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180 • Fundamentos y principios de la oftalmología

METRO
iaoaimi
do pagyo
Puesto de control G2 asmi
Profase

Crecimiento y Metafas Anafase

mi
preparación
Para la mitosis Telofás

G2
METRO

Mitosis y
citocinesis

Ciclo celular Quietud

G0
S

Síntesis de ADN
G1

Puesto de control G1

Crecimiento y síntesis
de componentes necesarios
para la síntesis de ADN

Figura 5­1 En el ciclo celular, la progresión desde la síntesis de ADN (S) hasta la mitosis (M) incluye fases
de crecimiento antes (G1 ) y después (G2 ) de la replicación del ADN. Al recibir señales para diferenciarse,
las células abandonan el ciclo y entran en la etapa final de la diferenciación celular, la diferenciación
terminal. La regulación del ciclo celular ocurre en numerosos puntos de control antes de que la célula
progrese de una fase a otra. En determinadas circunstancias, las células pueden volver a la quiescencia
(G0 ) o entrar en la vía de la muerte celular programada (apoptosis).

2 grupos idénticos, seguidos de citocinesis, en la que el citoplasma de la célula se divide por la mitad y forma 2
células hijas distintas, genéticamente idénticas, cada una con el mismo número de cromosomas diploides e
información genética que la célula madre.
La fase M se puede subdividir en varias fases secuenciales distintas:

• profase (la cromatina se condensa en cromosomas)

• metafase (los cromosomas se alinean en el medio de la célula)
• anafase (los cromosomas se dividen y migran a polos opuestos de la célula)
• telofase (se forman 2 núcleos hijos en los polos de la célula)

Se dice que las células que han dejado de dividirse temporalmente han entrado en un estado de inactividad llamado
fase G0 .

Regulación del ciclo celular

En el ciclo celular, la transición de una fase a la siguiente se regula en puntos de control (véase la figura 5­1).
Los puntos de control importantes ocurren en las siguientes transiciones de fase:

• G1 : transición de G1 a S
• G2 : transición de G2 a M
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CAPÍTULO 5: Genética molecular • 181

En estos puntos de control se verifica que la fase anterior se haya completado correctamente y sin errores.
En el punto de control G1 se evalúa el tamaño de la célula y la disponibilidad de nutrientes y factores de
crecimiento, y se comprueba si el ADN está dañado. Una vez completado el punto de control G1 , la célula se
compromete a continuar con la división celular; de lo contrario, entra en la fase G0 inactiva.
En el punto de control G2 , se realiza una inspección más exhaustiva del ADN antes de que el ciclo avance a la
fase M. Si se detecta daño en el ADN en cualquiera de los puntos de control, se puede reparar o se puede iniciar
la muerte celular programada (consulte la sección Apoptosis).
La regulación del punto de control se produce a través de una familia de proteínas conocidas como ciclinas
y quinasas dependientes de ciclina (CDK). En el punto de control G1 , la fosforilación de CDK de las proteínas de la
La familia del retinoblastoma (Rb) facilita la transcripción posterior en preparación para la fase S. Los genes
supresores de tumores como la familia Rb a menudo tienen un papel en la regulación del ciclo celular, cuya
desregulación puede provocar cáncer (consulte la sección “Genes supresores de tumores”).

PERLA CLÍNICA
Los inhibidores de puntos de control representan una clase de medicamentos conocidos como inmunoterapia, que se
utilizan en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. En general, los inhibidores de puntos de control actúan aumentando
la capacidad de nuestro sistema inmunitario para atacar las células tumorales. Una mayor actividad inmunitaria puede
provocar efectos secundarios oculares que van desde ojos secos hasta coroiditis multifocal.

Fortes BH, Liou H, Dalvin LA. Efectos adversos oftálmicos de los inhibidores de los puntos de control inmunitario:
La experiencia de Mayo Clinic. Br J Ophthalmol. 2021;105(9):1263–1271.
Sun A, Bagella L, Tutton S, Romano G, Giordano A. De la fase G0 a la S: una visión de los roles desempeñados
por los miembros de la familia del retinoblastoma (Rb) en la vía Rb­E2F. J Cell Biochem.
2007;102(6):1400–1404.

Mitosis
La meiosis es un tipo especializado de división celular que consta de dos divisiones celulares sucesivas (meiosis
I y meiosis II) y produce los óvulos y los espermatozoides necesarios para la reproducción sexual en eucariotas
(Fig. 5­2). A diferencia de la mitosis, en la meiosis los cromosomas experimentan una recombinación, mezclando
los genes de cada progenitor para producir una combinación genética diferente en cada gameto. La meiosis
produce cuatro células haploides genéticamente únicas, mientras que la mitosis produce dos células diploides
genéticamente idénticas.
La interfase consta de las fases G1 y S (no existe fase G2 en la meiosis) y es seguida por la meiosis I y
luego por la meiosis II. Tanto la meiosis I como la II se dividen en etapas de profase, metafase, anafase y telofase,
como en el ciclo celular mitótico. En la fase G1 , cada cromosoma consta de una única molécula (muy larga) de
ADN. En esta etapa, en los humanos, las células contienen 46 cromosomas, el mismo número que en las células
somáticas. Durante la fase S, cada uno de los 46 cromosomas se duplica, convirtiéndose en un complejo de 2
cromátidas hermanas idénticas.
Durante la meiosis I, los cromosomas homólogos (un par coincidente, uno derivado de cada progenitor) se
separan en dos células. Cada una de las células hijas resultantes contiene todo el contenido haploide de cada
cromosoma; la primera división meiótica reduce así la ploidía de la célula original a la mitad.
Durante la meiosis II, las cadenas hermanas de cada cromosoma (las cromátidas) se desacoplan y las
cromátidas individuales se segregan en células hijas haploides. Las 2 células resultantes de la meiosis I se dividen
durante la meiosis II, creando 4 células hijas haploides.
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182 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Meiosis normal No disyunción No disyunción

Durante la meiosis I Durante la meiosis II

Meiosis I
Profase
I
Metafase
I
Anafase
I
Telofase
I

Meiosis II
Metafase
Anafase
II
Telofase
II

Figura 5­2. Meiosis normal y no disyunción cromosómica (recuadros azules) que ocurren en diferentes
fases de la meiosis. Véase el Capítulo 6 de este volumen para un análisis de la no disyunción
cromosómica. (Ilustración de Cyndie CH Wooley.)

Las células especializadas que surgen de la meiosis, llamadas gametos, participan en la reproducción
sexual. El gameto masculino es un espermatozoide y el femenino, un óvulo. En la concepción, un
espermatozoide y un óvulo se unen y forman un cigoto, una célula única que contiene 46 cromosomas.
Debido a que ambos padres contribuyen por igual a la composición genética de su descendencia, pueden
surgir combinaciones de genes nuevas y a menudo ventajosas.
El entrecruzamiento cromosómico es el intercambio de material genético entre cromosomas homólogos
que da como resultado cromosomas recombinantes. El entrecruzamiento ocurre durante la
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Capítulo 5: Genética molecular • 183

Profase de la meiosis I (profase I), generalmente cuando las regiones coincidentes de los cromosomas
coincidentes se separan y se conectan con el otro cromosoma. Aunque los mismos genes aparecen en
el mismo orden, los alelos son diferentes. Por lo tanto, teóricamente, la descendencia puede tener
cualquier combinación de los alelos parentales. Esta teoría de la distribución independiente de los alelos
es fundamental para la herencia genética (ver las secciones Genes y cromosomas y Distribución
independiente en este capítulo).

Genes y cromosomas

La palabra gen proviene del griego genes (“dar a luz”) y se utiliza como término para unidades individuales
de información hereditaria. Los genes son las unidades básicas de la herencia y cada uno lleva una
secuencia de nucleótidos que codifica un rasgo único o una cadena polipeptídica única y sus regiones
reguladoras asociadas. Los genes humanos varían sustancialmente en tamaño, desde aproximadamente
500 pares de bases (pb) hasta más de 2 millones de pb. Sin embargo, más del 98% de los genes humanos
varían en tamaño desde menos de 10 kilopares de bases (kb; 1 kb = 1000 pb) hasta 500 kb.
Mientras que una sola célula humana contiene suficiente ADN para 6 millones de genes, los 23 pares
de cromosomas conocidos contienen aproximadamente entre 20.000 y 25.000 genes. Es probable que el
99% restante del material genético esté involucrado en la regulación de la expresión génica (véase la
sección ADN no codificante más adelante en este capítulo). La secuencia relativa de los genes, que están
dispuestos linealmente a lo largo del cromosoma, se denomina mapa genético. Un locus es la posición
física o región ocupada por un solo gen en un cromosoma. La contigüidad física de varios loci genéticos
se convierte en el vehículo para las asociaciones estrechas entre genes (enlaces) y la agrupación de
genes en grupos que característicamente se mueven juntos o por separado (segregación) de una
generación a la siguiente.
Cada célula somática humana normal tiene 46 cromosomas compuestos por 23 pares. Cada
miembro de un par homólogo lleva genes coincidentes, aunque no necesariamente idénticos, en la misma
secuencia. Un miembro de cada par de cromosomas se hereda del padre y el otro de la madre. Cada
espermatozoide u óvulo normal contiene 23 cromosomas, uno representativo de cada par; por lo tanto,
cada progenitor transmite la mitad de su información genética a cada hijo. De los 46 cromosomas, 44 se
denominan autosomas porque proporcionan información sobre las características somáticas; los 2
restantes son los cromosomas X e Y (véase la sección Herencia ligada al cromosoma X en el Capítulo
6).
En el pasado, cuando sólo se conocían unos pocos genes de enfermedades oculares (o sólo la
ubicación de los genes), los médicos solían recordar las ubicaciones cromosómicas. Ahora, se sabe que
numerosos genes están involucrados en ciertas enfermedades, como la retinitis pigmentosa (RP). La
información sobre los genes, incluida su ubicación cromosómica, se puede encontrar fácilmente en bases
de datos electrónicas, como Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM; www . omim . org).

Alelos
Las formas alternativas de un gen particular en el mismo locus en cada cromosoma de un par idéntico
se denominan alelos (del griego, recíprocos). Si ambos miembros de un par de alelos para un locus
autosómico dado son idénticos (es decir, la secuencia de ADN es la misma), el individuo es homocigoto
(un homocigoto). Si los genes alélicos son distintos (es decir, la secuencia de ADN difiere), el
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184 • Fundamentos y principios de la oftalmología

El individuo es heterocigoto (un heterocigoto). Diferentes defectos genéticos pueden generar fenotipos
radicalmente diferentes y aun así ser alélicos. Por ejemplo, la enfermedad de células falciformes
(hemoglobinopatía SS), causada por la homocigosidad de una variante patógena, es sustancialmente
diferente de la expresión fenotípica de la hemoglobinopatía SC, aunque el gen Hb S y el gen Hb C son alélicos.
El término polialelismo se refiere a las muchas variantes posibles de un solo gen. Las variantes
proteínicas que corresponden a variantes alélicas frecuentemente poseen propiedades bioquímicas que
difieren ligeramente de las del producto génico normal. En las mucopolisacaridosis (MPS), por ejemplo, la
enzima α­l­iduronidasa es defectuosa tanto en la MPS I grave (síndrome de Hurler) como en la MPS I
atenuada (síndrome de Scheie). Estos trastornos surgen de anomalías de la misma enzima que se originan
de variaciones del mismo gen. Sin embargo, la gravedad clínica de estos dos trastornos (edad de inicio;
edad de detección; y gravedad de la afección del esqueleto, hígado, bazo y córnea) es completamente
diferente, presumiblemente porque la función de la variante enzimática se altera menos por la variación de
MPS I. Como la enzima afectada es una proteína compuesta por cientos de aminoácidos, una variación
que dé como resultado una sustitución de bases dentro de un determinado codón podría provocar un
cambio en uno o más aminoácidos en una parte de la enzima alejada de su sitio activo, lo que limitaría el
efecto sobre la función de la enzima. Sin embargo, la sustitución de un aminoácido en una ubicación
crucial en el sitio activo de la enzima podría eliminar la mayor parte o la totalidad de la actividad enzimática.
En la MPS aparecen varios ejemplos de trastornos alélicos. El fenotipo del heterocigoto habitual está
determinado por una variante alélica y un alelo “normal”. Sin embargo, el genotipo de un heterocigoto
compuesto comprende dos variantes alélicas diferentes en el mismo locus. El heterocigoto compuesto
genético en la MPS atenuada está comprobado bioquímicamente y se manifiesta clínicamente como
características intermedias a las observadas en los homocigotos de los dos alelos.
Cuando se realizan análisis bioquímicos detallados, los productos de los dos alelos manifiestan propiedades
ligeramente diferentes (por ejemplo, tasas de actividad enzimática o migración electroforética).

Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. Mucopolisacaridosis y el ojo. Surv

Oftalmol. 2006;51(1):1–17.
Fenzl CR, Teramoto K, Moshirfar M. Manifestaciones oculares y recomendaciones para el
tratamiento de los trastornos de depósito lisosomal I: mucopolisacaridosis. Clin Ophthalmol.
2015;9:1633–1644.

Segregación
Dos genes alélicos que ocupan el mismo locus genético en dos cromosomas homólogos se separan
durante la división de los dos cromosomas durante la meiosis, y cada uno va a un gameto diferente.
Por lo tanto, se dice que los genes alélicos se segregan, lo que significa que no pueden aparecer juntos
en una sola descendencia del portador. Por ejemplo, si un progenitor es un heterocigoto compuesto
tanto para la hemoglobina S como para la hemoglobina C, que ocupan el mismo locus genético en los
cromosomas homólogos, ninguno de sus descendientes heredará ambas hemoglobinas de ese
progenitor; cada uno heredará una o la otra.

Surtido independiente
Los genes en cromosomas diferentes (no homólogos) pueden o no separarse durante la división celular
meiótica. En este proceso aleatorio, llamado distribución independiente, los genes no alélicos se distribuyen
de manera independiente entre sí. Debido a que el entrecruzamiento (intercambio de material cromosómico)
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Capítulo 5: Genética molecular • 185

En la meiosis puede ocurrir una interacción entre los miembros de un par de cromosomas homólogos, dos
genes no alélicos originalmente ubicados en miembros opuestos del par cromosómico pueden terminar
juntos en cualquiera de los dos cromosomas o pueden permanecer separados, dependiendo de sus
posiciones originales y los sitios de intercambio genético. Por lo tanto, los gametos de un individuo con dos
rasgos dominantes no alélicos, o rasgos sinténicos, ubicados en el mismo cromosoma podrían producir
cuatro posibles descendientes. Un niño puede heredar

• ambos rasgos, si los alelos separados permanecen en el mismo cromosoma y el niño hereda
este cromosoma
• ningún rasgo, si los genes permanecen en un cromosoma, pero el niño hereda el cromosoma
opuesto sin ningún alelo
• sólo 1 de los 2 alelos, si se produjo un entrecruzamiento entre los loci y el hijo re­
recibe el cromosoma con ese alelo particular

Este esquema de caracteres no alélicos depende de la distribución independiente de los cromosomas en la

primera división de la meiosis. Durante una división meiótica promedio se producen aproximadamente 50
entrecruzamientos (1 a 3 por cromosoma).

Enlace
El ligamiento es la principal excepción o modificación de la ley de la distribución independiente. Los genes
ubicados razonablemente cerca unos de otros en el mismo cromosoma tienden a transmitirse juntos, de
generación en generación, con mayor frecuencia de la que permitiría el azar; por lo tanto, se dice que están
ligados. Cuanto más cerca estén los dos loci, menos probabilidades hay de que se vean afectados por
entrecruzamientos. La distancia genética entre genes se describe en centimorgans (cM; llamado así por
Thomas Hunt Morgan, quien describió el entrecruzamiento), y una distancia de 1 cM (~1 millón de pares de
bases) entre genes representa una probabilidad del 1% de que estos genes se entrecrucen
independientemente uno del otro. Sin embargo, la proximidad física lineal a lo largo de un cromosoma no
puede considerarse una garantía automática de ligamiento. Ciertos sitios en cada cromosoma pueden ser
más vulnerables al entrecruzamiento homólogo que otros. Desequilibrio de ligamiento
ocurre cuando las combinaciones de alelos están presentes en una población con mayor o menor frecuencia
de lo que se esperaría en función de sus distancias entre sí.

Estructura genética

Compuestos de ADN, los genes son las unidades moleculares de la herencia y se encuentran principalmente
en el núcleo celular, donde se ensamblan en cromosomas de distintos tamaños. Los humanos tenemos 22
pares de cromosomas numerados, que están numerados del más grande (1) al más pequeño (22), y un par
adicional de cromosomas sexuales (XY o XX). Las 4 bases presentes en el ADN (adenina (A), citosina (C),
guanina (G) y timina (T)) se combinan en una estructura de doble hélice que permite la replicación, la
transcripción y la traducción. La estructura genética (Fig. 5­3) puede compararse con las secciones de una
enciclopedia, donde los genes son los capítulos, los exones las oraciones, los trinucleótidos las palabras y
los nucleótidos las letras.
Las mitocondrias, el sitio de la fosforilación oxidativa, son las centrales energéticas de la célula.
Las mitocondrias son un vestigio de una relación simbiótica entre dos organismos unicelulares primitivos.
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186 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Celúla Retículo endoplasmático

Cromosoma
Núcleo

brazo p
Mitocondrias

brazo q

Varias copias
de mtADN circular
Histonas
Ribosomas

Exón
Muy apretado
ADN Gene
Intrón

Exón

región
Sin codificación
Promotor ADNmt
Intrón Nucleótidos

ADN (doble hélice)

Figura 5­3 Estructuras de la célula que muestran la ubicación del ADN dentro de los cromosomas y las mitocondrias.
La doble hélice básica de nucleótidos se divide en regiones no codificantes, que incluyen intrones y regiones
promotoras, y exones codificantes, que forman genes. La figura muestra un intrón no codificante entre dos exones.
El intrón se elimina antes de que se traduzca el segmento.
Esta modificación ocurre después de la transcripción, aunque antes de que el ARN mensajero (ARNm) esté finalizado.

Organismos que se fusionaron para formar organismos eucariotas (la mayoría de los animales y plantas). El
hecho de que las mitocondrias aún contengan su propio ADN es un recordatorio de su origen independiente.
Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias de un segmento de ADN corto y circular que contiene 13 genes
codificadores de proteínas que participan en la fosforilación oxidativa. Debido a que las mitocondrias
contienen varios segmentos de ADN y cada célula contiene varias mitocondrias, el ADN mitocondrial
(ADNmt) puede variar dentro de una célula y entre células de la misma persona, un estado conocido como
heteroplasmia. Los humanos adquieren mitocondrias del óvulo; por lo tanto, el ADNmt sigue la herencia de
la línea materna.

La replicación del ADN cromosómico y la síntesis (transcripción) del ARN ocurren dentro del núcleo
(para más detalles, véase la sección Transcripción y traducción de genes: el dogma central de la genética).
El ARN mensajero (ARNm) se transporta a los ribosomas en el citoplasma para su traducción a las
secuencias de aminoácidos de las proteínas. Después del codón de iniciación (secuencia de inicio) de la
molécula de ARNm se encuentra el marco de lectura abierto estructural, que se compone de exones
(secuencias que codifican los aminoácidos que estarán presentes en la proteína final) e intrones (secuencias
que se eliminan durante el procesamiento del ARNm). Después del último exón se encuentra la región 3' no
traducida, cuya función es en parte reguladora.
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Capítulo 5: Genética molecular • 187

El desarrollo de intrones en organismos superiores puede haber proporcionado beneficios evolutivos. La

compartimentación de segmentos codificantes en exones puede haber promovido una rápida evolución de las
proteínas al permitir el procesamiento alternativo del ARN precursor (splicing alternativo) y reordenamientos de
exones durante la duplicación génica (exon shuffling). Algunos intrones contienen genes completos y separados,
y algunos pueden causar enfermedades o influir en la expresión de otros genes. La expansión de repeticiones
inestables dentro de los intrones puede causar un splicing anormal y dar lugar a enfermedades genéticas. Las
inserciones y deleciones pequeñas son muy comunes y se las conoce como indels.

ADN no codificante

La mayor parte del ADN (aproximadamente el 99% de las secuencias de bases del ADN humano) no codifica
proteínas. El ADN no codificante comprende intrones, promotores y otras regiones dentro de los cromosomas y
las mitocondrias, y participa en la regulación de la expresión génica y el empalme de exones. El ADN no
codificante contiene secuencias altamente repetitivas, algunas de las cuales incluyen satélites, microsatélites,
elementos cortos intercalados y elementos largos intercalados.
La secuencia Alu de 300 pb, llamada así por la enzima de restricción utilizada para identificarla, es la secuencia
de ADN repetitiva que aparece con mayor frecuencia.
Algunas secuencias repetitivas de ADN no codificante forman telómeros, que son esenciales para la
correcta formación y mantenimiento de los cromosomas. La pérdida de ADN telomérico correspon­

Se asocia con la senescencia celular y se ha propuesto que los defectos en el mantenimiento del ADN telomérico
están asociados con la carcinogénesis. Además, el ARN transcrito a partir del ADN no codificante puede influir
directamente en la transcripción de otras secuencias y participar en la reparación y regulación normales del
genoma.

Colaboración de aleatorización mendeliana de telómeros; Haycock PC, Burgess S, Nounu A, et al.

Asociación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer y enfermedades no neoplásicas:
un estudio de aleatorización mendeliana. JAMA Oncol. 2017;3(5):636–651.

Transcripción y traducción de genes:

El dogma central de la genética

El dogma central de la transcripción y traducción de genes es que el código de ADN se transcribe a una
secuencia de ARNm y luego se traduce como el código de aminoácidos de la proteína resultante (Fig. 5­4).
Debido a que los trinucleótidos que corresponden a los aminoácidos tienen cierta redundancia en el sistema, un
cambio de nucleótido no necesariamente cambia el aminoácido. La región codificante del ADN está compuesta
de exones, varios de los cuales se unen para construir la secuencia codificante completa del ARN. Aunque el
dogma central especifica que el ADN determina las secuencias de ARN y que el ARN determina las secuencias
de aminoácidos, la expresión génica también está modulada por mecanismos de retroalimentación y regulación
determinados tanto genéticamente como por el medio ambiente.
Estos mecanismos, como la metilación y la formación de histonas, pueden silenciar la expresión genética.
Además, pequeños segmentos de ARN, conocidos como ARN interferente pequeño o corto (siRNA), pueden
bloquear la traducción del ARNm.
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188 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Exón no codificante
Intrón
Exón Factor de transcripción
Las proteínas se unen a
Promotor
El ADN y la
transcripción de los efectos
ADN

Transcripción
(ADN ARN)
ARNm no codificante
se une al ARNm y
Exón
Afecta la traducción

Comentario
Intrón
Pre­ARNm
Exón
Exón
ARNm
Exón Aminoácido Proteína
cadena

ARNt
AGOACG
C.C.
CAA
GRAMO GRAMO
Automóvil club británico

UC Traducción
UUUU
CGC UU GRAMO (Proteína ARN)
CUU
GC
GRAMO

GC GG
Universidad de California

UU GRAMO

CAA
Automóvil club británico

AGC C
GRAMO

Ribosoma

Figura 5­4 El dogma central de la genética, representado esquemáticamente, es que el código de la

secuencia de ADN se transcribe a una secuencia de ARNm, y luego la transcripción del ARNm se
traduce a la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada. Sin embargo, las proteínas en forma
de factores de transcripción y secuencias cortas de ARN complementarias pueden modificar la
traducción y la transcripción. Estas proteínas se están investigando como posibles formas de terapia.

La epigenética es el estudio de la influencia de estos mecanismos reguladores en la expresión de

genes y enfermedades. La regulación de la expresión de genes ocurre tanto a nivel de transcripción
como de traducción:

1. transcripción (expresión), en la que las moléculas de ADN dan lugar a moléculas de ARN,
que se traducen en proteínas en la mayoría de los casos
2. Traducción, en la que el ARN dirige la síntesis de proteínas. La traducción ocurre en los ribosomas,
donde el ARNm induce el reclutamiento de aminoácidos mediado por el ARN de transferencia
(ARNt) para “construir” una proteína.

Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN y, por lo
tanto, controlan el flujo (o transcripción) de información genética del ADN al ARNm. Los factores de
transcripción realizan esta función al promover o reprimir el reclutamiento de la ARN polimerasa hacia
genes específicos.
En el genoma humano, aproximadamente el 10% de los genes codifican factores de transcripción.
Los factores de transcripción contienen uno o más dominios de unión al ADN, que se adhieren a secuencias
de ADN específicas adyacentes a los genes que regulan. Numerosos genes de factores de transcripción
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Capítulo 5: Genética molecular • 189

Existen familias de genes, entre ellos los genes homeobox y paired box. PAX6 actúa como gen de control maestro
para el desarrollo del ojo, un ejemplo del papel clave de los factores de transcripción en la embriogénesis.

PERLA CLÍNICA

Muchas enfermedades oftálmicas son resultado de variantes patogénicas de factores de transcripción.

Las variantes patógenas de PAX2 pueden causar colobomas del nervio óptico e hipoplasia renal. Las
variantes patógenas de PAX3 pueden causar síndrome de Waardenburg con distopía cantoral (tipos WS1 y
WS3). Las variantes patógenas de PAX6 son la base de prácticamente todos los casos de aniridia, casos
ocasionales de anomalía de Peters y varios otros fenotipos más raros, específicamente queratitis autosómica
dominante e hipoplasia foveal dominante.

Las tres etapas de la traducción del ARNm por el ribosoma son la iniciación, la elongación y la terminación.
La traducción comienza con un paso de iniciación, en el que el ARNm y la subunidad ribosomal pequeña se unen.
La molécula de ARNt lleva el aminoácido metionina, que se une a un codón de inicio; el complejo de iniciación se
forma una vez que se une la subunidad ribosomal grande. Durante la elongación, cada codón es traducido por el
ribosoma, creando una cadena polipeptídica. Después de que todos los codones se traducen, la secuencia
polipeptídica se libera para que pueda ocurrir otro proceso de traducción. La traducción termina cuando un codón
de terminación en el ARNm ingresa al ribosoma, un proceso llamado terminación. El proceso de traducción está
regulado en muchos niveles, incluida la iniciación, la fosforilación de los ribosomas y la interferencia por ARNi.
Además, pueden ocurrir modificaciones postraduccionales, como acetilación, metilación, fosforilación y glicosilación,
después de la terminación.

PERLA CLÍNICA

Se están evaluando terapias con sirNa para el tratamiento de varias enfermedades oftálmicas, entre ellas el
glaucoma, la retinopatía diabética, la degeneración macular relacionada con la edad y la retinitis pigmentaria.

Gupta A, Kafetzis KN, Tagalakis AD, Yu­ Wai­ Man C. Terapéutica de ARN en oftalmología:
traducción a ensayos clínicos. Exp Eye Res. 2021;205:108482. doi:10.1016/[Link].2021.108482

Escisión de intrones

Antes de que los exones puedan ser traducidos en los ribosomas, los intrones se escinden del ARNm mediante un
proceso altamente organizado llamado empalme, que deja solo los exones, o segmentos codificantes, del ARNm.
El empalme se lleva a cabo en estructuras especializadas llamadas espliceosomas.
que están compuestos de ARN y proteínas. Los errores en el proceso de empalme pueden provocar enfermedades
genéticas. Aproximadamente el 15 % de las variaciones de un solo nucleótido (puntuales) que causan enfermedades
humanas lo hacen al generar errores de empalme que resultan en aberraciones como la omisión de exones, la
retención de intrones o el uso de un sitio de empalme críptico. Por ejemplo, las variaciones patógenas en las
proteínas involucradas en el empalme pueden causar RP.
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190 • Fundamentos y principios de oftalmología

Empalme alternativo e isoformas

El splicing alternativo es la creación de múltiples secuencias de pre­ARNm a partir del mismo gen por la
acción de diferentes promotores. Estos promotores hacen que se omitan ciertos exones durante la
transcripción génica. Los productos proteínicos del splicing alternativo a menudo se denominan isoformas.
Debido a que los promotores suelen ser específicos de cada tejido, diferentes tejidos pueden expresar
diferentes isoformas. El gen de la distrofina es un ejemplo de splicing alternativo. La distrofina de longitud
completa es la principal isoforma expresada en el músculo; las isoformas más cortas predominan en la
retina, los nervios periféricos y el sistema nervioso central.
El empalme alternativo también es la base de la avascularidad corneal. El receptor 1 del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un receptor clave de los vasos sanguíneos que se une y
transduce una señal del mediador primario de la angiogénesis, el VEGF. En la córnea, se expresan altos
niveles de una isoforma de empalme alternativo, el receptor soluble 1 del VEGF (sVEGFR­1). Esta isoforma
soluble está presente en la matriz extracelular y sirve como trampa endógena del VEGF o receptor señuelo.
Sin el sVEGFR­1, los niveles de VEGF libre aumentarían, lo que haría que la córnea fuera vulnerable a la
invasión vascular.

Ambati BK, Nozaki M, Singh N, et al. La avascularidad corneal se debe al receptor VEGF­1 soluble.
Naturaleza. 2006;443(7114):993–997.

Metilación
Las regiones de ADN que están en proceso de transcripción carecen de residuos de 5­metilcitosina, que
normalmente representan entre el 1% y el 5% del ADN total. Existe una estrecha correlación entre la
metilación y la inactivación genética, y la regulación de la metilación del ADN puede ser responsable de
controlar la impronta genética. Por lo tanto, la metilación puede explicar la variación en la expresión
fenotípica de algunas enfermedades.

Impresión
La impronta genómica es un proceso hereditario pero reversible por el cual se modifica un gen, dependiendo
de cuál de los progenitores lo proporcione. El mecanismo no está claro, pero parece operar a nivel de la
organización de la cromatina e implica la heterocromatización y la metilación de los sitios CpG (citosina­
fosfato­guanina). Entre los ejemplos de genes que pueden sufrir impronta se incluyen el gen supresor del
tumor de Wilms y el gen humano SNRPN (polipéptido N de ribonucleoproteína nuclear pequeña).

Los síndromes de Prader­Willi y Angelman son ejemplos de enfermedades resultantes de anomalías

en la impronta genética. Aproximadamente entre el 70% y el 80% de los pacientes con síndrome de Prader­
Willi presentan una deleción del cromosoma 15q11­q13 de origen paterno, lo que da como resultado la
pérdida de la contribución normal de esta región de la línea paterna. Alrededor del 70% y el 80% de los
pacientes con síndrome de Angelman tienen una deleción del cromosoma 15q11­q13 de origen materno, lo
que da como resultado la pérdida de la contribución materna. La disomía uniparental del cromosoma 15,
en la que ambas copias del cromosoma 15 se heredan del mismo progenitor, también puede causar estos síndromes.
Las copias del cromosoma 15 de la disomía uniparental son maternas en el síndrome de Prader­Willi y
paternas en el síndrome de Angelman. El gen SNRPN se asigna a 15q11­q13, pero parece expresarse solo
a partir del alelo heredado por vía paterna.
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Capítulo 5: Genética molecular • 191

X­ Inactivación

Durante el desarrollo embrionario humano temprano, la inactivación permanente aleatoria de uno de los dos
cromosomas X en las hembras es un evento significativo que impide la expresión de la mayoría de los genes en ese
cromosoma. No se conoce el momento preciso de la inactivación del cromosoma X, pero se cree que ocurre dentro
de un período de varias divisiones celulares durante la transición de blastocisto a gástrula. La inactivación del
cromosoma X también se denomina lionización en homenaje a su descubridora, Mary Lyon.
La lionización afecta la gravedad del fenotipo de varias enfermedades de la retina ligadas al cromosoma X, como la
RP y la incontinencia pigmentaria.

Daños y reparación del ADN

El ADN sufre constantemente daños a causa de agentes mutágenos como la luz ultravioleta (UV), sustancias
químicas y la desaminación espontánea. Cada célula pierde 10.000 bases por día debido a la degradación espontánea
del ADN relacionada únicamente con la temperatura corporal normal. Si no se repara, estos cambios se acumulan y
dan lugar a la formación de tumores. Se estima que el ADN dañado causa aproximadamente entre el 80% y el 90%
de los cánceres en humanos.

Reparar
Los sitios de ADN dañados se reparan mediante dos mecanismos principales: reparación por escisión y reparación
por errores de emparejamiento. Los procesos de replicación, transcripción, reparación por errores de emparejamiento,
reparación por escisión y expresión génica están estrechamente coordinados por sistemas de acción cruzada. Las
enzimas que cortan o reparan segmentos de ADN durante el entrecruzamiento en la meiosis también participan en la
reparación del ADN, y las moléculas que desenrollan el ADN bicatenario (llamadas helicasas) participan en la
replicación, la transcripción y la reparación por escisión del ADN.
La proteína tumoral P53, también llamada TP53 o p53, parece desempeñar un papel vital como “guardián del
genoma” al impedir la proliferación de células que tienen el ADN dañado irreparablemente.
Los niveles de p53 aumentan tras la exposición a la radiación UV o ionizante. La proteína p53 inhibe la replicación del
ADN al interactuar con el factor de transcripción IIH de la ARN polimerasa. Si el grado de daño es leve, el aumento de
la producción de p53 induce un paro reversible de la célula hasta que pueda tener lugar la reparación del ADN. Si el
grado de daño es demasiado grande o irreversible, la producción de p53 aumenta masivamente, lo que desencadena
la apoptosis. Este proceso probablemente ocurre a través de la estimulación de la expresión del gen BAX, cuyo
producto promueve la apoptosis. Si se pierde p53, las células no se detendrán para permitir la reparación del daño del
ADN y no entrarán en apoptosis; por lo tanto, las variantes patógenas de p53 predisponen al individuo a la
tumorogénesis.
El gen afectado en la ataxia­telangiectasia (síndrome de Louis­Bar), una proteína quinasa llamada ATM, también
parece estar integralmente involucrada en la reparación del ADN, posiblemente informando a la célula del daño por
radiación. El producto del gen ATM se asocia con complejos sinaptonémicos, promueve la sinapsis cromosómica y es
necesario para la meiosis. Las personas con ataxia­telangiectasia tienen un riesgo tres veces mayor de cáncer.

