B5.

Analgésicos

TEMA 26: ANALGESICOS ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)

Se engloban distintas familias farmacológicas. Son fármacos de estructuras químicas distintas,

pero con semejante mecanismo de acción. Inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX).
De esta manera, se produce la Inhibición de la síntesis de prostanoides: prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos, que son sustancias que se comportan como hormonas naturales.

AINEs responde al acrónimo Analgésicos, anti-Inflamatorios No Esteroideos. Es un conjunto de

fármacos con diferentes estructuras químicas (pero ninguna es esteroidea, para diferenciarlos
de los antiinflamatorios corticoides) y diferentes características cinéticas, pero que comparten el
mecanismo de acción de inhibir la síntesis de prostanoides (ácidos grasos de 20 átomos de
carbono con función de hormonas locales)

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINEs

Todo parte de la membrana plasmática. La membrana plasmática es un sitio que no solamente
tiene una función de división y marcación territorial, sino que forma parte de numerosos procesos
biológicos y metabólicos celulares.

Un constituyente de la membrana plasmática son los fosfolípidos que por la acción de una enzima
en la propia membrana se transforman en el ácido araquidónico.

El ácido araquidónico es el precursor de numerosos mediadores celulares, de sustancias que actúan

regulando numerosas funciones celulares. El ácido araquidónico (AA) experimenta distintas formas
de transformación. Por la enzima 5-lipooxigenasa da lugar a la aparición de leucotrienos
(relacionados con procesos asmáticos).

Pero a nosotros lo que nos interesa es la transformación de este araquidónico con la ciclooxigenasa
en una serie de prostanoides, todas derivadas del araquidónico. Por acción de la COX se
transforman en distintas PGs, prostaciclinas y tromboxanos.

El ácido araquidónico es un ácido graso poli-insaturado que forma parte de los fosfolípidos de la
membrana plasmática, formándose por acción de la Fosfolipasa A2.
El ácido araquidónico es el sustrato de las enzimas Ciclooxigenasa (COX1 y COX2). La inhibición
COX frena la producción de los diferentes eicosanoides prostaciclinas (PGI2), prostaglandinas y
tromboxanos . Compruebe cómo la vía de degradación del ácido araquidónico por la lipooxigenasa
no se afecta, incluso bajo la acción de los AINEs el metabolismo del ácido araquidónico puede
desviarse en mayor medida por dicha vía (y generar algunas reacciones “pseudoalérgicas”, como
veremos más adelante)

289
 B5. Analgésicos

BIOSÍNTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS

Estas sustancias actúan como hormonas locales, a
diferencia de las hormonas generales, que son
producidas por un órgano. Además, pasan a circulación y
migran a otro órgano.

Las hormonas locales, que las produce un órgano, como

la mucosa gástrica, no son liberadas a la circulación,
porque interactúan localmente con receptores asociadas
a proteínas G y a nivel local ejerce su función.

Son hormonas porque regulan la homeostasis, pero son

producidas localmente por acción de diversos estímulos
para regular la homeostasis a nivel de los diferentes
órganos, donde cumplen diferentes funciones.

Mediante esta diapositiva se quiere representar que las prostaglandinas generadas en función
de estímulos locales se comportan como hormonas locales, actuando en receptores específicos.
Juegan un importante papel fisiológico en el mantenimiento de la homeostasis en diferentes
órganos y sistemas

290
 B5. Analgésicos

ALGUNAS ACCIONES DE LOS EICOSANOIDES

EICOSANOIDE LUGAR DE ACTUACIÓN ACCIONES

PGI2 (prostaciclina I2) Endotelio vascular Vasodilatación.

Inhibición de la agregación
plaquetaria.

TXA2 (tromboxano A2) Plaquetas (es uno de los Vasoconstricción.

elementos decisivos para la Estimulación de la agregación
agregación plaquetaria) plaquetaria (proagregante).

PGI2, PGE2 Riñón (A nivel renal se Diuresis, natriuresis porque

produce especialmente cuando aumentan el flujo sanguíneo
está influenciado por renal.
situaciones patológicas o bajo Eliminación de potasio
influencia hormonal). (kaliuresis). Estimulan el
SRAA.

PGE2 Mucosa gástrica (Son La estimulación de la

citoprotectoras, es decir, evitan secreción del moco gástrico y
o minimizan el riesgo de bicarbonato.
úlceras gástricas) La inhibición de la secreción
ácida gástrica.
La vasodilatación. Estimula la
regeneración del epitelio.

Hipotálamo Producción de fiebre

OTRAS ACCIONES:
- Pulmón: casi todos los derivados producen broncoconstricción y estimulan las secreciones.

- Útero grávido: Promueven la maduración del cuello uterino y estimulan las contracciones
uterinas (PGE2, PGF2a). Con estas prostaglandinas se inicia el proceso del parto.

- Inflamación, dolor: (PGI2, PGE2). Se producen en los procesos inflamatorios y en el dolor.

Deviene en la producción del dolor y aparecen en gran cantidad en la inflamación.

- Otros efectos celulares.

291
 B5. Analgésicos

ISOFORMAS DE COX
Desde hace años sabemos que la COX no es una única enzima, sino que al menos hay 2 isoformas
codificadas por genes diferentes, con estructuras bioquímicas y moleculares diferentes y con
efectos diferentes:
- ISOFORMA 1 (COX 1): es constitutiva y se expresa prácticamente en todos los órganos a
nivel periférico y del SNC.
- ISOFORMA 2 (COX 2): es inducible. Su expresión aumenta hasta 50 o 100 veces ante un
proceso inflamatorio o tumoral.

Los tejidos tienen una cantidad constante de COX 1, mientras que pueden aumentar la síntesis de
COX 2.

La COX-1 es una isoforma de la COX que se expresa constitutivamente en mayor o menor

medida en prácticamente todos los tejidos del organismo.

Sin embargo, la isoforma COX‐2 se expresa constitutivamente sólo en determinados tejidos,

especialmente riñón, tracto gastrointestinal, cerebro y pulmones. Sin embargo, su expresión es
inducible, aumenta mucho en tejidos inflamados y en cáncer. Aumenta en 50 o hasta 100 veces
su expresión en tumores e inflamación.

Ambas isoenzimas COX están codificadas por diferentes genes y presentan diferente
estructura química (ej. En posición 523 COX-1 tiene el aminoácido isoleucina, mientras que COX-2
tiene a valina), lo que permite generar compuestos químicos con mayor o menor selectividad.

La identificación de estas isoformas ha permitido el desarrollo de fármacos específicos inhibidores

de la isoforma 2.

292
 B5. Analgésicos

COMPARACIÓN DE LA SELECTIVIDAD POR LA ISOENZIMA COX DE LOS AINES

En esta gráfica se representan las razones

de afinidad de forma logarítmica (si tienen
afinidad por las dos enzimas, la razón es 1
y el logaritmo es 0). En general, tenemos
muchos fármacos poco selectivos.

Selectivos de la COX 2: celecoxib y rofecoxib

(que es muy selectivo de la COX 2).

En el rango de la izquierda tenemos

muchos agentes. Son pocos selectivos o
débilmente selectivos ciclooxigenasa 1.
Tenemos otros agentes en los que se
muestran más selectivos por la
ciclooxigenasa 2, los de la derecha.

SUBTIPOS DE COX Y CLASIFICACIÓN DE LOS AINES

El ibuprofeno, el AAS, etc. Son agentes no selectivos que inhiben tanto la 1 como la 2, aunque
tengan una débil preferencia por la 1 algunos, pero esta preferencia no es clara.

- AINEs no-selectivos: Inhiben todas las isoformas de COX (aunque exhiben débil preferencia
por COX1). Son la mayoría

- AINEs selectivos: Inhiben preferentemente COX-2. Son pocos agentes. Obedecen a una
búsqueda racional de agentes que fuesen capaces de inhibir a esta enzima implicada en
procesos dolorosos relacionados con la inflamación, con el fin de conseguir fármacos con
pocos efectos secundarios y efectos beneficiosos a nivel inflamatorio.

- Paracetamol: Inhibe isoforma COX-3 (que se expresa a nivel central, implicada en dolor
central y fiebre). Es un agente peculiar. Muchos autores lo han sacado de estos grupos, ya
que este grupo es un analgésico y un antiinflamatorio. Pero el paracetamol es un buen
analgésico pero no tiene actividad antiinflamatoria, es peculiar.

Una de las razones de su peculiaridad es que inhibe una isoforma de la ciclooxigenasa

(Sería la COX 3) cuyo gen precursor todavía no está plenamente identificado e incluso se
asume que está codificada por el mismo gen que el de la COX 1. Se conoce algo por estudios
en animales de investigación y se asume que se ubica preferentemente en SNC. Sería la
diana del paracetamol. Esto explicaría las acciones del paracetamol como analgésico y como
antitérmico.

293
 B5. Analgésicos

ACCIONES TERAPÉUTICAS AINES

- Analgésica.
- Antitérmica.
- Antiinflamatoria.
- Antiagregante.
- Uricosúrica.

Todos los agentes tienen actividad analgésica y antitérmica.

Todos, a excepción del paracetamol, poseen actividad antiinflamatoria.
Algunos se comportan como antiagregantes plaquetarios, sobre todo los que poseen mucha
selectividad COX-1, especialmente si producen una inhibición irreversible de la enzima (ácido
acetil-salicílico).
La actividad uricosúrica es independiente de la actividad inhibitoria de la COX. Se produce por
interferencia con el transporte del ácido úrico a nivel renal y sólo la poseen algunos agentes

ACCIÓN ANALGÉSICA DE LOS AINES

Todos los agentes del grupo de los AINEs se comportan como analgésicos y constituyen el primer
escalón de la escalera analgésica de la OMS.

El efecto analgésico lo poseen todos los fármacos incluidos (también el paracetamol). De hecho, en
la escala analgésica de dolor de la OMS (que hace unas recomendaciones generales para el
tratamiento del dolor en función de su intensidad), los primeros agentes que había que utilizar
para tratar un dolor no demasiado intenso serían los fármacos no opioides, es decir, los AINEs y el
paracetamol.

294
 B5. Analgésicos

Mecanismo de acción analgésica

Daño tisular → mediadores químicos → inflamación y dolor

Cuando hay un área inflamada, se liberan una serie

de sustancias. Es lo que se denomina SOPA
INFLAMATORIA porque se liberan numerosos
elementos celulares: PGs, serotonina, histamina, etc.

Hay un aumento de la producción de las

prostaglandinas que se comportan como sustancias
químicas sensibilizantes a nivel de la primera neurona
en la escala del dolor.
En el ganglio dorsal está el soma de la primera
neurona. Tiene una ramificación donde hace sinapsis
en el asta dorsal de la médula y otra que recibe el dolor en el tejido.

Cuando entran estímulos en gran cantidad y de mucha intensidad, se propagan a este nivel y es
posible que la 2ª neurona que nace en el asta dorsal de la médula espinal esté sobreestimulada por
la acción de la PGE2. Es una PG que se expresa a través de la COX 2 en las áreas inflamadas a
nivel periférico y espinal. Por lo tanto, este sería el sitio de acción analgésica de los AINEs.

Las fibras aferentes primarias o fibras sensoriales están constituidas por los axones de las
neuronas de primer orden, cuyo cuerpo celular está localizado en los ganglios de la raíz dorsal de
la médula espinal (DRG). Del cuerpo celular de estas neuronas emergen dos prolongaciones, una
más larga que termina ramificándose profusamente a nivel distal en la piel o en otros tejidos de
inervación, y que constituye la fibra aferente primaria, y otra prolongación más corta, que se
dirige al asta dorsal de la médula espinal donde conecta con las neuronas de segundo orden para
promover la señal dolorosa.

El cuadro A. muestra los fenómenos de excitabilidad a nivel periférico, producidos porque la lesión
tisular produce la liberación de mediadores que estimulan la terminal sensorial. Entre los
mediadores celulares que median esta sensibilización periférica se encuentra la PGE-2, producida
en gran cantidad como consecuencia del aumento de la expresión COX-2.

Cuadro B. A nivel espinal también aumenta la excitabilidad neuronal (fenómeno denominado de

sensibilización central). Aquí de nuevo juega un papel importante la PGE-2, que se produce en
grandes cantidades.

295
 B5. Analgésicos

Diferencias analgésicas AINEs vs OPIOIDES

Es clásico hacer una diferencia entre estos analgésicos (que anteriormente se llamaban
analgésicos menores) con los opioides. Bien es cierto que dentro de los opioides, algunos tienen un
techo alto y otros tienen un techo más bajo.

AINEs OPIOIDES

Moderada. Alta
Esto es cierto, algunos son más
EFICACIA
eficaces que otros pero no tienen
la eficacia de los mórficos.
Indicado para dolor moderado.

LUGAR DE ACCIÓN Periférico y central en médula Predominantemente central

espinal.

OTRAS ACCIONES Antitérmica, Antiinflamatoria Antitusígena, depresión

respiratoria, etc.

SISTEMA SENSORIO NO afectan el sensorio Afectan el sensorio

ADICCIÓN NO producen adicción Originan adicción

En procesos agudos con Dolores viscerales, dolores

componente inflamatorio: intensos
artralgias, fracturas,
USOS
esguinces, dolor agudo dental,
dismenorrea. Cefaleas (inhiben
vasodilatación inducida por
prostaglandinas)

Inhibición de la COX (inhibición Interacción con receptores

síntesis PGs que intervienen opioides

MECANISMO en sensibilización periférica y

central).
También intervienen en la
sobreestimulación en las
neuronas de segundo orden.

→ Procesos agudos: se producen muchas prostaglandinas.

→ Casos crónicos: se sintetiza FNTα y demás factores, no tanto prostaglandinas.

296
 B5. Analgésicos

ACCIÓN ANTITÉRMICA DE LOS AINES

Todos los agentes reducen la temperatura corporal cuando se encuentra previamente aumentada.
La fiebre es una respuesta fisiológica del organismo que se produce como consecuencia de un
aumento de la PGE2 en determinadas áreas cerebrales: el área preóptica y el hipotálamo anterior.

Se produce la E2 por aumento de la ciclooxigenasa 2 que es activada por patógenos exógenos

(productos bacterianos) y los endógenos (producidos en determinadas enfermedades, como los
tumores).

Los pirógenos exógenos serían los productos bacterianos y los pirógenos endógenos son los
producidos por algunas enfermedades e, incluso, algunos tumores.

Todos los AINEs tienen actividad antitérmica, incluido el paracetamol. Los selectivos y los no
selectivos tienen la misma actividad, no tiene diferencia. No provocan hipotermia en sujetos
normales, a diferencia de los opioides. Solo tienen actividad antitérmica cuando el termostato
normal está alterado por la producción de fiebre. Los opioides tienden a producir una alteración del
termostato corporal hacia la hipotermia.

En la fiebre, la mayor producción de citocinas inducida por los pirógenos endógenos y exógenos
aumenta la síntesis de PGE2 en órganos periventriculares cerebrales, área hipotalámica
preóptica, lo cual estimula al hipotálamo para elevar la temperatura corporal.

Los AINEs suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2. Tanto en el efecto analgésico
como en el antipirético puede tener un rol la modulación del sistema de cannabinoides
endógenos postulado para estos agentes.

297
 B5. Analgésicos

ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA DE LOS AINES

Todos los agentes tienen actividad antiinflamatoria, excepto el PARACETAMOL. Tanto es así que la
tendencia actual es separar el paracetamol de este grupo y ponerlo al lado, porque actúa en otros
mecanismos.

Mediada por la inhibición de la COX-2 y también de la COX-1. La isoforma 2 se expresa en cantidad,

hasta 50 veces, cuando hay un foco inflamatorio, pero también la COX 1 tiene actividad, lo que
explica que agentes más selectivos de la COX 1 se hayan utilizado como antiinflamatorios.

La actividad es mayor en los procesos agudos que en los crónicos.

No hay correlación cuantitativa entre la actividad antiinflamatoria y la inhibición de la COX. Desde

el punto de vista cualitativo, son agentes antiinflamatorios por la inhibición de la COX.
Hay agentes que inhiben mucho la COX y son poco potentes como antiinflamatorios y hay agentes
que inhiben poco la COX pero son muy antiinflamatorios. Esto es porque tienen otros efectos
añadidos estos fármacos en otros aspectos relacionados con la inflamación: liberación de
sustancias por parte de los neutrófilos, neurotransmisión…
- Otros efectos añadidos en algunos agentes: inhibición de los neutrófilos, alteración de la
quimiotaxis, etc. Esto actuaría a nivel de la acción proinflamatoria (se ayudan de otras
acciones).
- Desviación de productos por la vía de la lipoxigenasa. Al inhibir el metabolismo del ácido
araquidónico por la vía de la COX, aumenta el metabolismo por la vía de la lipooxigenasa,
que produce una serie de mediadores con efectos diversos en la inflamación. Esto actuaría
en contra. La inhibición de COX puede aumentar la producción de leucotrienos con actividad
proinflamatoria. Esto determina que el efecto sea complejo y dependiente del fármaco.

Las acciones en los fenómenos inflamatorios son complejas y diferentes según los preparados.
Como mecanismo común juegan un papel indiscutible la inhibición de la COX-2 inducible y de la
COX-1 constitutiva tisular (membrana sinovial de articulaciones). Pero productos derivados de la
lipooxigenasa del ácido araquidónico, como el LTB-4 pueden contrarrestar parte del efecto,
mientras que otros como las lipoxinas (producidas por la acción de la 15-lipooxigenasa tisular)
contribuyen al efecto antiinflamatorio.

Además, los AINEs tienen otras acciones en otros mediadores celulares, que no tienen que ver
con la inhibición de la COX. Así, inhiben la expresión de moléculas de adhesión celular y en
consecuencia funciones de los neutrófilos como adhesividad, agregación, quimiotaxis, fagocitosis y
generación de radicales libres. Ello explica que existan diferencias particulares entre los distintos
AINEs y que no haya correlación entre este efecto y la actividad inhibitoria COX cuando se
estudia in vitro

298
 B5. Analgésicos

ACCIÓN ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA

La sustancia proagregante por excelencia es el TXA2 producido por las plaquetas y
las plaquetas expresan COX 1.
El efecto antiagregante se producirá por un efecto anti-COX 1. Esto lleva a la
inhibición de la producción de esta sustancia proagregante.
Un 90% de la inhibición tan solo inhibe un 20% de la actividad enzimática.
Necesitamos un inhibición intensa de la COX 1 para conseguir efecto antiagregante.
Para frenar la producción de tromboxano plaquetario hay que inhibir en más de un 90%.

No todos los AINEs funcionan como antiagregantes plaquetarios.

- Algunos agentes (AAS) producen una inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria
(mediante acetilación), anula totalmente la enzima y disminuyen la síntesis de
Tromboxano A2 (sustancia que induce agregación plaquetaria). Las plaquetas no pueden
regenerar la enzima. Se regenerará la enzima cuando se sinteticen nuevas plaquetas (7-11
días). El problema es que la plaqueta (que actúa en nuestro interés) no puede regenerar la
enzima acetilada por el AAS. Las plaquetas en presencia del AAS, quedan sin capacidad de
producir esta sustancia proagregante. Solo la síntesis de novo de plaquetas revierte el
efecto de AAS.
- Si la dosis es muy alta, pueden aparecer
hemorragias.
- A dosis bajas, se manifiestan efectos
antiagregantes y hay un riesgo mínimo de
hemorragias.
El AAS es el único que produce una inhibición irreversible
de la COX 1.

- Un poco el naproxeno. No todos los agentes producen este

efecto porque no producen una inhibición irreversible. No
obstante, aquellos que produzcan una inhibición muy
intensa y de duración prolongada (como el naproxeno)
pueden producir cierto efecto antiagregante.

La inhibición de la agregación plaquetaria beneficia a pacientes con riesgo cardiovascular.

En este efecto juega un papel fundamental la inhibición de la COX-1 plaquetaria y subsiguiente

inhibición de la producción de TXA-2 plaquetario, responsable de los mecanismos plaquetarios de
agregación.
Para conseguir un efecto antiagregante adecuado debe inhibirse la formación de TXA-2 más del
95%.
Este efecto lo produce AAS, que acetila irreversiblemente la COX-1 en las plaquetas; además, las
plaquetas, al ser células anucleadas no tienen capacidad de sintetizar la enzima COX1 de novo.
También lo puede producir naproxeno, que es un inhibidor preferente y reversible COX-1, de vida
media larga, cuando se administra a dosis altas (500 mg/12h)

299
 B5. Analgésicos

ACTIVIDAD URICOSÚRICA
- Acción independiente de la inhibición de la COX.
- Se debe a la competición con el transportador de ácidos orgánicos: Inhiben la reabsorción
activa de ácido úrico a nivel renal. El efecto uricosúrico se produce porque el ácido úrico se
secreta y reabsorbe de manera activa. ATENCIÓN: se trata de una reabsorción activa (la
reabsorción es pasiva fundamentalmente, pero no únicamente). El ácido úrico pasa a
sangre de nuevo por una reabsorción activa.
- No todos los AINEs la poseen (fenilbutazona y su metabolito activo sulfinpirazona a dosis
altas). Este efecto se ha utilizado y puede utilizarse en terapéutica.

Atención: aunque el fenómeno de reabsorción tubular renal es fundamentalmente pasivo,

también se produce de manera activa, mediado por transportadores, para determinadas
sustancias, como el ácido úrico endógeno.
Los movimientos del ácido úrico a nivel renal son bidireccionales, y algunos AINEs ejercen efecto
uricosúrico inhibiendo el transportador que participa en la reabsorción tubular activa.

Fenilbutazona es un AINE con potentes propiedades antiinflamatorias y también uricosúricas a

dosis altas. Su metabolito y derivado sulfinpirazona está exento de propiedades
antiinflamatorias, pero es más eficaz como agente uricosúrico.

EFECTOS INDESEABLES AINES

- Gastrointestinales.. Son agentes gastrolesivos, hacen daño a nivel gástrico
fundamentalmente.
- Renales.
- Hipersensibilidad.
- Cardiovasculares.
- Hematológicos y otros.

EFECTOS GASTROINTESTINALES
Factores defensivos de las células
epiteliales gástricas. A nivel gástrico hay
una serie de factores defensivos de las
células epiteliales.

300
 B5. Analgésicos

Efectos protectores de prostaglandinas (PGE-2, PGE-1) en mucosa gástrica

A nivel gástrico, la producción de PGs se basa en
la producción de PGE2 y PGE1. Son beneficiosas y
tienen utilidad para proteger la mucosa gástrica.

ACCIONES::
- Aumentando la producción de moco y
bicarbonato.
- Disminuyendo la producción de ácido.
- Favoreciendo el flujo sanguíneo, que es
muy importante para retirar los
residuos celulares y regenerar los
epitelios celulares.

La activación de los receptores de prostaglandinas EP1 provoca un aumento de flujo sanguíneo

en la mucosa, disminución de la motilidad gástrica y aumento en la secreción de bicarbonato. Por
su parte la activación de los receptores de prostaglandinas EP3 provoca una disminución de
AMPc y por tanto una inhibición de la secreción de ácido gástrico. La estimulación de la secreción
de moco ocurre a través del receptor EP41.

Efectos adversos gastrointestinales

- Los más frecuentes (hasta un 40%); diferente expresión clínica. En algunos casos, dispepsia,
úlceras, perforaciones, gastritis, etc. Hay una gran variabilidad entre pacientes.
- El mecanismo implicado es la inhibición de la COX y puede haber otros factores. Se
producen cuando se administran tanto por vía oral como por vía parenteral/sistémica. Dos
mecanismos implicados:
- Efecto agudo irritativo local (efecto atrapamiento). Se produce además
especialmente porque las sustancias se acumulan en las células gástricas, porque
son sustancias ácidas. El medio, al ser ácido, hace que estas sustancias estén poco
ionizadas. Esto hace que entren en el interior celular. Dentro, el pH es de 7, por lo
que el fármaco se ioniza en gran parte y queda atrapado en el interior, donde va a
producir lesiones en la célula: en la cadena mitocondrial, en la cadena de secreción,
etc. Ahí va a producir sus efectos.
- Efecto sistémico. Se debe a la inhibición de las prostaglandinas protectoras.
- Da igual no administrarlo por vía oral, ya que el efecto sistémico lo poseen todos
los AINEs.

- Menor riesgo con:

- Paracetamol (no lo produce).
- Inhibidores selectivos COX-2 (coxib).
- Mayor riesgo con: Inhibidores no-selectivos, de vida media larga y altas dosis. Se trata de
fenómenos dosis-dependiente.

301
 B5. Analgésicos

FACTORES DE RIESGO DEPENDIENTES DEL SUJETO:

- Edad. Mayor edad, mayor afectación. Con la edad (> 80 años) aumenta el potencial
gastrolesivo.
- Antecedentes.
- Tratamiento con otros agentes.
- Infección por Helicobacter pylori.
- etc..

Se producen tanto cuando se administran por vía oral como parenteral

La mayoría de los AINE son ácidos débiles que a pH bajo atraviesan las membranas plasmáticas
de las células de la mucosa gastrointestinal. Al pH intracelular (neutro) se ionizan y quedan
atrapados en dichas células (es decir, no podrán atravesar la membrana plasmática para volver
a la circulación). De esta manera, los AINE que se han concentrado a nivel intracelular pueden
lesionar las células por diferentes mecanismos, tales como inhibición de la fosforilación oxidativa,
lesión de la membrana mitocondrial, retrodifusión de hidrogeniones desde la luz y apoptosis.
Además los AINEs alteran la agregación plaquetaria y con ello el riesgo de que se produzcan
hemorragias.
La acción irritativa local se puede minimizar utilizando preparaciones galénicas con cubierta
entérica y reduciendo la acidez gástrica.

CON LA EDAD AUMENTA EL RIESGO GASTROLESIVO

EL RIESGO ES DIFERENTE SEGÚN LOS FÁRMACOS

El potencial gastrolesivo depende del preparado. Hay distintos
estudios que comparan los preparados. El que menos es el
paracetamol. Los COX 2 tienen menos riesgo.

302
 B5. Analgésicos

PROSTAGLANDINAS Y FUNCIÓN RENAL

A nivel renal se expresan COX-1 y COX-2. Son beneficiosas y se producen en movimiento cuando la
hemodinámica renal está comprometida, normalmente por otras patologías concomitantes
(frecuentemente, insuficiencia cardiaca o enfermedad hepática) o por acción de los diuréticos.

Rol de las PGs (PGI2 y PGE2) cuando está comprometida la función renal (cuando hay I. cardiaca, I.
renal, síndrome cirrótico, hipovolemia ...). Las prostaglandinas tiene efectos deletéreos, así:
- Favorecen el flujo renal y la filtración glomerular (PGE2 y PGI2). Los AINEs pueden
disminuir el flujo sanguíneo.
- No supone un problema en una persona sana y joven.
- En una persona anciana, que ya tiene cierto grado de alteración de la perfusión
renal, se puede producir una mayor complicación.
- Favorecen la eliminación de agua y sodio (diuresis, natriuresis) (PGE2).
- Favorecen la eliminación de potasio (PGI2). Estímulo eje R-A-A (PGI2). Kaliuresis.

Ambas prostaglandinas son vasodilatadoras y aumentan el flujo sanguíneo renal y la filtración

glomerular cuando existe una reducción del volumen circulante
PGE2 actúa como factor contrarregulador en situaciones de aumento de la reabsorción de este
ión, mientras que PGI2 promueve eliminación de potasio estimulando el eje RAA . Juegan un
papel para mantener la PA en condiciones de depleción de sal.

Toxicidad Renal de los AINEs

- Reducción del flujo renal en situaciones comprometidas
(Insuficiencia renal y otras)
- Retención de agua, sodio.
- Edemas
- Descompensación de IC.
- Hiperpotasemia en individuos predispuestos.
- Disminución de la eficacia de antihipertensivos (diuréticos, IECAs).
Por todas estas razones: retención de sodio, interacción del eje
renina-angiotensina-aldosterona.
- La alteración de la hemodinámica renal afecta fundamentalmente a población vulnerable:
ancianos, neonatos, pacientes con cardiopatías, hepatopatías o nefropatías.
Todos estos problemas son reacciones de tipo A (dosis-dependientes) relacionadas con el
mecanismo de acción.

→ Nefropatía crónica (nefritis intersticial crónica, RAM tipo C).: Se produce un cuadro característico
con necrosis papilar que se debe al consumo crónico de estos agentes.

303
 B5. Analgésicos

La nefropatía intersticial crónica se caracteriza por necrosis papilar, nefritis intersticial crónica y
esclerosis capilar, y este cuadro sólo mejora con la retirada del AINE, pudiendo evolucionar hacia
la insuficiencia renal terminal. El cuadro puede ser causado por cualquier AINE consumido de
manera crónica (durante años) y abusiva.

Parece relacionarse con la inhibición de la COX-2, que alteraría la osmolaridad en la médula renal
interna y pondría en marcha mecanismos de apoptosis.

HIPERSENSIBILIDAD POR AINES

- Incidencia: 1-2%.. Relativamente frecuente

- Expresividad clínica diversa: angioedema, broncoespasmo, alteraciones dermatológicas….

- Dos tipos:
- Cruzadas y mediadas por mecanismos NO inmunológicos. Lo mismo que para la
inflamación. Al inhibir el metabolismo del ácido araquidónico por la vía COX
aumenta la vía lipooxigenasa. Con la producción de una serie de sustancias que son
hipersensibilizantes, que intervienen en las alergias.
- Mecanismos inmunológicos. El fármaco reacciona como un patógeno que favorece
la producción de anticuerpos.

- Producidas por cualquier AINE y cruzadas entre ellas.

- ¿Alternativas?

La hipersensibilidad (no lo llamamos alergia) por AINEs es relativamente frecuente y se puede

expresar desde el punto de vista clínico de cualquier manera (incluso con broncoespasmo,
angioedema, alteraciones dermatológicas, etc.). El AINE se comporta como un hapteno que
desencadena la respuesta del sistema inmune.

En el 1-2% de la población que desarrolla alergia a los AINEs tienen un grave problema. La única
alternativa como analgésico y antitérmico es el paracetamol, pero no sirve como antiinflamatorio.
Si se necesita un antiinflamatorio, no queda más remedio que recurrir a los corticoides (no por
mucho tiempo).

304
 B5. Analgésicos

Mecanismo de las reacciones de hipersensibilidad No inmunológicas

Se desvía la producción de mediadores celulares por la vía de la lipooxigenasa (con producción de
leucotrienos)

EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS AINES

Había autores que limitaban este riesgo únicamente a los coxib, pero no es cierto, aunque los coxib
son los que más riesgo tienen.
- Con excepción de AAS (efecto cardioprotector) y naproxeno (efecto neutro; TIENEN GRAN
AFINIDAD POR LA COX 1), todos tienen riesgo cardiovascular, especialmente en personas
mayores (infarto, hipertensión, ictus y fallo cardiaco).

- Mayor riesgo para ICOX-2 (COXIB).

- ‼️ Se asocian fundamentalmente con la inhibición COX 2 y PGI2 (que posee un rol

cardioprotector promoviendo vasodilatación e impidiendo la agregación plaquetaria). La PGI2
endotelial es una sustancia beneficiosa porque promueve la vasodilatación y tiene un efecto
antiagregante. La inhibición de la prostaciclina supone una inhibición de la actividad

‼️
antiagregante y, por tanto, un cierto efecto proagregante. Además, la inhibición de la
vasodilatación supone cierto riesgo cardiovascular.

305
 B5. Analgésicos

Riesgo cardiovascular por los inhibidores selectivos de la COX-2

Estudio VIGOR (comparación con naproxeno en la artritis reumatoide). 5 veces más incidencia de
IM con rofecoxib. La compañía retira el medicamento en 2004.

Estudio VIGOR (artritis reumatoide): Rofecoxib vs naproxen. Reducción en serios EA

gastrointestinales (de 4% a 2 %), pero 5 veces más incidencia de Infarto de Miocardio (IM) (riesgo
doble de IM). (N. Eng. J. Med. 2000).

COX - endotelio vascular

La inhibición selectiva COX-2 promueve efecto proagregante y riesgo CV.

306
 B5. Analgésicos

EFECTOS HEMATOLÓGICOS DE LOS AINES

- Relacionados con la dosis (A): hemorragias por actividad antiagregante plaquetaria
(Inhibición irreversible COX-1). Esta es la razón por la cual el dentista nos pregunta si
estamos en tratamiento con fármacos AINEs.
- Idiosincráticos (B): anemia hemolítica, agranulocitosis, anemia aplásica (metamizol).

EFECTOS DE LOS AINES EN EL EMBARAZO

- Posibilidad de efectos teratógenos. Menos con Paracetamol. Cuando se consumen en el
primer trimestre del embarazo. No obstante, de forma aislada y si la mujer tiene dolor, se
le podría prescribir paracetamol, cuyo riesgo teratógeno es menor que con otros fármacos.

- Como las prostaglandinas son necesarias para la dinámica y comienzo del parto, si la
embarazada del tercer trimestre está bajo influencia de los AINEs, puede tener problemas.
Prolongación de la gestación o del trabajo del parto (la síntesis de PGE2 PGF2a aumenta
mucho antes del parto e inducen el parto).

- Durante el tercer trimestre también existe riesgo de cierre prematuro del “ductus
arterioso” (canal entre aorta y arteria pulmonar, que se cierra tras el nacimiento). Es un
canal que debe cerrarse después del parto. Si se cierra prematuramente, el niño puede
desarrollar cianosis y anoxia.

307
 B5. Analgésicos

TEMA 27: AINES II

*Comparación de la selectividad por la isoenzima COX de los AINEs (foto en tema anterior)
Hay un grupo pequeño de fármacos conocidos como COXICs que son agentes selectivos de la COX-2.
Son los que más riesgo cardiovascular tienen, pudiendo llegar a producir IAM.

INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX

SALICILATOS
El salicilato por excelencia es el ácido acetilsalicílico o AAS.
Supuso una revolución en el siglo XIX. Antiguamente, se obtenían
de la corteza del sauce: se hacían infusiones, mejunjes y
empastes que se utilizaban para aliviar el dolor y la inflamación.

La corteza del sauce blanco ha sido usada desde tiempo inmemorial para el alivio de la fiebre y
del dolor, incluso por Hipócrates en el siglo V antes C, los antiguos egipcios y los
amerindios,[contándose también con algún posible ejemplo de su uso y sacralidad entre los
pueblos hispanorromanos. Los efectos medicinales del sauce blanco continuaron siendo
mencionados por autores antiguos como el célebre médico Galeno.

El principio activo de la corteza de sauce fue aislado en 1828 Buchner profesor de Farmacia en la
Univ. Munich; se trataba de una sustancia amarga y amarillenta, en forma de agujas cristalinas
que llamó salicina.

Hubo que esperar hasta 1897 para que el químico alemán Feliz Hoffman, de la casa Bayer,
consiguiera sintetizar al ácido acetil-salicílico con gran pureza. Sus propiedades terapéuticas
como analgésico y antiinflamatorio fueron descritas en 1899 por el farmacólogo alemán H
Dreser, lo que permitió su comercialización. Aspirina fue el nombre comercial acuñado por los
laboratorios Bayer para esta sustancia convirtiéndose en el primer fármaco del grupo de los
antiinflamatorios no esteroideos, AINE.

Tras la primera Guerra Mundial, la marca Aspirina fue expropiada en los países ganadores,
fundamentalmente Inglaterra, Estados Unidos y Francia; de tal manera que en estos países
aspirin pasó a ser el nombre genérico de la sustancia.

Desde su comercialización se han consumido más de 350 billones de comprimidos y se estima

que el consumo diario es de unos 100 millones de aspirinas. Consecuentemente, es uno de los
fármacos más usados en el mundo, con un consumo estimado de 40.000 toneladas métricas
anuales. En el año 2008, el 85% de la producción mundial de ácido acetilsalicílico se realiza en
Langreo (Asturias) , España, en una planta química de la empresa multinacional Bayer. Desde
allí se envía a diferentes partes del mundo donde se preparan los comprimidos y diferentes
formas farmacéuticas en las que se vende Aspirina.

308
 B5. Analgésicos

Dentro de los salicilatos por antonomasia tenemos el AAS pero tenemos también:
- Acetilsalicilato de lisina (parenteral). No se utiliza mucho por vía parenteral porque hay
otras con mayor eficacia pero está la posibilidad.
- Formulaciones galénicas (tamponadas/efervescentes, de liberación controlada, tópicas). Es
una sustancia muy corrosiva y ulcerógena por lo que, haciendo formulaciones galénicas
efervescentes, taponadas o de liberación controlada se incrementa el beneficio. El problema
es que el AAS como antitérmico, analgésico y antiinflamatorio apenas se utilizan
actualmente, ya que se han desarrollado muchos más fármacos. No obstante, se utiliza
como tratamiento de primera línea en el tratamiento de la agregación plaquetaria.
De las propiedades farmacológicas que posee el AAS, se comporta como todo el grupo
(analgésico, antitérmico, antipirético), pero hace daño al estómago.
- Forma parte de algunas preparaciones gripales. Débilmente selectivo COX-1.

Preparaciones tamponadas-efervescentes: diseñadas con el objetivo de aumentar la solubilidad, y

minimizar la irritación de la mucosa. Con el CO2 se forma tampón que fija el pH a 5.5-6.5.
Formulaciones de liberación controlada, diseñadas con la finalidad de reducir la irritación gástrica,
prolongar el tiempo de absorción y la duración del efecto. Utilizan la técnica de la
microencapsulación de cristales de AAS con celulosa, con lo que se consigue un retraso en la
disolución y liberación del AAS, que pasa al intestino delgado, donde se absorbe de manera más
gradual.

Acciones farmacológicas terapéuticas del AAS

- Analgésica. (se requiere 500 mg).
- Antiinflamatorio.
- Antitérmica.
- Antiagregante plaquetaria. Se pueden usar 75-125 mg, o incluso menos. De entrada, si el
efecto gastrolesivo es dosis dependiente, con las dosis tan bajas necesarias para producir
actividad antiagregante plaquetaria apenas van a exhibir efecto gastrolesivo.
- Se utiliza a dosis bajas (mucho más bajas que como analgésico).
- Uricosúrica (a dosis altas). Pero realmente tenemos otros productos.
En la actualidad se utiliza casi exclusivamente por su actividad anti-agregante plaquetaria.

