ATENCION FARMACEUTICA

11. REACCIONES ADVERSAS

1
 REACCIONES ADVERSAS
• El objetivo de la terapia con fármacos es alcanzar determinados
logros terapéuticos que mejoren la calidad de vida del paciente
y le garanticen riesgos mínimos .
• Existen riesgos inherentes a la terapia con fármacos, tanto
conocidos como desconocidos, asociados con el uso
terapéutico de drogas, prescriptas y no prescriptas.
• Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden
corresponder a motivaciones intencionales como suicidios,
adicciones, etc, y a motivaciones no intencionales como
accidentes, errores de medicación o reacciones adversas a
medicamentos
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• Reacción adversa/Efecto adverso:
“Es una respuesta a un fármaco que es nociva e involuntaria, y que
ocurre a las dosis normalmente usadas en el hombre para
profilaxis, diagnóstico o terapia de alguna enfermedad, o para
modificación de las funciones fisiológicas”
• Evento adverso/experiencia adversa: “Cualquier efecto
involuntario de un producto farmacéutico que ocurre a las dosis
normalmente utilizadas en el hombre, que está relacionado con las
propiedades farmacológicas del fármaco”.

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• Tanto el evento adverso como la reacción adversa implican la generación de daño
en un usuario del medicamento (paciente).
• La gran diferencia estriba en la relación de causalidad entre la administración del
medicamento y la generación del suceso médico, que para el caso del evento
adverso puede no ser evidente.
• Un ejemplo de evento adverso puede ser la aparición de apendicitis en un
paciente que concomitantemente toma ácido acetilsalicílico; no existe una
relación de causalidad clara entre la administración del medicamento y la
generación de la patología en cuestión.
• Un ejemplo de reacción adversa es el desarrollo de una úlcera péptica en un
paciente que recibe el mismo medicamento, representa uno de los efectos
adversos más frecuentes y graves, reportados con el uso de antiinflamatorios no
esteroideos.

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• Los términos evento adverso/experiencia adversa son intercambiables.
Igualmente lo son los términos efecto adverso/reacción adversa.

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• Se excluye de la definición de RAMs, a las sobredosis absolutas o relativas por
intentos de suicidios.
• Existen propuestas que las RAM que resultan del uso de productos medicinales
pueden servir como "un elemento para predecir el riesgo de la futura
administración de una droga, garantizar el tratamiento específico , alterar el
régimen de dosificación o suspender un producto medicinal "
• Las RAM son consideradas uno de los principales problemas de la terapia con
drogas. Están asociadas a morbilidad, mortalidad , disminución del
cumplimiento , al éxito de la terapia así como también directa o indirectamente a
un gran costo médico.

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• La reacción más seria es la toxicidad generalizada, tales como shock
anafiláctico y aquellas que envuelven órganos como el hígado la piel y
el sistema hematopoyético.
• Tales reacciones han sido descriptas para toda clase de agentes
terapéuticos, aunque los más comúnmente involucrados son agentes
antiinfecciosos, anticonvulsivantes, antipsicóticos, antidepresivos y
antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs).

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IMPORTANCIA DE LAS RAMS
• Frecuente causa de abandono de la medicación.
• Aumento de los costos económicos globales.
• Constituyen 4 al 6 % de todas las hospitalizaciones y causan
aprox. 140 000 muertes/año (EEUU).
• Prevenibles hasta en el 28% de los casos
• Aumentan la duración y el costo de la internación.
• Deterioran la calidad de vida, la relación médico paciente
• Disminuyen la adhesión al tratamiento. 8
FACTORES DE RIESGO DE RAMS

Historia previa de RAM.

Edades extremas (neonatos, ancianos)
Genero o sexo
Polifarmacia
Patologías previas o concomitantes: hepáticas, renales,
cardíacas (afectación del clearance)
Dosis empleada
Factores genéticos

9
P
R
FASES DEL DESARROLLO DE
E UN NUEVO MEDICAMENTO
C
L Fase Sujeto Nº particip. Objetivo
I Fase 0 Animales Variable • Perfil farmacológico
• Toxicidad agudo
N • Toxicidad a dosis-
rep. a corto y largo
I
plazo
C (teratogenicidad)
A

