tratamiento más agresivo dirigido al SNC. de antibióticos profilácticos.
A pi'incipro de los años 80, e1 tratamiento preventivo sobre el SNiC
más empleado era la combinación de rrradiación craneal y metotrexato Trasplante hematopoyético
intratecal administrado al iinaliz¿rr el ciclo de inducción. La preocupación En 1os últimos años. los avances en el campo de los trasplantes de
por 1os efectos secundarios v el ernpleo de quimioterápicos sistémicos progenitores hematopovéticos (TPH) han sido notables. Destacan la me-
más intensivos [Link] que se buscasen otras alternativas. Una fue la de joría en la prevención de la enfermedad injerto contra huésped (EICH),
disminuil la dosis de irradiación de 24 Gv a 18 Gy. Posteriormenre se ha el desarrollo de 1os bancos de donantes no emparentados, la disminución
demostrado que la irradiación intracr¿rneal presenta efectos secundarios a del tiempo de injerto hematopovético _v los avances en el tratamiento de
corto y lirrgo plazo, tales como segundos rumores del SNC, alteraciones en soporte. Actualmente. con la realización de los trasplantes haploidénticos,
las funciones intelectuales r. psicomotoras. disminución de1 rendimiento todo paciente que precise un TPH podrá beneficrarse del mismo al poder
I
I escolar, disfunciones neu¡oendocrinas. tener siempre un donanre disponible.
A raíz de estos hallazgos, dir,ersos estudios demostraron que la ad- Sin embargo, los por:centrrjes tan altos de curacrón con quimioteraprr
ministración de quimioterapia de combinacrón intratecal, en número de exclusiva y la morbi-morta[dad todar'ía no desdeñable asocrada al TPH
dosis suficiente, tenía la misma eficacia (menol del 109ó de recidivas en hacen que, en 1a actualidad, las indicaciones de trasplante hematopovético
SNC) y menor toxicidad que el tratamiento con irradiación. Por todo en pacientes con l.l.A en primera remisión completa sean mul restricrivas
 457
Leucem a I i nf oblástica ag ud a
t

promielocítica aguda, todavía no se ha introducido en la práctica clínica

[Link]éticos una definición de recaída molecular en 1as LLA'
alogénico en pacientes con ILA en primera remisión completa
La comparación retrospectiva de las secuencias de genes de muestras
en patientes blastos
lndicaciones de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos al diagnóstrco, remisión v recaícla ha demostrado que el clon de
2013)
con LLA en priméra remisión completa (protocolo LLA SEH0P-PETHEMA qu. ,ápur.., está normalmente presente al diagnóstico, tras 1a inducción
. N. ..rpleta c tomorfo Ógica tras la lnclucciÓn A (día +33), conf rmada por .." .t* puede persistir en me\-or número de copias que otfosr tradu-
"rbó.de flulo
citometría
(previo a la ciendo la [Link] r la quirnioterapia. puede llegar a ser indetectable
. ERlt >1% tras li inducción A (dÍa +33) y ERM >0,1% en el día +78
tras el tratamiento de inducción r. [Link] reaparecer, inicialmente
cocso'idacro- o ¿, o oqte AR- )
r

precoces
. En t(4;1 1) con ERM )0,1 % en día +78 (previo al bloque
AR-1) como EIvIR y posteriormente como recaída iranca. Las recaídas
. +78 (previo al b oque tratamiento v no a nuevos clones que
En hipodiplo día (<44 cromosomas) con ERIV >0,1% en el dÍa se asocian r'aiona, resistentes al
recaídas tardías pueden representar el
AR-1) surgen de nuevas mutaciones. Las
. En LLA-T con mala respuesta a prednisona y con ERM )0,1 %
en el día +78 (previo como
des-arrollo de segundas leucemias de nctt,o de un cion premaligno,
aLbioque AR-1 ) se ha demostrado en algunas LLA-T y LLA con t(
12;21)'
. posl tiva >0,01 % (tras tercer
En paclentes de alto riesgo si la ERM es pers stentennente
La mayoría de las recaídas en las LLA-T se producen de forma precoz,
bloque de consolidaciÓn o AR-3)
los 6 meses tras finalizar el mismo,
de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en menores es deci¡ clrrante e1 tratamiento o en
LLA-precB que se producen de forma
-lndi*,¡on.r con LiA en primera remisión completa
de un año (protocolo INTERFANT 06) a diferencia de las recaídas en 1as
tardía (más de 30 meses tras el diagnóstico)'
. (no remisión o ElulR pos tiva)
Lái pacientes N/LL+ con mala respuesta al tratamlento
FACTORES PRONÓSTICOS EN LAs RECA|DAS