El xeroderma pigmentoso es una enfermedad grave en la que se alteran las funciones de las enzimas que
reparan el ADN dañado por los rayos UV. Los pacientes con esta enfermedad suelen presentar anomalías pigmentadas
difusas en la piel expuesta al sol y tienen un alto riesgo de desarrollar carcinoma basocelular y escamoso.
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192 • Fundamentos y principios de la oftalmología

carcinoma de células escamosas, así como melanoma. Los pacientes afectados también pueden desarrollar cánceres de la
superficie ocular (carcinoma de células escamosas y melanoma).

Lim R, Sethi M, Morley AMS. Manifestaciones oftálmicas del xeroderma pigmentoso:

una perspectiva desde el Reino Unido. Oftalmología. 2017;124(11):1652–1661.

Apoptosis
Apoptosis es una palabra griega que describe la caída de las hojas de los árboles. (Ptosis, caída del párpado superior,
proviene de la misma raíz). La apoptosis es el proceso de muerte celular programada que ocurre en organismos
multicelulares, mientras que la necrosis es una forma de muerte celular traumática que resulta de una lesión celular aguda.
Los eventos bioquímicos en la apoptosis resultan en cambios celulares característicos y muerte celular. Los cambios
morfológicos incluyen encogimiento celular, fragmentación nuclear, condensación de la cromatina y fragmentación del ADN
cromosómico.
Las mitocondrias son el objetivo de varios eventos clave, incluida la liberación de activadores de caspasa, cambios en el
transporte de electrones, pérdida del potencial transmembrana mitocondrial, reacciones de reducción­oxidación (redox)
celulares alteradas y activación de proteínas de la familia Bcl­2 proapoptóticas y antiapoptóticas.

La apoptosis también desempeña un papel crucial en el desarrollo del embrión humano. Las células de andamiaje,
como las que intervienen en la apertura de los párpados, son eliminadas por la apoptosis epidérmica. En etapas posteriores
de la vida, la apoptosis excesiva causa atrofia, como en la RP o el glaucoma, mientras que la apoptosis insuficiente da
lugar a una proliferación celular descontrolada, como en los cánceres, incluido el retinoblastoma.

Variantes patógenas
Un cambio en la estructura o secuencia de un gen se denomina variante patógena (o mutación).
Una variante patógena puede aparecer aleatoriamente en cualquier parte de la secuencia de ADN de un gen y puede ser
resultado de la sustitución de un nucleótido por otro (variación de un solo nucleótido). Una variación de un solo nucleótido
que cambia el aminoácido en la secuencia se denomina variante sin sentido. Las variaciones no siempre alteran la secuencia
de aminoácidos porque diferentes codones pueden transcribir el mismo aminoácido. Una variación que se produce en una
porción no codificante del gen puede tener o no consecuencias clínicas. De manera similar, una variación puede alterar
estructuralmente una proteína de una manera que no comprometa notablemente su función. Las variaciones de un solo
par de bases que codifican el mismo aminoácido o generan un cambio tolerable en la secuencia de aminoácidos se
denominan variantes de par de bases conservadas (consulte la sección Polimorfismos).

Las variaciones más importantes pueden implicar la eliminación, translocación, inserción, inversión o duplicación
interna de una parte de la secuencia de ADN. Algunas variantes patógenas dan lugar a la destrucción de la descendencia o
a la esterilidad. Otras variantes son menos dañinas o potencialmente beneficiosas y se establecen en las generaciones
posteriores. Las variantes pueden producirse espontáneamente por razones que no se comprenden o pueden ser inducidas
por la exposición a un agente ambiental llamado mutágeno, como la radiación, los virus y ciertas sustancias químicas.

Las variantes genéticas pueden surgir tanto en células somáticas como en células germinales. Las variantes somáticas
en humanos suelen ser difíciles de identificar. Debido a que las células germinales no están involucradas, las variantes
somáticas no se transmiten a las generaciones posteriores; sin embargo, algunas pueden contribuir al inicio de ciertas
formas de neoplasia (por ejemplo, un individuo con retinoblastoma hereditario que manifiesta la enfermedad después de
adquirir una segunda variante somática).
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Capítulo 5: Genética molecular • 193

La eliminación, inserción o duplicación de cualquier número de pares de bases no divisibles por 3 crea un
desplazamiento del marco de lectura en toda la secuencia de ADN, lo que finalmente dará lugar a la formación de un
codón de terminación y al truncamiento del mensaje. Las variantes que dan lugar a la formación de un codón de
terminación se conocen como variantes sin sentido.
Las variantes que impiden la producción de un producto genético activo se denominan variantes nulas.
Las variantes nulas incluyen variantes sin sentido o sin sentido que (1) producen directamente un codón de terminación
o producen un cambio de marco que induce la formación prematura de un codón de terminación aguas abajo o (2)
causan una alteración en el sitio de unión de empalme del aceptor que resulta en la pérdida de exones o la incorporación
inapropiada de intrones en el ARNm empalmado.
Las variantes genéticas también pueden dar lugar a una ganancia de función que puede ser beneficiosa (que
conduce a la evolución) o perjudicial (que conduce a la enfermedad). Un ejemplo de una ganancia de función
beneficiosa es la aparición de resistencia a los antibióticos entre las bacterias. Un ejemplo de una ganancia de función
perjudicial es la producción de una proteína receptora que se une demasiado fuertemente a su proteína diana,
impidiendo el funcionamiento fisiológico normal. Las variantes con pérdida de función suelen heredarse con un patrón
autosómico recesivo, y los trastornos autosómicos dominantes suelen ser de este tipo.

Polimorfismos
Muchos cambios de bases tienen poco o ningún efecto perjudicial sobre el organismo. Un polimorfismo es cualquier
variación de la secuencia de ADN que se produce con una frecuencia superior al 1% en la población general.
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, también llamados variación de un solo nucleótido) son importantes para
el mapeo genético en los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés). Algunos
ejemplos de polimorfismos clave asociados con la enfermedad son los que se producen en la región del gen CFH en la
degeneración macular relacionada con la edad y el gen LOXL1 en el síndrome de pseudoexfoliación. Muchos
polimorfismos son silenciosos y están simplemente vinculados a la variante patógena, pero algunos pueden influir en la enfermedad.

Variantes patógenas versus polimorfismos

Las variantes patógenas son cambios en el ADN que pueden provocar enfermedades, mientras que los polimorfismos
son variaciones en el ADN que antes se creía que rara vez causaban enfermedades. Diferenciar entre variantes
patógenas y polimorfismos no siempre es fácil. En general, las variantes patógenas cambian la secuencia de
aminoácidos o, más dramáticamente, conducen al acortamiento o la no producción de la proteína codificada por el gen.
Los polimorfismos tienden a no cambiar la secuencia de aminoácidos (debido a la redundancia incorporada en el
código del ADN) o a cambiar de 1 aminoácido a un aminoácido similar. Sin embargo, los cambios sinónimos que no
alteran la secuencia de aminoácidos aún podrían afectar el empalme. Muchos SNP asociados a enfermedades
identificados en GWAS ocurren en las regiones no codificantes del genoma.

Genoma, genotipo, fenotipo

El genoma es la suma del material genético de una célula o de un organismo: la dotación genética total. Por el
contrario, el genotipo define la constitución genética y, por lo tanto, la capacidad biológica con respecto a un locus
específico (por ejemplo, grupos sanguíneos individuales o una enzima específica). Los fenotipos son las características
físicas, fisiológicas, bioquímicas o moleculares observables o manifiestas de un individuo, que están determinadas por
el genotipo pero pueden ser modificadas por el medio ambiente.
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194 • Fundamentos y principios de oftalmología

Una manifestación clínica producida enteramente por factores ambientales que, sin embargo, se parece
mucho o es incluso idéntica a un fenotipo se conoce como fenocopia. Por ejemplo, la retinopatía pigmentaria
inducida por rubéola congénita se ha confundido en ocasiones con un trastorno distrófico hereditario de la retina, la
RP. De manera similar, la córnea verticilada, un patrón de opacidades en espiral en el epitelio corneal, es parte del
fenotipo observado comúnmente en la enfermedad de Fabry, un trastorno distrófico ligado al cromosoma X,
mientras que la fenocopia puede ser inducida por fármacos como la amiodarona.

Trastornos monogénicos

Se sabe que aproximadamente 4500 enfermedades son causadas por un defecto en un solo gen. En conjunto,
estos trastornos se denominan enfermedades monogénicas o mendelianas. Las enfermedades monogénicas
suelen seguir uno de tres patrones de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma
X. Los trastornos del ADN mitocondrial se heredan de una cuarta manera, denominada herencia materna.

Genes del cáncer

La patogenia del cáncer puede ser resultado de diversos mecanismos genéticos, entre ellos la activación de
oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores. Los productos de los protooncogenes suelen estar
implicados en la transducción de señales de mensajes externos a la maquinaria intracelular que regula el
crecimiento y la diferenciación celular normal. Por ello, las secuencias de ADN de los protooncogenes están
muy conservadas en la naturaleza entre organismos tan diferentes como los humanos y las levaduras. Los
protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante la pérdida o alteración de los procesos normales
de regulación genética.

Oncogenes

Los oncogenes se detectaron por primera vez en los retrovirus, que los adquieren de su huésped para controlar el
crecimiento celular. Los nombres de estos oncogenes a menudo hacen referencia a la fuente viral (por ejemplo,
ras, identificado a partir del virus del sarcoma de la rata). Sin embargo, se sabe que los oncogenes se activan no
solo en las neoplasias malignas inducidas por virus, sino también en cánceres no virales comunes en humanos.
Los oncogenes se comportan como rasgos autosómicos dominantes en el sentido de que solo se necesita una
variante patogénica alélica para la formación de tumores, presumiblemente al inducir un efecto dominante negativo
en la regulación de la transducción de señales.

Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores, también llamados antioncogenes, deben estar presentes en una copia funcional
para evitar la proliferación celular descontrolada. Aunque algunos productos de antioncogenes participan en los
puntos de control del ciclo celular, una característica de los genes supresores de tumores es la diversidad de sus
funciones normales. Algunos ejemplos de genes supresores de tumores incluyen los genes para el retinoblastoma,
el nefroblastoma (tumor de Wilms), la neurofibromatosis tipos 1 y 2, la esclerosis tuberosa, la ataxia­telangiectasia
y la angiomatosis retinocerebral (enfermedad de von Hippel­Lindau). A excepción de la ataxia­telangiectasia, estos
ejemplos se comportan como rasgos autosómicos dominantes; sin embargo, los mecanismos de formación de
tumores de los genes supresores de tumores y los oncogenes son distintos. Si un alelo es defectuoso debido a una
variante patogénica hereditaria, el otro alelo también debe perderse para que se produzca la formación de un tumor
(también conocida como la hipótesis de los 2 hits). Esta pérdida del segundo alelo se denomina pérdida de
heterocigosidad y puede ocurrir por una segunda variante, eliminación genética, pérdida cromosómica o
recombinación mitótica.
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Capítulo 5: Genética molecular • 195

Anticipación
La variabilidad es una propiedad intrínseca de las enfermedades genéticas humanas que refleja las
diferencias cuantitativas y cualitativas en el fenotipo entre individuos con la “misma” variante alélica.
Incluso dentro de una misma familia con una enfermedad genética, la enfermedad puede manifestarse
en un grado diferente, con características diferentes o a una edad diferente en cada individuo afectado.
Por ejemplo, existe una amplia variación tanto en la gravedad como en la edad de detección de las
características de la distrofia miotónica (también llamada enfermedad de Steinert), que incluyen miotonía
motora, cataratas, atrofia gonadal y calvicie presenil. Incluso dentro de una misma familia, las cataratas
características pueden comenzar a afectar la visión en cualquier momento entre la segunda y la séptima
década de la vida.
Esta variabilidad en las manifestaciones clínicas dio origen al concepto de anticipación, el fenómeno de la
aparición aparentemente más temprana y más grave de una enfermedad en generaciones sucesivas dentro de
una familia. Antes de 1990, se aceptaba ampliamente que la anticipación era un artefacto de verificación más que
un fenómeno biológico. Sin embargo, con el descubrimiento relativamente reciente de las enfermedades de
expansión de repeticiones en tándem de tripletes o trinucleótidos, se descubrió que la anticipación reflejaba el
aumento de la longitud de las repeticiones en tándem de trinucleótidos de una generación a la siguiente. La
anticipación se produce en los trastornos autosómicos dominantes. El descubrimiento y la caracterización de la
distrofia miotónica, el síndrome del cromosoma X frágil, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de
Kennedy (una forma de atrofia muscular espinobulbar) contribuyeron al rejuvenecimiento del concepto de anticipación.
Una parte de la variabilidad humana se puede atribuir a diferencias intrínsecas en el trasfondo genético de
cada ser humano. Otras influencias reconocibles o presuntas en el fenotipo intrafamiliar o interfamiliar variable
del mismo gen incluyen los siguientes factores:

• influencias o limitaciones sexuales

• factores maternos, como el entorno intrauterino e incluso factores de herencia citoplasmáticos (por ejemplo,
mitocondriales).
• modificar loci
• heterogeneidad genética, incluyendo tanto isoalelos como genocopias
• alteraciones genéticas inducidas por efectos de posición con otros genes o somáticos
variantes

• factores epigenéticos, metilación y formación de histonas

Los factores no genéticos (por ejemplo, la dieta, la temperatura y los medicamentos) pueden afectar la expresión genética,
ya sea como fenocopias o a través de parámetros ecológicos.

Penetrancia
La presencia o ausencia de cualquier efecto de un gen se describe como penetrancia. Si un gen genera alguna
evidencia de características fenotípicas, sin importar cuán mínimas sean, es penetrante; si no se expresa en
ningún nivel de detección, es no penetrante. En familias con una variante genética autosómica dominante que
tiene una penetrancia del fenotipo del 100%, un promedio del 50% de la descendencia heredará el gen y mostrará
evidencia de la enfermedad.

La penetrancia es un concepto de todo o nada, que representa estadísticamente la fracción de individuos

portadores de un gen determinado que manifiesta alguna evidencia de un rasgo específico.
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196 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Aunque la penetrancia tiene una definición estadística exacta, su determinación clínica se ve afectada
por la conciencia diagnóstica y los métodos de exploración física. Por ejemplo, muchos casos leves de
síndrome de Marfan se pasarían por alto sin una biomicroscopía cuidadosa de la pupila completamente
dilatada y una ecocardiografía de las válvulas cardíacas y los grandes vasos. De manera similar, en
familias con retinoblastoma de “herencia dominante”, algunos padres o hermanos “no penetrantes” pueden
tener un tumor involucionado espontáneamente, que los identifica claramente como portadores del gen del
retinoblastoma, pero que solo se detectaría si se incluyen la oftalmoscopia indirecta y la depresión escleral
como criterios para la identificación del gen. En otro ejemplo, algunos miembros de la familia que tienen
un gen para la distrofia macular de Best no pueden identificarse mediante un examen oftalmoscópico
clínico, y se deben realizar pruebas electrooculográficas para detectar el gen. Por lo tanto, al examinar a un
posible portador de un gen, el examinador debe buscar cuidadosamente manifestaciones de los efectos del
gen en todos los tejidos susceptibles antes de descartar a alguien como de una “generación salteada”.

Expresividad
La presencia de un gen defectuoso no implica necesariamente una expresión completa de cada
manifestación potencial. La expresividad describe la variedad de formas y niveles de gravedad en que un
rasgo genético particular se manifiesta entre diferentes individuos afectados. En la neurofibromatosis 1
(NF1), por ejemplo, un niño afectado puede tener sólo nódulos de Lisch en el iris y manchas café con leche,
mientras que el padre afectado también puede tener neurofibromas puntiformes y pedunculados extensos
en la piel, neurofibroma plexiforme y glioma del nervio óptico.

Es extremadamente raro que todos los miembros afectados de la misma familia tengan presentaciones uniformes
en los libros de texto de un trastorno determinado. Estas diferencias son el resultado de una expresividad variable.

Las diferencias en la edad de aparición de las manifestaciones clínicas son una de las formas en que
los trastornos dominantes demuestran su expresividad. Siguiendo con el ejemplo de la NF1, un individuo
afectado puede experimentar la siguiente secuencia de manifestaciones: solo manchas café con leche
presentes al nacer, nódulos de Lisch aparecen a los 5­10 años de edad y aumentan gradualmente en
número y tamaño, neurofibromas puntiformes de la piel se desarrollan en la adolescencia temprana,
neurofibromas subareolares aparecen después de la pubertad (mujeres) y el deterioro visual por efecto de
un glioma óptico ocurre en los últimos años de la adolescencia. Aunque todas estas características son
componentes fenotípicos de la variante genética patógena, cada característica tiene una edad característica
de aparición y una historia natural de crecimiento y efecto dentro del paraguas de la enfermedad total.
Consulte la sección “Genética de los síndromes neurocutáneos” en el Capítulo 6 para obtener una discusión adicional de la

Pleiotropismo
La alteración de un solo gen puede tener consecuencias en diversos tejidos dentro de un individuo.
La presentación de múltiples anomalías fenotípicas en diferentes sistemas orgánicos influenciados por un
solo gen se denomina pleiotropismo. Por ejemplo:

• Síndrome de Marfan: la ectopia lentis se presenta con aracnodactilia, aneurismas aórticos,

y extremidades largas.
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Capítulo 5: Genética molecular • 197

• Síndrome DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera neural): la atrofia óptica se
encuentra asociada con diabetes mellitus juvenil, diabetes insípida y deterioro auditivo perceptivo moderado.

• Síndrome de Alport: la pérdida auditiva neurosensorial puede estar asociada con nefritis hematúrica
hereditaria, cambios lenticulares (lenticono anterior, esferofaquia, cataratas), arco juvenil y lesiones retinianas
de color blanquecino­amarillo.
• Síndrome de Bardet­Biedl: Este síndrome se caracteriza por retinopatología pigmentaria.
ti, obesidad, hipoplasia genital, debilidad mental y polidactilia.

En cada uno de estos trastornos, las variantes patogénicas en un gen específico pueden provocar disfunción en
múltiples sistemas orgánicos.

La búsqueda de genes en enfermedades específicas

Se han utilizado diversos métodos para asignar genes individuales a cromosomas específicos, vincular genes
individuales entre sí y vincular enfermedades a genes específicos.

Reacción en cadena de la polimerasa

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es una técnica de biología molecular que se utiliza para amplificar una
única copia o unas pocas copias de un segmento de ADN o ARN en varios órdenes de magnitud, generando de miles
a millones de copias de una secuencia particular. La PCR es una técnica común e indispensable que se utiliza en
laboratorios clínicos y de investigación para una amplia gama de aplicaciones.
En el ámbito clínico, la PCR ha sido fundamental para establecer la etiología de las infecciones oculares. Por ejemplo,
la PCR puede detectar numerosos miembros de la familia del virus del herpes en los fluidos oculares.
Los métodos de PCR se basan en ciclos térmicos, que implican exponer los reactivos a ciclos repetidos de
calentamiento y enfriamiento, lo que permite diferentes reacciones dependientes de la temperatura de fusión del ADN
y replicación del ADN impulsada por enzimas. Los cebadores (fragmentos cortos de ADN) que contienen secuencias
complementarias a la región objetivo y una ADN polimerasa (generalmente Taq polimerasa) permiten una amplificación
selectiva y repetida. A medida que avanza la PCR, el ADN generado se utiliza como plantilla para la replicación, lo
que pone en marcha una reacción en cadena que amplifica exponencialmente la plantilla de ADN original.

Sugita S, Ogawa M, Shimizu N, et al. Uso de un sistema integral de reacción en cadena de la polimerasa
para el diagnóstico de enfermedades infecciosas oculares. Oftalmología. 2013;120(9):1761–1768.

Marcadores genéticos

En los estudios citogenéticos, un marcador genético como una gran deleción o translocación (p. ej., 11p13 en aniridia)
puede ser visible ocasionalmente. Otros marcadores utilizados para identificar la ubicación de los genes incluyen
grupos sanguíneos (p. ej., como en el grupo sanguíneo Duffy y la catarata Coppock); polimorfismos de longitud de
fragmentos de restricción (p. ej., como en RP); microsatélites de repeticiones en tándem de número variable y, más
recientemente, SNP, que se utilizan en muchos GWAS. Las pruebas citogenéticas se realizan en glóbulos blancos,
mientras que los otros marcadores genéticos prueban el ADN, generalmente extraído de sangre periférica o saliva.

Si una estructura cromosómica específica es anormal, o incluso normalmente variante, el mapeo de su

transmisión a través de una familia con una enfermedad hereditaria puede apoyar la suposición
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198 • Fundamentos y principios de oftalmología

que la variante patógena y el cromosoma variante están comigrando. Si esta suposición es cierta, es probable
que la variante patógena esté físicamente ubicada en el cromosoma variante, lo que convierte al gen en un
marcador citogenético de la enfermedad.

Dosis de genes

Si se elimina una parte de un cromosoma que contiene un gen específico, la cantidad de producto génico
generado estará determinada por el homólogo restante. Por ejemplo, las personas con una deleción intersticial
de parte del brazo largo del cromosoma 13 pueden tener niveles séricos de esterasa D que son el 50% de lo
normal. Cuando se descubrió que varios de estos individuos también tenían retinoblastoma, se sugirió que los

genes de la esterasa y del retinoblastoma se encuentran en el segmento faltante. En contraste con la actividad
reducida causada por una deleción, una duplicación que da como resultado una trisomía cromosómica o una
triplicación de un segmento cromosómico específico puede producir el 150% de la actividad normal de un
producto génico determinado.
La dosificación genética parece ser un mecanismo de enfermedad en la disgenesia del segmento anterior, que
es causada por la duplicación o eliminación de FOXC1; tanto el 50% como el 150% de la actividad normal
del factor de transcripción inducen esta disgenesia.

Asociación entre vínculos y enfermedades

Incluso si no se conoce información sobre la naturaleza o la función de un gen en una enfermedad, los
estudios de ligamiento pueden ser capaces de localizar el gen en un cromosoma determinado o en un
marcador específico. En 1937, Bell y Haldane reconocieron el primer vínculo entre dos enfermedades en un
cromosoma humano: la deficiencia congénita de la visión del color y la hemofilia en el cromosoma X. Desde
entonces se ha logrado el mapeo cromosómico de una gran cantidad de enfermedades oculares humanas.

Asignaciones de genes
Cada cromosoma tiene numerosos genes definidos; en el Proyecto Genoma Humano se identificaron y
mapearon aproximadamente entre 20.000 y 25.000 genes. Además, la base de datos OMIM ([Link] )
contiene información sobre todos los trastornos mendelianos conocidos. El mapeo de genes humanos tiene
dos aplicaciones principales. La primera es identificar el gen de una enfermedad genética específica por su
vinculación con un marcador conocido. Por ejemplo, supongamos que el gen A causa una enfermedad
hereditaria y el gen B es una enzima conocida o un marcador polimórfico estrechamente vinculado a A. El
estrecho vínculo entre A y B permitiría una probabilidad razonable de identificar la enfermedad para el
diagnóstico prenatal y, a veces, para la detección de portadores, aunque no exista una prueba bioquímica para
A. La segunda aplicación es utilizar el mapeo como ayuda para comprender la causa de las malformaciones
fenotípicas observadas en enfermedades cromosómicas específicas. Por ejemplo, el fenotipo del síndrome de
Down, que generalmente surge de una trisomía del cromosoma 21, también puede ser resultado de un
reordenamiento cromosómico que triplica sólo el brazo largo distal del cromosoma 21.

El ligamiento se puede detectar observando la frecuencia con la que un marcador polimórfico se hereda
con un rasgo patológico. La distancia física representada por 1 cM corresponde aproximadamente a 1 millón
de pares de bases y a una probabilidad del 1 % de que la recombinación resulte de una sola meiosis (una
fracción de recombinación de 0,01). Cuando un marcador genético está suficientemente cerca de un gen
patológico, rara vez se separan por recombinación meiótica. La frecuencia
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Capítulo 5: Genética molecular • 199

La frecuencia de separación por intercambio cromosómico durante la meiosis se denomina frecuencia de

recombinación. Para que se considere que están ligados, los marcadores no deben estar separados más de 20
cM. Para tener una perspectiva, el cromosoma promedio contiene alrededor de 150 cM, y el genoma humano
completo contiene aproximadamente 3300 cM (3 × 109 pb).
Para determinar el vínculo entre un gen y un marcador, los genetistas comparan diferentes modelos
utilizando razones de verosimilitud. Cuando la razón de verosimilitud de que las probabilidades de un modelo
sean mayores que las de otro es de 1000:1, se acepta el primero sobre el segundo. Generalmente se informa el
logaritmo de base 10 de la razón de verosimilitud (puntuación LOD; logaritmo de la puntuación de probabilidades).
Una puntuación LOD de 1­2 es de interés potencial en términos de vinculación, 2­3 es indicativa de vinculación
y mayor que 3 generalmente se considera prueba de vinculación. Aunque una puntuación LOD de 3 da una razón
de probabilidad de 1000:1 a favor de la vinculación frente a la distribución independiente, esta puntuación no
indica un error de tipo I tan bajo como 0,001 sino que, de hecho, indica un error cercano a 0,05, el nivel de
significación estándar utilizado en estadística.

Enfoques de genes candidatos

Cribado de genes candidatos

La detección de genes candidatos es el proceso de detección de variantes que se expresan
abundantemente en un tejido y que son importantes para la función o que se expresan específicamente
solo en ese tejido. A veces, el gen candidato es uno que recapitula una enfermedad humana en
animales transgénicos. Entre los ejemplos de descubrimientos de detección de genes candidatos se
incluyen los hallazgos de variantes patógenas de periferina/RDS en la RP autosómica dominante y las
distrofias maculares y variantes patógenas de la subunidad β del monofosfato de guanosina cíclico
(cGMP) de la fosfodiesterasa de bastones y el canal de cationes regulado por cGMP en la RP
autosómica recesiva.

Cribado de genes candidatos posicionales

Siempre que un gen se localiza en una región cromosómica determinada mediante estudios de ligamiento, los
genes que ya se sabe que residen en la misma región se convierten en genes candidatos para esa enfermedad.
Algunos ejemplos de localización de la enfermedad que resultaron del ligamiento a una región determinada, lo
que a su vez condujo al descubrimiento del gen causante de la enfermedad mediante la detección de variantes
en la región, incluyen la RP autosómica dominante a partir de variantes de la rodopsina (3q), la distrofia macular
de Sorsby a partir de variantes de TIMP3 (22q) y la enfermedad de Oguchi a partir de deleciones puntuales dentro
del gen arrestina (2q).

Detección e identificación de variantes patógenas

Los métodos de detección de variantes patógenas incluyen la secuenciación de Sanger utilizando sondas
radiactivas o fluorescentes, la técnica de polimorfismo conformacional monocatenario, la electroforesis en gel de
gradiente desnaturalizante y el uso de RFLP. La secuenciación del exoma completo puede identificar muchas
variantes patógenas potenciales; sin embargo, la identificación de las verdaderas variantes causantes de
enfermedades requiere una considerable información bioinformática. Cada tipo de prueba genética tiene ventajas
y limitaciones únicas (Tabla 5­1). La interpretación de los resultados de las pruebas genéticas es un proceso
complejo que requiere experiencia y asesoramiento; por lo tanto, tanto el
seleccionadas
genéticas
pruebas
de
Comparación
5­1
Tabla

Prueba Resolución Limitaciones relativo

Costo
estimado
Tiempo
Ventajas

Cariotipo Mb
~3,5 identifica
completo,
genoma mosaicismo,
resolución,
Baja semanas
6
~2– $
Machine Translated by Google

rentables
reordenamientos, viables
células
necesita
UPD,
consanguinidad,

Cromosómico (duplicaciones)
500
~100–
(eliminaciones)
kb
200
~50– copia
completo,
genoma equilibrados,
Reordenamientos semanas
8
~4– $

microarray utilizar
pueden
se
que
viables
no
células
de
Número mosaicismo

Pez kb
~100 reordenamientos,
Identifica ADN.
de
específicos
conocimientos
requiere
que
dirigida
Prueba días
5
~3–

costo
bajo UPD
consanguinidad,
mosaicismo,
clínica,
dirección

PCr bases
de
Par y
sensible
costo,
Bajo semanas
~2 exón
por
$

rápido
específico, contaminación
la
a
susceptibilidad
interés,
de

Secuenciación bases
de
Par exactitud
la
determinar
Puede sensibilidad,
baja
Lento, semanas
~2 exón
por
$

ADN
específicas
longitudes
de
secuencia intensivo
trabajo

Southern
Transferencia bases
pares
de
decenas grandes
Detecta punto
eliminaciones,
Pequeñas semanas
~4

reordenamientos
eliminaciones,
duplicaciones, intensivo
trabajo
variaciones,

completo
Exoma bases
de
Par de
enteras
codificantes
regiones interpretados,
ser
para
datos
de
toneladas meses
~4 $

secuenciación presente.
específico
fenotipo
ningún
hay
no
cuando
pruebas
realizar
para
utilizar
puede
se
completo
genoma
El potencial)
ventaja
una
(también
buscan
se
no
que
cosas
revelar
puede
VUS,
Alto

incierto.
significado
variante
VUS
uniparental;
disomía
UPD
polimerasa;
la
de
cadena
en
reacción
PCr
fluorescente;
situ
in
hibridación
=
FISh

Genetic_eye_Disease_related_terms_and_resources
[Link]/
https://
2023.
febrero
1
Consultado
2014.
diciembre
21
el
Publicado
Oftalmología.
Americana
Academia
EyeWiki.
genéticas.
oculares
enfermedades
con
relacionados
yrecursos
Términos
NL.
Couser
M,
Masood
de
Cortesía
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Capítulo 5: Genética molecular • 201

La decisión de realizar una prueba y la discusión sobre la devolución de los resultados con las familias deben ser
realizadas por un genetista o un consejero genético o en consulta con ellos.

Secuenciación directa

El desarrollo de técnicas de secuenciación rápida del ADN fue uno de los avances más significativos en genética
molecular. Actualmente, cuesta mucho menos secuenciar un fragmento de ADN que secuenciar y caracterizar el
péptido aminoácido que produce el ADN.
Aunque existen otras técnicas de detección de variantes patógenas, la secuenciación del ADN es la más
directa y concluyente. La secuenciación del ADN complementario (ADNc) derivado del ARNm proporciona una
visión rápida de los marcos de lectura (exones) del gen, mientras que la secuenciación del ADN genómico, que
contiene intrones y exones, requiere más tiempo. Se deben conocer los límites entre intrones y exones, y se deben
realizar múltiples ensayos de PCR para detectar no solo los exones y sus sitios de unión de empalme, sino también
las regiones anteriores y posteriores que pueden estar involucradas en la activación y regulación de los genes.

Las dos principales técnicas de secuenciación de ADN que se utilizan actualmente son el método enzimático
(o secuenciación de Sanger), que puede automatizarse (Fig. 5­5), y la secuenciación de nueva generación (NGS),
también conocida como secuenciación masiva paralela. La NGS se puede utilizar para secuenciar el genoma
completo de un individuo. Se pueden detectar variaciones puntuales específicas mediante algunos métodos de
NGS utilizando sondas: se construyen sondas de oligonucleótidos específicas de alelos para emplear la hibridación
para reconocer una secuencia de ADN específica (Fig. 5­6).

Cariotipo
La visualización sistemática de los cromosomas de una sola célula somática se denomina cariotipo.
Las preparaciones cromosómicas se obtienen generalmente a partir de sangre venosa periférica, aunque la médula
ósea, los fibroblastos de la piel y las células del líquido amniótico o de las vellosidades coriónicas son útiles en
circunstancias específicas. El análisis cromosómico se puede realizar directamente utilizando tejidos neoplásicos,
como en el caso del retinoblastoma y el tumor de Wilms, por ejemplo.

Hibridación in situ con fluorescencia y pintura de brazos cromosómicos

Para la técnica de hibridación in situ con fluorescencia (FISH), los fragmentos de ADN de los genes de interés se
marcan primero con un compuesto fluorescente y luego se hibridan con los cromosomas. En el proceso de pintado
de los brazos cromosómicos, las regiones de interés se tiñen para determinar si se ha producido duplicación,
deleción o reordenamiento. Las sondas moleculares fluorescentes son útiles para detectar y cuantificar la
presencia de secuencias de ADN específicas en un cromosoma e identificar anomalías microscópicas que no se
pueden discernir utilizando métodos citogenéticos convencionales.

Mediante microdisecciones de regiones cromosómicas y FISH, se han desarrollado sondas para marcar
brazos completos de cromosomas y cada uno de los cromosomas individuales (cariotipo espectral multicolor y
FISH multifluor combinatorio). Con FISH de dos colores, ambos brazos de cada cromosoma se pueden marcar
simultáneamente (Fig. 5­7). Estas sondas son valiosas para detectar y comprender los mecanismos de
reordenamiento cromosómico complejo.

Estudios de asociación del genoma completo

Aunque el cariotipo y el análisis de ligamiento todavía se pueden utilizar para identificar genes asociados a
enfermedades, la mayoría de las investigaciones actuales implican GWAS y NGS. El Proyecto Internacional HapMap, que
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202 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Secuenciación didesoxi de Sanger

1. Cuatro reacciones de síntesis de ADN que incorporan didesoxinucleótidos que terminan la cadena conducen a la
finalización de la secuencia en cada A, T, C o G, cada una marcada con un nucleótido separado.

yo AGC A CG TGA

yo do A do
AGTC
yo A
Cebador do
yo GG

2. Cada reacción genera fragmentos de tamaño creciente, que terminan en la base especificada por la reacción, es
decir, cada A, T, C o G.