Fase I Volunt. sanos 25 -50 Farmacocinética y

farmacodinamia
C
L Fase II Enfermos 100 a 250 Eficacia y seguridad a
corto plazo, preliminar
I
N Fase III Enfermos 150/1000 Eficacia y Seguridad
I
comparativa

C
A Fase IV Enfermos + de 1000 Estudios post
comercialización
(IVA, IVB, IVC)

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 FASES EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

EVALUACIÓN PRE-MARKETING APROBACIÓN

EVALUACIÓNPOST-MARKETING

FASE I FASE II FASE III

PERFIL EFICACIA 2a4
FARMACOLOG FASE IV-A FASE IV-B FASE IV-C
AÑOS
ICO 2 a 5 AÑOS
2 AÑOS 8 AÑOS > 10 AÑOS
1 a 2 AÑOS PACIENTES
EXPERIENCIA USO EN EFECTOS
VOLUNTARIOS SELECCIONADOS
PRELIMINAR POBLACIÓN CRÓNICOS
SANOS GENERAL

Crónicas,
Efectos adversos Eventos de
retrasadas,
esperados hipersensibilidad
fin del tratamiento,
Dosis dependientes Idiosincráticos
extrañas 11
RAMs A RAMs B RAMs C,D,E,F
ECC VS PRACTICA CLINICA

ECC PRÁCTICA CLÍNICA

nº enfermos 101 - 103 104 - 107

Duración Horas-semanas Años

Pacientes Excluidos pac. riesgosos Toda la poblac.

Dosis Fijas Variables

Seguimiento Riguroso Poco riguroso

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CLASIFICACION DE RAMs
• SEGÚN EL MECANISMO DE PRODUCCION DE LA RAM
Esta es la clasificación actualmente aceptada de las reacciones
adversas. La misma está centrada en el mecanismo de generación de
las mismas y tiene gran interés desde el punto de vista académico.

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• Tipo A (Aumentag : aumentados). Reacciones que son predecibles por el
efecto farmacológico, a menudo se presentan como una exageración de los
efectos farmacológicos de una droga. Hay relación dosis-efecto
• Tipo B (Bizarre: raras). Efectos impredescibles y no relacionados con los
efectos del farmaco. No hay una relación dosis respuesta
• Tipo C (Chronic: crónicas). Efectos a largo plazo por tratamientos
continuos
• Tipo D (Delayed: retardadas). Efectos diferidos. Incluye carcinogenicidad
y teratogenicidad
• Tipo E (End of treatment: finalizado tratamiento). Ocurre luego de la
supresión de la droga
• Tipo F (Foreign: Extraño). Efectos causados por agentes ajenos al principio
activo del medicamento. Excipientes, impurezas, contaminantes
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• Las reacciones de tipo A: Forman parte del 80% de las RAM,
son predecibles por el conocimiento farmacológico de la
droga.
• Hay una relación simple entre dosis - respuesta, y pueden ser
evitadas con la suspensión o reducción de la dosis, raramente
ponen en peligro la vida.
• Son reacciones predecibles ya sea en los estadíos preclínicos y
clínicos del desarrollo de la droga. Las reacciones de tipo A no
son solamente predecibles, sino evitables.

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• Son debidas a un efecto exagerado (aumentado) pero en general dentro del
espectro de acciones del fármaco.
• Su intensidad está en relación directa con la dosis administrada, siendo su
tratamiento junto a medidas sintomáticas en los casos graves el ajuste
posológico correcto.
• Como típicos ejemplos de esta clase se puede citar la hipoglicemia
producida por fármacos antidiabéticos, o la somnoliencia a que pueden dar
lugar las benzodiacepinas cuando se prescriben como ansiolíticos.

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CAUSAS DE RAMS A
En las RAM tipo A las causas son:
• Cambios biofarmacéuticos.
• Modificaciones farmacocineticas.
• Enfermedades previas.
• Variaciones farmacogenéticas.
• Modificaciones farmacodinamicas.
• Alteraciones hidroelectrolíticas.
• Interaccion farmacologica.
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FARMACOS QUE PRODUCEN REACCIONES TIPO A CON
MAS FRECUENCIA

• Aminoglucosidos (gentamicina y tobramicina)

• Antiarritmicos (lidocaina y amiadorona)
• Anticoagulantes (warfarina, heparina)
• Antidiabeticos ( insulina, sulfanilurea)
• Antiepilepticos (carbamazepina, fenitoina)
• Antihipertensivos (IECA)
• Antineoplasicos e inmunusupresores ( ciclofosforina, metotrexato)
• Digitalicos ( digoxina)
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Las reacciones de tipo B:
• Se deben, por lo general, a alergia, no guardan relación con la
dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en
peligro la vida del paciente.
• Los medicamentos de gran tamaño (polipeptidos, por ejemplo)
pueden actuar como antigenos en el organismo.
• Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las
proteínas plasmáticas.