(Tabla 9) y se resumen a aquellos pacientes con mala respuesta a1 trata- Duración de la primera remisión completa
previa a la recaída, la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta
miento. Incluso indicaciones comúnmente aceptadas en los últimos años,
la recaída es de 2,5 años. La mayoría de las recaídas ocurlen durante
e1
los
como las LLA Philadelphia positivas o las LLA de alto riesgo, como En una
t(4;11), ya no tienen tratamiento o en los dos años siguientes al fin del tratamiento.
reordenamientos en el gen MLL en lactantes con
estudios revisión reciente de Pui et al, de 1.291 pacientes con LLA tratados con
una clara indicación a. ÍpU en primera remisión en los últimos más
quimioterapia' los protocolos del St. ! ude,menos del 1 % de los pacientes recayeron
si hay una buena respuesta a la
con 1o que podemos decir que si un
Én el capítulo 36 se aporta más información sobre e1 trasplante de ale de + años des<ie eI diagnóstico,
paciente se encuentra en rimisión tras 4 años desde el diagnóstico, las
progenitores hematopoyéticos en la LLA.
posibilidacles de recaída son mínimas. El tiempo a la recaída también
se ha asociado a la localización de la misma. Así, las recaídas del sNC
EL PACIENIE CON RECAiDA
tienden a proclucirse más precozmente que las de la Mo 1, las testiculares
hasta
más tardíamente que las de la Mo. El tiempo desde el diagnóstico
A pesar de los avances en el tratamiento de la LLA, del 15 al20% para
la recaída ha demostrado ser el factor pronóstico más importante
de los pacrentes yan a presentar una recaída, la causa más frecuente
de
frecuente de la recaída es determinar el riesgo de una segunda recaída. Las recaídas precoces tienen
[Link]á del tratamiento. La localización más
un pronóstico peor que las tardías. La probabilidad de alcanzar una
se-
la médula ósea, aislada (en el 75% de los casos) o combinada con otras
gunda remisió[Link].,. es menor si la recaída es precoz (83%) clue si la
localizaciones, la mavoría en el SNC o el testículo (en el 12% de los casos).
y el iecaída es rardía 193%1. La SLE para las recaídas precoces es del 10-20%
Las recaídas aisladas exrramedulares son más frecuentes en el SNC
como los ovarios, para las recaíclas tardías del 40 609i, a pesar de los tratamientos actuales.
testículo, pero pueden aparecer en otras [Link] .v

o1or, blandas, piel+ u otros órganos. La recaída aisiada en la tr4O

prit.,
Localización de la recaída
,á aáiin. como la preiencia de >2.5% linfoblastos. La recaída combina-
a la La mavoría de las recaídas (809'" ) tlenen lugar en la MO, 1a mayoría
da se define .o.o 1, presencia de >5% de blastos en la lvlO iunto
aisladas (759¡). Las recaídas aislacias dei SNC o testiculales son
mucho
presencia de blastos en una o más localizaciones extramedulares. En la
existe una infiltración menos frecuentes. Las recaídas en la \lose asocian a un peor pronós-
,avoría de los casos de recaídas extramedulares,
microscópica de la 1vIO que se puede detectar mediante ENIR' La recaída
tico (aprorimadamente el l0oo [Link]) que las extramedulares
(cerca iel 50-8000 superr ivencia I o que ias con-rbinadas (entre el 20 y el
en el SNó se puede derectar mediante el análisis delLCR (>5/¡rl blastos)
509á de superrilenci.t . En I¿s recaidas ertramedulares influye mucho
o en el cerebio, médula espinal (se detecta por Rlvl) o pares craneales'
para el pronóstLco sr e:r¡s sr)n precoces o tardías. Si 1a recaída es precoz
I.a recaída testicular r. ,u.1. detectar en la erploración clínica de los
pacientes. caracteriza por el aumento de tamaño sin dolor de uno o los
Se
o tardla, 1a superrirencr.l:rclltprc es maror para las recaídas aisladas
en el S\C que p.1r.1 1es rec¿ídas combinadas o aisladas en lvlO'
Para
ios testículos. Las localiiaciones ertramedulares deben ser confirmadas
mediante biopsia, siempre que sea posible. El pronóstico de las recaídas
erplicar esr¿ ¡iirn¡ción. La hrpótesis es que las recaídas combinadas se
ilepende del inmunofenotipo, de la cronología respecto al diagnóstico,
originnn en e1 [Link] extramedular en el cual 1os blastos leu-
En el grupo de cén]icos [Link] iven a 1a tluimroterapia inicial porque no les llega bien
¡Le la localización v de1 trar;miento recibido previamente.

:rabajo del BFM Internacional para recaídas (lntReALL), la clasificación debi,lo a i¡ '¡¡rrer¿ hem¿to-encefálica o hemato-testicular. Por eso, las
forma: 1)Riesgo estándar: rec¡id¡s er¡i¡medulares muchas veces se consideran recaídas de blastos
:, 1a primera recaída se realiza de la siguiente
::;aíáas extramedulares aisladas de cualquier inmunofenotipo; recaídas rr¡ta.l,rs ,je iorma subóptima porque no han tenido niveles adecuados de
lo, .lLierenre. quimioteiáprcos. La SG a 5 años para las recaídas aisladas
.: \lO aisladas o combinadas en LLA-precB que aparecen tras más de tardías del 75-809"' La SG
-i meses desde el diagnóstico. 2) Alto riesgo: LLA-T; recaídas en lvlO o .1e1 S\C [Link] es de1 40-45% y para 1as

a l.¡s _i ¿ños para las recaídas testiculares aisladas es de 55-60oo frente a

- :lbinadas en LLA-precB que aparecen en los primeros 36 meses desde
ia. reclÍdas combinadas con'rna SG del 28%.
. ::lgnóstico. En la era de la ElvlR molecular, a diferencia de la leucerila
 ¡

