Universidad Nacional Autónoma De Honduras
en el Valle de Sula
Departamento De Matemáticas
Informe
MM-530 Estadı́stica II
Grupo 3
Nombres de los estudiantes:
Sandra Sofı́a Madrid 201000000000
Sandra Valentina Garcı́a Mejı́a - 20182002319
Favio Josue Duran Pineda - 20192001477
Catedrático:
Jorge Emilio Castillo
14 de noviembre de 2023
Índice
1. Introducción 2
2. Historia de la Distribución Normal 3
3. Distribución Normal 4
3.1. Definición Formal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3.2. Propiedades de la Distribución Normal . . . . . . . . . . . . . . . 5
4. Homogeneidad del secado de los inyectables liofilizados ome-
prazol y vancomicina 6
4.1. Liofilización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
4.2. Procesos para evaluar la homogeneidad del secado de los inyec-
tables liofilizados: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4.2.1. Caracterı́sticas organolépticas . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.2.2. PH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.2.3. Valoración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
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1. Introducción
Una de las distribuciones mejor estudiadas en Estadı́stica y en la práctica
es la Distribución Normal que también suele ser conocida como Distribución
[Link] importancia se debe fundamentalmente a la frecuencia con la que
distintas variables asociadas a fenómenos naturales y cotidianos siguen aproxi-
madamente esta distribución.
A continuación se describirá la distribución normal, su ecuación matemáti-
ca y sus propiedades más relevantes, proporcionando algún ejemplo sobre sus
aplicaciones a la inferencia estadı́stica.
La importancia de esta distribución radica en que permite modelar numero-
sos fenómenos naturales, sociales y psicológicos. Algunos ejemplos de variables
asociadas a fenómenos naturales que siguen el modelo de la normal son:
Caracteres morfológicos de individuos como la estatura.
Caracteres fisiológicos como el efecto de un fármaco.
Caracteres sociológicos como el consumo de cierto producto por un mismo
grupo de individuos.
Caracteres psicológicos como el cociente intelectual.
Nivel de ruido en telecomunicaciones.
Errores cometidos al medir ciertas magnitudes, etc.
La distribución normal también aparece en muchas áreas de la propia es-
tadı́stica. Por ejemplo, la distribución muestral de las medias muestrales es
aproximadamente normal, cuando la distribución de la población de la cual se
extrae la muestra no es normal.
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2. Historia de la Distribución Normal
La Distribución Normal se conoce como la curva de Gauss o campana de
Gauss, gracias al famoso matemático alemán del siglo 19. Realmente, fue un
trabajo de más de 200 años para descubrirla y establecer su ecuación.
Su origen viene de la observación de un estadı́stico francés del siglo 18,
Abraham de Moivre, que, entre otras cosas, actuaba como consultor para temas
de juegos. Observó, que al lanzar una moneda, la probabilidad de obtener “cara”
(o “cruz”) en N tirada tenı́a una representación gráfica con una curva suave a
medida que N se hacı́a grande. En el gráfico presentado a continuación, la altura
de cada barra representa la probabilidad de que ocurra el evento (sale “cara” al
lanzar una moneda) de N veces que lanzamos la moneda (hemos cogido, N=2;
N=4; N=12). Si la moneda no está trucada, la probabilidad de que salga “cara”
al lanzarla es del 50 % (p=0,5). Este fenómeno sigue una distribución conocida
como la Binomial.
De Moivre explicó que si pudiéramos encontrar una ecuación para esta curva,
solucionarı́amos más fácilmente el cálculo de probabilidades de que aparezca “x”
o más “cara” a lanzar N veces una moneda. Y eso fue uno de sus trabajos.
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3. Distribución Normal
La Distribución Normal es, sin duda, la distribución de probabilidad más
importante del Cálculo de probabilidades y de la Estadı́stica. Fue descubierta,
como aproximación de la distribución binomial, por Abraham De Moivre (1667-
1754) y publicada en 1733 en su libro The Doctrine of Chances; estos resultados
fueron ampliados por Pierre-Simon Laplace (1749-1827), quién también realizó
aportaciones importantes. En 1809, Carl Friedrich Gauss (1777-1855) publicó
un libro sobre el movimiento de los cuerpos celestes donde asumı́a errores nor-
males, por este motivo esta distribución también es conocida como distribución
Gaussiana.
La presencia casi universal de la distribución normal en todos los campos de
las ciencias empı́ricas: biologı́a, medicina, psicologı́a, fı́sica, economı́a, etc. En
particular, muchas medidas de datos continuos en medicina y en biologı́a (talla,
presión arterial, etc.) se aproximan a la Distribución Normal.