AAS: acción antiagregante plaquetaria

Inhibe irreversiblemente las ciclooxigenasas.
Estas enzimas producen unas sustancias diferentes
en el endotelio vascular y en las plaquetas. A nivel
plaquetario, inhiben al tromboxano ( 😈😈). Por esto, al
inhibir a dosis muy bajas (30 mg/día en experimentos
en humanos), inhiben muchísimo la producción de
tromboxanos, sin afectar a la prostaciclina ( 😇😇).

309
 B5. Analgésicos

Lo que ocurre es que se inhibe la COX, las plaquetas no pueden regenerar el sistema porque no
disponen de la maquinaría celular para ello, y el efecto antiagregante tiene una larga duración.

Realmente el AAS produce acetilación de la COX1 y COX2.

Pero a dosis bajas es preferente el efecto COX-1 (mayor selectividad COX-1).
Las plaquetas expresan COX1 que promueve la síntesis de tromboxano A2, sustancia con
actividad proagregante. La acetilación de dicha enzima se puede producir con dosis bajas de AAS
y es muy eficaz, porque las plaquetas no pueden regenerar la enzima, sino que han de
sintetizarse de nuevo para recuperar la actividad, lo cual dura entre 7-10 días

En esta diapositiva se puede comprobar que la administración de aspirina a dosis bajas (30
mg/día) a voluntarios sanos produce un descenso importante de los niveles de tromboxano,
mientras que no se modifica la producción de prostaciclina.

Explicación del efecto antiagregante de AAS

- Acetila irreversiblemente la COX.
- Muestra preferencia por la isoforma COX-1, que es la de las plaquetas, productoras
tromboxano.
- Las plaquetas son células anucleadas y no pueden regenerar la enzima COX- 1. Sólo se
regenera el sistema con la síntesis de nuevas plaquetas (7-10 días).
- Dosis bajas de AAS pueden producir ese efecto de inhibición del tromboxano plaquetario sin
afectar la síntesis de prostaciclina endotelial. Es una inhibición escandalosamente fina y
potente con dosis muy bajas.

UTILIDAD AAS
A pesar de tener todas las propiedades de los AINEs (Analgésico, antitérmico, antiinflamatorio se
utiliza menos que otros preparados), en la práctica no se utiliza como tal. Se utiliza en la
prevención de la mortalidad cardiovascular en pacientes con riesgo (prevención secundaria del IAM).
En la práctica es su utilidad principal.

310
 B5. Analgésicos

Utilidad de AAS en prevención secundaria de IM

Este ensayo clínico lo hicieron con más de 17.000
casos y más de 400 hospitales, en los que
pacientes con síndrome coronario agudo que
ingresaron en el hospital y a los que le hicieron
analíticas, intervenciones diagnósticas y
terapéuticas necesarias, adicionalmente se les
hicieron cuatro brazos:
- En un brazo se administró AAS y
placebo.
- En otro solo placebo.
- En otro estreptoquinasa y placebo.
- Estreptoquinasa y AASS.

El problema de esa situación es que hay que tratar el infarto y además el paciente es muy
vulnerable (puede experimentar arritmias o fallo cardíaco agudo). La administración de AAS
disminuyó tanto como el fibrinolítico la mortalidad cardiaca. La disminución respecto al placebo era
mayor si se utilizaban ambos fármacos, el fibrinolítico y el AAS.

Hay que tratar el infarto. Además, la zona infartada puede volver a infartarse, sufrir arritmias o
un fallo coronario agudo. La administración de AAS disminuye la mortalidad cardiaca en la misma
proporción que el fibrinolítico. Además, la capacidad de disminución de la mortalidad en relación con
el control era mucho mayor si se combinaba la acción de un antifibrinolítico y el AAS.

También se utiliza en prevención primaria de eventos CV en adultos menores de 70 años, ya que

en personas mayores puede tener un mayor riesgo gastrolesivo (CADIME, 06 Junio 2019)

Lancet 1988 Aug 13;2(8607):349-60.

Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of
suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)
Collaborative Group.

Abstract
17,187 patients entering 417 hospitals up to 24 hours (median 5 hours) after the onset of suspected acute
myocardial infarction were randomised, with placebo control, between: (i) a 1-hour intravenous infusion of
1.5 MU of streptokinase; (ii) one month of 160 mg/day enteric-coated aspirin; (iii) both active treatments; or
(iv) neither. Streptokinase alone and aspirin alone each produced a highly significant reduction in 5-week
vascular mortality: 791/8592 (9.2%) among patients allocated streptokinase infusion vs 1029/8595 (12.0%)
among those allocated placebo infusion (odds reduction: 25% SD 4; 2p less than 0.00001); 804/8587 (9.4%)
vascular deaths among patients allocated aspirin tablets vs 1016/8600 (11.8%) among those allocated
placebo tablets (odds reduction: 23% SD 4; 2p less than 0.00001). The combination of streptokinase and
aspirin was significantly (2p less than 0.0001) better than either agent alone. Their separate effects on
vascular deaths appeared to be additive: 343/4292 (8.0%) among patients allocated both active agents vs
568/4300 (13.2%) among those allocated neither (odds reduction: 42% SD 5; 95% confidence limits 34-50%).
There was evidence of benefit from each agent even for patients treated late after pain onset (odds
reductions at 0-4, 5-12, and 13-24 hours: 35% SD 6, 16% SD 7, and 21% SD 12 for streptokinase alone; 25% SD

311
 B5. Analgésicos

7, 21% SD 7, and 21% SD 12 for aspirin alone; and 53% SD 8, 32% SD 9, and 38% SD 15 for the combination
of streptokinase and aspirin).

Streptokinase was associated with an excess of bleeds requiring transfusion (0.5% vs 0.2%) and of
confirmed cerebral haemorrhage (0.1% vs 0.0%), but with fewer other strokes (0.6% vs 0.8%). These "other"
strokes may have included a few undiagnosed cerebral haemorrhages, but still there was no increase in
total strokes (0.7% streptokinase vs 0.8% placebo infusion). Aspirin significantly reduced non-fatal
reinfarction (1.0% vs 2.0%) and non-fatal stroke (0.3% vs 0.6%), and was not associated with any significant
increase in cerebral haemorrhage or in bleeds requiring transfusion. An excess of non-fatal reinfarction
was reported when streptokinase was used alone, but this appeared to be entirely avoided by the addition
of aspirin. Those allocated the combination of streptokinase and aspirin had significantly fewer
reinfarctions (1.8% vs 2.9%), strokes (0.6% vs 1.1%), and deaths (8.0% vs 13.2%) than those allocated neither.
The differences in vascular and in all-cause mortality produced by streptokinase and by aspirin remain
highly significant (2p less than 0.001 for each) after the median of 15 months of follow-up thus far
available.

Farmacocinética del AAS

- Absorción:
- Buena absorción oral.
- Tienen una gran unión a proteínas plasmáticas.
- Ácido débil: pKa =3,5 → acumulación en el interior de las células parietales. El
fenómeno de atrapamiento es característico de estas sustancias.

- Distribución. Los salicilatos se unen mucho a proteínas plasmáticas.

Se absorbe por la mucosa gástrica (pudiendo quedar atrapado en las células) y en el ileon. El
fenómenos de atrapamiento se minimiza con ciertas preparaciones galénicas, tal y como se ha
visto anteriormente.

- Eliminación:
- Se elimina en parte por metabolismo hepático y en parte por vía renal.

- Se hidroliza en plasma a ácido salicílico que tiene escasa actividad farmacológica. Es

menos activo que la sustancia original, pero tiene todavía cierta actividad
farmacológica.

- Metabolismo hepático complejo: algunos

procesos siguen una cinética de orden 0.
Experimenta varías vías farmacológicas para
inactivarse, y la mayoría son la cinética de
orden 0, por lo que dependen de la dotación
enzimática. Por tanto, es un proceso
saturable, lo que explica que si se consume
más dosis de la cuenta, se produzcan
fenómenos de toxicidad.

312
 B5. Analgésicos

- Un 10-25% se elimina por vía renal sin metabolizar (diuresis alcalina en el

tratamiento de las intoxicaciones). En caso de intoxicaciones hay que alcalinizar la
orina porque , al alcalinizarla, aumenta mucho la fracción ionizada. A pH = 8,
aumenta tanto la fracción ionizada, que no se puede absorber pasivamente y
tienen que eliminarse por vía renal.

AAS se hidroliza por la acción de esterasas plasmáticas y tisulares (hepáticas) a ácido salicílico
(activo).
Se metaboliza a nivel hepático (reacciones de Fase I y Fase II). Algunas de estas reacciones siguen
una cinética de orden 0, con la subsiguiente posibilidad de saturación y acumulación de ácido
salicílico y producción del fenómeno de salicismo (ver diapositiva nº 15).
Se elimina sin metabolizar en un 10-30% (ácido salicílico), porcentaje que se puede modificar con
la alcalinización de la orina, la cual aumenta mucho la fracción ionizada (Anion A-)

Toxicidad AAS
- A dosis analgésicas, tiene una toxicidad común al resto de los AINEs: potencial gastrolesivo,
reacciones de hipersensibilidad, hemorragias tras intervenciones dentales, etc. Inocuos
pueden tener un mayor riesgo de hemorragias. Actualmente se utiliza poco como
analgésico-antiinflamatorio, y mucho más como antiagregantes plaquetarios, a dosis
menores con escaso potencial gastrolesivo. Nos libramos de la mayor parte de estos
efectos secundarios.

- Síndrome de Reye: Encefalopatía grave y hepatopatía aguda tras proceso vírico y consumo
de AAS en niños, con posible evolución fatal (20-40%). Es un problema que se ha notificado
a la agencia española del medicamento y que limita la utilización de salicilatos. Es el
motivo por el que el AAS no es utilizado como antitérmico. Disponemos de otras
presentaciones para niños, como el paracetamol o el ibuprofeno. Realmente no sabemos si
la encefalopatía de estos pacientes fue causada por AAS o por la infección vírica, pero aun
así no se va a utilizar, con tal de evitar riesgos.

Dicho de otra forma: El síndrome de Reye (SR) es una enfermedad poco frecuente pero
grave que afecta fundamentalmente a niños y adolescentes, aunque también se puede
presentar en la edad adulta. Se caracteriza por cursar con encefalopatía grave y
hepatopatía aguda. Generalmente el diagnóstico se realiza tras la exclusión de otras
posibles enfermedades que cursan con características clínicas similares. El desarrollo de SR
se ha relacionado con la presencia previa de varicela, una enfermedad viral o un proceso
febril y la administración de ácido acetilsalicílico (AAS). Ello ha promovido que la AEMyPS
retire las preparaciones de AAS infantil que no precisen prescripción médica.

313
 B5. Analgésicos

- Salicilismo (sobredosis de salicilato): Se produce por dosis relativamente altas y continuas.

Lleva a malformaciones/alteraciones del oído interno: acúfenos, vértigo, hipoacusia, náuseas
y vómitos; somnolencia, sudoración, sed. Recordad que los salicilatos se metabolizan a nivel
hepático mediante reacciones que siguen cinética de orden 0, saturable, por lo que no puede
metabolizar el fármaco.

- Intoxicación aguda: La intoxicación aguda se produce normalmente como intento de

autolisis en adultos y como intoxicación accidental en los niños. Dosis letal en niños es de 4
g; en adultos 10-30 g. Es muy grave, porque se producen:
- Alteraciones del equilibrio ácido base y electrolitos.
- Afectación del centro respiratorio.
- Alteración del metabolismo intermedio y agregación plaquetaria (hemorragias
internas).
- Hiperpirexia, deshidratación
- Alteración en SNC (confusión, agitación, coma).
Es un cuadro realmente grave para lo cual hay que ir al hospital y dar medidas de soporte,
suero y diuresis alcalina.

Por desacople de la fosforilación oxidativa (especialmente en músculo esquelético) se

produce un mayor consumo de oxígeno y producción de CO2, que estimula (junto con la
acción directa de los salicilatos) el centro respiratorio. Posteriormente se produce una
acidosis respiratoria no compensada y una acidosis metabólica (acumulación de
metabolitos por alteración del metabolismo de los HC). Puede producirse hiperpirexia
(aumento del metabolismo) y deshidratación por vómitos. Efectos en SNC (estimulación
seguida de coma) y hemorragias.

La administración de ácido acetilsalicílico (AAS) o salicilatos en niños y adolescentes durante una

enfermedad viral, varicela o un proceso febril se ha asociado con la aparición del Síndrome de
Reye (SR), una enfermedad poco frecuente pero grave caracterizada por cursar con encefalopatía
grave y hepatopatía aguda (AEMyPS).

314
 B5. Analgésicos

DERIVADOS PIRAZOLÓNICOS
En ellos hay agentes de muy diversas características. En este grupo, tenemos:
- Preferentemente antitérmicos y analgésicos: METAMIZOL (dipirona). Tienen muy poca
actividad antiinflamatoria
- Preferentemente antiinflamatorio: FENILBUTAZONA (gastrolesiva, actividad uricosúrica del
metabolito sulfinpirazona). Tienen una muy buena actividad antiinflamatoria (también
tienen actividad oligosúrica).

El que más interesa es el metamizol, ya que es el más utilizado (Nolotil®). Tienen unas
peculiaridades que lo hacen ser muy interesante desde el punto de vista terapéutico.

FENILBUTAZONA: Buena actividad antiinflamatoria y potencial gastrolesivo. Actividad uricosúrica.

Se une mucho a proteínas plasmáticas y tiene una vida media larga.

Acciones farmacológicas de Metamizol

- Analgésico eficaz y superior a los anteriores. Dentro de los AINEs, le vamos a dar la
máxima puntuación como analgésico. Hay quien lo compara con dosis de morfina, es decir,
proporciona una muy buena analgesia.
- Los efectos analgésicos de cualquiera de los fármacos de este tipo depende de la
susceptibilidad de la persona, pero el metamizol es uno de los analgésicos más
eficaces dentro del grupo de AINEs no selectivos.

- Menos gastrolesivo que AAS. Supone una ventaja. Aunque no hay mucha estadística con
este fármaco, parece que es poco gastrolesivo. En España se utiliza muchísimo, pero en
otras partes del mundo (Norteamérica y mayor aparte de los países de Europa) está
prohibido.

- Acción relajante de musculatura lisa. Se utiliza en los cólicos nefríticos por vía parenteral,
en cólicos biliares, etc. Porque tiene efecto espasmolítico. Cuando hay dolor en un vaso por
un espasmo, esta sustancia funciona muy bien como analgésico y como relajante del
músculo liso. Se administra en urgencias por vía parenteral por esta razón.

- Agranulocitosis y anemia aplásica. La agranulocitosis es el motivo de su prohibición en

muchos países. La incidencia es superior a otros AINEs, pero no es lo suficientemente alta
como para retirarla del mercado según nuestros expertos.

- A dosis altas y rápidas, aturdimiento e hipotensión. Si pones la dosis abruptamente por vía
parenteral en urgencias, el paciente puede sufrir una hipotensión.

315
 B5. Analgésicos

Los pacientes a los que les administramos nolotil no acaban vomitando ni desarrollando
hemorragias porque es muy poco gastrolesivo. El hecho de poder inducir agranulocitosis y anemia
aplásica le ha dado muy mala fama.

ACCIÓN ANALGÉSICA: A dosis altas puede tener un techo de acción parecido al de las dosis bajas
de algunos opioides (dosis de 2 g pueden ser equivalentes a 6-8 mg morfina).

LA ACCIÓN RELAJANTE DE MUSCULATURA LISA le hace útil en dolores de tipo cólico.

La incidencia de AGRANULOCITOSIS es baja (1 caso o menos, por millón habitantes /año; la

incidencia de agranulocitosis por cualquier causa es 5-8 casos/millón hab/año). No obstante, el
riesgo relativo de agranulocitosis por metamizol es superior a otros AINEs. Aumenta en la mujer
y con la edad.

A dosis altas puede producir efectos centrales: decaimiento, aturdimiento e hipotensión

AGRANULOCITOSIS POR METAMIZOL

- En Europa el metamizol está disponible sólo en Alemania, Francia y España. En Reino Unido
nunca fue comercializado.
- En Suecia, se aprobó en 1995, y
retirada en 1999 (notificada una
incidencia de agranulocitosis de 1
por 1.500 prescripciones).
- En España, se estima que la
incidencia de agranulocitosis por
metamizol es de 0.5 casos por
millón de habitantes y año.

Alerta de la AEMPS por aumento de casos notificados (2018). Nuestra AEMPS funciona muy bien, y
nuestros farmacólogos estudiaron el riesgo del medicamento en su momento, previamente a la
comercialización. Se llegó a la conclusión de que la incidencia de agranulocitosis era inferior a 1 caso
por 1.000.000 de habitantes y año, lo que no justificaba la retirada del mercado de este
medicamento.

Una de las mayores ventajas es que es muy barato. Puede producir agranulocitosis en una
probabilidad mayor que otros AINEs, pero esto no justifica su retirada.

También es cierto que tenemos un sistema de vigilancia, y en el año 2018 se hizo una alerta al
aumentar el número de notificaciones de agranulocitosis tras el consumo. Sin embargo, no se llegó
a retirar el producto.

316
 B5. Analgésicos

AEMyPS (Oct 2018)

“Tras la revisión de los casos de agranulocitosis notificados en el Sistema Español de
Farmacovigilancia y el consumo de metamizol en España, la AEMPS recuerda que los
medicamentos que contienen metamizol son medicamentos sujetos a prescripción y recomienda:
Utilizar metamizol solo para tratamientos de corta duración a las dosis mínimas eficaces,
vigilando la aparición de sintomatología indicativa de agranulocitosis. Si es necesario un
tratamiento prolongado, realizar controles hematológicos periódicos incluyendo fórmula
leucocitaria.
- Antes de prescribir metamizol, llevar a cabo una anamnesis detallada para evitar su uso
en pacientes con factores de riesgo de agranulocitosis.
- Informar al paciente de que interrumpa el tratamiento en casos de aparición de signos
o síntomas sugestivos de agranulocitosis.
- No utilizar metamizol en pacientes en los que no sea posible realizar controles (p. ej.
población flotante)”.

OTROS AINES NO-SELECTIVOS (ACÍDICOS)

Nos vamos a centrar en los más importantes, los más utilizados y los recomendados en la guía
terapéutica.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO: Son sustancias ácidas con alta unión a proteínas
plasmáticas.
- IBUPROFENO:
- Aunque puede producir daño renal, es poco gastrolesivo. No se sabe porqué, puesto
que es ácido y se puede acumular en el interior. Sin embargo, está demostrado que
es poco gastrolesivo.
- Biodisponibilidad 100%. Eliminación rápida y no se afecta apenas por la insuficiencia
hepática o renal. Poco gastrolesivo.

- DEXKETOPROFENO (Enantyum). Análogo del ibuprofeno.

- KETOPROFENO Y DEXKETOPROFENO: Reacciones de hipersensibilidad por vía tópica.
Administración i.m en artritis reumatoidea. Más gastrolesivos.

- NAPROXENO (menor riesgo CV, gastrolesivo, vida media larga). Análogo del ibuprofeno, pero
este sí es gastrolesivo. Puede ser porque tiene una vida media más larga y la
gastrolesividad se relaciona con la vida media de los fármacos.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO.

- INDOMETACINA. Potente inhibidor COX. Efectos indeseables numerosos: neurológicos,
gastrolesividad, anemia aplásica. Se reserva su uso para la artritis reumatoidea y para el
ataque de gota.

317
 B5. Analgésicos

- DICLOFENACO. Poco gastrolesivo (actividad COX2). Metabolismo de primer paso

considerable. Toxicidad hepática (aumento temporal de transaminasas hepáticas).

- KETOROLACO. Buen analgésico, gastrolesivo, posible acumulación en IR. Los mismos

pacientes tratados con este fármaco tenían que volver a urgencias por hemorragias
digestivas.

OXICAMS: Circulación entero-hepática que condiciona su larga vida media, gastrolesividad (alta
incidencia de efectos GI). Se utilizan fundamentalmente como antiinflamatorios porque, además de
tener una buena actividad antiinflamatoria, tiene acciones adicionales a la inhibición de la COX.
Tienen una vida media prolongada lo que los hace muy útiles en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
- PIROXICAM.
- MELOXICAM.

RIESGO GASTROINTESTINAL CON DIFERENTES AINES

Cada punto en un estudio que engloba cientos de pacientes, y
se examina riesgo gastrointestinal. Cada estudio proporciona
un valor, lo cual es normal, pero si examinamos los valores,
como podría ser el ibuprofeno, están más bajos que el del
piroxicam, por ejemplo.

Estimación del riesgo relativo de las complicaciones

gastrointestinales
Mayores con AINEs (en relación con ausencia de fármaco).
Henry D et al., 1996; BMJ
Ibuprofeno y diclofenaco son relativamente bien tolerados a
nivel gastrointestinal.

AINES ACÍDICOS EN PLASMA Y LÍQUIDO SINOVIAL

Los AINEs de tipo acídico, independientemente de los
niveles plasmáticos, quedaban atrapados en el líquido
sinovial. Esto es importante cuando vamos a tratar a
pacientes reumatológicos, porque van a tener una
acción a nivel de la articulación.

Cuando los niveles plasmáticos caen, se mantiene la

actividad.

318
 B5. Analgésicos

PARACETAMOL
No es un AINE, sino que es otro tipo de analgésico. Es un derivado del
para-Amino-Fenol.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DEL PARACETAMOL

- Analgésico de eficacia semejante a AAS.
- Antipirético semejante a AAS.
- Exento de actividad ANTIINFLAMATORIA. Carece de esta actividad,
lo que determina que no forme parte de los AINEs.
- Mecanismo atípico: Inhibición de la COX3 a nivel del SNC. ¿Acción
en receptores de serotonina, NO, sistema cannabinoides
endógenos?

METABOLISMO
El paracetamol tiene un problema, y es que
tiene un metabolito super tóxico:
N-acetilbenzoquinona.
Se fija a las membranas de las células
hepáticas y las destruye. Por fortuna, se
produce en muy pocas cantidades, porque
casi todo el paracetamol se metaboliza por
reacciones de fase II: el 95% se conjuga con
ácido glucurónico. Tan solo un 5% se
metaboliza vía citocromos, que lo
transforman en la NAPBQ.
El hígado sano tiene reservas de glutatión
que neutraliza a la NAPBQ en cantidades
suficientes para neutralizarlo sin causar
efectos secundarios. El problema sería que el
hígado no fuera tan sano, o que las cantidades que se administren al sujeto sean mayores que su
capacidad de neutralización de la NAPBQ. Por tanto, el problema está en la sobredosis.

El metabolito NAPBQ (N-Acetil-Para-Benzo-Quinona) forma uniones covalentes con las proteínas

hepáticas (necrosis) si no es inactivado con glutatión.
Se absorbe bien en la intestino delgado y en el recto (en forma de supositorios).
Se metaboliza hasta un 95 % en el hígado. Los principales metabolitos son conjugados con
sulfato o con glucurónico. En dosis mayores se satura. El resto (4-5%) se convierte en la fracción
microsomial, utilizando el sistema de oxidasas de función mixta y CYP 450 en un metabolito
altamente reactivo, que NORMALMENTE ES ATRAPADO E INACTIVADO POR EL GLUTATIÓN, pero
que se puede unir mediante enlaces covalentes a enzimas y proteínas hepáticas, produciendo,
NECROSIS HEPÁTICA.

319
 B5. Analgésicos

TOXICIDAD
- Pocos/nulos efectos gastrointestinales.
- Escasas reacciones de hipersensibilidad cruzada. Es ventajoso en caso de hipersensibilidad
de AINEs.
- Consumido de forma crónica → nefropatía crónica (paracetamol + fenacetina). Reacción de
tipo C a nivel renal.
- Sobredosificación → necrosis hepática. Es el problema más grave, pero solo se produce en
caso de sobredosis. Es un problema importante, porque puede ser mortal.

Necrosis hepática por Paracetamol

PUEDE SER MORTAL.

Dosis tóxica:
10-15 g en adulto y 150 mg/kg en niños (menor si antecedentes de alcoholismo y hepatopatía
previa). Concluimos que la sobredosis no se da con dosis muy exageradas. Si la persona es
alcohólica o tiene algún tipo de patología hepática, puede que con 6-8 gramos sea suficiente para
causar este tipo de necrosis.

Curso clínico insidioso:

Náuseas/vómitos (12-24 h) → mejoría clínica con aumento de las transaminasas (24-48h) → gran
aumento de las transaminasas → recuperación 7-8 días o desenlace fatal con complicaciones
renales y de otros órganos.
Es un problema, porque los pacientes no llegan con ansiedad, sudorosos, etc., sino que a lo mejor
cursan con alguna náusea o vómito, vuelve a estar normal, y solo se detecta con una analítica con
un pico de las transaminasas (que después se estabilizan o bajan), que indican una necrosis
hepática que puede ser fulminante.

Tratamiento:
N-acetil-cisteína, (oral e IV), en el intervalo máximo de 24h tras la ingestión. Es muy importante
reponer exógenamente un equivalente del glutation, como la N-acetil-cisteína.
Se puede administrar por vía i.v. si la paciente está muy mal, o por vía oral. Al principio, la persona
está normal y no tienen ningún síntoma por lo que, mientras se esperan los resultados de la
analítica, se le administra N-acetilcisteína por vía oral.

N-acetilcisteína: contienen grupos sulfhidrilo y neutraliza el metabolito activo; repone las

reservas de glutation hepático.
Si es posible se administrará en las primeras 8 horas tras la ingestión, pero el plazo puede
prolongarse hasta las 24 horas.

320
 B5. Analgésicos

Toxicidad hepática por Paracetamol (evolución niveles de transaminasas)

*NAC = N-Acetil-Cisteína
Las subidas de transaminasas reflejan un daño hepático que puede ser fulminante.

Inhibidores selectivos COX-2: COXIBs

En un momento dado se descubre que la COX se puede expresar en forma de dos isoformas,
siendo una de ellas inducible, lo que nos da la posibilidad de desarrollar fármacos antiinflamatorios.
Encontramos así inhibidores selectivos de la COX 2:
- Fármacos.
- Celecoxib.
- Etoricoxib.
- Rofecoxib (retirado por incrementar el riesgo de Infarto Agudo de Miocardio).. NO COMERCIALIZADO.
Este precursor tuvo que ser retirado del mercado por una prevalencia inaceptable de infarto de
miocardio.

- Efectos:
- Menor potencial gastrolesivo (pero no ausente). Hablamos de un potencial menor,
pero no ausente, porque la COX2 es constitutiva a nivel gástrico.
- Mayor riesgo cardiovascular.

Riesgo gastrointestinal con diferentes AINEs

Cuando se ordenan por riesgo gastrointestinal, están bastante cerca del ibuprofeno, pero no riesgo
cero.

321
 B5. Analgésicos

ÚLCERAS COMPLICADAS DE CELECOXIB EN RELACIÓN CON OTROS AINES

Lo comparan con diclofenaco e ibuprofeno. El celecoxib es la línea de abajo, y en el momento en el
que se comercializa anuncian que tienen un menor riesgo gastrointestinal. Posteriormente, se
siguen estudiando los fármacos y se observa que los tres fármacos tienen un riesgo muy similar.

Esta gráfica muestra que realmente cuando se autorizó el fármaco CELECOXIB, la evidencia
científica derivada de los estudios clínicos apoyaba el hecho de que presentaba menor riesgo
gastrolesivo. Sin embargo, el posterior seguimiento de los pacientes tratados no demostró esas
diferencias en comparación con los agentes ibuprofeno y diclofenaco.

EXPLICACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR POR COXIBS

El RCV para estos fármacos es más alto. El endotelio está liberando prostaciclina, que es una
sustancia antiagregante, y las plaquetas están produciendo tromboxano, que es proagregante. Al
inhibir la COX-2 se inhibe la producción de prostaciclina, pero no se inhibe la producción de TXs en
las plaquetas, por lo que se produce un efecto proagregante.

Esto explica que el primogénito, el más poderoso y valiente, fuese retirado.

322
 B5. Analgésicos

La COX-2 no existe en plaquetas humanas.

Los COXIB disminuyen sustancialmente la síntesis de PGI2 sin efecto concomitante en la
tromboxano A2, por lo tanto presentan riesgo CV basado en el mecanismo de su acción, que
incluso ha obligado a retirar algún producto, como el Rofexoxib, debido al incremento inaceptable
de la incidencia de infarto de miocardio que producía (diapositiva siguiente).

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Incidencia acumulada de infarto de miocardio de Rofecoxib en comparación con naproxeno.

323
 B5. Analgésicos

TEMA 28: FÁRMACOS OPIOIDES

INTRODUCCIÓN
OPIOIDE: Producto natural o sintético que se caracteriza por unirse a los receptores opioides.

Hay plantas que sintetizan opioides, motivo del que deriva el término opio. Es el caso de la amapola.
Hoy día, todos los fármacos que se utilizan en farmacéutica se sintetizan. Antes, la morfina se
obtenía a partir del opio.

Hay distintos tipos principales de receptores opioides y que tienen una gran importancia en
terapéutica.:
- μ.
- δ.
- Κ.

Diferencias en la estructura química de los fármacos opioides a pesar de su afinidad por los
mismos receptores.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS OPIOIDES

Es muy variable. Si la vemos en una representación bidimensional, vemos productos parecidos a la
morfina pero también otros que no se parecen nada.

Si vemos la estructura tridimensional, veríamos que todas tienen características comunes que les
permiten encajar en los receptores opioides.

Pequeños cambios en la molécula puede conllevar que los fármacos se comporten como agonistas
(morfina) o antagonistas (naloxona).

Los antagonistas puros carecen de actividad intrínseca. Los fármacos que se utilizan en
terapéutica van a depender del bloque de receptores μ y, en menor medida, de los receptores δ y
Κ.

324
 B5. Analgésicos

CLASIFICACIÓN (según el mecanismo de acción)

Todos los agonistas que se utilizan en farmacéutica actúan activando los receptores μ.
- Agonistas puros o totales (μ):
- Morfina, oxicodona, metadona.
- Fentanilo y análogos (subfentanilo, carfentanilo, etc.).
- Codeína y tramadol (fármacos peculiares que actúan a través de metabolitos
activos). Son profármacos, de manera que necesitan metabolizarse para ejercer su
efecto.
- Agonistas parciales (μ): Buprenorfina. El único comercializado en España.
- Antagonistas puros (μ, Κ y δ): Naloxona, naltrexona. Carecen de actividad intrínseca, se
unen a los receptores e impiden que actúen los agonistas. Tienen una farmacodinámica
muy peculiar.

FARMACOCINÉTICA
Condiciona el uso de estos fármacos, que además se usan por multitud de vías de administración.

ABSORCIÓN
Múltiples vías de administración (según el fármaco y la indicación):
- Vía oral, sobre todo en caso de dolor crónico, por comodidad para el paciente.
- Preparados de liberación inmediata y prolongada. Hay preparados de liberación
inmediata y de liberación prolongada de muchos de ellos.
- Hay preparados de liberación prolongada de morfina que permite la administración
de una o, como mucho, 2 comprimidos diarios y permiten mantener una analgesia
continua.
- Biodisponibilidad sistémica muy reducida (por metabolismo de primer paso) de
fentanilo y análogos, buprenorfina y naloxona administración por vías alternativas.
Algunos opioides sufren un metabolismo de primer paso muy marcado e
imposibilitan su uso por vía oral.

- Vías transdérmica y sublingual (fentanilo y buprenorfina);

vías bucal e intranasal (fentanilo).
- Es frecuente la administración por vía transdérmica
por medio de parches o por vía sublingual. En ambos
casos se evita el metabolismo de primer paso.
- Por vía bucal e intranasal el único que se administra
es el fentanilo. Debemos dejar que la saliva se
mantenga un momento en la boca, para que se pueda
absorber adecuadamente y no lo haga por un
mecanismo similar al oral.

325
 B5. Analgésicos

- La absorción es rápida porque el fentanilo se absorbe muy rápidamente. Esto

explica que tenga una gran utilidad en el tratamiento del dolor irruptivo.

- Vías parenterales:
- im, sc, iv. La naloxona se suele utilizar por vía i.v. para revertir el efecto de los
opioides.
- Epidural e intratecal (espinal, raquídea o subaracnoidea). Muchas veces se asocian
opioides y anestésicos locales.

ELIMINACIÓN
- Marcado metabolismo hepático.
- Metabolitos activos de varios productos (tramadol, codeína, morfina).
- La morfina genera morfina-6-glucurónido. Es uno de los pocos metabolitos
de fase II que es activo.
- Polimorfismos en el metabolismo de tramadol y codeína por el CYP2D6
variabilidad interindividual en la respuesta (particularmente en metabolizadores
lentos y ultrarrápidos).
- Son profármacos que necesitan metabolizarse para surtir efecto.
- El CYP2D6 está sometido a un gran polimorfismo genético. Los
metabolizadores lentos carecen de actividad metabólica (por lo que no van
a tener efecto) y metabolizadores rápidos (se genera una gran cantidad de
metabolito activo a la vez, lo que tiene un mayor riesgo de producir efectos
adversos, si bien no suele producir intoxicaciones).

- Excreción renal fundamentalmente de los metabolitos (activos e inactivos). Como la

excreción es fundamentalmente renal, a veces hay que realizar ajustes de dosis en
pacientes con IR grave. Es el caso, por ejemplo, de la morfina.

USOS CLÍNICOS (de los agonistas)

Los agonistas opioides tienen numerosas indicaciones de uso:
ANALGÉSICO
- Acción periférica (nociceptores), y central (espinal y supraespinal, como en el tálamo).
- La periférica se lleva a cabo en los propios nociceptores, donde también hay una
elevada cantidad de receptores opioides. La primera demostración de esta acción
analgésica fue la realización de una intervención quirúrgica a nivel de la rodilla en
pequeñas dosis, insuficientes para realizar acción central pero sí periférica.

- Distinta eficacia según el tipo de dolor (mayor eficacia en dolor nociceptivo y visceral que en
dolor neuropático y por metástasis óseas). Los opioides producen analgesia en cualquier
tipo de dolor, pero son particularmente activos en el dolor visceral y nociceptivo pero menos
efectivos en el dolor neuropático y en el dolor asociado a las metástasis óseas.
- El dolor por metástasis óseas responde mejor ante AINEs que ante opioides
(aunque ello no significa que no se puedan usar).

326
 B5. Analgésicos

- Uso en el dolor irruptivo (preparados bucales,

sublinguales e intranasales). Principalmente en los
derivados del fentanilo. El dolor irruptivo se solapa
con un dolor crónico persistente. Muchos cánceres
producen este tipo dolor, salvo los hematológicos.
Son personas con un dolor persistente a lo largo del
día, y además picos de dolor más intenso y de
breve duración.

En estos pacientes, se usa un tratamiento de base

(morfina, por ejemplo), y, además, cuando tienen
ese pico de dolor, se utiliza una medicación de
rescate (vía intranasal, bucal o sublingual de
fentanilo).
- Por vía transdérmica, el fentanilo no sirve
para esto, porque se va liberando poco a
poco y puede durar hasta 3 días.

- Diferencias en la eficacia analgésica según el

fármaco. La eficacia analgésica de todos los
opioides no es igual. Esto permite una segunda clasificación basada en la eficacia
analgésica.

- Clasificación según la eficacia analgésica: Solo es válida dentro de los opioides.

- Baja eficacia: Codeína (eficacia analgésica equivalente a la de los AINEs). La codeína
es el prototipo de opioide de baja eficacia y tienen una eficacia equiparable a la de
los AINEs.
- Eficacia intermedia: Buprenorfina, tramadol.
- Alta eficacia (opiáceos mayores): Morfina, oxicodona, metadona, fentanilo y
análogos. Tienen mayor riesgo de abuso que los otros opioides y requieren una
receta oficial de estupefacientes.

Receta oficial para estupefacientes. Hay un control exhaustivo de estos fármacos

a través de estas recetas. Está asociado al médico que lo prescribe (que puede
dar a un número limitado de pacientes) y los farmacéuticos llevan una libreta
donde ejercen un control de qué pacientes tienen la receta oficial, qué médico le
ha proporcionado esa receta y cuántas cajas se le ha dado.

327
 B5. Analgésicos

El riesgo de consumo es más entendible cuando hablamos de la heroína, que es un

derivado de la morfina (unión a dos grupos de acetilo, de manera que se hace más
liposoluble) que pasa más eficazmente la BHE.

- Escalera analgésica de la OMS (para el dolor no neuropático): Papel de los opioides en el

segundo y tercer escalón. Utilidad de la asociación de codeína o tramadol con AINEs
(particularmente con paracetamol).

Las diferencias en la eficacia analgésica explica que la OMS planteara una estrategia para
el dolor crónico en los años 60. Es lo que se conoce como escalera analgésica de la OMS y
se emplea para el tratamiento de cualquier dolor crónico no neuropático.

Esta escalera de la OMS plantea diversos escalones que se van subiendo según la
intensidad del dolor que sufre el paciente.

En el primer escalón se
utilizarían los AINEs
administrados por sí solos o
con coadyuvantes (estos
últimos son fármacos que
carecen de efecto analgésico
pero contribuyen al
tratamiento o del dolor; (p.e.
hipnóticos como las BZDs).

Un hipnótico, como una benzodiacepina, no va a ser analgésico, pero al permitirle dormir

mejor, le va a permitir al paciente que se mejore de su afectación.

Si el paciente se controla con un AINE (por sí solo o con un coaduyvante), no hay que seguir
avanzando en la escalera. Si no hay un adecuado control del dolor, se pasa al segundo
escalón, en el que hay que añadir opioides de intensidad baja o media. Se pueden utilizar
por sí solos o añadidos a AINEs y coadyuvantes, y existen en el mercado preparados que
incluyen ambos en el mismo comprimido.

Si el dolor no se controla con estos fármacos, se sube al tercer escalón: los opioides de alta
eficacia. No se utilizan hasta que se demuestre que los opioides de baja eficacia no tengan
efecto.

