Fiebre de origen desconocido (FOD)

Definición

• FOD clásica: fiebre >38,3°C rectal en más de 3 ocasiones, duración de fiebre >3s y ausencia de dg tras al
menos 3 consultas hospitalarias o 3 días de ingreso hospitalario.
• FOD nosocomial: fiebre >38,3°C en varias ocasiones en paciente hospitalizado, ausencia de infección al
ingreso y ausencia de dg tras 3 días de investigación intrahospitalaria, incluyendo al menos 2 días de
incubación de cultivos microbiológicos.
• FOD asociada a neutropenia: fiebre >38,3°C, RAN<500 en 1-2 días y ausencia de dg tras 3 días de
investigación intrahospitalaria, incluyendo al menos 2 días de incubación de cultivos microbiológicos.
• FOD en VIH: fiebre >38,3°C por 4s en ambulatorio o 3d en hospital, serología (+) VIH y ausencia de dg tras
3 días de investigación intrahospitalaria, incluyendo al menos 2 días de incubación de cultivos
microbiológicos.

Fisiopatología: La temperatura corporal es regulada por el hipotálamo, tiene un Axilar o inguinal <37,2
nadir a las 6AM y un cenit a las 4-6PM. Moléculas exógenas pirógenas (LPS) y Bucal <37,3
moléculas endógenas pirógenas (IL-1, IL-6, TNFa, IFNg) llegan al hipotálamo a Rectal <37,6
través de la lámina terminal vascular orgánica y lo estimulan para que suba su Febrícula 37,2-38
setpoint de temperatura y se realicen acciones para subirla (calofríos y Fiebre >38
vasoconstricción). Cuando baja el setpoint y se busca perder calor se produce
sudoración. Cuando hay un aumento de la temperatura no producido por aumento del setpoint hipotalámico se
habla de hipertermia (perdida de la variación circadiana de la T°. Típicamente por golpe de calor o uso de ATC). Es
esperable un aumento de 10-15 en FC y de 4-5 en FR por cada grado de fiebre.

Etiología: ha ido variando la proporción a lo largo del tiempo.