La distribución normal formalmente esta definida mediante dos parámetros:
la media (µ) y la desviación estándar o desviación tı́pica (σ). Su función de
densidad es simétrica respecto a la media y la desviación estándar nos indica
el mayor o menor grado de apertura de la curva que, por su aspecto, se suele
llamar campana de Gauss. Esta distribución se denota por N (µ, σ).
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3.1. Definición Formal
La función de densidad de la variable aleatoria normal X, con media µ y
varianza σ 2
−(x − µ)2
1
n(x, n, p) = √ e 2σ 2 − ∞ < x < +∞
2πσ
La distribución de una variable aleatoria normal con media 0 y varianza 1
se llama distribución normal estándar.
3.2. Propiedades de la Distribución Normal
La curva de la distribución normal tiene forma de campana y es simétrica
respecto a su media µ.
Las tres medidas de centralización como la media, la mediana y la moda
coinciden en el punto superior de la curva.
Alcanza su punto máximo en la media µ.
Es asintótica al eje de las abscisas y como nunca lo toca, cualquier valor
de x entre −∞ y +∞ es teóricamente posible.
La distancia entre la lı́nea trazada en la media y el punto de inflexión
de la curva es igual a una desviación tı́pica σ.Cuanto mayor sea σ, más
aplanada será la curva de la densidad.
El área total bajo la curva es, por tanto, igual a 1.
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4. Homogeneidad del secado de los inyectables
liofilizados omeprazol y vancomicina
El estudio publicado en la Revista Cubana de Farmacia se centró en eva-
luar la homogeneidad del secado de los inyectables liofilizados de Omeprazol
y Vancomicina de la Empresa Laboratorios AICA. El objetivo del estudio era
determinar si el proceso de secado era uniforme tanto dentro de las placas como
entre los diferentes lotes industriales de estos productos.
4.1. Liofilización
La liofilización de medicamentos es un proceso utilizado en la industria far-
macéutica para la conservación y estabilización de productos. Es un método de
desecación durante el cual el producto se congela rápidamente y luego se somete
a un vacı́o para permitir que el agua se sublime directamente del estado sólido
al gaseoso, sin pasar por el estado lı́quido. Esto evita la formación de cristales de
hielo grandes, lo que puede dañar la estructura del producto. Dando una mayor
estabilidad del producto en forma de polvo seco, una disolución rápida y sencilla
del producto reconstituido y una mayor estabilidad del producto en estado seco.
La liofilización, en pocas palabras es un proceso crucial en la industria biofar-
macéutica, ya que permite el secado de productos biológicos y quı́micos sensibles
al calor, extendiendo significativamente su vida útil.
El proceso de liofilización constituye un proceso de secado que consta de
tres etapas principales:
Congelación: en la etapa de congelación, el producto se congela rápida-
mente a temperaturas muy bajas.
Sublimación: en la etapa de sublimación del hielo o secado primario, el
agua congelada se convierte en vapor y se elimina mediante un proceso de
vacı́o.
Desorción: finalmente, en la etapa de desorción o secado secundario, se
aplica calor suave para eliminar cualquier agua residual con el objetivo
fundamental de disminuir la cantidad de agua en el producto hasta niveles
que no permitan el crecimiento biológico o las reacciones quı́mica, para ası́
asegurar la estabilidad del producto.
En algunos casos, la distribución de ciertas propiedades de los productos lio-
filizados puede aproximarse a una distribución normal. Por ejemplo, se pueden
realizar análisis estadı́sticos para evaluar si los valores de ciertas variables en los
productos liofilizados siguen una distribución normal.
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4.2. Procesos para evaluar la homogeneidad del secado de
los inyectables liofilizados:
Formulación de los inyectables liofilizados
Homogeneidad del secado
Contenido de humedad residual
Evaluación de las formulaciones
Análisis estadı́stico de la homogeneidad del contenido de humedad residual
La humedad residual es un atributo crı́tico de calidad para los liofilizados
farmacéuticos. Esta variable puede incidir drásticamente en la estabilidad, si
se tiene en cuenta que niveles elevados pueden conducir a la disolución del
liofilizado inmediatamente después de sometido a la liofilización, o una pobre
estabilidad a largo plazo del producto.
En el estudio de homogeneidad, se analizaron 450 bulbos por cada lote de
cada producto, seleccionando muestras de diferentes posiciones a nivel de plati-
na y de diferentes platinas y se analizó el contenido de humedad residual (Hr).