Los opioides de alta eficacia no son el tratamiento de primera elección, sino que se utilizan
cuando no hay una respuesta adecuada con los de baja y media eficacia. En este caso, no
hay ningún preparado que incluya en un mismo comprimido el opioide de alta eficacia y el
AINE, de manera que, si alguien desea utilizarlo, debe tomar dos comprimidos diferentes.

328
 B5. Analgésicos

Un error es pensar que un paciente con cáncer terminal va a tener un dolor muy intenso y
que tenga realmente un dolor tan intenso. Así, no hay que confundir intensidad de dolor
con gravedad de la enfermedad. Un paciente puede tener una enfermedad muy grave
(cáncer terminal) y controlarse diariamente con varios comprimidos diarios de
paracetamol o tener una enfermedad no demasiado grave (artrosis) pero sufrir un dolor
tan intenso que requiera la administración de parches de fentanilo transdérmicos.

El dolor es un signo de alarma, y una vez se ha diagnosticado la patología, no hay necesidad

ninguna de que el paciente siga sufriéndolo.

ANTITUSÍGENO
- Efecto central (se realiza a nivel del centro bulbar de la tos que coordina todos los
movimientos sofisticados).
- Cualquier opioide es antitusígeno, pero se suele emplear codeína. La codeína como
antitusígeno se puede utilizar en dosis más pequeñas de las necesarias para producir
analgesia.

ANTIDIARREICO
Históricamente, el primer uso descrito de los opioides (en la medicina tradicional china) es como
antidiarreico. Más tarde fue cuando se descubrió que tenía un efecto analgésico.
- Tiene un marcado efecto periférico (en los plexos mientéricos del propio intestino; las
encefalinas se descubrieron en esa misma localización; la loperamida es un opioide que no
atraviesa la BHE y su efecto es exclusivamente periférico) y central (espinal).

- Este efecto deriva de su mecanismo de acción:

- A nivel motor: Los opioides enlentecen el tránsito intestinal, la velocidad a la que se
mueve el bolo por el intestino se reduce y aumenta el tono de los esfínteres, por lo
que el bolo tarda más tiempo en recorrer el intestino → enlentecimiento del
tránsito intestinal
- A nivel secretor: Se segregan menos secreciones intestinales y se reduce también
la secreción de agua, de manera que el bolo se hace más seco → desecamiento del
bolo alimenticio. Esta circunstancia hace que al bolo le cueste más avanzar.

OTROS USOS
- Anestesia (fentanilo y derivados). En intervenciones quirúrgicas mayores.
- Edema agudo de pulmón y disnea (morfina → se utiliza junto con otras medidas). El efecto
depresor que tienen los opioides sobre la secreción respiratoria en este caso es útil y
producen que la respiración no sea tan trabajosa.
- Tratamiento sustitutivo en pacientes dependientes de heroína (metadona). Se inyecta en
medidas adecuadas de asepsia.
- La heroína tiene numerosos problemas médicos y sociales asociados: necesidad de
conseguir dinero para conseguir la droga, recurrir a la prostitución para conseguir

329
 B5. Analgésicos

ese dinero, adquisición de numerosas enfermedades al intercambiar jeringuillas con

otros heroinómanos, etc.
- Abandonar el consumo de esta droga es muy difícil (es una de las drogas más
adictivas, junto con el tabaco y la cocaína).
- Una estrategia para aquellas personas que quieren dejar la heroína es sustituirla
por la metadona. Sirve para disminuir el síndrome de abstinencia, a pesar de
reducirse el placer, y además disminuimos los problemas médicos (infecciones por
jeringuillas) y los problemas sociales (mercado negro).
- En Vietnam los militares se inyectaban heroína para poder aguantar la guerra.
Cuando volvieron a EEUU, algunos consiguieron dejar la heroína, pero muchos otros
no. Entonces, siguieron consumiendo heroína cuando no tenían ningún estímulo
estresante, ya que es adictiva. De ahí que se adhieran a los tantos planes de
desintoxicación que se realizaron. Se utiliza la metadona. Así, la adicción pasa a ser
de metadona y no de heroína, pero abandonar la metadona es más fácil que al
heroína..
No es la solución definitiva, ya que el individuo sigue siendo dependiente de la
metadona (pero dejar la metadona es mucho más fácil que dejar la heroína).

- Cuidados paliativos. Es muy frecuente el uso de opioides en cuidados paliativos en

circunstancias terminales de la vida. El uso de morfina ayuda a controlar esa disnea y esa
respiración agónica.

Los antagonistas opioides puros no producen ningún de los efectos anteriores, pero tienen usos
clínicos específicos:
- Naloxona i.v. en intoxicación por opioides. Revierte por completo el efecto de los opioides, y
resuelve los problemas de una intoxicación que podría resultar mortal.
- Naltrexona oral en deshabituación de heroinómanos y alcohólicos. Su efecto es largo.
- Se utiliza en la deshabituación de heroinómanos como un paso posterior a la
administración de metadona. Abandonar la metadona es mucho más fácil que
abandonar la heroína pero es muy frecuente que, tras dejar la metadona, los
pacientes sufren recaídas. La naltrexona le da una segunda oportunidad porque
ningún opioide le va a hacer nada.
- También se utiliza en la deshabituación de alcohólicos debido a que los mecanismoS
que conlleva la adicción al alcohol está una liberación de opioides endógenos.

EFECTOS INDESEABLES
Los agonistas opioides pueden producir los siguientes efectos indeseables.

ESTREÑIMIENTO
Es el efecto más frecuente, con un 100% de los pacientes afectados con un uso crónico.
- El efecto indeseable más frecuente tras uso crónico.
- Debido a las mismas acciones que el efecto antidiarreico.
- Importancia de la prevención (dieta rica en fibra, laxantes).

330
 B5. Analgésicos

NÁUSEAS Y VÓMITOS
Es el efecto indeseable más frecuente en el tratamiento agudo o al comienzo del tratamiento.
Muchas veces requiere administrar antieméticos al paciente.
- Frecuentes al comienzo del tratamiento (10-40%), posteriormente tolerancia con relativa
rapidez..
- Causas centrales (estímulo del centro del vómito, sensibilización vestibular) y periféricas
(retardo del vaciamiento gástrico).

SOMNOLENCIA Y SEDACIÓN
- Frecuente al comienzo del tratamiento, posteriormente tolerancia. Hace años, no existía el
concepto de fármacos opioides, sino que se denominaban fármacos narcóticos debido a su
uso para inducir el sueño. Sin embargo, se dejó de usar dicho término porque era muy
peyorativo.

RETENCIÓN URINARIA
- Más frecuente en ancianos. Más frecuente en hombres que en mujeres, porque a veces se
ve acompañada de una hipertrofia prostática.

- Se debe sobre todo a un efecto central y, en menor medida, por un efecto periférico. Por
una anestesia epidural surge cierta retención urinaria, aunque es de poca duración ya que
la dosis administrada es muy pequeña.

- Riesgo de globo vesical (por ↑ el tono del esfínter vesical y ↓ del reflejo de micción)
particularmente en los pacientes encamados. Esto lleva a retención urinaria, la vejiga se
hace muy grande y duele.

La distensión de la vejiga es grave, lo que lleva muchas veces a sondar al paciente (que, en
un hospital, suele conllevar infección). Produce un dolor muy intenso (tan intenso que, a
pesar de que el paciente está tomando un analgésico, le duele).

Es muy importante prevenir. Para el personal de enfermería es esencial, al estar tan en contacto
con los pacientes, pero para los médicos también es importante ser conscientes del problema y
animar a los pacientes a ir al servicio.

DEPRESIÓN RESPIRATORIA
- Es un efecto puramente central, por inhibición del centro respiratorio bulbo-protuberancial.
- Una depresión respiratoria grave es excepcional con uso oral, salvo que haya una
intoxicación.
- Mayor riesgo con:
- Uso parenteral agudo (tolerancia con uso crónico).
- Al asociar a depresores del SNC.

331
 B5. Analgésicos

- En pacientes con insuficiencia respiratoria o con una enfermedad respiratoria

previa.
- Es un efecto dosis-dependiente: cuanto mayor sea la dosis, mayor será la depresión
respiratoria. Con el paso del tiempo se va desarrollando dependencia.

OTROS EFECTOS INDESEABLES

- Miosis (efecto central) → Interés diagnóstico en intoxicación (junto con la depresión
respiratoria y la pérdida de consciencia constituye la tríada característica).
- Tiene sobre todo interés diagnóstico en caso de
intoxicación aguda.
- La intoxicación aguda opioide tiene 3 efectos
característicos.
- Derivado del efecto narcótico:
somnolencia extrema, puede estar
inconsciente.
- Muy baja frecuencia respiratoria.
- Pupilas puntiformes: hay tal grado de
miosis que prácticamente no se ve la
pupila.
- Hay que administrar naloxona por vía
intravenosa.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
TOLERANCIA
- Disminución de la duración y/o intensidad del efecto (tras administración repetida de
agonistas).
- Diferencias en el grado de tolerancia entre distintos efectos: menor tolerancia para miosis,
estreñimiento y retención urinaria que para analgesia (→ con uso crónico disminuye la
analgesia en mayor medida que estos efectos indeseables → escalada de dosis). Es una
tolerancia que requiere muchos días y la velocidad de instauración depende del paciente.

El paciente lo consume por su efecto analgésico, pero como cada vez tiene más analgesia, va
subiendo la dosis. Al subir la dosis, tiene más analgesia, pero también más efectos indeseables.

DEPENDENCIA
- Todos los pacientes tienen dependencia física tras el uso crónico de agonistas (los
antagonistas no la producen) → riesgo de síndrome de abstinencia (al suspender
bruscamente el tratamiento o administrar antagonistas en un paciente que no está
intoxicado). Normalmente, el síndrome de abstinencia es menos intenso. Aparece en
neuronas aisladas: coges un grupo de neuronas, lo pones en una placa de Petri y les
administras morfina, si luego se la retiras, esas neuronas generan una serie de descargas
eléctricas consecuencia del síndrome de abstinencia.

332
 B5. Analgésicos

- El desarrollo de adicción (dependencia psicológica) es raro en los pacientes que los reciben
como analgésicos, salvo en los pacientes con antecedentes de abuso de fármacos y con el
uso de los preparados bucales e intranasales. Está vinculada al riesgo de abuso y a la
adicción.
- La adicción es rara porque el paciente no los consume para obtener placer, sino
para reducir el dolor (salvo en pacientes propensos a consumir drogas o a tener
conductas adictivas).
- Hay personas que pueden hacer 20 inhalaciones de fentanilo al día ya que su efecto
es muy corto (hay una gran crisis en el consumo del fentanilo en [Link] por esta
razón).

Conceptos y definiciones:
Dolor irruptivo: Crisis de dolor de alta intensidad, rápida aparición y corta duración que se
presenta en un paciente con dolor crónico persistente y estable

Dolor neuropático: Dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso
somatosensorial (periférico o central)

Dolor nociceptivo: Dolor causado por activación de los nociceptores mediante estímulos de alta
intensidad que pueden producir daño o lesión tisular en condiciones fisiológicas.

Escalera analgésica de la OMS: Uso escalonado de distintos fármacos según la intensidad del dolor
del paciente.

Coadyuvante: Fármaco sin actividad analgésica que se administra junto a los analgésicos con
dos objetivos diferentes:
- Facilitar el efecto analgésico actuando sobre sintomatología no dolorosa que
indirectamente empeora el dolor ([Link]. el insomnio agrava el dolor y los fármacos
hipnóticos al mejorar el sueño mejoran indirectamente el dolor).
- Tratar los efectos indeseables causados por el analgésico (p. ej. usar laxantes o
antieméticos en pacientes tratados con opioides para reducir el estreñimiento o los
vómitos causados por éstos).

333
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

TEMA 29: ASMA Y EPOC

GENERALIDADES SOBRE EL ASMA BRONQUIAL Y LA EPOC
ASMA BRONQUIAL

Enfermedad inflamatoria bronquial crónica con hiperreactividad bronquial y broncoespasmo

reversible*.
*Quizás no sea totalmente reversible en pacientes y circunstancias determinadas, pero sí es muy
reversible.

Presenta ataques o crisis asmáticos agudos en los que se distinguen dos fases con distinta
fisiopatología: fase inicial/ inmediata (predominio del broncoespasmo) y fase tardía (con broncoespasmo
e inflamación bronquial).

Fases del ataque asmático

Se mide el FEV1 del paciente asmático al que se le hace inhalar una sustancia a la que no es alérgico, de
manera que el FEV1 no cambia. Sin embargo, cuando se le proporciona una sustancia que le produce
alergia, se dan dos fases:
- Fase precoz. Aparece rápidamente y no es tan fuerte como la segunda es menos grave.
- Fase tardía. Se van desarrollando fenómenos inflamatorios, junto a la presencia del
broncoespasmo.

Esto ayuda a entender las dos clases de tratamiento que se utilizan en el asma: broncodilatadores para
la fase precoz (tratamiento sintomático) y modificadores de la respuesta inflamatoria para la fase
tardía (tratamiento de base para la enfermedad). La inflamación es causa de su hiperreactividad
bronquial y consecuentemente la broncoconstricción.

EPOC (ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA):

Enfermedad crónica causada por la inhalación continuada y a largo plazo de aire viciado, caracterizada
por una limitación del flujo aéreo que se asocia a una respuesta inflamatoria pulmonar aumentada
por la inhalación del humo del tabaco (y otros contaminantes del aire respirado y cada vez con más
frecuencia).

Una medida terapéutica fundamental es dejar el tabaco, al estar la patología extremadamente

relacionada con fumar. Dejar de fumar solo va a tener ventajas pero es muy difícil de conseguir.

El EPOC presenta cuatro fenotipos que requieren un tratamiento diferenciado:

- Mixto EPOC/asma. Es muy similar al asma. Hay mucho broncoespasmo y este broncoespasmo
es más reversible.
- Agudizador. Los agudizadores sufren periodos de empeoramiento en ciertas estaciones del año.
- Con enfisema.
- Con bronquitis crónica. Las agudizaciones se relacionan con infecciones en invierno y
obliga a introducir antibióticos en su tratamiento.

- No agudizador. No tiene agudizaciones pero tampoco se parece al fenotipo mixto EPOC/asma.

334
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

POSIBILIDADES DE TRATAMIENTO
Necesidad de tratamiento escalonado e individualizado (según la gravedad y grado de control de la
enfermedad y las características del paciente).
Fármacos empleados:
- Broncodilatadores.
- Modificadores de la respuesta inflamatoria bronquial.
- Otros tratamientos:
- Generales: Oxigenoterapia, Mucolíticos. Respirar un aire más rico en oxígeno a veces es
más necesario tanto en pacientes con EPOC como en pacientes con asma. En el EPOC (y
a veces en el asma), hay un exceso de moco, que es más denso que el normal, por lo que
los mucolíticos van a ser útiles.
- Fármacos de uso exclusivo por el especialista de Neumología en determinados subtipos
de asma (anticuerpos monoclonales) y de EPOC (α1 antitripsina), que no estudiaremos.

FÁRMACOS BRONCODILATADORES

Agonistas adrenérgicos ꞵ2 (Todos acaban en -terol).

Clasificación
Según su duración de acción.
- Corta duración o SABA (Short Acting Beta2 Agonists): Efecto de corta duración (3-6 h como
máximo) y rápido inicio (3-5 min). Su rápido inicio cuando se administran por vía inhalatoria es
lo verdaderamente importante en la práctica clínica.
- Salbutamol. Es el que más se emplea. Uno de los nombres comerciales más conocidos
es el Ventolin®.
- Terbutalina.

- Larga duración o LABA (Long Acting Beta2 Agonists): Efecto de larga duración (10-24 h según
fármaco) y rapidez de inicio variable según el fármaco. Su efecto es bastante más largo que el
de los anteriores. Algunos se administran 1 vez al día y otros, 2 veces al día.
- Duración del efecto 10-12 h, hay que administrarlos dos veces al día.:
- Formoterol (inicio de efecto rápido: 3-5 min). es muy peculiar porque tienen un inicio
de efecto rápido. Tan rápido como los agonistas de corta duración, lo que permite
usarlo en el ataque asmático agudo.
- Salmeterol.
- Duración del efecto 24 h, se administran una vez al día:
- Vilanterol.
- Indacaterol.

Efectos farmacológicos (en pacientes asmáticos o con EPOC)

- Broncodilatación.
- No afectan a la inflamación ni a su consecuencia, que es la hiperreactividad bronquial que
acabará produciendo el broncoespasmo (tratamiento sintomático). Por tanto, no afectan a la
base de la enfermedad, sino que son un tratamiento sintomático.
Es muy útil este tratamiento sintomático de cara a la calidad de vida del paciente.

335
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Usos clínicos
Son diferentes dependiendo de la familia a la que pertenezcan.

Productos de corta duración (SABA)

De elección en la crisis de broncoespasmo agudo instaurado (tanto en asma como en EPOC).
Preferiblemente por vía inhalatoria porque va a tener una escasa absorción sistémica y un rápido efecto.

Tipos de inhaladores
Inhaladores presurizados o aerosoles (con o sin cámara espaciadora)
Hay un cartucho presurizado, con la solución o suspensión del fármaco. Se coloca el cartucho en forma de L
con la boquilla de plástico dirigida a la boca del paciente. Al presionar el cartucho, la válvula que controla la
salida de líquido sale arriba y permite que salga una dosis de fármaco en forma de microgotas que van a
tener distinto tamaño:
- Las gotas más gordas (100 μm) son las que antes se van a depositar y no van a llegar hasta los
bronquios (donde está el problema). Generalmente van a crear problemas ya que no tienen efectos
pero pueden causar atragantamientos.
- Las gotas de tamaño intermedio, alrededor de unos 10 μm, que llegan a los bronquios, pero que
profundizan menos que las gotas más pequeñas.
- El tamaño idóneo de gota es ideal de 2-10 μm, porque las más pequeñas (1 μm) penetran muy
bien en el bronquiolo, pero cuando espiras también salen con mucha facilidad.

Como no sabemos si es una suspensión o un inhalador, le decimos al paciente que lo primero que debe
hacer es agitar el inhalador, a la vez que va soplando para dejar sus pulmones sin aire. Cuando ya se ha
quedado sin aire, se pone el inhalador, lo pulsa e inspira, inhalando el fármaco.
Todo el aire va a llenar los pulmones, que se han vaciado anteriormente, lo que va a ayudar al fármaco a
penetrar. Si necesitas una segunda administración, esperas unos minutos para dejar que el fármaco haga
efecto ya que, si con la primera dosis se consigue cierto grado de broncodilatación, la segunda dosis va a
ejercer un efecto mayor.

Todo esto, a pesar de parecer un proceso simple, puede suponer un problema

para aquellos pacientes con problemas de coordinación a la hora de realizar la
presión-inhalación. Es el caso, por ejemplo, de los niños y los ancianos.
Un modo de resolver este problema son las cámaras espaciadoras. Son un
aparato hueco que puede ser de metal o de plástico. La idea es poner un
espacio entre el inhalador y la boca. Presionas el cartucho presurizado, el gas
arrastra el fármaco al espacio y, entonces, aspiras.

Presionas el cartucho, y ese gas arrastra el líquido hacia el espacio de la cámara, de manera que luego
respiras varias veces y te deja un margen para poder inhalar el fármaco. Tiene un efecto positivo, y es que
las gotas gordas que antes quedaban en la orofaringe y suponían un problema, ahora se quedan en la
cámara. La desventaja que suponen es que son un instrumento más grande, y puede ser importante a la
hora de llevarlo al área de trabajo o a clase.

336
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Otro problema que presentan los ancianos es que no le quitan el tapón al inhalador presurizado, de manera
que no toman el fármaco.

Inhaladores de polvo seco (monodosis o multidosis)

Se inhala directamente el fármaco en polvo seco. Esto se hizo para intentar
suplir los defectos de los inhaladores por cartucho presurizado.

Lo único que mueve el polvo es la fuerza de inhalación, de manera que si no

inhalas lo suficientemente fuerte el fármaco no va a alcanzar los
bronquiolos. Estos inhaladores de polvo seco, por tanto, solucionan el
problema de la coordinación, pero generan el problema de que personas
mayores y niños pueden no realizar la fuerza de inhalación necesaria para
que el fármaco funcione.
- MONODOSIS. son distintos y no son intercambiables (no hay
genéricos; cada preparado va con su fármaco específico). Son monodosis, es decir, cada vez que se
va a inhalar hay que colocar el fármaco.
La principal causa de falta de eficacia de los inhaladores es que el paciente no se los administra
adecuadamente.

Tenemos la boquilla, una cámara (donde vamos a poner la cápsula), y la parte superior e inferior
están separadas. Retiramos la boquilla, y accedemos a la cámara donde debemos poner la cápsula.
Una vez hemos depositado la cápsula, tenemos que volver a cerrar y romper la cápsula. Luego se
coloca el inhalador en la boca y se inhala.

Cada vez que vas a hacer la inhalación

tienes que hacer un proceso preparatorio
previo más o menos largo, que lleva al
desarrollo de los preparados multidosis.

- MULTIDOSIS. Tienen múltiples dosis y se cargan

de distinta forma (dando vueltas a una rueda,
pulsando un pulsador, etc.). Todos tienen un
contador que te indica el número de dosis que
quedan. Dependiendo del modelo, constan con
entre 60-200 dosis.

Cuando lo vas a usar, cargas la dosis que vas a

utilizar y lo único que debes hacer es presionar el pulsador o girar la parte inferior del inhalador,
para tener la dosis cargada, ponerlo en la boca e inhalar.

337
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Inhaladores activados por la inhalación.

La dosis se carga cuando abres la tapa de la boquilla, y tiene una
palanca dentro del aparato muy sensible que cuando inspiras se mueve
y hace que se descargue la dosis.

Esta palanca se activa con la inhalación, aunque haya poca fuerza

inhalatoria, se mueve hacia abajo, presiona una válvula ultrasensible y
se descarga la dosis. Simplemente te la pones en la boca, inhalas, y a
pesar de tener poca fuerza inhalatoria, el gas que contiene a presión
hace que salga el líquido.

Es un sistema más sofisticado y más caro, de manera que no se usa

tanto.

Nebulizadores
Es muy habitual en el hospital. Es un tubo con mascarilla conectado a un sistema de aire, oxígeno o por
ultrasonidos. Pueden ser movidos por aire a presión (oxígeno), o pueden
ser ultrasónicas.

La idea es que hay una mascarilla que hay que ponerse en la boca, hay
un recipiente que hay que cargar con el fármaco (un líquido), y el líquido
que pasa por los ultrasonidos genera una “nubecita” que respira el
paciente a través de la mascarilla. Un aparato de aire comprimido no
suele estar disponible en casa, ni puede transportarse por la calle o al
sitio de trabajo, a pesar de ser un dispositivo pequeño, por lo que es
más bien un aparato hospitalario.

Importancia de explicar al paciente la técnica de administración (hasta el 80% no utilizan

adecuadamente el inhalador sin una formación adecuada).
Hay muchísimas posibilidades, cada una con sus ventajas y necesidades que hay que adaptar al
paciente y es posible que un paciente requiera más de una alternativa para su adecuado control.

Alternativas a la vía inhalatoria

Vías oral o parenteral (reservada para casos graves, por mayor riesgo de efectos indeseables). Van a tener
más efectos indeseables, ya que no se hace efecto únicamente a nivel pulmonar, sino que el fármaco va a
ir a todo el organismo: se produce broncodilatación en el pulmón y todos los efectos sistémicos posibles.

Si es posible, lo que hay que utilizar es la vía inhalatoria y, si no hay posibilidad de controlar el
broncoespasmo por esta vía, se utilizan estas otras vías.

338
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Prevención a corto plazo del broncoespasmo inducido por ejercicio o por estímulos conocidos (vía
inhalatoria).
Hay otra estrategia de tratamiento a corto plazo que es preventiva, es decir, no se utiliza cuando el
ataque se ha instaurado. Por ejemplo, si tenemos un niño al que le encanta hacer deporte pero que
sufre broncoespasmos cuando lo hace, por lo que los utilizamos para prevenirlo.

Estos productos no son útiles para conseguir una protección a lo largo del día ya que se necesitaría
hacer un gran número de inhalaciones.

Productos de larga duración (LABA):

- Uso exclusivo por vía inhalatoria. No hay agonistas beta 2 de larga duración orales ni
parenterales. Se pueden usar en el asma o en el EPOC.
- Asma:
- Todos los LABA se usan como tratamiento de mantenimiento → prevención a
largo plazo de las crisis asmáticas. El paciente que tiene crisis asmáticas con
frecuencia, en lugar de tratarlas cuando aparecen, todos los días consume su
agonista beta 2 una o dos veces al día con tal de prevenirlas.
- El formoterol también se usa como tratamiento de rescate en las crisis
asmáticas (por el rápido inicio de su efecto broncodilatador).
- Es un producto de larga duración (se mantiene durante 12 horas) pero
tienen un inicio muy rápido (similar al de los fármacos de corta
duración). En estas características radica su utilidad en las crisis
asmáticas.
- Los LABA siempre deben asociarse a glucocorticoides inhalados (preferiblemente
en el mismo inhalador). Los glucocorticoides lo que hacen es actuar sobre la
base de la enfermedad, es decir, sobre la inflamación. Generalmente, en el
mismo inhalador podemos encontrar el LABA y el glucocorticoide inhalado, de
manera que se hace más cómoda (a pesar de que también se comercializan por
separado).

- EPOC:
- Mantenimiento a largo plazo. Asociados o no a glucocorticoides inhalados (según
la gravedad y el fenotipo).
- En el asma siempre tienen que estar asociados a glucocorticoides, pero en EPOC
depende del fenotipo del paciente.
- Por ejemplo, si tiene un fenotipo mixto EPOC/asma siempre deben
asociarse a glucocorticoides, puesto que el tratamiento en el fenotipo mixto
se parece mucho al del asma.
- Sin embargo, en un paciente con EPOC con un fenotipo no agudizador no
suele ser necesario el uso de glucocorticoides.

339
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Escalera terapéutica para el tratamiento del asma en el adulto (GEMA5.0):

- Desarrollada por diversas Sociedades Científicas Españolas.
- Propone un tratamiento en 6 escalones según las características y gravedad del asma y la
respuesta del paciente a los distintos tratamientos.

Leyenda:
ARLT: Antagonista de los receptores de leucotrieno
GCI: Glucocorticoide inhalado; (baja, media, alta): Dosis baja, media, alta
GCO: Glucocorticoide oral
LABA: Agonista beta-2 de larga duración
SABA: Agonista beta-2 de corta duración.
TF: Teofilina
1
En la mayoría de las ocasiones se considera conveniente asociar al SABA un GCI a dosis bajas
2
Distintos anticuerpos según el fenotipo del paciente (anti-IgE, Anti-IL5, anti-IL5R o anti-IL4R)

Se plantea un tratamiento en 6 escalones e incluye el tratamiento de rescate y el tratamiento de

mantenimiento (a largo plazo). Describe lo óptimo que se puede hacer y la alternativa a ese tratamiento
de mantenimiento. Los agonistas beta 2 se encuentran en todos los escalones. Cuando se plantea el uso
de SABA se suele plantear también el uso de glucocorticoides.

Efectos indeseables
- Generalmente bien tolerados.
- A dosis altas pueden producir: Nerviosismo, insomnio, temblor, taquicardia. La taquicardia se
debe a que, aunque los receptores adrenérgicos que hay en el corazón son beta 1, los fármacos
no son especialmente selectivos de beta 2.

340
 B6. Farmacología del aparato respiratorio
ANTIMUSCARÍNICOS
Preparados
- Corta duración o SAMA (Short Acting Muscarinic Antagonists): Ipratropio (Asma y EPOC)
- Larga duración o LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonists): Tiotropio (Asma y EPOC);
Glicopirronio y Umeclidinio (ambos solo en EPOC)

Se les introdujo un nitrógeno cuaternario en su molécula. Como tiene cuatro enlaces, está cargado
positivamente, lo que hace que estos fármacos sean muy hidrosolubles y muy poco absorbibles a nivel
sistémico. Los primeros que se utilizaron y los que más se utilizan hoy en día son el ipratropio y
tiotropio.

En nuestro país también se utilizan mucho el glicopirronio y el umeclidinio, que también son LAMAs. El
único SAMA que se utiliza es el ipratropio.

Farmacocinética
- Administración exclusivamente inhalatoria.
+
- Mínima absorción sistémica (por nitrógeno cuaternario [N ] en la molécula marcada
hidrosolubilidad).

Los primeros antimuscarínicos que se utilizaron eran derivados de la muscarina a los que se les
introdujo un N cuaternario (con 4 enlaces) en la molécula. Esto determina que tengan carga positiva y
que sean muy hidrosolubles y, por tanto, muy poco absorbibles a nivel sistémico.

Efectos farmacológicos
- Independientemente de que sean de larga o corta duración, se caracterizan porque su efecto (la
broncodilatación) es de inicio lento (15-30 min). Además, dependiendo del tipo, los encontramos
de duración corta (6 h, ipratropio) o prolongada (24 h, los LAMA mencionados). No constituyen
los fármacos idóneos para tratar las crisis asmáticas agudas. Las diferencias entre los distintos
fármacos radica en la duración de los efectos, no en su inicio. Los que más se utilizan son los de
24 horas de duración.

- No afectan a la inflamación ni a la hiperreactividad bronquial (tratamiento sintomático). Son

muy parecidos en este sentido a los agonistas beta, por lo que producen un tratamiento
sintomático.

- Especialmente útiles en ancianos (por menor respuesta beta-adrenérgica al aumentar la edad).

Conforme la edad aumenta, la respuesta al estímulo de los receptores beta 2 adrenérgicos va
reduciéndose, por lo que va haciéndose necesario el uso de estos antimuscarínicos. Nos va bien
porque aunque el asma está vinculada a la niñez o la juventud, la EPOC se asocia más a edades
avanzadas, lo que también explica el uso de antimuscarínicos en el EPOC.

341
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Usos clínicos
- EPOC: Indicación de uso más común.
- Tratamiento de mantenimiento a largo plazo (LAMA preferible a SAMA). El ipratropio no
es el idóneo, porque hay que darlo varias veces al día (hasta 4 veces).
- Cuando solo había ipratropio, que fue el primero en introducir en el mercado, no
había otra opción.
- Pueden asociarse a LABA y/o glucocorticoides inhalados según el fenotipo del paciente.
Hay inhaladores que tienen un LABA y un
LAMA (→), un LAMA con un glucocorticoide, y
desde hace años los hay también que
presentan un LABA, un LAMA y un
glucocorticoide inhalado (triple terapia ).

- Asma: Se utilizan principalmente los agonistas

beta-2. En pacientes no bien controlados.

Efectos indeseables
- Infrecuentes y poco graves: tos, irritación mucosa,
sequedad bucal.
- La sequedad de boca aparece sobre todo si no te enjuagas la boca* después de usar el
inhalador, porque las gotas gordas que se quedan en la boca inhiben la secreción salival.
- La tos y la irritación de la mucosa se ven casi con cualquier inhalador. No solo la mucosa
bronquial está hiperreactividad, sino que también puede darse en el resto de mucosas.

- Cuando las partículas del gas propelente chocan con la faringe puede causar tos.

*El último paso después de hacer una inhalación, sea de lo que sea, es enjuagarse la boca y expulsarla.
De ese modo, cualquier fármaco que haya podido quedarse retenido en la boca se puede eliminar y
evitamos que causen efectos secundarios.

TEOFILINA
Hace 30-40 años era uno de los fármacos de elección. Hoy día es el último escalón dentro de los
broncodilatadores.
- Uso limitado a pacientes con asma bronquial o EPOC que no responden adecuadamente a LABA
y/o LAMA (uso en el tratamiento de mantenimiento por vía oral).

Escaso uso debido a:

- Broncodilatación menor que con agonistas β2 y antimuscarínicos (pero puede aumentar el
efecto broncodilatador de estos fármacos se utiliza siempre asociada a LABA y/o LAMA). Como
hay pacientes que no se controlan con LAMA y LABA, la asociación a estos de la teofilina
potencia los efectos y pueden conseguir el efecto buscado.
- Metabolismo marcado y saturable: riesgo de interacciones y gran variabilidad en los niveles
plasmáticos (a menudo se miden los niveles plasmáticos para guiar la dosificación). Como el

342
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

mecanismo es saturable, la variabilidad en los niveles plasmáticos de una persona a otra es

muy grande, de manera que a veces hay que monitorizarlos para ajustar la dosis.
- Estrecho margen terapéutico con efectos indeseables frecuentes (irritación gastrointestinal,
excitación del SNC, taquicardia) y graves en caso de intoxicación, ya que pueden aparecer
arritmias muy graves y difíciles de tratar, una excitación manifiesta del SNC e, incluso,
convulsiones.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

GLUCOCORTICOIDES
Se utilizan muchísimo en terapéutica.
Preparados
Vía inhalatoria (de elección por mínima absorción sistémica):
No son los mismos que se utilizan por vía sistémica.
- Budesonida (Pulmicort®).
- Fluticasona.
- Beclometasona.
En algunas personas no es suficiente el efecto antiinflamatorio de estos fármacos por vía inflamatoria
y hay que recurrir a la vía oral y, en ocasiones excepcionales, por vía i.v.

Vía oral o i.v. (reservada para pacientes no controlados con vía inhalatoria). Son los más utilizados:
- Prednisona.
- Hidrocortisona.
- Triamcinolona.

Efectos farmacológicos (en asma bronquial y EPOC)

- Disminuyen la hiperreactividad bronquial y la respuesta inflamatoria. Lo hacen en pacientes con
asma y en determinados pacientes con EPOC.
- Sensibilizan a los b2-adrenoceptores. No solo mejoran la respuesta inflamatoria, sino que
facilitan que los agonistas hagan su efecto broncodilatador.
- Disminuyen la frecuencia de agudizaciones en la EPOC. Disminuye el número de crisis de
broncoespasmo que sufren estos pacientes.

Usos clínicos
Vía inhalatoria:
- Asma:
- De primera elección para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo: por sí solos en
casos poco graves (escalón 2) o asociados a LABA en casos más graves (escalones 3 a
5). Si tienes crisis asmáticas con frecuencia, permite disminuir la inflamación y, por
tanto, la frecuencia de esas crisis.
- Útiles en la medicación de rescate, siempre asociados a SABA o a formoterol.
- Se asocia fundamentalmente con los agonistas beta de larga duración, porque
son los más cómodos en el uso a largo plazo, pero también puede asociarse al
formoterol.

343
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Conforme se van subiendo los escalones, se va subiendo la dosis de glucocorticoides. También se

pueden utilizar como tratamiento de mantenimiento asociado a leucotrienos. Cuando se hace
mediante glucocorticoides orales, hablamos de un paciente que no puede ser controlado por vía
inhalatoria, porque la vía oral tiene muchos más efectos indeseables a nivel sistémico.

- EPOC: Tratamiento a largo plazo de pacientes con fenotipo mixto EPOC/asma o con fenotipo
agudizador (siempre asociados a LAMA y/o LABA). Los pacientes con tipo mixto tienen abordaje
muy similar a pacientes con asma. Aquí no se utilizan los glucocorticoides solos.

Vías oral o i.v.:

- Exacerbaciones del asma graves. Lo más típico es introducir prednisona oral asociada a
salbutamol.
- Status asmaticus. Es la crisis asmática más grave que puede ocurrir. Es similar al status
epilepticus. Es una crisis de broncoespasmo de larga duración que dificulta enormemente la
respiración del individuo y que puede tener complicaciones muy graves, junto con anoxia. Estos
pacientes, sin un tratamiento adecuado, pueden llegar a requerir ventilación mecánica.
Efectos indeseables:
Obviamente, van a ser mucho menores por vía inhalatoria que por vía sistémica.
Vía inhalatoria:
- Afonía y candidiasis oral (utilidad de enjuagues bucales y cámaras espaciadoras para incidencia).
- La candidiasis oral se debe a que son fármacos inmunosupresores. El problema es que
cuando se administra localmente la inmunosupresión se da local, por tanto, en la boca
disminuyen las defensas y puede favorecer la aparición de infecciones oportunistas.
- La cándida albicans es el hongo que más frecuentemente produce esta infección.
- Los enjuagues bucales son imprescindibles para evitar este problema y las cámaras
inhalatorias ayudan a minimizar este problema ya que se minimiza la absorción
sistémica.

344
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

- Raramente produce efectos sistémicos, excepto si se usan dosis altas. En los pacientes en los
que estamos en un escalón 5, dando dosis altas de glucocorticoides inhalados, esto es suficiente
para que haya un cierto grado de afectación sistémica y pueden producir efectos indeseables
sistémicos. Esto solo se ve cuando las dosis de estos fármacos son elevadas.

Vía oral o i.v.:

- Típicos del grupo (ver tema de Farmacología de las glándulas suprarrenales). Sus efectos van a
ser más marcados que por vía inhalatoria.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS

Preparados:
- Montelukast. Se llama antagonista de receptores de leucotrieno por su mecanismo de acción,
puesto que bloquean un tipo específico de receptor de leucotrieno.
- Aunque hay otro fármaco comercializado, su uso es minúsculo.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos:

- Bloqueo de los receptores de cisteinil leucotrienos tipo 1 (cysLT1). Como consecuencia, producen
una inhibición de la inflamación bronquial y, en consecuencia, una disminución de la
hiperreactividad bronquial.
- La administración oral reduce la hiperreactividad bronquial en pacientes asmáticos. Este efecto
es diferente al de los glucocorticoides, porque solo se produce en pacientes asmáticos y exige la
administración por vía oral, no sirve por vía inhalatoria.

Usos clínicos:
Asma:
- Por si solo: Mantenimiento a largo plazo en asma leve persistente (cuando no es aconsejable el
uso de glucocorticoides inhalados, pues los glucocorticoides son más eficaces). Los
glucocorticoides inhalados son más eficaces.
- Hace 15-20 años se usaron mucho, por temor a que se afectara el crecimiento de los
niños al tratarlos con glucocorticoides inhalados. Sin embargo, con el paso del tiempo se
vio que no había un efecto sistémico relevante en niños, salvo que estuvieses en un
escalón 5, es decir, se dieran dosis excesivamente altas.

- Asociado a glucocorticoides inhalados: En pacientes asmáticos no controlados con corticoides +

LABA.
- En el escalón 2, está situado como una alternativa al glucocorticoide. Si hay alguna
razón por la que no es conveniente administrar un glucocorticoide inhalado asociado a
LABA, se puede usar.

