INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR Y FARMACODINAMIA
I. GENERALIDADES
Farmacodinamia - Describe las acciones de un fármaco en el cuerpo
Complejo fármaco-receptor - Inicia alteraciones en la actividad bioquímica o molecular de una célula mediante
un proceso conocido como transducción de señal
II. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
Fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de señales
Agonista - Si se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones que a
la larga resulta en una respuesta intracelular específica
Segundos mensajeros - Moléculas efectores son parte de la cascada de eventos que traducen la union de
un agonista en una respuesta celular
- El complejo fármaco-receptor
Células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es especifico para un agonista
particular y produce una respuesta única
Membranas celular cardiacas: Contienen receptores β-adenergicos que se unen y responden a epinefrina
Células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina
Magnitud de la respuesta celular proporcional al número de complejos fármaco-receptor
Antiácidos - Neutralizan químicamente el exceso de ácido gástrico, con lo que reducen las alteraciones
estomacales
- Estados de receptores
Existen receptores en al menos dos estados:
● Inactivo (R)
● Activo (R*)
En equilibrio reversible, favoreciendo el estado inactivo
Antagonistas- Fármacos que se unen al receptor, pero que no aumentan la fracción de R*, estabilizan la
fracción de R
los agonistas parciales cambian el equilibrio de R a R*, pero la fracción de R* es menor que la causada por un
agonista
Los agonistas, antagonistas y agonistas parciales son ejemplos de moléculas o ligandos que se unen al sitio
de activación en el receptor y pueden afectar la fracción de R*
- Principales familias de receptores
Receptor: Cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce una respuesta medible
Actúan como receptores o agonistas endógenos:
● Ácidos nucleicos
● Enzimas
● Proteínas estructurales
Fuentes más ricas de receptores - Proteínas unidas a membrana que transducen señales extracelulares en
respuestas intracelulares. Se dividen:
1. Canales ionicos con compuerta de ligandos
2. Receptores acoplados a proteína G
3. Receptores ligados a enzimas
4. Receptores intracelulares
Ligandos hidrofilicos - Interactúan con los receptores que se encuentran en la superficie celular
Ligandos hidrofobos - Entran a las células a través de las bicapas lipídicas de la membrana celular para
interactuar con los receptores que se encuentran dentro de las células
1. Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando:
La porción extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio de unión al fármaco
El canal suele cerrarse hasta que el receptor es activado por un agonista, que abre el canal unos cuantos
milisegundos
Dependiendo el ion que se conduce a través de estos canales, estos receptores median diversas funciones, lo
que incluye neurotransmisión y contracción muscular
2. Receptores transmembrana acoplados a proteína G
La porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligando y la porción intracelular interactúa
con una proteína G.
Muchos tipos de proteínas G, pero todos los tipos están compuestos de tres subunidades proteicas
● Subunidad a - Se une a tris fosfato de guanosina (GTP)
● Subunidades β - Anclan la proteína G en la membrana celular
3. Receptores ligados a enzimas
Presentan cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, causando mayor actividad
enzimatica intracelular
Receptores más frecuentes ligados a enzimas - Factor de crecimiento e insulina poseen actividad para
tirosonina cinasa
4. Receptores intracelulares
Cuarta familia de receptores difiere de manera considerable de las otras tres en que el receptor es
completamente intracelular y por tanto el ligando de tener suficiente solubilidad lipídica para difundirse al
interior de la célula para interactuar con él receptor
- Características de la transducción de señal
Tiene dos características importantes:
1. La capacidad de amplificar señales pequeñas
2. Mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva
1. Amplificación de señal - Una característica de los receptores ligados a proteína G y ligados a
enzimas es la capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de
cascada de señal
2. Desensibilización y regulación negativa de los receptores - La administración continua de un
agonista o antagonista a menudo produce cambios en la capacidad de respuesta del receptor
Taquifilaxia - Se debe a la fosforilación que hace que los receptores no responden al agonista
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
Los fármacos agonistas simulan la acción del ligando endógeno para el receptor
● La magnitud del efecto del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y de la
concentración del fármaco en el sitio receptor que, a su vez, se determina tanto por la dosis del
fármaco administrado como por el perfil farmacocinético del mismo, como la velocidad de absorción, la
distribución, el metabolismo y la eliminación.
Relación dosis graduada-respuesta
● Graficar la magnitud de la respuesta frente a dosis en aumento de un fármaco produce una curva de
dosis graduada-respuesta que tiene la forma general
● Dos importantes características del fármaco, la potencia y la eficacia, pueden determinarse mediante
curvas de dosis graduada-respuesta.