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 FACTORES GENERADORES DE RAM TIPO B

• Los excipientes y solventes pueden ser responsables de

producir reacción alérgica.
• La capacidad alergénica puede relacionarse con la
administración de derivados de un grupo farmacológico y se
pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo
grupo.
• La introducción de radicales puede comportarse como
alergénico.

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FACTORES GENERADORES DE
RAM TIPO B

• Vía de administración: determinados fármacos pueden producir

reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración
específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
• Terapéutica asociada: El hecho de estar tomando un medicamento
puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción
alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor
incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.

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COMPARACION ENTRE
RAM A Y B

PREGUNTA RAM TIPO A RAM TIPO B

¿PREDECIBLE? SI NO

¿DEPENDIENTE SI NO
DE LA DOSIS?

¿FRECUENCIA? ALTA BAJA

¿MORTALIDAD? RARA FRECUENTE

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LAS REACCIONES DE TIPO C

• Son aquellas que pueden ser predecidas por la estructura química

de la droga o más comúnmente por su metabolito.
• Por ejemplo el paracetamol mediante su metabolito químicamente
reactivo N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) quien es
responsable de la hepatotoxicidad observada cuando la droga es
tomada crónicamente.
• Se deben a la aparicion de mecanismos adaptativos celulares
como dependencia (opioides, alcohol, cocaina) o sindrome como
el de Cushing por glucocorticodes

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LAS REACCIONES DE TIPO D

Se definen como reacciones a largo tiempo como carcinogenicidad y

teratogenicidad.
• Estas reacciones son vigiladas exhaustivamente durante el desarrollo y
la licencia de una nueva droga.
• Consecuentemente se ha desarrollado una gran batería de sistemas de
test preclínicos para incrementar los conocimientos de la biología
molecular de la carcinogenicidad genotóxica y no genotóxica .
• Por ejemplo, el adenocarcinoma vaginal en hijas de mujeres expuestas
al dietiletilbestrol.

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LAS REACCIONES DE TIPO E

• Son aquellas reacciones que se desarrollan finalizado el tratamiento, tienen

bases farmacológicas que usualmente envuelven alguna forma en que el
receptor se adapta durante la exposición crónica.
• Un ejemplo de esto es la reacción por supresión de un farmaco como, la
ocurrencia de un infarto de miocardio por la suspensión abrupta de
metoprolol en un paciente con enfermedad coronaria.

25
RAMS TIPO F

Algunos autores asignan la letra F al término foreign

causados por agentes ajenos al principio activo del
medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes).
Otros relacionan la letra F al término failure explicando este
tipo como un fallo inesperado de la terapia.

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CLASIFICACION DE RAMS SEGÚN LA
INCIDENCIA
• Muy frecuente: aparece en al menos 1 de cada 10 personas que toman el
medicamento.
• Frecuente: ocurre en al menos 1 de cada 100 personas que toman el
medicamento.
• Poco frecuente: ocurre en al menos 1 de cada 1,000 personas que toman el
medicamento.
• Rara: se da en 1 ó más personas de cada 10,000 que toman el medicamento.
• Muy rara: aparece en menos de 1 de cada 10,000 personas que toman el
medicamento.
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CLASIFICACION DE RAMS
POR SU GRAVEDAD
• Grave: Cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o
prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación
congénita.
• No grave: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no
requieren ninguna terapéutica importante y/o que no ameritan suspensión de
tratamiento
• Algunos autores consideran dentro de las Graves un subgrupo de Mortales para las
que acarrean la muerte, así como también contemplan un subgrupo de Moderadas para
las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.

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Según el grado de conocimiento de la RAM

• Conocida: Aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que

existen estudios epidemiologicos válidos o antecedentes bibliográficos
conocidos.
• Poco conocida: Hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y
no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
• Desconocida: No existe ninguna referencia y no se explica por el perfil
farmacológico.