345
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

No se emplean en EPOC. No
sirven para nada en
pacientes con EPOC. A
diferencia de todos los
fármacos que hemos ido
comentando hasta ahora,
este es exclusivo del asma.

Efectos indeseables:
Son minúsculos.
Generalmente bien tolerado. Puede producir cefalea (raramente) y aumento de transaminasas. Es un
cambio bioquímico que no tiene ninguna repercusión clínica, no hay sintomatología de ninguna clase de
hepatitis en el paciente.

ROFLUMILAST
Es lo opuesto a los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, porque se usa en EPOC pero no
en asma.
- Inhibidor de la fosfodiesterasa IV de administración oral. Una vez se inhibe, se consigue un efecto
antiinflamatorio en tumores. Requiere una administración mantenida y tienen un menor efecto
que los glucocorticoides.
- Efecto antiinflamatorio pulmonar tras administración mantenida (< eficacia que glucocorticoides).
- Agudizaciones en pacientes con EPOC grave asociada a bronquitis crónica (reservado para pacientes
que no responden a otros tratamientos). Solo sirve para un fenotipo específico de EPOC.
- No se emplea en asma.
- Efectos indeseables frecuentes.

CONCEPTOS Y DEFINICIONES:
Status asmaticus: Emergencia médica potencialmente mortal en la que el ataque asmático empeora
progresivamente a pesar del uso apropiado de agonistas beta2 y puede conducir a una insuficiencia
respiratoria que requiera ventilación mecánica

Tratamiento de mantenimiento o de control (“controller”): Se administra todos los días durante periodos
prolongados de tiempo (“a largo plazo”) para controlar los síntomas y prevenir las exacerbaciones.

Tratamiento de rescate o de alivio (“reliever”): Se utiliza a demanda (cuando se necesita, sin una pauta
fija) para tratar de forma rápida o prevenir a corto plazo las crisis agudas

346
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

TEMA 30: ANTIHISTAMÍNICOS H1.

Introducción
La tos es muy frecuente, pero tenemos que diferenciar del tipo de tos para poder tratarlo
correctamente:
- Tos Productiva. Es la que al final produce una expectoración, o una subida del moco que permite
que te lo tragues.
- Tos no productiva.
- Con secreciones espesas.
- Irritativa. Irritación de la mucosa que hace que no haya secreciones.

La tos es un mecanismo fisiológico de defensa. Nos permite, en caso de que se introduzca algún objeto
extraño en la vía respiratoria, expulsarlo. Sirve también para pulsar secreciones fisiológicas que se
puedan acumular.

No productiva (por
Productiva No productiva irritativa
secreciones)

Origen Secreciones fluidas Secreciones espesas Irritación mucosa

Utilidad Positiva Puede ser útil Inútil

Mucolíticos
Manejo clínico Hidratación Antitusígenos
Broncodilatadores

Tos productiva
El principal componente del moco es el agua y el principal mucolítico más eficaz es el agua. Por tanto, en
estos pacientes lo preferente no es eliminar la tos, sino hidratar el moco. Cuando hay una calefacción
muy alta que reseca el ambiente el moco se vuelve mucho más espeso porque está muy poco hidratado,
convirtiéndose en una tos no productiva.

Tos no productiva
En la tos no productiva hay que hacer otras cosas. Hay que saber por qué aún tosiendo no se elimina el
moco. Esto puede ser por:
- Puede darse porque el moco es demasiado espeso y no puedes sacarlo, o bien porque no hay
moco y se limita a una irritación de la mucosa.
- Infección que irrita la mucosa. Puede ser que haya una infección, que causa inflamación de la
mucosa respiratoria, etc.
Puede ser útil siempre que la transformemos en tos productiva. El moco espeso en un bronquio
hiperreactivo produce broncoespasmo, por lo que pueden ser útiles tanto los mucolíticos como los
broncodilatadores. Suele ser un problema en pacientes con EPOC.

347
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

Tos no productiva irritativa

Es la más frecuente. No hay moco que eliminar. Por la razón que sea, la mucosa está irritada. Se entra
en un círculo vicioso: el paciente tose porque la mucosa está irritada y la tos empeora la irritación de la
mucosa.

Esta tos no sirve para nada, es inútil y tiene sentido cortar la tos. Es la única ocasión en la que el
tratamiento a elegir serán los antitusígenos.

IMPORTANCIA DE IDENTIFICAR LA CAUSA (y tratarla si es posible).

La tos puede ser relevante para un diagnóstico adecuado. Un paciente con cáncer de pulmón tose mucho
y es una tos no productiva e irritativa. Si la cortas, elimina el síntoma que te indica la enfermedad. La
tos en niños pequeños puede ser indicativa de broncoespasmo (el niño puede sufrir asma).

Fármacos antitusígenos:
CODEÍNA
- Inhibe el centro bulbar de la tos al activar receptores opioides μ.

- Uso como antitusígeno (preferiblemente en tos improductiva irritativa). Cualquier opioide tiene
actividad antitusígena, pero no es necesario el uso de fármacos opioides de intensidad
media-alta.
- Puede usarse, por ejemplo, tras una intervención torácica, en el postoperatorio, durante
el cual el paciente siente dolor con la simple respiración.

- Contraindicada (no se puede utilizar por precaución) en:

- Menores de 12 años. Hay descritos casos de intoxicaciones muy graves e incluso muertes
en niños pequeños.
- Madres lactantes.
- Metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6. La codeína, para realizar su efecto, debe
metabolizarse a su metabolito activo.
- Si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, la codeína se va a metabolizar
rápidamente a morfina, y el organismo se va a cargar de morfina, lo que puede
llevar a un riesgo de intoxicación (depresión respiratoria).

- Efectos indeseables escasos:

- Náuseas,
- Estreñimiento. No es habitual porque la tos suele desaparecer antes de que aparezca
este efecto indeseable.
- Una tos que no se controla en 5 o 7 días hay que estudiar muy bien a qué es
debida. Una tos que dura mucho podría ser síntoma de una enfermedad
relevante. Puede ocurrir si el paciente es un metabolizador ultra-rápido, pero
normalmente no es un síntoma relevante.
- Raramente depresión respiratoria (en pacientes con función respiratoria comprometida).

348
 B6. Farmacología del aparato respiratorio
DEXTROMETORFANO
- Inhibe el centro bulbar de la tos por mecanismos desconocidos (=D) (carece de efectos opioides).
No es un agonista opioide.
- Uso como antitusígeno (preferiblemente en tos improductiva irritativa) de elección en niños
(excepto en menores de 2 años). Aun así, por precaución se considera que no debe utilizarse en
menores de 2 años, por lo que, para niños menores de 2 años, no hay ningún antitusígeno
comercializado.
- Efectos indeseables escasos: Intolerancia gastrointestinal, mareos. Salvo que haya una
intoxicación muy grave, no hay efectos indeseables relevantes. Pueden aparecer mareos, pero es
muy raro.
- Riesgo de síndrome serotoninérgico al asociarlo a IMAOs, inhibidores selectivos de la recaptación
de 5-HT, suplementos de triptófano (y otros fármacos que aumenten los niveles de serotonina).
El dextrometorfano, en realidad, es, entre otras cosas, un inhibidor de la recaptación de
serotonina, tan potente como la ISRS.

MUCOLÍTICOS
Se pueden consumir sin necesidad de receta, lo que explica que se usen muy mal.

FUNCIONES, CARACTERÍSTICAS E IMPORTANCIA FISIOPATOLÓGICA DEL MOCO TRAQUEOBRONQUIAL

Funciones del moco
Es un componente esencial de la mucosa respiratoria.
- Continuamente producido por las células caliciformes. Tapiza y protege la mucosa respiratoria
frente a infecciones o cambios extremos de temperatura o humedad. el moco nos sirve para:
- Defendernos de infecciones (los microorganismos quedan retenidos en el moco y son
expulsados). Las células ciliadas movilizan el moco producido por las células caliciformes
en contra de la gravedad.
- Mantener hidratada la mucosa y evitar que se reseque. Es una película protectora de las
células que forman la mucosa.

Características del moco

- Viscoelasticidad: Debe ser adecuada para permitir su eliminación del tracto respiratorio por las
células ciliadas y la tos. Si el moco es muy espeso, a las células ciliadas les va a costar mucho
trabajo sacarlo, y puede producir la irritación de la mucosa. Por otro lado, si es demasiado fluido,
lo que va a ocurrir es que, aunque las células ciliadas estén tratando de moverlo, se va a quedar
acumulado.

349
 B6. Farmacología del aparato respiratorio

- Composición (95% agua, 5% glucoproteínas –mucina- y otros componentes). Importancia de la

hidratación del paciente y la humidificación ambiental para fluidificar el moco espeso. Determina
la viscoelasticidad del moco. Para que haya un moco con una calidad y viscosidad adecuadas, el
paciente tiene que estar muy bien hidratado. Por tanto, el mejor mucolítico es respirar un aire lo
suficientemente húmedo (humidificar el ambiente ayuda mucho).
- Gran parte de la viscoelasticidad viene determinada por las glicoproteínas del moco y, en
concreto, de la mucina. Forma una cadena de sustancias, productos químicos, unida por
enlaces disulfuro que dan consistencia al moco. La cina es clave para entender el efecto
de muchos mucolíticos.

Importancia fisiopatológica
- Diferencias en la cantidad de moco (fibrosis quística > EPOC > asma) y en su composición
(mucina, ADN, bacterias) en distintas patologías respiratorias (ver figura del anexo).
- Lo importante no es solo la presencia de más moco de la cuenta, sino que su composición es
anormal. En todas las patologías, el moco es más espeso (más mucinas) de la cuenta, lo que
hace que sea más difícil de eliminar.
- Además, los pacientes con EPOC o con fibrosis quística tienen un componente más de la cuenta:
el ADN. Se debe a que las células de la mucosa se mueren y destruyen, por lo que pasan a
formar parte del moco.

En la EPOC, y sobre todo en la fibrosis quística, hay una excesiva cantidad de ADN, y eso es uno de los
abordajes de los mucolíticos: romper el ADN. Cuando se acumula moco, se da un medio de cultivo para
microorganismos, y hay un crecimiento de las bacterias, por lo que los pacientes con fibrosis quística
siempre están en tratamiento con antibióticos.

FÁRMACOS MUCOLÍTICOS

Consideraciones generales:
Ocurre como con los antitusígenos: no hay que tener un automatismo. Hay que usarlos razonablemente
puesto que:
- No han demostrado mejoras clínicamente relevantes en patologías agudas (como puede ser un
resfriado), que son las patologías en las que con más frecuencia se utilizan.
- Su eficacia terapéutica en patologías crónicas es controvertida.
- Asociados con antitusígenos pueden provocar retención del moco fluidificado. Puede causar un
problema. Como el moco es muy fluido, queda retenido porque las células ciliadas no son capaces
de eliminarlo. Si, además, se inhibe la tos, se inhiben los dos mecanismos capaces de eliminar el
moco. Esto hace que el moco se acumule, sirva como medio de cultivo y sea el origen de
numerosos procesos infecciosos.
- El resultado de administrar inapropiadamente un mucolítico y un antitusígeno es que se
acumule el moco, sirva como medio de cultivo y se acabe agravando la situación por una
infección.

350
 B6. Farmacología del aparato respiratorio
N-ACETILCISTEÍNA Y CARBOCISTEÍNA
Mecanismo de acción mucolítica
- N-Acetilcisteína: Rompe los puentes disulfuro de las glicoproteínas del moco. Cuando rompes los
puentes disulfuro, se rompe la red, y el moco se hace más fluido.
- Ambos fármacos: mecanismos adicionales.

Usos clínicos como mucolíticos

- Pueden reducir el número de exacerbaciones en algunos pacientes con EPOC (particularmente en
aquellos con bronquitis crónica que no reciben glucocorticoides inhalados, GCI). Es difícil hacer una
frase con más condicionantes.

- La realidad es que se utilizan en muchos tipos de pacientes, con infecciones respiratorias sin
ningún tipo de gravedad. Es decir, la mayoría de las veces se utilizan de forma inadecuada.

- La N-acetilcisteína como mucolítico es más eficaz por vía inhalatoria (nebulizador, instilación
endotraqueal) que por vía oral. Administrada en forma de nebulización consigue una alta
concentración en el moco bronquial y tienen un mayor efecto local. Sin embargo, para usarlo
debes hacerlo en el hospital o con uso domiciliario, y no todos los pacientes cuentan con uno.

Efectos indeseables como mucolíticos

- Escasos. Son muy bien tolerados, a no ser que el paciente tenga un problema de úlcera
gastroduodenal.

- Ambos se administran por vía oral y generan molestias gastrointestinales (riesgo en úlcera
gastroduodenal). El estómago tiene la mucosa gástrica protegida por un moco muy espeso que
la separa del contenido ácido. El mucolítico al administrarlo por vía oral va a romper el moco del
estómago, o del intestino, ya que la mayor concentración no se consigue a nivel pulmonar, sino a
nivel digestivo.
- Puede haber problema de irritación gastrointestinal y hay que ser especialmente
precavido en pacientes con antecedentes de úlcera duodenal.

- N-acetilcisteína inhalada: Broncorrea aguda y broncoconstricción. Puede ser demasiado eficaz y

generar una broncorrea: fluidifica una gran cantidad de moco, lo que hace que el paciente
expulse una gran cantidad de moco. No es grave pero sí relevante. La tos que provoca la
eliminación del moco puede producir broncoconstricción que, si el paciente es asmático, podría
derivar en un broncoespasmo.

BROMHEXINA Y AMBROXOL (METABOLITO ACTIVO DEL ANTERIOR)

- Mecanismo de acción no bien establecido. Las pruebas de eficacia también son limitadas.
- Podrían (“ya ni pueden”, Baeyens) mejorar a algunos pacientes con EPOC grave, pero los efectos
son variables y la eficacia dudosa.
- Efectos indeseables escasos: Molestias gastrointestinales. Se administran por vía oral, no hay
ninguna administración inhalatoria.

351
 B6. Farmacología del aparato respiratorio
DORNASA ALFA (DESOXIRRIBONUCLEASA)
En realidad es una enzima.
- Rompe el ADN que aumenta la viscosidad del moco, lo cual es un problema rarísimo, menos en
pacientes con fibrosis quística. La presencia de ADN es un problema extremadamente grave en
pacientes con fibrosis quística y un problema menor en pacientes con EPOC. Podría utilizarse
para ambos pacientes pero, en la realidad, se reserva para los pacientes con fibrosis quística.
- Uso exclusivo en pacientes con fibrosis quística (administración inhalatoria, muy cara).

Se reserva para estos pacientes en los que la enorme cantidad de ADN hace, no solo que tengas mucho
moco, sino que también el moco sea muy espeso, mucho más que con un exceso de mucina.

ANTIHISTAMÍNICOS H1
CLASIFICACIÓN
- Clásicos o de primera generación. Son sedantes.
- Dexclorfeniramina (y clorfenamina). Es un isómero activo de la clorfenamina. La
clorfenamina está presente en muchas mezclas antigripales.
- Difenhidramina (y dimenhidrinato). El dimenhidrinato está en muchos comprimidos
para el mareo. Disminuye el mareo por movimiento.

- No sedantes o de segunda generación:

- Loratadina (y desloratadina).
- Ebastina.
- Cetirizina (y levocetirizina).

MECANISMO DE ACCIÓN
- Todos: Antagonismo competitivo con la histamina a nivel de los receptores H1.
- Sobre todo los de primera generación: También bloquean receptores muscarínicos y otros (a1,
5-HT2, canales de calcio). Son fármacos sucios, que provocan muchos otros efectos. Muchos son
antimuscarínicos, bloquean receptores alfa-1 adrenérgicos, canales de calcio, etc.

FARMACOCINÉTICA
- Buena absorción oral (todos). Los que se administran por vía oral (algunos están
comercializados sólo por vía tópica) tienen una buena biodisponibilidad.
- Administración parenteral (sólo con algunos productos de primera generación). En algunas
circunstancias, se necesita un efecto más rápido y se hace por administración parenteral.
- Muchos antihistamínicos tienen una administración tópica (ojos, nariz, cutánea) con una
mínima absorción sistémica. Los antihistamínicos son muy útiles en procesos alérgicos:
conjuntivitis, rinitis, etc.
- Menor acceso a SNC de los productos de segunda generación porque no atraviesan la barrera
hematoencefálica (por lo que no son sedantes o tienen un efecto mucho menor).
- Diferencias en la t ½ (> en los de segunda generación o administración 1 vez/día). Los
productos de segunda generación son muy cómodos de usar porque se usan una vez al día.

352
 B6. Farmacología del aparato respiratorio
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
- Reacciones alérgicas y pruriginosas (que producen un gran picor) (todos los antiH1):
- Rinitis y conjuntivitis estacionales.
- Alteraciones dermatológicas: Urticaria aguda, dermatitis atópica y de contacto,
afecciones dérmicas pruriginosas. Muchas enfermedades dermatológicas que cursan con
picor.
- Picaduras de insectos.
- Reacciones anafilácticas graves y angioedemas (como tratamiento complementario por
vía parenteral, tras inyectar adrenalina y, si es necesario, corticoides). El tratamiento
fundamental se debe inyectar primero, y si no surge efecto, es cuando se administra los
antihistamínicos vía parenteral.

- Procesos no alérgicos (sólo los de 1ª generación):

- Vértigos y cinetosis (mareos de movimiento). Biodramina.
- Otros usos (generalmente de 2ª elección, por menor eficacia y/o mayores efectos
indeseables que los productos de 1ª elección): Hipnóticos (sin receta), antitusígenos,
antieméticos. Son productos mucho menos eficaces para esos usos que los fármacos
que se utilizan habitualmente.

EFECTOS SECUNDARIOS
- Comunes a los de primera y segunda generación.
- Irritación gastrointestinal.
- Aumento del apetito y del peso. Puede ser un problema con uso mantenido.
Antiguamente se prescribían cuando no comían.

- Más frecuentes con los de primera generación, porque atraviesan la BHE.

- Sedación.
- Excitación paradójica (niños, ancianos o intoxicación aguda). En la intoxicación aguda
influye también la actuación antimuscarínica.
- Efectos antimuscarínicos (retención urinaria, sequedad de boca, visión borrosa, etc).
- Reacciones alérgicas (+ frecuentes por vía tópica cutánea). Pueden sensibilizar la piel y
provocar reacciones alérgicas. No es frecuente pero puede ocurrir.

353
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 31: FARMACOLOGÍA DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES: CORTICOIDES

BREVE RECUERDO FISIOLÓGICO

SÍNTESIS DE CORTICOSTEROIDES
Las glándulas suprarrenales se ubican en la parte superior del riñón. La médula produce catecolaminas
(adrenalina) y la corteza produce hormonas de naturaleza esteroidea (glucocorticoides,
mineralocorticoides y andrógenos). Estas últimas son sustancias muy liposolubles, que ejercen sus
efectos en receptores intracelulares.

La cortisona es el glucocorticoide fisiológico en otras especies (ratón).

El cortisol se transforma en cortisona en los órganos diana de los mineralcorticoides, impidiendo que
el cortisol active los receptores para mineralcorticoides

.
Síntesis de esteroides
Los esteroides se sintetizan a partir del colesterol plasmático utilizando un precursor común a todos, la
pregnenolona. La pregnenolona tiene interés porque hay fármacos que pueden inhibir su
transformación. Sin embargo, en esta clase no vamos a hablar de ello. De ella derivan 3 tipos de
esteroides.
- Aldosterona → Zona glomerular (zona más superficial de la corteza).
- Efectos sobre el metabolismo hidrosalino.

- Cortisol (hidrocortisona) → Zona fascicular (zona intermedia de la corteza)..

- El cortisol fisiológico en nuestra especie es la hidrocortisona.
- Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono (aunque tiene otros efectos
muy variados). Es el objetivo fundamental de su presencia y secreción en el organismo.

- Andrógenos → Zona reticulada (zona más interna de la corteza).

- Efectos sobre el crecimiento y la pubertad.

354
 B7. Farmacología del sistema endocrino

REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-SUPRARRENAL

La producción de cortisol, fundamentalmente, (pero también de las otras hormonas), es muy
importante, y está sometida a una regulación por instancia superior, que es la hipófisis, y la instancia
superior de la hipófisis es el hipotálamo.

El hipotálamo produce la CRH (hormona liberadora de corticotropina)

que favorece la síntesis y liberación de ACTH (hormona estimulante
de la producción de esteroides suprarrenales).

Existe un mecanismo de retroalimentación negativa, de manera que

los niveles plasmáticos por encima de cierto rango de cortisol, van a
frenar tanto a la hipófisis como al hipotálamo. Tiene importancia ya
que vamos a pasar del control natural de secreción de estas
hormonas a un control farmacológico. Por tanto, es posible que, en
determinadas circunstancias, esta inhibición periférica se pierda y
existan problemas de supresión.

CRH: Hormona liberadora de corticotropina

ACTH: Hormona adrenocorticotrópica
Los glucocorticoides, mediante su interacción con receptores GR situados en las células del núcleo
paraventricular del hipotálamo que secretan CRH, y en las células corticotropas de la hipófisis
anterior, ejercen un efecto supresivo.

355
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Este eje va a ser adicionalmente estimulado por situaciones estresantes porque forma sinergia con el
sistema simpático, así, el estrés, la liberación de catecolaminas, el frío, dolores intensos, y la
hipoglucemia van a estimular el eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal.

En situaciones estresantes crónicas, se produce una excesiva estimulación, lo que hace que muchos de
estos sujetos tengan efectos secundarios imputables a fármacos. Las personas con depresión crónica
están sometidas a un estrés vital, y en ello se ha determinado una estimulación anómala de este eje,
que puede producir determinados efectos secundarios similares a los que se dan cuando se utilizan
fármacos con objetivos terapéuticos.

Estas personas son más sensibles a las infecciones, se suele desencadenar herpes frecuentes….
Situaciones que conlleven un aumento continuado del estrés suponen un estímulo continuado del eje
Hipotálamo-Hipofisario-Suprarrenal.

Hay personas adictas a la heroína tienen un comportamiento y manera de andar como si les faltara la
vida: entre el efecto sedante de la heroína y esa falta de vida consecuente de cierta inhibición del eje, se
produce lo mencionado, afecta al SN.

RITMO CIRCADIANO DEL CORTISOL

El cortisol se libera de una manera circadiana. Esto quiere
decir que el ritmo es cíclico y que depende de las horas del
día (de nuestro reloj interno).

Hay una profunda depresión a las horas de madrugada lo

que explica porqué muchos pacientes con enfermedades
severas mueren al alba, porque hay muy poco cortisol en
sangre a esa hora.

356
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Mecanismo de acción de los Corticoides

Nos referimos a sustancias con componente gluco y mineral corticoide. Es decir, nos referimos tanto al
cortisol como a la aldosterona.

RECEPTORES INTRACELULARES
Tipo 1 MR. Receptores Mineralcorticoides.
No se distribuyen ubicuamente en todo el organismo, sino que se localizan a nivel renal, en glándulas
salivares y sudoríparas (relacionadas con la pérdida de sodio) y en el hipotálamo.
- Expresión en células epiteliales de riñón (TCD, parte cortical del túbulo colector), hipocampo,
hipotálamo (donde va a contribuir a la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal), y
otras (glándulas salivares, sudoríparas, colon).
- El principal ligando es la aldosterona. ¿Cómo es posible si el cortisol es también afín al receptor
y el cortisol es mucho más abundante en sangre? Porque tiene una enzima el receptor, una
deshidrogenasa, que transforma la hidrocortisona en cortisona. La cortisona es poco afín al
receptor 1. Dejando la vía libre a la aldosterona., que no tiene afinidad o tienen muy poca afinidad
por estos receptores.

Tipo 2 GR. Receptores Glucocorticoides.

Se sitúan en la mayoría de las células del organismo. Están distribuidos ubicuamente en órganos
periféricos y centrales.
- Su principal agonista es el cortisol, que es entre 100 y 1000 veces más abundante en plasma
que la aldosterona y, por tanto, tiene mucha más probabilidad de accionar al receptor.

El cortisol y la aldosterona se unen al receptor MR1 con igual afinidad. En los órganos diana parea
mineralcorticoides el cortisol se transforma en cortisona por acción de la enzima microsómica
11B-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la cual carece de afinidad por el receptor MR. De esta manera, la
enzima impide que el cortisol, que circula en concentraciones 100-1000 veces superiores a las de
aldosterona ejerza sus efectos sobre este receptor

MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de los glucocorticoides es muy complejo. Lo más sencillo es pensar que se comportan
como cualquier ligando de naturaleza esteroidea que se une a su receptor ubicado en el citoplasma.
Como son sustancias muy liposolubles, pasan la membrana plasmática con mucha facilidad, y en
aquellas células que expresen su receptor ejercerán su acción.

El receptor GR está unido a otras proteínas celulares. Cuando reconoce al ligando, se separa de sus

👮👮‍♀️
proteínas y se forma un complejo receptor-ligando. Posteriormente, se unen en parejas (como la guardia
civil ) y se dimerizan, pasan al núcleo y alteran los procesos de transcripción. Eso explicaría que
los glucocorticoides intervinieran en la síntesis de proteínas, induciendo la síntesis de algunas, como
aquellas que participan en el metabolismo de los hidratos de carbono, o las que intervienen en los
procesos inflamatorios.

357
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Además, estas sustancias también tienen otros efectos

relacionados con inhibición de proteínas citoplásmicas, la
inducción de genes supresores e, incluso, la interacción
con receptores de membrana. Los efectos son complejos
y no bien dilucidados.

A nuestro nivel, para simplificar, tenemos que pensar que

como todas las hormonas de naturaleza esteroidea, se
van a unir a un receptor situado en el interior de la célula
y van a dar una orden al sistema de mensajería para
que codifique determinadas proteínas y ARNs que son las
que realmente explican muchos de sus efectos. Además
de eso, ejercen muchos otros efectos; para algunos
tenemos explicación y para otros, todavía no.

Efectos no genómicos → efectos rápidos.

Efectos genómicos → efectos lentos.

El receptor libre (no unido a ligando) se localiza en el citoplasma de la célula, pero cuando se une al
ligando el complejo receptor/glucocorticoide formado puede seguir por dos rutas diferentes: si se
trasloca al núcleo, el complejo activará la expresión de proteínas anti-inflamatorias; si se mantiene en
el citoplasma, el complejo reprimirá la expresión de proteínas pro-inflamatorias (impidiendo la
traslocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo).
En resumen, la regulación promovida por los glucocorticoides puede ser positiva si fomenta la síntesis
de determinadas proteínas, o negativa si la inhibe. Esta acción reguladora es ejercida mediante la
interacción directa del GR con el ADN (interacción proteína-ADN) o con otras proteínas (interacción
proteína-proteína)
También existen genes regulados negativamente por corticoides (ej. el gen de la
PROPIOMELANOCORTINA, cuya regulación negativa en las células corticotrópicas por parte de los
glucocorticoides es un elemento importante de la regulación de retroacción negativa del eje.

Acciones de los Corticoides

Cuando hablamos de corticoides, nos referimos tanto a acciones gluco como mineralcorticoideas.
- Metabólicas.
- Antiinflamatorias.
- Inmunosupresoras.
- Hidroelectrolíticas.
- Cardiovasculares.
- Músculo.
- Hueso.
- SNC.
- Antiemética.

358
 B7. Farmacología del sistema endocrino
ACCIONES METABÓLICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Mantener la glucemia para favorecer el aporte de glucosa a los tejidos (cerebro y corazón).
A nivel de los hidratos de carbono (solo
glucocorticoides). Las acciones de los glucocorticoides,
de alguna manera y a semejanza con el simpático, con
el cual colaboran, tienen que ver con la preparación en
cierta manera del organismo para la lucha. Para ello, lo
primero que tiene que hacer es proteger los órganos
más nobles (cerebro y corazón), y que además
dependen de un aporte plasmático de glucosa.

El primer objetivo, el sentido fisiológico de los

corticoides en el organismo, es mantener la glucemia
y favorecer el aporte de glucosa al cerebro y el corazón.
*falta: Penetración de glucosa de tejidos

Almacenar glucógeno en hígado y músculo.

No obstante, necesita mantener las despensas para poder aportar esta glucosa, de manera que
favorece el almacenamiento de glucógeno en el hígado y en el músculo. Lo consiguen al aumentar la
glucogenogénesis y la neoglucogénesis y al disminuir la penetración de glucosa en los tejidos periféricos.

Estas tres acciones son básicas en el mecanismo de acción de los glucocorticoides. Como consecuencia,
para producir estas acciones, se ha dado un efecto secundario adicional: hay un incremento del
catabolismo proteico (rotura de fibras musculares) para favorecer la neoglucogénesis y, además, hay
otra consecuencia secundaria: la hiperglucemia o la tendencia a la hiperglucemia va a favorecer la
liberación de la insulina. Esto determina una disminución del catabolismo proteico y contribuye a la
glucogenosíntesis.

Tenemos un efecto primario sobre los HC que tienen efectos secundarios sobre el metabolismo proteico.
Esto es muy importante, porque las personas sometidas a tratamientos con estos medicamentos van a
tener debilidad e incluso destrucción muscular. También es importante que favorece la liberación de
insulina, porque esto puede entorpecer el tratamiento en personas diabéticas, y también porque la
insulina tiene cierto efecto lipogénico.

Desde el punto de vista teleológico uno de los objetivos de la acción de los corticoides es proteger a
tejidos dependientes de glucosa (cerebro y corazón) contra la inanición. Sin embargo, bloquean la
utilización de glucosa en tejidos periféricos, disminuyendo la captación de glucosa en tejido adiposo,
piel, timocitos. No se entiende bien cómo lo hacen, pero se postula que producen una translocación de
los receptores de glucosa desde la membrana plasmática hacia una localización intracelular.
En la acción crónica de los corticoides participan también otras hormonas, como el glucagón, que
contribuye a la acción gluconeogénica, y la insulina, cuya secreción aumenta en presencia de
glucocorticoides (en parte contrarresta la acción catabólica y en parte contribuye a aumentar la
síntesis de glucógeno).

359
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Redistribución de la grasa (Síndrome de Cushing).

Lo conocemos como el síndrome de Cushing. Ocurre una redistribución desigual de la grasa, ya que se
mezcla de los efectos lipolíticos (realizados por catecolaminas) y con efectos
lipogénicos (realizado por la insulina).
- Favorecen la acción lipolítica de catecolaminas.
- Acción lipogénica de Insulina.
- Manifestaciones características.
- Cara de luna llena.
- Cuello de búfalo.
- Grasa abdominal.

ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA
Las acciones anteriores realmente forman parte de los efectos fisiológicos más importantes, pero
dentro de los efectos farmacológicos destacan dos: su uso como antiinflamatorio y su uso como
inmunosupresores. Como antiinflamatorios, son los agentes más potentes y eficaces. Actúan en todas
las manifestaciones de la inflamación, desde las más precoces, como la formación del edema (exudado,
vasodilatación por NO, etc.), como en las manifestaciones más tardías, como pudiera ser la cicatrización.
- Acción potente. Son los antiinflamatorios más eficaces. No hay antiinflamatorio más eficaz.
- Inhiben tanto las manifestaciones tempranas (dilatación vascular, formación de edemas, dolor…),
como las tardías (cicatrización).
- Se produce con dosis farmacológicas. Aunque hay autores que piensan que parte de estas
acciones también se expresan a nivel fisiológico y servirían para mantener el tono vascular, que
podría estar excesivamente dilatado en una infección severa y podría conducir a un colapso
vasomotor.

Lo que tenemos que saber es que su uso en terapéutica es fundamentalmente antiinflamatorio.

Aunque la acción antiinflamatoria se expresa a nivel farmacológico, a nivel fisiológico también tiene
importancia, puesto que contrarresta la influencia de mediadores pro-inflamatorios en el tono
vascular (ej. óxido nitroso), ya que sin la influencia de los corticoides estos podrían provocar colapso
cardiovascular.

Se produce un aumento de la síntesis de

lipocortina, que es una proteína que inhibe a la
fosfolipasa A2. Esta fosfolipasa degrada
elementos de la membrana plasmática y los
transforma en ácido araquidónico que, por la
acción de distintas enzimas, se transforman en
eicosanoides y mediadores celulares. Lo
importante es que los corticoides INHIBEN UN
PASO PREVIO, de modo que inhiben la producción
total de eicosanoides, razón por la que son

360
 B7. Farmacología del sistema endocrino

antiinflamatorios mucho más potentes que los AINEs.

Nos suena del esquema de los AINEs. Dijimos que la fosfolipasa A2 rompe elementos de la membrana
plasmática, fosfolípidos de membrana, para formar ácido araquidónico, que por la acción de
determinadas enzimas produce mediadores celulares. Los AINEs inhibían la COX, pero es que nuestros
corticoides actúan en un paso previo: inhiben la fosfolipasa A2, por lo que se inhibe la producción de
leucotrienos, prostaglandinas y eicosanoides.

Otras acciones tienen que ver con:

- Inhibe la expresión de proteínas antiinflamatorias, como la lipocortina I, el antagonista del
receptor para IL-1, la IL-10.
- Inhiben la entrada de los neutrófilos al foco inflamatorio (producen neutrofilia) y bloquean
algunas funciones de los neutrófilos (liberación de enzimas lisosómicas…)
- También inhiben la expresión de antígenos de histo-compatibilidad.
- Bloquean la síntesis de citocinas pro-inflamatorias.

El ácido araquidónico es un ácido graso poli-insaturado que forma parte de los fosfolípidos de la
membrana plasmática

Inhiben la función de fibroblastos, lo que influye en el proceso de recuperación. Esto se debe a que
disminuyen la síntesis de colágeno de los fibroblastos, necesaria para la correcta cicatrización de las
heridas.

ACCIÓN INMUNOSUPRESORA
La acción inmunosupresora se expresa sobre todo en la actividad, funcionalidad, muerte celular
programada de los linfocitos T, es decir, afecta fundamentalmente la inmunidad celular. Según los
autores, es más contradictorio el papel que puedan tener sobre la producción de anticuerpos, es decir,

361
 B7. Farmacología del sistema endocrino

sobre la inmunidad humoral. Disminuyen el número y alteran la función de los linfocitos (T, inmunidad
celular). También afectan la inmunidad humoral.
Inhiben diversas interleucinas, TNF-a, factor estimulante de la colonia de granulocitos/monocitos.

Suprimen la inmunidad de tipo celular y hay datos contradictorios de que regulan el componente
humoral de la respuesta inmunitaria (anticuerpos).
Dosis farmacológicas producen linfopenia, afectándose todas las subpoblaciones linfocitarias, los
linfocitos T inmaduros y en algunas ocasiones los linfocitos T activados son destruidos mediante
apoptosis. También dificultan la activación de los linfocitos T (mediante interleucinas e inferferónes).
La alteración de la inmunidad celular explica que sean útiles para evitar rechazo de trasplantes.
Los linfocitos B son relativamente resistentes a las acciones de los glucocorticoides, aunque a dosis
altas también pueden provocar aumento del catabolismo y disminución discreta de la síntesis.
También afectan la inmunidad humoral y son útiles en urticarias.

OTRAS ACCIONES DE LOS CORTICOIDES (CONT.)

- Hidroelectrolíticas: Retienen sodio y agua (mineral-corticoides). La retención de agua y sodio
depara en efectos cardiovasculares, que se van a expresar en sujetos predispuestos y tratados
con estos agentes como una tendencia hacia la HTA.

- Cardiovasculares: Hipertensión arterial (efecto mineral y glucocorticoide: reducción de NO,

sensibilización a catecolaminas y angiotensina II). Los efectos hidroelectrolíticos tienen como
consecuencia repercusiones cardiovasculares.

- Músculo: Aumento del catabolismo proteico, debilidad, fatiga. Tienden a producir miopatías y
atrofia muscular (son los primeros efectos que aparecen con el uso de corticoides y de los
últimos en recuperarse).

- SNC. Son sustancias euforizantes. Parte del beneficio que tiene el tratamiento a largo plazo es
por el efecto euforizante. Si se da en exceso esta euforia puede producir, principalmente en
predispuestos pero también en no predispuestos, insomnio, agitación…Tanto si es diabético, tiene
problemas cardiovasculares y o si tiene patología psiquiátrica, se debe administrar a bajas dosis
y monitorizando al paciente.

- Antiemética. Disminuyen influencias emetizantes a nivel del centro del vómito. De hecho, se
utilizan como coadyuvantes (es decir, siempre asociados a un fármaco antiemético).

- Hueso: resorción ósea; osteoporosis.

- Alteración del crecimiento en niños.

362
 B7. Farmacología del sistema endocrino
ACCIONES ÓSEAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES
- Osteoporosis. Es un efecto yatrogénico de los corticoides porque:
- Aumentan la actividad de los osteoclastos, es decir, aumentan la resorción ósea.
- Inhiben la proliferación y activación de los osteoblastos.
- Aumentan, de forma indirecta, la producción de PTH.
- Aumentan la absorción intestinal de calcio.
- Aumentan la eliminación renal de calcio.
- Inhiben la liberación de Hormona de Crecimiento → inhibición del crecimiento en niños (cuando
se administran o pasan a nivel sistémico).
- Inhiben condrocitos.

Toxicidad de los Corticoides

Principalmente se produce toxicidad tras la administración continuada durante semanas

I. SUPRESIÓN BRUSCA DEL TRATAMIENTO

Problema: paciente grave, con una enfermedad reumática o sistémica que le supone estar en
tratamiento con corticoides. Si tiene un accidente o le atiende una persona inexperta le retira el
tratamiento, puede surgir un problema de toxicidad por efecto rebote.
- Inhibición del eje hipotálamo-hipofisario: ❗Insuficiencia suprarrenal aguda. ❗ Tiene una especie
de síndrome de Addison.
La administración continua de corticoides puede producir incluso atrofia de las células
hipotalámicas e hipofisarias que expresan los receptores. Pueden producir una inhibición
excesiva. No se nota cuando el paciente está en tratamiento pero, cuando el tratamiento
exógeno desaparece, se encuentra sin recursos para liberar hormona hipofisaria y hormona
hipotalámica para estimular la médula suprarrenal.