A nivel de platina, la toma de la muestra se realizó seleccionando 10 bulbos de
cada uno de los extremos y 10 bulbos de la zona central, para un total de 50
bulbos por cada una de las nueve platinas hábiles con que cuenta la liofilizadora
industrial.
El propósito de llevar a cabo este estudio fue determinar, a partir de crite-
rios estadı́sticos, si existı́an diferencias significativas en los niveles de humedad
residual (Hr) entre los bulbos de la muestra de una misma platina y entre los
bulbos de la muestra de platinas distintas, para cada uno de los lotes estudiados,
ası́ como entre los tres lotes elaborados, para ambos inyectables.
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La determinación del contenido de humedad residual de las muestras selec-
cionadas se realizó con el uso de un titrı́metro Karl Fischer. Valores de humedad
residual iguales o menores al 5, 0 % se aceptaron para la Vancomicina, mientras
que para el Omeprazol sódico no debı́an ser mayores del 4, 0 %.
Se aplicó la prueba de Anderson-Darling para comprobar la normalidad de
los datos. Las comparaciones a nivel de lote, ası́ como entre los diferentes lotes,
se realizaron mediante un análisis de varianza (ANOVA) de clasificación simple,
seguido de la prueba de Tukey de comparación múltiple. Se consideró estadı́sti-
camente significativo un valor de probabilidad (p < 0, 05).
Además de evaluar la homogeneidad del secado mediante el análisis del con-
tenido de humedad residual (Hr), se realizaron controles de calidad en todos
los lotes industriales de Omeprazol y Vancomicina. Se analizaron caracterı́sticas
organolépticas, pH, titulación, esterilidad y pruebas de endotoxina.
4.2.1. Caracterı́sticas organolépticas
Se seleccionaron diez viales por cada uno de los tres lotes industriales ela-
borados de cada producto liofilizado (30 viales en total por producto). Para
el caso del Omeprazol se comprobó que su apariencia se correspondiera con
la de un vial ámbar cuyo contenido era un polvo liofilizado de color blanco o
casi blanco, libre de partı́culas extrañas, mientras que, para la Vancomicina,
se comprobó que se correspondiera con la de un vial incoloro, cuyo contenido
era un polvo liofilizado de color blanco o casi blanco y libre de cuerpos extraños.
4.2.2. PH
Se tomaron tres viales liofilizados por cada lote de inyectable y se procesa-
ron. La determinación se realizó por triplicado, se aceptaron valores entre 2,5 y
4,5 para la Vancomicina y para el Omeprazol entre 10,0 y 12,0.
4.2.3. Valoración
La concentración del ingrediente farmacéutico activo (IFA) para ambos in-
yectables fue determinada por cromatografı́a lı́quida de alta resolución. El con-
tenido de Vancomicina para cada vial debe estar comprendido en el intervalo
90-115 % de la cantidad declarada. El contenido de un vial de Omeprazol sódico
debe encontrarse en el intervalo 95,0–105,0 % de la cantidad declarada. Ensayo
de esterilidad y endotoxinas Los procedimientos se realizaron según lo estable-
cido. Para la determinación de endotoxinas bacterianas se aplicó el ensayo del
lisado de amebocitos del limulus (LAL).
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4.3. Resultados
Producto Lote Humedad residual ( %) Valor Medio ( %) Desviación Estándar Coeficiente de
Vancomicina V29007 1.36 1.22 0.082 4.
V29008 1.15 0.072 4.
V29009 1.15 0.053 4.
Omeprazol 48086 2.482 1.83 0.156 4.
48087 1.489 0.133 4.
48088 1.521 0.153 4.
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Conclusión
El articulo destaca la importancia de la homogeneidad en el proceso de liofili-
zación, evaluando el contenido de humedad residual en viales como indicador
clave. Se señala la influencia de la temperatura de secado, el tiempo de exposi-
ción y la posición de los viales en la cámara en este aspecto. La garantı́a de la
uniformidad en la humedad residual evita unidades fuera de especificación, pro-
porcionando seguridad al paciente. Las pruebas estadı́sticas indican que no hay
diferencias significativas entre lotes, confirmando la homogeneidad del secado.
Se destaca que los productos mantienen la calidad microbiológica, apariencia,
pH y contenido del fármaco dentro de los lı́mites aceptables. En general, se con-
cluye que bajo las condiciones establecidas, se logran contenidos de humedad
inferiores a los lı́mites sin comprometer la calidad de los productos terminados,
demostrando la reproducibilidad del proceso tecnológico establecido.
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