revisiones

Alcaptonuria
WOLFGANG MUNAR
1

y ANTONIO IGLESIAS GAMARRA'

Despus de haber informado ocho casos de alcaptonuria en la costa norte colombiana, los autores consideran necesario revisar el tema con el fin de aumentar el grado de sospecha diagnstica de los mdicos de esta regin hacia la mencionada entidad. Se revisan los aspectos histricos, genticos, bioqumicos, estructurales, clnicos, radiolgicos y teraputicos de la enfermedad. Palabras claves: Acido homogentsico, ocronosis, alcaptonuria.

'0 . in alkalischer Losung bei gewohnl icher Temperature den Sauerstoff begierig zu verschlucken un nannte Zusammengesetzt aus den arabischen alkali un den griegischcn kptein, begierig verschlucken".

C. Boedecker, 1809

Teniendo en cuenta lo infrecuente que es la enfermedad en la mayor parte del mundo y la reciente descripcin de ocho casos intrafamiliares en la costa norte colombiana (3), presentamos una revisin del tema, con la intencin de elevar el grado de sospecha diagnstica en relacin a esta condicin. Historia

Introduccin La alcaptonuria es un error gentico del metabolismo de los aminocidos aromticos tirosina y fenilalanina, que resulta de la ausencia de la enzima oxidasa del cido homogentl'sico (AH), con base en el defecto de un gen, probablemente asociado al gen B27 del complejo mayor de histocompatibilidad (1-2)
,. M.O. Profesor del Departamento Divisin de Ciencias de la Salud. quilla, Colombia. de Ciencias Bsicas Mdicas. Universidad del Norte. Barran

En 1977, Stenn y colaboradores (4), informaron haber encontrado datos concluyentes de alcaptonuria en un paciente interesante. Se trataba de la momia de Harwa, un individuo de 30 aos que trabajaba en un granero del antiguo Egipto, aproximadamente en el ao 1.000 A.e. En 1084, Scribonius, habla descrito, anecdticamente, el caso de un escolar que eliminaba orina negra. Posteriormente, en 1649, Latisanus comunicaba un caso similar en un nio de 14 aos. Para 1809, Boedecker, estudiaba las caracterlsticas qUlmicas de este tipo de orina y postulaba
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2. M.O. Internista-Inmuno-Reumatlogo. Director del Departamento de Educacin Mdica. Divisin de Ciencias de la Salud. Universidad del Norte. BarranquHla, Colombia.

Universidad del Norte.

Salud Uninorte,

Barranquilla

(Col.), 2 (1): 30 . 41, '980

en su composicin la existencia del "alcaptn", una sustancia que capta vidamente el oXlgeno en presencia de agentes reductores o de un pH fuertemente alcalino. Si bien, Bc'edecker, postul la existencia de esta sustancia, nunca logr obtener suficientes cantidades de la misma para identificar su estructura qulmica. Fueron Wolkow y Bauman quienes descubrieron que se trataba del cido 2, 0-dihidroxifenilactico, al que llamaron cido homogentlsico (AH) por su parecido con el cido gentlsico (0). Estos autores fueron los primeros en postular y demostrar la relacin existente entre la ingesta de aminocidos aromticos y el incremento en la eliminacin urinaria de AH. En 1866, Virchow, realiz la autopsia de un individuo de 67 aos que presentaba una coloracin negruzca en los cart(lagos articulares y una artrosis deformante. Al observar estos tejidos al microscopio, pudo detectar la existencia de un pigmento que aparecla de color ocre, por lo que acu el trmino Ocronosis para describir esta condicin. Si bien, Virchow, realiz una excelente descripcin patolgica de la entidad, no hizo ninguna correlacin con la alcaptonuria y solo fue en 1902 cuando Albrecht estableci el nexo entre ambos trminos. Osler, en 1904, fue el primero en diagnosticar -en vida del paciente- un caso de alcaptonuria con compromiso ocrontico (6). Todos estos estudios aislados y en ocasiones confusos, sobre una enfermedad tan extraa, produjeron importantes contribuciones al desarrollo de la Medicina. Creemos que las contribuciones de Sir Archibald E. Garrod fueron, a su manera, las ms val iosas y las que se adelantaron ms a su po-