El tratamiento continuado ha producido una atrofia hipofisaria que se manifiesta cuando el

paciente deja de tomar el tratamiento. Puede ser muy grave porque tarda mucho tiempo en
recuperarse, por lo que el paciente será más sensible y tendrá menos recursos para hacer
frente a un estrés orgánico y vital (como, por ejemplo, una infección).

- Pseudo-reumatismo esteroideo (cuadro “rebote”). al paciente se le hinchan las articulaciones,

tiene fiebre y tiene dolores. Da la sensación de que al paciente le ha dado un brote de
enfermedad reumática. No obstante, es un efecto rebote con expresión articular (no es un
reumatismo de verdad).

La supresión brusca del tratamiento puede producir un cuadro de “rebote” caracterizado por dolores
articulares, fiebre y síntomas generales que en el caso de un enfermo reumático podría sugerir un
agravamiento del cuadro (“pseudo-reumatismo esteroideo”).
Las dosis suprafisiológicas producen inhibición del eje hipotálamo-hipofisario. Si la duración es corta
(no mayor de 7-10 días) la función adrenal se recupera de inmediato, pero si se prolonga durante más

363
 B7. Farmacología del sistema endocrino

de dos semanas, los cambios atróficos se establecen de manera que, al suspender bruscamente la
medicación, sobreviene una insuficiencia suprarrenal aguda. Cuando la administración se prolonga
durante un tiempo y con dosis altas la recuperación de la secreción de ACTH y de cortisol puede tardar
hasta varios meses en normalizarse. Se puede recuperar la secreción basal de cortisol, pero no
responder de manera normal a situaciones que requieran una secreción aumentada (estrés,
infecciones, etc.).

MEDIDAS A ADOPTAR PARA PREVENIR LA SUPRESIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

- Administrar las mínimas dosis posible, y preparados de acción corta.
- Cuando sea posible, administrar los corticoides a días alternos.
- Administrar una única dosis por la mañana, para reproducir de mejor manera el ritmo
circadiano.
- Retirarlos progresivamente.

USO CONTINUADO DE DOSIS FARMACOLÓGICAS

Manifestaciones que aparecen cuando los corticoides se administran por un largo intervalo de tiempo:
- Hiperglucemia, glucosuria. Se tratan con dieta y, si fuera necesario con metformina. Se pueden
administrar a pacientes diabéticos, con los ajustes necesarios de insulina y dieta. De tipo A.
- Hipertensión, edemas. De tipo A. Aunque la hipertensión y los edemas dependen de la actividad
mineralocorticoide, se puede también observar hipertensión con fármacos exentos de actividad
mineralocorticoidea por aumento de sensibilidad a la angiotensina II.
- Mayor susceptibilidad a las infecciones. Son inmunosupresores. Al inhibir el sistema inmunitario,
y poseer actividad antiinflamatoria, los pacientes presentan mayor susceptibilidad para las
infecciones, que se pueden extender sin generar señales de alarma en el organismo. Se puede
enmascarar la fiebre. Se puede reactivar una tuberculosis.
- Úlcera péptica (1º en aparecer). Se producen úlceras, porque alteran la barrera protectora: hay que
hacer gastroprotección en pacientes de riesgo. Alteran la protección de la barrera gástrica, de
manera parecida a la que lo hacían los AINEs.
- Miopatía (1º en aparecer). Es peligroso, luego puede tener problemas para recuperar la masa
muscular. La miopatía cursa con debilidad en brazos y piernas, que puede llegar a ser intensa y
obligaría a suspender el tratamiento; la recuperación es lenta e incompleta. La miopatía y la
úlcera pueden aparecer a los pocos días del tratamiento.
- Cataratas. Las cataratas son de tipo subcapsular posterior y generalmente bilaterales. El riesgo
es mayor en la edad infantil por lo que se considera necesario realizar revisiones periódicas con
lámpara de hendidura. Las cataratas en algunos casos son reversibles pero en general su
aparición implica reducir la dosis de corticoides y, en casos graves, cirugía.
- Osteoporosis.
- Acné. De alguna manera, alteran la normal producción de hormonas esteroideas masculinas.
- Retraso del crecimiento en niños.
- SNC: cambios conductuales: nerviosismo, insomnio, cambios del estado de ánimo e incluso
psicosis.

364
 B7. Farmacología del sistema endocrino
SÍNDROME CUSHING YATROGÉNICO

Síndrome de Cushing (hipercortisolismo) por adenoma hipofisario

La debilidad de la piel se produce porque inhiben la proliferación celular y reducen la síntesis de
proteínas por los fibroblastos, en especial las que conforman la matriz extracelular de la piel, como es
el colágeno.

❗ Glucocorticoides ❗(nombres sí, números no)

- NATURALES.
- Cortisol (hidrocortisona). Tiene actividad glucocorticoidea y tiene cierta actividad
mineralcorticoide.
- ARTIFICIALES.
- Con acción
mineralcorticoide.
- Sin acción
mineralcorticoide.
- Gluco y
Mineralcorticoides.

Cortisol o hidrocortisona es una

sustancia con actividad
glucocorticoidea y cierta
mineralocorticoide. La síntesis de nuevos corticoides se basa en:
- Aumentar la potencia antiinflamatoria. Ya que son buenos antiinflamatorios, vamos a tener
mejores.
- Disociar la actividad glucocorticoidea de la actividad mineralocorticoidea.

365
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Por ello la prednisona (urbason®) es mucho más potente que el corticoide natural y tiene mucho más
disociada su actividad glucocorticoide de la actividad mineralocorticoide.

Dexametasona y betametasona están exentos de efectos mineralocorticoides.

En COVID daban dexametasona, el más potente sin actividad mineralocorticoide. Cuando queremos
antiinflamación, no queremos parar ninguna actividad mineraloidea, ya que empeora la inflamación y
empeora la hipertensión. La fludrocortisona es un análogo que se administra por vía oral y que tiene
una vida media prolongada.
Inhalados: Beclometasona / Budesonida / Fluticasona.

PREPARADOS Y CINÉTICA
- Posibilidad de administración por diversas vías:
- Vía parenteral (im, iv)
- Vía tópica (aerosoles, colirios, cremas/pomadas, intraarticular)
- Vía oral.
- ❗️Vida media biológica superior a la vida media plasmática para todos los preparados.❗
️Independientemente de la vida media plasmática, la vida media biológica y, por tanto, los efectos
terapéuticos, duran más y no se correlacionan totalmente con los niveles plasmáticos.
- Se administra metilprednisolona (por ejemplo), la vida media plasmática es de 200
minutos (a las 3 horas la concentración del fármaco se reduce a la mitad), pero los
efectos biológicos duran 1 día. Se dan órdenes a las células para que sinteticen proteínas
con unos efectos y una vida media determinados, independientemente de que el
fármaco esté en plasma o no.
- Metabolismo hepático abundante, modificable por inductores enzimáticos (antiepilépticos,
rifampicina, etc.) e inhibidores (ketoconazol, ritonavir, etc.)

El 90% del cortisol plasmático está unido a proteínas: 10-15% a la albúmina, y el 75-80% a la
transcortina, globulina que presenta gran afinidad por el cortisol.

Vida media biológica

- Vida media plasmática: tiempo
necesario para reducir al 50% la
Cp (concentración plasmática)..
- Vida media biológica: tiempo
necesario para reducir en un 50%
los efectos farmacológicos (más
larga).

La larga vida media de estos agentes también contribuye a la inhibición del eje
hipotálamo-hipofisario.

366
 B7. Farmacología del sistema endocrino

APLICACIONES TERAPÉUTICAS
- Terapia de sustitución en la Insuficiencia Suprarrenal. Como casi todas las hormonas, van a
tener una aplicación en terapia de reemplazo o sustitución, en situaciones en las que el
organismo no las produzca.
- Aguda: Cortisol parenteral.
- Crónica: Cortisol oral + fludrocortisona (mineralocorticoide por vía oral). El único
mineralocorticoide por vía oral del que disponemos es la fludrocortisona.
Hay que proporcionar glucocorticoides y mineralocorticoides ante una insuficiencia suprarrenal..
En esta situación, la toxicidad es mínima.

- Terapia antiinflamatoria e inmunosupresora en múltiples enfermedades. Se utilizan dosis

farmacológicas que producen toxicidad (RAM) de forma continuada, siendo preferible la
utilización de agentes con mayor selectividad glucocorticoidea. No hay una especialidad médica
que se escape del uso de corticoides (artritis reumatoide, asma bronquial, trasplantes, etc.).

- Para suprimir secreción anormal de ACTH en la hiperplasia suprarrenal congénita. Se produce un

incremento de ACTH, y se frena aprovechando el feedback negativo con el uso de glucocorticoides.
Esta situación tiene otros tratamientos (como el quirúrgico) pero esta es una de las opciones.

En la Insuficiencia Suprarrenal Aguda (crisis de Addison) se administra cortisol en dosis altas (en
bolo, y después en infusión iv). A estas dosis, la actividad mineralocorticoide del producto suele ser
suficiente, pero si se inyectan corticoides sintéticos sin actividad mineralocorticoide habría que asociar
fludrocortisona. Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por vía IM, 25 mg/6-8 h durante
2 días, y después por vía oral.
En la Insuficiencia Suprarrenal Crónica, si es primaria, se administra cortisol 20 mg oral por la
mañana y 10 mg por la tarde. Suele ser necesario adicionar fludrocortisona una vez al día por vía oral.
En casos de infecciones, operaciones, etc, es necesario aumentar las dosis hasta 80-100 mg/día. Si la
insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofisaria puede no ser necesaria la administración de
fludrocortisona.
Hiperplasia suprarrenal congénita: cortisol + fludrocortisona. Esta enfermedad consiste en un déficit
congénito de algunas de las enzimas sintetizadoras de hormonas esteroideas (21-hidroxilasa), que
origina un incremento de ACTH y aumento de los productos sintetizados por enzima del sitio donde
se encuentra el deficiencia enzimática (aumenta la síntesis de testosterona). Se administran
corticoides para frenar la secreción de ACTH, a veces se asocia un mineralocorticoide.

ABUNDANTE UTILIZACIÓN EN TERAPÉUTICA (no hace falta aprendérselo)

367
 B7. Farmacología del sistema endocrino

ALDOSTERONA
Su mecanismo de acción se basa en los canales Na: en la reabsorción de Na+ en TCD.
Se fija en receptores los cuales se ubican fundamentalmente
en el túbulo contorneado distal, a nivel renal, porque es donde
va a ejercer sus funciones fundamentales, relacionadas con
la reabsorción de sodio y la eliminación de potasio.
¿Cómo ejerce ese efecto la aldosterona? Lo hace
sintetizando elementos que tienen que ver con la
reabsorción de sodio, proteínas que se encargan de la
reabsorción de sodio a ese nivel.
Induce la síntesis de la Na/K-ATPasa, por lo que produce
una eliminación activa de K+ , NH3+, H+, Ca ++, Mg++ por
vía renal.

El análogo de administración parenteral es la propia

aldosterona. La fludrocortisona se administra por vía
oral y tiene una vida media prolongada (adm. 1/día).

Deflazacort es un profármaco (fármaco activo es el 21-OH-deflazacort).

Indicaciones de los Mineralcorticoides

- Insuficiencia Suprarrenal Crónica
- Glucocorticoide sintético + Fludrocortisona (oral)

En la Insuficiencia Suprarrenal Aguda (crisis de Addison) se administra cortisol en dosis altas (en
bolo, y después en infusión iv). A estas dosis, la actividad mineralcorticoide suele ser suficiente, pero si
se inyectaron corticoides sintéticos sin actividad mineralcorticoide, habría que asociar
desoxicorticosterona IM. Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por vía IM, 25 mg/6-8 h
durante 2 días, y después por vía oral.
En la Insuficiencia Suprarrenal Crónica, si es primaria, se administra cortisol 20 mg oral por la
mañana y 10 mg por la tarde. Suele ser necesario adicionar fludrocortisona una vez al día por vía oral.
En casos de infecciones, operaciones, etc, es necesario aumentar las dosis hasta 80-100 mg/día.

368
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 32: FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO DEL CALCIO

La mayoría de estos agentes se utilizan en el tratamiento de la osteoporosis, por lo que este tema
también podríamos llamarlo tratamiento de la osteoporosis. Vamos a empezar por la enfermedad.

OSTEOPOROSIS
Nuestro esqueleto es una estructura muy bien diseñada, y muy bien
restaurada. Está constantemente en restauración por unidades de
remodelado.
En esas unidades encontramos:
- Los osteoblastos, que
construyen.
- Los osteoclastos, que
destruyen.

La destrucción es muy importante

porque permite restituir, restaurar
y remodelar el esqueleto, de
manera que nuestro esqueleto al
final de la vida es nuevo en
comparación con las del inicio.

Este proceso va cambiando a lo largo de la vida. Lo ideal es que hubiera

un equilibrio entre los osteoclastos y los osteoblastos pero se pierde,
sobre todo en las mujeres tras la menopausia debido a la pérdida de
estrógenos.

El hueso empieza a ser más débil cuando los osteoclastos predominan

sobre los osteoblastos. Mediante un escáner de emisión de electrones
vemos la estructura de una vértebra lumbar L3 en una chica de 31 años
y en una mujer de 70. Incluso en la joven las trabéculas del hueso están
rotas en algunas partes, y esto se explica porque se están reformando,
pero en conjunto tiene una densidad mineral ósea adecuada, en
comparación de a la mujer de 70 años, donde vemos unas trabéculas muy finas, que no se han
restituido, y con mucho más aire que hueso.

INCIDENCIA DE FRACTURAS ÓSEAS EN LA MUJER

La osteoporosis aumenta el número de fracturas de vértebras y de cadera en mujeres de edad
avanzada. Cuando observamos la incidencia de fracturas óseas en mujeres, vemos que a partir de los 50
aumentan las fracturas vertebrales, y más adelante las de cadera (tienen una incidencia importante
sobre los 80 años); y curiosamente otro tipo de fracturas que tienen que ver con accidentes (como la
fractura de muñeca de Colles) no aumenta tanto, sino que prevalece en las edades más activas de la
vida.

369
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Así, hay una relación entre osteoporosis, disminución

de la densidad mineral ósea y mayor incidencia de
fracturas vertebrales y de cadera.

Por lo tanto, el tratamiento farmacológico, para que

sea eficaz, la variable que deben cumplir los fármacos
para que su indicación aparezca en la ficha técnica ha
de ser que mejoran la densidad mineral ósea pero que
ello tiene una repercusión epidemiológica en la
reducción de la incidencia de fracturas.

La variable final de la medicación osteoporótica es la

reducción de la incidencia de fracturas.

En esta diapositiva se comprueba que la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera aumenta en

las mujeres menopáusicas, mientras que la de Colles (fractura del radio distal), debida
fundamentalmente a traumatismos, se mantiene en niveles semejantes a la edad adulta

AGENTES TERAPÉUTICOS
- Bifosfonatos.
- PTH. Hormona recombinante humana.
- Denosumab. Anticuerpo monoclonal.
- Vitamina D.
- Calcitonina. No vamos a hablar. La calcitonina es una sustancia natural y es un fármaco muy
antiguo que solo ha demostrado que aumenta la densidad mineral ósea, pero no que reduzca la
incidencia de fracturas. Por lo tanto, retiraron del mercado muchas calcitoninas y retiraron de la
ficha técnica la indicación de osteoporosis.
- Estrógenos.

BIFOSFONATOS
Estos agentes son análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico natural (los
pirofosfatos son reguladores endógenos del metabolismo del calcio). Poseen un
núcleo P-C-P, en vez del P-O-P del pirofosfato, lo que les hace más resistentes a
la fragmentación enzimática por acción de las pirofosfatasas del esqueleto. Los
bisfosfonatos, al igual que los pirofosfatos, se unen fuertemente a los cristales
de hidroxiapatita en la matriz mineralizada del hueso.
Hay diversos preparados. Las sustituciones alrededor del carbono central han permitido el desacople de
sus funciones sobre la mineralización y la resorción ósea.

370
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Los derivados son:

- Etidronato. Efecto antirresortivo e inhibidor de la mineralización.
- Este efecto no es deseable. Inhibe la mineralización en una situación de osteoporosis.

Por ello se crean los derivados de segunda y tercera generación:

- Alendronato.
- Risedronato.
- Zoledronato.

Mecanismo de acción
- Todos los bisfosfonatos tienen una acción antirresortiva. Se unen a la hidroxiapatita e inhiben la
actividad de los osteoclastos. Como consecuencia, el hueso se
destruye menos y aumenta la densidad mineral ósea, por lo
que disminuye la incidencia de fracturas óseas.

- En primer lugar, los fármacos se incorporan al hueso, por su

analogía estructural con el componente fisiológico, y desde el
hueso inhiben diversas funciones de los osteoclastos.

- Los de 1ª generación (etidronato) también inhiben la

mineralización → osteomalacia. Además, inhiben la apoptosis.

- Los de 2º generación inhiben más bien la secreción de enzimas.

El efecto sobre la resorción se efectúa a nivel de osteoclastos. Los bisfosfonatos se absorben a la

MATRIZ ÓSEA, ya que se unen a la hidroxiapatita, inhibiendo la fijación de osteoclastos y la secreción
por ellos de ácidos y de enzimas. Los compuestos de la 1ª generación se acumulan dentro de los
osteoclastos y facilitan su apoptosis (muerte celular programada). Los bisfosfonatos más potentes
que contienen nitrógeno, de segunda y tercera generación, alendronato, risedronato, zoledronato, se
unen a las proteínas de la membrana del osteoclasto y evitan la resorción ósea.

Los de primera generación (etidronato) inhiben la mineralización de manera independiente del efecto
anterior. Este efecto es causa de problemas de toxicidad (especialmente terapias continuadas de
etidronato puede producir osteomalacias y raquitismo). Se puede utilizar en medicina para disminuir
los focos ectópicos de calcificación.

Las diferencias entre los diferentes bisfosfonatos está en el margen de seguridad entre su efecto
inhibidor de la resorción ósea y el efecto inhibidor de la mineralización que es muy diferente para los
variados bisfosfonatos siendo de 1:1 para el etidronato y puede llegar 6000:1 para el alendronato, por lo
que se considera que el alendronato carece de efecto inhibidor de la mineralización ósea.

371
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Efectos
- Inhiben la resorción ósea, por tanto, aumenta la
densidad mineral ósea.
- Disminuye la incidencia de fracturas óseas.

Utilidad de bifosfonatos en la osteoporosis

Proporción acumulada de mujeres con osteoporosis que
sufrieron diferentes tipos de fracturas durante los tres años
de tratamiento con alendronato o con placebo. En relación con
el placebo, estos agentes disminuyen la incidencia de todo tipo
de fracturas, incluidas la de muñeca, pero sobre todo las de
cadera y vertebrales.

La acción de estos agentes permite que el hueso sea menos

osteoporótico y, por tanto, menos frágil, lo que previene la
aparición de fracturas (espontáneas, ante mínimas cargas,
caídas, etc.).

También se utiliza en el tratamiento de cierto tipo de

osteoporosis en hombres, osteoporosis causada por corticoides,
etc.

Administración
- Administración oral, aunque presentan baja
biodisponibilidad oral; algunos también por vía iv.
- La absorción oral se altera con los alimentos y leche, por lo que tiene que administrarse en
ayunas. Se recomienda que se tomen con agua y que la mujer se encuentre en posición vertical
para que la mujer no sufra erosiones en el esófago.
- Se acumulan en el hueso: Vida media biológica >>> Vida media plasmática. Esto hace que, aunque
no haya niveles plasmáticos, ejercen su acción y siguen inhibiendo a los osteoclastos gracias a
su larga vida media.
- Duración de efectos prolongada, lo que ha permitido reducir la administración de estos fármacos
a la administración de una posología semanal (alendronato), mensual (risedronato) o anual
(zoledronato iv).

Efectos farmacológicos
- Utilidad en la prevención de fracturas en la osteoporosis (agentes de 1ª elección en osteoporosis
postmenopáusica). También en hipercalcemias inducidas por tumor. Los bisfosfonatos van a ser
los fármacos de primera elección y, entre ellos, el alendronato.
Cuando hay una metástasis secundaria a otro tumor o un tumor primario en el hueso, se
aumenta la destrucción en el hueso, de manera que se produce hipercalcemia. Una manera de
frenar esos procesos tan exagerados es por medio de la administración parenteral de
bisfosfonatos.

372
 B7. Farmacología del sistema endocrino

- RAMS: Irritación de la mucosa de la parte superior aparato digestivo, esofagitis, gastritis, etc. (es
recomendable que se administren con agua y en posición vertical); dolor óseo; hipocalcemia (iv);
cuadro pseudogripal (iv); osteonecrosis del maxilar y fractura femoral atípica (tratamientos
prolongados con bisfosfonatos potentes). Con etidronato (1ª generación, osteomalacia).
- Se remueven muchos factores de crecimiento a nivel
de hueso y se dan cuadros pseudogripales.
- Una necrosis del maxilar es una pérdida de tejido con
un componente inflamatorio importante, doloroso y
posibles infecciones. Es una situación que requiere el
desbridamiento quirúrgico y que se resuelve muy mal
de manera espontánea. Es una situación muy seria
porque es un fenómeno casi siempre irreversible.

Se recomienda no mantener el tratamiento durante más de 3 años y las indicaciones están más
restringidas a personas con factores de riesgo.

PARATHORMONA: PTH
Vamos a repasar lo que sabemos de la hormona PTH.
- PTH: Hormona peptídica de 84 aminoácidos, es segregada
por la glándula paratiroides.
- El principal factor que regula su secreción es la
HIPOCALCEMIA. La hipocalcemia aumenta la secreción de
PTH. De hecho, la hipocalcemia sostenida produce hipertrofia
e hiperplasia de la glándula.
- El objetivo de la PTH es elevar la calcemia para volver a
valores normales, es decir, mantener los niveles de calcio
plasmático cuando estén bajos, valerse del depósito de
huesos y tiene diferentes estrategias para extraerlo. Tiene
una acción prorresortiva.

Las glándulas paratiroides detectan los niveles de calcemia a través del “receptor sensor de calcio”, de 7
dominios transmembranales.

Para ello, aumentamos la función de los osteoclastos, es decir,

las células destructoras, para bombear calcio al plasma.

También favorece la reabsorción renal de calcio y la

eliminación de fosfato que se produce en el proceso de
destrucción de hueso por el riñón. A parte, colabora con la
vitamina D para producir la reabsorción de calcio.

A nivel óseo produce la destrucción de hueso a nivel fisiológico.

373
 B7. Farmacología del sistema endocrino

La PTH recombinante humana posee efecto anabólico en la formación de hueso trabecular, aumenta la
densidad mineral ósea y reduce la incidencia de fracturas. Se ha probado: hay experiencias en animales
mediante extractos bovinos o la recombinante humana (diseño genético para que sea igual a la
humana, no es extracto de la humana).

Resultados de un ensayo clínico aleatorizado en 1637 mujeres con osteoporosis postmenopáusica. La

administración s.c. (diaria, 18 meses) de PTH recombinante humana (1-34) redujo muy
significativamente las fracturas vertebrales y no-vertebrales en relación con placebo.
(N. Eng. J. Med. 2001)

Acciones
- Todas las acciones de la PTH requieren de
Vitamina D activa.
- A nivel renal facilita la reabsorción de
calcio renal y eliminación de fosfato
(excedente de la destrucción ósea).
- También activa la 25-OH,1a-hidroxilasa,
que convierte el principal metabolito
circulante de la Vit. D (25-OH-D3), el cual
actúa en el intestino facilitando la
reabsorción de calcio.
- A nivel del hueso aumenta la resorción de
hueso aumentando la actividad de los
osteoclastos (aumenta la conversión de células mesenquimatosas en osteoclastos y prolonga la
vida media de éstos). También, en presencia de Vit. D activa, bombea calcio al medio extracelular.
- Son manifestaciones del hiperparatiroidismo, la hipercalcemia y osteopenia.

Se disponía de estudios en animales de investigación en los que se demostraba que la administración

ip e intermitente de pequeñas dosis de extracto bovino aumentaba el número de osteoblastos y la
formación de hueso trabecular en ratas. Esto fue posteriormente consistentemente demostrado
usando hPTH(1-34) y 1-84 en varias especies.

Este efecto también se produce en humanos, confirmándose que pequeñas cantidades del fragmento
hPTH(1-34), que no afectaban los niveles de calcio plasmáticos, producían un incremento del hueso
trabecular espinal, sin afectar al cortical

La hormona recombinante humana con los aminoácidos del fragmento 1-34 (r-hPTH 1-34) se ha
aprobado para el tratamiento de la osteoporosis bajo la denominación de TERIPARATIDE

374
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Acciones en hueso parathormona

Administración subcutánea
La PTH se une a su receptor fisiológico PTHrh (1-34). La teriparatida
(fármaco), también se une a este receptor. La estimulación continua
del receptor produce una activación de los osteoclastos, mientras que
cuando se administra de manera intermitente, predomina la acción de
los osteoblastos. Realmente, la hormona tiene un sistema dual
dependiendo del sistema de mensajería al que se acople el receptor.

Es el único agente que tenemos aquí que es verdaderamente

formador de hueso, porque el anterior, los bisfosfonatos, inhiben la
destrucción del hueso, pero la PTH es formadora.

Efectos farmacológicos de los análogos

Usos
- Teriparatida. Es la PTH recombinante humana desde el aminoácido
1 al 34.
- PTH recombinante humana.

Se administran por vía subcutánea 1 vez al día, y tienen limitaciones.

Limitaciones
- Inyección sc/diaria.
- Puede producir hipercalcemias transitorias al provocar la liberación de calcio.
- Hipotensión ortostática.
- Osteosarcomas en estudios preclínicos (limitación tratamiento 24 meses). Es la mayor
limitación. Se ha determinado en estudios preclínicos que siempre produce señales
osteosarcomas.
- Realmente es lógico, porque está cambiando en el metabolismo interno del hueso: está
estimulando a las células productoras del hueso, por lo que no es descabellado pensar
que puede llevar a producir un tumor.
- No está demostrado en humanos, pero se incluye como limitación. Quizás por su
duración concreta y limitada todavía no se ha observado en humanos.
- Coste tratamiento.

Utilidad en el tratamiento de la osteoporosis severa con riesgo de fracturas (post-menopáusicas,

inducidas por corticoides y en varones). Duración limitada (24 meses) y único ciclo en la vida. No en
metástasis ni enfermedad de Paget. No tiene sentido utilizarla en neoplasias ni metástasis porque
forman hueso y corremos el riesgo de agravar la metaplasia.
En los animales se ha demostrado la producción de osteosarcomas, pero todavía no se han demostrado
en humanos. Se utilizan para formar hueso en mujeres que se han visto que son resistentes a la acción
de los bisfosfonatos y de manera extraordinariamente controlada.

375
 B7. Farmacología del sistema endocrino

DENOSUMAB
Es un fármaco de 3ª línea
porque es un anticuerpo
monoclonal muy caro que
tiene una serie de efectos
secundarios asociados.

Anticuerpo monoclonal
humano contra el factor
RANKL (que interviene en la
activación de los osteoclastos).
Por tanto, inhibe la
maduración de los
osteoclastos, su supervivencia
y la resorción ósea.

Mecanismo de acción
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra RANKL, que es el efector común final de
la formación, actividad y supervivencia de osteoclastos; se fija a RANKL, inhibiendo su potencial para
inducir la formación de osteoclastos maduros desde precursores osteoclásticos y de llevar a estos
hasta la superficie del hueso e inducir la reabsorción ósea. Asimismo, el denosumab contribuye a
reducir la supervivencia del osteoclasto. Mediante estas acciones en el osteoclasto, el denosumab
induce una acción potente contra la resorción.

Estudios clínicos indican que este fármaco posee el potencial de incrementar la masa ósea en
mujeres posmenopáusicas con una masa ósea reducida (por arriba del límite de osteoporosis) y en
mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario tratado con hormonas. Además, un estudio clínico en
varones con cáncer prostático tratados con agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH) indica que el denosumab mejora la masa ósea y reduce las fracturas vertebrales. La FDA
aprobó el uso de denosumab en el año 2002 para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con un
riesgo elevado de padecer fracturas osteoporóticas, incluidas aquellas con antecedente de fractura o
factores de riesgo múltiples y en las que fracasó o no toleran otros tratamientos.
Los efectos secundarios son hipocalcemia, infecciones (provoca alteraciones del sistema inmunitario;
se une a una interleucina semejante a TNFa) y reacciones dermatológicas como dermatitis, eritemas
y eccema, ONM y también se han descrito fracturas atípicas.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Esperanza del Pozo no entiende la alta aceptación del uso de este fármaco en poblaciones de riesgo,
porque aumenta el riesgo de infecciones y tras la retirada se aumenta la frecuencia de las fracturas.
Vaya, que cree que es una 💩 de fármaco y que hay intereses ocultos (💵).
- Disminuye la incidencia de fracturas en la osteoporosis.

376
 B7. Farmacología del sistema endocrino

- Riesgo de ONM (osteonecrosis del maxilar, al igual que los bisfosfonatos), de hipocalcemias y,
sobre todo, fracturas vertebrales tras la retirada. Aparece una especie de fenómeno de rebote a
nivel óseo que condiciona un aumento de la incidencia de fracturas.
- Produce cierta alteración del sistema inmunitario porque tiene afinidad por ciertas interleucinas,
lo que puede suponer un mayor riesgo infecciones.
- Administración sc (una inyección/6 meses).
- Utilidad cuando fracasan otros tratamientos para reducir la incidencia de fracturas en la
osteoporosis.

VITAMINA D
Más que una vitamina, es una hormona, y como todas las hormonas se sintetizan en un órgano, viajan
por la sangre y ejercen su efecto en una parte alejada del organismo.
- Síntesis en la piel.
- Transporte por la sangre a sitios distales del organismo.
- Se fija a receptores específicos en varios tejidos.
- Interviene activamente en la homeostasia del calcio.
- La conversión a su forma activa es regulada por las concentraciones plasmáticas de calcio (la
hipocalcemia estimula la activación de la vitamina D3), como todas las hormonas.

PREPARADOS
Hipocalcemia e hipofosfatemia.
El sol, sobre el 7-dehidrocolesterol de la piel, forma el colecalciferol. Es la vitamina D que se usa en
terapéutica, pero tiene una actividad biológica mejorable si se hidroliza en la posición 25 a nivel del
hígado, obteniendo el calcifediol que es 25-hidroxicolecalciferol. Si este producto sufre otra hidroxilación a
nivel renal por acción de la PTH tenemos el producto más activo: el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol).
En farmacéutica disponemos de los tres.

ALFACALCIDOL = 1, hidroxi-colecalciferol
(útil en pacientes con enfermedad renal
e hipoparatiroidismo). Solo está
hidroxilada en posición 1 para cuando el
riñón no puede hacerlo (osteodistrofia
renal).

Se trata de un secosteroide, es decir, esteroides con un anillo abierto.

El precursor de la Vitamina D2 es el ergosterol de las plantas, y el de la D3, el 7-deshidro-colesterol,

que por la acción de los rayos UV se transforma en colecalciferol, y posteriormente sufre dos
hidroxilaciones, una a nivel hepático, en posición 25 (no CYP45O), y otra a nivel renal, en posición 1, que
da lugar al CALCITRIOL o Vit. D3 activa. La síntesis renal es estimulada por la PTH.

377
 B7. Farmacología del sistema endocrino

La vitamina D2 (exógena, de las plantas) activa tiene una actividad biológica idéntica a la vitamina
D3 activa, pero se elimina antes del organismo, por lo que su actividad acaba siendo menor.

La ALFACALCIDIOL es un metabolito sintético de la Vit. D, con actividad biológica semejante a la D3.

Requiere hidroxilación hepática, pero no la presencia de PTH ni la hidroxilación renal. Se puede utilizar
en enfermos con hipoparatiroidismo o con enfermedad renal grave.

Acciones
Las acciones son complejas y cada vez tiene más. Mantiene las
concentraciones plasmáticas de calcio y fosfato para promover y
producir mineralización ósea. Para mantener dichos niveles, se dan
dos mecanismos:
- A nivel renal: favorece la reabsorción.
- A nivel intestinal: favorece la absorción.

Para ello, sintetiza proteínas que tienen que ver con ambos
procesos:
- Promueve la síntesis de proteínas que facilitan la
reabsorción de calcio y fosfatos en intestino y riñón.
- Uniéndose a receptores específicos en citoplasma
celular facilita la síntesis de proteínas
transportadoras que producen un aumento de la
absorción intestinal y de la reabsorción tubular de fosfato y calcio.
- En el intestino favorece la síntesis de proteínas que facilitan la entrada de calcio a la
célula epitelial y la salida mediante bombas de calcio. En el riñón favorece la reabsorción
activa de calcio y de fosfatos. En el hueso, de una manera indirecta, al mantener
concentraciones óptimas de calcio y fosfatos, favorece la mineralización.

- Favorece la mineralización ósea. Si no hay vitamina D, no se produce la adecuada mineralización

ósea, y se da:

- El déficit produce raquitismo (en los niños) y osteomalacia (en los adultos).
- La principal característica del raquitismo y de la osteomalacia es la falta de calcio en los
huesos; el raquitismo ataca a los niños cuyos huesos todavía están en crecimiento, y la
osteomalacia a los adultos que tienen los huesos formados.

- El exceso produce hipercalcemia y depósitos de calcio en tejidos blandos.

La vitamina D no se puede tomar alegremente, sino que se debe tomar en pautas adecuadas. Un
episodio de hipercalcemia prolongada en niños podría retrasar el crecimiento durante meses. En adultos
podría determinar la aparición de depósitos de calcio.

378
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Farmacodinámica
- La absorción requiere la presencia de sales biliares y está disminuida si existen problemas
hepáticos, o intestinales (resecciones, enfermedad celíaca).
- Vida media prolongada (Emax a los 15 días). Posible acumulación en grasa.
- El exceso puede producir cuadros de hipercalcemia y depósitos de calcio en tejidos blandos y
riñón.
- Los antiepilépticos de 1ª generación (inductores enzimáticos) aceleran su metabolismo y pueden
producir raquitismo y osteomalacia.

La hipervitaminosis es más frecuente en niños tratados con dosis elevadas y en adultos en

tratamiento simultáneo con tiazidas. Aparece un cuadro de hipercalcemia con debilidad, cansancio,
náuseas, vómitos, poliuria, nefrocalcinosis y depósitos de calcio en tejidos blandos. En los niños, un
único episodio de hipercalcemia puede detener el crecimiento durante 6 meses o más. La
hipercalcemia materna puede producir hipoparatiroidismo en el neonato con hipocalcemia, tetania y
convulsiones

Aplicaciones terapéuticas
- Hipoparatiroidismo (para compensar la hipocalcemia, administrar calcio y Vit. D). Si se
administrase PTH, solo podríamos dar un único ciclo en la vida. Por lo tanto, se administra calcio
y vitamina D.
- Raquitismo nutricional. Se están describiendo muchos casos de autismo debido a un déficit de
exposición solar. Habría que administrar suplementos vitamínicos.
- Raquitismo en la Insuficiencia Renal Crónica: Alfacalcidol/Calcitriol En la IRC, al ser el riñón es
necesario para la plena activación de la vitamina D, se produce una atropina renal que se
conjuga con raquitismo. Se puede administrar el producto hidroxilado en posición 1-25 o 1
solamente. La posición 1 es importante porque esa era la tarea del riñón y la que, en caso de IR,
no puede llevar a cabo.

En el hipoparatiroidismo se puede dar Teriparatide (tiempo limitado).

Otra estrategia es administrar calcio y vitamina D. Hay que evitar las hipocalcemias que pueden
producir tetanias.

Tratamiento de la osteoporosis
Hay una serie de fármacos que
disminuyen la destrucción del hueso
disminuyendo la actividad de los
osteoclastos y una serie de fármacos que
potencian y promueven la formación de
huesos a través de la estimulación de los
osteoblastos.

379
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 33: FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS

ESTRÓGENOS Y GESTÁGENOS
Se producen en periferia fundamentalmente por el ovario,
pero también por las glándulas suprarrenales y en el
embarazo por la placenta. La producción periférica, como
ocurre en todas las hormonas, puede actuar como un freno
del hipotálamo y la hipófisis.

El hipotálamo libera gnRh que estimula a la hipófisis para

liberar FSH y LH, que actúan sobre el ovario. El principal
estrógeno es el estradiol y el principal gestágeno, la
progesterona.

BIOSÍNTESIS DE ESTRÓGENOS
- El precursor es el colesterol.
- Los precursores inmediatos de los estrógenos son
sustancias con actividad androgénica.
- De los tres estrógenos endógenos principales en los humanos, el estradiol es el más potente y el
principal estrógeno secretado por el ovario.
- Son hormonas de naturaleza esteroide que actúan fundamentalmente en receptores
intracelulares codificantes de proteínas.
- Hay algunas hormonas que también actúan en receptores de membrana. Los efectos vasculares
están mediados por receptores de membrana (NO).

Los precursores inmediatos de los estrógenos son los andrógenos: la testosterona y la androstendiona.
La testosterona, por la vía de la aromatasa, se transforma en estradiol. De todas maneras, la
testosterona no es activa en los tejidos periféricos: necesita activarse para cumplir acciones virilizantes.

380
 B7. Farmacología del sistema endocrino
EFECTOS DE LOS ESTRÓGENOS

LUGAR ACCIÓN

ÚTERO Estimula el crecimiento endometrial.

VAGINA Acción proliferativa, aumento de las secreciones vaginales.

MAMA Favorecen el desarrollo de las mamas adultas.

EMBARAZO Actúan de forma coordinada con la progesterona e inducen la síntesis de

receptores de progesterona en el útero, la vagina, adenohipófisis e hipotálamo.
Muchas de las acciones de los estrógenos y la progesterona son conjuntas.

HIPOTÁLAMO Y Modifican la secuencia pulsátil de GnRH e inhiben secreción de gonadotrofinas

ADENOHIPOFISIS (FSH, LH). Producen un feedback negativo importante a nivel farmacológico.