458
Diagnóstico y tratamiento de los tumores pediátricos mg I

j
lnmunofenotipo en la recaída
Las recaídas de las LLA-T tienen un pronóstico mucho ::.-, - - -
la duración de 1a segunda remisión. para muchos autores la
más
que las recaídas de las LLA-precB. Las recaídas tardías
clesfa_
:. -
terapéutica para los pacientes que tienen una recaída iempran: :.
en 1asr
'orable
LLA-T son muy infrecuentes. La supervivencia descrita en la literatura ..:
La derección de enfermedad mínima residual (EMR) es u¡ :
_. - I
para el seguimiento de larecaí[Link] difícil, incluso para un i::=:
pala las recaídas de las LLA-T se estima enrre el 5 v el 2-j%. experimenrado, disting,ir con microscopra óptica blastos en Lr:: :: _:::-
de médula ósea, cuando estos son menores del SZ de la celula:.:.: ,*
Enfermedad mínima residual .
Los ni'eles de El,{R tras la inducción de las recaídas son
Las dos técnicas más utilizadas parala realizau ón de la E-\IR ;.,. _. ,
mucho ma- y la citometría de flujo. La reacción en cadena de la polimera.:
yores que tras el diagnóstico inicial. La EMR positiva (>0,1_0,01% , -.-
según ha convertido en 1a técnica más sensible y es capaz de derec¡,r¡
protocolos) tras la inducción se ha asociado a un pronósrico *:.: :: -.._
desfavorfue maligna enrre 106 células normales de la médu1a ósea. La ci¡c-.=: , :
que aquellos que negati'izan la EMR tras la induició,
a la remisión de la flujo también presenta una sensibilidad de 10a a 10.i y es Cir:_ _: _,
recaída. En el estudio del coG la SLE a los 5 años en pacienres
con recaída tectar los inmunofenotipos específicos cle las células lzucémr.1....
se diferenciaba de forma significativa segúrn el nrvel - _

de Er,rR por citomerría permite distinguirlas de las céluias normales.

flujo al final del primer bloque de q.,imioterapia fuera n',-,,.,r, o n.,.,ro, Se hademos¡¡:j - -,
{e disminución en las primeras semanas de los niveles de EllR | - : - - ,
de 0,01 %. La combinación del tiernpo hasta la reca,d,r
l. l¡ ÉllR rr¿, la de 1 0 a se correlaciona en gran medrda con la supervir enci" :: _
inducción nos clasifica a los pacientes en tres grupos: 1 recaida pr..u, -
.on enfermedad y que aquellos pacientes que reciben un TpH
con * .. _ :
)
EI'IR positiva tras la induccior: nrr\-mal pronóstico. 21 Recaída
tarclía >0,01%.tienen una probabilidad mayor de recaer que si en 1 ::
con negativizacrón de la Er,{R al iinal de la inducción: buen pronóstico. e _ , .-
previo al TPH presentan una EMR iO,OtX.
3) Recaída precoz con Etr{R negativa ar final cle la incrucción:
pronósrico La recaída del SNC, que se observa en menos clel 10% de lcs
intermedio. El pronóstic. también se correraciona con el .,- .:
ie la ErvR. tes, sigue representando una importante causa de fracaso
'aror
También la EMR previa al trasplante es el factor pronóstico dej rr;.:*: :,
de mayor
valor para conocer la probabilidad de [Link] del pacrente.
Puede ocurrir de forma aislada o combinada a una recaída ir.:, --
[Link], extramedular. Los tratamientos intensivos en las recaídas aislad¿¡
:.. :
pacientes con L,MR negativa previa ar trasprante tienen
un pronóstico mu- han conseguido mejorar los resultados hasta conseguir uflá
cho mejor que aquellos pacientes con EtrIR positiva previa sup;1, :, -*
al trasplanre. libre de enfermedad de hasta un70%. Aunque la [Link]ída del :., _ ",.

TRATAMIENTO DE TAS RECAíDAS

aislada, el rratamiento quimioterápico debe ier también sistén: . - : -
que ha demostrado enfermedad microscópica en la médula r,!:: :- _
se
La recidiva medular es la principal torma de fracaso der
tratamiento mayoría de estos pacientes. El rratamiento intratecal con mero¡:¡,r: :-
en los pacientes con LLA. Las dos posibilidades de rrarar una recaícla monoterapia consigue remisiones en más del 90% delos pacrer:.:. __-,-
medular son la quimioterapia y el TpH. A1 paciente con
recaída se le si no se continúa con tratamiento intratecal o irradiación
debe administrar de nuevo una quimioterapia d-e inducción crári,-::- *
con el objetivo la recaída se produce en 3-4 meses. En la mayoría de los
[Link] a conseguir la remisión compleia. La nueva inducción
incluye
:
oro:,. -:
tratamiento habitual es inducir ia remisión a.t [Link] qurr-...,_. -
poliquimioterapia agresiva y a continuación un tratamiento
intensi'o áe int¡atecal 15 posteriormente, administrar radioterapia craneoeit .
consolidación y mantenimiento o un trasplante alogénico de progenitores
La incidencia de recaída testicular es tan solo de un 2_j,,, . r_-_
hematopo,véticos. El porcentaje de pacientes que cánsiguen
,na.-segrncla miento incluye cirugía del testículo afectado con biopsia de1 con::"...,-*-
remisiór.r mortblógica completa tras una recaída con
una combinación de radioterapia local con 1J-18 Gy según el rerultrdo de la bi¡:, ,
vincrisrina, prednisona, L-asparraginasa v daunorubicina, -.
es del g0_90% testículo contralateral y quimioterapia sistémica. La dosis de ::: __
después de la inducción. Existen pocos estudios randomizados
que hayan tiene importancia en cuanto al pronóstico, pues se ha compro:.:
comparado distintos quimioteráprcos en pacienres con recaída. - -:ri
El pOG dosis menores de 12 Gy son subóptimas.
cornparó la administración de asparraginasa pegilada una
\¡ez a la semana
frente a dos veces a la semana con'inc'istina, dáxorubicina prednisona,
Para aquellos pacientes que obtienen la segunda remisión *, . :: l
v tras una recaída. el traramiento po.t-remirion se bara en conrin-_- -_
obteniendo rasas de remisión completa del 97 v g2%, respeciirnr.,e,rte, -
ta_ quimioterapia o la realización de un trasplante de progenirorc. :::-,-
vorable claramenre a la adrninistración cle asparraginasa pegirada
El BFM [Link]ó la administración de MTX 1 g/m2 en 36
s.n Ári. poyéticos (TPH). En aquellos pacientes que no tienen indicaciór.
_: -- r
[Link] frenre a 1a quimioterapia suele consisti¡ en cicloi cle poliquimioterapia.
5 g/mr en 24 horas, demosrrando resultados similáres. En ,::_ _ "