Postul que el error innato causante de la alcaptonuria era tan raro que slo se manifestaba despus de uniones consangulneas, sobretodo entre primos hermanos (7 - 8). Recopil y estudi todos los casos de la enfermedad comunicados hasta esa fecha y lleg incluso a postular la existencia de un error enzimtico nico, genticamen-

te determinado, como explicacin etiolgica de la enfermedad, concepto que slo pudo ser comprobado por la Du en 1908, al estudiar el hlgado de pacientes aleaptonricos y determinar la ausencia de la homogentlsico-oxidasa. Gentica y distribucin La mayorla de los casos de aleaptonuria descritos hasta la fecha, parecen representar la herencia de un gen nico recesivo autosmico (0), fenmeno postulado por Garrod en 1908 (8) Y comprobado por el hecho de que un solo sistema enzimtico est afectado en la enfermedad y slo existe una forma cllnica de aleaptonuria (v. despus). En 1932, Hogben y cols. (9), recopilaron todos los casos conocidos de aleaptonuria y pudieron confirmar el carcter recesivo de la enfermedad, observando que ms de la mitad de los casos descritos eran producto de enlaces consangu Ineos, tal y come Garrod (8) y Bateson y Saunders (10) hablan descrito. Pese al carcter recesivo de la mayor parte de las descripciones, existen casos en los que se ha comprobado transmisin dominante. Un claro ejemplo es el de familia descrita por Pieter, en 1920 (11). La incidencia de alcaptonuria dentro de la poblacin general es dificil de calcular y en muchos casos depende de la deteccin de las formas ocronticas crnicas (12) ms que de la incidencia del heterocigoto dentro de una poblacin dada. Hay que tener en cuenta que, en las familias en las cuales se ha informado transmisin directa de aleaptonuria, el nmero de matrimonios consangulneos es elevado. Khachadurian y Abu Feisal (13) hallaron un total de siete casos en cuatro generaciones sucesivas con tres uniones endogmicas en una familia libanesa. Un caso diagnosticado por J. Caballero y amablemente cedido a los autores para su estudio, es precisamente el producto de la unin endogmica de una pareja de libaneses inmigrantes a Colombia (3).
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ca.
Garrod, dedic gran parte de su vida al estudio de la aleaptonuria y a su muerte, acaecida en 1936, habla publicado gran nmero de articulas sobre el tema. Educado como pediatra, labor en diversos hospitales de Londres a fines del siglo XIX e inicios del XX, e introdujo al conocimiento mdico el concepto de los errores innatos del metabolismo (dentro de los cuales inclula la alcaptonuria y el albinismo) y el-de la especificidad bioqulmica de los seres (7).
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Se piensa que la distribucin de casos de alcaptonuria es de 3 a 0 por 1.000.000 de habitantes (14). Sin embargo, existen regiones del planeta donde se observan notables diferencias. En una zona montaosa del este de slovakia, la cual se haya geogrficamente aislada y donde se asent un grupo reducido de inmigrantes valachianos a fines del siglo XVI, presenta la ms alta incidencia de alcaptonuria en el mundo: 1 caso por cada 22.000 nacidos vivos. Diversos estudios realizados en esta zona desde 1967, han permitido demostrar un elevado grado de endogamia y un altsimo coeficiente de consanguinidad en los habitantes de esta regin, que han venido mezclndose entre s desde la poca antes mencionada (10-18). Los autores describieron
te casos de alcaptonuria

dos a Colombia a mediados bol genealgico presentado observar la distribucin del nes endogmicas y los casos

del siglo pasado. El ren la Fig. 1 permite heterocigoto, las uniodiagnosticados.