HUESO Efecto anabolizante. Es un efecto positivo, debido a:

- Inhiben la resorción ósea (osteoclastos).
- Estimulan osteoblastos.
- Estimulan la matriz proteica.
- Favorecen el depósito de calcio.
Por ello, cuando no se producen de manera natural los estrógenos, se puede
producir osteoporosis.

SANGRE Incrementan la coagulabilidad. La síntesis y homeostasis de la coagulación

sanguínea es un proceso complejo. Los efectos a dosis terapéuticas favorecen la
síntesis de determinados factores de la coagulación y pueden determinar que,
cuando se administran en terapéutica, produzcan efectos indeseados. Desde el
punto de vista de la coagulación, los estrógenos fisiológicos ejercen efectos neutros.
Pero dosis suprafisiológicas favorecen la síntesis de factores de la coagulación II,
VII, IX y X, y disminuyen la actividad de la antitrombina III.

METABÓLICAS - Retención hidrosalina (acción mineralcorticoide). Todas las hormonas

sexuales tienen esta acción.
- Acción anabolizante leve (alteración del perfil lipídico). Determinan
problemas en mujeres jóvenes en edad perimenopáusica.
- Aumentan lipoproteínas de alta densidad (HDL) y reducen LDL.
Fisiopatológicamente juegan un papel en el cáncer de mama y de útero.
Hay cánceres de mama y endometrio uterino que son hormono-dependientes.

381
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Farmacología de estrógenos
- Esteroideos.
- Estradiol (sustancia natural). El estradiol tiene un problema, y es que se degrada mucho
porque sufre un intenso metabolismo de primer paso, lo que ocurre con casi todas las
hormonas por vía oral. Cuando se administran por vía oral, apenas alcanzan niveles
plasmáticos adecuados.
Se utiliza de manera tópica, mediante geles vaginales o también se puede utilizar
parenteralmente. Por vía oral no es muy apropiado porque no llega apenas a plasma.

- Etinilestradiol (sintético; más resistente a la metabolización hepática). Muy parecido al

estradiol. Es un producto de síntesis desarrollado con el objetivo de mejorar la
biodisponibilidad oral porque es más resistente al metabolismo de primer paso.

- No esteroideos.
- Dietilestilbestrol (teratógeno)
↓
Clomifeno, tamoxifeno y raloxifeno.

AGONISTAS DE RECEPTORES DE ESTRÓGENOS

Estradiol (sustancia natural) y etinilestradiol (sintético).

Acciones farmacológicas
Se utilizan cuando hay un déficit hormonal.
En terapia hormonal sustitutiva → Estradiol
En la contracepción hormonal oral → Etinilestradiol. Constituye un uso paradójico.

ANTAGONISTA PURO.
Fulvestrant (cáncer de mama). Es un derivado del estradiol. Se administra por vía im, produce sofocos y
es un tratamiento de segunda línea en cáncer de mama dependiente de estrógenos avanzado o
metastásico. En cáncer de mama hormonodependiente interesa dar
un fármaco antagonista de los estrógenos.

AGONISTAS/ANTAGONISTAS (Moduladores selectivos de los receptores

de estrógenos)
Esto quiere decir que son sustancias que, dependiendo del tejido, se
comportan como agonistas o como antagonistas.
- Clomifeno (tratamiento de la esterilidad).
- Tamoxifeno (cáncer de mama).
- Raloxifeno (osteoporosis post-menopáusica).

382
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Alteran la conformación del receptor de estrógenos, de manera que este cambia sus conexiones con
otros elementos celulares que intervienen en la respuesta. Cuando adopta una conformación, ejerce un
efecto agonista, y cuando adopta otra, ejerce un efecto antagonista.

El receptor es una proteína, que va a funcionar cuando tenga una disposición determinada
tridimensional. Cuando se altera, no cumple su función como receptor. Por eso estas sustancias se
comportan como agonistas o como antagonistas.

Clomifeno
Se utiliza fundamentalmente porque es un antagonista
hipotalámico. El antagonista hipotalámico quita el freno de los
estrógenos sobre el hipotálamo por lo que aumenta la
producción hipofisaria de hormonas y consecuentemente, se
produce un estímulo para la ovulación. Paradójicamente, esta
sustancia se utiliza en la TERAPIA PARA LA ESTERILIDAD.

El clomifeno sólo es útil en pacientes cuya función ovárica e

hipofisaria es susceptible de estimulación. Se utiliza en el
tratamiento de la infertilidad femenina por anovulación o
hipo-ovulación en pacientes con eje funcional
hipotálamo-hipófisis-ovario y producción adecuada de
estrógenos.

REACCIONES ADVERSAS
Produce una desinhibición a la bestia.
- Sofocos, por efecto antiestrogénico.
- Hiperestimulación ovárica (agrandamiento de los folículos y formación de quistes).
- Embarazos gemelares.

383
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Tamoxifeno y raloxifeno

Estradiol Tamoxifeno Raloxifeno

Agonista Agonista Antagonista

Endometrio
Riesgo de cáncer ↑ ↑ ↓
Agonista Antagonista Antagonista
Mama
Riesgo de cáncer ↑ ↓ ↓

Tromboembolismo ↑ ↑ ↑
Alivio síntomas
SI NO NO
menopausia

Densidad ósea ↑ ↑ ↑

Colesterol LDL ↓ ↓ ↓

Tamoxifeno:
Es agonista a todos los niveles, excepto en mama, donde se comporta como antagonista:
- Utilidad en cáncer de mama. Después de la cirugía (mastectomía), mucha gente necesita de este
tratamiento hormonal. También disminuye el riesgo y la probabilidad de recidivas.
- Puede producir carcinomas uterinos. Los estrógenos a nivel del útero tienen un efecto
proliferativo, por lo que aumentan el riesgo de cáncer de endometrio.
- Grueso tromboembolismo.
- No alivio de los síntomas de menopausia. Cuando se utilizan estas terapias, si la persona tiene
sofocos, los van a seguir teniendo, porque no tienen nada que ver con los receptores.
- A nivel de hueso, son benefactores.
- A nivel de lípidos, son benefactores: disminuyen los lípidos malos.

Raloxifeno
No es un producto natural, sino que se sintetizó buscando que fuese antagonista en mama y útero. Aún
así cuando se prueba con pacientes con cáncer de mama y útero, los resultados obtenidos son dudosos.
No refieren grandes ventajas. Por tanto, no tiene indicación para cánceres ya instaurados. Pero debido a
los costes de producción, le buscaron una indicación: hueso.

384
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TAMOXIFENO VS RALOXIFENO

TAMOXIFENO RALOXIFENO

Utilidad en cáncer de mama Utilidad en osteoporosis post-menopáusica

Puede producir carcinomas uterinos Protege frente al cáncer de mama y útero

Riesgo de tromboembolismo Riesgo de tromboembolismo

No alivio de los síntomas de menopausia. No alivio de los síntomas de la menopausia

El raloxifeno aumenta la densidad mineral ósea (menos que alendronato) y disminuye el riesgo de
fracturas vertebrales, pero NO de otras fracturas (cadera). Disminuye el riesgo de cáncer de mama.

Progesterona
Sus acciones, habitualmente, las realizan acompañadas
(como una pareja de la guardia civil) con estrógenos.

EFECTOS
- Útero:
- Influido por el estrógeno la progesterona
estimula el desarrollo y la actividad del
endometrio secretor; si se administra por
sí solo produce atrofia.
- Deprime la excitabilidad del útero
gestante

- Vagina: secreción viscosa.

- Embarazo. Contribuye al mantenimiento del mismo.
- Mama. Junto con los estrógenos, facilita el desarrollo de los acinos glandulares.
- Adenohipófisis e hipotálamo: Inhibición de gonadotropinas (feedback negativo).
- Estimula el centro térmico hipotalámico. Ya no se utiliza mucho. Antes se utilizaba para
tener una constancia de cuándo se ovulaba y evitar las relaciones sexuales en ese
peirodo (peor esta técnica no funciona bien).
- Puede aumentar la secreción de aldosterona (retención de sodio y agua). Casi más que los
estrógenos. Es la causa de que las personas en tratamiento anticonceptivo y embarazadas se
encuentren más “hinchadas”.

385
 B7. Farmacología del sistema endocrino
ANTAGONISTA (Agonista parcial):
Mifepristona. Uso en la terminación médica del embarazo.
Es uno de los fármacos que se utiliza en las primeras semanas de gestación para la terminación
médica del embarazo. Sin progesterona, el embarazo no progresa. La progesterona es la responsable de
que se creen las condiciones ambientales adecuadas para que se implante el embrión y se desarrolle el
feto.

Desde el punto de vista farmacológico puede ser contradictorio, porque algunos autores definen a este
fármaco como un agonista parcial (aunque actúa como antagonista). Un agonista parcial con una
actividad intrínseca pequeña, en un ambiente en el que hay mucha progesterona (como puede ser el
embarazo), actúa como antagonista.

La progesterona tiene afinidad por receptores mineralcorticoides, pero escasa capacidad para
activarlos, por lo que funcionalmente se comporta como antagonista de la aldosterona, pudiendo
provocar hipersecreción compensatoria de esta hormona.

GESTÁGENOS (Agonistas de la progesterona)

Tenemos problemas de síntesis.

Gestágenos derivados de la progesterona.

Son muy semejantes a la progesterona y tienen el mismo problema que esta.
- La progesterona se inactiva por vía oral, al metabolizarse extensamente a nivel hepático, al igual
que sus derivados..
- Megestrol (oral; nos ofrece la posibilidad de disponer de un preparado gestágeno por vía oral) y
Medroxiprogesterona (im).

Los investigadores son muy persistentes, y debido a la similitud química que existe entre todos los
andrógenos, consiguieron derivados con actividad prosgestática de un derivado de la testosterona: la
19-nortestosterona.

Gestágenos derivados de la 19-nortestosterona.

Todos los preparados que vienen de esta vía (que son la mayoría de los que se utilizan como anticonceptivos
orales) producen efectos androgénicos. Son responsables del hirsutismo en las mujeres etc.
- Se administran por vía oral.
- Acción androgénica en mayor o menor medida.
- Fármacos.
- Noretisterona.
- Levonorgestrel.
- Desogestrel.
- Gestodeno.

386
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Gestágenos derivados de la 17-espironolactona.

Es un antagonista de la aldosterona. Utilizando esta vía, surge la drospirenona
- Drospirenona: Es el preparado de administración oral con una menor actividad androgénica, está
desprovista de esta acción.

Compuesto derivado del núcleo de la progesterona es el acetato de megestrol (oral) y el acetato de

medroxiprogesterona (im). Ambos se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer de endometrio. Se
comportan como gestágenos, antiestrógenos y no tienen actividad andrógena.
También existen derivados de la 17-alfaespironolactona: DROSPIRENONA, con efectos gestágeno,
antimineralocorticoide y anti-androgénico. Se ha descrito mayor riesgo de coágulos de sangre.

UTILIDAD CLÍNICA
- Gestágenos. Por sí solos, en el endometrio uterino, un gestágeno puro y a dosis altas, da lugar a
atrofia.
- Tratamiento hormonal del cáncer de endometrio.
- Endometriosis. Tejido endometrial ectópico. Este tejido endometrial va a estar sometido
a las mismas modificaciones cíclicas que en el útero, dando lugar a hemorragias
sinequias, quistes y hemorragia muy dolorosas. Se utilizan gestágenos para su control
(por ejemplo, inyecciones de medroxiprogesterona).

- Estrógenos + Gestágenos ( 👮👮‍♀️ ). Asociados a estrógenos, son útiles para reproducir las
circunstancias fisiológicas cuando no haya hormonas suficientes.
- Insuficiencia ovárica primaria.
- Tratamiento hormonal sustitutivo menopausia.
- Anticoncepción hormonal.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

FEMENINOS
Los anticonceptivos orales femeninos, al aumentar los niveles
plasmáticos de manera artificial de estrógenos y gestágenos,
producen la inhibición de hipotálamo e hipófisis, con un freno de las
hormonas hipotalámicas, freno de la secreción de gonadotrofinas, y
sus repercusiones consecuentes a nivel de los ovarios. Si no hay TSH,
no se produce el crecimiento folicular, y si no hay LH, no se da la
ovulación.

Además, se producen ciertos cambios tróficos en endometrio y

vagina. Al no estar sometidos a los niveles normales, el endometrio
no permite la anidación del blastocisto y, en caso de producirse
ovulación, el endometrio no estará receptivo. Los cambios en la
mucosidad cervical va a afectar a la duración y motilidad de los espermatozoides.

387
 B7. Farmacología del sistema endocrino

- Hipotálamo-hipófisis: Inhiben secreción gonadotropinas, FSH, LH.

- Ovarios: La inhibición de FSH suprime el
crecimiento y desarrollo folicular; la inhibición
de LH suprime la ovulación.
- Endometrio y vagina: los cambios
endometriales impiden la anidación del
blastocito; el gestágeno produce un
engrosamiento de la mucosidad cervical que
perturba la penetrabilidad y la motilidad de
los espermatozoides

Composición de los anticonceptivos hormonales

femeninos orales
Están compuestos por estrógenos y gestágenos, y el
estrógeno es el etinilestradiol. Cada vez se da a dosis
más pequeñas, pero necesarias para que se produzca
el efecto anticonceptivo. El componente gestágeno
varía más (puede ser drospirenona, un gestágeno potente con menos efectos androgénicos pero más
problemas en la coagulación; levonorgestrel, etc.).

Las pastillas anticonceptivas que contienen Drospirenona tienen más riesgo de producción de
tromboembolismo según diversos estudios epidemiológicos..

Composición de los anticonceptivos hormonales femeninos no orales

Los anticonceptivos hormonales no orales (parenterales) se utilizan en colectivos vulnerables
(prostitución, etc.). También hay parches transdérmicos que tienen una duración de hasta una semana.

TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA EN LA MENOPAUSIA

Por el mayor riesgo de trombo-embolismo,
ACV, cáncer de mama y endometrio uterino, la
terapia hormonal sustitutiva se encuentra en
desuso en el tratamiento de la osteoporosis
post-menopáusica.

Sobre el hueso tienen un efecto beneficioso,

pero a coste de aumentar la probabilidad de
cáncer de mama y de endometrio y de eventos
tromboembólicos. Con lo cual, hay opiniones
para todos los gustos, pero actualmente esta terapia tiene muchos detractores.

388
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 34. FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES MASCULINAS

ANDRÓGENOS
- La testosterona es sintetizada por las células intersticiales del testículo, y en ovario.
- También se producen andrógenos en corteza
suprarrenal (androstendiona, DHEA), a partir del
colesterol.
- También se produce testosterona a nivel hepático a
partir de sustancias intermedias (androstendiona,
DHEA).
- Se activa a nivel periférico (Di-Hidroxi-Testosterona), en
órganos diana, por la acción de la 5-alfa-reductasa.
- Se transforma a nivel periférico en estradiol
(aromatasa).

EFECTOS DE LA TESTOSTERONA
- ACCIONES VIRILIZANTES: Durante el desarrollo
embrionario, periodo neonatal y pubertad.
Espermatogénesis.

- ACCIONES METABÓLICAS
- Acción anabolizante: Aumento de la síntesis
proteica, y de la masa y fuerza muscular (a
dosis altas, acción dopante)
- Hueso: aumentan la producción de matriz ósea
y la posterior mineralización. Cierre de las
epífisis
- Alteraciones del perfil lipídico: Disminución HDL y aumentan LDL
- Retiene electrolitos y agua (edemas)
- Estímulo de la eritropoyetina renal y síntesis hepática del inhibidor del complemento (su
déficit se relaciona con el angioedema hereditario)

- EFECTOS FISIOPATOLÓGICOS
- Hipertrofia y cáncer de próstata.

FARMACOLOGÍA ANDROGÉNICA
FÁRMACOS ANDROGÉNICOS
- Testosterona: terapia de reemplazo con testosterona en hipogonadismo masculino primario y
secundario (preparados en gel, parches cutáneos, ésteres IM depot, análogos sintéticos oral
-mesterolona)

389
 B7. Farmacología del sistema endocrino

- Esteroide sintético: Danazol. Acción androgénica y gestágena débil. Utilidad en el tratamiento de

la endometriosis y en el angioedema hereditario (déficit inhibidor C1). Produce acné e hirsutismo;
retención hidrosalina.

- Esteroides Anabolizantes: Intenta disociar el efecto anabolizante y el androgénico: Metenolona

(síndromes caquécticos). Nandrolona (sustancia de dopaje). RAM: Efectos virilizantes, acné,
retención hidrosalina, hiperplasia de próstata.

FÁRMACOS ANTIANDROGÉNICOS
- Antagonistas competitivos del receptor de testosterona: Flutamida
- Inhibidores 5-alfa-reductasa: Finasterida
- Análogos GnRH: Buserelina. Goserelina

390
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 35: FARMACOLOGÍA DEL TIROIDES

INTRODUCCIÓN
El tiroides es una glándula especializada en la secreción de hormonas tiroideas. El tiroides segrega
fundamentalmente T4, pero a nivel periférico parte de la T4 se transforma en T3, que tiene más
afinidad por el receptor.

La función del tiroides está regulada por el eje hipotálamo-hipofisario. El hipotálamo, en respuesta a
distintos estímulos, libera TRH o protirelina que estimula a la adenohipófisis para que produzca TSH o
tirotropina y se estimule la liberación de T3 y T4 a nivel del tiroides.

Existe un mecanismo de retroalimentación negativa por el cual conforme aumenta la cantidad de

hormonas tiroideas en sangre, inhibe la secreción de TSH por la adenohipófisis. Es muy importante en el
diagnóstico de las patologías tiroideas y es extremadamente importante en el diagnóstico neonatal del
hipotiroidismo para evitar complicaciones.

Si en el recién nacido faltan T3 y T4, aumenta la TSH. En el diagnóstico, en los recién nacidos, se
determina en sangre (con una pequeña punción del talón), los niveles de hormonas tiroideas y de TSH. Si
la TSH está aumentada, se administra inmediatamente hormona tiroidea.

Estos mecanismos de regulación no solo son claves en el diagnóstico de la patología del neonato, sino
que son la base del diagnóstico en las patologías tiroideas en el adulto y el niño, donde se determina
fundamentalmente T4 y TSH, diferenciando de esta forma entre hiper e hipotiroidismo.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas son:
- T4 o tetrayodotironina.
- T3 o triyodotironina.

Los precursores de las hormonas tiroideas son MIT y DIT (mono- y diyodotirosina).
El yodo tiene una importancia clave pues forma parte de las 2 hormonas tiroideas T3 (3 átomos de
yodo) y T4 ( 4 átomos de yodo).
Esto explica que el tiroides esté especializado, tenga transportadores específicos para captar todo el yodo
que esté circulando en sangre. Eso lo vamos a aprovechar en el cáncer de tiroides, administrando yodo
radioactivo que van a destruir el tiroides.

2 DIT → T4
Parte superior MIT + DIT → T3

391
 B7. Farmacología del sistema endocrino
SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
- Lugar de la síntesis: Folículos tiroideos.
- Etapas de la síntesis y el almacenamiento (ver gráfica del anexo):
1. Captación del yoduro (transporte activo) gran acúmulo de yodo en el tiroides.
2. Yodación y acoplamiento de las moléculas de tirosina de la tiroglobulina (papel de la
tiroperoxidasa) → formación de MIT, DIT, T3 y T4.
3. Almacenamiento en el coloide folicular.
4. Liberación de las hormonas tiroideas (ver imagen)
5. Endocitosis y proteolisis de la tiroglobulina. Secreción de T3 y T4 a la sangre y
reutilización de los precursores (MIT y DIT) .

Los folículos tiroideos son la estructura

histológica esencial en la síntesis y
almacenamiento de las hormonas tiroideas. Son
esferas rodeadas por células foliculares del
tiroides (tiroicitos), que segregan el coloide.

Tenemos que tener una visión mucho más

detallada del tirocito, la sangre y el coloide para
entender bien la síntesis.
La captación de yodo se produce a través de ese
transportador específico del que hablamos
antes. Donde más yodo se acumula en el
organismo es en el tiroides.

Mediante la TPO (tiroperoxidasa), se producen las reacciones de yodación de los aminoácidos de tirosina
y el acoplamiento de MIT y DIT.

Todo eso tiene lugar en una proteína específica del tiroides que es la tiroglobulina. Se sintetiza por el
tirocito, conteniendo muchas moléculas de tirosina y es secretado hacia el coloide.
En el coloide, las moléculas de tirosina forman MIT y DIT y, posteriormente, se forman T3 y T4.
Cuando nos hace falta, se produce un proceso de endocitosis y secreción: se produce una vesícula
endocítica que reaccionan con lisosomas que reaccionan con la tiroxina y liberan al plasma T3 y T4 y el
MIT y el DIT. El MIT y el DIT se desyodan y ese yodo va a ser reutilizado constantemente, hasta que se
pierde del tiroides formando parte de la T3 y la T4.

Parte de los fármacos y de los tratamientos van a aprovechar este transportador, van a bloquear esa
enzima y van a bloquear la síntesis de hormonas tiroideas.

POSIBILIDADES DE ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA

Las propias hormonas tiroideas (son moléculas pequeñas fáciles de sintetizar) y fármacos antitiroideos.

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 B7. Farmacología del sistema endocrino

HORMONAS TIROIDEAS
PREPARADOS
- Tiroxina (T4): levotiroxina. Se utiliza el isómero levotiroxina. Es la única comercializada en España.
- Triyodotironina (T3) (no comercializada actualmente en España). Estuvo comercializada hace
años, pero no aporta grandes ventajas.

FARMACOCINÉTICA
Absorción oral
- Biodisponibilidad variable (60-80%, mayor en ayunas) con la T4. Tiene una absorción limitada, la
absorción no es perfecta. Es menor de un 100%, y es variable dependiendo de diversas
circunstancias, y es lo que explica que la tiroxina deba consumirse en ayunas.
- Lo normal es tomarlo medio hora antes del desayuno para que tenga posibilidad de
absorberse.
- Interacciones que reducen la absorción (sales de Fe++ y Ca++, antiácidos y resinas secuestradoras
de ácidos biliares). Hay muchas interacciones farmacológicas que interfieren con ese proceso de
absorción.
- La absorción de las hormonas tiroideas (T3 y T4) interfiere con las sales de hierro y
calcio. Prácticamente todas las mujeres embarazadas consumen sales de hierro, porque
la anemia ferropénica es muy frecuente en el embarazo. Así, esta interacción no es rara.
- Las sales de calcio se utilizan mucho para el tratamiento de la osteoporosis, como
muchos otros fármacos. También hay antiácidos que son sales de calcio y pueden
interaccionar con las hormonas tiroideas.
- También ocurre lo mismo con las resinas secuestradoras de ácidos biliares. Se usan
menos, por lo que esta interacción es pequeña.

Gran unión a proteínas plasmáticas

- Se unen fundamentalmente a la TBG (Thyroxine Binding Globulin) → Fracción libre muy pequeña
(0.03% para T4 y 0.3% para T3). Es una globulina que tiene una marcadísima afinidad por las
hormonas tiroideas. También se pueden unir a la albúmina, pero lo más importante es la TBG.
- La fracción libre es muy pequeña. La mayoría de la T4 circulante en sangre está unida a
la TBG, al igual que ocurre con la T3. Esto es importante porque hay un equilibrio entre
la fracción unida y la libre, y la fracción unida sirve como un pequeño depósito que va
circulando poco a poco.
- El 99.97% de la T4 está unida a la TBG y el 99,7% de la T3 circula unida a la proteína
plasmática.
- Importancia como factor de depósito de liberación lenta. Sirve como un pequeño depósito que se
va liberando poco a poco. Tenemos, así, un almacén adicional al coloide y de más rápido uso.
- Cambios en el grado de unión de las hormonas tiroideas a la TBG: influencia del embarazo
(↑TBG). No es fijo y sufre variaciones con distintos tratamientos farmacológicos y con el
embarazo. En el embarazo se produce un marcado aumento de la TBG, lo que hace que la
fracción libre de la hormona tiroidea sea incluso menor.
- Determinación de T4 libre (usualmente), T4 total (a veces) y TSH (siempre) en el control de la
función tiroidea.

393
 B7. Farmacología del sistema endocrino

- Para estar seguros de que esto es así, siempre se determina la TSH, y si el valor es
anómalo, automáticamente el laboratorio mide la T4 libre.
- Si se trata de una mujer embarazada, como hay este aumento de TBG, se mide la T4
total.

Metabolismo:
- Periférico de T4 a T3 (activación) y de T4 a T3 inversa (rT3) (inactivación).
- En distintos tejidos, se produce una conversión de T4 a T3, que implica una activación de
la función tiroidea, porque el receptor expresa mayor afinidad por la T3.
- También a nivel periférico se da una transformación de T4 a T3 inversa, lo que conlleva
una inactivación.
- A nivel periférico no podemos solo controlar la concentración de hormona tiroidea, sino
cuánta hormona activa e inactiva vamos a tener.
- La conversión de T4 a T3 se debe a que hemos perdido el yodo del carbono C5, mientras
que la conversión en RT3 se debe a la pérdida de yodo en el carbono C5’.
- Hepático por conjugación. Fundamentalmente con glucurónico.
- Excreción renal y biliar ( → circulación enterohepática). Sobre todo por vía biliar.
- La tiroxina glucuronoconjugada, por las glucuronidasas de la flora intestinal, vuelve a
transformarse en tiroxina y vuelve a la circulación.

- Larga t1/2: 7 días para T4 y 1 día para T3. Es una de las razones por las que se usa más que la
T3. Si un día al paciente se le olvida tomar su medicación no pasa nada, porque va a seguir
teniendo T4 durante varios días en circulación.

Esto también explica cuánto tiempo hay que esperar desde que se comienza el tratamiento
hasta que el efecto de la hormona tiroidea está perfectamente establecido, y cuanto tiempo hay
que esperar para hacer la analítica para observar el efecto del tratamiento. Es el tiempo
necesario para que se alcance el techo plasmático de la hormona tiroidea: 4 o 5 semanas (4 o 5
vidas medias).

Si se hace el control antes vamos a encontrar unos niveles bajitos y le vas a aumentar
erróneamente la dosis. Hay que esperar aproximadamente mes y medio para hacer los
controles ya que la T4 tiene una vida media de una semana.

MECANISMO DE ACCIÓN
Los receptores tiroideos son el prototipo de receptor nuclear. No son un receptor de membrana, ni
citoplasmático, sino que está absolutamente en el interior de la célula, en el núcleo.
- Activación de receptores nucleares específicos y modificación de la transcripción génica. Esta
modificación da lugar a los efectos.
- Mayor afinidad de los receptores por T3 que por T4. Por ello la transformación de T4 en T3 se
considera la activación de T4, ya que da lugar a una hormona mucho más activa que va a
cumplir sus efectos.

394
 B7. Farmacología del sistema endocrino
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
- Promover el crecimiento y desarrollo general del organismo (gran relevancia en el SNC por riesgo
de cretinismo hipotiroideo si hay déficit congénito de hormonas tiroideas).
- Cuando hay un déficit congénito de hormonas tiroideas se produce un déficit de
crecimiento que conlleva a un enanismo. Dentro del útero, no hay problema, porque
recibe las hormonas de la madre pero, cuando nace, no es capaz de producirlas. Si no se
le administra hormona tiroidea exógena, se produce un problema muy grave, que es el
denominado cretinismo hipotiroideo.
- Cretinismo: Se observa una macroglosia (no puede cerrar bien la boca) y una hernia
umbilical. El problema fundamental es que, si no se tratan lleva a un niño enano con un
profundo déficit mental.
- Aumento del metabolismo basal y del consumo de oxígeno (→ regulación de la temperatura corporal
y del peso). Producen un aumento del metabolismo basal y, en consecuencia, un aumento del
consumo de oxígeno, por lo que son imprescindibles para la regulación de la temperatura y el
peso.
- Un paciente hipotiroideo suele ser un paciente obeso que suele tener frío siempre.
- Un paciente hipertiroideo suele ser un paciente muy delgadito que suele tener calor.
- Efectos metabólicos: Aumento de la lipolisis (triglicéridos y colesterol). Regulan el metabolismo de
los lípidos y, ante un déficit, se produce una hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia
secundarias. Cuando se controla el hipotiroidismo, los niveles volverán a la normalidad.
- Sensibilización a los efectos cardiovasculares de las catecolaminas (liberadas por el sistema
nervioso simpático). Un efecto característico del paciente hipertiroideo es que tienen taquicardia
e hipertensión arterial y cierto insomnio
- Regulación de la fuerza muscular y del estado de ánimo. Ya hemos visto el aspecto hipotónico del
neonato con hipotiroidismo. Un paciente con hipotiroidismo suele estar inhibido, y pueden cursar
con depresión, que hay que tratar.

USOS CLÍNICOS
- Tratamiento sustitutivo en el hipotiroidismo.
- Necesidad de rápido inicio del tratamiento en el recién nacido (antes de 15 días desde el
nacimiento) para la prevención del cretinismo hipotiroideo.
- Generalmente se administra T4 por mayor t1/2
- Precaución en ancianos y pacientes con patologías cardiovasculares (comenzar con dosis
pequeñas y subir poco a poco; si se lo damos de golpe, podemos producir una angina de
pecho) y durante el embarazo (suele requerirse un pequeño aumento de dosis; hay un
aumento de la TBG, por lo que aumenta la fracción unida y se requiere un aumento de
la dosis). Es habitual que cuando una mujer hipotiroidea queda embarazada se le haga
una analítica de las hormonas tiroideas.
- Coma mixedematoso: T4 por vía i.v. Se utilizan por vía intravenosa en una urgencia: el coma
mixedematoso. Es un hipotiroidismo en exceso. Se da en una persona hipotiroidea que no ha
recibido tratamiento o que lo ha abandonado por el motivo que sea.
- Presentan una cara totalmente edematizada. Al administrar hormona tiroidea, ese
aspecto edematizado se normaliza. Se trata de un tratamiento vital.

395
 B7. Farmacología del sistema endocrino

- Tratamiento supresor tras oncoterapia tiroidea y, a veces, en bocio hipofuncionante (administración

de tiroxina disminuye la secreción de TSH reduciendo el trofismo tiroideo lo que lleva a la
reducción de la actividad tiroidea y del bocio).
- La hormona tiroidea la damos para inhibir la función tiroidea, para dejar el tiroides en
reposo. Lo hacemos en pacientes que han tenido un cáncer de tiroides, para evitar las
recaídas.

- En un bocio hipofuncionante, es decir, cuando el tiroides crece porque no puede producir

suficiente hormona tiroidea. Otra causa de crecimiento del tiroides es un crecimiento
anómalo hiperfuncionante, asociado a un hipertiroidismo).

- Se administra T4 exógena para potenciar la disminución de la secreción de TSH, lo que

permite que la glándula tiroidea disminuye de tamaño, y como consecuencia disminuye
la secreción de hormona tiroidea.

EFECTOS INDESEABLES
Si el paciente recibe la dosis justa de hormona tiroidea, no aparecen efectos secundarios. Si no le das
una dosis suficiente, presentará síntomas de hipotiroidismo y se le administra una dosis excesiva,
llevará a una expresión de hipertiroidismo, con toda su sintomatología. Los efectos indeseables
generalmente se deben a la administración de una dosis excesiva y se manifiestan por:
- Hipertiroidismo (nerviosismo, insomnio, temblores, adelgazamiento, etc.). Si te pasas con las
dosis.
- Otros: Agravamiento de patologías cardiovasculares concomitantes (arritmias, angina de pecho,
hipertensión arterial). Las hormonas tiroideas sensibilizan al sistema cardiovascular a las
catecolaminas circulantes y pueden producir una clínica de arritmias, angina de pecho, HTA, etc.
En estos pacientes hay que ser especialmente cauto en la dosificación de la hormona.

FÁRMACOS ANTITIROIDEOS
DERIVADOS DE LA TIOUREA
Preparados y estructura química
- Carbimazol. Es el profármaco del metimazol.
- Metimazol o tiamazol (metabolito activo del carbimazol). El metimazol tiene un problema
terminológico y es que se confunde mucho con el metamizol (nolotil).

Mecanismo de acción:
Cuando bloqueamos la TPO, no se puede producir la reacción de yodación y no se puede producir DIT ni
MIT para dar lugar a la producción de hormonas tiroideas.
Inhiben la síntesis de las hormonas tiroideas:
- Bloqueo de las tiroperoxidasas: yodación y acoplamiento. No se puede producir el acoplamiento de
los DIT o de los MIT.
- Periodo de latencia de días/semanas hasta que se normaliza la función tiroidea y el efecto es
clínicamente evidente. Característicamente, tiene un periodo de latencia de días, y habitualmente

396
 B7. Farmacología del sistema endocrino

de semanas, hasta que la acción antitiroidea tiroidea es evidente. Esto se debe a la larga vida
media de T4 y a que tenemos un almacén de hormona tiroidea en el folículo tiroideo, en el
coloide. Tenemos un gran almacén de hormona tiroidea en el coloide y hormona tiroidea unida a
la TBG, que se va liberando poco a poco, lo que hace que, desde que das el fármaco, tarda un
tiempo en normalizarse la función tiroidea. Es un efecto muy típico de las sustancias que
actúan inhibiendo la síntesis de la sustancia endógena (lo mismo ocurre con el acenocumarol
que inhibe la vitamina K).

- Inhiben la respuesta autoinmunitaria tiroidea en la enfermedad de Graves-Basedow (en la que

se libera una inmunoglobulina estimulante del tiroides -TSI-: anticuerpo estimulante del receptor
de TSH) variabilidad interindividual en la respuesta. Las tiroideas inhiben esa respuesta
autoinmune, pero los efectos son variables de una persona a otra.
- En estos pacientes con la enfermedad de Graves Basedow (caracterizados por exoftalmo
y bocio hiperfuncionante), una inmunoglobulina estimula al tiroides. Es parecida a la TSH.
por lo que hace que crezca el tiroides y produzca más hormonas tiroideas. Esta
inmunoglobulina, además, actúa a nivel del tejido adiposo retroocular, haciendo que
crezca y empujando el ojo (es un efecto que la TSH no tiene).
- Es un efecto variable en intensidad y que, incluso, puede no aparecer.

Usos clínicos:
- Tratamiento del hipertiroidismo:
- A largo plazo (1-2 años), esperando remisión espontánea, en pacientes con enfermedad
de Graves-Basedow. Transcurrido alrededor de 1 año y medio, vemos si realmente ha
habido una remisión de la enfermedad, si has conseguido inhibir la producción de la Ig y
el paciente se ha curado, o no.
- A corto plazo hasta la realización de cirugía o hasta que haga efecto el I131 .
- En la crisis tiroidea o tirotoxicosis (junto a yodo y glucocorticoides, que ejercen su efecto
antitiroideo más rápidamente, y beta-bloqueantes, para el control sintomático). Es un
agravamiento agudo a la función tiroidea. Se trata de una urgencia, pero la tiourea tiene un
periodo de latencia muy prolongado, por lo que hay que darla junto a otros tratamientos que
actúen más rápido, porque la tiourea, como hemos dicho, tiene un efecto que tarda unas
semanas en aparecer.

Efectos indeseables
- Alteraciones cutáneas (erupción, urticaria, prurito). Son las más frecuentes. No son
particularmente graves, pero pueden ser molestias.
- Artralgias y mialgias. También son frecuentes. Pueden requerir el uso de analgésicos.
- Raramente: Agranulocitosis (usualmente se manifiesta por fiebre o faringitis). Suspender la
medicación. Es muy raro, pero si se da, hay que suspender el tratamiento. Esto explica que antes
de comenzar el tratamiento con tioureas se haga antes un hemograma, y si hay algún signo de,
por ejemplo, infecciones de repetición, ahí tienes que pensar en agranulocitosis y se debe repetir
la analítica.

397
 B7. Farmacología del sistema endocrino
SALES DE YODO
Efectos
Tiene una peculiaridad: el yodo es esencial para la función tiroidea ya que es imprescindible para la
síntesis de las hormonas tiroideas, pero su efecto depende de la dosis:
- Dosis bajas: Es imprescindible para que se sinteticen las hormonas tiroideas. De hecho, en zonas
con una dieta pobre en yodo, hay una mayor evidencia de hipotiroidismo. En sitios alejados del
mar, es más complicado que consuman pescado (el yodo está en el mar) y se da más
hipotiroidismo. Por ello se recomienda la sal yodada.
- Dosis altas (solución de lugol y otros preparados):
- Efecto antitiroideo paradójico: Inhibe la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas y
disminuye la respuesta del tiroides a la TSH por lo que disminuye la liberación de
hormonas tiroideas inducida. Esto explica que se utilice en la crisis hipertiroidea en dosis
altas.
- Disminuye la vascularización y endurece el tiroides. Cambian la vascularización y la
consistencia de la tiroides. Si vas a hacer una cirugía tiroidea, produce un menor riesgo
de sangrado y favorece un mejor manejo de la tiroides.
- Fenómeno de escape (por aumento de la actividad tiroidea tras 2 semanas de
administración continuada). No obstante, el efecto de estas dosis altas es limitado en el
tiempo y se produce un fenómeno de escape: la actividad tiroidea se normaliza e incluso
puede aumentar pasadas 2 semanas.

Usos clínicos (dosis altas)

- Frenar la crisis hipertiroidea (asociadas a tioureas, glucocorticoides y beta-bloqueantes).
- Preparación para la cirugía tiroidea (en los 10 días previos).
131
- Accidentes en centrales nucleares (para prevenir la captación tiroidea de I ). Es lo más
importante. En la nube radiactiva que se produce, hay una enorme cantidad de yodo 131, que
destruye el tiroides.
- En Chernobyl, la mayor mortalidad no se debió a la exposición a la radiación, sino debido
a comas mixedematosos por la destrucción del yodo 131 sin que hubiera yodo que se le
administrara a estos pacientes.

- En Fukushima, en cambio, cerca de las centrales nucleares hay almacenes de yodo de

modo que, si se produjese una fuga radiactiva, rápidamente se dan dosis de yodo a la
población.
Cerca de las centrales nucleares, hay almacenes de yodo, de manera que si se da una
fuga radiactiva, se distribuye yodo a la población. El transportador de yodo a nivel del
tiocito no diferencia entre el yodo normal y el yodo 131, de manera que saturado por el
normal y es incapaz de captar el radioactivo.