el ensayo clínico de radioterapia craneoespinal y de tratamiento d. *[Link]:: -:..*

del Reino unrdo para recaídas de LLA randomizaron la adminisiración
de completar 2 años de duración. El TpH es la otra opción cur:: , , . _ --
idarubicina o mlroranrrone durante la inducción, obteniendo
una mejor estos pacientes. Las indicaciones de TpH difieren entre grupos ,
sLE en 1os pacienres que recibieron mitoxantrone ; ::--
169%) rrente alos pacián- tivos, pero básicamente se incluyen los pacientes con recaídas i:-_----:,
tes que recibieron [Link] (4i%). En el momento
que se diagnostica
la recaída medular siempre se debe comprobar si eriste recaída
precoces y aquellos con otros tipos de recaídas y con
EMR posi:.. :, _-
J.l sxc induccrón. La mejora en los últimos años de 1as frertes para e1 : .,_
o en otros lugares errramedulares. Aunque el líquido cefalorraquídeo '-,.,
no (donante familiar, no familiar, cordón y donante hapioidér::,:,
presente célul¿rs bl¡1s¡ica:. s¡ debe realizar rratamienro preventivo ;,_.
del sNC que, en la actualidad, todo paciente qr. [Link]. de la realizac :. ,r
en todos los pacienres con rec¿i.i.r. r'a sea proliláctica
o terapéutica. En el TPH pueda tener un donanre disponrble. Los resultados del Tf.' .
caso de intiltración del s\C a ¡oJ¡,. 1os pacientes se les
administrará radio-
terapia cráneo-espin:r1. E. rodo. lLrs ¡¡:Lrdios la recaída medular
precoz que
pacientes con recaída son muy heterogéneos cuando
se compa:: - ;
quimioterapia sola, pero generalmente la supervivencia de los ::-- :r.:
ocurre durante el traL¿rmiento Lr in irr! ::is meses después cle tinalizar
eite con recaídas medulares aisladas precoces, con recaídas de LL r-
se ha asociacio a un pronóstico poi.:-. .{ ,..¡uei}os [Link].,
en los que no
- -
recaídas combinadas muy precoces son mejores cuando recit¡:
__ --
se ob¡iene la segunda remisión contpier.r ¡. ,.. i¡[Link]
nlr..., trrturlan,o, que cuando se tratan solo con quimioterapia. En un metaan¿li: -.
experimentales con nuevos fármacos en ¡:r!.ii -,. : r:- :- :
;líri¡,r. f¿ses 1 r,2. La de los estudios que comparan la qurmioterapia con el TpH en 10. :.,...-..
dur¿.ión de lc primera remirion e. r¡n i.r.r^: *J
--:- . , [Link].,iiul*, con recaída de LLA, excepto en los pacientes con recar.l¿: ::::._, ,:
 Leucem i a I i nf ob I ásirca ag u d a 459