Etiqueta GTAGCACGTGA Etiqueta de CACG T.G.

TAGCA ETIQUETA California CG
ejército de reserva ejército de reserva GRAMO

Etiqueta GACGT CGTA C.A.

yo yo AGC

3. Los fragmentos se resuelven en un gel o utilizando un secuenciador automatizado.

máquina.

GATC
120
A
yo
C G A T G A CC A T
do
GRAMO

yo

do
A

do
yo

Gel de poliacrilamida
Muestra de rastro de secuenciación del analizador genético,
que separa los fragmentos de ADN por tamaño y lee la fluorescencia al
final de cada fragmento (que proviene del nucleótido que termina la
cadena).

Figura 5­5 Representación esquemática del método original de secuenciación de terminación de cadena
didesoxi de Sanger. Los resultados producidos se muestran en el paso 3: fragmentos de ADN resueltos en
un gel de poliacrilamida y un rastro de secuenciación de una máquina de secuenciación automática moderna.
(Figura original de la Mesa Redonda de Biotecnología de Oxbridge; rediseñada por Mark Miller).

Tras la creación del mapa genético humano, se compararon las secuencias de ADN de 1184 individuos de
referencia de 11 poblaciones globales (creando un catálogo llamado HapMap) para identificar regiones de
variación entre individuos y grupos raciales. Al utilizar el HapMap para estudiar individuos de una población
similar, los investigadores descubrieron que muchas personas comparten una serie de SNP o un haplotipo. Por
lo tanto, los resultados de analizar solo 1 o unos pocos SNP se pueden utilizar para inferir una gran cantidad de
SNP adyacentes por imputación. Las plataformas de chips o microesferas permiten la investigación de 100 000 a
millones de SNP en todo el genoma, lo que forma la base de un GWAS.
Los resultados de GWAS suelen presentarse como un gráfico de Manhattan, llamado así porque recuerda
al paisaje urbano de la ciudad de Nueva York. En un gráfico de Manhattan, los cromosomas se organizan en orden
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Capítulo 5: Genética molecular • 203

Secuenciación shotgun del genoma completo

1. ADN genómico cortado aleatoriamente y clonado en Escherichia coli.

2. Mapa “contig” creado y secuenciado aleatoriamente. Secuencias

superpuestas alineadas mediante software.

3. Secuencia final generada.

Figura 5­6 Resumen esquemático del método de secuenciación shotgun de genoma completo de la secuenciación de próxima
generación (NGS). Todas las tecnologías NGS utilizan los mismos principios básicos: fragmentar el ADN, añadir cebadores/adaptadores,
amplificar y secuenciar. En la secuenciación shotgun de genoma completo, una muestra de ADN se divide aleatoriamente en numerosos
fragmentos pequeños que luego se secuencian utilizando el método de terminación de cadena. Luego, múltiples fragmentos de ADN
superpuestos producidos a partir de numerosas repeticiones de este proceso se ensamblan en una sola secuencia continua utilizando
un programa informático. El mapa "contig" representa segmentos de ADN superpuestos que juntos representan una región genómica
contigua. (Figura original de Oxbridge Biotech Roundtable; rediseñada por Mark

Molinero.)

a lo largo del eje x, y el valor P (como −log P) de la asociación entre la enfermedad o rasgo y el SNP
particular en esa ubicación cromosómica se da en el eje y. Una asociación genética significativa (umbral
≈5 × 10–8) a menudo tendrá múltiples SNP adyacentes en altos niveles de significancia, y por lo tanto
aparecerá una columna de puntos en el gráfico. Es raro que los propios SNP sean las variantes causantes
de la enfermedad; por lo general, están vinculados en el haplotipo a la variante patógena, por lo que los
investigadores podrían utilizar el mapeo fino de la región para identificar variantes causales asociadas
con el fenotipo.
Realizar un metanálisis de numerosos estudios, generalmente de múltiples grupos étnicos, permite
la identificación de regiones genéticas asociadas adicionales. La figura 5­8 es un diagrama de Manhattan.
Machine Translated by Google

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 X/Y
Figura 5­7 Cariotipo compuesto de todos los cromosomas humanos hibridados con pintura de brazos cromosómicos. Los
cromosomas en metafase se hibridaron simultáneamente con las sondas de pintura de brazos cortos (rojos) y largos
(verdes) correspondientes, y se generó un cariotipo compuesto. (Reproducido con autorización de Guan XY, Zhang H,
Bittner M, Jiang Y, Meltzer P, Trent J. Chromosome arm painting probes. Nat Genet.1996;12(1):10–11.)

400
300
CFB
CFH

200
C2­

C3
ARMS2­

APOE
HTRA1

100
TIMP3
VEGFA

CETP

15
TNFRSF10A
COL8A1
ADAMTS9

SLC16A8
COL10A1
CFI

COL15A1­

PCL
B3GALTL

RAD51B
TGFBR1

10
DDR1

FRK­
IER3­

5
–

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 22
11 13 15 17 19 21
Cromosoma

Figura 5­8 Diagrama de Manhattan para el metanálisis de la degeneración macular relacionada con la edad que identifica
numerosos genes asociados. (Reproducido con autorización de Fritsche LG, Chen W, Schu M, et al; AMD Gene
Consortium. Seven new loci associate with age­related macular degeneration. Nat Genet. 2013;45(4):433–439e2:Fig 1.)
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Capítulo 5: Genética molecular • 205

Gráfico que presenta los resultados de un metanálisis de GWAS para la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE),

con 19 loci identificados. El tamaño del efecto para cada uno de los genes suele ser pequeño, pero en conjunto representan

aproximadamente el 40% de la heredabilidad de la DMRE.

La comparación de los GWAS de diferentes grupos étnicos puede ayudar a aclarar si el SNP causa la enfermedad o

simplemente está vinculado a la(s) variante(s) que realmente la causan. Un ejemplo es el LOXL1

gen, que está asociado con la pseudoexfoliación. Un SNP se asoció con la enfermedad en la población blanca, pero la enfermedad

se asoció con el SNP alternativo en la población japonesa. Por lo tanto, es poco probable que este SNP cause la enfermedad; en

cambio, es probable que diferentes SNP estén asociados con la verdadera variante patógena en las poblaciones de Asia oriental y

blanca. Por el contrario, otro SNP se asoció de manera equivalente con la enfermedad en ambas poblaciones.

Para obtener un catálogo de GWAS, incluidos los estudios oftálmicos, consulte el sitio web europeo de ensayos moleculares.

Catálogo del Laboratorio de Biología – Instituto Europeo de Bioinformática en www . ebi . ac . uk / gwas / .

Cómo determinar si el cambio genético es una variante patógena

Al considerar la idoneidad del paciente para la terapia basada en genes, es importante que el médico comprenda cómo la

bioinformática pondera la probabilidad de que un cambio genético sea una variante patógena. Con la enorme cantidad de

información genética proporcionada por la secuenciación del exoma completo, la secuenciación del genoma completo y las matrices

genómicas utilizadas en GWAS, se han identificado muchas variantes de significado desconocido. Se utilizan numerosos tipos de

evidencia para distinguir un polimorfismo benigno de una variante patógena. La evidencia puede incluir datos de población sobre

la frecuencia de una variante en casos y controles; datos de segregación en pedigríes; datos computacionales y predictivos,

incluyendo SIFT (clasificación de intolerantes de tolerantes) y PolyPhen (fenotipado de polimorfismos); y datos funcionales de

modelos celulares y animales (Tabla 5­2).

Stone EM, Andorf JL, Whitmore SS, et al. Investigación molecular centrada en la clínica de 1000
Familias consecutivas con enfermedad retiniana hereditaria. Oftalmología. 2017;124(9):1314–1331.

Terapia génica
La terapia génica es muy prometedora, pero el campo aún está en sus inicios. El potencial de curación no se ve igualado ni por la

tecnología ni por los conocimientos. Siguen existiendo varios desafíos clave que limitan la aplicación de la terapia génica:

caracterizar las variantes patógenas de los genes para las principales enfermedades, comprender la relevancia patógena de los

genes identificados y desarrollar sistemas de administración adecuados para las construcciones génicas curativas (el principal

vehículo de la terapia génica a largo plazo, los virus, actualmente está limitado por el tamaño del gen, los efectos inflamatorios y el

riesgo de oncogénesis).

Reemplazo de un producto de un gen ausente en enfermedades recesivas y ligadas al cromosoma X

En el caso de las enfermedades genéticas en las que el alelo alterado no produce mensaje alguno o produce un producto génico

ineficaz (denominado alelo nulo), el trastorno podría corregirse simplemente reemplazando el gen en las células o tejidos deficientes.

En teoría, los genes normales pueden transferirse a células humanas que albergan variantes nulas o patógenas que no producen

un mensaje.
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206 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Tabla 5­2 ¿Un cambio en un gen realmente causa una enfermedad?

Ejemplos de Fuerte Ejemplos de Moderado Ejemplos de Fuerte

Evidencia de que un ADN Evidencia de que un ADN Evidencia de que un ADN

El cambio es benigno El cambio es patógeno El cambio es patógeno

Datos de población La frecuencia del cambio de ADN El cambio de ADN no está presente La frecuencia del cambio de ADN
es demasiado alta en los en las bases de en los casos afectados es
controles datos de población estadísticamente mayor que
en los controles.

Datos de segregación No hay segregación de Probabilidades de cambio del ADN Probabilidades de cambio del ADN
Cambios en el ADN con y enfermedad y enfermedad
enfermedades en las familias que ocurren juntas son >1 que ocurren juntos son >1
de cada 16 en una en 32 en un

familia familia

Datos computacionales y evidencia de que una El cambio de ADN afecta el El cambio de ADN
predictivos El cambio de ADN es producto del gen, como una produce un cambio de
silencioso o el producto variante sin sentido aminoácido que se
del gen no cambia o un truncamiento de establece como patógeno
proteínas. o como una variante nula.

Datos funcionales; modelos Los datos funcionales Punto caliente variante Bien establecido
celulares o animales bien establecidos no en un dominio Los estudios funcionales
muestran ningún efecto funcional bien estudiado muestran un efecto nocivo
perjudicial

Nota: Los bioinformáticos en los laboratorios de genética utilizan múltiples tipos de datos (poblacionales, de segregación,
computacionales y funcionales) para ayudar a determinar la probabilidad de que un cambio de ADN sea una variante patógena.
A menudo, los datos son incompletos en algunos dominios. Cuanta más información haya que respalde la patogenicidad, más
confianza tendrá el médico en aplicar los resultados de las pruebas genéticas al tratamiento de los pacientes en áreas
como las pruebas predictivas de ADN o la terapia génica. Las pruebas genéticas para enfermedades hereditarias de la
retina ahora pueden detectar la variante causal en un alto porcentaje de casos.

Producto estable y traducido. Los vectores para introducir material genético en las células incluyen
adenovirus, retrovirus (especialmente virus adenoasociados [AAV]) y complejos plásmido­liposoma.
La terapia génica con vectores AAV ha tenido éxito en la curación de muchos trastornos en modelos
animales, como la variante patógena RPE65 que causa RP en el perro Briard.
Los ensayos de terapia génica humana con RPE65 no sugirieron efectos adversos importantes
tempranos y cierta mejora en la función visual. En 2017, la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE. UU. aprobó el uso de voretigene neparvovec­ rzyl (AAV2­ hRPE65v2) en
pacientes con distrofia retiniana bialélica confirmada mediada por RPE65 (es decir, amaurosis
congénita de Leber [LCA] y RP). El costo actual de tratar ambos ojos es de $850,000. Además, las
variantes de RPE65 representan solo un pequeño porcentaje de LCA; por lo tanto, esta terapia no
es adecuada para todos los pacientes con LCA. También se están realizando estudios en niños
pequeños (<3 años), y se están investigando varios otros genes de distrofia retiniana para ensayos de terapia génica

Carvalho LS, Vandenberghe LH. Terapias genéticas prometedoras y eficaces para la pérdida de visión.
Visión Res. 2015;111(Pt B):124–133.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Eficacia y seguridad de voretigene neparvovec (AAV2­ hRPE65v2)
en pacientes con distrofia retiniana hereditaria mediada por RPE65: un ensayo de fase 3 aleatorizado,
controlado y abierto. Lancet. 2017;390(10097):849–860.
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Capítulo 5: Genética molecular • 207

Estrategias para enfermedades dominantes

Las enfermedades dominantes son causadas por la producción de un producto genético que es insuficiente
(insuficiencia haploide) o que favorece la enfermedad (efecto dominante negativo). En teoría, la insuficiencia
haploide debería ser tratable mediante terapia de reemplazo genético, como se describe en la sección anterior
para las enfermedades ligadas al cromosoma X y las enfermedades recesivas. En el caso de los trastornos
dominantes producidos por genes defectuosos del desarrollo, la corrección genética tendría que ocurrir en el
desarrollo fetal temprano.
Los trastornos resultantes de un efecto dominante­negativo requieren un enfoque diferente.
Las estrategias para el tratamiento de la enfermedad dominante difieren según se produzca o no un producto
génico funcional. Algunos genes codifican moléculas de ARN que pueden unirse al ARNm de otro gen,
bloqueando la traducción de la otra molécula. Mejorar nuestra comprensión de estos genes puede facilitar el
desarrollo de fármacos o moléculas de ARN codificadas por genes que puedan bloquear la traducción del
ARNm de los alelos defectuosos, permitiendo así que solo se exprese el alelo normal.

Otro enfoque es el uso de oligonucleótidos o ADN antisentido diseñado para unirse con el ARNm de
variantes patógenas alélicas, impidiendo la traducción del ARNm por los ribosomas (Fig. 5­9). Aunque es
necesario resolver muchos problemas para que dicha terapia sea eficaz, este enfoque es prometedor para los
trastornos autosómicos dominantes en los que la enfermedad es causada por la expresión de una variante
patógena del producto génico.
El uso de ribozimas, moléculas de ARN que tienen la capacidad de escindir ciertas moléculas de ARN,
proporciona otro enfoque. Un tercer método utiliza ARNi, que se une al ARNm y conduce a la degradación
final de moléculas de ARNm específicas. El uso de

3'
Antisentido 3'
oligonucleótido

3'

3'
ADN

ARNm

Traducción
Transcripción

Nucleótidos Aminado
5'
5' ácidos
Ribosoma Proteína

5' 5'

Figura 5­9 Bloqueo de la traducción por oligonucleótidos antisentido. La transcripción génica normal de ADN en ARNm es seguida por
la traducción del ARNm en proteína. Los oligonucleótidos antisentido se unen a una porción complementaria del ARNm, impidiendo
la traducción, ya sea por el efecto estérico del proceso de unión en sí o (posiblemente) al inducir la degradación del ARNm por la
ARNasa. (Reproducido con permiso de Askari FK, McDonnell WM. Antisense­oligonucleotide therapy. N Engl J Med. 1996;334(5):316–
318.)
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208 • Fundamentos y principios de oftalmología

Figura 5­10 Técnica de edición de genes CRISPR­Cas9. Esta tecnología utiliza la caspasa 9, con la ayuda de un ARN
guía, para cortar áreas de ADN variante que pueden reemplazarse con la copia correcta/modificada. El ARN guía se
dirige a la secuencia de ADN específica que se va a editar. Se podría emplear un proceso similar para eliminar el ADN
variante (no se muestra). (Reproducido de Ball P. CRISPR: Implications for materials science. MRS Bull. 2016;41(11):832–
835.)

Las moléculas de ARNi como posibles agentes terapéuticos se han vuelto cada vez más populares y este
enfoque ha demostrado ser un medio poderoso para estudiar la función de nuevos productos genéticos.
Sin embargo, un desafío con la terapia de ARNi es lograr la administración intracelular.
Otro desafío es la estimulación del receptor TLR3 de la superficie celular, que puede inducir procesos
inmunes o antiangiogénicos como una propiedad de clase genérica.
Se ha utilizado una forma de edición genómica conocida como CRISPR–Cas9 (repeticiones
palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, proteína asociada a CRISPR 9) para
corregir variaciones puntuales en las secuencias de ADN (Fig. 5­10). La tecnología CRISPR–Cas9 podría
combinarse potencialmente con un enfoque de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para corregir
variantes patógenas: si se realiza una biopsia de piel en un paciente con una enfermedad hereditaria de
la retina, se puede inducir a las células de la piel a producir células madre pluripotentes, se puede editar
la variante patógena causante utilizando CRISPR–Cas9 y las células podrían cultivarse en la línea
celular retiniana adecuada e implantarse en el ojo enfermo. Antes de que comiencen los ensayos clínicos,
esta terapia personalizada, que sería costosa, debe superar los problemas con la inmunidad y el riesgo
de desarrollo de tumores.

Burnight ER, Giacalone JC, Cooke JA, et al. Ingeniería genómica CRISPR­Cas9: tratamiento
Degeneración retiniana hereditaria. Prog Retin Eye Res. 2018;65:28–49.
Machine Translated by Google

Capítulo 5: Genética molecular • 209

Burnight ER, Gupta M, Wiley LA, et al. Uso de CRISPR­Cas9 para generar genes corregidos
iPSC autólogas para el tratamiento de la degeneración retiniana hereditaria. Mol Ther. 2017;25(9): 1999–2013.

Hung SSC, McCaughey T, Swann O, Pébay A, Hewitt AW. Ingeniería genómica en

Oftalmología: aplicación de CRISPR/Cas al tratamiento de enfermedades oculares. Prog Retin
Eye Res. 2016;53:1–20.
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CAPÍTULO 6

Genética clínica

Reflejos
• Para diagnosticar y tratar con precisión las enfermedades oculares hereditarias, es importante obtener los
antecedentes familiares y reconocer los patrones de herencia, como la herencia dominante y recesiva, la herencia
ligada al cromosoma X, la mitocondrial y la autosómica. Las ubicaciones citogenéticas se pueden encontrar
utilizando bases de datos en línea como OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man).
• Las anomalías cromosómicas pueden identificarse mediante citogenética. Dos variantes relevantes para los
oftalmólogos involucran el gen RB1 en el brazo cromosómico 13q y el gen PAX6 en el brazo cromosómico 11p,
que resultan en retinoblastoma y aniridia, respectivamente.

• Los síndromes neurocutáneos, o facomatosis, se deben principalmente a oncogenes recesivos, y

la pérdida de genes causa tumores germinales o somáticos en un patrón similar al del
retinoblastoma.
• El ADN mitocondrial (ADNmt) se transmite de madre a hijo. Las variantes patógenas del ADNmt son responsables
de muchas enfermedades con manifestaciones oftálmicas, entre ellas la oftalmoplejía externa progresiva crónica
y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

• En la mayoría de las enfermedades mendelianas es importante derivar al paciente a un centro de asesoramiento

genético y considerar la realización de pruebas genéticas. Las directrices actuales de la Academia Estadounidense
de Oftalmología no recomiendan la realización de pruebas genéticas para enfermedades oculares comunes con
etiologías multifactoriales, como la degeneración macular relacionada con la edad y el glaucoma primario de
ángulo abierto, fuera del ámbito de la investigación.

Introducción

La herramienta más valiosa en genética clínica es la pregunta: “¿Alguien más en la familia tiene…?”

En la actualidad, una historia familiar precisa tiene mayor especificidad y sensibilidad que la mayoría de las pruebas
genéticas de laboratorio. Aunque se han descubierto numerosas variantes patogénicas (mutaciones), la gran mayoría
de las variantes de ADN que causan enfermedades aún no se han identificado. La genética es un factor importante en
cada consulta oftalmológica, desde aquellas que involucran errores innatos del metabolismo o malformaciones congénitas
poco frecuentes hasta enfermedades oculares comunes, como la miopía,

211
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212 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Glaucoma, cataratas y degeneración macular relacionada con la edad (DMRE). Incluso la susceptibilidad a infecciones y
traumatismos puede ser genética. En un contexto clínico, comprender la base genética de una enfermedad puede ser
particularmente útil para llegar a un diagnóstico correcto cuando otro miembro de la familia tiene una enfermedad similar.
Además, es importante que los médicos reconozcan que un paciente que presenta un problema ocular particular puede
tener un mayor riesgo de una enfermedad no relacionada, como el glaucoma, debido a un progenitor afectado.

Los oftalmólogos tienen la obligación hacia los pacientes con enfermedades genéticas de los ojos: brindar
asesoramiento genético o coordinar la derivación a un genetista o consejero genético.
También es posible que haya pacientes que presenten resultados de pruebas de ADN de ellos mismos o de sus familiares.
Los resultados pueden variar desde la identificación de variantes patogénicas de genes de retinoblastoma de alto riesgo
(que influirían significativamente en el tratamiento de los niños en riesgo dentro de la familia) hasta asociaciones genéticas
que no tienen más valor que la iridología (los genes se han asociado con las criptas y surcos del iris). Es importante
comprender los entornos clínicos en los que una prueba genética es crucial, útil o irrelevante para el tratamiento del
paciente. Estas distinciones cambiarán en el futuro a medida que nuevos ensayos clínicos definan tratamientos basados
en los antecedentes genéticos.
Cuando un paciente se presenta con un resultado de ADN para una enfermedad para la cual no existe actualmente
un tratamiento efectivo, se le puede preguntar al médico: “¿Qué debemos hacer al respecto?” La mejor respuesta es:
“Participar en la investigación o ayudar a financiarla para que podamos averiguar cuáles son los mejores tratamientos”.
Estos pacientes pueden ser remitidos al sitio web de los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU.
([Link] ) para obtener información.
Las recomendaciones clave del Grupo de Trabajo sobre Políticas de Pruebas Genéticas de la Academia
Estadounidense de Oftalmología (AAO) se presentan al final de este capítulo. Cuando se enfrentan a la opción de solicitar
pruebas genéticas, los médicos deben plantearse la misma pregunta que se hacen antes de solicitar cualquier prueba:
"¿Cómo afectarán los resultados al tratamiento?" El mejor uso de las pruebas genéticas proviene del conocimiento de los
antecedentes familiares. Un historial familiar preciso puede ayudar a un oftalmólogo a salvar no solo la vista de un
paciente sino también, en casos de retinoblastoma o síndrome de Marfan, la vida del paciente.

Análisis de pedigrí
Establecer un árbol genealógico o dibujar un árbol genealógico es una herramienta clave en genética clínica. La estrategia
más útil para establecer un árbol genealógico es comenzar con preguntas generales, como “¿Hay alguna enfermedad
ocular en la familia?”, antes de pasar a preguntas más específicas, como “¿Algún hombre del lado materno de su familia
perdió la visión cuando era adulto joven?”, en casos de posible neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).

Al realizar un análisis de árbol genealógico, lo mejor es convertir la historia familiar del paciente en un diagrama de
árbol genealógico; sin embargo, esto puede resultar complicado en algunos programas de registro médico electrónico. Se
puede dibujar un esquema inicial en papel hasta que la información se pueda introducir en un programa de dibujo de árbol
genealógico. El protocolo estándar para los símbolos de árbol genealógico se describe en la Figura 6­1.

Dibujar un árbol genealógico extenso es un ejercicio útil para los médicos. Un árbol genealógico básico debe incluir
a los padres, hermanos e hijos y señalar a los afectados o no por el trastorno de interés. A menudo, preguntar a los
abuelos, tíos, tías y primos sobre un trastorno específico puede ayudar a aclarar el patrón hereditario.
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Capítulo 6: Genética clínica • 213

SÍMBOLOS DEL PEDIGRÍ

= masculino = hembra = sexo desconocido

= 2 machos = 2 hembras = espontáneo

= probando masculino = probando mujer aborto, sexo

desconocido
= varón fallecido = mujer fallecida
= terminación de
= varón afectado = mujer afectada
embarazo,
= gemelos fraternos = portador sexo desconocido

= gemelos fraternos = muerte fetal,

= gemelos idénticos sexo desconocido
(masculino) = gemelos idénticos
= embarazo
= varón adoptado (femenino)
= matrimonio
= hembra adoptada
= consanguíneo
casamiento
= apareamiento extramatrimonial

= divorcio o separación
= sin hijos

Figura 6­1 Símbolos comúnmente utilizados para el análisis de pedigrí. (© 2022 Academia Estadounidense de Oftalmología).

El entrevistador siempre debe averiguar si los hermanos y hermanas son medios hermanos o
hermanos completos. Este procedimiento no sólo limita los posibles patrones de herencia, sino que
también puede identificar a otros individuos en riesgo de padecer el trastorno en cuestión. La información
sobre la paternidad debe buscarse agresivamente (pero siempre de forma privada y confidencial).
Aunque el incesto y la no paternidad son cuestiones sociales delicadas, obtener esta información es
esencial para crear un pedigrí preciso. El entrevistador debe preguntar específicamente sobre la
consanguinidad cuando se consideren enfermedades autosómicas recesivas raras. Las preguntas
"
pueden incluir: "¿Son primos los padres?", "¿Hay apellidos comunes en las familias de ambos Eran
padres?", "¿Los padres nacieron en la misma zona o pertenecen a grupos étnicos o religiosos conocidos?".
La edad al momento de la muerte puede ser útil en situaciones específicas y puede registrarse
cerca de los símbolos de pedigrí apropiados. En el caso de un niño con ectopia lentis y sin antecedentes
familiares de enfermedad ocular similar, la identificación de un pariente que murió de una aorta torácica
disecante en su cuarta década de vida podría llevar a una consideración tentativa del síndrome de
Marfan en el diagnóstico diferencial. En otro ejemplo, donde se observa una hipertrofia congénita en
forma de lágrima atípica del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE) en cada ojo (Fig. 6­2) en un adulto
joven, descubrir que un padre murió a los 50 años de adenocarcinoma metastásico del colon y un
hermano murió a los 10 años de un tumor cerebral puede llevar a un diagnóstico de síndrome de Gardner
y a la derivación a un gastroenterólogo para una evaluación diagnóstica adicional.
La obtención de antecedentes familiares no termina en la consulta inicial, ya que puede ser la
primera vez que un paciente escucha hablar de la enfermedad. Por lo tanto, el paciente puede descubrir
antecedentes familiares adicionales al hablar del nuevo diagnóstico con su familia. Los médicos deben
alentar a los pacientes a hablar con sus familias y actualizar sus antecedentes familiares en consultas posteriores.
Para enfermedades genéticas más complicadas, un consejero genético o un genetista clínico podrá
ayudar a los pacientes con un pedigrí extenso.

Bennett RL, French KS, Resta RG, Doyle DL. Nomenclatura estandarizada del pedigrí humano:
actualización y evaluación de las recomendaciones de la Sociedad Nacional de Consejeros
Genéticos. J Genet Couns. 2008;17(5):424–433.
Machine Translated by Google

214 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Figura 6­2 La hipertrofia congénita atípica del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE) se encuentra en el 70%–
80% de los individuos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Los pacientes con PAF y otros tumores pueden
tener síndrome de Gardner o de Turcot, dependiendo del tipo y la ubicación del tumor.
Estas imágenes muestran una CHRPE atípica en forma de lágrima con despigmentación en un margen,
generalmente el ápice, que apunta hacia el nervio óptico. (Cortesía de Steven M. Cohen, MD, Retina Gallery).

Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al; Grupo de trabajo de normalización de pedigrí de
la Sociedad Nacional de Asesores Genéticos. Recomendaciones para la nomenclatura
estandarizada de pedigrí humano. Am J Hum Genet. 1995;56(3):745–752.

Patrones de herencia
Muchos de los términos utilizados en esta sección se definen en el Glosario de genética en el apéndice en
línea ([Link]/bcscappendix_section02). Véase también la sección Terminología: hereditaria,
genética, congénita y familiar más adelante en este capítulo.

Herencia dominante versus recesiva

Los términos dominante y recesivo fueron utilizados por primera vez por Gregor Mendel. En genética
clásica, un trastorno autosómico dominante se expresa típicamente con un fenotipo similar, ya sea que la
variante genética patógena esté presente en un estado homocigoto o heterocigoto. En términos simples,
una variante genética dominante se expresa cuando solo está presente una única copia. Un trastorno
genético es recesivo si su expresión está enmascarada por un alelo normal o, más precisamente, si se
expresa solo en el estado homocigoto (o heterocigoto compuesto) (es decir, cuando ambos alelos en un
locus específico son variantes).
Un rasgo es la consecuencia de la acción de un gen. Es el rasgo, o la expresión fenotípica del gen a
nivel clínico, más que el gen en sí, lo que es dominante o recesivo. Un rasgo es recesivo si su expresión
se ve suprimida por la presencia de un gen normal (como en la galactosemia) y dominante si aparentemente
no se ve afectado por una sola copia del alelo normal (como en el síndrome de Marfan). Si los alelos
difieren y, sin embargo, ambos se manifiestan en el fenotipo, se dice que son codominantes. Algunos
ejemplos de fenotipos con patrones de herencia codominante son los tipos sanguíneos ABO, los tipos de
antígeno leucocitario humano (HLA) y las variantes de hemoglobina (como las implicadas en la anemia
falciforme).
Los factores epigenéticos pueden influir en el efecto de un gen sobre un individuo o un órgano,
haciendo que el rasgo sea más o menos evidente. Por lo tanto, la designación dominante o recesiva de un rasgo
Machine Translated by Google

Capítulo 6: Genética clínica • 215

Depende del método de prueba utilizado. Aunque clásicamente un gen dominante tiene el mismo
fenotipo cuando la variante alélica está presente en estado heterocigoto u homocigoto, la mayoría de las
enfermedades médicas dominantes se expresan codominantemente: la manifestación de la enfermedad
tiende a ser más grave en individuos que son homocigotos para una variante alélica o que albergan 2
variantes alélicas diferentes en un locus particular que en aquellos con 1 variante alélica y 1 alelo normal
en ese locus.
Los mecanismos bioquímicos de las enfermedades hereditarias dominantes parecen ser diferentes
de los de los trastornos recesivos. Los rasgos recesivos suelen ser resultado de deficiencias enzimáticas
causadas por alteraciones en el gen que especifica la enzima afectada. La enzima alterada puede ser
estructuralmente anormal o inestable, lo que da lugar a una función alterada o a la pérdida de la propia
enzima, respectivamente. En los heterocigotos, la actividad enzimática normal suele estar reducida
aproximadamente en un 50%, pero el rasgo no se ve afectado clínicamente, lo que implica que la mitad
de la actividad enzimática normal es compatible con una función casi normal. Si se pueden realizar
pruebas bioquímicas adecuadas y aislar la enzima específica, se puede inferir el estado genético
heterocigoto cuantificando la actividad enzimática reducida. De esta manera, se pueden detectar
heterocigotos clínicamente no afectados para trastornos como la homocistinuria (deficiencia de
cistationina β­sintasa), la galactosemia (deficiencia de galactosa­1­fosfato uridiltransferasa, galactoquinasa
o epimerasa), la atrofia girada de la coroides y la retina (deficiencia de ornitina aminotransferasa) y la
enfermedad de Tay­Sachs (deficiencia de hexosaminidasa A). Los trastornos enzimáticos conocidos con
manifestaciones oculares se enumeran en la Tabla 6­1.

Rajappa M, Goyal A, Kaur J. Trastornos metabólicos hereditarios que afectan al ojo: una revisión clínica
Perspectiva bioquímica. Eye (Londres). 2010;24(4):507–518.

Herencia autosómica recesiva

Una enfermedad autosómica recesiva se expresa plenamente cuando una variante genética está presente en el mismo
locus en ambos cromosomas homólogos (es decir, homocigosidad para una variante genética) o 2 variantes alélicas
diferentes están presentes en el mismo locus (heterocigosidad compuesta). Una única variante alélica es suficiente para
causar un trastorno recesivo sólo si se elimina el alelo normal en el cromosoma homólogo. Un rasgo recesivo puede
permanecer latente durante varias generaciones hasta que el apareamiento de 2 individuos heterocigotos para una
variante alélica da lugar a un individuo afectado. La frecuencia de heterocigotos (portadores) para un trastorno
determinado siempre será considerablemente mayor que la de homocigotos. Se estima que todos los seres humanos
heredan numerosas variantes patogénicas para diferentes trastornos recesivos para los que son heterocigotos.

La figura 6­3 muestra un ejemplo de herencia autosómica recesiva.

