SULFONAMIDAS
Barraza Santana Alexia Gabriela
¿QUE SON?
Las sulfonamidas son derivados de la para-aminobencensulfonamida y
son congéneres de ácido para-aminobenzoico (PABA). La mayoría de
ellos son relativamente insolubles en agua, pero sus sales de sodio son
muy solubles. Los prerrequisitos estructurales mínimos para la acción
antibacteriana están incorporados en la sulfanilamida en sí.
HISTORIA
Las sulfonamidas fueron los primeros agentes quimioterapéuticos eficaces para tratar
infecciones bacterianas en humanos. En 1932, en Alemania, la empresa IG
Farbenindustrie patentó el prontosil , un azocolorante que contenía un grupo de
sulfonamida. Gerhard Domagk descubrió que el prontosil protegía a ratones de
infecciones estreptocócicas, y en 1933, se utilizó en un bebé con septicemia
estafilocócica, logrando una cura completa. Los resultados exitosos en infecciones
graves llevaron al desarrollo de este campo de la quimioterapia antibacteriana. En
1938, Domagk recibió el Premio Nobel por su descubrimiento. Aunque la llegada de la
penicilina redujo su uso, la combinación de trimetoprim y sulfametoxazol en la década
de 1970 revitalizó el uso de sulfonamidas para la profilaxis y el tratamiento de
infecciones.
Las sulfonamidas son inhibidores competitivos de la dihidropteroato
sintasa, la enzima bacteriana responsable de la incorporación de
PABA, en el ácido dihidropteroico, el precursor inmediato del ácido
fólico. Los microorganismos sensibles son aquellos que deben
sintetizar su propio ácido fólico; las bacterias que pueden usar folato
preformado no se ven afectadas. Las sulfonamidas administradas
como agentes únicos son bacteriostáticas; los mecanismos de defensa
celular y humoral del huésped son esenciales para la erradicación final
de la infección. La toxicidad es selectiva para las bacterias porque las
células de mamíferos requieren ácido fólico preformado, no pueden
sintetizarlo y, por tanto, son insensibles a los fármacos que actúan
mediante este mecanismo
MECANISMO DE ACCION
El trimetoprim ejerce un efecto sinérgico combinado con
sulfonamidas. Es un inhibidor competitivo potente y selectivo de la
dihidrofolato reductasa microbiana, enzima que reduce el
dihidrofolato a tetrahidrofolato; este último es necesario para
reacciones de transferencia de un carbono. La coadministración de
una sulfonamida y trimetoprim (como en trimetoprim-sulfametoxazol)
presenta bloqueos secuenciales en la ruta biosintética para
tetrahidrofolato); la combinación es mucho más efectiva que
cualquiera de los agentes. Una actividad complementaria similar es
vista con la pirimetamina, que generalmente se usa en combinación
con agentes como sulfadoxina, sulfadiazina o dapsona. El uso
sistémico predominante de sulfonamidas ahora se encuentra en tales
combinaciones.
SUSTANCIAS SINÉRGICAS
DE LAS SULFONAMIDAS
ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
En su introducción original al uso terapéutico, las sulfonamidas tenían una amplia
gama de actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas y gramnegativas; un
alto porcentaje de aislados de Streptococcus piogenes, Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae eran susceptibles de concentraciones
sistémicamente alcanzables de sulfonamidas. Sin embargo, el aumento de la
resistencia a la sulfonamida en estos agentes es tal, que la actividad de sulfonamida
contra estos patógenos no se pueden asumir en infecciones graves, y desempeñan un
pequeño papel en la terapia empírica. La actividad potente permanece contra la
mayoría de los aislamientos de Haemophilus ducreyi, Nocardia y Klebsiella
granulomatis. Los aislados de Neisseria meningitidis y Shigella son, por lo general,
resistentes, como lo son muchas cepas de Escherichia coli, aisladas de pacientes con
UTI. Las sulfonamidas también poseen actividad importante contra varios parásitos
FARMACOCINETICA
Las sulfonamidas se pueden dividir en tres grupos principales: 1) orales
absorbibles, 2) orales no absorbibles y 3) tópicas. Las absorbibles por vía oral
se absorben en el estómago y el intestino delgado y se distribuyen
ampliamente por los tejidos y fluidos corporales (incluidos el sistema nervioso
central y el líquido cefalorraquídeo), la placenta y el feto. La unión a proteínas
varía de 20% a más de 90%. Las concentraciones terapéuticas alcanzan entre
40-100 mcg/mL y los niveles sanguíneos generalmente alcanzan sus
concentraciones máximas entre 2-6 horas después de su administración oral.