ningún caso el pronóstico de ios pacientes que reciben un TPH es peor INHIBIDORES DEL PROTEASOMA
que los quc recrben solo quinriorerrpia. Los rnhiL¡rrlores de1 proteasoma irnpiden el crecimiento celular ¿r
El tratamiento para las segundas o siguientes recaídas es siempre el través de rarios mecanismos e inactivan el factor nuclear xB tNI rcBl.
TPH. En un estudio del BFM en el cual 74 pacientes erperimenraron una NF-icB es un i¿ctor de transcripción actir,ador: con propiedades an-
[Link] recaída de LLA, la mediana de duración de la segunda remisión ti-apoptóticas r [Link] su irnportancia en varios tipos de cáncer.
completa tue de 7,5 meses. En estas situaciones, la tasa de remisiones El bortezomib es un rnhil¡idor del proteasoma e inhibe la actividad de
completas es mu,v baja, alrededor del 40%. La supervivencia a largo NF-rB con un efecto [Link] leve entileucemia cuando se utiliza como
plazo de estos pacientes es menor del 25% v disminuve con el núrmero de tratamiento único. En r1n ensilro iase I se demostró que el bortezomib se
recaídas. Estos pacientes deben ser tratados con ensayos clínicos fases I v tolera bien en pacientes [Link] con LI.A retractarias en combinación
2 que erploren nuevos trat¿lmientos. Si 1os pacientes alcanzan la remisión con 4 quimioterápicos conlencion¿lles. La iase 2 del ensa,vo demostró
completa, entonces tendrán indicación de trasplante. en 22 pacientes un 73% de respuestas que incluleron 14 remisiones
completas y 2 remisiones parciales. El carfilzomib es otro inhibidor de
NUEVOS IRATAMIENTOS proteosoma de mecanismo distinro al bortezornrb pero más potente. Se
va a abrir un ensa-vo con carfilzomib en combinaciór'r con qurmiotempia
A pesar del progreso en el rraramiento de la LLA l' de los resultados para leucemias refractarias.
tan esperanzadores conseguidos en este grupo de pacrentes, el pronósdco
de 1os pacientes de muy alto riesgo ,v de aquellos que recaen continúa DIANAS EPIGENÉTICAS
siendo desfavorable. Sin embargo, la investigación en la LLA desde el Las modificaciones epigenéticas, incluyendo la metilación de islotes
punto de vista biológico v molecular está permitiendo conocer nuevos CpG en las regiones de genes promotores y las modificaciones de la
mecanismos de acción para dianas rerapéuticas. A continuación se deta- cromatina por medio de la acetilación de histonas rienen un papel iunda-
1lan los nuevos tratamientos más [Link]. mental en la expresión génica. Estas modificaciones pueden ser aracadas
por medio de la inhibición de la metiltransferasa del DNA (DNX,{T) o
INHIBIDORES DE FLT-3 de la inhibición de la histona deacetilasa (HDAC). 1) DNNIT: los dos
El FLf 3 es un receptor tirosín-quinasa que se expresa en las céluias azanucleósidos 5-azacitidina (azacrtidrna) v el 5-aza-2'-deoxicitidrna (decr-
hematopoyéticas CD34+ y activa la diferencración v proliieración celular. tabina) son análogos de citosina qr-re se incorpomn a los ácidos nucleicos
FLI-3 mayoría de los blastos leucémicos indepen-
se sobre-expresa en la afectando a múltiples vías moleculares. Se han tratado líneas celulares de
dientemente de la erpresión de CD34. En la LLA de1 lactante con reor- LLA con un inhibidol de HDAC, el vorinostar, como rraramiento único
denamiento N,{LL (en el 809/, de 1os casos) el gen que más se expresa es el o combinado con decitabina con resultados promeredores. Actualmente
FI)-3 lLuild npe). El lesraurtinib, un inhibidor de FLI-3, se ha estudiado en hay un ensa,vo fase 2 con vorinostat y decitabina en pacientes pediátricos
un ensa-vo del COG fase III en combinación con quimioterapia en lactantes con LLA refiactaria.
con LLA con reordenamiento MLL. Aunque el estudio I'a se ha cerrado, 1os
resultados están aírn pendientes. El midostaurin es un inhibidor múltiple INMUNOTERAPIA BASADA EN ANTICUERPOS
de tirosín-quinasas que tiene actividad anri-FLI-3. En Er-rropa y [Link]. o CD22: el CD22 se expresa en el 90% de 1os blastos de 1os pacientes
se está desarrollando un ensavo clínico fase I/ll en lactantes con LLA con con LLA-precB. Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal frente
r:eordenamiento NILL. El quizartinib es m:ís potente inhibidor de FLI-3 alCD22. EL ensa,vo delCOG ADVL04P2 combinó elepraruzumab
v más selectivo que lestaurtinib y midostaurin. Se ha realizado un estudio con quimioterapia de reinducción en niños con LLA CD22+ en re-
piloto en lactantes con LLA y reordenamiento del IvILL con resuhados caída. El 65oó de los pacientes alcanzaron 1a RC v el 46% de estos
prometedores. E1 sorafenib, otro inhibidor de múltiples tirosín-quinasas negati\,izaron la EMR (frente al 259,, de los pacientes que lo hicieron
también tiene actividad frenre a FLT-3 que se ha utilizado, sobre rodo, solo con quimioterapia). El ensar.o fase III para recaídas del grupo
en LNIA. Actualmente ha,v un ensavo clirico abierto con sorafenib v europeo IntReALL está randomizando el epratuzumab en pacientes
quimioterapia convencional para neoplasias hematológicas en St. Jude. con LLA en pnmera recaíde de LLA. Como el CD22 se internaliza
en la célula, es un buen modelo pala [Link] una inmunotoxina.
s ERrNA/TRE0NtNA-QUtNASAS El inotuzumab ozogamicin es un anricuerpo monoclonal anti-CD22
El mTOR lmamalian target of rapam),c¡n) es una serina/treonina-qui- conjugado con calrqueamicina. Ha demostrado buena actividad en
n¿sa involuclada en diterentes r,ías de crecimiento,v proliieración celular. l
estudios preciínrcos en erls.1\'os en adulto v niños fases I y ll. []
-\lteraciones en la vía de mTOR se han obsen ado en mírltiples rumores. moxerumom¿llr pasudotor es un anticuerpo anti CD22 de segunda
I.a lapamicina [Link] demostrado rener actividad en 1íneas celulares de I-LA generación conjueado ¡ un.r eroroxina de la [Link]
'¡re-B. Además, los inhibidores de mTOR tienen [Link] con el MTX. En actualidad se err:i iesarroll¡ndo un ensayo clínico internacional fase
¿ actualidad se están llevando a cabo distintos ensayos con rapamicina o I r' los resulr¿ios prehminilres han demostrado 4 RC en 17 pacrentes
-\ erolimus en combinación con quimiotercpia convencional en pacientes cOn [Link] ¡rtier¿nci¿t.
,on LLA refractarias. o CDlY: .1 '¡lrr:r¡umomab s5 u,
anticuerpo brespecífico para CD19 ,v
CD-i ;¡. .i Lurc ¿ las células T medianre CD3 v a los blasros CD19+,
JAK/STAT ¡crir.,.lJo los iinioci¡os T frente a los blastos CD19. Se han obtenido
Como se ha descrito más arriba, 1a activación de 1a r,ía JAI(-ST,\T se mur [Link] resuitados tanto en adultos como en pacientes pediá-
r.n .lemostrado en leucemias de alto riesgo. Las mutaciones activ¿rdoras cle [Link] r ¡ctualmente se están desarrollando
estudios randomizados
l-\K se han descrito en la LLA Phi-like. Los uihibidores de JAI( /2, como 1 Iento en Europa como en Norteamérica en pacientes pediátricos con
.. rurolitinib, han demostrado actividad en animales de laboratono con LL-\-precB CD19+ en recaída. El blinarumomab ha sido recienre-
rrrilciones en JAi(2 o en CRLF2. Ha_v un ensayo fase I con ruroliriniL. mente aprobado por la FDA para su uso en adultos con LLA-precB
- . niños con neoplasias hematológicas refractarias. lhi- en recaida o rel'rrc¡[Link].
I