Defectos enzimáticos

Las enfermedades autosómicas recesivas suelen ser consecuencia de defectos en las proteínas enzimáticas. La
mayoría de los denominados errores innatos del metabolismo que resultan de defectos enzimáticos son rasgos
autosómicos recesivos, aunque algunos son trastornos recesivos ligados al cromosoma X (por ejemplo, el síndrome de Lesch­Nyhan).
En otros trastornos con bloqueos genéticos en el metabolismo, las consecuencias fenotípicas están relacionadas
con la falta de un producto normal distal al bloqueo. Un ejemplo es el albinismo.
en el que el bloqueo metabólico impide la síntesis de melanina a partir del aminoácido tirosina.
En otros errores innatos del metabolismo, la expresión fenotípica resulta de un exceso
correspondientes
oculares
y
conocidos
enzimáticos
Trastornos
6­1
Tabla

Trastorno defectuosa
Enzima ocular
Signo

almacenamiento
de
Enfermedades

Fabry
de
Enfermedad a)
galactosidasa
(α­
trihexosidasa
Ceramida aneurisma
corneal;
epitelio
del
verticilados
Cambios
Machine Translated by Google

conjuntivales.
retinianos
vasos
los
de
tortuosidad
y
Dilatación

I
tipo
GM1
Gangliosidosis galactosidasa­1
β­ corneal
opacidad
óptica;
atrofia
macular;
cereza
roja
Mancha

gangliosidosis) (leve)

I
tipo
GM2
Gangliosidosis a
hexosaminidasa óptica
atrofia
macular;
cereza
roja
Mancha

enfermedad)

(Sandhoff)
II
tipo
GM2
Gangliosidosis B
y
a
hexosaminidasa cereza
rojo
color
de
macular
Mancha

enfermedad)

Krabbe)
de
(enfermedad
Leucodistrofia óptica
Atrofia
galactocerebrosidasa)
(o
Galactosilceramidasa

Manosidosis Manosidasa
α­ lenticulares
Opacidades

metacromática
Leucodistrofia Iduronidasa
L­
α­
a
arilsulfatasa retina
la
de
y
decoloración

grave
I,
Mucopolisacaridosis retina
la
de
pigmentaria
degeneración
corneal;
Opacidad

lanzador)
del
(síndrome

I
Mucopolisacaridosis Iduronidasa
L­
α­ retina
la
de
pigmentaria
degeneración
corneal;
Opacidad

Scheie)
de
síndrome
o
Scheie
(lanzador­

(cazador)
II
Mucopolisacaridosis sulfatasa
Iduronato­2­ mayores
pacientes
leve);
(tipo
corneal
Opacidad

síndrome)

a
tipo
III,
Mucopolisacaridosis sulfatasa
N­
heparán óptica
atrofia
retina;
la
de
pigmentaria
Degeneración

Sanfilippo)
de
(Síndrome

metabólicos
Trastornos

albinismo oxidasa
homogentísico
ácido
Tirosinasa iris
del
transiluminación
nistagmo;
foveal;
Hipoplasia

alcaptonuria oscura
Esclerótica
Trastorno defectuosa
Enzima ocular
Signo
Machine Translated by Google

Najjar
Crigler­
de
Síndrome bilirrubina
y
uridina
de
Difosfato extraocular
movimiento
del
trastorno

glucuronosiltransferasa

VI
tipo
Danlos
Ehlers­
de
Síndrome hidroxilasa
Lisil exodesviación;
hipoestesia
alacrima;
cristalino;
del
ectopia
azul;
esclerótica
corneal;
ectasia
Microcórnea;

retina
de
desprendimiento
angioides;
estrías

Day)
(Riley­
familiar
Disautonomía hidroxilasa
β­
Dopamina­

síndrome) metacolina
por
inducida
miosis

Galactosemia uridiltransferasa
fosfato
Galactosa­1­ Cataratas

epimerasa
o
galactoquinasa
(clásica),

y
coroides
la
de
girada
Atrofia aminotransferasa
Ornitina cataratas;
retina;
y
coroides
la
de
Degeneración
en
retírate miopía

hiperglicinemia
homocistinuria sintasa
β­
Cistationina dislocada
Lente

glicina
de
celular
Transporte óptica
Atrofia

intermitente
Ataxia descarboxilasa
Piruvato Nistagmo

Leigh
de
necrotizante
Encefalopatía carboxilasa
Piruvato óptica
Atrofia

arce
jarabe
a
olor
con
orina
la
de
Enfermedad ramificada
cadena
de
Descarboxilasa nistagmo
Oftalmoplejía;

Pick
Niemann­
de
Enfermedad Esfingomielinasa cereza
rojo
color
de
macular
Mancha

Refsum
de
Enfermedad hidroxilasa
CoA
Fitanoil­ retiniana
degeneración

oxidasa
sulfito
de
Deficiencia oxidasa
Sulfito cristalino
del
ectopia

II
tipo
Tirosinemia aminotransferasa
Tirosina pseudodendrítica
Queratitis
Machine Translated by Google

218 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Figura 6­3 Enfermedad autosómica recesiva. En la primera

generación del linaje, I­2 es una mujer portadora y I­3 es
I.
1 2 3 4
un hombre portador. En la segunda generación, hay un
matrimonio consanguíneo entre II­1 y II­2, quienes son
ambos portadores. En la tercera generación, están
1 2
segundo.

afectados III­1 y III­4, y III­3 y III­6 son portadores. (© 2022

American Academy of Ophthalmology.)
III.
1 2 3 4 5 6

producción de un producto proximal al bloque o una vía metabólica normalmente alternativa y menor.

Heterocigotos portadores

El portador heterocigoto de una variante genética de un trastorno recesivo puede mostrar evidencia clínica mínima del
defecto genético. Sin embargo, la disfunción puede ser evidente a nivel bioquímico. Los portadores heterocigotos pueden
detectarse mediante diversos métodos:

• identificación de metabolitos anormales mediante electroforesis (por ejemplo, deficiencia de galactoquinasa)

• ensayo del bulbo piloso (por ejemplo, albinismo oculocutáneo y enfermedad de Fabry)
• monitorización de la actividad enzimática de los leucocitos (p. ej., galactosa­1­fosfato uridiltransferasa)
en galactosemia)
• cultivo de piel para análisis de la actividad enzimática de fibroblastos (por ejemplo, aminotransferasa de ornitina).
Deficiencia de ácido ascórbico en la atrofia girada de la retina y la coroides)
• ensayos de suero y lágrimas (por ejemplo, hexosaminidasa A en la enfermedad de Tay­Sachs)

A diferencia de la transmisión de rasgos dominantes, la mayoría de los procesos de reproducción que dan lugar a
la transmisión de trastornos recesivos involucran a padres heterocigotos fenotípicamente normales.
Entre 4 hijos producidos por padres portadores del mismo gen para una enfermedad autosómica recesiva, en promedio,
1 estará afectado (homocigoto), 2 serán portadores (heterocigotos) y 1 no estará afectado genética ni fenotípicamente.
Por lo tanto, los padres heterocigotos clínicamente no afectados producirán descendencia con una proporción de 1 hijo
clínicamente afectado por cada 3 hijos clínicamente normales. No hay predilección por ninguno de los sexos. Debido a
este patrón de herencia, un paciente con una enfermedad recesiva es con frecuencia el único miembro de la familia
afectado. Por ejemplo, aproximadamente el 40%–50% de los pacientes con retinitis pigmentosa (RP) no tienen
antecedentes familiares del trastorno. Sin embargo, su edad de inicio, tasa de progresión y otras características
fenotípicas pueden ser similares a las de otros individuos con patrones de herencia recesivos definidos.

Cuando un niño nace con un trastorno recesivo de padres no afectados, el riesgo genético para cada hijo posterior
de los mismos padres es del 25%.

El concepto de herencia recesiva tiene implicaciones específicas para el asesoramiento genético.

Todos los descendientes de un individuo afectado serán portadores; sin embargo, es poco probable que se vean
afectados por el trastorno a menos que su padre clínicamente no afectado también sea portador del gen.
El riesgo estadístico de que un hermano clínicamente no afectado de un niño con un trastorno recesivo sea portador
genético es de 2 posibilidades en 3. A medida que se identifiquen los genes de las enfermedades recesivas, estos
individuos y sus descendientes se beneficiarán de las pruebas de ADN predictivas.
Machine Translated by Google

Capítulo 6: Genética clínica • 219

Consanguinidad
El apareamiento entre parientes cercanos puede aumentar la probabilidad de que sus hijos hereden un
genotipo homocigótico para un rasgo recesivo, en particular si ese rasgo es poco común. Por ejemplo, la
probabilidad de que el mismo alelo recesivo esté presente en primos hermanos es de 1 en 8. Por lo tanto,
1 de cada 16 hijos de una unión sexual entre primos hermanos será portador del gen en estado homocigótico
y manifestará ese rasgo autosómico recesivo dentro de una familia determinada. Se debe realizar una
investigación de consanguinidad entre los padres al recopilar los antecedentes familiares, en particular en
los casos en que se presente o se sospeche una enfermedad recesiva poco común.
A diferencia de los rasgos recesivos poco frecuentes, la endogamia tiene menos probabilidades de
influir en la expresión de los rasgos recesivos comunes porque la mayoría de los descendientes
homocigóticos son descendientes de progenitores no emparentados. Este patrón suele ser el caso de
trastornos tan frecuentes como la anemia falciforme y la fibrosis quística. Las características de la herencia
autosómica recesiva se resumen en la Tabla 6­2.

Pseudodominancia

Ocasionalmente, un homocigoto afectado se aparea con un heterocigoto. De sus descendientes, el 50 %

serán portadores y el otro 50 % serán homocigotos afectados. Debido a que este patrón de segregación
imita el de la herencia dominante, se denomina pseudodominancia. Estos apareamientos son poco
frecuentes y es poco probable que afecten a más de dos generaciones verticales.

Herencia autosómica dominante

Cuando un alelo autosómico produce una anomalía regular y claramente definible en el heterocigoto, el
rasgo se denomina dominante. Los rasgos autosómicos dominantes suelen representar defectos en
proteínas estructurales no enzimáticas, como la fibrilina en el síndrome de Marfan o el colágeno en el
síndrome de Stickler (artrooftalmopatía progresiva hereditaria). También se ha observado un modo de
herencia dominante en algunos síndromes neoplásicos malignos, como el retinoblastoma, la angiomatosis
retinocerebral (síndrome de von Hippel­Lindau), la esclerosis tuberosa y la poliposis colorrectal familiar
(síndrome de Gardner). Aunque las neoplasias en estas enfermedades se heredan como rasgos
autosómicos dominantes, el defecto es recesivo a nivel celular y los tumores solo surgen de la pérdida de
la función de ambos alelos. Consulte la sección Hipótesis de los 2 hits de Knudson y la genética del
retinoblastoma y los síndromes neurocutáneos más adelante en este capítulo.

Tabla 6­2 Características de la herencia autosómica recesiva

La variante genética generalmente no causa enfermedad clínica (recesiva) en el heterocigoto.

Los individuos que heredan ambos genes defectuosos (homocigotos) expresan el trastorno.
Por lo general, el rasgo expresado aparece solo en los hermanos, no en sus padres, hijos u otros.
parientes.

La proporción de individuos no afectados y afectados en una hermandad es de 3:1.

Los sexos se ven afectados en proporciones iguales.
Los padres de la persona afectada pueden estar relacionados genéticamente (consanguinidad), especialmente si el rasgo es
extraño.

Los descendientes de los individuos afectados son portadores (heterocigotos) del gen, pero por lo general no presentan
afectación clínica.
Machine Translated by Google

220 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Casi todos los portadores de trastornos dominantes en la población humana son heterocigotos.

En la herencia dominante, el heterocigoto es el afectado clínicamente: una única variante genética

interfiere con el funcionamiento normal. Ocasionalmente, dependiendo de la frecuencia del gen anormal en la
población y del fenotipo, 2 padres heterocigotos para la misma anomalía producen hijos. La descendencia de 2
padres heterocigotos tiene un 25% de riesgo de ser un homocigoto afectado. La figura 6­4 muestra un ejemplo
de herencia autosómica dominante.
Algunas enfermedades dominantes son causadas por variantes patogénicas que afectan a proteínas
estructurales, como los factores de crecimiento de los receptores celulares (p. ej., FGFR2 en el síndrome de
Crouzon [disostosis craneofacial]), o déficits funcionales generados por subunidades polipeptídicas anormales
(p. ej., hemoglobinas inestables). Los trastornos dominantes aniridia y síndrome de Waardenburg son resultado
de la pérdida de uno de los dos alelos de los factores de transcripción del desarrollo PAX6 y PAX3, respectivamente.
En algunos casos, los rasgos heredados de forma dominante no se expresan clínicamente. En otros
casos, como en algunas familias con RP autosómica dominante, el análisis de pedigrí puede mostrar un gen
defectuoso en individuos que no manifiestan ningún deterioro clínico o funcional discernible. Esta situación se
denomina penetrancia incompleta o generación salteada.
La evidencia concluyente de la herencia autosómica dominante con penetrancia completa requiere
evidencia de la enfermedad en al menos 3 generaciones sucesivas, expresión típica de la enfermedad en
ambos sexos y transmisión de un varón a su descendencia masculina. Las características de la herencia
autosómica dominante con penetrancia completa (100%) se resumen en la Tabla 6­3. En la situación clínica
habitual, la descendencia de un heterocigoto afectado con

Figura 6­4 Enfermedad autosómica dominante. En la I.

1 2
primera generación del linaje, I­1 es un varón afectado. En
la segunda generación, están afectados II­1, II­5 y II­8. En
la tercera generación, están afectados III­1, III­6 y III­8. (©
segundo.
1 2 3 45 6 78
2022 American Academy of Ophthalmology.)
III.
1 2 345 6789

Tabla 6­3 Características de la herencia autosómica dominante

Con penetración completa

El rasgo aparece en 3 o más generaciones sucesivas (transmisión vertical).
Los machos y hembras afectados tienen la misma probabilidad de transmitir el rasgo a sus descendientes masculinos y femeninos.
De esta manera se produce la transmisión de hombre a hombre.

Cada individuo afectado tiene un padre afectado, a menos que la condición surja de una nueva variante patógena en el individuo en
cuestión.
Los hombres y las mujeres se ven afectados en proporciones iguales.
Las personas no afectadas no transmiten el rasgo a sus hijos.
El rasgo se expresa en el heterocigoto pero es más grave en el homocigoto.
La edad de los padres de los casos aislados (nueva variante patógena) suele ser avanzada.
Cuanto más gravemente interfiera el rasgo con la supervivencia y la reproducción, mayor será la proporción de
casos aislados.

Se espera que haya variabilidad en la expresión de rasgos de generación en generación y entre individuos de la misma generación.

En promedio, las personas afectadas transmiten el rasgo al 50% de su descendencia.

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Capítulo 6: Genética clínica • 221

En los trastornos dominantes, la probabilidad de heredar la variante genética es de 1 entre 2, independientemente del
sexo, y se demuestra que tiene algún efecto. El grado de variabilidad en la expresión de ciertos rasgos suele ser más
pronunciado en los trastornos de herencia autosómica dominante que en los trastornos genéticos con otros patrones de
herencia. Además, en los trastornos clínicos que se heredan según más de un patrón mendeliano, la expresión clínica
del trastorno de herencia dominante suele ser más grave que la del trastorno de herencia recesiva.

El asesoramiento sobre el riesgo de recurrencia de los rasgos autosómicos dominantes debe incluir un examen
exhaustivo no sólo de la persona afectada (que puede tener el síndrome completo) sino también de sus padres. Si uno de
los padres está afectado incluso levemente, el riesgo de que otros hermanos estén afectados genéticamente aumenta
hasta el 50%. Por lo tanto, es fundamental que los oftalmólogos no pasen por alto la expresividad variable al examinar a
los padres de su paciente y a otros miembros de la familia. En algunos trastornos oculares, los miembros de la familia
pueden heredar un gen para un rasgo dominante pero no mostrar manifestaciones clínicamente evidentes. En estos
casos, las alteraciones pueden detectarse mediante pruebas electrofisiológicas o genéticas. Por ejemplo, una prueba
genética relativamente económica puede detectar la variante patogénica de la distrofia macular viteliforme de Best en
miembros de la familia clínicamente no afectados.

Herencia ligada al cromosoma X

Un rasgo determinado por genes en cualquiera de los cromosomas sexuales se denomina apropiadamente ligado al sexo.
Este patrón genético se hizo ampliamente conocido debido a la aparición de hemofilia en las familias reales europeas y
rusas.
Las reglas que gobiernan todos los modos de herencia ligada al sexo se pueden derivar lógicamente considerando
la base cromosómica. Los individuos asignados al sexo femenino al nacer tienen 2 cromosomas X, uno de los cuales irá
a cada óvulo. Aquellos asignados al sexo masculino al nacer tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, y el padre
masculino contribuye con su único cromosoma X a todas sus hijas y su único cromosoma Y a todos sus hijos. Los rasgos
determinados por los genes del cromosoma Y se transmiten de un padre al 100% de sus hijos. Entre estos genes del
cromosoma Y se encuentra el factor determinante del testículo (TDF; también llamado región determinante del sexo Y o
SRY). Los genes que controlan el tamaño de los dientes, la estatura, la espermatogénesis y las orejas pilosas (hipertricosis
del pabellón auricular) también están en el cromosoma Y. Se cree que todos los demás rasgos o enfermedades ligados al
sexo son resultado de genes del cromosoma X y se denominan adecuadamente ligados al cromosoma X. Algunas
enfermedades ligadas al cromosoma X tienen frecuencias considerables en las poblaciones humanas; Los defectos
congénitos de la visión del color, como las anomalías de Protan y Deutan, estuvieron entre los primeros rasgos humanos
asignados a un cromosoma específico.

La característica distintiva de la herencia ligada al cromosoma X, tanto dominante como recesiva, es la

ausencia de transmisión de padre a hijo. Debido a que el cromosoma X masculino se transmite sólo a las hijas,
todas las hijas de un varón afectado heredarán la variante genética ligada al cromosoma X.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

Un macho tiene solo una copia de cualquier gen ligado al cromosoma X y, por lo tanto, se dice que es hemicigótico para
el gen en lugar de homocigótico o heterocigótico. Debido a que no existe un gen normal que equilibre una variante
genética ligada al cromosoma X en el macho, su fenotipo resultante, ya sea dominante o recesivo, siempre se expresará.
Una hembra puede ser heterocigótica u homocigótica para una variante ligada al cromosoma X. En las condiciones
recesivas ligadas al cromosoma X, los rasgos normalmente solo se expresan por completo si el gen normal
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222 • Fundamentos y principios de la oftalmología

El alelo está ausente, modificado o inactivado. Por lo tanto, los varones (con su único cromosoma X) son
predominantemente los afectados. Todas las hijas fenotípicamente sanas pero heterocigotas de un varón afectado
son portadoras. Por el contrario, cada hijo de una mujer heterocigota tiene la misma probabilidad de no estar afectado
o de estar afectado de forma hemicigota. La figura 6­5 muestra un ejemplo de herencia recesiva ligada al cromosoma
X.

Una mujer se verá afectada por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X en un número limitado de
circunstancias:

• Es homocigótica para la variante genética por herencia (es decir, de un padre afectado y una madre
heterocigótica [u homocigótica]).
• Su madre es heterocigótica y su padre aporta una nueva variante patógena.
• Le falta parte o la totalidad de un cromosoma X (síndrome de Turner) y, por lo tanto, es efectivamente
hemicigótica.
• Tiene una desviación muy inusual de la inactivación de su cromosoma X normal, como lo explica la hipótesis
de Lyon (que se analiza en la sección Lyonización más adelante en este capítulo).

• Su trastorno es en realidad una genocopia autosómica de la enfermedad ligada al cromosoma X.

La Tabla 6­4 resume las características de la herencia recesiva ligada al cromosoma X.

Se debe considerar la herencia recesiva cuando todos los individuos afectados en una familia son varones,
especialmente cuando están relacionados a través de mujeres que históricamente no han sido afectadas (por ejemplo,
tío y sobrino, o múltiples medios hermanos afectados con diferentes padres). Muchos linajes de RP ligados al
cromosoma X han sido etiquetados erróneamente como autosómicos dominantes debido a que se manifiestan
portadores femeninos. La característica clave de un linaje ligado al cromosoma X es que no hay transmisión de varón a varón.

Figura 6­5 Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.

I.
En la primera generación del linaje, I­2 es una mujer 1 2
portadora. En la segunda generación, II­2 es un hombre
afectado y II­5 es una mujer portadora. En la tercera segundo.

1 2 3 4 5 6
generación, III­1, III­2 y III­6 son mujeres portadoras y III­5
es un hombre afectado. (© 2022 Academia Estadounidense
III.
de Oftalmología).
1 2 3 4 5 6 7 8

Tabla 6­4 Características de la herencia recesiva ligada al cromosoma X

Generalmente sólo afectan a los varones.

Un varón afectado transmite el gen a todas sus hijas (portadoras obligadas) y ninguna de sus
hijos.

Todas las hijas de varones afectados, incluso aquellas que son fenotípicamente normales, son portadoras.
Los varones afectados en una familia son hermanos o están relacionados entre sí a través de mujeres portadoras (por
ejemplo, tíos maternos).
Si un varón afectado tiene hijos con una mujer portadora, el 50% de sus hijas serán homocigotas.
y afectados, y el 50% serán heterocigotos y portadores, en promedio.
Las hembras heterocigotas rara vez pueden verse afectadas (manifestando heterocigotos) debido a la lionización.
Las mujeres portadoras transmiten el gen, en promedio, al 50% de sus hijos varones afectados, y al 50% de
sus hijas, que son portadoras.
No existe transmisión de hombre a hombre.
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Capítulo 6: Genética clínica • 223

Herencia dominante ligada al cromosoma X

Los rasgos dominantes ligados al cromosoma X son causados por variantes genéticas expresadas en una dosis única y
transportadas en el cromosoma X. Por lo tanto, tanto las mujeres heterocigotas como los hombres hemicigotos se ven
afectados clínicamente. Las mujeres se ven afectadas casi dos veces más frecuentemente que los hombres. Todas las hijas
de los hombres con la enfermedad están afectadas, y todos los hijos de los hombres afectados están libres del rasgo a

menos que sus madres también estén afectadas. Debido a que sólo los hijos de los hombres afectados proporcionan
información que discrimina la dominancia ligada al cromosoma X de la dominancia autosómica, puede ser imposible
distinguir estos modos de herencia sobre bases genéticas cuando el pedigrí es pequeño o los datos disponibles son escasos.
Algunos trastornos dominantes ligados al cromosoma X, como la incontinencia pigmentaria (síndrome de Bloch­Sulzberger),
pueden resultar letales para el hombre hemicigoto. La Figura 6­6 presenta un ejemplo de herencia dominante ligada al
cromosoma X. Las características de la herencia dominante ligada al cromosoma X se resumen en la Tabla 6­5.

Trastornos ligados al cromosoma X

Las mujeres con enfermedades ligadas al cromosoma X presentan síntomas más leves que los hombres. En ocasiones, los
varones pueden verse tan gravemente afectados que mueren antes del período reproductivo, impidiendo la transmisión del
gen. Tal es el caso de la distrofia muscular de Duchenne, en la que la mayoría de los varones afectados mueren antes de la
mitad de la adolescencia. En otros trastornos, los varones se ven tan gravemente afectados que mueren antes de nacer, y
sólo las mujeres sobreviven. Las familias con tales trastornos incluirían sólo hijas afectadas, hijas no afectadas e hijos
normales en una proporción de 1:1:1. La incontinencia pigmentaria es uno de esos trastornos genéticos letales. En las
mujeres afectadas, se desarrolla perinatalmente una erupción cutánea eritematosa y vesicular que progresa a una
pigmentación curvilínea y jaspeada (fig. 6­7). El síndrome también puede incluir anomalías dentales, cataratas congénitas o
secundarias, neovascularización retiniana con desprendimiento de retina traccional (fig. 6­8) y pseudogliomas.

Síndrome de Aicardi El síndrome de Aicardi es uno de los trastornos dominantes ligados al cromosoma X más graves, con
letalidad para los varones hemicigotos. Nunca se ha informado de ningún nacimiento verificado de un varón con este
trastorno. Las mujeres afectadas tienen discapacidades y retrasos cognitivos profundos;

I.
1 2 Figura 6­6 Enfermedad dominante ligada al cromosoma X.
En la primera generación del linaje, I­1 es un varón
afectado. En la segunda generación, II­2 y II­4 son mujeres
afectadas. En la tercera generación, están afectadas III­1
segundo.

1 2 3 4 5 6
y III­3. (© 2022 Academia Estadounidense de Oftalmología).

III.
1 2 3 4 5

Tabla 6­5 Características de la herencia dominante ligada al cromosoma X

Afecta tanto a hombres como a mujeres, pero la incidencia del rasgo es aproximadamente el doble en mujeres
que en hombres (o se presenta exclusivamente en mujeres si el rasgo es letal para los hombres).
Un varón afectado transmite el rasgo a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos.
Las hembras heterocigotas afectadas transmiten el rasgo a ambos sexos con igual frecuencia.
La hembra heterocigótica tiende a verse menos gravemente afectada que el macho hemicigótico.
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224 • Fundamentos y principios de la oftalmología

A B
Figura 6­7 Lesiones cutáneas pigmentadas en un paciente con incontinencia pigmentaria. A, Lesiones ampollosas.
B, Máculas hiperpigmentadas. (Cortesía del Dr. Edward L. Raab).

Figura 6­8 Anormalidades vasculares de la retina temporal en el ojo

derecho de un niño de 2 años con incontinencia pigmentaria. Nótese la
avascularidad periférica a la lesión vasoproliferativa blanca circunferencial,
que mostró una filtración profusa en la angiografía con fluoresceína.

A B
Figura 6­9 Síndrome de Aicardi. A, Fotografía del fondo de ojo que muestra lagunas coriorretinianas
circunferenciales al disco óptico. B, Fotografía del fondo de ojo con lagunas coriorretinianas adyacentes al disco
óptico con áreas grandes y pequeñas de hipopigmentación resultantes de la atrofia coriorretiniana.
(Cortesía de Elias I. Traboulsi, MD, MEd.)

hipotonía; ceguera, que puede estar asociada con una displasia coriorretiniana yuxtapapilar
lacunar característica y anomalías del disco óptico (Fig. 6­9); y anomalías del sistema
nervioso central (SNC), cuya característica más común es la agenesia del cuerpo calloso.
No se ha informado de recurrencia de la enfermedad entre hermanos, y los padres pueden ser
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Capítulo 6: Genética clínica • 225

Figura 6­10 Enfermedad hereditaria materna. En la primera

I.
1 2 generación del linaje, I­2 es una mujer afectada. En la
segunda generación, están afectadas II­2, II­4 y II­5. En la
segundo.

tercera generación, están afectadas III­1, III­2, III­3, III­4,

12 34 5 6
III­5 y III­6. (© 2022 American Academy of Ophthalmology.)
III.
12345 6 7 8 9 10

Se les aseguró que el riesgo en los hijos posteriores es mínimo. Todos los casos de la enfermedad parecen surgir de una
nueva variante patógena letal dominante del cromosoma X, y las mujeres afectadas no sobreviven lo suficiente para
reproducirse. Se cree que la variante patógena se produce en el extremo distal del brazo corto del cromosoma X porque
algunos pacientes con una deleción en esta región han presentado características del síndrome de Aicardi.

Daltonismo La mayoría de los defectos de la visión del color implican la discriminación rojo­verde relacionada con los genes
que codifican las opsinas de los conos L y M, que están en el cromosoma X. Por lo tanto, los hombres son más comúnmente
afectados que las mujeres. Hay 1 copia del gen de la opsina del cono L en el extremo centromérico del cromosoma X, y hay
1­6 copias del gen del cono M dispuestas en una disposición en tándem de cabeza a cola. Normalmente, solo se expresa el
más proximal de estos 2 genes. La mayoría de las anomalías de la visión del color son causadas por un entrecruzamiento
desigual entre los genes de las opsinas de los conos L y M. Esta desigualdad crea opsinas híbridas con diferentes funciones
de absorción espectral que suelen ser menos ideales que las de las opsinas normales.

Herencia materna
Cuando casi todos los hijos de una mujer afectada corren el riesgo de heredar y expresar un rasgo, y las hijas corren
posteriormente el riesgo de transmitir el rasgo a la siguiente generación, el patrón de herencia se denomina herencia
materna. La enfermedad se detiene en todos los hijos varones, estén afectados o no. Esta forma de herencia es muy indicativa
de un trastorno mitocondrial. La figura 6­10 muestra un ejemplo de herencia materna.

Consulte la sección Enfermedad mitocondrial más adelante en este capítulo.

Terminología: hereditaria, genética, congénita, familiar

Una enfermedad o rasgo hereditario es el resultado directo de la composición genética particular (o genoma) de un individuo
y puede transmitirse de una generación a otra. Un trastorno genético es causado por un defecto genético, ya sea adquirido o
heredado. En algunos casos, como las variantes patógenas en genes relacionados con el melanoma ocular, la enfermedad
es claramente genética pero no se transmite a las generaciones posteriores y, por lo tanto, no es hereditaria. Por lo tanto, los
términos hereditario y genético no son sinónimos, pero a veces se utilizan para transmitir conceptos similares.

Tanto los trastornos hereditarios como los genéticos pueden ser congénitos o desarrollarse más tarde en la vida.
El término congénito se refiere a las características presentes al nacer. Estas características pueden ser hereditarias y/
o familiares, o pueden ocurrir como un evento aislado, a menudo como resultado de una infección (p. ej., rubéola,
toxoplasmosis o citomegalovirus) o exposición a un agente tóxico (p. ej., como en la embriopatía por talidomida o el síndrome
de alcoholismo fetal). La presencia de dichas características al nacer o poco después (en las primeras semanas de vida) es
el factor definitorio.
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226 • Fundamentos y principios de la oftalmología

La literatura sobre oftalmología pediátrica ha utilizado tradicionalmente los términos nistagmo congénito,
esotropía congénita, glaucoma congénito y catarata congénita; sin embargo, en muchos casos, estos
trastornos no están presentes al nacer y sería más preciso denominarlos infantiles.

Una enfermedad es familiar si se presenta en más de un miembro de la familia. Por supuesto, puede
ser hereditaria, pero no necesariamente. Un trastorno familiar puede ser causado por la exposición común
a agentes infecciosos (p. ej., conjuntivitis adenoviral), ingesta excesiva de alimentos (p. ej., obesidad) o
agentes ambientales (p. ej., humo de cigarrillo). Sin embargo, los factores genéticos pueden contribuir a
los efectos de la exposición a estos factores ambientales, lo que puede dificultar la determinación de la
causalidad.
La heredabilidad es la proporción de variación fenotípica en una población que es atribuible a la
variación genética entre individuos. Las estimaciones de heredabilidad apuntan a responder al debate de
“naturaleza versus crianza” y permiten a los investigadores investigar los determinantes genéticos y/o
ambientales de la enfermedad, aunque la mayoría de los casos involucran una combinación de los 2
determinantes. Los estudios de heredabilidad comparan las similitudes fenotípicas entre individuos
genéticamente relacionados con los de individuos menos relacionados. El mejor ejemplo de este tipo de
estudio es una comparación de la correlación entre los fenotipos de gemelos idénticos (gemelos
monocigóticos, que comparten el 100% de su secuencia de ADN) con la correlación entre los fenotipos
de gemelos no idénticos (gemelos dicigóticos, que comparten el 50% de su secuencia de ADN). Debido
a que los gemelos tienen la misma edad y comparten entornos intrauterinos y (generalmente) de la
primera infancia similares, se cree que la mayor parte de la variación entre ellos se debe a factores
genéticos. En la Figura 6­11 se muestra un ejemplo de un estudio de gemelos sobre el rasgo altamente
hereditario del grosor corneal central.
Una afección que se sabe que es genética y hereditaria (por ejemplo, RP) puede aparecer en un
solo individuo de unaMZ
Pares gemelos familia.
131 Se dice que ese individuo tiene una
DZforma simple
125 pares (o aislada) de una
gemelos
650600550500450

650600550500450 600550500450 650

Espesor corneal central (μm), gemelo 2

Espesor
gemelo
corneal
650600550500450

central

Espesor corneal central (μm), gemelo 2

(μm),
1
Espesor
gemelo
corneal
central
(μm),
1

Figura 6­11 Comparación de los niveles de correlación del espesor corneal central en un grupo de gemelos
monocigóticos (MZ) con el de un grupo de gemelos dicigóticos (DZ). A la izquierda, gemelos MZ (correlación, 0,95).
A la derecha, gemelos DZ (correlación, 0,52). La heredabilidad se calcula en función de la diferencia en los
niveles de correlación de los dos grupos de gemelos. En este ejemplo, la heredabilidad del grosor corneal
central es del 95 %. (Cortesía de David A. Mackey, MD).
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Capítulo 6: Genética clínica • 227

Enfermedad genética. Un rasgo determinado genéticamente puede estar aislado en el pedigrí durante varios
Razones:

• El pedigrí es pequeño.
• No se ha buscado la expresión plena de la enfermedad o no se ha manifestado en
Otros parientes.
• El trastorno representa una nueva variante genética o un cambio cromosómico.
• El trastorno es recesivo y la investigación para determinar si los padres
Los transportistas han sido inadecuados.
• No existe paternidad.

Los trastornos clínicamente similares pueden heredarse de varias formas diferentes. Por ejemplo, la RP
puede producirse a partir de una variante autosómica dominante, autosómica recesiva, recesiva ligada al
cromosoma X o mitocondrial. Estas formas genéticas representan defectos genéticos distintos con diferentes
alteraciones en la estructura genética y patogénesis bioquímica, pero expresiones fenotípicas clínicas similares.
Es importante aclarar la heterogeneidad genética porque solo con el diagnóstico adecuado y la identificación
correcta del patrón de herencia se puede ofrecer un asesoramiento genético y un pronóstico apropiados.

Algunos trastornos genéticos que en un principio se consideraban una entidad única y singular, más tarde
se descubre que son dos o más entidades fundamentalmente distintas. Una mayor clarificación del patrón de
herencia o un análisis bioquímico permiten separar trastornos que inicialmente eran similares.
Tal ha sido el caso del síndrome de Marfan y la homocistinuria. Los pacientes con estos trastornos tienden a
ser altos y delgados, con brazos, piernas, dedos de las manos y de los pies largos; también presentan ectopia
lentis. Sin embargo, la presencia de herencia dominante, aneurismas aórticos y enfermedad cardíaca valvular
en el síndrome de Marfan lo distingue de la homocistinuria, que se caracteriza por herencia recesiva y
enfermedad tromboembólica.
La heterogeneidad genética es un término general que se aplica a la similitud fenotípica que puede
producirse por dos o más entidades genéticas fundamentalmente distintas; este término implica que los genes
no son alélicos. La amaurosis congénita de Leber, que tiene más de 14 genes causales, es un buen ejemplo.
La mayoría de los ejemplos de heterogeneidad genética dejan de ser un problema para el diagnóstico o la
clasificación una vez que se determina la ubicación del gen en un cromosoma y la estructura molecular. Sin
embargo, la heterogeneidad clínica, alélica y de locus pueden seguir siendo cuestiones desconcertantes.
Por ejemplo, las variantes patogénicas del gen de la enfermedad de Norrie, NDP, generalmente dan lugar al
fenotipo típico de pseudoglioma a partir de desprendimientos de retina exudativos, pero algunas variantes
patogénicas del NDP se han asociado con vitreorretinopatía exudativa ligada al cromosoma X sin ninguna
asociación sistémica.