- Con que mantengas a las personas una semana con un tratamiento a dosis altas de
yodo evitas esa destrucción de la glándula tiroides.

398
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Efectos indeseables
- Reacciones alérgicas agudas. Sobre todo reacciones alérgicas cutáneas.

YODO RADIACTIVO (I131)

Usado de modo racional y controlando la dosis que se le administra al individuo.

Efectos
Destruye las células foliculares tras acumularse en el tiroides. Las radiaciones beta son lesivas para los
tejidos a corta distancia.
- Tras acumularse en el tiroides libera radiaciones gamma y beta (lesivas a muy corta distancia)
destrucción de las células foliculares.
131
- Puede asociarse a TSH (para aumentar la captación de I por el tiroides). La TSH aumenta la
captación de yodo porque aumenta la transcripción del transportador de yodo de los tirocitos,
por lo que aumenta la captación del yodo radiactivo.

El yodo pasa del plasma al tirocito, se produce no solo la captación sino la reacción de yodación de
aminoácidos tirosina, y se queda almacenado ese yodo I131 en el coloide, de manera que el tejido al que
mayor hacen daño es a los tirocitos, porque la radiación hace daño a corta distancia.

Indicaciones
- Hipertiroidismo del adulto y cáncer de tiroides dando la mínima dosis suficiente para no causar
la destrucción inmediata de la glándula tiroides y evitar que se puedan irradiar otros órganos.
- Efecto lento en 2-3 meses (pueden requerirse tioureas y beta bloqueantes hasta que el efecto
del I131 esté plenamente establecido). A menudo, se le deben asociar antibloqueantes, tioureas,
etc., para mantener la actividad tiroidea controlada.
- Contraindicado en embarazadas (porque podría acumularse en el tiroides del feto), madres
lactantes (podría pasar a la leche y acumularse en el tiroides del lactante) y niños (< 5 años).
Conforme se ha ido ganando experiencia, se ha ido sabiendo que de 5 a 10 años no ejercen
ningún problema, y esa edad seguramente se vaya reduciendo conforme avancen los años.
- La contraindicación en niños se debe al riesgo de producir alteraciones en otros tejidos y
promover el desarrollo de cáncer.

Efectos indeseables
- Hipotiroidismo tardío (hasta el 50% de los pacientes en 10 años). Es bastante frecuente que se
dé, y llega a afectar a la mitad de los pacientes en los 10 años siguientes a ser irradiados. Se
administra hormona tiroidea y no hay mayor problema.
- Persistencia o recurrencia del hipertiroidismo. Puedes quedarte corto de dosis, en cuyo caso hay
que administrarlo una segunda vez o, incluso, una tercera vez.

399
 B7. Farmacología del sistema endocrino
OTROS FÁRMACOS
Preparados antitiroideos
Glucocorticoides:
- Inhiben la liberación de hormonas tiroideas y la conversión periférica de T4 en T3. Consiguen un
efecto antitiroideo rápido, antes que las tioureas.
- Uso en crisis tiroidea (junto a yodo, beta-bloqueantes y tioureas).

Fármacos coadyuvantes
Se utilizan junto con los antitiroideos pero que no son antitiroideos. Controla algunos síntomas muy
característicos del hipertiroidismo.
- Bloqueantes beta-adrenérgicos.
- Tratamiento sintomático. Controlan sintomáticamente los signos de hiperactividad adrenérgica
típicos del hipertiroidismo: taquicardia, aumento de la presión arterial, nerviosismo, etc.
- Uso en la crisis tiroidea, en las fases iniciales del hipertiroidismo y en la terapia con I131 (hasta
131
que los fármacos antitiroideos o el I ejerzan su efecto). Cuando ya han hecho su efecto, retiras
el beta-bloqueante.

400
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 36: FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO GLUCÍDICO

INTRODUCCIÓN (no cae en examen, pero por si acaso)

BASES FISIOPATOLÓGICAS
- Regulación de las secreción de insulina.
- Patogenia de la diabetes mellitus (DM).

FARMACOLOGÍA
- Inyectables.
- Insulinas: Humana y mucho más.
- Incretinas sintéticas: análogas de GLP-1, por ejemplo, exenatide. No se metabolizan por
las enzimas que degradan la insulina, por lo que la vida media aumenta.
- Orales.
- Sensibilizadores: metformina y glitazonas.
- Secretagogos: sulfonilureas y glinidas.
- Potenciadores incretínicos: Inhibidor de DPP4 (como la gliptina).
- Inhibidores del cotransportador Na-glucosa: gliflozinas

- Otros

DIMENSIÓN SOCIO-SANITARIA
- Alta prevalencia de la DM: Más de 530 millones en el mundo (5,3 millones en España).
- Elevado coste.
- Nuevos antihiperglucemiantes en la clínica.

ANTIDIABÉTICOS ORALES (ADOs)

1. Sensibilizadores: Disminuyen la resistencia a la acción de la insulina.
a. Metformina.
b. Glitazonas.
c. PPAR-gamma.

2. Secretagogos: Aumentan la secreción de insulina.

a. Sulfonilureas.
b. Glinidas.
c. Análogos GLP1 (inyectable, no es antidiabético oral).
3. Análogos GLP1 (inyectable)
4. Inhibidores DPP-4 (potenciadores incretínicos)
5. Alfa glucosidasa inhibidores: Retardadores de la absorción de glucosa.
6. Reductores de peso: Orlistat.
7. Inhibidores del transportador sodio-glucosa (gliflozinas).

401
 B7. Farmacología del sistema endocrino

PERFIL DE INSULINEMIA NORMAL: ENDÓGENA

Requerimientos básicos:
Un nivel basal para la función normal del organismo (en ayuno). El organismo necesita un nivel
constante de azúcar en el organismo (glucosa basal 24h). Pico prandial de duración de 3 horas.
Si hemos desayunado a las 8, dura hasta las 11. Tiene que haber otro pico postprandial de insulina que
dura 3 horas. Los diabéticos carecen de secreción postprandial y basal.
- Glucemia basal: 100 mg/dl
- Insulinemia basal: 15 mU/ml

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA ENDÓGENA (no entra en el examen)

En presencia de hiperglucemia, entra glucosa gracias a la glucokinasa, produce un aumento de ATP, se
cierra el canal de potasio dependiente de ATP y el canal de Calcio.

La insulina se almacena en forma de agregado

cristalino hexámero estable en la célula beta. Ese
enlace estable lo vamos a pasar a la forma lábil. Si
son menos estables, se disgregan y se liberan.
Cuando circula en la sangre lo hace como un
monómero libre responsable de la acción en un
minuto. Así, la insulina se encuentra almacenada
como un profármaco.

La diabetes es una hiperglucemia crónica que provoca

en casos de mal control metabólico:
- Glico-oxidación (radicales libres).
- Cambios osmóticos.
- Proliferación vascular.

Esto lleva a un mal control metabólico que conduce a micro y macroangiopáticas.

402
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Todos los antidiabéticos que se administran, fundamentalmente por vía subcutánea, tienen como
objetivo controlar la hiperglucemia aguda.

‼️​Por vía intravenosa se da la insulina humana recombinante.‼️​

DM-2. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS: BUEN CONTROL
- Control GLUCÉMICO:
- HbA1c < 7% (6.5 %)
- Glucemias capilares preprandiales: 80-120 (90-130).
- Glucemias capilares postprandiales: <180 ( <160/ <140)

- Control OBESIDAD: (IMC= peso en kg/talla en m2).

- IMC: < 30-39.5.

- Control LIPÍDICO:
- LDLc < 100 mg/dl, ECV- (<70 ECV+).
- Triglicéridos <150 mg/dl.
- HDLc:
- Mujeres > 50.
- Hombres > 40.

- Control TA: 130/80 mmHg.

- Control Función renal.
- Creatinina Plasmática (mg/dl).
- Hombres: 0.7 – 1.3.
- Mujeres: 0.6 – 1.2.
- Urea < 50 mg/dl.

DM: CLASIFICACIÓN, PATOGENIA Y TRATAMIENTO

DM1
Se produce la destrucción de células beta (disfunción secretora) que requiere la administración exógena
de insulina.

DM 2.
Se debe a una patología triple:
- Disfunción secretora
- Resistencia a la insulina: hepático, muscular y adiposo
- Déficit de producción y/o acción de las incretinas endógenas (GLP1, etc.).

Podemos usar de herramienta secretagogos y sensibilizar a los tejidos periféricos (metformina,

glitazonas, PPAR-gamma). También se le pueden dar secretagogos, directos o indirectos:
- Sulfonilureas.
- Glinidas.

403
 B7. Farmacología del sistema endocrino
- Análogos GLP1 (inyectable).
- Potenciadores incretínicos (inhibidores DPP-4)..

Se puede dar insulina en algunas situaciones (no en todas) y se pueden usar otros fármacos:
- Limitantes de la digestión de H.H.
- Inhibidores de la absorción de la glucosa.
- Glucosúricos.
También conocidos como:
- inhibidores de la alfa-glucosidasa (retardadores de la absorción de glucosa).
- Reductores de peso (orlistat).
- Inhibidores del transportador de sodio-glucosa (gliflozinas)

Podemos utilizar sensibilizadores para el segundo problema.

En algunas situaciones se puede utilizar insulina, pero no siempre. Es importante
- limitantes de la digestión d HC
- Inhibidores absorción de glucosa

FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO

- Inyectables:
- Insulinas.
- Incretinas sintéticas: análogas de GLP-1.
- Orales:
- Sensibilizadores: Metformina y Glitazonas.
- Secretagogos: Sulfonilureas y Glinidas.
- Potenciadores Incretínicos (IDPP-4): Gliptinas.
- Inhibidores del transportador sodio-glucosa (Gliflozinas).
- Otros.

404
 B7. Farmacología del sistema endocrino

INSULINAs
MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS.
La insulina se une a un receptor tirosin quinasa que tiene una triple acción: ANTIHIPERGLUCEMIANTE,
HIPOLIPEMIANTE, ANABOLIZANTE.

Va a nivel hepático e inhibe la producción endógena de glucosa (inhibiendo la gluconeogénesis y la

glucogenolisis) e inhibe la lipólisis en el tejido adiposo. Además, estimula la capacitación de la glucosa y
la glucogenosíntesis y, en el tejido adiposo, estimula la lipogénesis al estimular la captación de glucosa.
Uno de los efectos adversos más graves de la insulina es la obesidad (es proobesa).

TIPOS Y CINÉTICA
Hay muchos tipos.
Tipos de insulina (sc): Duración (y amplitud):
- Solubles.
- Prandiales.
- Humana, regular, rápida o normal (aprox. 6 horas).
- Análogos rápidos (aprox. 3 horas). Dura lo mismo que el pico postprandial.
- Lispro.
- Aspártica 😁.
- Glulisina.
- Insolubles
- Basales
- Análogos lentos (aprox. 24 horas).
- Glargina.
- Detemir.
- Intermedios (aprox. 6-13 horas)
- NPH (Neutral Protamine Hagedorn) (apolar) (aprox. 12 h)
- Lenta (Zn).
- Ultralenta (> Zn).

Los mejores son los análogos rápidos porque coinciden con los picos de glucemia.

Insulina humana
Es un dipéptido.
- Agregado hexámero estable cristalino
(soluble a pH 7.4).
- Administración parenteral. IV (en
situaciones de crisis de hiperglucemia),
SC, IM o bomba

Ventaja
- Es la única que se puede administrar
por vía iv.

405
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Desventajas (vía S.C)

- Menor flexibilidad.
- Hiperglucemia prandial (no solapan picos).
- Hipoglucemia postprandial (entre 3 a 6 horas), por ser un agregado estable.

Análogos rápidos: bolus de insulina

- LisPro (Lys28 ↔︎ Pro 29). Hace que la unión sea más lábil y se libere rápidamente, por lo que la
acción es más corta y rápida.
- Asp28 (Pro28 → Asp28).
- Glulisina. Añadir lisina y glutamina.

Agregados más lábiles en comparación con la insulina humana. Esto

permite una liberación más fácil, que produce una absorción más
rápida y una duración más corta.

Ventajas
- Mayor flexibilidad..
- Mejor control de la hiperglucemia prandial.
- Menos hipoglucemias postprandial.

Análogos basales: análogos lentos (de choque)

- Glargina (PI 7.1) Diarginina en beta y glicina en alfa
- Detemir. Se añade AG-C14 (ácido graso de 14 carbonos) para hacerlo más liposoluble.
Dura casi 24 horas y no produce picos postprandiales.

Características
- Mejor control basal.
- Menos hipoglucemias nocturnas.
- Solo vía SC.
- ‼️No mezclables con insulina regular o análogos porque puede precipitar‼️
FARMACOCINÉTICA VÍA SC
La bifásica debe abandonarse porque no consigue controlar el pico postprandial y tampoco sirve para el
control basal. Se usan muy poco (casi nada actualmente).
Lo mejor es dar 3 bolos de insulina con análogos rápidos y una basal (detemir o glargina).

406
 B7. Farmacología del sistema endocrino

‼️INSULINA: INDICACIONES‼️
- DM1.
- DM tipo LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult).
- DM Gestacional. Solo la humana?
- DM2 en algunos casos:
- Fracaso primario y secundario de ADOs (antidiabéticos orales).
- Por anafilaxia con el tiempo.
- Cetoacidosis y crisis hiperglucémica-hiperosmolar (insulina humana recombinante por
vía iv).
- En preoperatorio y cirugía: suspendería antidiabéticos orales y pautaría insulinoterapia.
- Pacientes en UVI o con IAM.
- Insuficiencia hepática o renal severas porque la inmensa mayoría de los ADOs se
metabolizan 100% por vía hepática o se eliminan fundamentalmente por vía renal.
- Complicaciones micro o macrovasculares (mal control metabólico → insulina de acción
larga)

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA INSULINOTERAPIA (no entra en el examen)

Requerimientos/día: 0,3-1,5 U/kg peso:
- Disminuir en:
- Ancianos.
- Insuficiencia renal.
- Ingesta escasa.
- Ejercicio.
- Aumentar en:
- Obesidad,.
- Pubertad.
- Sedentarismo.
- Estrés físico o psicológico
- Fármacos hiperglucemiantes (glucocorticoides, esteroides).

INSULINA: EFECTOS ADVERSOS

Hipoglucemia
- Más frecuente en el “control estricto”.
- Tratamiento:
- Leve: 50-60 mg/dl (síntomas simpático-adrenales: mareos, visión borrosa, sudoración y
temblor) → 20-30 g de azúcares simples por vía oral.
- Grave: Menos de 50mg/dl (clínica neuroglicopénica):
- Azúcares simples si consciente
- Glucosa i.v. (25-50g) y/o 1 mg glucagón s.c ó i.m.

Complicaciones:
- Aumento del peso (atención)
- Edema localizado o generalizado.
- Lipodistrofia (lipohipertrofia). Para evitarlo hay que cambiar el lugar o punto de inyección.

407
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Patrón de utilización de insulina según tipo estructural en 2014:

GLUCAGÓN
- Inyecciones (im, sc o iv).
- Acción: hiperglucemiante.
- Indicación: Revertir las hipoglucemias inducidas por la sobredosificación de insulina.
- Contraindicación: hipoglucemias inducidas por sobredosificación de sulfonilureas.

INCRETINAS
INCRETINAS SINTÉTICAS (MIMÉTICAS): EXENATIDE
Análogo de GLP1 resistente a peptidasas séricas.
Mecanismo de acción:
- Secretagogo de insulina en presencia de hiperglucemia (lo fundamental es esto, que aumenta la
secreción de insulina).
- Coadyuvante de la insulina.
- Produce:
- Disminución de la secreción de glucagón
- Disminución del vaciamiento gástrico, por lo que disminuye el pico postprandial.
- Disminución de la ingesta.

Características:
- Eficaz antihiperglucemiante prandial y basal.
- Escasa incidencia de hipoglucemias (es un ventaja respecto a la insulina).
- Inyectables vía SC.
- Reduce el peso. Se utiliza de forma abusiva en los obesos. Constituye una ventaja porque ayuda
a sensibilizar ante la acción de la insulina.
- Asociado a orales, metformina, glitazonas o sulfonilureas.
Indicado en pacientes DM2 y con obesidad (IMC: 30-39.9). Pacientes con diabesidad. Diabesity es un
concepto anglosajón aceptado científicamente que consiste en la obesidad asociada a su diabetes tipo II.

408
 B7. Farmacología del sistema endocrino
COLABORADORES DE INSULINA: INCRETINAS Y AMILINA ENDÓGENAS
Las incretinas aumentan la secreción de insulina para inhibir la producción de glucosa endógena y
convertir la glucosa en lípidos y glucógeno. Reduce la ingestión a nivel central, suprime el glucagón y
enlentece el vaciamiento gástrico.

La incretina endógena tiene la desventaja de tener la vida corta, un minuto. Por eso se sintetizaron los
otros. Las sintéticas tienen una mayor duración.

Las incretinas exógenas (los análogos): son el exenatide, liraglutide, albiglutide, que tienen una vida
media mucho mayor. La otra estrategia es actuar sobre la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), por lo que se
utilizan inhibidores de esta sustancia para aumentar la vida media de las incretinas endógenas (GIP,
GLPI).

RAMS
- Náusea (40%).

Contraindicaciones:
- Monoterapia.
- Patología digestiva.
- Gastroparesia.
- Insuficiencia renal severa (porque se metaboliza a nivel renal).

ANTIDIABÉTICOS ORALES
SENSIBILIZADORES: Hay dos fármacos que son sensibilizadores a la acción de la insulina, es decir,
disminuyen la resistencia a la insulina en músculo (liso y esquelético) y adiposo (blanco). Actúan:
- Metformina: hepática. Tiene un receptor plasmático., el mecanismo de acción es más rápido
- Glitazonas y PPAR-γ (receptor nuclear): efecto nivel muscular y adiposo.
El efecto de la PPAR-γ es más lento porque tiene un mecanismo de acción nuclear, que no tiene nada
que ver con el PPAR-α.

SECRETAGOGOS: Aumentan la secreción de insulina. Encontramos:

- Las sulfonilureas (tienen 5 generaciones).
- Las glinidas.

ANÁLOGOS GLP1
INHIBIDORES DPP-4: Potenciadores incretínicos.
ALFA GLUCOSIDASA INHIBIDORES: Retardadores de la absorción de glucosa
REDUCTORES DEL PESO: Orlistat. Ya casi no se utilizan
INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA (Gliflozinas)

409
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TEMA 37: FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO GLUCÍDICO II

METFORMINA
MECANISMO Y ACCIONES
- Disminuye la producción de glucosa.
- Disminuye la gluconeogénesis parcialmente. Impide que se produzcan hipoglucemias y es una de
las grandes ventajas de la metformina.
- Disminuye la glucogenólisis en mucho menor medida que la gluconeogénesis.
- Aumenta la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo.

Acción antihiperglucemiante y “antiaging”.

En EE. UU, están comenzando a indicar a los mayores metformina como tratamiento pluripatología
asociado al antienvejecimiento.

FARMACOCINÉTICA
Eliminación:
Se elimina fundamentalmente por secreción tubular activa (90%), y tarda 12 horas. Hay que tener
mucho cuidado con algunos problemas renales.

Efectos adversos:
- Intolerancia digestiva (30%). Es el más frecuente. Se recomienda que se tome el medicamento
con la comida e ir aumentando paulatinamente las dosis.
- Acidosis láctica (rarísima). Cuando se produce, causa la muerte, por lo que hay que tenerlo
mucho más en cuenta que el efecto adverso más frecuente

CONTRAINDICACIONES (IMPORTANTES)
- Insuficiencia renal (Cr plasmática > 1.2 mg/dl).
- Temporalmente (2-3 días alrededor de Rx con contrastes yodados o TC).
- Predisposición a acidosis láctica (acidosis metabólica y respiratoria) (hipoxia, alcoholismo, sepsis,
IAM, shock, ICC e IH severa, etc.).

De elección en la DM tipo 2, especialmente en obesos, porque tiene un efecto anti-obesidad.

VENTAJAS
- No hipoglucemias (en monoterapia). Mec. parcial + no aumento de la secreción de insulina.
- No aumento de peso (contribuye a reducirlo).
- Porque tiene mal sabor y reduce la absorción de glucosa.
- Previene la progresión a DM2 (por ejemplo, intolerancia a la glucosa, obesidad central).
- Reduce el riesgo cardiovascular
- Barato. Es el ADO más barato.
- Sola o asociada con todos los fármacos utilizados en la diabetes (sulf, glinida, glitazona, I. alfa
glucosidasa o insulinas, etc.).

410
 B7. Farmacología del sistema endocrino

Se recomienda usar la metformina cuando controlamos estrictamente las contraindicaciones.

La metformina mejora el síndrome metabólico al disminuir el perfil aterogénico (disminuye los

triglicéridos y aumenta las HDL), diabetogénico (obesidad visceral), hipertensión y la insuficiencia
cardiaca.
Ya no se llama síndrome metabólico, sino síndrome circadiano (síndrome metabólico + alteración del
sueño).
- Hiperglucemia crónica
- Obesidad central
- Hipertensión
- Dislipemia (aumenta HDL y disminuye triglicéridos).

GLITAZONA
MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES
La glitazona tiene una doble acción: hipoglucemiante e hipolipemiante. Capta la glucosa a nivel muscular
y del tejido adiposo. Favorece:
- Inhibición de síntesis glucosa hepática.
- En el tejido muscular, la captación de glucosa y la glucogenosíntesis.
- En el tejido adiposo, la síntesis de lípidos y la captación de glucosa.

Es pro-obeso, es el afecto adverso que se asocia a las glitazonas. Su mecanismo nuclear es

PPAR-gamma (no confundir con alfa).

EFECTOS ADVERSOS
- Disfunción hepática (monitorización GPT).
- Edema (contraindicado en ICC). Debido a la inhibición de la bomba sodio-potasio-ATP. Por el
mismo mecanismo que la insulina: inhibidor bomba Na+/K+-ATPasa.
- Aumento de peso. Por la lipogénesis.
- Aumento de las fracturas periféricas en mujeres, sobre todo jóvenes.

DIFERENCIAS FARMACOLÓGICAS CON METFORMINA

- Efecto antihiperglucemiante mucho más lento (observable en semanas).
- Aumento de peso (a pesar de la redistribución de grasa visceral a tejido subcutáneo).

Aumenta el peso, no solo por la presencia de edemas, sino porque favorece la acumulación de grasa
visceral.

SOLO ASOCIADO A:
- Metformina (solo en obesos).
- Sulfas (solo paciente con intolerancia o contraindicación a metformina).

411
 B7. Farmacología del sistema endocrino

La metformina está contraindicada en la insuficiencia renal, sobre todo en contrastes yodados, y en la

hipoxia y predisposición a acidosis láctica.

Metformina y glitazonas, contraindicaciones en:

- DM 1.
- DM gestacional.
- Lactancia.

SULFONILUREAS (SULFAS)
Secretagogos de acción lenta, prolongada e independiente de hiperglucemia. Hay 191 sulfonilureas, pero
nos importan solo 2 fármacos.

Las sulfonilureas se unen al receptor de SUR1 directamente. Cierran el canal de potasio ATP dependiente
y abren el canal de calcio, lo que promueve la liberación de insulina. Es de inicio lento (tarda horas) y de
duración prolongada (12-24 horas). Su mecanismo es independiente de la glucemia.

CLASIFICACIÓN
- Glipizida. 50% renal (no entra).
- Gliquidona: eliminación 95% hepático (biliar).. Es el único fármaco del grupo que se puede dar en
pacientes con insuficiencia renal.
- Glimepirida. Tiene un metabolismo hepático y se elimina en un 50% por vía renal. Tiene una
acción selectiva sobre canales de K ATP-dependientes de las células beta. No tiene efecto
cardiovascular, al contrario que otras sulfonilureas.
- Acción selectiva sobre canales K-ATP células beta).
- (Sin efecto cardiovascular)
- Diana de glimepirida: SUR1 de células beta.

EFECTOS ADVERSOS
- Hipoglucemia más severas y prolongadas (tipo tardío).
→ Suspender la sulfonilurea en tratamiento combinado y cuando se controla la
diabetes.
- ❗¿Se puede tratar dicha hipoglucemia con glucagón? ❗
- Aumento de peso (aumenta la tasa de secreción de insulina).
- Agranulocitosis y otras alteraciones hematológicas.

CONTRAINDICACIONES
- Insuficiencia renal o hepática severas. Con la renal está la excepción de la gliquidona.
- Alergia a derivados de sulfonamida (sulfamidas).

USO
DM2, solas o asociadas a ADOs o insulina.

412
 B7. Farmacología del sistema endocrino
INTERACCIONES (no entra)
- Potencian su efecto antihiperglucemiante:
- Etanol (↓ Citocromo 450 + ↓ glucogenogénesis).
- Beta-bloqueantes (enmascaran los síntomas + ↓ parcialmente la respuesta contrarreguladora
de la hipoglucemia).

Inhiben (atenúan) el efecto antihiperglucemiante:

- Tiazidas (disminuye la secreción de insulina)..
- Esteroides (Aumenta la resistencia insulínica).

GLINIDAS (repa-glinida)
Secretagogos de acción rápida, corta y dependiente de hiperglucemia.
Ejerce su acción liberando la insulina. En presencia de glucosa o aminoácidos favorece la acción de las
glinidas. Tiene una duración de hasta 3 horas.

Nos recuerda al fisiológico, por lo que lo puedo mandar para controlar la glucemia posprandial, no la
basal.

RAMs
Las glinidas producen hipoglucemias y aumentan el peso (menor en ausencia de hiperglucemia y
aminoácidos).

USO
En DM2: control más apropiado de la hiperglucemia postprandial. Sola o asociada a sulfonilureas o a
sensibilizadores como la metformina o las glitazonas.

POTENCIADORES INCRETÍNICOS (IDPP4): GLIPTINAS

Inhibidores de Dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4). (Gliptinas: sita- y vilda-).

MECANISMO DE ACCIÓN
Secretagogo indirecto. Coadyuvante de la insulina.
- Inhibir el dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).
- Incrementa los niveles de GLP-1 y GIP (péptido insulinotrópico-dependiente de glucosa)
endógenos y prolongan sus acciones estimulantes de la secreción de insulina:
- Disminuye la secreción de glucagón.
- Disminuye el vaciamiento gástrico.
- Disminuye la ingesta por mecanismo central. El mecanismo es diferente, y la
administración también.

EFECTOS ADVERSOS
- Intolerancia digestiva (pancreatitis).

413
 B7. Farmacología del sistema endocrino
CONTRAINDICACIONES
Solos y ajuste dosis en insuficiencia renal severa.
GIP: Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa.

VENTAJAS
- Sin riesgo de hipoglucemia.
- No afecta al peso (neutro).
- Administración oral. Mientras que el glucagón o analógos sintéticos son inyectables.
- Compatible con otro tratamiento. Tiene que ser así, porque deben ir asociados.

INDICACIÓN
IDPP4 asociado a metformina, glitazona o sulf (doble tratamiento), + insulina basal (triple tratamiento).
(La imagen no cae).

INHIBIDORES SELECTIVOS DE COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (INHIBIDOR SGLT2) (GLIFLOZINAS: DAPA-,

ETC.)
Evita que la glucosa pase desde el interior del túbulo renal de vuelta a la sangre, lo que hace que la
glucosa se elimine por la orina (impide la reabsorción y favorece la excreción renal). Tienen que
eliminarse ambos por la orina. Hasta hace poco, decían que hay que tener cuidado con la insuficiencia
renal, pero no es así, sino todo lo contrario.

MECANISMO DE ACCIÓN
Es un inhibidor del SGLT2.
Por la orina se elimina tanto la glucosa como el sodio.

Acciones:
- ↓ de glucosa (sin o poco hipoglucemia)
- ↓ de Na+ (↓ la tensión).
- ↓ el peso (hasta 4 kg).
Por tanto, estamos tratando el síndrome metabólico.

414
 B7. Farmacología del sistema endocrino
USO:
- Indicado en DM2 mal controlada con dieta y ejercicio en adultos.
- Monoterapia (cuando inadecuada la metformina) o asociado a otros.
- IC crónica (cardioprotector). Es cardioprotector por la glucosuria. Los cotransportadores no se
expresan a nivel cardíaco, solo a nivel renal, por lo que debe ser consecuencia de la mejoría de la
insuficiencia renal.
- IR crónica (nefroprotector (TFGe < 60 ml/min). La glucotoxicidad produce inflamación de bajo
grado de origen metabólico y la filtración glomerular de glucosa.

Estos transportadores se expresan a nivel renal pero no a nivel cardiaco.

TFGe: Tasa de filtrado glomerular estimada

OJO
- Interacciones con los diuréticos de asa o tiazidas.
- Deshidratación e hipotensión.

‼️​Lo mejor es no tomar dulces, pero si lo tomo, se elimina por vía renal, aumenta la secreción de
glucosa por vía renal, por lo que debemos tener cuidado con las infecciones. Las infecciones son más
propensas porque la glucosa es un medio de cultivo para hongos y bacterias. El exceso de glucosa por la
orina constituye un medio de cultivo idóneo para el crecimiento de bacterias. ‼️​
RETARDADORES DE LA ABSORCIÓN DE GLUCOSA
- Principios activos: acarbosa, miglitol.

MECANISMO Y ACCIÓN
Inhibidores competitivos de alfa-glucosidasa intestinal (retrasan la digestión).
Como este fármaco inhibe la alfa glucosidasa, disminuye la digestión de azúcares, por lo que atenúa la
hiperglucemia postprandial.

INDICACIÓN
- DM” no controlada por dieta y ejercicio (sin riesgo de hipoglucemia en monoterapia). Asociada a
sulfonilureas, sensibilizadores o insulina.

EFECTOS ADVERSOS
- Intolerancia digestiva (flatulencia, dolor abdominal, diarrea). Se debe a que, la presencia de la
glucosa en la luz intestinal hace que las bacterias la fermenten y den lugar a estos productos.
- Disfunción hepática (aumento de transaminasas; monitorización).

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 B7. Farmacología del sistema endocrino

RESUMEN
- Insulina: tto. de DM1 y en ciertas situaciones de DM2:
- Coma hiperosmolar por vía intravenosa se inyecta la humana recombinante.
- Cuando fracasan los antidiabéticos orales.
- Antes de una cirugía, debemos retirar los antidiabéticos orales y dar insulina.
- DM mal controlada.
- GLP: asociación a metformina o sulfonilureas en DM2 y reduce peso.
- Amplia gama de antidiabéticos orales.
- Diferentes mecanismos de acción (eficacia antihiperglucemiante sumatoria; terapia
múltiple).
- Controlar hiperglucemia basal y postprandial y disminuir la resistencia insulínica (a
través del ejercicio y la dieta). El ayuno intermitente va muy bien (COMO QUE NO).
Podemos reducir la resistencia a la insulina con ejercicio y dieta. El ayuno
intermitente va bien.
- Ambos: Individualizar el tratamiento (ADOs/DM2).
- Diabesidad y antidiabesidad.

DM 2: ESCALERA DEL TRATAMIENTO

CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN DE ADOs

- Monoterapia:
- 1º elección:
- Metformina en obesos (menos coste y efectos > rápidos).
- Sulfonilureas (glimepirida) en delgados: porque no tiene efectos cardíacos.
- 2ª elección: Glinidas o inhibidores de la alfa-glucosidasas (ante predominio de
hiperglucemia postprandial).
- Combinada: doble y triple.
Metformina + sitagliptina + insulina basal

416
 B7. Farmacología del sistema endocrino

TERAPIA HIPOGLUCEMIANTE COMBINADA

MONO DOBLE TRIPLE

- MET + SITA + INSULINA

- MET. - MET + SU + INSULINA
- SU. - MET + SU + SITAGLIPTINA
- MET + todos.
- PIO ?? (intolerancia a - MET + SU + GLP1
- SU + todos, excepto
MET). - MET
glinidas.
- Glinidas (repaglinida).
- Pio + IDP4, insulina
- Sitagliptina. - MET + S.U + PIO???
- Insulina. - MET + SITA + PIO???
- MET + GLP-1 + PIO???

Lo más importante para el tratamiento de la diabetes es tener en cuenta el marcador crónico, que es la
hemoglobina glicosilada. Un mayor de 70 años que tiene complicaciones no se le exige mucho (< 7’5%),
pero a una persona no tan mayor sí se le puede exigir (< 6’5%).

417
 B8. Farmacología digestiva

TEMA 37: FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA

ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL AUMENTO DE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA

- Úlcera péptica (gástrica/duodenal).
- Esofagitis de reflujo. Se suele producir por una insuficiencia del hiato, y como
consecuencia refluye el contenido del jugo gástrico, que es muy ácido y puede erosionar
la mucosa del esófago.
- Gastropatía por AINEs.
- Síndrome de Zollinger Ellison. Tumor de la cabeza del páncreas que produce
hipergastrinemia y como consecuencia una serie de úlceras a nivel del estómago y en
otras partes del tracto digestivo.
Son una serie de patologías en las que es importante contrarrestar el exceso de acidez de la
secreción ácida. A este nivel, el equilibrio es importante, entre una serie de factores que influyen
en la agresión (daño de la mucosa).

- Agresión.
- HCl. Son patologías en las que es importante contrarrestar el exceso de acidez de la
secreción ácida porque a este nivel, el equilibrio entre una serie de factores que influyen
en la agresión y el daño de la mucosa es importante, siendo el principal la liberación y
secreción de HCL, que disminuye el pH gástrico.
- Helicobacter pylori. Es una bacteria Gram-, que cuando se descubre en los años 80 que
está implicada en la patogenia de estas enfermedades, supuso una revolución, porque se
pensaba que era imposible que una bacteria pudiera sobrevivir a la terrible acidez que
hay a nivel del antro. Esta bacteria lo consigue creando un microambiente de urea. Los
tratamientos frente al helicobacter pylori han conseguido reducir en tiempo de lo que
eran 6 meses y luego recidivaba en la úlcera péptica, a 15 días o una semana.
- Ácidos biliares y pepsina.
- AINEs. Produce una lesión grave de la mucosa gástrica.
- Alcohol.
- Etc.

- Defensa. En zonas donde hay riesgo de que la mucosa pueda ser dañada se producen elementos
de defensa.
- CO3H.
- Moco.
- Fluido sanguíneo. Debe haber un adecuado flujo sanguíneo para que haya una correcta
renovación celular.
- PGs. Las prostaglandinas que se sintetizan localmente ante un elemento agresivo
tienen un papel en el mantenimiento de la hemostasia. Van a estimular la producción de
moco y bicarbonato, y van a promover la renovación celular mediante una adecuada
vasodilatación.

419
 B8. Farmacología digestiva

GUIÓN DE FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA

- Inhibidores de la secreción ácida. Son los agentes más utilizados.
- Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Es el caso del omeprazol. Está en casi todos
los botiquines.
- Antihistamínicos H2. Han quedado en segundo lugar debido a que el omeprazol y sus
análogos son demasiado buenos.

- Neutralizantes de la secreción ácida. No tienen diana, son agentes que directamente se diluyen en
el contenido del jugo gástrico y cambian el pH. Como su propio nombre indica, contrarrestan el
exceso de acidez, al ser agentes alcalinos y diluirse.
- Antiácidos absorbibles.
- Antiácidos NO absorbibles.

- Citoprotectores (en desuso). Realmente, muchos de los fármacos cayeron o están en desuso.
- Bismuto.

- TRATAMIENTO ERRADICADOR DEL H. Pylori. Si los agentes anteriores, fundamentalmente los

primeros, sirven para curar tras un tratamiento mínimo de 6 meses, esa úlcera va a recidivar.
El tratamiento erradicador del [Link] nos permite eliminarlo y evitar recidivas.

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA

Dianas farmacológicas
Glándula del Fundus Gástrico
Esto es un ejemplo de la estructura de la glándula gástrica y
encontramos varias células:
- Productoras de mucosa: son las más superficiales.

- Células parietales: están intercaladas y son muy

importantes porque promueven la secreción de ácido y
de factor intrínseco.

- Células principales: promueven la secreción de

pepsinógeno. Cuando el contenido es lo suficientemente
ácido, el pepsinógeno se transforma en pepsina.

Intercaladas hay algunas células endocrinas.

420
 B8. Farmacología digestiva

Célula parietal
Son las que producen el HCl. El sistema
definitivo es lo que se denomina bomba de
protones.

La bomba de protones promueve la expulsión

de protones y mete potasio. Los protones se
unen al cloro que es secretado por la célula y
se forma HCl en la luz gástrica.

Esta bomba de protones que se encuentra en

el lado luminal, es el efector o la diana final
de otra serie de dianas que se encuentran a
diferentes niveles de la membrana
plasmática. Dianas que son receptores colinérgicos muscarínicos. La Ach, uniéndose a receptores
muscarínicos, sería uno de los eslabones para impulsar la bomba de protones y producir HCl.

Entre las acciones de la acetilcolina se encontraba estimular las secreciones gástricas. El principal
agente antiulceroso fue un anticolinérgico antimuscarínico, la pirenzepina. Pero, en la actualidad, no se
utiliza, porque antes de producir este efecto van a producir otros efectos a otros niveles que resultan
indeseables e innecesarios teniendo en cuenta la gran cantidad de agentes eficaces que tenemos en la
actualidad contra la úlcera gástrica.

El receptor de gastrina también se ha explorado como posible diana terapéutica, pero no ha dado
resultado. El bloqueo de receptores H2 sí ha dado resultado. Sería un paso previo al eslabón final, que
sería la bomba de protones.

Teniendo en cuenta la posibilidad de dianas farmacológicas que nos podemos encontrar en la célula
parietal, lo que tienen importancia farmacológica es el receptor H2 y la bomba de protones, que es la
última responsable de la producción de ácido clorhídrico.

Tipos de fármacos inhibidores de la secreción ácida gástrica

- Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP).
- Omeprazol. Es el prototipo.
- Análogos: Lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol.
- Las diferencias entre el omeprazol y sus análogos son bastante sutiles. A lo
mejor cambian en algunas características farmacocinéticas o en alguna
capacidad de modificar el citocromo P450.
- Anti-H2.
- Ranitidina. Surgió primero.
- Famotidina (oral). Es el más utilizado actualmente. Nos vamos a quedar con este
nombre.