Diversos estudios (1-2, 19) han presentado evidencia que apunta hacia una relacin entre el gen B27 y la alcaptonuria. Se sabe que el gen B27 no es el responsable de la sntesis de la homogentsiea oxidasa, pero el hecho de encontrarlo en gran proporcin en casos intrafamiliares de alcaptonuria, ha llevado a algunos autores a pensar que interviene en el desarrollo de una forma ms severa de artropata ocrontica (1). Aspectos bioqumicos El AH es un intermediario normal producido dentro del ciclo metablico que de fenilalanina y

recientemente

(3) siesuce-

en seis generaciones

sivas de una familia de inmigrantes franceses Ilega-

$AUMUR?

I
A_G_
LORICA

11 (Portadores)

111

IV

VI
ANA MILTON CLAUDlA

1141

1111

191

Fig. 1. Arbol gcnealgjco

de una familia alcLlptonrica.

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tirosina conduce a fumarato y cido acetoactico en el h(gado (fig. 2). En los pacientes alcaptonricos, no existe la oxidasa del AH, por lo cual ocurre una acumulacin lenta y progresiva del mismo, pese a que es una sustancia cuya eliminacin por orina es altisima, gracias 3 un mecanismo de secrecin tubular activa, que ha sido demostrado tanto en sujetos normales (a los que se inyecta AH) como en pacientes alcaptonricos (20).

tal izar la oxidacin parcial de AH hacia un pigmento polimerizado que pertenece al grupo de las p-quirionas. El cido benzoquinocetico ha sido identificado como metabolito intermediario en este proceso. Se ha podido observar que la estabilidad del colgeno es mantenida mediante enlaces cruzados establecidos entre residuos de hidroxilisina presentes en las cadenas del colgeno. El colgeno tipo 1, que se encuentra en la dermis, presenta 0, 8 residuos de lisina por cada 1000 aminocidos (24), mientras que el colgeno tipo 11, posee 14 lisinas por 1000 aminocidos. Este ltimo es el colgeno que se encuentra en los cart(lagos (26). Ambos tipos de colgeno se afectan en la alcaptonuria. Se ha observado, tambin, que diversos carbohidratos (galactosa y glucosilgalactosa) forman enlaces sulfidrilos con los residuos de hidroxilisina que aumentan notablemente la estabilidad del colgeno . Se ha propuesto algunas explicaciones respecto a los efectos que, a largo plazo, genera el AH o sus derivados polimerizados sobre el colgeno. Por un lado, se ha podido observar que las p-quinonas forman productos de adicin con los grupos sulfidrilo y con los residuos de lisina (22-23). Por otro lado, y gracias a los elegantes estudios de Murray (26) se pudo demostrar la inhibicin in vitro y en cultivos de tejido de la enzima lisil-hidroxilasa debido a la accin directa del AH. La lisil-hidroxilasa es una oxigenasa de accin mixta necesaria para oxidar los residuos de lisina presentes en el colgeno, y transformarlos en hidroxilisina, la cual es responsable de la formacin de los enlaces cruzados que estabilizan al colgeno. Murray demostr que el AH pasa a travs de la membrana celular del fibroblasto del embrin de pollo e interfiere con la hidroxilacin de la lisina, lo que, a la postre, se traducira en una lesin en la estabilidad del colgeno. Se explicara de esta manera, la predileccin que muestran las complicaciones alcaptonricas por afectar los tejidos ricos en hidroxilisina. En el mismo estudio, Murray comprob que el cido ascrbico impide la inhibicin de la lisil-hidroxilasa por accin del AH, de alll que se haya dado importancia a esta sustancia en el tratamiento preventivo de las complicaciones alcaptonricas.
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IILOQUCO

MCTABOLICO

CN LA ALCAPTONUltla

Fig. 2. Csquema que representa el defecto [Link] de

la alcoptonuria.