Sanfilippo PG, Hewitt AW, Hammond CJ, Mackey DA. La heredabilidad de los rasgos oculares. Surv
Oftalmol. 2010;55(6):561–583.

Análisis de cromosomas
La citogenética es el estudio de los cromosomas y sus propiedades. Los defectos cromosómicos son cambios
en el número o la estructura de los cromosomas que dañan funciones genéticas sensibles, lo que conduce a
trastornos del desarrollo o de la reproducción. Estos defectos suelen ser consecuencia de (1) una alteración de
los mecanismos que controlan el movimiento de los cromosomas durante la división celular o
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228 • Fundamentos y principios de la oftalmología

(2) alteraciones de la estructura cromosómica que conducen a un comportamiento cromosómico anormal

o cambios en el número o disposición de los genes.
En la nomenclatura estandarizada para una banda específica, o rango de bandas, dentro de un
cromosoma teñido, la primera letra o número se refiere al cromosoma involucrado (1­22, o X o Y).
A continuación, se indica el brazo cromosómico (p para el brazo más corto; q para el brazo más largo),
seguido de la posición específica en el brazo. El número aumenta a medida que la posición en el gen se
aleja del centrómero del cromosoma. Por ejemplo, el síndrome de DiGeorge, también llamado síndrome
de deleción 22q11.2, se produce cuando falta una pequeña parte del cromosoma 22. El material
cromosómico eliminado se encuentra en una ubicación específica en el brazo largo (q) del cromosoma
22, región 1, banda 1, subbanda 2.
Las anomalías cromosómicas importantes se producen en aproximadamente el 0,5%–0,7% de los
nacimientos vivos y en el 1%–2% de todos los embarazos en los que los padres tienen más de 35 años.
Alrededor del 7% de las muertes perinatales y alrededor del 40%–50% de los abortos espontáneos
recuperables son causados por aberraciones cromosómicas significativas. Prácticamente cualquier
cambio en el número de cromosomas durante el desarrollo temprano afecta profundamente la formación
de tejidos y órganos y la viabilidad de todo el organismo. La mayoría de los trastornos cromosómicos
importantes se caracterizan por retraso del desarrollo y discapacidad cognitiva, así como por una variedad
de anomalías somáticas.
Los oftalmólogos deben ser conscientes del valor de conocer los cariotipos constitucionales y
tumorales de los niños con retinoblastoma, especialmente si el tumor representa una nueva variante
genética. El análisis cromosómico (también llamado cariotipo) se sugiere en pacientes con aniridia aislada
(no familiar) (que a menudo se asocia con nefroblastoma [tumor de Wilms]) y otras malformaciones
sistémicas.
Un estado cromosómico anormal en un hijo anterior justifica la consideración de una amniocentesis
o una muestra de vellosidades coriónicas para el diagnóstico prenatal en embarazos posteriores.
También se puede considerar el diagnóstico genético preimplantacional (ver la sección Cuestiones
reproductivas).

Aneuploidía de los autosomas

La aneuploidía es un número anormal de cromosomas en las células. La presencia de 3 cromosomas

homólogos en una célula, en lugar del par normal, se denomina trisomía. Monosomía
es la presencia de sólo 1 miembro de cualquier par de autosomas o sólo 1 cromosoma sexual.
La ausencia de un solo autosoma es casi siempre letal para el embrión; un autosoma adicional suele ser
catastrófico para los embriones supervivientes. La aneuploidía de los cromosomas sexuales (p. ej., X,
XXX, XXY y XYY) es menos desastrosa. Las monosomías y trisomías suelen ser causadas por accidentes
mecánicos que aumentan o disminuyen el número de cromosomas en los gametos. La no disyunción
meiótica, que resulta de una alteración del movimiento de los cromosomas durante la meiosis, es el
accidente más común que conduce a la aneuploidía. (Véase el Capítulo 5, Figura 5­2.)

El síndrome de trisomía 21 (comúnmente llamado síndrome de Down) es el síndrome cromosómico

más común en humanos, con una incidencia general de 1 por cada 800 nacidos vivos. Las características
clínicas de este síndrome son bien conocidas desde que John Langdon Down las describió originalmente
en 1866. El síndrome de Down se caracteriza clínicamente por una serie de características fenotípicas
distintivas, aunque variables, mientras que el cariotipo describe la constitución cromosómica de las
células y los tejidos de los individuos con este trastorno.
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Capítulo 6: Genética clínica • 229

El factor de riesgo más importante para tener un hijo con síndrome de Down es el materno.
Edad. Por cada 10.000 nacidos vivos, la incidencia del síndrome de Down es la siguiente:

• edad <20: 6,2

• edad 20­24: 6,3
• edad 25­29: 6,2
• edad 30­34: 10,3
• edad 35­39: 25,6
• edad ≥40: 81,6

En más del 80% de los casos de síndrome de Down, el error genético se produce en la meiosis I (véase el
capítulo 5); y en más del 95% de todos los casos, el error se produce en la meiosis materna en lugar de la
paterna. Aproximadamente el 5% de los pacientes con síndrome de Down tienen una translocación resultante
de la unión del brazo largo del cromosoma 21 al brazo largo de otro cromosoma acrocéntrico, normalmente el 14
o el 22. (Los cromosomas acrocéntricos son aquellos con el centrómero cerca de un extremo del cromosoma).
Estas translocaciones causan problemas de apareamiento durante la meiosis, lo que da como resultado la
generación de una célula hija que contiene el fragmento translocado del cromosoma 21 junto con un cromosoma
21 normal. Al igual que en la no disyunción, el fragmento se vuelve trisómico en la fertilización. La trisomía de
sólo el tercio distal del brazo cromosómico 21q es suficiente para causar el síndrome de Down. Los genes
dentro de la banda q22 del cromosoma 21 parecen ser específicamente responsables de la patogénesis del
síndrome de Down.
Las personas con síndrome de Down pueden presentar las siguientes características:

• discapacidades cognitivas
• facies característica: fisura palpebral oblicua, epicanto, puente nasal plano y lengua saliente

• manos cortas y anchas y amplio espacio entre el primer y el segundo dedo del pie; característico
dermatoglifos
• hipotonía
• enfermedad cardíaca congénita
• anomalías inmunológicas y hematológicas
• anomalías gastrointestinales
• inestabilidad atlantoaxial
• epilepsia
• Enfermedad de Alzheimer
• baja estatura
• infertilidad
• hipoplasia dental

Las características oftálmicas del síndrome de Down se presentan en la Tabla 6­6.

Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, Christensen C, Grout RW; Consejo de Genética. Salud
Supervisión de niños y adolescentes con síndrome de Down. Pediatría. 2022;149(5):
e2022057010. doi:10.1542/peds.2022­057010

Mosaicismo
En ocasiones, un individuo o un tejido contiene dos o más líneas celulares con constituciones cromosómicas
claramente diferentes. Estas personas o tejidos se denominan mosaicos.
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230 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Tabla 6­6 Hallazgos oculares en el síndrome de Down (trisomía 21)

Más común

fisuras palpebrales en forma de almendra

Fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba
Pliegues epicánticos prominentes
Blefaritis, generalmente crónica
Obstrucción del conducto nasolagrimal
Estrabismo, generalmente esotrópico
Nistagmo (normalmente horizontal)
Vasos retinianos aberrantes (en el margen de la cabeza del nervio óptico)
Hipoplasia del estroma del iris
Manchas de Brushfield
Catarata (congénita o adquirida)
Miopía
Menos común

Glaucoma infantil
Queratocono
Anormalidades de la cabeza del nervio óptico

La sangre periférica, que es la fuente habitual de análisis cromosómico, contiene poblaciones de células con
constituciones cromosómicas completamente diferentes. Si sólo hay unas pocas células anormales en la muestra de
sangre periférica, se puede analizar un segundo tejido, como fibroblastos de la piel, para demostrar mosaicismo.

Los efectos clínicos del mosaicismo son difíciles de predecir porque la distribución de células anormales en el
embrión está determinada por el momento del error y otras variables.
Si la no disyunción mitótica ocurre inmediatamente después de la concepción, el cigoto se divide en dos células
anormales: una trisómica y una monosómica. Las células monosómicas rara vez sobreviven y pueden disminuir en
número o desaparecer por completo con el tiempo. La no disyunción mitótica puede ocurrir cuando el embrión
comprende una pequeña población de células, lo que resulta en el establecimiento de tres poblaciones celulares (una
normal y dos anormales), aunque algunas líneas celulares anormales pueden ser "descartadas" o perdidas durante el
desarrollo. Si la no disyunción mitótica ocurre en una etapa más avanzada del desarrollo, las poblaciones anormales
resultantes constituyen una minoría de las células del embrión, y el mosaicismo puede tener poco o ningún efecto
mensurable en el desarrollo.
Una pequeña población de células aneuploides en mosaico puede no afectar directamente el desarrollo; sin
embargo, cuando dichas células se encuentran en los tejidos reproductivos de personas que por lo demás no están
afectadas, algunos de sus gametos pueden tener cromosomas adicionales o carecer de algunos cromosomas por
completo. En consecuencia, los padres con mosaico tienden a tener un alto riesgo de tener hijos con anomalías cromosómicas.
El ejemplo más común de mosaicismo autosómico es el mosaicismo por trisomía 21. Algunos pacientes con
mosaicismo por trisomía 21 tienen las características típicas del síndrome de Down; otros no muestran anomalías en
el aspecto o la inteligencia. Las variables cruciales que afectan la manifestación clínica parecen ser la frecuencia y la
distribución embriológica de las células trisómicas durante el desarrollo temprano, que no necesariamente se
correlacionan con el porcentaje de células trisómicas en un tejido en particular, como la sangre periférica.

Pueden darse varios tipos de mosaicismo de cromosomas sexuales. Una vez más, los efectos físicos tienden a
variar, probablemente reflejando la cantidad y distribución de las células anormales durante el desarrollo. Por ejemplo,
una población celular que carece de un cromosoma X puede surgir en una mujer.
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Capítulo 6: Genética clínica • 231

embrión, lo que da lugar al mosaicismo 45,X/46,XX. En algunos casos, estos pacientes se desarrollan normalmente;
en otros casos, aparecen algunas o todas las características del síndrome de Turner (p. ej., baja estatura,
insuficiencia ovárica, cuello palmeado, linfedema de manos y pies). De manera similar, el cromosoma Y puede
perderse en algunas células de un embrión masculino en desarrollo, lo que produce mosaicismo 45,X/46,XY. Un
embrión con mosaicismo X/XY puede desarrollarse como un varón fenotípicamente no afectado, una mujer con las
características del síndrome de Turner o un individuo con características físicas intermedias entre los sexos
(intersexual o pseudohermafrodita).

Aberraciones cromosómicas importantes en oftalmología

Síndrome de deleción del brazo corto 11 (11p13): aniridia

La aniridia clásica es resultado de un defecto en el gen del desarrollo, PAX6, ubicado en 11p13.
El producto del gen PAX6 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal del ojo. La aniridia clásica
es un trastorno panoftálmico caracterizado por las siguientes características:

• ausencia de iris o hipoplasia severa

• cataratas (generalmente polares anteriores)
• queratitis debido a insuficiencia de células madre limbares

• agudeza visual subnormal

• nistagmo congénito
• hipoplasia foveal o macular
• hipoplasia del nervio óptico
• glaucoma
• estrabismo

• ectopia del cristalino

Al trabajar con un nuevo paciente con aniridia, el oftalmólogo debe, si es posible, examinar cuidadosamente a los
padres del paciente para detectar la expresión variable de aniridia autosómica dominante. Aunque casi todos los
casos de aniridia son resultado de variantes patogénicas de PAX6, un trastorno autosómico recesivo poco común
llamado síndrome de Gillespie (fenotipo OMIM número 206700) también produce aniridia parcial, así como ataxia
cerebelosa, deficiencia mental y enfermedad congénita.
cataratas.

La aniridia (a menudo acompañada de cataratas y glaucoma) también puede presentarse esporádicamente en

asociación con un tumor de Wilms, otras anomalías genitourinarias y discapacidad cognitiva, el llamado síndrome
WAGR. Este complejo de hallazgos se denomina síndrome de deleción de genes contiguos.
porque es el resultado de una deleción que afecta a múltiples genes adyacentes. La mayoría de los pacientes
afectados por el síndrome de WAGR tienen una deleción intersticial visible en el cariotipo de un segmento de 11p13.
Los pacientes con aniridia que no es claramente parte de un rasgo autosómico dominante, y aquellos con
malformaciones sistémicas coincidentes, deben someterse a un análisis cromosómico (cariotipo) y observación para
un posible tumor de Wilms.
También se han descrito variantes patógenas de PAX6 en la anomalía de Peters, la queratitis autosómica
dominante y la hipoplasia foveal dominante. El mecanismo que altera la embriología normal y da lugar a la
enfermedad degenerativa en la aniridia y otros trastornos de PAX6 parece ser la insuficiencia haploide, que, en
este caso, es la incapacidad de un único alelo activo para activar la transducción de los genes del desarrollo
regulados por el producto del gen PAX6. De esta manera, la aniridia es diferente del retinoblastoma y el tumor de
Wilms, que son resultado de la
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232 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Ausencia de ambos alelos funcionales en cada uno de los loci de genes homólogos. (Para una discusión más
amplia de PAX6, consulte la sección Programa Genético Homeobox en el Capítulo 4.)

Landsend ES, Utheim ØA, Pedersen HR, Lagali N, Baraas RC, Utheim TP. La genética de
Aniridia congénita: una guía para el oftalmólogo. Surv Ophthalmol. 2018;63(1): 105–113.

Síndrome de deleción del brazo largo 13 (13q14): retinoblastoma

El retinoblastoma es una de las diversas neoplasias malignas infantiles hereditarias. Los tumores oculares, que
suelen detectarse antes de los 4 años de edad, afectan a entre 1 de cada 15.000 y 1 de cada 34.000 nacidos vivos
en los Estados Unidos. La enfermedad se presenta tanto de forma hereditaria (aproximadamente entre el 30% y el
40%), en la que los tumores tienden a ser bilaterales y multicéntricos, como de forma esporádica, en la que los
tumores unilaterales y solitarios son la norma. En la presentación clínica, alrededor del 10% de los pacientes tienen
antecedentes familiares de la enfermedad y el 90% tienen antecedentes familiares negativos, por lo que poseen
una nueva variante patógena en sus células germinales. El retinoblastoma no se desarrolla en aproximadamente el
10% de todos los portadores obligados de una variante patógena de la línea germinal (es decir, penetrancia incompleta).
En el 3%–7% de todos los casos de retinoblastoma se observa una deleción cariotípica de una parte del brazo
largo del cromosoma 13. Las deleciones grandes manifiestan fenotipos más graves, que pueden incluir
discapacidades cognitivas y retrasos del desarrollo, microcefalia, anomalías en manos y pies y genitales ambiguos.

Aunque el patrón hereditario del retinoblastoma familiar es el de una variante patogénica autosómica
dominante, el defecto es recesivo a nivel celular. La predisposición al retinoblastoma es causada por la hemicigosidad
del gen del retinoblastoma (RB1) dentro de la banda 13q14. RB1 es miembro de una clase de genes llamados
genes supresores tumorales recesivos, cuyos productos regulan el ciclo celular en el punto de control G1 . Los
alelos normalmente presentes en estos loci ayudan a prevenir la formación de tumores; se necesita al menos un
alelo normal activo para controlar la proliferación. Por lo tanto, la formación de tumores en el retinoblastoma se
debe a la pérdida de la función de ambos alelos normales. Se han observado deleciones homocigóticas dentro de
la banda 13q14 en retinoblastomas derivados de ojos enucleados. Además, los pacientes que heredan un alelo
defectuoso de uno de los padres tienen un mayor riesgo de desarrollar retinoblastoma debido a una inactivación del
alelo normal a través de otros mecanismos.

El primer paso en la tumorogénesis en el retinoblastoma es una variante patogénica recesiva de uno de los
alelos homólogos en el locus del retinoblastoma por herencia, variante patogénica germinal o variante patogénica
somática. Los retinoblastomas hereditarios surgen de un único evento somático adicional en una célula que porta
una variante patogénica hereditaria, mientras que los casos esporádicos requieren 2 eventos somáticos. En
aproximadamente el 50% de los tumores, la homocigosidad para dicha variante recesiva resulta de la pérdida
mitótica de una porción del cromosoma 13, incluida la banda 13q14. Las 2 variantes alélicas resultantes en este
locus permiten la tumorogénesis.

Por lo tanto, el retinoblastoma parece ser una neoplasia maligna causada por una regulación genética
defectuosa, más que por la presencia de una variante dominante del oncogén. Quienes heredan una variante
alélica en este locus tienen una alta incidencia de tumores secundarios no oculares; casi la mitad de estos
tumores son osteosarcomas. Otras neoplasias malignas secundarias incluyen el sarcoma de tejidos blandos, el
pineoblastoma y el melanoma. El retinoblastoma unilateral o bilateral en presencia de un tumor intracraneal de
la línea media se denomina retinoblastoma trilateral.
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Capítulo 6: Genética clínica • 233

La hipótesis de los dos hits de Knudson y la genética de

Retinoblastoma y síndromes neurocutáneos

La hipótesis de Knudson y la genética del retinoblastoma

El estudio de la aparición del retinoblastoma unilateral y bilateral condujo a la hipótesis de los 2 hits, según la cual
algunos tumores surgen de una única célula con variaciones de novo en ambas copias de un gen clave (RB1 en el
retinoblastoma u otros oncogenes en otras enfermedades).
Por el contrario, en un individuo que tiene una variante de la línea germinal (primer “efecto”) en cada célula de su
cuerpo, la aparición espontánea de una segunda variante (segundo “efecto”) en una o más células somáticas puede
dar lugar a uno o varios tumores (Fig. 6­12). La hipótesis de Knudson, ahora demostrada, es aplicable a muchos
tipos de cáncer.
Las variantes patogénicas de RB1 que aparecen en una célula precursora del cono dan lugar al retinoblastoma.
En otras líneas celulares, variantes adicionales en otros genes (a veces provocadas por la radiación de la radioterapia o las
tomografías computarizadas [TC]) pueden provocar el desarrollo de otros tumores. Una cascada de variaciones en otros genes
también puede aumentar la malignidad de un tumor.

Célula de la retina
RB1RB1 RB1 RB1
al nacer

RB1/RB1–normal RB1/rb1–hereditario
crecimiento celular RB1 patógeno
Primero variante: normal
patógeno crecimiento celular
variante

RB1 RB1
Dos Segundo
patógeno patógeno
variantes variante
RB1/rb1–normal
crecimiento celular

Segundo
patógeno
variante

rb1 rb1 rb1 rb1

rb1/rb1–pérdida del rb1/rb1–pérdida del

control del crecimiento control del crecimiento

A Tumor ocular B Tumor ocular

Figura 6­12 Comparación del retinoblastoma esporádico (A), donde se producen 2 variantes patogénicas
independientes (“hits”) en el gen RB1 en una célula somática, y el retinoblastoma hereditario (B),
donde una variante de la línea germinal está presente en cada célula y una segunda variante patógena surge en una o
más células, lo que conduce a la formación de un tumor. (Ilustración de Cyndie CH Wooley).
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234 • Fundamentos y principios de la oftalmología

PERLA CLÍNICA
Las tomografías computarizadas pueden ser útiles para identificar áreas de calcificación, pero se debe evitar su
uso inicial como modalidad de diagnóstico en una evaluación de retinoblastoma debido a la exposición a la
radiación y al mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias. La ecografía y la resonancia magnética (orbital/
cabeza) deben ser las modalidades diagnósticas iniciales de elección cuando se evalúan individuos con
sospecha de retinoblastoma, a menos que el paciente presente otras contraindicaciones.

En el caso de un patrón de herencia autosómico dominante, una variante de la línea germinal puede
heredarse de cualquiera de los padres. Por otra parte, un niño puede heredar una variante de la línea germinal
de un padre no afectado que tenga variantes en las células que producen óvulos o, más a menudo,
espermatozoides. El riesgo de variantes genéticas en los espermatozoides aumenta con la edad del padre. En
2018 se revisaron las directrices para la detección clínica y las pruebas de ADN de los niños con riesgo de retinoblastoma.

Skalet AH, Gombos DS, Gallie BL, et al. Detección de niños con riesgo de retinoblastoma: informe
de consenso de la Asociación Estadounidense de Oncólogos y Patólogos Oftálmicos.
Oftalmología. 2018;125(3):453–458.

Genética de los síndromes neurocutáneos

Como se mencionó, la hipótesis de los dos impactos de Knudson se aplica a muchos tumores, incluidos los
síndromes neurocutáneos (facomatosis). Los síndromes neurocutáneos son un grupo de trastornos hereditarios
caracterizados por hamartomas de la piel, los ojos, el sistema nervioso central y las vísceras. Algunos de los
trastornos más comunes designados como síndromes neurocutáneos incluyen la neurofibromatosis 1 y 2 (NF1
y NF2), la angiomatosis retinocerebral y la esclerosis tuberosa (Tabla 6­7).
La NF1 (enfermedad de von Recklinghausen) se presenta con una variante patogénica de la línea germinal
en el gen NF1, que produce neurofibromina. Un segundo “golpe” o variante puede dar lugar al desarrollo de
neurofibromas en los nervios, gliomas en el nervio óptico, nódulos de Lisch (hamartomas del iris), manchas
café con leche en la piel y otros tumores. Los estudios genéticos de gliomas aislados han descubierto que estos
pueden surgir de dos golpes en el gen NF1.
La NF2 se presenta con variantes patógenas en el gen NF2, que produce merlin (también llamado
schwannomina). Una segunda infección puede dar lugar a neurinomas acústicos, meningiomas, gliomas,
ependimomas y schwannomas.
La angiomatosis retinoide cerebral (también llamada síndrome de von Hippel–Lindau [VHL]) se presenta
con variantes patogénicas de la línea germinal en el gen supresor tumoral VHL. La proteína VHL ataca el factor
inducible por hipoxia, un regulador de la división celular y la angiogénesis. El síndrome se caracteriza por
tumores multisistémicos benignos y malignos, entre ellos hemangioblastomas de retina y del sistema nervioso
central, carcinoma renal de células claras, feocromocitoma, cistadenoma epididimario y carcinoma pancreático.

PERLA CLÍNICA
Los factores inducibles por hipoxia, en particular el HIF­1, se activan en casos de isquemia causada por
enfermedades vasculares de la retina como la retinopatía diabética. Los niveles reducidos de oxígeno activan
el HIF­1, lo que conduce a una mayor expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VeGF). Los
inhibidores del VeGF representan la base del tratamiento de la enfermedad vascular de la retina. La ausencia
del gen supresor tumoral VhL también activa el HIF­1, lo que conduce al desarrollo de tumores vasculares.
neurocutáneos
síndromes
los
de
selectas
características
y
general
Descripción
6­7
Tabla

genético
Símbolo

(Cromosoma Herencia sistémicos

sistemas
yotros
SNC y
Incidencia

Enfermedad Ubicación) Patrón oculares

Características cutáneas
Características Características Comentarios

Neurofibromatosis anuncio 1/3500

(17q11.2);
NF1 párpado
o
Órbita leche,
con
café
de
Lugares óptica
esfenoidal,
Displasia

tumor neurofibroma, inguinal

o
axilar
regiones
las
en
pecas
neurofibromas, glioma
vía patógeno
Nuevo
Machine Translated by Google

von)
de
(enfermedad
1
tipo
Recklinghausen supresor variables
comunes;
variantes

#162200a)
(OMIM diabética.
retinopatía
ectropión,
prominentes,
corneales
nervios
coroideo,
y
iridiano
glaucoma
Lisch,
de
Nódulos seguir
deben
genético
mosaicismo
con
pacientes
los
común;
expresividad

refractivo
error
óptica,
vía
la
de
glioma
hamartomas,

pacientes
los
las
que
detección
de
pautas
mismas
Las

patógena
germinal
línea
la
de
variantes

Neurofibromatosis anuncio más

(PSC
Cataratas bilateral
Acústica 1/33.000
(22q12);
NF2 leche
con
café
de
Lugares

2
tipo tumor astrocítica
retina
o
despigmentada
óptico
nervio
del
vaina
combinada,
epirretiniana
membrana
común), craneales
nervios
los
parálisis
meningiomas,
espinal,
médula
la
de
tumores
Neuromas, patógeno
Nuevo

#101000)
(OMIM supresor meningiomas
retina,
la
de
y
retroperitoneal
pigmentario
epitelio
del
Hamartoma comunes
variantes

tuberosa
Esclerosis anuncio
angiofibromas, infantiles/
Espasmos

complejo TSC2 hipopigmentadas

periféricas
lesiones
hamartomas, tiburón
piel
de
parche
subungueales,
fibromas
hipopigmentadas,
máculas cardíaco,
rabdomioma
subependimarios,
nódulos
SeGa,
cognitivo,
deterioro
convulsiones, patógeno
Nuevo

#613254)
y
Bourneville)
de
(Enfermedad (9q34),
TSC1
tumor
(16p13.3); 1/10.000
muy
variantes

común
#191100
(OMIM supresor

renal
angiomiolipoma
linfangiomiomatosis,

(Continuado)
(continuación)
6­7
Tabla

genético
Símbolo

(Cromosoma Herencia sistémicos

sistemas
yotros
SNC y
Incidencia

Enfermedad Ubicación) Patrón oculares

Características cutáneas
Características Características Comentarios

bral
re
retinoce anuncio
(3p26­
BVS retiniano
capilar leche,
con
café
de
Lugares hemangioblastoma,

tumor
p25); hemangioblastoma vasculares,
nevos feocromocitoma
renales,
células
de
carcinoma 80%
70%–
en

VhL)
von;
(síndrome
Lindau
Hippel­
de
Angiomatosis supresor (<5%)
raras
cutáneas
manifestaciones
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malignos
y
benignos
Tumores

#193300)
(OMIM

encefalofacial (9t21)
GNAQ Somático difusa
Coroides flamígero
Nevo meníngeos,
Angiomas

mosaicismo glaucoma
cavernoso,
angioma infantiles
espasmos
convulsiones/ flamígero
Nevo

Weber
(Sturge­ 1/50.000
novo;
de
penetrancia
alta
1/36.000,
es
no
solo
sí
por

patognomónico

#185300)
(OMIM

telangiectasia
Ataxia­ (11q22.3)
automático
Cajero sacádica
Iniciación Telangiectasias cerebelosa,
Disfunción

Bar)
Louis­
angiomatosis
de
(Síndrome conjuntivales
telangiectasias
Insuficiencia, malignidad
inmunodeficiencia, regula
automático
cajero
El

síndrome) 1/40.000
yADN
tumores
de
supresores
Genes

#208900)
(OMIM

reparar

X
cromosoma
al
Ligado con
Vesículas piel
la
de
evolución
pigmentaria
Incontinencia (Xq28)
IKBKG retiniana
vasculopatía cognitivas
Convulsiones,

Sulzberger)
Bloch­
de
(Síndrome dominante a
evolución discapacidad útero.
el
en
ocurrir
pueden
lesiones
Las

hiperpigmentadas
lesiones

#308300)
(OMIM

racemoso
angioma hereditario
no
Esporádico raquídea
retinopatía (si
faciales
Lesiones con
intracraneales
MAV aislado
Hallazgo

Mason)
Wyburn­
de
(Síndrome angioma presente) secuela
como
sangrado común
Más
síndrome
el
que
Trénaunay­
Klippel­ PIK3CA
Gen Mosaico Glaucoma flamígero
Nevo extremidades
las
de
Anomalías y
Capilar

Weber
síndrome
del
sobrecrecimiento
de
Espectro encefalofacial;
angiomatosis
la
de
al
similar venoso

PIK3CA
con
Relacionado poli­//
hipertrofia,
sin­ linfáticas
malformaciones

sin
o
extremidades
las
de
sobrecrecimiento
con

(Pros) hiperpigmentadas
yestrías
Nevos síndrome
convulsiones,
extremidades),
las
de
asimétrica
(oligodactilia
Merritt
Kasabach­

retina
rPe
posterior;
subcapsular
catarata
PSC
central;
nervioso
sistema
SNC
arteriovenosa;
malformación
aVM
recesiva;
ar
dominante;
autosómica
=
aD

gigantes.
células
de
subependimario
astrocitoma
=
SeGa
pigmentario;
epitelio

www ..
línea
está
datos
de
base
la
Hombre;
el
Línea
en
Mendeliana
Herencia
=
OMIM
a
omim
org.
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Capítulo 6: Genética clínica • 237

La esclerosis tuberosa es causada por variantes patógenas en cualquiera de dos genes: TSC1, que
produce la proteína hamartina, y TSC2, que produce la proteína tuberina. Las dos proteínas interactúan,
formando un heterodímero en el citoplasma. Las variantes patógenas TSC1 y TCS2 representan cada
una el 50% de los casos. La esclerosis tuberosa tiene muchas características clínicas, incluyendo tumores
del nervio óptico o de la retina (hamartoma astrocítico), que pueden ser planos o de aspecto similar al de
una mora; tubérculos cerebrales; lesiones cutáneas en forma de hojas de fresno; fibromas subungueales;
y angiofibromas faciales. En los niños, se cree que los angiofibromas faciales surgen de segundos
impactos causados por la exposición a la radiación UV.
Estos trastornos genéticos pueden ser hereditarios (las personas afectadas suelen tener múltiples
tumores) o esporádicos (las personas afectadas tienen tumores aislados). Estos últimos pueden producirse
a partir de dos mutaciones en una célula somática. Un síndrome neurocutáneo que no se hereda
(posiblemente porque las variantes patógenas de la línea germinal no son compatibles con la vida) es la
angiomatosis encefálica (también llamada síndrome de Sturge­Weber [SWS]). La angiomatosis encefálica
es causada por una variante patógena somática en el gen GNAQ, que controla el desarrollo de los vasos
sanguíneos. Este síndrome se caracteriza por lesiones vasculares que afectan la piel; cuando la lesión
cutánea está alrededor de los párpados, también puede haber lesiones vasculares de la coroides
(hemangioma) y, en muchos casos, glaucoma. El glaucoma se produce ya sea por trabeculodisgenesia o
por presión venosa epiescleral elevada.
Consulte la Sección 5 del BCSC, Neurooftalmología; la Sección 6, Oftalmología pediátrica y
estrabismo; y la Sección 12, Retina y vítreo, para obtener una discusión adicional sobre los síndromes
neurocutáneos.

Shankar SP, Humberson J, Melvani R, Couser NL. Síndromes neurocutáneos (facomatosis).

En: Couser N, ed. Enfermedades genéticas oftálmicas: una guía de referencia rápida sobre
anomalías en los ojos y los anexos oculares externos. Elsevier; 2019:129–135;cap. 10.

Concentración racial y étnica de los trastornos genéticos

La mayoría de las enfermedades genéticas presentan una prevalencia similar entre individuos de diferentes
orígenes raciales o étnicos. Sin embargo, algunas se concentran en ciertos grupos de población y pueden
reflejar una ventaja previa de la variante (particularmente en el estado de portador). Por ejemplo, los
portadores de anemia falciforme son más resistentes a la malaria y la enfermedad es común en personas
de ascendencia africana.
La gangliosidosis GM2 tipo I (enfermedad de Tay­Sachs), con su característica mancha macular de
color rojo cereza, se presenta predominantemente en personas de ascendencia judía de Europa del Este
(ashkenazí). La tasa estimada de portadores de este trastorno es de aproximadamente 1 de cada 30 en
la población judía asquenazí y de 1 de cada 300 en otras poblaciones. La disautonomía familiar (síndrome
de Riley­Day), caracterizada por alacrima, hipoestesia corneal, exodesviación y miosis inducida por
metacolina, también se presenta con mayor frecuencia en personas de ascendencia asquenazí, al igual
que la RP asociada a MAK (quinasa asociada a células germinales masculinas), la enfermedad de Gaucher
y la enfermedad de Niemann­Pick.
En la isla de Pingelap, en el Pacífico Sur, son comunes varios tipos de acromatopsia (daltonismo
total) con miopía, que afectan al 5% de la población de Pingelap en las Islas Carolinas de Micronesia. La
enfermedad de Oguchi (ceguera nocturna estacionaria) se observa principalmente, aunque no
exclusivamente, en japoneses.
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238 • Fundamentos y principios de la oftalmología

La prevalencia del albinismo oculocutáneo es alta entre los indígenas Kuna de Panamá.

El síndrome de Hermansky­Pudlak, un trastorno autosómico recesivo caracterizado por albinismo oculocutáneo, fibrosis intersticial

pulmonar, fácil aparición de hematomas y tendencia al sangrado asociado con un tiempo de sangrado prolongado y agregación

plaquetaria anormal, ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia puertorriqueña.

Lyonización
En la genética humana clásica, las mujeres con un gen para una enfermedad o rasgo recesivo en sólo un
cromosoma X no deberían tener manifestaciones del defecto. Sin embargo, hay varios ejemplos oftálmicos
de anomalías estructurales y funcionales en mujeres heterocigotas para rasgos supuestamente recesivos
ligados al cromosoma X. Se han descrito estados de portadores de este tipo, generalmente leves pero
ocasionalmente graves, en portadores de enfermedades como

• coroideremia

• Albinismo ocular ligado al cromosoma X, o albinismo ocular tipo 1 (también llamado albinismo de Nettleship­Falls).
albinismo lar)
• RP ligada al cromosoma X

• Cataratas suturales ligadas al cromosoma X

• Síndrome de Lowe

• Enfermedad de Fabry

• Defectos de la visión del color de los tipos protan y deutan.

Consulte la Figura 6­13 y la Tabla 6­8.