1. Potencia:
La potencia es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto.
● candesartán e irbesartán son bloqueadores del receptor de angiotensina usados para tratar
hipertensión.
2. Eficacia:
La eficacia es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor. La
eficacia depende del número de complejos de fármaco-receptor formados y de la actividad intrínseca del
fármaco
● La eficacia es una característica más útil en clínica que la potencia, debido a que un fármaco que tiene
mayor eficacia tiene mayor beneficio terapéutico que uno que es más potente.
Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico
● La ley de acción de masa puede aplicarse a la concentración del fármaco y a la respuesta asumiendo
que se cumpla con las siguientes suposiciones:
IV. ACTIVIDAD INTRÍNSECA
un agonista se une a un receptor y produce una respuesta biológica con base en la concentración del
agonista, su afinidad por el receptor y, por lo tanto, la fracción de receptores ocupados. Sin embargo, la
actividad intrínseca de un fármaco determina todavía más la capacidad para activar de forma parcial o total
los receptores.
Agonistas totales
se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad
intrínseca de uno.
Agonistas parciales
Los agonistas parciales tienen actividades intrínsecas mayores que cero, pero menores que uno.
no pueden producir el mismo Emáx que un agonista total pueden tener una afinidad que es mayor que, menor
que o equivalente a la de un agonista total.
Agonistas inversos
estabilizan la forma R inactiva y hacen que R* se convierta en R. Esto disminuye el número de
receptores activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco
Agonistas inversos
estabilizan la forma R inactiva y hacen que R* se convierta en R. Esto disminuye el número de receptores
activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco. tienen una actividad intrínseca menor que
cero
Antagonista
Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad, pero poseen cero actividad intrínseca.
1. Antagonistas competitivos:
si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es
"competitivo".
2. Antagonistas irreversibles:
los antagonistas irreversibles se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que
reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista.
3. Antagonistas alostéricos:
un antagonista alostérico se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al de unión agonista y previene la
activación del receptor por el agonista.
4. Antagonismo funcional:
un antagonista puede actuar en un receptor por completo separado, iniciando efectos que son
funcionalmente opuestos a los del agonista.
I. GENERALIDES
Pharmacodynamics - Describes the actions of a drug in the body
Drug-receptor complex - Initiates alterations in the biochemical or molecular activity of a cell by a process
known as signal transduction
II. SIGNAL TRANSDUCTION
Drugs act as signals and receptors act as signal detectors
Agonist - Binds to a site on a receptor protein and activates it to initiate a series of reactions that ultimately
results in a specific intracellular response
Second messengers - Effector molecules are part of the cascade of events that translate the binding of an
agonist into a cellular response
- The drug-receptor complex
Cells have many different types of receptors, each of which is specific for a particular agonist and produces a
unique response
Cardiac cell membranes - Contain β-adenergic receptors that bind and respond to epinephrine
Cardiac cells also contain receptors Muscarinic receptors that bind and respond to acetylcholine
Magnitude of cellular response proportional to the number of drug-receptor complexes
Antacids - Chemically neutralize excess gastric acid, thereby reducing stomach upset
- Receptor states
Receptors exist in at least two states:
● Inactive (R)
● Active (R*)
In reversible equilibrium, favoring the inactive state
Antagonists- Drugs that bind to the receptor, but do not increase the fraction of R*, stabilize the fraction of R
Partial agonists shift the equilibrium from R to R*, but the fraction of R* is lower than that caused by an agonist
Agonists, antagonists, and partial agonists are examples of molecules or ligands that bind to the activation
site on the receptor and can affect the fraction of R*
- Major families of receptors
Receptor: Any biological molecule to which the drug binds and produces a measurable response
Act as endogenous receptors or agonists:
● Nucleic acids
● Enzymes
● Structural proteins
Richer sources of receptors - Membrane-bound proteins that transduce extracellular signals into intracellular
responses. They are divided into:
1. Ligand-gated ion channels
2. G protein-coupled receptors
3. Enzyme-linked receptors
4. Intracellular receptors
Hydrophilic ligands - Interact with receptors on the cell surface
Hydrophobic ligands - Enter cells through lipid bilayers of the cell membrane to interact with receptors within
cells
1. Ligand-gated transmembrane ion channels:
The extracellular portion of ligand-gated ion channels contains the drug-binding site
The channel is usually closed until the receptor is activated by an agonist, which opens the channel for a few
milliseconds
Depending on the ion that is conducted through these channels, these receptors mediate a variety of
functions, including neurotransmission and muscle contraction
G protein-coupled transmembrane receptors
The extracellular portion of ligand-gated ion channels contains the drug-binding site
The channel is usually closed until the receptor is activated by an agonist, which opens the channel for a few
milliseconds
Depending on the ion that is conducted through these channels, these receptors mediate a variety of
functions, including neurotransmission and muscle contraction
2. G protein-coupled transmembrane receptors
The extracellular portion of ligand-gated ion channels contains the drug-binding site
The extracellular portion of this receptor contains the ligand binding site and the intracellular portion interacts
with a G protein.