El defecto metablico de la alcaptonuria se manifiesta desde el nacimiento. Garrod, en un sencillo pero interesante experimento, demostr que el manchado oscuro de los paales se hacia evidente desde las 38 horas de vida (21). A partir de este momento, el paciente eliminar AH por orina y sudor durante toda la vida, aunque pequeas cantidades circulen en el plasma (0-11 microgramos/m) (20). En la orina son cuantificables entre 9, 88 y 49,62 mmoles/lt (17). La homogentrsico-oxidasa se encuentra normalmente en el h(gado y el rin. En el paciente alcaptonrico, que no tiene la enzima, se ha detectado el lento pero inexorable depsito de un pigmento derivado del AH, el cual parece sentir una especial afinidad por el colgeno del tejido conectivo, principalmente a nivel del cart(lago articular, la piel, las escleras y las vlvulas cardlacas. Este fue el fenmeno que Virchow describi en 1866 y al que llam ocronosis. En la piel de los mamiferos se ha descrito la existencia de una polifenoloxidasa, que parece ca38

Aspectos estructurales Desde la primera descripcin que Virchow realizara sobre los aspectos macroscpicos y de microscop(a ptica de la ocronosis alcaptonrica, se ha avanzado en el reconocimiento de las lesiones que produce el AH o sus derivados en el tejido conectivo. Macroscpicamente, los tejidos afectados se observan de color pardo negruzco. Al microscopio ptico (Fig. 3), t(picamente se observa el depsito -inter e intracelular- de un material que aparece de color ocre, dif(cil de diferenciar de la melanina excepto por su resistencia a la decoloracin con perxido de hidrgeno (6).

deposita alrededor cartllago.

del colgeno y en la matriz del

Historia natural de la enfermedad El caso t(pico de alcaptonuria se diagnostica en la niez sea por el manchado de los paales o por la eliminacin de orina que se oscurece al entrar en contacto con el ox (geno del ambiente. Generalmente, sta es la nica manifestacin de la enfermedad durante la niez, aunque se ha llamado la atencin hacia otra serie de signos tempranas derivados del depsito prematuro del pigmento ocrontico en algunos tejidos. Estos signos cl (nicos incluyen pigmentacin de las escleras, del cart(lago auricular (Fig. 4) y eliminacin del pigmento por el sudor y el cermen (6,27-31 l.

Fig. 3. Corte que muestra una porcin de cartlago articular ocron tico. Obsrvense los de psitos de pigmento (H
y

El.

Los tejidos que se afectn ms frecuente incluyen las escleras, la crnea, los cartllagos traqueales, bronquio.!es y costales, la membrana timpnica, la (ntima de la aorta, las vlvulas card(acas, el rin, la prstata, el cartllago articular, los tendones y los ligamentos. Se ha observado que el AH circulante es incorporado al interior del citoplasma de algunos elementos celulares presentes en el tejido conectivo, mediante un proceso de endocitosis (6). Los macrfagos que se encuentran alrededor del capilar, fagocitan cantidades progresivas de pigmento, hasta que llegan a un I(mite donde se produce degeneracin celular y liberacin al medio extracelular del material citClplasmtico, contribuyendo de esta manera tanto a la produccin de necrosis ti sular, como a la liberacin del pigmento, el cual se
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(Colo),

Fig. 4. La secuencia fotogrfica permite observar el depsito de pigmento ocrontico en escleras y carti'lago auricular en algunos pacientes alcaptonricos.

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Hacia la cuarta o quinta dcada hacen su aparicin los s(ntomas musculoesquelticos (28), caracterizados por dolor de intensidad variable -pero siempre progresiva- a nivel de las grandes articulaciones, principalmente rodillas, caderas y hombros. La afeccin de la columna lumbosacra es tambin de mucha importancia. Las lesiones de los hombros no son frecuentes en otro tipo de enfermedades articulares degenerativas, siendo este hallazgo de cierta importancia diagnstica.
Posteriormente, comienza a notarse limitacin