La detección de estos estados portadores de los rasgos ligados al cromosoma X es clínicamente relevante, especialmente en

el caso de las hermanas y tías maternas de los varones afectados. En 1961, la genetista Mary Lyon propuso una explicación para la

expresión imprevista o parcial de un rasgo en una mujer heterocigótica.

En resumen, cada célula somática de una mujer tiene sólo un cromosoma X que funciona activamente debido a la lionización

(inactivación del cromosoma X). El segundo cromosoma X está inactivo y forma una estructura nuclear marginal densamente teñida

que se muestra como un cuerpo de Barr en un frotis bucal o “palillos”, lobulillos pedunculados del núcleo identificados en

aproximadamente el 5% de los leucocitos de la mujer no afectada. La inactivación de un cromosoma X ocurre aleatoriamente en la

embriogénesis temprana; el mismo cromosoma X estará irreversiblemente inactivo en cada célula hija de cada una de estas células

primordiales “comprometidas”. El gen activo es dominante a nivel celular. Por lo tanto, una mujer heterocigota para una enfermedad

ligada al cromosoma X tendrá 2 poblaciones de células clonales (fenotipo mosaico), 1 con actividad normal para el gen en cuestión y

la otra con actividad variante.

La proporción de cromosomas X variantes con respecto a los cromosomas X normales inactivados suele seguir una

distribución normal, probablemente porque la inactivación en varias células es un evento aleatorio. Así, un promedio del 50% de los

cromosomas X paternos y el 50% de los cromosomas X maternos están inactivados. Sin embargo, es concebible que en algunos
casos, la variante X esté activa en casi todas las células, y en otros casos, la variante X esté inactivada en casi todas las células. Por

este mecanismo, una mujer puede expresar un trastorno ligado al cromosoma X; se han descrito casos raros de mujeres con

deficiencia clásica de color o albinismo ocular ligado al cromosoma X, RP ligada al cromosoma X o coroideremia.
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Capítulo 6: Genética clínica • 239

A B

do D

mi

Figura 6­13 Anormalidades del fondo de ojo en mujeres portadoras de enfermedades “recesivas” ligadas al cromosoma X. A, Reflejo
tapetal de color amarillo, tipo “polvo de oro”, en la retina izquierda de una portadora de retinitis pigmentosa (RP) ligada al cromosoma X.
B, Retina periférica media nasal en el ojo izquierdo de un portador de RP ligada al cromosoma X, que muestra aglomeración irregular
de pigmento similar a espículas óseas. C, Retina periférica en el ojo izquierdo de un portador de coroidemia, que muestra un fondo de
ojo con apariencia de “polillado” debido a áreas de hipopigmentación e hiperpigmentación.
D, Fotografía de fondo de ojo de campo amplio del ojo derecho de un portador de albinismo ocular, que muestra pigmentación
marrón chocolate en áreas de pigmentación aparentemente aumentada y grupos de hipopigmentación. E, Imagen de autofluorescencia
del fondo de ojo del ojo derecho del mismo paciente que en la parte D, que muestra autofluorescencia moteada consistente con
lionización. (Partes D y E cortesía de Elias I. Traboulsi, MD, MEd.)

Los portadores de albinismo ocular ligado al cromosoma X pueden tener un fondo de ojo en mosaico moteado:
el cromosoma X normal está activo en las células epiteliales pigmentadas de la retina y la variante X está activa en
las células no pigmentadas. Sin embargo, estas características distintivas del estado de portador no siempre están
presentes y, por lo tanto, la posibilidad de que una paciente femenina sea portadora no se puede descartar
definitivamente basándose en la ausencia de características. En las mujeres portadoras, la inactivación casual de la

variante del cromosoma X puede haber ocurrido en la mayoría de las células primordiales que evolucionaron en el cromosoma X.
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240 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Tabla 6­8 Hallazgos oculares en portadores de trastornos ligados al cromosoma X

Trastorno Hallazgos oculares

Monocromatismo del cono S (cono azul) anomalías en la función de los conos en el electrorretinograma,
Umbrales psicofísicos y pruebas de visión del color
Coroideremia Cambios pigmentarios del fondo de ojo “apolillados”, con
Áreas de hipopigmentación, moteado y aglutinación de pigmentos en
un patrón estriado cerca del ecuador.

Ceguera nocturna estacionaria congénita con miopía Reducciones en los potenciales oscilatorios del electrorretinograma

Enfermedad de Fabry Cambios en forma de espiral (verticillata) dentro del epitelio corneal

Síndrome de Lowe Opacidades puntiformes dispersas del cristalino en el examen con

lámpara de hendidura

Albinismo ocular Acúmulos de pigmento de color marrón chocolate prominentes en la

retina periférica media; moteado del pigmento macular;
transiluminación del iris

Deficiencias en la visión de los colores rojo y Coincidencia de color anormalmente amplia o desplazada en un
verde (protan y deutan) anomaloscopio de Nagel; disminución de la sensibilidad a la luz roja en
portadores de protanes (signo de Schmidt)

Retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X Cambios pigmentarios regionales del fondo de ojo, “polvo de oro”
Reflejo tapetal; amplitud del electrorretinograma y anomalías temporales
implícitas

Se observa tejido específico, lo que da como resultado una apariencia fenotípicamente normal. Esta sutileza es
aún más importante en la evaluación de miembros de la familia con enfermedad ligada al cromosoma X si el
estado de portador fenotípico depende de la edad. Incluso en mujeres portadoras obligadas del síndrome de
Lowe, las opacidades corticales lenticulares no están necesariamente presentes antes de la tercera década de vida.

Enfermedad mitocondrial
Un número significativo de trastornos asociados con los ojos o el sistema visual implican deleciones y variaciones
del ADN mitocondrial (ADNmt). Las enfermedades mitocondriales deben considerarse siempre que el patrón de
herencia de un rasgo sugiera transmisión materna.
Aunque el patrón de herencia puede parecerse superficialmente al de un rasgo ligado al cromosoma X, la
transmisión materna difiere en que todos los hijos de las mujeres afectadas (tanto hijas como hijos) pueden
heredar el rasgo, pero sólo las hijas pueden transmitirlo.
El fenotipo y la gravedad de las enfermedades mitocondriales parecen depender de la naturaleza de la
variación, la presencia o el grado de heteroplasmia (coexistencia de más de una especie de ADNmt, es decir,
tipo salvaje y variante) y las necesidades oxidativas de los tejidos afectados.
Las deleciones y alteraciones espontáneas del ADNmt se acumulan con la edad, lo que disminuye la eficiencia y
la función del sistema de transporte de electrones y reduce la disponibilidad de trifosfato de adenosina (ATP).
Cuando la producción de energía se vuelve insuficiente para mantener la función de las células o los tejidos, se
produce la enfermedad. La expresión de variantes heredadas del ADNmt parece verse afectada por la edad y el
umbral tisular para la fosforilación oxidativa.
A diferencia de la herencia mendeliana, la cantidad de copias de ADNmt variantes que se distribuyen en
una célula hija determinada con cada división celular es aleatoria. Después de una cantidad de células
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Capítulo 6: Genética clínica • 241

En las divisiones celulares, algunas células, por pura casualidad, reciben copias más normales o más variantes del
ADNmt, lo que da como resultado una tendencia hacia la homoplasmia (la presencia de una única población de
mitocondrias dentro de una célula, cada una de las cuales lleva el mismo alelo en un locus determinado) en las líneas
celulares posteriores. Este proceso se denomina segregación replicativa. Con las deleciones del ADNmt, la replicación
preferencial de las moléculas eliminadas más pequeñas aumenta su número de copias con el tiempo. La tendencia
hacia la homoplasmia ayuda a explicar por qué la enfermedad empeora con la edad y por qué los sistemas orgánicos
que antes no estaban involucrados en la enfermedad mitocondrial multisistémica se involucran más tarde en la vida.
Las causas de las enfermedades mitocondriales se pueden clasificar de la siguiente manera (Tabla 6­9):

• grandes reordenamientos del ADNmt (deleciones o inserciones), como en la oftalmoplejía externa progresiva
crónica (OECP), el síndrome de Kearns­Sayre y el síndrome de Pearson

• variantes patógenas del ARN ribosómico codificado por ADNmt, como en el caso de la transmisión materna
Sordera neurosensorial hereditaria y sordera inducida por aminoglucósidos
• variantes patógenas del ARN de transferencia (ARNt) codificado por ADNmt, como en los síndromes de
MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares),
MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares), MIDD (diabetes y sordera hereditarias maternas) y
alrededor del 30 % de los casos de CPEO
• variantes sin sentido y sin sentido, como en la neuropatía óptica hereditaria de Leber y la neuropatía, ataxia y
RP (NARP)

Oftalmoplejía externa progresiva crónica

La CPEO es un trastorno que implica ptosis progresiva y parálisis de los músculos oculares asociada con miopatía
roja rasgada (Fig. 6­14), generalmente como resultado de la eliminación de una porción del genoma mitocondrial. Los
pacientes con CPEO comúnmente tienen retinopatía pigmentaria que no crea discapacidad visual significativa. Con
poca frecuencia, se produce una afectación más marcada de la retina o de otros sistemas (los llamados síndromes
CPEO­plus). En el síndrome de Kearns­Sayre, la CPEO se asocia con bloqueo cardíaco y RP grave con deterioro
visual marcado. El síndrome de Pearson es el resultado de una gran eliminación de mtADN y se presenta en pacientes
más jóvenes con un fenotipo completamente diferente que involucra anemia sideroblástica y disfunción exocrina
pancreática. En pacientes afectados durante sus últimos años, el síndrome de Pearson puede presentarse con un
fenotipo similar al del síndrome de Kearns­Sayre.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con CPEO tienen deleciones demostrables del mtADN, mientras
que prácticamente todos los pacientes con síndrome de Kearns­Sayre tienen deleciones grandes. De aquellos
pacientes con CPEO que no presentan deleciones demostrables del mtADN, hasta el 30% puede tener una variación
puntual en la posición del nucleótido 3243, el mismo ARNt para la variante de leucina asociada con el síndrome
MELAS. Para todos los síndromes asociados con deleciones, como Kearns­Sayre y CPEO, la detección de la
deleción generalmente requiere un examen del tejido muscular.

MELAS y MIDD

Dos trastornos —la encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares
(MELAS, por sus siglas en inglés) y la diabetes y sordera hereditarias de la madre (MIDD, por sus siglas en inglés;
también llamada diabetes mellitus tipo 2 con sordera)— están asociados con una variación puntual del ADNmt (cambio
de A a G en la posición de nucleótido 3243), que afecta a un ARNt codificado por el ADNmt. Esta variante y la atrofia
del epitelio pigmentario de la retina macular se han descrito en pacientes con MELAS.
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242 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Tabla 6­9 Causas y características principales de las enfermedades mitocondriales

Enfermedad mitocondrial Características clínicas primarias Características genéticas clave

Oftalmoplejía externa Ptosis bilateral, parálisis muscular extraocular Variación puntual en trNa Leu(UUr) ,
progresiva progresiva lenta grandes eliminaciones
crónica (CPeO)
Síndrome de Kearns­Sayre CPeO, bloqueo cardíaco, retinopatía Grandes deleciones en mtADN
(KSS) pigmentaria
Neuropatía óptica hereditaria Indoloro bilateral subagudo Aproximadamente el 90% de los
de Leber (LhON) Pérdida de agudeza visual y de visión afectados tienen una variante de
del color, típicamente en la segunda ADNmt en G11778a (la más
o tercera década de la vida, atrofia común), T14484C o
óptica G3460a
homoplásmico
Predilección masculina > femenina
Síndrome de Leigh Deterioro neurológico Múltiples causas, entre ellas:
con pérdida de hitos del desarrollo variantes del genoma nuclear
que generalmente se presenta (PDHA1) y mitocondrial
en la infancia y progresa Variantes del ADN (MTATP6)
rápidamente
Diabetes y sordera Diabetes y neurosensorial Punto de ADN mitocondrial
hereditarias de la madre pérdida de audición variación en trNa Leu(UUr)
(MEDIO)
Mitocondrial encefalomiopatía, accidente cerebrovascular Punto de ADN mitocondrial
Encefalomiopatía, acidosis como episodios de acidosis láctica, variación en trNa Leu(UUr)
láctica y episodios similares debilidad muscular, dolores de cabeza
a accidentes cerebrovasculares. recurrentes, convulsiones, vómitos.
(MeLaS)

Epilepsia mioclónica con fibras Epilepsia generalizada mioclónica, demencia, Variación puntual del ADN
rojas rasgadas ataxia, debilidad muscular mitocondrial en trNa Lys
(MerrF)

Debilidad muscular Ataxia, neuropatía periférica en brazos y Variación puntual del gen de la subunidad
neurogénica, ataxia y retinitis piernas, retinopatía pigmentaria, debilidad 6 de la aTPasa mitocondrial
pigmentosa muscular. Condición considerada como parte
(NarP) de un espectro con
Síndrome de Leigh, siendo este
último más grave y con un mayor
porcentaje de mtDNA variante.

Síndrome de Pearson Pancitopenia, insuficiencia Grandes deleciones en mtADN

pancreática exocrina, anemia sideroblástica
de la infancia, fatiga, dificultades para
ganar peso, dolor de estómago,
diarrea.

Isashiki Y, Nakagawa M, Ohba N, et al. Manifestaciones retinianas en enfermedades mitocondriales

asociado con mutación del ADN mitocondrial. Acta Ophthalmol Scand. 1998;76(1):6–13.
Yu­Wai­Man P, Griffiths PG, Hudson G, Chinnery PF. Óptica mitocondrial hereditaria
neuropatías. J Med Genet. 2009;46(3):145–158.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es más frecuente en varones que en mujeres, pero
no se ajusta a un patrón clásico de transmisión ligado al cromosoma X. El rasgo no se transmite a los
Machine Translated by Google

Capítulo 6: Genética clínica • 243

Figura 6­14 El examen histológico de una muestra de

biopsia muscular muestra fibras rojas irregulares (tinción
tricrómica de Gomori modificada). (Cortesía de Marjorie R.
Grafe, MD.)

La descendencia de los varones afectados es mayoritariamente femenina, pero prácticamente todas las
hijas e hijos de una paciente con LHON heredan el rasgo. En aproximadamente el 50% de los casos, el
desarrollo de LHON está asociado con un único cambio de base (de G a A en la posición de nucleótido
11778 del gen ND­4) en el ADNmt humano involucrado en la síntesis de la NADH (nicotinamida adenina
dinucleótido hidrógeno) deshidrogenasa. Además de la atrofia óptica, los pacientes con LHON pueden
presentar microangiopatía peripapilar. La LHON también puede producirse a partir de otras denominadas
variantes primarias en las posiciones de nucleótido 3460 de ND­1 y 14484 de ND­6, así como varias otras
variantes raras. Al menos 12 variantes secundarias están asociadas con LHON, a menudo cuando hay
múltiples variantes presentes en las mitocondrias de un individuo. Algunos autores han propuesto que estas
variantes secundarias causan enfermedad a través de efectos perjudiciales aditivos en el sistema de
transporte de electrones de la fosforilación oxidativa. La mayoría de estas variantes secundarias aparecen
en la población general y persiste el debate sobre si cada variante por sí sola es verdaderamente patógena.
La probabilidad de mejora de la agudeza visual con el tiempo parece diferir entre los pacientes con las
distintas variantes asociadas con LHON. Una variante en la posición de nucleótido 11778 se asocia con la
menor probabilidad de recuperación, y una variante en la posición de nucleótido 14484 se asocia con la
mayor probabilidad.

Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa

La neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP) se asocia con una variación de un solo par de bases en
la posición de nucleótido 8993 del gen ATPasa­6. El fenotipo NARP se produce cuando el porcentaje de
ADNmt variante es inferior al 80%, mientras que proporciones más altas de la misma variante (superiores al
95%) pueden causar el síndrome de Leigh, una enfermedad neurodegenerativa grave de la infancia y la
niñez temprana. La variante patogénica 8993 se puede demostrar en fibroblastos y linfoblastos.

Enfermedad genética compleja:

Herencia poligénica y multifactorial

En los trastornos cromosómicos y mendelianos (de un solo gen), el análisis genético de los parámetros
fenotípicos, bioquímicos o moleculares es imperativo. Sin embargo, para muchas características o trastornos
normales y comunes para los que existe claramente una variabilidad genética, no se puede asignar un
modo simple de herencia y no se puede predecir el riesgo de recurrencia. Rasgos como la estatura,
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244 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Los errores refractivos, la presión intraocular (PIO), el espesor corneal central y el color del iris se distribuyen
habitualmente como una variación continua en un amplio rango sin una distinción nítida entre fenotipos normales
y anormales. Esta distribución normal contrasta con la curva bimodal (o curva trimodal en modelos codominantes)
observada para las enfermedades transmitidas por un solo gen. Las enfermedades que resultan de la operación
de múltiples genes colaboradores, cada uno con efectos aditivos relativamente menores, a menudo se
denominan poligénicas. Muchos de estos genes comunes con pequeños efectos se han identificado mediante
GWAS. Con la excepción de la DMAE, los genes descubiertos representan solo un pequeño porcentaje del
efecto genético para los rasgos y enfermedades investigados.

El término herencia multifactorial denota una combinación de factores genéticos y ambientales en la

etiología de la enfermedad, sin especificar la naturaleza de la influencia genética. Entre los ejemplos de
trastornos que involucran estos factores en humanos se incluyen los errores de refracción, el glaucoma y la
degeneración macular asociada a la edad (DMRE).
El asesoramiento en caso de recurrencia puede ser difícil en el caso de trastornos con patrones de
herencia multifactorial. Lo ideal es que los datos empíricos se resuman a partir de análisis exhaustivos de
familias afectadas de manera similar en la población. En general, el riesgo es intermedio entre el riesgo
poblacional y el riesgo mendeliano. Por ejemplo, el riesgo poblacional de glaucoma primario de ángulo abierto
(GPAA) es del 2% al 3%, mientras que el riesgo de glaucoma en familias con variantes graves de miocilina es
cercano al 50%. El riesgo para los familiares de primer grado de pacientes con GPAA es de aproximadamente
el 20%. Cuanto más grave sea la anomalía en el caso índice, mayor será el riesgo de recurrencia en los
familiares, presumiblemente porque está en juego un mayor número de genes deletéreos o existe una población
fija de genes más dañinos. El riesgo de recurrencia en futuros hijos aumenta cuando más de un miembro de
una familia está afectado, lo que no es cierto para los trastornos mendelianos. Se han ofrecido observaciones
similares para diversas formas de estrabismo, glaucoma y errores refractivos importantes.

Por último, el riesgo de recurrencia es claramente mayor si la malformación o trastorno se ha producido

tanto en parientes paternos como maternos porque se transmitirán a su descendencia múltiples genes no
especificables pero potencialmente dañinos.

Farmacogenética
La farmacogenética es el estudio de los factores hereditarios que determinan cómo se metabolizan químicamente
los fármacos en el organismo. Este campo aborda las diferencias genéticas responsables de las variaciones
tanto en los efectos terapéuticos como adversos de los fármacos entre los segmentos de la población. Las
investigaciones en farmacogenética son importantes porque facilitan no sólo enfoques terapéuticos más
racionales, sino también una comprensión más profunda de la farmacología de los fármacos. Para más
información, véase la Parte V, Farmacología ocular.
El fármaco isoniazida es un ejemplo de diferencias farmacogenéticas. Este fármaco antituberculoso
normalmente es inactivado por la enzima hepática acetiltransferasa. Un gran segmento de la población,
que varía según la distribución geográfica, tiene una cantidad reducida de esta enzima; a estos individuos
se los denomina inactivadores lentos. Cuando los inactivadores lentos toman isoniazida, el fármaco
alcanza concentraciones más altas de lo normal, lo que provoca una mayor incidencia de efectos
adversos. Los estudios familiares han demostrado que un nivel reducido de acetiltransferasa se hereda
como un rasgo autosómico recesivo.
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Capítulo 6: Genética clínica • 245

Existen otros ejemplos bien documentados que demuestran los principios de la farmacogenética. Un rasgo
recesivo ligado al cromosoma X presente en el 10% de la población masculina afroamericana, un alto porcentaje
de varones judíos sefardíes (originarios de la zona del mar Mediterráneo) y varones de otros grupos étnicos
causa una deficiencia de la enzima glucosa­6­fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos. En consecuencia, varios
fármacos (entre ellos la sulfa­cetamida, la vitamina K, el ácido acetilsalicílico, la quinina, la cloroquina, la dapsona
y el probenecid) pueden producir anemia hemolítica aguda en estos individuos. También se han atribuido causas
farmacogenéticas a variaciones en las respuestas a los fármacos oftálmicos, como el aumento de la presión
intraocular observado en un segmento de la población tras el uso prolongado de corticosteroides tópicos.

Se ha demostrado que varios fármacos producen reacciones más intensas en niños con síndrome de
Down que en niños sin este síndrome. Algunos niños con síndrome de Down muestran hipersensibilidad a la
atropina tópica y algunos han muerto después de la administración sistémica de atropina. En estos pacientes, la
atropina ejerce un efecto mayor de lo normal sobre la dilatación pupilar. En varios niños con síndrome de Down
que estaban siendo tratados por estrabismo, se produjo hiperactividad varias horas después de la instilación local
de yoduro de ecotiofato al 0,125%.
Uno de los primeros ejemplos de un déficit hereditario en el metabolismo de los fármacos se relaciona con
la succinilcolina, un potente relajante muscular que se utiliza habitualmente durante la intubación mientras se
administra anestesia general. La succinilcolina interfiere con la acetilcolinesterasa, la enzima que cataboliza la
acetilcolina en las uniones neuromusculares. Normalmente, la succinilcolina es destruida rápidamente por la
colinesterasa plasmática (a veces llamada pseudocolinesterasa), por lo que su efecto es de corta duración, por
lo general no más de unos pocos minutos. Sin embargo, algunos individuos son homocigotos para un gen
recesivo que codifica una forma de colinesterasa con una afinidad por el sustrato considerablemente menor. En
consecuencia, casi no se produce destrucción de la succinilcolina en dosis terapéuticas, y el fármaco continúa
ejerciendo su efecto inhibidor sobre la acetilcolinesterasa, lo que da lugar a períodos prolongados de apnea.

Manejo clínico de enfermedades genéticas

Las enfermedades genéticas pueden no ser curables, pero en la mayoría de los casos, el paciente se beneficia
considerablemente de un tratamiento médico adecuado por parte del médico. Dicho tratamiento debe incluir todos
los pasos que se comentan en esta sección.

Diagnóstico preciso

Puede ser necesario realizar la derivación adecuada a un especialista con formación y experiencia en el
manejo de pacientes con enfermedades genéticas oftálmicas para llegar al diagnóstico molecular correcto,
identificar a otros familiares actuales o futuros hijos que puedan estar en riesgo, conectar a la familia afectada
con recursos y ensayos clínicos, y obtener asesoramiento para el manejo y tratamiento directos.

Desafortunadamente, debido a que los profesionales de la salud pueden no tener tantos conocimientos sobre
diagnósticos genéticos como sobre otras áreas de la medicina, muchos casos no se diagnostican con precisión
o, peor aún, se diagnostican incorrectamente (Fig. 6­15). Por ejemplo, un paciente con sordera y
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246 • Fundamentos y principios de la oftalmología

A do

B D
Figura 6­15 Comparación del diagnóstico clínico inicial sospechado al momento de la derivación y el
diagnóstico genético molecular final obtenido después de una evaluación genética oftálmica integral.
A, Diagnóstico clínico de referencia: síndrome de Marfan; diagnóstico molecular final: homocistinuria.
B, Diagnóstico clínico de referencia: retinoblastoma; diagnóstico molecular final: retinoblastoma con
características dismórficas y discapacidad intelectual debido a una gran deleción que involucra el gen RB1.
C, Diagnóstico clínico de derivación: colobomas bilaterales del nervio óptico; diagnóstico molecular final: coloboma, corazón, atresia
de las coanas, retraso del crecimiento y desarrollo, anomalías genitales y urinarias y anomalías del oído (síndrome de CHARGE). D,
Diagnóstico clínico de derivación: degeneración macular relacionada con la edad; diagnóstico molecular final: retinosis pigmentaria.
(Reproducido con autorización de Couser NL, Brooks BP, Drack AV, Shankar SP. El papel evolutivo de la genética en la oftalmología.
Ophthalmic Genet. 2021;42(2):110–113.)

La retinopatía pigmentaria puede recibir un diagnóstico de síndrome de rubéola cuando el diagnóstico correcto es
el síndrome de Usher. Este último síndrome, del cual la RP es un síntoma, puede no reconocerse en pacientes con
RP. De manera similar, el síndrome de Bardet­Biedl puede no reconocerse en pacientes con RP y polidactilia
congénita (corregida quirúrgicamente en la infancia). Establecer el diagnóstico correcto en tales casos es importante
para garantizar que se brinde el apoyo educativo y de por vida adecuados y que se satisfagan verdaderamente las
necesidades tanto del paciente afectado como de su familia.

Explicación completa de la enfermedad

Los pacientes a menudo están muy ansiosos cuando no comprenden la naturaleza de su enfermedad.
Explicar cuidadosamente el trastorno, tal como se lo entiende actualmente, a menudo disipará los mitos que los
pacientes puedan tener sobre su enfermedad y sus síntomas.
Prácticamente todos los trastornos genéticos implican cargas que pueden interferir con ciertas actividades
posteriores en la vida. El momento adecuado para hablar de estas cargas con los pacientes y los miembros de la
familia suele ser cuando preguntan por primera vez sobre las consecuencias de una enfermedad. Tales explicaciones
deben moderarse con empatía y una comprensión de los posibles efectos emocionales y psicológicos de la
información proporcionada.

Tratamiento del proceso patológico

Todavía no se han encontrado curas definitivas (es decir, revertir o corregir los defectos genéticos subyacentes) para
la mayoría de los trastornos hereditarios. Sin embargo, las enfermedades en las que se han identificado defectos
metabólicos a menudo se pueden tratar mediante cinco enfoques fundamentales:

1. Control dietético
2. Quelación de metabolitos excesivos.
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Capítulo 6: Genética clínica • 247

3. Sustitución de enzimas o productos genéticos.

4. Terapia con vitaminas y cofactores
5. Terapia farmacológica para reducir la acumulación de productos nocivos.

Control dietético

Algunos trastornos genéticos que afectan al ojo y que surgen de un error innato del metabolismo pueden controlarse
eficazmente mediante terapia dietética. Estas afecciones incluyen homocistinuria, enfermedad de Refsum, atrofia girada,
deficiencia de galactoquinasa y galactosemia. Implementar una dieta libre de galactosa puede revertir algunos de los
principales signos clínicos de galactosemia (p. ej., hepatoesplenomegalia, ictericia y pérdida de peso). En algunos
pacientes, adherirse a una dieta libre de galactosa puede detener la progresión de las cataratas corticales e incluso
potencialmente hacer retroceder opacidades del cristalino menos extensas.

Quelación de metabolitos excesivos

Los trastornos que resultan de deficiencias enzimáticas o de proteínas transportadoras pueden conducir a
la acumulación de un metabolito o metal que daña varios tejidos. Por ejemplo, en la enfermedad de Wilson
(degeneración hepatolenticular), los niveles bajos de ceruloplasmina sérica dan como resultado un transporte
deficiente de iones de cobre libre (Cu2+) y el almacenamiento de cobre en tejidos como el cerebro, el hígado
y la córnea. Los signos clínicos resultantes pueden revertirse, al menos parcialmente, después de la
administración de d­penicilamina, un quelante de Cu2+ . Otros quelantes de cobre, como la anti­Lewisita
británica, pueden usarse junto con una dieta deficiente en cobre para revertir los signos clínicos de la
enfermedad de Wilson.

Terapia de reemplazo enzimático

La terapia de reemplazo enzimático mediante infusiones de plasma puede reducir temporalmente los niveles plasmáticos
del sustrato acumulado ceramida trihexósido en pacientes con enfermedad de Fabry. Los medicamentos son caros (los
costos actuales son de aproximadamente 250.000 dólares por año), lo que representa una barrera para el éxito del
tratamiento para muchos pacientes en todo el mundo. La terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Fabry
no es una cura, pero mejora el metabolismo, frena la progresión de la enfermedad y potencialmente revierte algunos
síntomas.
El trasplante de órganos puede considerarse una forma de reemplazo enzimático regionalizado.
En los pacientes con cistinosis, los cristales de cistina se acumulan en los riñones y la córnea. Cuando se trasplanta un
riñón con función enzimática normal a un paciente con cistinosis, la cistina no se acumula en las células de los túbulos
renales y la función renal tiende a permanecer normal. En un enfoque complementario, se está investigando el trasplante

de células madre para tratar diversas enfermedades, incluidas las oculares.

Terapia con vitaminas

La terapia con vitaminas parece ser beneficiosa en el tratamiento de dos trastornos autosómicos recesivos. En al menos
algunos pacientes con homocistinuria, la administración de vitamina B6 (piridoxina) disminuye la acumulación de
homocistina en el plasma y reduce la gravedad del trastorno. La terapia con vitamina A y vitamina E beneficia a algunos
pacientes con deterioro neurológico debido a abetalipoproteinemia; es probable que dicha terapia también retrase o
disminuya el desarrollo y la progresión de la degeneración retiniana. Se necesitan más ensayos terapéuticos a largo plazo
para definir mejor la eficacia de la terapia con vitaminas para estos trastornos metabólicos, y quizás otros.
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248 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Terapia con medicamentos

Diversos trastornos de origen genético pueden controlarse con un fármaco adecuado. Por ejemplo, la
acumulación excesiva de ácido úrico en la gota primaria puede prevenirse o reducirse bloqueando la actividad
de la enzima xantina oxidasa con el fármaco alopurinol o aumentando la excreción de ácido úrico por los
riñones con probenecid. En la hipercolesterolemia familiar, los niveles elevados de colesterol sérico a menudo
pueden reducirse mediante el uso de diversos fármacos reductores del colesterol o sustancias que se unen a
los ácidos biliares en el tracto gastrointestinal.

Manejo adecuado de secuelas y complicaciones

Algunas de las secuelas de enfermedades genéticas, como el glaucoma en el síndrome de Axenfeld­Rieger o
las cataratas en la RP, pueden tratarse con éxito para preservar o restaurar parcialmente la visión. Sin
embargo, es importante informar a los pacientes sobre cómo las secuelas o las opciones de tratamiento
pueden diferir según sus situaciones individuales.

Terapia génica
Se están realizando ensayos clínicos de terapia génica para un número limitado de genes; se dispone de un
reemplazo génico mediado por virus para enfermedades hereditarias de la retina (véase la discusión sobre
vo­retigene neparvovec­ rzyl en el Capítulo 5). El oftalmólogo está obligado a buscar cuidadosamente en las
bases de datos de ensayos clínicos en línea y en la literatura publicada ensayos de tratamiento o derivar al
paciente a otro profesional que realizará dicha búsqueda de ensayos de tratamiento para los que el paciente
pueda calificar. (Para una base de datos de estudios clínicos, consulte [Link]. )

Asesoramiento genético

El oftalmólogo que comprende los principios de la genética humana tiene una base para asesorar a los
pacientes sobre sus enfermedades. El asesoramiento genético imparte conocimientos sobre las enfermedades
humanas, incluido el diagnóstico genético y sus implicaciones oculares y sistémicas. El proceso de
asesoramiento genético ayuda a las personas, las parejas y las familias a comprender el riesgo de aparición
o recurrencia del trastorno dentro de la familia. Se proporciona información sobre el uso apropiado y las
implicaciones de las pruebas genéticas disponibles, junto con la interpretación de los resultados de las
pruebas, las opciones reproductivas y los datos sobre terapias, investigaciones y recursos. Los temas
psicosociales también son una parte integral de la discusión. El asesoramiento genético no es directivo y
aborda cuestiones éticas, así como la diversidad étnica y cultural con sensibilidad. Todo asesoramiento
genético se basa en los siguientes requisitos esenciales:

• Diagnóstico preciso: para derivar un diagnóstico preciso y específico, el médico debe tener un
conocimiento suficiente de la variedad de patología ocular humana.
■ Es imposible asesorar o derivar pacientes sobre la base de “nistagmo congénito”, “daltonismo” o
“degeneración macular”; estos son signos, no diagnósticos.
• Historial familiar completo: un historial familiar limitará las opciones de posibles patrones de herencia,
pero no necesariamente excluirá nuevas variantes, casos aislados de enfermedades recesivas y
reordenamientos cromosómicos en circunstancias individuales.
■ El oftalmólogo debe examinar (o disponer que se examine) a los padres, hermanos y otros
miembros de la familia para detectar manifestaciones leves de enfermedades dominantes o
estados de portador característicos en trastornos ligados al cromosoma X.
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Capítulo 6: Genética clínica • 249

■ Sólo un oftalmólogo conocerá y estará atento a los hallazgos atípicos de los trastornos oculares
hereditarios. Por ejemplo, la identificación de un adulto joven con los hallazgos del síndrome de
Usher (sordera prelingual, ceguera nocturna, constricción del campo visual y, en última instancia,
deterioro de la visión central) obliga al oftalmólogo a evaluar a un hermano menor que es sordo
congénito pero que "históricamente" no tiene problemas oculares. La probabilidad de que el
hermano tenga la misma enfermedad es muy alta.
• Comprensión de los aspectos genéticos y clínicos del trastorno: el oftalmólogo debe apreciar, quizás más
íntimamente que cualquier otro médico, cómo algunas enfermedades clínicamente similares heredadas
con el mismo patrón pueden ser el resultado de defectos diferentes e incluso no alélicos. Por ejemplo, las
implicaciones visuales y los pronósticos del albinismo tirosinasa­positivo y tirosinasa­negativo son
considerablemente diferentes.
■ El albinismo ocular se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X y es muy raro en mujeres,
mientras que el albinismo oculocutáneo se hereda de forma autosómica recesiva.
manera.