A. Reumatológicas/Inflamatorias. En <50ª pensar en

enfermedad de Still (30%), LES y AR. En >50ª predomina la
Arteritis de la temporal y Polimialgia reumática.
a. Enfermedad de Still del adulto. Se presenta con mayor
frecuencia entre los 16 y 35 años, con relación
mujer:hombre 1:1. Presenta fiebre en “agujas” sobre
39°C con temperatura normal entre los picos en el
80%, de predominio vespertino. El 90% presenta rash
maculopapular evanescente asalmonado que acompaña a la fiebre, que compromete tronco y
extremidades, respetando palmas, plantas y cara, con fenómeno de Koebner presente. Puede presentar
además prurito, artralgias, poliartritis simétrica que se hace fija con el tiempo, faringitis con odinofagia,
mialgias, adenopatías cervicales e inguinales, esplenomegalia, hepatomegalia (40%) con elevación de TA.
Con menos frecuencia puede haber dolor abdominal, derrame pleural, infiltrados pulmonares, miocarditis,
pericarditis, neuropatía periférica o de pares craneanos y proteinuria escasa. El laboratorio los hallazgos
característicos son anemia normo-normo, leucocitosis neutrofílica, trombocitosis, biomarcadores
inflamatorios elevados (100%) y ferritina sobre 1000 µg/ml en la fase aguda. FR y ANA usualmente negativo
o título bajo. Se ha propuesto utilizar los criterios de Yamaguchi con S93%. Las manifestaciones leves se
manejan con AINEs (Indometacina 100-150 mg/día) y las graves con corticoides (Prednisona 0.5-1.0
mg/kg/día), si persiste mantención con prednisona 5-20 mg/día y eventualmente hidroxicloroquina,
metotrexato, AZA.
 b. Arteritis de células gigantes (GCA): Compromete en un 90% la temporal, y en un 10% otras arterias del
cayado aórtico. Representa un 15 a 20% de las causas de FOD en adultos mayores. Superposición del 50%
con PMR. Se presenta con cefalea, fiebre, claudicación mandibular, alteraciones visuales. Laboratorio con
anemia y VHS>100. Doppler de la temporal puede orientar. Diagnóstico definitivo por biopsia de arteria
temporal que muestra arteritis necrotizante con células gigantes.
c. Polimialgia reumática (PMR). Propia de adultos mayores. Superposición del 15% con arteritis de la
temporal. Se presenta con CEG, artralgia, rigidez e impotencia funcional a nivel de la cintura escapular.
d. Sarcoidosis. Rara en nuestro medio, pero hasta un 15% de las causas inflamatorias en lugares de mayor
prevalencia. Es la más frecuente de las enfermedades granulomatosas. Se manifiesta con compromiso
pulmonar (nódulos y luego EPID), cutáneo, ocular (uveítis), y adenopatías. Actividad de la ECA aumentada
tiene mal rendimiento diagnóstico (S60%). A la RxTx puede haber adenopatías hiliares bilaterales o
infiltrados intersticiales difusos. Diagnóstico definitivo con biopsia que muestra granulomas no caseosos.
e. Otras. LES 22%, AR 6% (cuando da fiebre es en contexto de actividad de la enfermedad, por lo que casi
siempre hay artralgias), Sjögren 5%, Wegener 5%, PAN 4%, artritis por cristales (en particular en FOD
nosocomial).
B. Infecciosas: las infecciones bacterianas se pueden clasificar en supurativas (elevan VHS, abscesos, EBSA,
empiema, osteomielitis, TB) y no supurativas (bartonelosis, brucelosis, salmonella, leptospira, coxiella,
rickettsia, sífilis secundaria).
a. Tuberculosis
b. Abscesos intraabdominales. Causa en el 4 a 10%. Escasa clínica fuera de la fiebre, puede haber náuseas,
dolor abdominal y vómitos. Factores de riesgo diabetes, cirrosis, cirugía, inmunosupresión, EII, enfermedad
biliar, enfermedad pancreática u otra infección intraabdominal. Los sitios más frecuentes son abscesos
renales (ITU previa, pero UC negativo al FOD), retroperitoneales, para espinales, pélvico, anexiales,
hepáticos, esplénicos y subfrénicos. Ante absceso hepático buscar proceso biliar, intestinal (diverticular,
apendicular) o serología amebiasis (+) en 95% de abscesos amebianos. Si absceso esplénico sospechar
siembra hematógena (descartar EI).
c. Endocarditis infecciosa (EI). Causa en el 2 a 5%. Ha disminuido como causa de FOD por la mejoría en la
sospecha y las mejores técnicas de laboratorio, sin embargo, los pacientes que se presentan con EBSA y
FOD habitualmente son aquellos que tendrán cultivos (-) (Puede haber EI con HCT (-) (Chile: 30%) y que
probablemente recibieron terapia ATB previa. Hay mayor riesgo en usuarios de drogas endovenosas. Se
recomienda prolongar los cultivos hasta 21 días de incubación por los MO del grupo HACEK (Haemophylus,
Actinobaccilus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella), Bartonella, Coxiella (fiebre Q), Brucella, Legionella,