tomatolog(a musculoesqueltica, los estudios radiolgicos son de mucha importancia en el establecimiento del estado de degeneracin articular. A nivel de la columna vertebral, el dao ocurre principalmente en la columna lumbosacra, donde se observa calcificacin progresiva del cuerpo vertebral, seguida de disminucin del tamao mismo, aparicin de sindesmofitos, calcificacin yosificacin del disco intervertebral con disminucin del espacio intervertebral, degeneracin gaseosa en ste y una fusin casi total de los cuerpos vertebrales. Estos hallazgos pueden confundirse radiolgicamente con los de una espondilitis anquilosante (3,27,28,33). Las lesiones radiolgicas extraespinales incluyen compromiso de la s(nfisis pbica y de las grandes articulaciones, en las cuales se observa disminucin del espacio interarticular, con esclerosis, colapso y fragmentacin sea (32). Se ha descrito calcificacin, osificacin y hasta ruptura tendinosa (6, 28, 33). De las articulaciones perifricas la que se afecta con mayor frecuencia es la rodilla (32). En la cadera los cambios son indiferenciables de los observados en la enfermedad articular degenerativa idioptica, aunque se han descrito casos que imitan radiolgicamente otras entidades, como la artropat(a de Charcot (3). Iglesias y cols. (3, 27) resaltan la importancia de la gammagraf(a sea en la deteccin temprana de la degeneracin articular en estos pacientes, as( como en el descubrimiento de lesiones en pequeas articulaciones. Tratamiento Si bien el tratamiento ideal para la alcaptonuria ser(a el reemplazo (natural o sinttico) de la enzima que hace falta, todav(a estamos lejos de este medio teraputico. Por ello, se ha utilizado algunos enfoques preventivos y otros paliativos. Respecto a los primeros, se est utilizando la vitamina C en dosis de 2-3 gramos por d (a, teniendo en cuenta su papel demostrado en la inhibicin de la accin del AH sobre la lisilhidroxilasa del colgeno. Tambin se ha tratado de emplear la restriccin diettica de tirosina y fenilalanina, pero los pacientes, usualmente, no toleran la dieta y en nios es part(cularmente peligroso su empleo por
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de los movimientos en las articulaciones afectadas, con prdida de las curvaturas anatmicas de la columna vertebral y dolor localizado. A medida que la degeneracin progresa, se pierde la funcin articular, siendo ms rpido el proceso hacia la anquilosis en las articulaciones que soportan peso o las que se ejercitan ms. Finalmente, existe prdida completa de la motilidad articular, disminucin de la estatura del paciente y contractura en flexin de la cadera y las rodillas, quedando el paciente reducido a la invalidez. Diagnstico. Una vez establecidos los hallazgos c1(nicos t(picos de la alcaptonuria, el diagnstico se puede confirmar mediante algunas pruebas cualitativas y cuantitativas realizadas en la orina y sangre del paciente. Basadas en el concepto del al kapton de Boedecker, se dispone de un buen nmero de pruebas que detectan la presencia de AH en la orina. Todas ellas se basan en la adicin de un agente reductor a la orina alcaptonrica y la observacin de cambios en su coloracin. Los agentes empleados para tal fin incluyen el hidrxido de sodio al 10% (10), el reactivo de Benedict, el cloruro frrico, el nitrato de plata, y otros (27,32). Tambin se utiliza la cromatograf(a de papel. Si bien la cuantificacin de AH en orina y sangre no tienen especial significado c1(nico, se realiza para hacer un diagnstico ms exacto. Existen para ello, mtodos enzimticos, colorimtricos y de cromatograf(a. Hallazgos radiolgicos y gammagrficos En el paciente alcaptonrico
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que presenta sin-

posible interferencia llo normales.

con el crecimiento

y desarro-

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Las medidas paliativas se usan cuando la lesin crnica alcaptonrica se establece. En general, el reemplazo articular es la nica medida que ofrece algn beneficio a los pacientes con artropat(a ocrontica avanzada. tn nuestro grupo de pacientes se est manejando a los nios con medidas preventivas y a dos adultos ha habido que realizar reemplazo total de cadera (3,27). Referencias
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