■ En otro ejemplo, el pseudoxantoma elástico es a menudo una enfermedad de aparición tardía

que tiene graves consecuencias para la enfermedad cardiovascular, el accidente cerebrovascular,
el sangrado gastrointestinal y la visión. El asesoramiento informado no es suficiente si el
oftalmólogo informa al paciente afectado sólo sobre la discapacidad visual asociada con las
estrías angioides sin prestar atención a la enfermedad completa y los riesgos para otros miembros de la familia.

Cuestiones relacionadas con el asesoramiento genético

Es importante recordar que un individuo afectado por una enfermedad hereditaria puede tener un rasgo
homocigótico recesivo. Por lo tanto, el oftalmólogo debe buscar consanguinidad parental, parentesco ambiguo
(no paternidad, incesto, adopción oculta) o una nueva variante patógena e indagar sobre la edad paterna (o de
los abuelos maternos) avanzada. La heterogeneidad puede complicar el diagnóstico. Las variantes patógenas
somáticas subyacen en algunas enfermedades, como la neurofibromatosis segmentaria o el retinoblastoma
unifocal unilateral. La falta de penetrancia o la expresividad leve en otros miembros de la familia deben descartarse
mediante un examen minucioso.
Sin embargo, las anomalías cromosómicas y las fenocopias causadas por infecciones o fármacos pueden ser la
causa de la afectación aislada. No obstante, la obligación del oftalmólogo de explicar el trastorno comienza con
un diagnóstico preciso y el establecimiento del modo de herencia.
El proceso de asesoramiento genético no es directivo; el asesor genético informa en lugar de aconsejar. Es
inadecuado, quizás incluso poco ético, que un asesor le diga al paciente lo que debe hacer (por ejemplo, no tener
hijos). Los asesores reconocen la capacidad de las personas y las familias para tomar decisiones adecuadas por
sí mismas en relación con su salud y sus opciones reproductivas de acuerdo con sus creencias y opiniones
personales; el papel del asesor es apoyarlos en el proceso de toma de decisiones.

En algunos casos, las pruebas genéticas para trastornos oculares pueden identificar una variante genética
patógena específica. Dichas pruebas pueden ayudar en el diagnóstico y potencialmente dar a los pacientes
opciones para participar en ensayos clínicos. Las pruebas también pueden identificar el estado de portador y las
variantes en individuos asintomáticos que tienen variantes patógenas familiares conocidas, lo que facilita el
diagnóstico temprano y la intervención posterior cuando esté disponible. Las implicaciones de estos resultados
requieren una consideración y asesoramiento cuidadosos porque la información a menudo afecta a otros
miembros de la familia además de la persona o personas que se sometieron a las pruebas. Las solicitudes de pruebas genéticas deb
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250 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Se debe evaluar cuidadosamente su cumplimiento con las pautas y las declaraciones de posición existentes que cubren
cuestiones éticas relacionadas. Por ejemplo, la solicitud de un padre de que se realicen pruebas genéticas para detectar una
enfermedad que se manifiesta en la edad adulta en un niño no está indicada cuando no existe un beneficio médico inmediato para el niño.

Problemas reproductivos
En el caso de un diagnóstico genético, el oftalmólogo que asesore a la persona debe explicar las opciones disponibles para la

planificación familiar. Algunas personas pueden optar por tener hijos a pesar de tener un alto riesgo estadístico de padecer un

trastorno. Esta decisión se basa en cómo perciben los desafíos sociales y psicológicos del trastorno. Por ejemplo, una mujer

portadora de protanopía puede tener una actitud considerablemente diferente hacia la reproducción que una mujer portadora de

RP ligada al cromosoma X o coroideremia, aunque el riesgo estadístico de tener un hijo afectado sea el mismo para cada

portadora.

Algunas personas pueden optar por retrasar la maternidad con la esperanza de que se produzcan avances médicos en el futuro.

Por diversas consideraciones personales y éticas, otras pueden optar por la anticoncepción, la interrupción del embarazo, la

esterilización o la adopción.

La inseminación artificial con donante es una opción útil para la planificación familiar cuando el padre tiene
una enfermedad dominante o ambos padres son portadores de un trastorno recesivo detectable bioquímicamente.
La inseminación artificial claramente no es aplicable cuando la madre está afectada por una variante autosómica
dominante o es portadora de un trastorno mitocondrial o ligado al cromosoma X. Por último, los óvulos de
donante, los embriones de donante y la maternidad subrogada, cuando estas opciones están disponibles,
pueden ser alternativas para algunas familias.

En algunas circunstancias, los resultados de las pruebas genéticas pueden llevar a una persona o a una pareja a considerar

la realización de pruebas prenatales o la tecnología de fertilización in vitro (FIV) con diagnóstico genético preimplantacional (DGP)

para evitar la recurrencia en sus hijos. El conocimiento de estas opciones y los posibles problemas éticos, sociales y culturales que

plantean es importante para los médicos.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal (PND) mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) para trastornos

bioquímicamente identificables (por ejemplo, enfermedad de Tay­Sachs, muchas mucopolisacaridosis y más de 100 otras

enfermedades) es útil en los escenarios genéticos adecuados.

Otras posibles indicaciones para la depresión posparto incluyen:

• edad materna avanzada o resultados positivos en pruebas prenatales, que conllevan

un mayor riesgo de anomalías cromosómicas
• α­fetoproteína sérica materna elevada, lo que sugiere un defecto del tubo neural

• presencia de marcadores blandos o anomalías fetales que podrían sugerir una anomalía cromosómica

Anormalidad o enfermedad genética

• presencia de una enfermedad familiar detectable mediante análisis de ADN

La amniocentesis suele realizarse entre las 15 y 16 semanas de gestación, cuando se puede obtener suficiente líquido y

células para realizar un cultivo y el riesgo de aborto materno es relativamente bajo. El riesgo de aborto espontáneo o morbilidad

fetal a causa del procedimiento es de aproximadamente el 0,5 %.

La CVS se puede utilizar para detectar anomalías cromosómicas en una etapa temprana de la gestación, aproximadamente a las

10 semanas de gestación. En este procedimiento, se obtiene tejido de la placenta mediante visualización ecográfica.

Luego se cultiva y se cariotipifica de manera similar a la utilizada para la amniocentesis. CVS

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Capítulo 6: Genética clínica • 251

Permite el diagnóstico en el primer trimestre, lo que puede conducir a una interrupción del embarazo más temprana y, por lo
tanto, más segura. La tasa de aborto espontáneo asociado con la biopsia de vellosidades coriónicas se estima en un 1%–2%.
Prueba de ADN fetal libre de células (cffDNA), a veces llamada detección prenatal de ADN libre de células,
Es una nueva técnica que examina el ADN fetal en el torrente sanguíneo materno. Se está desarrollando la prueba CffDNA
para permitir la DPP sin los riesgos asociados con la toma de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.
Las parejas que eligen la DPN mediante CVS o amniocentesis pueden enfrentar una ansiedad considerable acerca de
complicaciones, como la pérdida del embarazo, el tiempo de espera para obtener los resultados genéticos y, potencialmente,
la difícil decisión de interrumpir o no un embarazo afectado, un dilema que las parejas saben que pueden enfrentar
repetidamente con cada embarazo consecutivo.

Diagnóstico genético preimplantacional

El DGP permite la selección de embriones no afectados mediante pruebas previas a la implantación. Los embriones se
crean mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides, en la que se inyecta un solo espermatozoide en cada
óvulo en un intento de lograr la fertilización. El día 3 después de la fertilización, cuando cada embrión consta de 6 a 8 células,
se extrae 1 célula (blastómero) por embrión. Se extrae ADN de estas células y se amplifica mediante reacción en cadena de
polimerasa fluorescente para hacer millones de copias de la región de ADN relevante, que luego se secuencia para
proporcionar un diagnóstico confiable del estado de la variante genética en cada embrión. Los embriones no afectados se
transfieren al útero el día 4 o 5. Por lo general, no se transfieren más de 1 o 2 embriones para evitar la posibilidad de
nacimientos múltiples.

El DGP es aceptable para muchas parejas y, para algunas, representa una alternativa valiosa a la DPP. Para algunas
parejas que tienen una objeción moral o religiosa a la interrupción del embarazo y que corren el riesgo de tener un hijo con
una enfermedad genética, esta técnica puede brindar la oportunidad de tener un hijo no afectado. Sin embargo, de manera
similar a los métodos de DPP discutidos anteriormente, el DGP puede estar asociado con estrés y ansiedad para las parejas.
Otras preocupaciones incluyen el alto costo de la FIV y las pruebas genéticas (que a menudo no cubre el seguro) y las bajas
tasas de embarazo por FIV. El DGP ha planteado cuestiones éticas sobre la destrucción de embriones y la selección del
sexo, y también se ha debatido la cuestión de la eugenesia (selección por rasgos no médicos percibidos como favorables).

Así como las enfermedades difieren entre individuos, también lo hacen las preocupaciones y creencias de los distintos
padres; por lo tanto, la aceptabilidad de las distintas tecnologías reproductivas debe discutirse con cada pareja.

Derivación a proveedores de apoyo para personas con discapacidad

Las derivaciones a agencias locales, regionales o nacionales, grupos de apoyo o fundaciones que brindan servicios para
personas con una enfermedad en particular suelen brindar un beneficio considerable a las personas y las familias. Estas
organizaciones incluyen agencias locales y estatales para personas ciegas o con problemas visuales, programas de
educación escolar especial y grupos de consumidores apropiados. Las agencias o los grupos de apoyo pueden ayudar en
gran medida a la persona o la familia a adaptarse a las discapacidades visuales cambiantes, en particular cuando la
discapacidad es crónica y progresiva. Dichos grupos también permiten que las personas o las familias con un trastorno
genético en particular conozcan a otras personas con la misma afección que pueden brindarles apoyo y asesoramiento.

Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano. Asesoramiento, apoyo y defensa genética
grupos en línea. Consultado el 20 de diciembre de 2022. www . genome . gov / 11510370
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252 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Recomendaciones para pruebas genéticas de enfermedades oculares hereditarias

El Grupo de Trabajo sobre Pruebas Genéticas de la AAO ha declarado que, cuando se realizan, interpretan y aplican
adecuadamente, las pruebas genéticas pueden mejorar la precisión del diagnóstico, el pronóstico y el asesoramiento
genético, reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad en familias en riesgo y facilitar la prestación de una
atención personalizada. Al igual que otras formas de intervención médica, las pruebas genéticas conllevan riesgos
específicos que varían de un paciente a otro y de una familia a otra. Los resultados de una prueba genética pueden
afectar los planes de tener hijos, generar culpa o ansiedad y complicar las relaciones familiares. Por estos motivos, se
debe proporcionar asesoramiento especializado a todas las personas que se sometan a pruebas genéticas para
maximizar los beneficios y minimizar los riesgos.
Las recomendaciones del Grupo de Trabajo de la AAO son las siguientes:

1. Ofrecer pruebas genéticas a los pacientes con hallazgos clínicos que sugieran un trastorno mendeliano cuyos
genes causantes hayan sido identificados. Si no está familiarizado con dichas pruebas, remítalo a un
médico o consejero que esté familiarizado con ellas. En todos los casos, asegúrese de que el paciente reciba
asesoramiento de un médico con experiencia en enfermedades hereditarias o de un consejero genético
certificado.
2. Utilizar laboratorios aprobados por la Enmienda de Mejora de los Laboratorios Clínicos para todas las
pruebas clínicas. Cuando sea posible, utilizar laboratorios que incluyan en sus informes estimaciones de
la patogenicidad de las variantes genéticas observadas que se basen en una revisión de la literatura
médica y bases de datos de variantes causantes y no causantes de enfermedades.

3. Proporcionar una copia de cada informe de prueba genética al paciente para que pueda buscar de forma
independiente información específica del mecanismo, como la disponibilidad de ensayos clínicos específicos
del gen, si el paciente desea hacerlo.
4. Evitar las pruebas genéticas directas al consumidor y disuadir a los pacientes de que se hagan esas pruebas
por sí mismos. Fomentar la participación de un médico capacitado, un asesor genético o ambos para todas
las pruebas genéticas, de modo que se pueda proporcionar una interpretación y un asesoramiento
adecuados.
5. Evitar las pruebas paralelas innecesarias; solicitar las pruebas más específicas disponibles, teniendo en
cuenta los hallazgos clínicos del paciente. Restringir las estrategias masivamente paralelas, como la
secuenciación completa del exoma y del genoma, a los estudios de investigación realizados en centros de
atención terciaria.
6. Evitar las pruebas genéticas de rutina para trastornos genéticamente complejos como la degeneración
macular relacionada con la edad y el glaucoma primario de ángulo abierto de aparición tardía hasta que se
haya demostrado en uno o más ensayos clínicos prospectivos publicados que estrategias específicas de
tratamiento o vigilancia son beneficiosas para individuos con genotipos específicos asociados a la
enfermedad. Mientras tanto, limitar la genotipificación de dichos pacientes a estudios de investigación.
7. Evitar realizar pruebas a menores asintomáticos con trastornos intratables, excepto en circunstancias
extraordinarias. En los pocos casos en los que se considere que se justifica realizar dichas pruebas, se
deben tomar las siguientes medidas antes de realizarlas: a) los padres y el niño deben recibir asesoramiento
genético formal; b) el consejero certificado o el médico que realice el asesoramiento debe expresar su
opinión por escrito de que la prueba es lo mejor para la familia; y c) todos los padres con responsabilidad de
custodia del niño deben estar de acuerdo por escrito con la decisión de realizar la prueba.
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CAPÍTULO 6: Genética clínica • 253

Grupo de trabajo de la AAO sobre pruebas genéticas; Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, et al. Recomendar­
Recomendaciones para las pruebas genéticas de enfermedades oculares hereditarias 2014. Declaración
clínica. Academia Estadounidense de Oftalmología; 2014. Consultado el 3 de febrero de 2023. [Link]/
education/clinicalstatement/recommendationsgenetictestingofinheritedeyed
Centro Nacional de Información Biotecnológica. GTR: Gene tic Testing Registry. Biblioteca Nacional de
Medicina de los Estados Unidos. Consultado el 3 de febrero de 2023. [Link]/gtr
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PARTE IV

Bioquímica y

Metabolismo
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Introducción

En los últimos 15 a 20 años se han logrado avances considerables en la comprensión de la

bioquímica de la visión, como lo demuestran las numerosas revisiones, artículos de investigación y
libros publicados durante este tiempo. La Parte IV, Bioquímica y metabolismo, fue escrita para
profesionales y residentes en oftalmología, así como para estudiantes e investigadores que buscan
una imagen concisa del estado actual del conocimiento de la bioquímica del ojo. La nueva
información sobre la bioquímica de la visión ha ido acompañada de una mayor especialización entre
los investigadores oftálmicos. Estos capítulos cubren la mayoría de las áreas de investigación en
bioquímica ocular, incluida la película lagrimal; la córnea; el humor acuoso, el iris y el cuerpo ciliar;
el cristalino; el vítreo; la retina; el epitelio pigmentario de la retina; y los radicales libres y
antioxidantes. El texto relaciona la ciencia básica con los problemas clínicos que pueden encontrarse
durante la formación de residencia y en la práctica posterior.

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CAPÍTULO 7

Película lagrimal

Este capítulo incluye un vídeo relacionado. Para acceder a este contenido, _ sección02 o escanear el código QR
acceda a [Link]/bcscvideo code en el texto.

Reflejos
• La película lagrimal es la primera estructura ocular que encuentra la luz. Debido a que el índice de refracción del
aire es menor que el de la película lagrimal, la interfaz entre el aire y la película lagrimal en la superficie de la

córnea constituye un elemento refractivo importante del ojo, que dirige la luz hacia la córnea.

• La evidencia apoya un modelo de dos fases de la película lagrimal, en la que una capa lipídica recubre
una capa mucosa­acuosa.
• La osmolaridad elevada de la película lagrimal es diagnóstica del síndrome del ojo seco.
• Cada vez hay más pruebas de que la inflamación de la superficie ocular es parte integral del proceso
Teología del síndrome del ojo seco.

Descripción general de la película lagrimal

Las lágrimas humanas se distribuyen por la superficie ocular, que incluye la córnea y la conjuntiva. La película lagrimal

se visualiza con mayor facilidad por encima del párpado inferior, donde forma el menisco lagrimal (franja lagrimal
marginal) (Video 7­1, Fig. 7­1).

VIDEO 7­1 Película lagrimal.

Cortesía de Lyndon Jones, PhD, DSc; Jennifer P. Craig, PhD;
James Wolffsohn, OD, PhD, Centro de Investigación y Educación Ocular,
Universidad de Waterloo. De Tear Film & Ocular Surface Society, TFOS DEWS II.

Las funciones principales de la película lagrimal son:

• Proporcionar una superficie óptica lisa en la interfaz aire­córnea.

• permitir la difusión de oxígeno y otros nutrientes
• sirven como medio para eliminar residuos y proteger la superficie ocular

La película lagrimal protege la córnea y, en última instancia, todo el ojo al transportar los componentes y
los desechos de las lágrimas a los puntos lagrimales, proporcionando un medio para los agentes
antimicrobianos (por ejemplo, lisozima y lactoferrina) e inmunoglobulinas, y evitando la desecación de la
barrera de la superficie ocular.

259
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260 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Figura 7­1 Dibujo esquemático del menisco lagrimal (mostrado en azul). (Ilustración de Cyndie CH Wooley).

Históricamente, la película lagrimal se consideraba un “sándwich” de tres capas compuesto por distintas
capas lipídicas, acuosas y mucinas. Actualmente, la evidencia respalda un modelo de dos fases de la película
lagrimal, en el que una capa lipídica recubre una fase mucoacuosa (Fig. 7­2). Los componentes de la película
lagrimal (lípidos, mucinas, proteínas y sales) pueden interactuar para evitar la evaporación y el colapso de la
película lagrimal; sin embargo, se necesitan estudios adicionales para confirmar este concepto.
Las mediciones del espesor de la película lagrimal han variado ampliamente, pero estudios recientes que
utilizan tomografía de coherencia óptica (OCT) y reflectometría han determinado que la película lagrimal tiene
un espesor de aproximadamente 3,4 μm. El volumen de lágrimas en estado estable es de 7,4 μL para el ojo
no anestesiado y de 2,6 μL para el ojo anestesiado; este volumen disminuye con la edad. La Tabla 7­1 enumera
las propiedades de la película lagrimal humana normal.

PERLA CLÍNICA
La cantidad máxima de líquido que puede retener un ojo antes de lagrimear es de 25 a 30 μL. Como la cantidad
promedio de gotas oftálmicas es de 45 μL, nunca es necesario usar más de una gota a la vez.

Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, et al. Informe de fisiopatología de TFOS DEWS II. Ocul Surf.
2017;15(3):438–510. Errata en: Ocul Surf. 2019;17(4):842.
Craig JP, Nelson JD, Azar DT, et al. Resumen ejecutivo del informe TFOS DEWS II. Ocul Surf.
2017;15(4):802–812.
Willcox MDP, Argüeso P, Georgiev GA, et al. Informe de película lagrimal de TFOS DEWS II. Ocul Surf.
2017;15(3):366–403.
Yokoi N, Georgiev GA. Diagnóstico del ojo seco basado en la película lagrimal. Jpn J Ophthalmol. 2019;
63(2):127–136.
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Capítulo 7: Película lagrimal • 261

Capa lipídica

Capa mucoacuosa

Glicocáliz

Epitelio

Mucina que atraviesa la membrana Inmunoglobulina A

Mucina escindida que atraviesa la membrana Lisozima
Mucina formadora de gel Transferrina
Galectina­3 Factor trébol

Figura 7­2 Modelo de dos fases de la película lagrimal. Dibujo esquemático de la estructura de la película lagrimal que muestra la capa lipídica externa, la capa
mucoacuosa y el glicocáliz que reposa sobre las microvellosidades apicales del epitelio de la superficie ocular. (Reproducido con autorización de Willcox MDP,
Argüeso P, Georgiev GA, et al. TFOS DEWS II tear film report. Ocul Surf. 2017;15(3):366–403.)

Tabla 7­1 Propiedades aproximadas de la película lagrimal humana normal

Composición Agua 98,2%

Sólido 1,8%
Espesor Total 3,4 μm
Capa lipídica 0,015–0,16 μm
Volumen Sin anestesia 7,4 μl
Anestesiado 2,6 μl
Tasa de secreción Sin anestesia
Schirmer 3,8 μL/min
Fluorofotometría 0,9 μL/min
Anestesiado
Schirmer 1,8 μL/min
Fluorofotometría 0,3 μL/min
Tasa de rotación Normal 12%–16%/min
Estimulado 300%/min

Tasa de evaporación 0,06 μL/cm2 /min

Osmolaridad 296–308 mOsm/L

pH 6,5–7,6

Electrolitos Na+ 134–170 mmol/L 26–

K+ 42 mmol/L 0,5
Ca2+ mmol/L 0,3–
Mg2+ 0,6 mmol/L 120–
Cl 135 mmol/L 26 mmol/
– hCO3– L
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262 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Capa lipídica
La capa más externa de la película lagrimal, o capa lipídica, tiene las siguientes funciones:

• impide la evaporación de la película lagrimal

• contribuye a las propiedades ópticas de la película lagrimal debido a su posición en la
Interfaz entre el aire y la película lagrimal

• mantiene una barrera hidrofóbica (banda lipídica) que evita el desbordamiento de lágrimas al disminuir la
tensión superficial
• evita que las lágrimas dañen el borde del párpado.

La capa lipídica tiene un espesor aproximado de 43 nm y contiene lípidos polares y no polares en multicapas
con una composición lipídica compleja. Los fosfolípidos anfifílicos polares interactúan con la capa mucoacuosa, y
una capa gruesa de lípidos hidrófobos no polares ocupa la capa más externa en la interfaz aire­ojo. Estos
fosfolípidos son secretados principalmente por las glándulas de Meibomio (tarsales), que se encuentran en la
placa tarsal de los párpados superior e inferior y son irrigadas por nervios parasimpáticos que son colinesterasa
positivos y contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). Los nervios simpáticos y sensoriales están presentes,
pero escasamente distribuidos. Los nervios neuropéptido Y (NPY) positivos son abundantes.

Existen aproximadamente entre 30 y 40 glándulas de Meibomio en el párpado superior y entre 20 y 30 en el

párpado inferior. El orificio de cada glándula se abre hacia la piel del borde palpebral, entre la línea gris tarsal y la
unión mucocutánea (véase el Capítulo 1, Fig. 1­30). Las glándulas sebáceas de Zeis, ubicadas en el borde
palpebral cerca de las raíces de las pestañas, también secretan lípidos, que se incorporan a la película lagrimal.
Clínicamente, la evaporación de la película lagrimal se puede evaluar evaluando el tiempo de ruptura de la lágrima
(véase la Sección 8 del BCSC, Enfermedades externas y córnea).
El punto de fusión de la secreción de las glándulas de Meibomio varía de 32 °C a 40 °C. Con la espesación
de las glándulas de Meibomio en la blefaritis marginal crónica, el punto de fusión se eleva y las secreciones se
estancan. En un estudio para determinar si el espesor de la capa lipídica de la película lagrimal se alteró después
de la terapia con compresas húmedas y tibias, las muestras de secreciones de Meibomio de sujetos sin disfunción
de las glándulas de Meibomio (MGD) comenzaron a fundirse a 32 °C, mientras que las muestras de secreciones
de sujetos con MGD comenzaron a fundirse a 35 °C. Cinco minutos después del inicio de la terapia con
compresas, el espesor de la capa lipídica de la película lagrimal aumentó en más del 80%.

Capa mucoacuosa
Las funciones de la capa mucoacuosa son las siguientes:

• transmite oxígeno al epitelio corneal avascular

• mantiene una composición electrolítica constante sobre el epitelio de la superficie ocular
• proporciona una defensa antibacteriana y antiviral
• suaviza pequeñas irregularidades de la superficie corneal anterior
• convierte el epitelio corneal de una capa hidrófoba a una hidrófila, lo que es
Esencial para la distribución uniforme y espontánea de la película lagrimal.
• interactúa con la capa lipídica de la lágrima para reducir la tensión superficial, estabilizando así la lágrima.
película

• lubrica los párpados a medida que pasan sobre el globo ocular

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Capítulo 7: Película lagrimal • 263

Componente acuoso
El estrato acuoso central es secretado por las glándulas lagrimales principales y accesorias (véase Capítulo 1, Fig.
1­40). La glándula lagrimal principal está dividida en dos partes anatómicas, los lóbulos orbital y palpebral, por el
cuerno lateral de la aponeurosis del elevador. Las glándulas de Krause, que constituyen dos tercios de las glándulas
lagrimales accesorias, están ubicadas en la parte lateral del fórnix superior. Varias glándulas de Krause también están
presentes en el fórnix inferior. Las glándulas de Wolfring están ubicadas de forma variable a lo largo del margen
proximal de cada tarso. Las glándulas lagrimales accesorias son estructuralmente como la glándula lagrimal principal.

El estrato acuoso está formado por electrolitos, agua y proteínas. Los electrolitos y las moléculas pequeñas
regulan el flujo osmótico de los fluidos entre las células epiteliales de la córnea y la película lagrimal, regulan el pH de
la lágrima (un promedio de 6,5 a 7,6) y actúan como cofactores enzimáticos para controlar la permeabilidad de la
membrana. La concentración de sodio (Na+) de las lágrimas es paralela a la del suero; sin embargo, la concentración
de potasio (K+ ) es de 5 a 7 veces mayor que la del suero. Na+ , K+ ,

y el cloruro (Cl– ) regulan el flujo osmótico de fluidos desde la córnea hasta la película lagrimal y, por lo tanto,
contribuyen a la claridad corneal. El bicarbonato (HCO3 – ) regula el pH de las lágrimas. Otros electrolitos lagrimales
3–
(Fe2+ , Cu2+) , Mg2+ , Ca2+ , PO4 ) son cofactores enzimáticos.

PERLA CLÍNICA

En algunos casos de edema corneal (por ejemplo, distrofia de Fuchs), se utiliza solución salina hipertónica para
ayudar a deshidratar la córnea.

Los solutos de la película lagrimal incluyen urea, glucosa, lactato, citrato, ascorbato y aminoácidos. Todos
ingresan a la capa mucoacuosa de la película lagrimal a través de la circulación sistémica y sus concentraciones son
paralelas a las de los niveles séricos. Los niveles de glucosa en ayunas en las lágrimas son de 3,6 a 4,1 mg/ml en
personas con y sin diabetes. Sin embargo, después de una carga oral de glucosa de 100 mg, los niveles de glucosa
en las lágrimas superan los 11 mg/ml en el 96 % de las personas diabéticas analizadas.
Las proteínas de la capa mucoacuosa de la película lagrimal incluyen inmunoglobulina (Ig) A e IgA secretora
(sIgA). La IgA es formada por células plasmáticas en los tejidos intersticiales de las glándulas lagrimales principales y
accesorias (ver Capítulo 1, Fig. 1­42) y por la sustancia propia de la conjuntiva. El componente secretor se produce
dentro de los acinos de las glándulas lagrimales, y la sIgA se secreta en el lumen de las glándulas lagrimales
principales y accesorias. La IgA desempeña un papel en los mecanismos locales de defensa del huésped del ojo
externo, como lo demuestra el aumento de los niveles de IgA e IgG en las lágrimas humanas asociadas con la
inflamación ocular. Otras inmunoglobulinas en las lágrimas son IgM, IgD e IgE.

La conjuntivitis primaveral provoca niveles elevados de IgE en suero y en las lágrimas, un mayor número de
células plasmáticas productoras de IgE en las papilas gigantes de la conjuntiva tarsal superior y niveles elevados de
histamina. Los niveles elevados de histamina en las lágrimas respaldan el concepto de desgranulación de los
mastocitos TC (que contienen triptasa y proteinasa quimotripsina) conjuntival, desencadenada por la interacción de la
IgE con el antígeno. Los mastocitos TC son exclusivos de la conjuntiva y son específicamente sensibles a los
estabilizadores tópicos de mastocitos disponibles comercialmente.
Los niveles de metaloproteinasa de matriz 9 (MMP­9) en la película lagrimal están elevados en pacientes con
trastornos graves que afectan la superficie ocular, incluido el síndrome de Sjögren y la enfermedad de injerto contra
huésped, así como en pacientes después de una queratomileusis in situ con láser (LASIK). MMP­9
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264 • Fundamentos y principios de la oftalmología

escinde los componentes de la membrana basal epitelial y las proteínas de unión estrecha. Los niveles de MMP­9 son
paralelos a la gravedad de la tinción corneal y pueden representar un signo del síndrome del ojo seco en etapa avanzada
(DES). Además, la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM­1) se regula positivamente en los linfocitos
y/o células endoteliales vasculares, lo que da como resultado la migración linfocítica a los tejidos lagrimales y conjuntivales
en el DES.

PERLA CLÍNICA
La adhesión de los linfocitos a la ICAM está bloqueada por lifitegrast, un agente terapéutico para el DeS
(véase la sección Disfunción lagrimal, más adelante en este capítulo).

La lisozima, la lactoferrina, la fosfolipasa A2 del grupo II , las lipocalinas y las defensinas son componentes
antimicrobianos importantes de la capa mucoacuosa. También está presente el interferón, que inhibe la replicación viral
y puede ayudar a limitar la gravedad de la queratitis herpética.
Además, la capa mucoacuosa de la película lagrimal contiene una amplia gama de citocinas y factores de
crecimiento, entre los que se incluyen el factor de crecimiento transformante β, el factor de crecimiento epidérmico, el
factor de crecimiento de fibroblastos β, las interleucinas 1α y 1β y el factor de necrosis tumoral α. Estos componentes
pueden desempeñar un papel en la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales de la córnea y la
conjuntiva. También pueden regular la cicatrización de las heridas de la superficie ocular.

Componente de mucina
El componente mucina de la capa mucoacuosa recubre las micróplicas de las células epiteliales corneales superficiales y
forma una red fina sobre la superficie conjuntival. Además de mucina, contiene proteínas, electrolitos, agua y carbohidratos
en un glicocáliz polar.
Las mucinas son glicoproteínas; tienen una estructura proteica modificada por la adición covalente de múltiples cadenas
largas de carbohidratos compuestas de moléculas de azúcar repetidas unidas de extremo a extremo (ver Figura 7­2).

Dentro del cuerpo se producen dos tipos principales de mucinas: secretadas y de membrana.
Las mucinas secretadas son

• dividido en mucinas formadoras de gel y mucinas solubles

• liberado al entorno extracelular

• secretada principalmente por las células caliciformes de la conjuntiva

Las mucinas que atraviesan la membrana (también llamadas mucinas ancladas a la membrana, unidas a la membrana o
unidas a la membrana) son

• incrustado en la bicapa lipídica de las células

• expresado por las células escamosas estratificadas de los epitelios conjuntival y corneal

Algunos médicos creen que las mucinas que atraviesan la membrana ayudan a distribuir las mucinas secretadas por
toda la superficie ocular. Ambas son secretadas mínimamente por la glándula lagrimal principal.
Las células caliciformes producen mucina a una tasa de 2 a 3 μL/día en contraste con los 2 a 3 mL/día de producción de
lágrimas acuosas.
La disfunción lagrimal puede ocurrir cuando las mucinas lagrimales son deficientes en número (p. ej., en la
deficiencia de vitamina A y la destrucción conjuntival), excesivas en número (p. ej., en el hipertiroidismo;
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Capítulo 7: Película lagrimal • 265

estimulación de cuerpo extraño; y conjuntivitis alérgica, primaveral y papilar gigante) o alterada bioquímicamente (por
ejemplo, en queratoconjuntivitis).

PERLA CLÍNICA

La secreción mucosa difiere en diversas afecciones. Por ejemplo, la mucosidad fibrosa, fina y translúcida es
característica de la DeS; la mucosidad globular y costrosa se presenta en la infección; y las hebras de mucosidad
espesas, tenaces y elásticas están presentes en la conjuntivitis primaveral. Consulte la Sección 8 de BCSC,
Enfermedad externa y córnea, para obtener más información sobre estas afecciones.

Secreción lagrimal

Contrariamente a la creencia anterior, que atribuía la secreción básica a las glándulas lagrimales
accesorias de Krause y Wolfring y la secreción refleja a la glándula lagrimal principal, ahora se piensa
que todas las glándulas lagrimales funcionan como una unidad en conjunción con la superficie ocular y
el cerebro. Además, la córnea y la conjuntiva pueden responder secretando electrolitos, agua y mucinas.

Aunque las glándulas de Meibomio están inervadas, no se sabe si los nervios median la secreción de lípidos de estas
glándulas. La secreción refleja de lágrimas está mediada neuralmente y se induce en respuesta a la irritación física (es
decir, estimulación sensorial superficial de la córnea y la conjuntiva por medios mecánicos, térmicos o químicos), factores
psicógenos y luz brillante. La inducción de nervios sensoriales por un reflejo neural local activa los nervios parasimpáticos
y simpáticos que inervan las glándulas lagrimales y los epitelios, lo que provoca la secreción (Fig. 7­3; consulte también el
Capítulo 3, Video 3­2). La tasa de recambio lagrimal es significativamente menor en pacientes sintomáticos con ojo seco
(5%) que en pacientes asintomáticos con ojo seco (12%).

Se ha aceptado ampliamente un mecanismo de retroalimentación neuronal para la secreción de lágrimas. La córnea

y la glándula lagrimal no están conectadas directamente; sin embargo, el daño corneal afecta profundamente a la glándula
lagrimal, que, a su vez, regula negativamente la producción de lágrimas. En la teoría del círculo vicioso del DES, esta
regulación negativa se debe a la secreción de citocinas inflamatorias que bloquean las señales neuronales para la secreción
de lágrimas. El ciclo de retroalimentación, iniciado por la inflamación en la superficie del ojo (causada por varios factores,
incluyendo blefaritis, fármacos tópicos y sistémicos, conjuntivitis alérgica y microbiana, uso de lentes de contacto, cirugías
oculares refractivas y de otro tipo, y enfermedades autoinmunes), suprime o degrada aún más la función de la glándula
lagrimal, creando un círculo vicioso que empeora el DES (Fig. 7­4).