Tropheryma whipplei. Muchos de los fastidiosos se diagnostican más rápidamente con serología. Criterios
de Duke tienen alta especificidad en pacientes con FOD (99%).
d. Virales: CMV, VEB, VIH, VH-6, hanta.
e. Osteomielitis. Causa infrecuente de FOD, habitualmente por diseminación hematógena a huesos largos y
columna. Habitualmente mono bacteriana: S. Aureus > Streptococo grupo B > bacilos Gram (-) (de focos GI
o urinarios). En pacientes diabéticos y con EAO, más frecuente en los pies por Gram (+), Gram (-) y
anaerobios.
f. Abscesos dentales. Infrecuente. Pueden asociarse a EI. abscesos cerebrales, meningitis, abscesos cervicales
y abscesos mediastínicos.
g. Otros. Sinusitis, prostatitis, Brucella, Bartonella, Sífilis, Legionella, Leptospira, Fiebre, Q, fiebre tifoidea,
Lyme, Triquinosis, toxoplasmosis, fasciola hepática. Rickettsia entre otras según área endémica.
C. Neoplásicas. Tercera causa de FOD. Un 75% son hematológicas.
 a. Neoplasias hematológicas. Causa más frecuente maligna. Más frecuente en linfomas y enfermedad
avanzada. LNH (40%), LH (23%) y leucemias 27%. Presentan síntomas B (fiebre, baja peso y sudoración) y
“no B” (prurito, dolor con consumo OH). Al examen valorar presencia de adenopatías y esplenomegalia.
Laboratorio con anemia, trombocitopenia y LDH elevada. Ante sospecha se recomienda TAC-TAP,
diagnóstico definitivo con biopsia (MO o adenopatía) y CMF.
b. Cáncer de células renales. El hipernefroma causa fatiga, baja de peso y en el 10-20% fiebre intermitente.
Puede haber hematuria microscópica y aumento de transaminasas por metástasis hepática. Síndromes
paraneoplásicos asociados como hipercalcemia por PTH-rp, eosinofilia, trombocitosis.
c. Hepatocarcinoma o metástasis hepáticas. Sospechar en pacientes cirróticos con baja peso, dolor
hipocondrio derecho y descompensación.
d. Cáncer de colon. Causa emergente de FOD tumoral en pacientes mayores (hasta el 12%).
e. Otros. Mama metastásico, mixoma auricular (fiebre 30%, además puede dar ICC, síncope, embolia
periférica, baja de peso, mialgias, rash), cáncer pulmonar, mieloma múltiple.
D. Misceláneas
a. Drogas. Generalmente persiste hasta 2 a 3 días posterior a suspensión.
Puede haber rash y eosinofilia sólo en 25% de los casos. Puede haber NTI.
b. Hematomas. Hematomas grandes en reabsorción pueden generar fiebre,
habitualmente con hematomas retroperitoneales, intraabdominales,
pelvianos e intracerebrales.
c. Tiroiditis subaguda. Dolor en región tiroidea, con fiebre, aumento de
volumen, CEG y mialgias. Precedido de virosis respiratoria. Fase
hipertiroidea, esteroidea y luego hipotiroidea. El cuadro puede demorar
meses.
d. ETE. Frecuencia 5%, más prevalente en adultos mayores como causa de
FOD. Fiebre por infarto pulmonar o sobreinfección.
e. Facticia. Principalmente en mujeres jóvenes y funcionarios de la salud. Se caracteriza por fiebre sin
taquicardia ni sudoración. Puede haber bacteriemias recurrentes polimicrobianas e infección de partes
blandas por autoinoculación.
f. Hepatitis OH. Fiebre, ictericia y hepatomegalia, elevación leve de transaminasas (<500), GOT/GPT 2:1.
g. Fiebres periódicas familiares. Son causa de FOD recurrentes. Este síndrome incluye patologías como la
fiebre mediterránea familiar, el síndrome hiper IgD, síndrome periódico asociado a receptor TNF-1 (TRAPS),
el síndrome de Schnizler y el Sd Muckle Wells.
h. Otras. Hepatitis, feocromocitoma, síndromes activación macrofagica (parece anemia hemolítica, pero con
haptoglobina normal. Pensar en linfoma, LES, parainfluenza), insuficiencia suprarrenal, EII, desórdenes de
termorregulación (daño hipotalámico por AVE, TEC), disipación anormal del calor (ej. Ictiosis), exceso de
producción de calor (ej. hipertiroidismo).
Infecciones Neoplasias ETC Misceláneas
• Leucemia y • AR • Drogas
• Bacterianas: EBSA, TBC, Brucelosis,
linfoma • LES • Facticia
fiebre tifoidea, bartonella,
• Carcinomatosis • Polimiositis • TEP
rickettsia, leptospira, sífilis, absceso
• Tumor solido: • EMTC • Tiroiditis subaguda
intraabdominal, sinusitis,
osteomielitis, PN, prostatitis.
hepatocarcinoma, • Vasculitis • Artritis por cristales
• Virales: CMV, VEB, VIH, VH-6, hanta.
páncreas, pulmón • Enf. Still • Hepatitis granulomatosa
• Hongos (IC): cándida, aspergillus.
y renal. • Polimialgia • Mixoma
• Metástasis reumática • Fiebre mediterránea familiar
• Parásitos: toxoplasmosis,
• MM (1%) • Eritema nodoso • SAM (linfoma, LES, parainfluenza).
triquinosis, fasciola hepática.
• Sarcoidosis
Estudio