y tratam¡enta de los tumores pedtátrtcc:

- -
Diagnóstico '

Las complicaciones trombóticas, la mitad de las cuales sm

INMUNOTERAPIA BASADA EN IERAPIA CEIUIAR
1os pacitu
bosis venosas cerebrales, ocurren hasta en Lln 1'1'% de
Probablemente el mayor avance en el tratamiento de la LLA que se
(cbimeric d?rtigen reciben tratamientos de inducción o reinducción con un
está produciendo en 1a actualidad sean los CAR T-cells
T-celk) con especificid ad paru cD19. Los CAR Tcells vincristina v asparraginasa' Esta alta frecuencia de coii: -;'-
receptor-modified
paciente a los que, 1ilas realizar una aféresis del pa- trombóticas se áebe en gran parte al aumento de la utiliz':.
son lirfocitos'T del
[Link]{
asparraginasa y de 1a utilización de vías centrales, así como
ciente, se 1es induce p.r, .*[Link] en su superficie un receptor de antígeno
quimérico que incluye un ánticuerpo anti CD19 unido a un dominio de
d. 1r, tá.nl.u, diagnósticas de imagen y a la mayor sospecha cf{
Es ¡ecomendable realizar un estudio de coagulaciófl
\'á r.l''; ::
se¡al intracelular en el linfocito T. Además, tienen un dominio co-esti-
serv¿rdo que ia mitad de los pacientes con algíln defecto
mulatorio CD28. Una vez que los linfocitos se infunden al paciente, este
desarrollan trombosis.
dominio co-esrimulatorio aótiva al linfocito T para que ataque las células
E1 tratamiento quimioterápico puede productr efecr"'
CD19+ y las lise. Los resultados publicados por el grupo de Grupp
en
largo plazo en mírltiples órganos: los pacientes que reciben
'

Philadelphia confirman unos resultados muy esperanzadores con ul total L:'

de La¡tenrmiento frecuentemente presentan elevación
de
de 27 remisiones completas en 30 pacientes que habían sido
previamente
nasas hepáticas en relación con el metotrerato' Una lez r
-

tratados de forma intensa. A los 6 meses de iniciar el ffatamiento ei 68% ;