Las hormonas peptídicas y esteroides constituyen otro mecanismo para estimular la secreción lagrimal.
creación (además de los nervios), de la siguiente manera:

• Las hormonas peptídicas, incluida la hormona estimulante de los melanocitos α (α­MSH) y la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH), estimulan la secreción de proteínas de la glándula lagrimal principal.

• Las hormonas esteroides, específicamente los andrógenos, estimulan la secreción de sIgA de la

glándula lagrimal principal y lípidos de las glándulas de Meibomio.
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266 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Nervio nasociliar
Nervio frontal
Nervio lagrimal
Glándula lagrimal
Ciliar Ciliar largo
ganglio nervio Lagrimal accesorio
glándulas
Arteria carótida
Núcleo
CN V
Meibomio
Superior CN V1 glándula
salivatorio
núcleo
CN V2

CN V3
Motor CN VII
núcleo
Conjuntival y
aferentes corneales
Nervio infraorbitario
Geniculado Esfenopalatino
ganglio ganglio Fibras sensoriales aferentes
Fibras parasimpáticas eferentes
Fibras simpáticas eferentes

Figura 7­3 Nervios sensoriales y motores que conectan los componentes de la unidad funcional lagrimal. La sensibilidad (aferente)
de la superficie ocular es proporcionada por ramas del nervio ciliar largo de la división oftálmica del par craneal V (NC V1 ). Las
fibras eferentes de ambos miembros del sistema nervioso autónomo estimulan la secreción lagrimal en las glándulas lagrimales
principal y accesoria. (Modificado con autorización de Pflugfelder SC, Beuerman RW, Stern ME, eds. Dry Eye and Ocular Surface
Disorders. Marcel Dekker; 2004:12.)

El movimiento de los párpados es importante para la renovación, distribución, recambio y drenaje de

la película lagrimal. Cuando los párpados se cierran en un parpadeo completo, los fórnices superior e
inferior se comprimen por la fuerza de los músculos preseptales y los párpados se mueven uno hacia el
otro, mientras que el párpado superior recorre una distancia mayor y ejerce fuerza sobre el globo ocular.
Esta fuerza limpia la superficie anterior de los residuos y de cualquier mucina insoluble y expulsa las
secreciones de las glándulas de Meibomio. El párpado inferior se mueve horizontalmente en dirección
nasal y empuja el líquido lagrimal y los residuos hacia los puntos lagrimales superior e inferior. Cuando se
abren los párpados, la película lagrimal se redistribuye. El párpado superior tira de la fase mucoacuosa de
la película lagrimal por acción capilar. La capa lipídica se extiende tan rápido como se mueven los párpados,
de modo que ninguna zona de la película lagrimal queda sin cubrir por los lípidos.

PERLA CLÍNICA
Los parpadeos incompletos o poco frecuentes (por ejemplo, debido a la enfermedad de Parkinson o la parálisis de Bell)
pueden provocar una distribución ineficaz de la película lagrimal, lo que produce DeS.

Consulte la Sección 7 del BCSC, Cirugía plástica oculofacial y orbital, que analiza el sistema lagrimal
en profundidad, con numerosas ilustraciones.

Stern ME, Gao J, Siemasko KF, Beuerman RW, Pflugfelder SC. El papel de la membrana funcional lagrimal
Unidad de fisiopatología del ojo seco. Exp Eye Res. 2004;78(3):409–416.
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Capítulo 7: Película lagrimal • 267

Figura 7­4 Teoría del círculo vicioso del DES. Los factores de riesgo o factores causales se muestran en el exterior del
círculo; los mecanismos patológicos internos se muestran en el interior. Los factores causales externos son procesos
independientes o interactuantes que pueden conducir a la entrada en el círculo, y cualquier forma de DES puede
interactuar con otras formas y exacerbarlas. Los mecanismos patológicos internos también interactúan, ya que la
actividad en un área exacerba otro proceso. LASIK = queratomileusis in situ con láser; MGD = disfunción de la glándula
de Meibomio; MMP = metaloproteinasa de matriz.
(Reproducido con autorización de Baudouin C, Messmer EM, Aragona P, et al. Revisando el círculo vicioso de la enfermedad del
ojo seco: un enfoque en la fisiopatología de la disfunción de la glándula de Meibomio. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):300–306.)

Disfunción lagrimal
Puede producirse una anomalía cualitativa o cuantitativa de la película lagrimal como resultado de

• cambio en la cantidad de película lagrimal

• cambio en la composición de la película lagrimal

• dispersión desigual de la película lagrimal debido a irregularidades en la superficie corneal

• en la distribución efectiva de la película lagrimal causada por la incongruencia entre el párpado y el globo ocular
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268 • Fundamentos y principios de la oftalmología

La cantidad o composición de la película lagrimal puede cambiar debido a deficiencia acuosa, deficiencia o
exceso de mucina (con o sin deficiencia acuosa asociada), anomalía lipídica (disfunción de la glándula de Meibomio) y/
o exposición de la superficie ocular. Los factores que desencadenan una película lagrimal disfuncional son
multifactoriales (ver Figura 7­4).
Los aumentos en la osmolaridad de la película lagrimal son diagnósticos de DES y pueden encontrarse en casos
de blefaritis y con el uso de lentes de contacto. La película lagrimal se distribuye de manera desigual en una superficie
corneal o limbar irregular (inflamación, cicatrización, cambios distróficos) o un ajuste deficiente de las lentes de contacto.
La incongruencia entre el párpado y el globo ocular es consecuencia de una disfunción congénita, traumática o
neurogénica del párpado o de un mecanismo de parpadeo ausente o disfuncional, y da lugar a una distribución ineficaz
de la película lagrimal. Además, aunque el equilibrio hormonal general es único para cada persona, las deficiencias de
estrógenos y andrógenos (combinadas con el estrés, la contaminación y una mala alimentación) producen una serie de
signos y síntomas, entre ellos el ojo seco, especialmente en mujeres posmenopáusicas.
Además, la calidad y cantidad de la película lagrimal disminuye con la edad. Los factores ambientales como el aire
acondicionado, el aire seco y el viento también pueden provocar disfunción lagrimal. Las pruebas diagnósticas para la
disfunción lagrimal incluyen el tiempo de ruptura de la lágrima, la tinción con fluoresceína y la lisamina.

Ambiente
AGREGAR
Baja humedad, alta velocidad del viento, alta temperatura.
EDE

Evaporación
NSDE­KCS
Envejecimiento
Bajo Alto
Nivel bajo de andrógenos Lagrimal
fluir evaporación
secreción
Lágrima
SSDE
hiperosmolaridad
Autoinmunidad
DMG
Activar
Lagrimal
epitelial
MAPK+
obstrucción + Blefaritis anterior
Aumentó NFkB Lágrima Flora del párpado, lipasas,
impulso reflejo
película
esterasas, detergentes

Sistémico inestabilidad
drogas
IL­1, IL­17
IFN­ Deficiente o
Parpadeo TNF­+ TF inestable
MMP capa lipídica
Bloqueo
de reflejos
Síntomas
Célula caliciforme y
pérdida de mucina del glicocáliz
Deficiencia
Deficiencia de vitamina A
de vitamina A
Daño epitelial
Compensación IencyAlergia
Ocularocular
todo­
Apoptosis Conservantes
Refractivo Conservación de energía

cirugía Ropa deDesgaste

CL ves CL
Desgaste CL Friccional
Anestesia Estrés superficial daño

Figura 7­5 Mediadores inflamatorios en el síndrome de Sjögren. ADDE = ojo seco por deficiencia acuosa; CL =
lente de contacto; EDE = ojo seco evaporativo; IFN­γ = interferón gamma; IL­1, IL­17 = interleucinas 1 y 17; KCS
= queratoconjuntivitis seca; MAPK = proteína quinasa activada por mitógenos; MGD = disfunción de la glándula
de Meibomio; MMP = metaloproteinasas de matriz; NFκB = factor nuclear kappa, potenciador de la cadena ligera
de las células B activadas; NSDE = ojo seco no asociado a Sjögren; SSDE = ojo seco asociado a Sjögren; TNF­
α = factor de necrosis tumoral alfa; TF = película lagrimal. (Modificado de Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, et al.
Informe de fisiopatología de TFOS DEWS II. Ocul Surf. 2017;15(3):438–510. Con autorización de Elsevier.)
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Capítulo 7: Película lagrimal • 269

Artritis reumatoide
Síndrome de Sjögren

Enfermedad epitelial de la superficie ocular

Disfunción secretora (queratoconjuntivitis seca)
Glándula lagrimal Hiperosmolar
Glándula de Meibomio lágrimas

Inflamación de la superficie ocular

CL C.S.,T
XX incógnita incógnita

Sexo femenino
do
Deficiencia de andrógenos Adhesión Célula T incógnita
Apoptosis de MMP
Moléculas infiltración incógnita

CALLE

Citocinas
Quimiocinas

Figura 7­6 Objetivos de las terapias antiinflamatorias para el síndrome del ojo seco. C = ciclosporina A; L = lifitegrast;
MMP = metaloproteinasas de matriz; S = (cortico)esteroides; T = tetraciclina. (Modificado con autorización de Pflugfelder
SC. Antiinflammatory therapy for dry eye. Am J Ophthalmol. 2004;137(2):400.)

tinción verde, tinción rosa de bengala, prueba de osmolaridad, prueba de Schirmer, evaluación del menisco
lagrimal y prueba de MMP­9.
Cada vez hay más pruebas de que el síndrome de Down está asociado a la inflamación de la superficie
ocular (fig. 7­5). Los estudios han encontrado expresión de moléculas de adhesión por parte de las células
epiteliales conjuntivales, infiltración de células T en la conjuntiva y aumentos de mediadores solubles (citocinas
y proteasas) en la película lagrimal de pacientes con síndrome de Down. Los estudios clínicos preliminares han
demostrado que el uso de sustitutos lagrimales sin conservantes para tratar a pacientes con síndrome de Down
puede reducir la osmolaridad lagrimal y mejorar los síntomas oculares. Además, se han utilizado diversos
fármacos antiinflamatorios (incluidos los corticosteroides, la ciclosporina, el lifitegrast y la doxiciclina) como
terapia para el síndrome de Down y se ha observado que mejoran los síntomas clínicos de estos pacientes (fig. 7­6).
La emulsión tópica de ciclosporina A y lifitegrast están aprobados por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del componente inflamatorio del DES. La ciclosporina,
una emulsión de péptidos derivados de hongos, es eficaz para estimular la producción de lágrimas acuosas,
especialmente en pacientes con DES autoinmune. Lifitegrast, un antagonista del antígeno 1 asociado a la
función linfocítica (LFA­1) que inhibe la unión de ICAM­1 a LFA­1, reduce la tinción corneal inferior y proporciona
un mayor alivio de los síntomas en pacientes tratados con DES que en los grupos de control. No se observaron
eventos adversos sistémicos u oculares significativos (excepto síntomas de ardor). Debido a que la célula T
promedio tiene una vida útil de 90 días, los medicamentos que interfieren con la función de la célula T pueden
tardar mucho tiempo en lograr su efecto completo.
Consulte también la Sección 8 del BCSC, Enfermedades externas y córnea, que analiza el DES con mayor
detalle.

Willcox MDP, Argüeso P, Georgiev GA, et al. Informe de película lagrimal TFOS DEWS II. Ocul Surf.
2017;15(3):366–403.
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CAPÍTULO 8

Córnea

Reflejos
• La avascularidad corneal se mantiene mediante el factor de crecimiento endotelial vascular soluble.
receptor 1.
• El limbo corneal, donde residen las células madre corneales, se caracteriza por invaginaciones
estromales conocidas en los humanos como empalizadas de Vogt.
• Las células madre corneales repoblaron el epitelio descamativo. Investigaciones recientes sugieren
que las células madre corneales existen tanto en la córnea central como en el limbo.
• El epitelio corneal proporciona una barrera a la difusión de moléculas hidrófilas; sin embargo, los
proteoglicanos corneales confieren propiedades hidrófilas al estroma. Por lo tanto, cuando se
aplican fármacos hidrófilos por vía tópica, las moléculas del fármaco deben cambiar sus
propiedades bioquímicas para llegar a la cámara anterior.
• Las fibrillas y fibras de colágeno (haces de fibrillas) dentro del estroma corneal mantienen una
disposición regular con una variación mínima en el diámetro; esta uniformidad es fundamental
para la claridad corneal.

Bioquímica y fisiología de la córnea

La avascularidad corneal es necesaria para mantener la claridad óptica y contribuye al privilegio
inmunológico de la córnea. El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF­A), que está presente en
la córnea, es un potente agente angiogénico. Sus acciones son bloqueadas por una forma soluble del
receptor 1 de VEGF (también conocido como sFlt­1). La supresión de esta molécula conduce a un
aumento de los niveles de VEGF­A no unido y al crecimiento de los vasos sanguíneos en la córnea.
Debido a la falta de vasos sanguíneos en la córnea, el oxígeno llega a la córnea a través de la
película lagrimal (que obtiene oxígeno del aire y de la vasculatura del párpado) y del humor acuoso.
La glucosa es el principal sustrato metabólico de las células epiteliales, los queratocitos del estroma
(fibroblastos corneales que residen en el estroma) y las células endoteliales. El estroma recibe la glucosa
principalmente del humor acuoso mediante transporte mediado por transportadores a través del endotelio;
el epitelio recibe la glucosa mediante difusión pasiva a través del estroma y de la película lagrimal. La
película lagrimal y los vasos limbares suministran aproximadamente el 10% de la glucosa que utiliza la
córnea. La glucosa se metaboliza en la córnea mediante las tres vías metabólicas:

• derivación de monofosfato de hexosa (HMP)

• ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)
• glucólisis

271
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272 • Fundamentos y principios de oftalmología

En el epitelio y endotelio, la vía HMP descompone entre el 35% y el 65% de la glucosa, pero los
queratocitos del estroma metabolizan muy poca glucosa a través de esta vía. Los queratocitos carecen
de 6­fosfogluconato deshidrogenasa, una enzima importante en la vía HMP. El ácido pirúvico, el producto
final de la glucólisis, se convierte en dióxido de carbono y agua (a través del ciclo del TCA en condiciones
aeróbicas) o en ácido láctico (en condiciones anaeróbicas).

El NADPH es uno de los principales productos de la vía HMP. El NADPH es un agente reductor y actúa en
reacciones redox que protegen la córnea del estrés oxidativo generado por la exposición constante a la luz
ultravioleta.

La producción de ácido láctico aumenta en condiciones de privación de oxígeno, como en el caso

de lentes de contacto ajustadas con baja permeabilidad al oxígeno. La acumulación de ácido láctico en la
córnea tiene consecuencias perjudiciales para la visión, como edema (debido a un aumento de la carga
osmótica de solutos) o acidosis estromal, que puede cambiar la morfología y la función endotelial.

PERLA CLÍNICA
La acumulación de ácido láctico en la córnea es uno de los factores que provocan complicaciones por el uso
excesivo de lentes de contacto.

Las córneas humanas poseen niveles notablemente altos de aldehído deshidrogenasa y

transcetolasa. Juntas, estas dos proteínas constituyen entre el 40% y el 50% de las proteínas solubles
en el estroma corneal. De manera similar a las enzimas cristalinas del cristalino, se cree que tanto la
aldehído deshidrogenasa como la transcetolasa contribuyen a las propiedades ópticas de la córnea.
También se cree que ambas proteínas protegen las células corneales contra los radicales libres y el daño
oxidativo al absorber la radiación ultravioleta B.
Las propiedades biomecánicas de la córnea afectan sus respuestas funcionales. La comprensión
de estas propiedades puede ayudar a los médicos a anticipar o comprender mejor las respuestas de la
córnea al estrés y la tensión, y también a diagnosticar y tratar las enfermedades corneales.
Se han confirmado los siguientes principios clínicamente relevantes:

• La córnea paracentral y periférica son más rígidas que la córnea central porque su orientación y el
número de sus fibrillas de colágeno difieren.
• La fuerza elástica del estroma corneal es mayor en la parte anterior y disminuye en la parte
posterior; por lo tanto, se cree que la creación del colgajo mediante queratomileusis in situ con
láser (LASIK) y la interrupción de las láminas estromales anteriores debilitan desproporcionadamente
la córnea y contribuyen a la ectasia.
• La rigidez de la córnea aumenta con la edad, aparentemente como resultado del color natural.
reticulación de láminas (Fig. 8­1).
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CAPÍTULO 8: Córnea • 273

12
Figura 8­1 Cambio en la glicación del colágeno corneal con la
10 edad, medido mediante el ensayo de ácido tiobarbitúrico. El
colágeno contiene tanto lisil oxidasa como enlaces cruzados
8 inducidos por glicación. El 5­hidroximetil furfural (HMF) es un
producto de la glicación en este ensayo. Se observa un
6 aumento inicial en la glicación corneal, pero la curva parece
(nmol)/
peso
HMF
seco
mg
de

estabilizarse con el aumento de la edad (después de los 40

4 años). (Reproducido con permiso de Malik NS, Moss SJ,
Ahmed N, Furth AJ, Wall RS, Meek KM. Envejecimiento del
2 estroma corneal humano: cambios estructurales y bioquímicos.
Biochim Biophys
0
0 10 20 30 40 50 60 70 Acta. 1992;1138(3):222–228.)
Edad (años)

Ambati BK, Nozaki M, Singh N, et al. La avascularidad corneal se debe al receptor VEGF­1 soluble.
Naturaleza. 2006;443(7114):993–997.
Hjortdal JØ. Rendimiento elástico regional de la córnea humana. J Biomech. 1996;29(7):
931–942.

PERLA CLÍNICA
La necesidad de procedimientos de reticulación de colágeno para pacientes con trastornos ectásicos (por
ejemplo, queratocono) disminuye con la edad debido a la reticulación natural del colágeno de la córnea.

Epitelio
El epitelio, de aproximadamente 50 μm de espesor, constituye entre el 5% y el 10% del espesor total de
la córnea. En la superficie apical de la capa celular más superficial del epitelio se encuentran proyecciones
superficiales (microvellosidades y microplicas). Estas proyecciones están recubiertas de un material
filamentoso conocido como glicocáliz. Se cree que las glicoproteínas mucinas, los principales componentes
del glicocáliz, promueven tanto la estabilidad de la película lagrimal como la humectabilidad de la superficie
corneal.
Las proteínas de la membrana plasmática y los lípidos de las células epiteliales de la córnea, al igual
que los de otros tipos de células, están muy glicosilados y desempeñan un papel importante en la adhesión
entre células, así como en la adhesión de las células basales del epitelio corneal a la membrana basal
subyacente. Los residuos de azúcar de las glicoproteínas de la membrana plasmática y los glicolípidos
del epitelio corneal también desempeñan un papel en los mecanismos de cicatrización de las heridas; lo
hacen al mediar la migración de la lámina epitelial corneal sobre la superficie de la herida después de una
lesión ocular. Estos residuos también contribuyen a la patogénesis de la infección corneal al servir como
sitios de adhesión para los microbios. La tasa normal de migración de células epiteliales es de 2 mm por
día y se ve afectada negativamente por los conservantes en las gotas oftálmicas tópicas.
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274 • Fundamentos y principios de la oftalmología

A partir del descubrimiento de la migración centrípeta de células que se produce en la córnea, los
primeros estudios sobre la renovación de las células epiteliales llevaron a la conclusión de que la fuente
proliferativa del epitelio corneal reside en el limbo. Curiosamente, los resultados de un estudio más reciente
sugieren que las células madre corneales también pueden existir en la córnea central. El limbo se
caracteriza por invaginaciones estromales conocidas en los seres humanos como empalizadas de Vogt
(véase el capítulo 2, figura 2­11A). Estas proyecciones similares a papilas muestran una vasculatura
distintiva con componentes arteriales y venosos orientados radialmente. Se ha sugerido que las
empalizadas de Vogt son el reservorio que

• protege las células madre de agresiones traumáticas y ambientales

• permite interacciones epiteliales­mesenquimales
• proporciona acceso a señales químicas que se difunden desde el rico sistema vascular subyacente.
red

El epitelio corneal normal permanece en un estado estable en el que la proliferación celular es necesaria para
reemplazar las células perdidas por la diferenciación terminal y la descamación (Fig. 8­2). Mientras que las
células basales de la córnea central proliferan activamente, las células basales del limbo consisten en una
mezcla de células madre de ciclo lento y su progenie (células amplificadoras transitorias [TA]), que se ven
afectadas por factores de crecimiento, citocinas y matriz extracelular. Durante el tratamiento de heridas
corneales con membrana amniótica criopreservada, es probable que las células TA se regulen positivamente
para mejorar la cicatrización de la herida.

Yoon JJ, Ismail S, Sherwin T. Células madre limbares: conceptos centrales de la homeostasis
epitelial corneal. World J Stem Cells. 2014;6(4):391–403.

Penetración del epitelio corneal

Las moléculas hidrófilas penetran poco en el epitelio, pero pueden atravesar uniones
estrechas si la molécula polar tiene una masa inferior a 500 Da. Los fármacos hidrófilos
también pueden alcanzar niveles muy altos de penetración corneal cuando el epitelio corneal está dañado o

Derramamiento

Proliferación y movimiento
Migración Hacia la superficie

Células madre limbares Células del ala

Células TA Células escamosas

Células epiteliales basales

Figura 8­2 Descamación de las células epiteliales de la córnea. Las células madre migran centralmente desde el limbo y
dan lugar a células de amplificación transitoria (TA) y células epiteliales basales. Las flechas indican las vías de migración,
diferenciación y descamación. (Reproducido con autorización de Levin LA, Nils­son SFE, Ver Hoeve J, Wu SM. Adler's
Physiology of the Eye. 11.ª ed. Elsevier/Saunders; 2011:95.)
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CAPÍTULO 8: Córnea • 275

La constante de disociación (también llamada constante de ionización) también es importante para determinar la
permeabilidad de una molécula a través de la córnea. Para difundirse a través del epitelio, las moléculas orgánicas
deben estar en un estado sin carga. Sin embargo, una molécula cargada puede penetrar más fácilmente el estroma.
Por lo tanto, para penetrar la córnea y entrar en la cámara anterior, una molécula orgánica debe poder disociarse a
un pH y una temperatura fisiológicos (es decir, dentro del estroma).

Majo F, Rochat A, Nicolas M, Jaoudé GA, Barrandon Y. Se distribuyen células madre oligopotentes
en toda la superficie ocular de los mamíferos. Nature. 2008;456(7219):250–254.

Capa de Bowman
La capa de Bowman se encuentra inmediatamente debajo de la lámina basal epitelial y está compuesta por fibras
de colágeno de tipo I y tipo V, distribuidas aleatoriamente y con un diámetro de 30 nm. Las fibras están enredadas
en una matriz que consiste en proteoglicanos y glucoproteínas. La capa de Bowman es secretada durante la
embriogénesis por los queratocitos y el epitelio del estroma anterior. Es acelular y no se regenera cuando se daña.

Se cree que esta capa, en virtud de su acelularidad y distribución de empaquetamiento, previene la exposición
de los queratocitos del estroma a los factores de crecimiento secretados por las células epiteliales, como el factor
de crecimiento transformante β. Este efecto es notable porque, en la cirugía con láser excimer (queratectomía
fotorrefractiva [PRK] o queratomileusis subepitelial láser [LASEK]), se elimina la capa de Bowman, junto con el
tejido estromal corneal anterior. La opacidad corneal, una complicación posoperatoria potencialmente significativa
de estos procedimientos, se debe presumiblemente a la ausencia de la capa de Bowman y la consiguiente
exposición de los queratocitos a los factores de crecimiento. En la queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK),
por el contrario, la capa de Bowman se secciona pero se conserva; por lo tanto, la opacidad corneal central es
extremadamente rara después de este procedimiento.

Estroma

El estroma constituye aproximadamente el 90% del espesor total de la córnea. Las células del estroma, conocidas
como queratocitos, constituyen entre el 10% y el 40% del volumen de la córnea, dependiendo de la edad; la pérdida
de densidad de queratocitos ocurre con la edad. Por lo general, estas células residen entre las láminas de colágeno.
El estroma está formado por aproximadamente 200 láminas, que tienen un espesor de 1,5 a 2,5 μm y están
compuestas de fibrillas de colágeno enredadas en una matriz que consiste en proteoglicanos, proteínas y
glucoproteínas. Las fibrillas del estroma dentro de cada lámina son estrechas y de diámetro uniforme; en humanos,

el diámetro promedio de las fibrillas es de 30 nm. El estroma es menos compacto en la parte posterior, lo que facilita
la colocación más profunda de segmentos de anillo intraestromales para el queratocono.
Las fibrillas de colágeno dentro de cada lámina corren paralelas entre sí de limbo a limbo.
La orientación de las láminas entre sí depende de su ubicación dentro del estroma. Las láminas están orientadas
oblicuamente en el tercio anterior y perpendicularmente en los dos tercios posteriores del estroma. Además, las
fibrillas de colágeno en cada lámina están espaciadas regularmente, con una distancia de centro a centro de 55­60
nm. El diámetro estrecho y uniforme de las fibrillas de colágeno y su disposición regular son característicos del
colágeno del estroma corneal y son necesarios para la transparencia de este tejido (Fig. 8­3).
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276 • Fundamentos y principios de la oftalmología

Córnea Esclerótico

Córnea Limbo

120 1200
Diámetro
fibrilla
(nm)
de
la

80 800

cuadrícula
cuadrado
Número
fibras
nm2
1,59
108
por
de
×

Esclerótico
40 400

0,9 1,8 2,8 3,7 4,6 5,5 6,4 7,4 8,3 9,2 10,1 11,0 12,0 12,9 13,8

B Distancia ecuatorial desde la mitad de la córnea (mm)

Figura 8­3 Córnea y esclerótica. A, Ambas están compuestas de fibrillas de colágeno similares. Sin embargo, el diámetro
de las fibrillas y la densidad de las fibras son consistentes en toda la córnea, mientras que en la esclerótica no lo son. B,
La densidad de las fibras disminuye en la esclerótica (azul) y la variación en el diámetro de las fibrillas aumenta (rojo).
Esta heterogeneidad contribuye a la opacidad de la esclerótica, en comparación con la córnea, a pesar de su composición
similar de fibras de colágeno. (Modificado con permiso de Levin LA, Nilsson SFE, Ver Hoeve J, Wu SM. Adler's Physiology
of the Eye. 11th ed. Elsevier/Saunders; 2011:117.)
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CAPÍTULO 8: Córnea • 277

El tipo I es el principal componente de colágeno del estroma corneal; constituye aproximadamente el

70% del peso seco total del estroma. Los estudios inmunohistoquímicos y bioquímicos han demostrado que
el estroma corneal adulto normal también contiene colágeno de los tipos V, VI, VII, XII y XIV. La producción
de colágeno de tipo III se asocia exclusivamente con la cicatrización de heridas del estroma.

Después del colágeno, los proteoglicanos son los segundos constituyentes biológicos más
abundantes de la córnea y constituyen aproximadamente el 10% de su peso seco. Los proteoglicanos
son proteínas glicosiladas con al menos una cadena de glicosaminoglicanos (GAG) unida covalentemente
al núcleo proteico. Los GAG están compuestos de disacáridos repetidos. Los GAG son higroscópicos y,
por lo tanto, atraen agua, generando presión de hinchamiento y confiriendo propiedades hidrofílicas al
estroma corneal. Los GAG que se encuentran en el estroma corneal incluyen

• sulfato de queratán
• sulfato de condroitina
• sulfato de dermatán

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de Zn 2+­ enzimas dependientes responsables
de la degradación de los componentes de la matriz extracelular (incluidos los proteoglicanos y varios tipos de
colágenos) durante el desarrollo normal, así como en procesos patológicos. De las más de una docena de
MMP conocidas, solo se ha encontrado la proenzima MMP­2 en la córnea sana.
Sin embargo, después de una lesión corneal, se sintetizan MMP adicionales (incluidas MMP­1, MMP­3 y
MMP­9). Los inhibidores de proteinasa de la córnea desempeñan un papel clave en la protección de la córnea
al restringir el daño durante la inflamación corneal, la ulceración y la cicatrización de heridas. Muchos de estos
inhibidores son sintetizados por células residentes de la córnea; algunos se derivan de las lágrimas, el humor
acuoso y los vasos sanguíneos del limbo.

Randleman JB, Dawson DG, Grossniklaus HE, McCarey BE, Edelhauser HF. Resistencia a la tracción cohesiva
dependiente de la profundidad en córneas de donantes humanos: implicaciones para la cirugía refractiva.
J Refract Surg. 2008;24(1):S85– S89.

Membrana de Descemet y endotelio

Membrana de Descemet
La membrana de Descemet es una membrana basal especializada, de 10 a 12 μm de espesor, situada entre
el endotelio corneal y el estroma posterior. Es secretada por el endotelio y comprende una capa anterior en
bandas y una capa posterior no en bandas. Esta última se secreta durante toda la vida, por lo que la
membrana de Descemet es 3 a 4 veces más gruesa en la edad adulta que al nacer (Fig. 8­4).
El colágeno de tipo IV es el más abundante en la membrana de Descemet. Se ha planteado la hipótesis de
que los 15 μm más posteriores del estroma pueden representar una capa acelular resistente y diferenciada
(capa Dua).

Endotelio
El endotelio corneal, ubicado detrás de la membrana de Descemet, es una monocapa de células hexagonales
con un diámetro de 20 μm. En los ojos de adultos jóvenes, la célula endotelial normal
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278 • Fundamentos y principios de oftalmología

Niño Membrana de Descemet

Endotelio

Descemet más grueso

membrana
Adulto
Endotelial más grande
células

Figura 8­4 Engrosamiento de la membrana de Descemet con la edad a medida que se produce continuamente la capa
posterior no bandeada. (Cortesía de John Marshall).

A B
Figura 8­5 Endotelio corneal. Las células endoteliales no se replican. Con el tiempo, las células adyacentes aumentan de
tamaño para adaptarse a la pérdida de células endoteliales relacionada con la edad. A, Micrografía especular de la córnea
de un bebé de 18 meses. B, Micrografía especular de la córnea de un hombre sano de 74 años. (Modificado con
autorización de Spalton DJ, Hitchings RA, Hunter PA, Tan JCH, Harry J. Atlas of Clinical Ophthalmology. 3.ª ed. Mosby;
2005:151.)

El recuento de células endoteliales corneales es de aproximadamente 3000/mm2 en la zona central. El número de

células endoteliales es mayor en la periferia y disminuye con la edad, con la consiguiente propagación y
adelgazamiento de las células restantes. Se ha informado que la tasa de pérdida fisiológica de células endoteliales
corneales con el envejecimiento normal es del 0,6 % por año (Fig. 8­5, Tabla 8­1).
Las células endoteliales adyacentes se entrelazan de una manera compleja y forman una variedad de uniones
estrechas, que sirven como barrera para la penetración del humor acuoso, pero nunca se observan desmosomas
entre las células normales. Aproximadamente 20 a 30 microvellosidades cortas por célula se extienden desde la
membrana plasmática apical hacia el humor acuoso. El endotelio funciona tanto como una barrera de permeabilidad
entre el humor acuoso y el estroma corneal como una bomba para mantener la córnea en un estado deshidratado
al generar presión hidrostática negativa, que también sirve para mantener los colgajos corneales libres (p. ej., los
colgajos LASIK) en su lugar. El endotelio utiliza Na+ , K+ ­ ATPasa dependiente de la temperatura para mantener
la hidratación del estroma al 78% y mantener la claridad corneal. In vivo, el endotelio obtiene suficiente oxígeno del
humor acuoso para mantener la función de bomba normal.
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CAPÍTULO 8: Córnea • 279

Tabla 8­1 Densidad de células endoteliales corneales

Para ram e ter Valor

Densidad durante la primera década de vida 4000 células/mm3

Densidad media a los 40 años 2600 células/mm3

tasa de pérdida de células 0,6% anual
Densidad mínima requerida para un funcionamiento adecuado 400–700 células/mm3

PERLA CLÍNICA
Los GAG dentro del estroma corneal tienen una propiedad intrínseca de absorber agua. El movimiento posterior del
agua hacia el estroma crea la presión de hinchazón. Las bombas en el endotelio corneal utilizan procesos dependientes
de la energía para eliminar el agua y mantener la hidratación del estroma al 78% para lograr la claridad corneal. La
ruptura de las barreras epiteliales y endoteliales, como puede ocurrir en caso de traumatismo o hidropesía aguda, da
como resultado un aumento de la hidratación del estroma y la pérdida de la claridad corneal debido a la presión de
hinchazón sin oposición.

Si el endotelio se lesiona, la curación se produce principalmente a través de la migración, reorganización y

agrandamiento de las células residuales. La pérdida o daño celular sustancial da como resultado un edema
irreversible porque las células endoteliales de la córnea humana tienen una capacidad limitada para dividirse
después del nacimiento. La infiltración de leucocitos polimorfonucleares en respuesta a una lesión corneal grave
puede inducir a las células endoteliales a volverse fibroblásticas y a sintetizar una membrana fibrosa retrocorneal (RCFM).
Se forma un RCFM entre la membrana de Descemet y el endotelio corneal y provoca una

Disminución significativa de la agudeza visual. A diferencia de las células endoteliales corneales sanas, que
acumulan una cantidad limitada de proteína de colágeno tipo I, las células fibroblásticas aisladas del RCFM
expresan predominantemente colágeno tipo I.

Panjwani N. Córnea y esclerótica. En: Harding JJ, ed. Bioquímica del ojo. Chapman & Hall Medical; 1997:16–
51.