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 RAMS NO GRAVES
➔ Náuseas
➔ Vómitos
➔ Cefalea
➔ Mareos
➔ Somnolencia
➔ Falta de efectividad del medicamento
➔ Rush
➔ Diarrea
➔ Insomnio
➔ Impotencia
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Evaluación de la causalidad
• El mayor problema que se enfrenta al evaluar una RAM en un paciente en
particular es el determinar si existe una asociación causal entre el efecto
indeseable y el medicamento.
• Esto puede ser particularmente difícil ya que con frecuencia las
manifestaciones de una reacción adversa a un medicamento son
inespecíficas .
• El medicamento sospechoso de ser el causante de la reacción se administra
generalmente con otros medicamentos y con frecuencia los efectos
clínicos adversos no se pueden distinguir de los síntomas de enfermedad
subyacente.
• Los médicos tienen desacuerdos en la evaluación de gran cantidad de
casos de reacciones adversas. Se han desarrollados varios algoritmos con
diversos grados de complejidad para evaluar causalidad.

31
• La mayoría de los algoritmos incluyen los siguientes criterios:
• a) relación temporal entre la sospecha droga-reacción adversa;
b) la presencia de un "dechallenge" positivo , ejemplo, mejoría
luego de suspender la droga;
c) la presencia de un "rechallenge" positivo ejemplo recurrencia
de la reacción cuando se vuelve a administrar la droga;
d) la falta de efecto confuso, ejemplo, droga o enfermedad
concomitante que no pueda causar el mismo tipo de desorden .
• Por convención la probabilidad de que una reacción adversa esté
asociada con la administración de un medicamento particular se
clasifica como sigue:

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CLASIFICACION DE LA CAUSALIDAD
• PROBADA O DEFINITIVA
• PROBABLE
• POSIBLE
• DUDOSA O IMPROBABLE

33
[Link]: Una reacción que

1) muestra una relación temporal razonable después de la

administración de un medicamento o en la que los niveles del
medicamento han sido determinados en los líquidos o tejidos
corporales.
2) muestra un patrón de respuesta que se conoce se asocia con el
medicamento sospechoso.
3) se confirma mediante mejoría al suspender el medicamento y
reaparición después de la re administración del medicamento ; y que
4) no se puede explicar por la características de la enfermedad del
paciente

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II. Probable: Una reacción que
1) muestra una relación temporal razonable después de la administración de
un medicamento;
2) muestra un patrón de respuesta conocido;
3) se confirma al suspender el medicamento; y que
4) no se puede explicar por las características de la enfermedad del paciente.

35
III. Posible: Una reacción que
1) muestra una relación temporal razonable;
2) puede o no seguir un patrón de respuesta conocido; pero
que
3) se puede explicar por las características del estado clínico
del paciente.
IV. Dudosa: la reacción está más probablemente relacionado a
otros factores que al medicamento implicado.
36
• Para uniformizar la evaluación de la causalidad de las reacciones adversas
a los medicamentos se han desarrollado varios algoritmos con diversos
grados de complejidad.
• Un método simple, es la escala de Probabilidad de una Reacción Adversa a
Medicamentos, es válida y confiable en una variedad de situaciones
clínicas.
• Dicha escala está constituida por un cuestionario simple que analiza
sistemáticamente los diferentes factores que se deben evaluar para
establecer una asociación causal entre el (los) medicamento (s) y las
reacciones adversas observadas ( como por ejemplo, patrones de respuesta,
secuencia temporal, desaparición de la reacción al suspender el
medicamento, reaparición de la reacción al restituir el medicamento, causas
alternativas, respuesta a placebo, niveles corporales del medicamento,
relación dosis-respuesta, experiencia previa del paciente con el
medicamento y confirmación de la evidencia por métodos objetivos). 37
• Cada pregunta se puede contestar afirmativamente (si) o
negativamente (no), o no se sabe/no aplicable y se le debe asignar un
puntaje. La probabilidad de una reacción adversa está determinada por
el puntaje total, el cual puede obtener un valor entre una reacción no
relacionada al medicamento y una reacción definitivamente
relacionado con el medicamento.
• Se debe estimular el uso de tal procedimiento en la evaluación de las
RAM observadas en la práctica diaria, así como también de aquellas
comunicadas en la literatura médica.