Una porción del fármaco absorbido es acetilada o glucuronidada en el hígado.
Las sulfonamidas y los metabolitos inactivos son eliminados por vía renal,
principalmente por filtración glomerular. En pacientes con insuficiencia renal
importante la dosis debe ser reducida.
Las sulfonamidas se usan con poca frecuencia como agentes únicos. Muchas cepas de especies antiguamente
sensibles, incluidos meningococos, neumococos, estreptococos, estafilococos y gonococos, son resistentes
hoy en día. La combinación fija de trimetoprim-sulfametoxazol es el fármaco preferido para el tratamiento de
infecciones como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), la toxoplasmosis y la nocardiosis.
1. Agentes orales absorbibles :
Sulfametoxazol : Comúnmente usado en combinación con trimetoprim (TMP-SMX) para infecciones.
Sulfadiazina con pirimetamina : Terapia de primera línea para toxoplasmosis aguda, gracias a su acción
sinérgica en la inhibición de la síntesis de folato. Dificultades en la disponibilidad de pirimetamina han
llevado a usar alternativas como TMP-SMX.
Sulfadoxina : Sulfonamida de acción prolongada usada en combinación con pirimetamina (Fansidar) como
tratamiento de segunda línea para la malaria en algunas regiones.
2. Agentes orales no absorbibles :
Sulfasalazina : Usada para la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias intestinales.
3. Agentes tópicos :
Sulfacetamida sódica : Tratamiento oftálmico para la conjuntivitis bacteriana y tracoma.
Acetato de mafenida : Tópico para quemaduras, aunque puede causar acidosis metabólica.
Sulfadiazina de plata : Común en quemaduras por su menor toxicidad y eficacia en prevenir infecciones.
USOS CLINICOS
Las sulfonamidas históricamente se consideran alérgenos cruzados con
otros fármacos que contienen grupos sulfonamidas, como diuréticos y
sulfonilureas, aunque estudios recientes muestran que la reactividad
cruzada es rara. Los efectos adversos comunes incluyen fiebre, erupciones
cutáneas, fotosensibilidad, náuseas y problemas gastrointestinales . Un
efecto raro pero grave es el síndrome de Stevens-Johnson , que afecta piel y
mucosas y puede ser potencialmente mortal. Otros efectos incluyen
alteraciones hematológicas, hepatitis y, en raros casos, psicosis.
REACCIONES
ADVERSAS
TRIMETOPRIM-
SULFAMETOXAZOL
La actividad antimicrobiana de la combinación de trimetoprima y
sulfametoxazol se debe a su inhibición secuencial en la síntesis de
ácido tetrahidrofólico, esencial para la producción de timidilato. La
toxicidad selectiva hacia los microorganismos se logra porque las
células humanas no sintetizan folato y el trimetoprim inhibe de
manera selectiva la dihidrofolato reductasa bacteriana, requiriendo
mucho más fármaco para afectar las enzimas humanas. La relacion
optima de sulfametoxazol es 20:1 , y esta formulación asegura
concentraciones estables en el cuerpo. Aunque cada fármaco es
bacteriostático por sí solo , su combinación puede ser bactericida en
organismos sensibles.
MECANISMO DE ACCION
ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
El espectro antibacteriano del trimetoprim es similar al del sulfametoxazol, aunque el
trimetoprim es 20-100 veces más potente. Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides
fragilis y enterococos son clínicamente resistentes. Existe una variación significativa en
la susceptibilidad de Enterobacteriaceae al trimetoprim en diferentes ubicaciones
geográficas, debido a la propagación de la resistencia mediada por plásmidos y
transposones
ESPECTRO DE TRIMETOPRIM-
SULFAMETOXAZOL EN
COMBINACIÓN
Aunque la mayoría de Streptococcus pneumoniae es susceptible, ha aumentado
la resistencia, lo que cuestiona su uso empírico en infecciones respiratorias.
Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis suelen ser susceptibles,
incluso cepas resistentes a la meticilina, aunque hay variación geográfica.
Streptococcus pyogenes y el grupo de Streptococci viridans son generalmente
sensibles, aunque algunas cepas resistentes a la penicilina tienen menor
susceptibilidad. La susceptibilidad de E. coli varía según la región y ha disminuido.
Otros microorganismos como Proteus mirabilis, Klebsiella, Salmonella,
Pseudomonas, Serratia y Nocardia asteroides son sustancialmente susceptibles.
RESISTENCIA
BACTERIANA
La resistencia bacteriana al trimetoprim-sulfametoxazol es un problema que
aumenta con rapidez, aunque la resistencia es menor que para cualquiera de los
agentes por sí solo. La resistencia a menudo se debe a la adquisición de un
plásmido que codifica una reductasa dihidrofolato alterada.
FARMACOCINETICA
El trimetoprim se administra principalmente por vía oral, solo o combinado con
sulfametoxazol , y también puede administrarse por vía intravenosa. Se
absorbe bien en el intestino y se distribuye ampliamente en los fluidos y tejidos
corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo. El trimetoprim tiene un mayor
volumen de distribución que el sulfametoxazol debido a su mayor solubilidad
en lípidos. En la combinación, la relación óptima de concentraciones
plasmáticas es 1:20, sulfametoxazol.
. Ambos fármacos se excretan principalmente por la orina. La dosis debe
reducirse en pacientes con insuficiencia renal (creatinina 15-30 ml/min). El
trimetoprim se concentra más en fluidos prostáticos y vaginales, donde tiene
mayor actividad antibacteriana.
Trimetoprim oral : Se administra generalmente a 100 mg dos veces al día para infecciones
urinarias agudas, aprovechando las altas concentraciones del fármaco en la orina.
Trimetoprim-sulfametoxazol oral (TMP-SMZ) : eficaz contra infecciones como neumonía por P.
jirovecii , infecciones urinarias, prostatitis, infecciones de piel y tejidos blandos, y algunas
infecciones gastrointestinales. Se usa también contra S. aureus resistente a meticilina. La dosis
habitual para infecciones del tracto urinario y prostatitis es una tableta de doble concentración
(160 mg de trimetoprim + 800 mg de sulfametoxazol) cada 12 horas. En infecciones graves por P.
jirovecii , se usan dosis altas (15-20 mg/kg/día). Para prevención en inmunosuprimidos, se
recomienda una tableta de doble concentración diaria o tres veces por semana.
Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso : Se administra en infecciones graves como neumonía
por P. jirovecii y sepsis bacteriana gramnegativa. Se diluye en dextrosa al 5% y se infunde durante
60-90 minutos. La dosificación es 10-20 mg/kg/día del componente trimetoprim.
Pirimetamina oral con sulfonamida : Usado en toxoplasmosis, la dosis de sulfadiazina es de 1-1.5
g cuatro veces al día, y la pirimetamina comienza con 200 mg en dosis de carga, seguida de 50-75
mg diarios. Se administra leucovorín para minimizar los efectos secundarios hematológicos. Como
alternativa, si la pirimetamina no está disponible, se recomienda trimetoprim-sulfametoxazol.
USOS CLINICOS
El trimetoprim puede causar efectos adversos típicos de los fármacos
antifolato, como anemia megaloblástica , leucopenia y granulocitopenia .
La combinación trimetoprim-sulfametoxazol puede provocar reacciones
adversas asociadas a las sulfonamidas, como náuseas , vómitos , fiebre
medicamentosa , vasculitis , daño renal y trastornos del sistema nervioso
central. Los pacientes con SIDA y neumonía por P. jirovecii presentan una
mayor frecuencia de efectos adversos, como fiebre, erupciones
cutáneas, leucopenia, diarrea, aumento de las enzimas hepáticas,
hipercalcemia e hiponatremia . El trimetoprim también puede elevar la
creatinina sérica al inhibir su secreción en los riñones, sin afectar la tasa
de filtración glomerular, lo que debe diferenciarse de la nefrotoxicidad
real causada por las sulfonamidas
EFECTOS
ADVERSOS
THANK YOU