• Anamnesis y EF: una buena anamnesis permite encontrar causa en el 55% de los casos. Al EF buscar soplos
cardiacos y adenopatías.
o Reumatológica: AF, artralgias, artritis, mialgias, disfagia, alopecia, UO, ulceras nasales, síntomas sinusales,
alteraciones visuales, claudicación mandibular, cefalea, sensibilidad temporal, síntomas sicca, dolor en
cintura escapular, tos, petequias, lesiones cutáneas, fotosensibilidad, Raynaud, livedo reticularis,
mononeuropatía.
▪ Vasculitis: fiebre, baja de peso, purpura palpable, anemia normo-normo y VHS>100, mono neuritis
múltiple, falla renal glomerular, compromiso pulmonar (COP, fibrosis pulmonar), artritis o artralgias. Si la
vasculitis esta confinada a la piel hay que considerar vasculitis secundaria (drogas, linfoma, VHB, VHC, VIH,
Mycoplasma, VEB, LES), pero si compromete más órganos pensar que sea primario. Recordar que la
poliangeitis microscópica puede producir vasculitis en todos los órganos.
o Infeccioso: Viajes a trópico, isla de pascua (dengue), campo (hanta, leptospira), actividad sexual sin
protección (profesiones con más riesgo de ETS: pilotos, mineros, marinos, camioneros, taxistas, rubro de
cocina y restorant), mascotas (gatos buscando toxoplasma y bartonella, conejos (tularemia), reptiles
(salmonella, rickettsia), catitas (infección por chlamydia citasis)), comidas (cerdo mal cocido, berros,
lácteos no pasteurizados (listeria, brucelosis), mayonesa (salmonella), vacuno crudo (toxoplasmosis)),
drogas EV, procedimientos dentales profundos, exposiciones ocupacionales, antecedente de TB,
transfusiones con fecha y lugar. Puede observarse bradicardia relativa en fiebre tifoidea, Brucella,
Legionella. La esplenomegalia puede estar presente en TBC, CMV, EBV, fiebre tifoidea, brucelosis,
histoplasmosis, Rickettsia, Malaria, Fiebre Q, EI, arañaso de gato.
• Laboratorio: lo mas importante es hemograma + VHS y HC.
o 1ra línea: hemograma + VHS, HCx3, pruebas hepáticas, PCR, OC, UC, LDH, serología infecciosa (VEB, VIH,
CMV, VHB, VHC, IgM toxoplasmosis), serología inmunológica (FR, ANA, complemento, ANCA), RxTx.
▪ Hemograma: es diagnostico en las leucemias
• Serie roja: casi siempre en FOD hay anemia. Los cuadros que tienen policitemia son hanta (también
hay inmunoblastos, linfocitos atípicos, desviación izquierda y plaquetopenia) y carcinoma de células
renales.
• Serie blanca
o Leucocitosis o leucopenia: infecciones, TBC, LES, AR, sarcoidosis. Desviacion izquierda se define
como >4% de baciliformes. Si hay linfositosis sin desviación izquierda pensar en Still.
o Linfocitosis: LLA, linfomas, Brucella, VEB, CMV, toxoplasmosis. Las 5 enfermedades que dan
leucocitosis atípica son hanta, CMV, VIH, VEB, VH6.
o Linfopenia: no sirven, ya que en FOD hay hipercortisolismo. Si es muy acentuado pensar en VIH y
LES.
o Eosinofilia: parásitos (triquinosis), vasculitis, drogas.
• Plaquetas
o Trombocitopenia: leucemia, linfomas, carcinomas, MM, SMP, VEB, CMV, malaria, VIH, TBC miliar,
Brucella
o Trombocitosis: linfoma, LMC, osteomielitis, abscesos, EBSA, arteritis de la temporal, drogas.
▪ VHS: tiene un delay de 5-7d. VHS>100 orienta a infección bacteriana supurativa, MM, linfoma, leucemia,
metástasis Ca mama y colon, HCC con invasión de vena porta/cava, Ca renal con invasión de vena renal,
vasculitis, LES, artritis por cristales.
▪ HC: en caso de Estafilococo o esteptococo buscar EBSA, espondilodiscitis, infección de PB, osteomielitis
▪ LDH: Elevación en enfermedades malignas, malaria, EI, TBC miliar, toxoplasma, triquinosis, CMV, Still, ETE.
o 2da línea: TAC-TAP CC, prolongar HCT 21 días, VDRL/RPR, IgM/IgG CMV, IgM/IgG EBV, PPD, IgM/IgG
Bartonella, ASO, Ecocardiograma TT ± estudio LCR, Ferritina ± anti DNA, ENA, EFP en plasma,
 inmunofijación en orina ± relación Kappa/Lambda, mielograma y BMO, TSH, T4, T3, Eco Doppler EEII,
Cortisol basal.
o 3ra línea: ecocardiograma TE, cintigrama oseo, PET-CT, RNM, biopsia de arteria temporal, biopsia
hepática, BMO, biopsia de adenopatía, biopsia cutánea, biopsia pleural o pericárdica. Según endemia o
lugares de riesgo visitados podría estudiarse fiebre Q, Rickettsia, Leptospira, Lyme, Histoplasmosis,
coccidiomicosis, Leishmaniasis, entre otras.
▪ Estudio endocarditis con HCT (-): Si HCT negativo y vegetación o signos embólicos o inmunológicos de
EI estudiar con PCR o IgG/IgM Brucella, Coxiella burnetii IgG (Fiebre Q; título >1:800), IgG/IgM
Bartonella, PCR Treponema whipplei, PCR Mycoplasma, serología o PCR Legionella, prolongar cultivos
para hongo o PCR de material quirúrgico. Estudio de LES por posible endocarditis de Libman-Sacks.
Estudio neoplásico por sospecha endocarditis marántica. Si válvula protésica biológica y HCT negativos
persistentemente buscar anticuerpos anti porcino.
Tratamiento

• Tranquilizar a la familia, explicar que esto toma tiempo (promedio 10 dias, 3-68d)
• Reposo, hidratacion AINEs.
• Corticoides y ATB empirico: no recomendados (excepto en neutropenia e inestabilidad HDN).
Tradicionalmente se ha dicho que la disminución de la fiebre con una prueba de Naproxeno es sugerente
de una etiología maligna o linfoma, sin embargo, esto no es específico.
• Pronostico: de los pacientes sin diagnostico el 50% se recupera espontaneamente.