Many types of G proteins, but all types are composed of three protein subunits
● a subunit - Binds guanosine triphosphate (GTP)
● B subunits - Anchor the G protein in the cell membrane
3. Enzyme-linked receptors
Exhibit conformational changes when activated by a ligand, causing increased intracellular enzymatic activity
Most common enzyme-linked receptors - Growth factor and insulin have tyrosine kinase activity
4. Intracellular receptors
Fourth family of receptors differs considerably from the other three in that the receptor is completely
intracellular and therefore the ligand must have sufficient lipid solubility to diffuse into the cell to interact with
the receptor
- Characteristics of signal transduction
It has two important characteristics:
1. The ability to amplify small signals
2. Mechanisms to protect the cell from excessive stimulation
1. Signal amplification - A feature of G protein-linked and enzyme-linked receptors is the ability to
amplify signal intensity and duration through the signal cascade effect
2. Desensitization and downregulation of receptors - Continuous administration of an agonist or
antagonist often results in changes in receptor responsiveness
Tachyphylaxis - Due to phosphorylation which renders receptors unresponsive to the agonist
DOSE-RESPONSE RELATIONSHIPS
Agonist drugs mimic the action of the endogenous ligand for the receptor.
• The magnitude of the drug effect depends on the receptor’s sensitivity to the drug and the
concentration of the drug at the receptor site, which is determined by both the dose of the drug administered
and its pharmacokinetic profile, including absorption rate, distribution, metabolism, and elimination.
Graded Dose-Response Relationship
• Plotting the magnitude of the response against increasing doses of a drug produces a graded
dose-response curve that generally has a specific shape.
• Two important characteristics of the drug, potency, and efficacy, can be determined using
graded dose-response curves.
1. Potency:
• Potency is a measure of the amount of drug required to produce an effect.
• For example, candesartan and irbesartan are angiotensin receptor blockers used to treat
hypertension.
2. Efficacy:
• Efficacy is the magnitude of response that a drug elicits when it interacts with a receptor. It
depends on the number of drug-receptor complexes formed and the intrinsic activity of the drug.
• Efficacy is a more clinically useful characteristic than potency because a drug with higher
efficacy provides greater therapeutic benefits than a more potent one.
Relationship Between Drug Binding and Pharmacological Effect
• The law of mass action can be applied to drug concentration and response, assuming certain
conditions are met.
IV. Intrinsic Activity
An agonist binds to a receptor and produces a biological response based on the agonist’s concentration, its
affinity for the receptor, and thus the fraction of receptors occupied. However, the intrinsic activity of a drug
further determines its ability to fully or partially activate receptors.
Full Agonists
•Bind to a receptor, stabilize it in its active state, and are said to have an intrinsic activity of one.
Partial Agonists
•Partial agonists have intrinsic activities greater than zero but less than one.
•They cannot produce the same maximum effect (Emax) as a full agonist and may have an affinity that
is greater than, less than, or equal to that of a full agonist.
Inverse Agonists
•Stabilize the inactive R form and cause R* to convert to R, reducing the number of activated
receptors below what is observed in the absence of the drug.
•Inverse agonists have an intrinsic activity of less than zero.
Antagonist
•Antagonists bind to a receptor with high affinity but have zero intrinsic activity.
[Link] Antagonists:
•If the antagonist binds to the same site on the receptor as the agonist in a reversible manner, it is
considered “competitive.”
[Link] Antagonists:
•Irreversible antagonists bind covalently to the receptor’s active site, permanently reducing the
number of receptors available to the agonist.
[Link] Antagonists:
•An allosteric antagonist binds to a site (allosteric site) distinct from the agonist-binding site and
prevents receptor activation by the agonist.
[Link] Antagonism:
•An antagonist may act on a completely separate receptor, initiating effects that are functionally
opposite to those of the agonist.