38
USOS Y LIMITACIONES DE LA EVALUACIÓN DE LA CAUSALIDAD
USOS
• Disminuir el desacuerdo entre evaluadores
• Clasifica la relación de probabilidad
• Da un puntaje o valoración al reporte de caso
• Mejora la evaluación científica, es educativo
LIMITACIONES:
• No distingue los casos válidos de los no válidos.
• No prueba la conexión entre el medicamento y la reacción adversa
• No cuantifica la contribución del medicamento al desarrollo de la reacción adversa
• No cambiar la incerteza, en certeza.

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DIFICULTADES EN EL ESTABLECIMIENTO DE LA CAUSALIDAD

• Medicamento recientemente introducido en el mercado

• Uso de varios medicamentos
• Suspensión del medicamento
• Interacciones entre fármacos
• Terapias no farmacológicas
• Pruebas diagnósticas y procedimientos
• Patologías de base
• Patologías concomitantes

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ALGORITMOS DE CAUSALIDAD

• NARANJO
• Karch FE, Lasagna L.
• Dangoumau J. Evreux JC, Jouglard J.
• Blanc S, Levenberger P, Berger JP, Brooke EM, et
al.
• Kramer MS, Leventhal JM, Hutchinson TA,
Feinstein AR.
41
 Reportes de RAM
• La evaluación final del medicamento solo puede hacerse después de
haber sido puesto a disposición del cuerpo médico y a través de su
uso masivo en esas condiciones. Así podrán descubrirse efectos
adversos que por su frecuencia o por ser influidos por factores no
existentes en las condiciones controladas de los experimentos no han
sido detectados en las fases anteriores. También pueden surgir
diferencias de eficacia, en más o menos, o ampliando o
disminuyendo las indicaciones .

42
• Las RAM definida como los efectos no deseados de las drogas,
representan en la actualidad un verdadero problema
epidemiológico.
• Esta valoración necesita del ejercicio del poder de observación de
profesionales de la salud y de una organización por encima de los
individuos, que reciba, organice y difunda esa información y
eventualmente tome medidas para mejorar el uso de los
medicamentos o evitar sus efectos adversos.

43
• Hace 60 años que en los países europeos y norteamericanos se pusieron en
marcha programas nacionales de reportes de efectos adversos de
medicamentos, luego que se demostrara con los hechos acontecidos en la
década del 60, por la talidomida, que las fases de investigación de
medicamentos necesitaban una revisión.
• Si un medicamento como la talidomida había superado todos los controles
posibles hasta su comercialización, y había producido en esta etapa
teratogénesis, era evidente la necesidad de una herramienta de control en el
momento en que el medicamento comenzaba a ser comercializado.
• En 1964, Inglaterra es pionera en la tarjeta amarilla

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• La talidomida fue puesta a la venta en Alemania occidental en 1956 como antiemético
y sedante. Por su aparente seguridad se comenzó a utilizar en embarazadas. Poco
después fueron publicados los primeros casos de focomielia en revistas alemanas, si
bien los autores no notaron el incremento de su frecuencia ni discutieron su etiología.
• La sospecha de que este defecto congénito era ocasionado por la Talidomida fue
señalada en primer lugar por McBride (1961), un ginecólogo australiano.
• En el siguiente año, Wegerle notó un progresivo incremento de los casos de focomelia
en su hospital, pensó en la Talidomida como posible agente etiológico, porque las
madres de sus pacientes habían tomado el fármaco y porque el inicio de la epidemia
coincidió con su comercialización.
• Miles de niños en todo el mundo sufrieron graves malformaciones esqueléticas, la
sociedad y los medios de comunicación quedaron horrorizados ante la falta de
protección que existía frente a los problemas y las compañías farmacéuticas y las
administraciones sanitarias asumieron plenamente la necesidad de desarrollar sistemas
que permitiesen garantizar la seguridad de los medicamentos.
• Surge así la fase IV o de Farmacovigilancia que a lo largo de tres décadas demostró
sobradamente su importancia en el control y la regulación de los medicamentos
comercializados.
45
MEDICAMENTOS SEGÚN EL NUMERO DE REPORTES
EN EL PERU

MEDICAMENTO Nº
Diclofenaco 69
Ciprofloxacino 64
Ceftriaxona 61
Ranitidina 58
Zidovudina 52
Metamizol 47
Enalapril 34
Glibenclamida 34
Fenitoina 31
46