bastante tratamiento, la mayoría de 1os pacientes normalizan es!¡-i ¡r
de los pacientes continuaba en remisión. El tratamiento presenta
toxiciáad en forma de síndrome de liberación de citoquinas pero que ad-
uso continuado de antraciclinas tiene e1 riesgo potencial de flo{
cardiomiopatía, aunque normalmente 1os protocolos [Link]{c{
ministrando tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti IL-6) se ha reducido
en la una dosis acumulativa totalbaia,por lo que esta complicaciónc{
de forma importante. Dados estos resultados, se están preparando
Se ha observado un mayor riesgá de presentar insuficienciac{
actualidad árryo, multicéntricos con este tratamiento' En el capítulo
congestiva sin desencaáenante conocido o secundaria a embü{
26 se expone con más detalle la inmunoterapia en la LLA'
e;erlicio, en pacientes ya curados'que recibieron tratamienro cÚü
EFEGIOS SECUNDARIOS DEt IRATAÍIfrIENI0 A LARGO PIAZO
'*'i:l' il:'.:l'; il"tlf; er ries go d e n eopl a si a sm a I i gn as,'*rr-f,
pacientes con LLA en niños con LLA, alos 5-24 aáos del diagnóstico inicial' se em{
La supervivencia, cada vez más prolongada, de los
del tratamiento entre un 3 y un 12%. Las neoplasias no hematopoyéticas llt -t -l*
se consigue a expensas de mayores efectos secundarjos :'-'.
tendencia u [Link], 5-10 años después de 1a LLA prim;: '
antileucZmico. La radiación inrracraneal utrlizada a dosis altas 124 Gv) *
dios del hospital St. Jtrde han descrito un aumento de la inci¡--;:
hasta hace una década ha dejado en los pacientes importantes secuelas
leucemias mteloides agudas secundarias a tratamientos inrc
' ' -
neurulógicar I neuroendocrinas.
quimioterapia, sobre todo en aquellos pacientes que preseni;:j- --*
En lós últimos años, con la suspensión en la mavoría de los protocolos
T. Estas leucemias se desarrollaban cor :'': -:-
it-,t ¿. estirpe celular
de la radiación intracraneal en pacientes con LLA en primera remisión i:
dia de tres años después del diagnóstico de 1a LLA y se cará'ii:.-':
completa, los efectos secundarios a medio .v largo plazo han disminuido
por una anomalía cromosómica en el brazo largo de1 cromo:-::
smtancialmente. Los pacientes que han recibrdo radioterapia cráneo-espinal --
IttqZ:¡. Parece que existe una estrecha relación entre la e\pLrs '
presentan con elevada frecuencia alteraciones neurológicas y neuroendocri-
usoie epipodofiiotoxinas y otros inhibidores topoisorn;-''- -- de la
nas. Entr. las primeras destacan 1a alteración de las funciones intelectuales
y [Link], así como anomalías en las pruebas de imagen cerebrales [Link] y actinomicina D, con el desarrollo de LMA se'L-:-: -
cortical, la con las anomalías genéticas ya descritas.
ifC y nfuf ). Enüe estas anomalías podemos enconffar la atrofia :-
La mayoría de las neoplasias malignas secundarias descritat '
leucoencefalopatía necrotizante, leucoencefalopatía subaguda .v microan-
mores de1 SNC, sobre todo en pacientes que han recibido i¡r¿;-:: -
giopatía. Se recomienda la realización de un estudio de imagen cerebral :-
intracraneal. Ot¡os tumores secundarios descritos incluyen turl':-:
Iu¿u z o 3 años en los pacientes que han recibido radioterapia intracraneal.
El aspecto psicológico y social de estos tratamientos no es desdeña- roideos, melanoma. disgerminoma y osteo§arcoma'
En e1 capítulo 64 se detallan los efectos secundarios tardic':'
r'
ble, sobre todo.n lus [Link].v adultos jóvenes, que pueden sufrir
frecuentes de los pacientes con LLA tratados con quimiotera:''
depresiones secundarias a la prolongada hospitalización, al cambio
de

la elevada toxicidad de la quimioterapi'r' TPH.

.rp..to físico ,v a
Las alteraciones neuroendocrinas repercuten principalmente en e1 eje
PEBSPECIIVAS TUTURAS
hipotálamo-hipofisario, en 1os pacientes que han recibido radioterapia
intracraneal. ia complicación a largo plazo más frecuente es el déficit
de hormona de [Link]. Este déficit se ha visto reducido con
la dis- A pesar de que las tasas de curación totales para las LL-\ '- -'
24 Gy y [Link] progresir''amente cada año (Fig. 1 ,v Tabla 8), exis:- '-
minución de la dosis de rirdioterapia. La relación de la dosis de
la [Link]. rn 10,v un 20% de pacientes que fallecen poi:: -
1atalla final disminutda ha sido claramente demostrada' preli' '-l
El uso continuado de corticoesteroides durante 1a reinducción v la enfermedad y un número no desprecrable de supervivientes que
: -'
complicaciones a largo plazo secundarias al tratamis¡¡o ¡gslbid¡ -:
consolidación, se ha visto asociacio a un mavor índice de necrosis óseas.
Esta complicación es m¿is frecuente en el sexo femenino, en edades su-
limitan su calidad de vida'
periores a los to años v en la r¿rz¿r blanca. un estudio reciente del ccG
La investigación actual en la LLA persigue los siguientes objel' ' '
1) conocer en todos los pacientes todas 1as alteraciones genéticas
r ::
recomienda la urilización rntermitente de la dexametasona, pues se ha
leculares de 1a LLA. Esto se ha desarrollado gracias a la secuenci':'¡
visto clue disminuye la incidencta de esta complicación'
Oiro efecto secundario del uso de [Link] 1, de antimetabolitos completa de la LLA. De hecho, actualmente en el hospital S¡ /r'';' ''
trata- secuencia de forma completa la LLA de cada paciente que se diagnos:-':
a altas dosis es la disminuctón de la miner¿rlizaciírn ósea. El mejor
2) Poder seleccionar meior a los pacientes de alto riesgo
(cuno'lr--
miento de esta complicación es el consejo [Link]. ejercicio, vitamina
D, suplemento de calcio, fósforo o bifosionatos' todos los factores pronósticos) para intensificar e1 tratamiento en c
 -. t.)cem E I i nfoblástica aqud a

46.1

v meiorar los resultados de este grupo

de pacientes. 3) Estuclio
distintos polimorfismos genéticoi d. lrs
ios _ cle BLiltenkam¡. TD. Izraeii S, Zinrmermann
14, et el. Acute lvmphoblasric leu_
enrirrs los
que,retabolizan kemr¿ in.r;irir*,,,jirr'no*.n srnd¡ome:
drstintos fármacos, así c-omo lxs protelnss a rerrospecrive a¡alvsis from ¡he
,..nrfn*ndorrs cle fármacos Ponre dr legno srLrcir group. BJood. 2014: j.,,:7ó-7.
v ios lugares de acción cle los rnismos'
'11 Disminui, los efectos ,..;;;: - g.1ili F. Cazz¡nisa G. [Link] A, et ar v. Risk
rios a corto -r' a largo plazo. A esto habria iactors for relapse in
qr. ,[Link] t, inr,.[Link], chiiihood.,-.,,. i,l,,rpi..,ri.,ti. [Link],'[Link].*r)ri prevenrion. Experr
de tratamientos más eficaces para H.;;r,[Link].i,'i,'i:
los [Link]., lr. pr...n,unl.'..jal, R.r' -0.
después de un tratamiento con quimioterapia
convenciorral. se están - conrerv,BarrlamCR.\¡lsecchi \1G,eral.x,{oiecularresponse¡orrearmenr

Lápicos v nue\ras modalidades

terapéuticas. La ideniificaci;, ;. ;; ,.o-'-n:rT ly'mphoblastic [Link]' ,.rrlrrffiü;ffi;jot the AIllop-BrN4
coproteínas específicas v ALL 2000 studr'. Blood. 2010r 11i: 3206-14.
i, .[Link]¿rl. f", iro..ro, moleculares
ffi;:i*lJj:;:H;,',1Ti:j,1'-".1?:1j:**l',f,'¿',T'il*::
moleculares específicas. Un ejemploie
.r,. frng;.ro es la adición del
tr*"'i]::i,fiilffé;ili,:il:,h*:!iiii:i,lni,':'§:l;]1ffl;,
ir¡atinib o eldasatmib alrraramienro
!rue ha incrementado ras crfras de
¿. r, irip¡,1,;;l;il';;;ffi [Link] 3i;Kl,,triJ:?iTü::lf91i,'"[Link].
curación rr osz sin necesidad de
Tl'H en ln' nacie,rre' en primer,r renrisión
.o*pt.i, .;ilr;;; ,;Td; - ;:l]:,':,)Tlll.!..^,,-t,]l*hrnhigh-risk
( L. one i. \[Link] .,r. E¡rrr- [Link] p,[Link]\or
'r l, quünioterapi,' Los anricuerp.s ,[Link]., específicos acute lvmphobla"i.'[Link] ror'ir. inn..i
¡linatumomab (anticuerpo nonoclonal
.o*o .l §::§]láriiii:, iili;;',
nit'pttliitop'ra cD3 v cD19)
- curran E, srock \\i Horv I
r:liiü,TrjlliÁ'i'l*Tüix,:iffiT,1TlT:il****lli [Link]: Acure l.v,phoblasric [Link]¿ in or-
u,."d 201i,ia, z+ p' ,
''e se han iniciado ensal'[Link]ínicos pediátricos,
silJ1",',';ffü[Link]:!]]i]:,
:''ceptores antigénicos quiméricos (cARs)
o la aplicació, d;l;; - D,*:g:.1f, vaisecchi \,fG, Tes¡i Ax,f, et al. Clinical
leanrres
pnrn .i,rrrrriento de la LLA, and outcome
of str)T,lri pori,i;.-i;Ji acute l'mphobrastic [Link]
¡ue consiste en la infusión de linfocitos in ch,.ren and
dei propio pacienre modificados
rel lrbor¡rorioparaqueataquenl¡sceltil.l,
,dol.r..nr' ,i 0:;;.; ;;;;i.,,..
(\PLrrtrrr.,i t'l1("1¡rt'¡
oi the AIEop Eroup'H're
group. Haemarologica.
[Link],conresultadt,, In0, el0;. 2015;
:'lmbién esperanzadores en algunos pacientes
u, ,rr,o,1or.- De K¡onnie G, srhesrri D, \,,endramini
E, et al. philadelphia-Like signature
I'
A pesar de todos estos adelantos.Áoleculares, childhuoJA-.,,re rllrpt
- gené-
farniacológicos,
l0l t: r2r: ri l "ui,,i.
i;l;;;;,'il;;\üdp'ixperience. Biood.
'nr' :rr".qrre hrcelr que c,rd.r rez er rr¡[Link] de erro, pircienre\ \eJ
::ás dirigido 1' especializado, nLrnca.
rlciente comoindividuo, ofi'eciéndole
cleberemo, [Link]., t. .[Link],
á.1 - Diouf B, creri s KR. Leu, G, er al. Assocration
riant *'ith'incristine-reia¡eclperipheLal
of an inherited genetic va-
en todo'momento apovo social, ,.r."prrrr"'ir'.rrildren r.,irh acute
'lucacional y familiar que le permitar, il;;;.-. de rodo, manrener
I'mphoblastic leukemia.l,lrr-1. jor¡-;
: iJ;s t;ii "'''
':a calidad de'ida aco¡de con su edacl-J'con la fase del
ratamienro en NI, et al. II(ZFI deletion is an i,depen-
'l que se encuelltra. 3.",.i-:,:r)Tlitlfl_B.,.[Link]
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