421
 B8. Farmacología digestiva

Antihistamínicos H2
Los antihistamínicos H1 se utilizaban para la rinitis alérgica y eran sedantes
al actuar sobre receptores a nivel central. Los antagonistas competitivos del
receptor H2 de histamina no tienen que ver con los antihistamínicos H1.

Son antagonistas competitivos. La histamina es el

ligando natural. Nuestros fármacos son análogos
estructurales con la capacidad de reconocer el receptor,
al ser tan parecidos a la histamina, y producen un
antagonismo de tipo competitivo, y por tanto
reversible. Se utilizan sobre todo para reducir la
secreción ácida basal, que es la nocturna. Son muy eficaces cuando se administran por la noche, pero
también tenemos datos experimentales en humanos que son capaces de reducir la secreción ácida
inducida por diferentes estímulos, y lo hacen de una manera dosis-dependiente.

Ranitidina ahora se presenta también en soluciones inyectables, indicada en la profilaxis de

hemorragias gastrointestinales secundarias a úlceras de estrés en pacientes graves.
Famotidina se presenta en comprimidos para el tratamiento curativo y de mantenimiento de la
úlcera duodenal y gástrica benigna (preferiblemente consumir por la noche antes de acostarse)

Efectos antisecretores de anti-H2

Disminuyen la secreción ácida basal e inducida por diferentes estímulos de una manera
dosis-dependiente
- Son particularmente efectivos frente a la secreción ácida nocturna (secreción basal).
- Son antisecretores de segunda línea, porque son menos eficaces que los IBP.
- Presentan escasa toxicidad, aunque algunos pueden producir efectos en SNC (confusión, cefaleas,
etc.). No debemos confundirnos con los antihistamínicos H1. Los primeros podían producir
algunos efectos en SNC, que se manifestaban sobre todo en personas mayores, pero esto solo lo
encontrábamos si insistíamos en buscar algo negativo. Son fármacos que realmente tienen
poquísimos problemas.
- La retirada súbita tras administración prolongada de 4 semanas puede producir hipersecreción
ácida de rebote (efecto rebote).

Ello, unido a que las úlceras tienen una evolución recidivante, puede dar lugar a pensar no solo el hecho
de la evolución natural de la úlcera, sino un efecto derivado de la administración de fármacos
antihistamínicos H2. Son fármacos muy buenos, pero hay que tener en cuenta este factor, que explica
su administración durante períodos determinados (primavera, otoño, etc.).
Son fármacos muy buenos, pero son superados por los inhibidores de la bomba de protones, como el
omeprazol.

422
 B8. Farmacología digestiva

Los efectos más notorios ocurren sobre la secreción basal de ClH, por lo que son particularmente
eficaces para suprimir la secreción ácida nocturna. Este hecho tiene especial importancia, puesto que
el determinante de mayor importancia de la curación es la magnitud de la acidez nocturna. De hecho
las úlceras se curan con la administración una vez al día, antes de acostarse.

IBPs (omeprazol)
Mecanismo de acción
Esta sustancia se administra por vía oral en forma de cápsula de recubrimiento entérico, pasa a la
sangre, de ahí pasa a la célula parietal, y una vez que se
encuentra en la luz de la célula parietal se protoniza.
Se forma un derivado que es una sulfonamida protonizada,
que realmente es el fármaco activo. De esa manera, es capaz
de unirse a los puentes disulfuro de la bomba
hidrogeniones/potasio-ATPasa.

Se une de una manera irreversible, anulando su función. Así,

podemos considerar que el omeprazol es un profármaco que
en un medio determinado se transforma en una sustancia
protonizada y con características química de sulfonamida.
Protonizado quiere decir cargada positivamente.

Cuando acceden al interior del canalículo de las células parietales, donde existe un pH ácido, se
protonizan y pasan a su forma ionizada quedando atrapados en forma de derivado sulfonamido. Este
derivado es capaz de formar enlaces covalentes de disulfuro con los residuos de cisteína que presenta
la bomba de protones, inactivándola irreversiblemente y bloqueando la acción de bombear protones y,
consecuentemente, reduciendo la acidez

- Los IBPs son bases débiles a pH fisiológico. Por ello pasan las barreras biológicas relativamente
bien. Se comportan como profármacos que en un medio ácido (que existe en la patología y sobre
la diana sobre la que queremos actuar), se hidrolizan y protonizan.
- Cuando entran en contacto con un medio ácido (luz canalicular) se protonizan, quedan atrapados
al no poder atravesar las membranas biológicas y se activan al transformarse en derivados
sulfonamida.
- El fármaco activo forma enlaces covalentes con la H+/K+-ATPasa (unión irreversible con la diana
farmacológica). Esto da lugar a una aniquilación de las funciones de la bomba debido a una
unión irreversible del fármaco. La célula recuperará su capacidad de producir ácido cuando
sintetice nuevas bombas.
- La célula parietal regenera su capacidad secretora cuando se sintetizan nuevas enzimas. Esto
implica que:
- Vida media plasmática corta (~1h). Los niveles plasmáticos son unos, la vida media es
corta, pero no guardan relación con la vida media biológica.

423
 B8. Farmacología digestiva

- Vida media biológica (duración de acción) larga (>20h). Se debe a que el organismo, para
regenerar el sistema, tiene que sintetizar nuevas bombas de protones.

Cuando acceden al interior del canalículo de las células parietales, donde existe un pH ácido, se
protonizan y pasan a su forma ionizada quedando atrapados en forma de derivado sulfonamido. Este
derivado es capaz de formar enlaces covalentes de disulfuro con los residuos de cisteína que presenta
la bomba de protones, inactivándola irreversiblemente y bloqueando su acción.
Cuando la célula parietal no está secretando ácido, el IBP ni se acumula en el canalículo secretor ni se
transforma en el producto activo, por lo que no actúa sobre la bomba en reposo, la cual en esas
condiciones (reposo) ni siquiera se ubica en la membrana del canalículo, sino en el interior de las
vesículas citoplásmicas.
El uso simultáneo de cualquier otro agente antisecretor reduce la efectividad de los IBP al mantener a
la célula parietal en un estado de reposo y a la enzima fuera del alcance de los IBP activados.

Se ha conseguido un fármaco muy específico, ya que actúa sobre una diana que solo existe en un medio
ácido en el estómago. También existe en el riñón y en el SNC, pero solo existe en medio ácido en las
células parietales.

Razones de la gran eficacia y especificidad de los IBPs

1. Su diana farmacológica, la bomba de protones inmersa en un medio ácido, sólo existe en la
célula parietal.
2. Los IBPs sólo se activan en medio muy ácido (pH =1), que son las condiciones existentes en las
enfermedades en la que se utilizan.
3. Se une a su diana de manera irreversible.

Farmacología de los IBPs

- Absorción por vía oral, mediante preparados con cubierta entérica.
- Vida media breve, pero larga duración de efectos.
- Toxicidad escasa (cefaleas, diarreas, etc.) y no producen efectos rebote.

Como son inestables a pH ácido, las formas de dosificación oral se surten como gránulos de cubierta
entérica. Se absorben con rapidez, se unen mucho a proteínas plasmáticas y se metabolizan por el
CYP2C19 y CYP3A4.
Las vidas medias van de 1-2 horas, pero la duración de acción es mucho mayor: una única dosis diaria
influye en la secreción de ácido durante 2-3 días, debido a que se acumula en los canalículos.
Los tratamientos prolongados pueden producir hipergastrinemia, con significado clínico escaso.
El uso prolongado en pacientes de edad avanzada y lactantes también se ha relacionado con
incremento de las infecciones del tracto digestivo (Clostridium difficile) y el respiratorio (neumonía
por aspiración).

424
 B8. Farmacología digestiva

Interacciones
Uno de los principales problemas que tienen son la posibilidad de interacciones medicamentosas que
sufren, porque al cambiar el pH del interior del jugo gástrico van a alterar la absorción de sustancias
que necesitaban acidez para absorberse:
- Absorción:
- ↓ Absorción ketoconazol, tiroxina, calcio, sales de hierro, Vit. B12, algunos
antirretrovirales, etc.
- ↑ Biodisponibilidad oral de claritromicina.

- Metabolismo hepático e inhibición del CYP450 (CYP2C19): Ello puede provocar ciertas interacciones
farmacológicas, de las cuales, las más importantes son:
- BZDs (↑ niveles plasmáticos).
- Anticoagulantes orales antagonistas Vit K (↑ niveles). Interaccionan con muchísimos
casos, entre otros con el omeprazol (ojo con el Sintrom).
- Clopidogrel (↓ niveles fármaco activo). El clopidogrel realmente es un profármaco que
necesita a esta enzima (el CYP2C19) para transformarse en el fármaco activo con
actividad antiagregante. Se ha notificado que determinadas poblaciones en tratamiento
con omeprazol y clopidogrel tienen cierto riesgo de que se produzca un incremento de
efectos tromboembólicos.

Aspectos terapéuticos con los IBPs

En la imagen se representa la célula parietal en reposo
(internalizan la bomba de protones) y activa, estimulada
por diferentes estímulos (alimentos, histamina, etc.). En
esta última forma las células parietales adquieren otra
morfología y la bomba se ubican en estos pliegues de la
luz y ejercen su función de ácido clorhídrico.
- No actúan sobre la bomba en reposo. Para
disminuir la secreción ácida nocturna son mejores
los antihistamínicos H2, porque en reposo las
bombas están internalizadas. Tienen sentido
administrarlo con las comidas para que la acción del fármaco sea máxima cuando las bombas
estén activadas.
- La administración concomitante de cualquier agente antisecretor disminuye su eficacia al
mantener a la célula parietal en estado de reposo. Estos fármacos son eficaces cuanto más
trabaja la bomba, es decir, cuanto más ácido es el medio. Si la acidez del medio disminuye, y le
damos con un supuesto objetivo beneficioso al paciente un antioxidante, no estamos actuando
bien, puesto que el IBP tendrá una eficacia reducida.
- A mayor estímulo fisiológico, más eficaces van a ser estos agentes.
- No se ha descrito efecto rebote de la secreción ácida.
- Agentes de primera línea en úlcera péptica.

425
 B8. Farmacología digestiva
FÁRMACOS NEUTRALIZANTES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA: ANTIÁCIDOS
Los neutralizantes son sustancias que neutralizan. ¿Y cómo? Cambiando el pH. Son sustancias alcalinas
que elevan el pH. No tienen una diana. Cambian el medio físico-químico.
- Son sustancias inorgánicas que se utilizan para neutralizar el jugo gástrico, y si este sube por
encima de 5 se neutraliza la actividad de la pepsina. No tienen diana específica. Todavía se
utilizan.
- Actualmente NO son agentes de 1ª línea en el tratamiento de la úlcera péptica, puesto que se
requiere la administración muy frecuente para que sean eficaces (su efecto requiere la presencia
permanente del compuesto en el estómago).
- Clasificación: absorbibles y no-absorbibles (preferidos).

Pueden ser preferibles en una mujer embarazada, pero para curar una úlcera hay que subir el pH de 2 a
5 para que el pepsinógeno no se transforme en pepsina. Esto requiere dosis altas y frecuentes de estos
agentes.

Clasificación:
- Antiácidos absorbibles. Pasan a la circulación.
- Bicarbonato sódico.
- Bicarbonato cálcico.

- Antiácidos no absorbibles (preferidos). Neutralizan el jugo gástrico con un efecto local. Rebuscando
mucho, habría cierta posibilidad de toxicidad con estos fármacos, pero sería rebuscando mucho.
- Sales de magnesio: ablanda las heces. Producen una tendencia a las diarreas. El
magnesio atrapa agua.
- Sales de aluminio: estreñimiento.
- Sales mixtas de magnesio y aluminio: magaldrato, almagato. Se mezclan con tal de
evitar la aparición de diarreas y estreñimiento.

A dosis terapéuticas y en personas que no tengan más patología (pueden tener efectos perjudiciales
sobre pacientes hipertensos), el efecto va a ser local en el estómago, aumentando el pH y sobre la
motilidad del intestino. Así, las sales de magnesio producen una tendencia a las diarreas. Atrapa agua e,
incluso, se ha utilizado en el tratamiento del estreñimiento. Por el contrario, las sales de aluminio tienen
el efecto contrario. La solución es mezclarlas.

Se pueden utilizar, por ejemplo, en la pirosis del embarazo, y en la pirosis de otras personas, porque los
efectos secundarios son inapreciables y van a tener beneficios.

Son compuestos inorgánicos que neutralizan el ácido clorhídrico

Es preferible la administración de sustancias no-absorbibles. Así se evita el síndrome de
leche-alcalinos (hipercalcemia, alcalosis), la sobrecarga sódica y una depleción de fósforo por la
capacidad adsorbente sobre el fósforo de las sales de aluminio.
Magaldrato: sulfato magnésico-alumínico en forma de gel
Almagato: Hidróxido magnésico-alumínico

426
 B8. Farmacología digestiva
FÁRMACOS CITOPROTECTORES
Nos situamos en la úlcera péptica, donde la citoprotección significa recubrir el lecho ulceroso de una
película para evitar los efectos lesivos del HCl, la pepsina, etc. Se han utilizado diversos productos, pero
actualmente nos quedamos solo con el reconocimiento de las sales de Bismuto coloidal, porque se
utilizan en el tratamiento erradicador del helicobacter pylori.
- Forman una capa protectora en la mucosa gástrica.
- Actualmente son poco empleados.
- Sales de Bismuto coloidal: en presencia de un medio ácido quela aminoácidos y glicoproteínas del
lecho ulceroso, generando una barrera protectora. También aumenta la producción de
prostaglandinas beneficiosas y de bicarbonato. Se utilizan también en el tratamiento
erradicador del H. pylori.
- Tiene cierta actividad antibacteriana frente al Helicobacter pylori.
- RAMs escasas, se absorbe poco, oscurecimiento de heces. Si las heces se oscurecen, va a ser por
el bismuto: no son melenas, no se debe a una hemorragia, sino que solo se debe a un
oscurecimiento del color de las heces.

TRATAMIENTO ERRADICADOR DE H. PYLORI

Es resistente al HCl creando una capa de urea, creando un foco inflamatorio. Gran parte de la población
tiene esta bacteria, y no siempre se manifiesta con clínica de gastritis, cáncer o úlcera, sino que hay
mucha población asintomática. Con la pauta de tratamiento en la vida del sujeto podemos erradicar el
helicobacter pylori. Erradicador significa que tiene una eficacia terapéutica mayor que la curación, es
decir, que cura para siempre.
- El H. pylori es responsable de las recidivas en la enfermedad ulcerosa.
- Tratamiento eficaz si la erradicación es superior al 90%.
- Todas las pautas incluyen un IBP y dos antibióticos al menos (no nos las vamos a aprender de
memoria 🥳🥳).
Al parecer, una gran parte de la población tiene esta bacteria y no siempre se manifiesta con síntomas
y cáncer. Hay muchos portadores asintomáticos pero, cuando se detecta, hay que tratarla. En personas
en las que se desarrollan úlceras es muy importante tratarlas.

Estamos reduciendo
la curación y la
erradicación a una
pauta de 7 días. La
segunda pauta se
acompaña de
bismuto.

Es importante tener
en cuenta la
importancia de
erradicar el H. pylori,
los resultados

427
 B8. Farmacología digestiva

terapéuticos que se obtienen y la necesidad para conseguir esos objetivos de asociar en un periodo de
tiempo (1-2 semanas) un IBP a dos antibióticos para evitar que se desarrollen resistencias.

Algunas de las pautas incluyen además bismuto. Es decir, son cuatro fármacos, pero no todos los
pacientes la toleran: empiezan a desarrollar náuseas. Actualmente se le hace una prueba de la ureasa al
sujeto y si se demuestra que tiene una infección por H. pylori, se le administra este tratamiento.

El H. Pylori es una bacteria Gramnegativa productora de urea que se desarrolla a pH ácido en la

mucosa del estómago y se ha imputado en: (1) producción de gastritis crónica antral, (2) recidivas de
la úlcera duodenal y (3) cáncer gástrico.
Este patógeno es muy común en la población general, alrededor del 50% de las personas mayores de
50 años lo poseen, aunque muchas de ellas NO desarrollarán úlceras. La incidencia aumenta al 95%
en pacientes con úlcera duodenal y 75% de los que tienen úlcera gástrica.
En sujetos con H. Pylori las úlceras recidivan un 80%, y un 5% sólo cuando no hay germen
Se considera un tratamiento eficaz cuando la tasa de erradicación es superior al 90%
Las pautas deben incluir un antisecretor, y dos antibióticos para que NO se generen resistencias.

428
 B8. Farmacología digestiva

TEMA 38: FARMACOLOGÍA DE LA MOTILIDAD DEL APARATO DIGESTIVO

Antieméticos
Fármacos que inhiben las náuseas y vómitos inducidos por diferentes estímulos.

COORDINACIÓN DEL VÓMITO: CENTRO DEL VÓMITO Y ZGQ

El vómito es un acto muy complejo. Implica un aumento de las presiones respiratorias para poder
expulsar el contenido, la
inversión de los movimientos
peristálticos y se suelen
acompañar de grandes
influencias vegetativas.

Se suele regular por una

estructura de una red neuronal
que se denomina centro del
vómito, que está conectado al
núcleo del tracto solitario, la
zona de la arcada y la zona
gatillo quimiorreceptora.

Es realmente un mecanismo de
defensa. Cuando llega alguna
sustancia tóxica, que pueden ser fármacos, esa zona gatillo se va a activar y le va a mandar un
mensaje al centro del vómito para que se produzca. y el organismo se defienda de esas sustancias
químicas.

El centro del vómito tiene aferencias de la corteza cerebral (estímulos sensoriales y emocionales) y
aferencias a nivel del aparato digestivo, es decir, aferencias intestinales. También recibe aferencias del
núcleo vestibular y de las zonas gatillo (que está estimulada por numerosas sustancias químicas).

Es un mecanismo de defensa del organismo donde tenemos capacidad de actuar desde el punto de vista
farmacológico porque hay muchas posibles dianas. Es el motivo de que todos los antagonistas
anticolinérgicos producen náuseas.

Algunos antimuscarínicos se podían utilizar como antieméticos en el vómito inducido por el movimiento
porque actúan sobre receptores muscarínicos de los centros cerebelosos.

Dentro de los antieméticos es muy difícil crear una clasificación, por lo que vamos a hacer una
atendiendo a la situación que queramos solucionar.

429
 B8. Farmacología digestiva

El vómito es un proceso de naturaleza refleja en el que intervienen: (a) la actividad de los músculos
respiratorios que, al contraerse de manera peculiar, originan cambios de presión torácica y abdominal
esenciales para la expulsión del contenido gastrointestinal; (b) la actividad del tracto gastrointestinal,
cuya función motora (tono y peristalsis) se modifica radicalmente, y ( c) la actividad vegetativa, en
forma de sudoración, salivación, vasoconstricción cutánea, y otros., etc.
Para coordinar esta respuesta tan compleja se necesita la actuación de un núcleo integrador: el centro
del vómito. Este se sitúa en la formación reticular del bulbo raquídeo
La zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) encuentra ubicada en el suelo del cuarto ventrículo y carece de
barrera hematoencefálica. Se activa por diferentes sustancias químicas provocando el vómito.

CLASIFICACIÓN
Fármacos de gran eficacia
- Antagonistas 5-HT3: Ondansetrón y análogos (granisetron, tropisetron). Se utilizan sobre todo
agentes que antagonizan receptores de serotonina. Se ha desarrollado agentes que antagonizan
receptores específicos de serotonina 5HT3, como el ondansetrón.
- Antagonistas SP: Aprepitant (oral) y fosaprepitant (profármaco, parenteral). Este neuropéptido
es uno de los neurotransmisores que subyacen en esas conexiones neuronales que conectan con
el centro del vómito. El aprepitant se administra por vía oral y nos ayuda a resolver los vómitos
diferidos que ocurren en la quimioterapia.
- Coadyuvantes: Corticoide dexametasona (acción aditiva). Asociados a estos antieméticos,
refuerzan su acción.

Tienen utilidad en:

- Quimioterapia (cisplatino y otros). Algunas sustancias son muy emetizantes.
- Fase aguda: Antagonistas 5HT3.
- Vómitos diferidos: Aprepitant.
- NVPO (náuseas y vómitos post-operatorios), post-radiación, otros. Las náuseas y vómitos
postoperatorios se producen por los fármacos utilizados, sobre todo los opiáceos.

Los opiáceos son poderosos estimulantes de la zona gatillo quimiorreceptora.

Los antagonistas 5-HT3 se administran tanto por vía parenteral como oral, en los vómitos inducidos
por citostásicos (cisplatino y otros). Entre los efectos indeseables destaca la cefalea en el 15% de los
pacientes. Pueden mejorar el prurito generalizado de tipo colestásico o urémico. No previenen los
vómitos diferidos, para lo que tiene utilidad el aprepitant.

430
 B8. Farmacología digestiva

Fármacos de eficacia moderada. Antagonistas dopaminérgicos

- Metoclopramida. RAM: sedación, diarrea, EPS (extrapiramidalismos). Es el primperan. Es
bloqueante D2. No se utiliza como antipsicótico, pero es antagonista D2, y ya sabemos que los
antagonistas D2 son un poco como el haloperidol pero en menor medida, es decir, producen
extrapiramidalismos. Hay que tener cuidado con el primperan en las edades extremas de la vida.

- Domperidona. No accede a SNC, no produce EPS. Es un antiemético que no pasa la barrera

hematoencefálica, pero puede actuar a nivel del bulbo porque no tiene barrera hematoencefálica.
Es un antiemético que hace lo mismo que el primperan, pero se puede utilizar con más
seguridad en poblaciones vulnerables porque no va a producir extrapiramidalismos, ya que no va
a actuar sobre otras zonas del SNC. Es algo menos eficaz que la metoclopramida.

- Neurolépticos: Tietilperazina, haloperidol. El haloperidol y el droperidol, dentro de quirófano, fuera

de ficha médica se ha utilizado como antiemético. El haloperidol a veces se utiliza en algunos
protocolos de anestesia para el rescate de las náuseas y vómitos postoperatorios a dosis bajas.

La zona gatillo es quimiosensora de sustancias nocivas, por lo que tiene que estar desprovista de BHE.

Tiene utilidad en:

- NVPO, uremia, migraña, otros.

Los que tienen indicación en este capítulo son la metoclopramida y la domperidona. La diferencia entre
uno y otro es que el primero, además de ser antiemético, hace más cosas, pero tiene la desventaja de
que puede producir extrapiramidalismos, y la domperidona no.

Fármacos anticinetósicos. Antihistamínicos H1 y anticolinérgicos

- Difenhidramina (antihistamínico H1 con propiedades antiserotoninérgicas).
- Escopolamina (accede a núcleos cerebelosos y vestibulares porque atraviesa muy fácilmente la
BHE), parches.
Estos fármacos se utilizan para vómitos y náuseas que se producen por una falta de coordinación entre
núcleos vestibulares, aferencias externas y estímulos auditivos.

Procinéticos
Fármacos capaces de mejorar el tránsito del bolo alimentario a través del tubo digestivo, aumentando la
motilidad y mejorando la coordinación motora. Ello permite mejorar los síntomas en determinadas
enfermedades del aparato digestivo.
Son un tratamiento sintomático en muchas enfermedades del aparato digestivo (gastroparesia, reflujo
gastroesofágico, colon irritable que cursa alternando diarrea y estreñimiento, et.)

431
 B8. Farmacología digestiva

En resumen, las indicaciones de los procinéticos son:

- Reflujo gastroesofágico.
- Colon irritable.
- Gastroparesia.
- Pseudo-obstrucciones intestinales.

CINESIS ALTERADA
Hay un tipo de contracciones segmentarias que no ayudan a propulsar el alimento y que producen
manifestaciones al paciente.

CINESIS NORMAL
En la cinesis normal hay una propulsión del bolo
alimentario porque hay unos movimientos contráctiles
seguidos de movimientos de relajación.
Esto requiere la coordinación de los plexos entéricos, donde
el neurotransmisor clave es la acetilcolina.

METOCLOPRAMIDA
Es el primperán. Es antiemética y procinética. En ese sentido es mejor que la domperidona. Todos los
procinéticos tienen que ser agonistas de receptores de serotonina del subtipo 4, porque de esa manera
se estimula la liberación de acetilcolina en plexo mientérico.

Además, tiene una acción antagonista 5HT3 débil que colabora con el efecto antiemético y procinético.
Los agentes procinéticos que se van a
buscar van a buscar el agonismo HT4,
porque es una manera indirecta de liberar
Ach y de promover la coordinación a nivel
del plexo mientérico.

Si es antagonista 5-HT3 inhibe neuronas

inhibitorias y producen un efecto
procinético.

432
 B8. Farmacología digestiva

El agonismo 5-HT4 libera acetilcolina en plexo mientérico porque estos receptores de acetilcolina se
ubican a nivel presináptico en neuronas colinérgicas del plexo mientérico.
Los receptores 5-HT3 están ubicados, entre otros sitios, en el plexo mientérico en neuronas
inhibidoras de neuronas colinérgicas. Por ello el antagonismo también tiene efectos procinéticos,
además de antieméticos.

Efectos
- ↑tono esfínter esofágico inferior. Por lo que se impide el reflujo.
- ↑ tono y amplitud contracciones estómago. Favorece la propulsión del bolo.
- Relaja esfínter pilórico.
- ↑ movimientos peristálticos.

Por tanto, facilita el vaciamiento gástrico y el tránsito del bolo alimentario. Todo lo que se necesita para
facilitar el tránsito lo puede hacer este agente.

Efectos adversos
- Sobre todo cuando se administran por vía parenteral, en determinadas circunstancias, tienen
efectos sobre el SNC: ansiedad, depresión, nerviosismo, insomnio, desorientación.
- Extrapiramidalismos. Mayor riesgo en mayores.
- Distonías en niños (tortícolis, espasmos faciales, etc.).
- Hiperprolactinemias. En tratamientos prolongados. OJO, VAMOS A VER, VAMOS A SITUARNOS.
Cuando se toma como antiemético para resolver una situación de malestar puntual, no hay
problema, pero si lo tenemos que tomar, por ejemplo, porque tenemos antiparesia y lo tenemos
que tomar a diario como procinético, aumenta la probabilidad de que se den efectos indeseables,
como la hiperprolactinemia, porque es un antagonista D2.
En tratamiento prolongados también se
han descrito

CLEBOPRIDA
Esta tiene más actividad en receptores de
serotonina de tipo 5-HT4.

El agonismo 5-HT4 libera acetilcolina en plexo mientérico porque estos receptores de acetilcolina se
ubican a nivel presináptico en neuronas colinérgicas del plexo mientérico.
Los receptores 5-HT3 están ubicados, entre otros sitios, en el plexo mientérico en neuronas
inhibidoras de neuronas colinérgicas. Por ello el antagonismo también tiene efectos procinéticos,
además de antieméticos.

433
 B8. Farmacología digestiva

CINITAPRIDA
Es agonista selectivo y potente 5HT4
con efectos secundarios débiles anti
D2.

El agonismo 5-HT4 libera acetilcolina en plexo mientérico porque estos receptores de acetilcolina se
ubican a nivel presináptico en neuronas colinérgicas del plexo mientérico.

PROCINÉTICOS: RESUMEN
Agonismo 5HT4 Antagonismo 5HT3 Antagonismo D2

Metoclopramida + + ++

Cleboprida ++ + ++

Cinitaprida +++ - +

La metoclopramida es interesante porque es un buen procinético y se apoya en sus acciones

antieméticas. Cleboprida es antiemético y procinético. Realmente es muy parecida, pero como procinético
más selectivo tenemos cinitaprida, porque ya casi todo lo que efecto lo hace a nivel de los receptores de
serotonina de tipo 4.

Antidiarreicos
Las diarreas son un mecanismo defensivo. Si la causa es infecciosa hay que tratar la infección.

TRATAMIENTO DIARREAS
Rehidratación oral.
Agua, glucosa, sodio, cloro, potasio. En caso de no disponer de una fórmula guay usamos coca cola,
porque aporta estos electrolitos.

Inhibidores de la motilidad (utilizar sólo en determinadas circunstancias; no en niños)

F. Anticolinérgicos.
Se utilizan como espasmolíticos (colon irritable…)
- Butil bromuro de escopolamina o Buscapina: Espasmolítico en tracto gastrointestinal, biliar y
génito-urinario. RAMs anticolinérgicas

434
 B8. Farmacología digestiva

En relación con el sistema opioide

- LOPERAMIDA: Derivado opioide que no pasa a BHE, se concentra en intestino-hígado, vida media
prolongada y efectos antisecretores. Se ha desarrollado para que tenga una gran circulación
enterohepática y ejerza un efecto exclusivamente a nivel periférico, disminuyendo la motilidad y
mediante efectos antisecretores. Es lo que más se utiliza.
- RACEDACOTRILO: profármaco de TIORFAN. Inhibidor de las peptidasas, aumenta la concentración
de péptidos opioides endógenos a nivel intestinal. No pasa BHE. Efectos antisecretores.
- CODEÍNA: Produce estreñimiento como efecto secundario (poder astringente), es un poco una
burrada, mejor usamos agentes que no pasen al SNC: Loperamida y racedacotrilo.
Realmente la inhibición de la motilidad intestinal cuando se usa codeína, realmente es un efecto
Si no tenemos otra cosa podemos utilizar un poquito de codeína, pero no tiene indicación para esa
finalidad.

La rehidratación oral es básica. Como fórmula casera puede diluirse media cucharadita de sal (3,5 g) y
8 de azúcar (40 g) en 1L de agua. Añadir zumo de naranja o plátanos.

LOPERAMIDA: Derivado opioide que atraviesa mal la BHE, por lo que provoca intensos efectos
gastrointestinales en adultos, dado que se concentra especialmente en aparato digestivo e hígado (en
niños podría pasar a SNC).
Tiene efectos opioides antipropulsores y también efectos antisecretores (no antagonizables por
naloxona, no opioides).
Acción prolongada (vida media de 7-15h).
RAM en adultos: dolor abdominal y estreñimiento. En niños, efectos centrales (no usar).

RACEDACODRILO: profármaco del TIORFAN, inhibidor de las encefalinasas incrementando la cantidad

de péptidos opioides endógenos en la mucosa intestinal. También actividad antisecretora. No pasa BHE

435
 B9. Farmacología oncológica e inmune

TEMA 39: FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

INTRODUCCIÓN
CARACTERÍSTICAS ESPECIALES DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
- Proliferación celular muy rápida y descontrolada → crecimiento celular exponencial
- Los fármacos citotóxicos aprovechan esta propiedad para actuar terapéuticamente (pero
también afectan a los tejidos normales de recambio rápido → toxicidad en médula ósea,
mucosa del aparato digestivo y células germinales).
- Desdiferenciación y expresión de proteínas anómalas o proteínas determinadas en una
concentración mucho mayor que los tejidos normales.
- Permite la toxicidad selectiva para la célula cancerosa de ciertos anticuerpos. Los
anticuerpos van a ser lo opuestos a los citotóxicos: son bastante seguros y con poca
citotoxicidad, pero que solo sirven para cánceres muy concretos que expresan una
proteína determinada.
- Invasividad → infiltración de tejidos adyacentes. Sobre todo se da en tumores sólidos. De esta
manera, la lesión puede provocar que, por ejemplo, un sarcoma óseo, destruya toda la pierna.
Aún no tenemos herramientas terapéuticas adecuadas para paliar esto.
- Producción de metástasis a distancia del tumor primario. Van a llevar esa célula cancerosa a
otros tejidos totalmente distintos.
- Cáncer de próstata que produce metástasis vertebrales.
- Cáncer de hígado que produce metástasis cerebral.

A veces se detecta el tumor primario por una metástasis que produce mucha más sintomatología que
el tumor primario.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

Usualmente se asocian antineoplásicos con distintos mecanismos de acción y diferente perfil de
toxicidad, lo que permite:
- Aumentar la eficacia y reducir las resistencias.
- Reducir la toxicidad.

Actúan frente al mismo tumor, pero con distintos mecanismos de acción, por lo que la célula cancerosa
no se puede adaptar

Frecuentemente un mismo antineoplásico se utiliza para tratar distintos tipos de cáncer (excepto en el
caso de los anticuerpos que suelen ser más selectivos para un determinado tipo de cáncer). A menudo la
quimioterapia se asocia con tratamientos mediante radioterapia y/o cirugía.

El orden en el cual das cada uno de estos tratamientos depende del tipo de tumor, el tipo de paciente,
etc. A veces puedes empezar con un neoplásico y luego cirugía, y otras veces se lleva a cabo en el orden
inverso.

436
 B9. Farmacología oncológica e inmune

FÁRMACOS CITOTÓXICOS
CARACTERÍSTICAS GENERALES
- Interfieren en los procesos de división celular → Lesionan en mayor medida a las células con
proliferación más rápida (citotoxicidad: células neoplásicas > células normales de recambio
rápido; en médula ósea o aparato digestivo > células normales de recambio lento). Van a ser
más tóxicos cuanto más proliferen las células. La célula con una proliferación más rápida en el
organismo es la célula cancerosa.

- Se suelen administrar a dosis elevadas (máxima tolerable y no la máxima a la que no produce

efectos indeseables) y de manera intermitente (no es habitual que se den continuamente, se
dan intervalos de 2-3 semanas entre los ciclos, para permitir una recuperación de las células
normales de rápido crecimiento).

Cuando decimos que son dosis elevadas, hacemos referencia a que lo hacemos a la máxima
dosis tolerada. Si calculas mal, no solo es que tengas muchos efectos indeseables, sino que a
veces también el paciente muere.

Como hablamos de una máxima dosis tolerable, el 100% de los pacientes tendrá efectos
indeseables (más o menos graves).
Si se ha calculado mal el tratamiento y se ha sido demasiado agresivo, se puede causar la
muerte del paciente. No es lo mismo aplicar este tratamiento en una persona anciana (en la
que se utiliza un tratamiento menos agresivo y es más vulnerable) que en una persona joven
(que tiene una mayor capacidad de resistencia y en la que se utiliza un tratamiento más
agresivo).

Es muy probable que tenga un efecto indeseable sobre las células normales, sobre todo las de la
médula ósea. Por eso no puedes hacer un tratamiento continuado, y hay que dejar un periodo de
tiempo entre un ciclo y otro para que la persona se recupere. Es normal hacer analíticas,
generalmente hemogramas, para ver cómo van las células sanguíneas para la siguiente dosis.

- Presentan un perfil de toxicidad globalmente semejante para los distintos citotóxicos (aunque
variable de unos fármacos a otros). No todos los fármacos producen los mismos efectos ni con
la misma intensidad.
- Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y/o anemia): Nadir usualmente a los 7-10
días. El valor más bajo de recuento de células sanguíneas se produce en la amyor parte
de los fármacos a los 7-10 días y se recupera progresivamente, razón por la que hay que
espaciar la dosis durante varias semanas.

Por eso se espacian los ciclos entre 2 y 3 semanas, para dar tiempo a que el paciente se
recupere. Si lo dejas sin capacidad defensiva, a lo mejor no se muere del cáncer, pero sí
de una gripe. Por ello, hay que realizar un equilibrio entre eficacia anticancerosa y las
consecuencias adicionales que tiene el tratamiento que estás dando.

437
 B9. Farmacología oncológica e inmune

Hay algunos antineoplásicos que tienen un nadir de 21 días, por lo que obligadamente se
va a tener que espaciar más las dosis.:

- Trastornos digestivos: Son muy frecuentes.

- Mucositis (estomatitis y otras). Puede haber una inflamación del todo el aparato
digestivo que impide comer. Puede tener una repercusión para la calidad de vida
y para la recuperación del paciente de una manera muy importante.

- Náuseas y vómitos. Pueden ser muy intensos y, a veces, anticipatorios). La

persona ya lleva tres ciclos, y sabe que cada vez que se pone el tratamiento se
pasa 2-3 días vomitando. Por tanto, está condicionado, y comienza a vomitar
incluso los días previos a la administración. Son muy variables de unos
fármacos a otros.
- El cisplatino es uno de los fármacos antineoplásicos que más se usan
porque abarca un rango tumoral muy grande, pero tiene una actividad
emetizante muy intensa.
- Una estrategia para disminuir las náuseas y los vómitos es asociar
fármacos citotóxicos con distinto potencial emetizante para conseguir
una mielosupresión intermedia con una buena eficacia antineoplásica.
- Eso explica que haya pautas de tratamiento para los distintos tipos de
tumores, pero que se vayan adaptando según el tipo de paciente, el
grado de resistencia, etc.

- Alopecia. Es muy frecuente. El pelo también se va recambiando y es muy sensible a la

acción de los citotóxicos.

- Esterilidad (por inhibición de la gametogénesis). Sobre todo en personas de género

masculino.

- Carcinogénesis (leucemia aguda no linfocítica y otros). El tratamiento de un cáncer

puede generar otro, pero es un riesgo que se asume porque el segundo en aparecer
puede ser menos agresivo y existiría la posibilidad de tratarlo; este riesgo se asume
porque, de no hacerlo, la persona moriría.

Ningún otro fármaco de ninguna otra patología se permite que sea carcinogénico. No
obstante, como estos fármacos suponen jugarte la vida de una persona, los riesgos que
se asumen son mucho mayores.

- Teratogénesis. Están interfiriendo en el crecimiento celular. Si hay algo que está

creciendo con rapidez en una mujer, como su feto, afecta a su crecimiento.

438
 B9. Farmacología oncológica e inmune

- Otros efectos indeseables: Hiperuricemia, necrosis local tras extravasación. No son

comunes a todos.
- La hiperuricemia se produce sobre todo en personas con cánceres sanguíneos.
Es consecuencia de que estás matando tal cantidad de células sanguíneas que
producen una gran cantidad de purinas que se transforma en ácido úrico, que
tiene su tratamiento especializado.

- Son productos muy tóxicos para los tejidos, por lo que hay que tener cuidado de
que no se salga de la vía central que se le administra al paciente, ya que puede
causar necrosis local o lesiones dérmicas debido al efecto irritante de los
antineoplásicos.

ALQUILANTES Y PSEUDOALQUILANTES
Son de los más antiguos, pero se siguen utilizando hoy en día. Los prototipos de alquilantes son la
ciclofosfamida y el melfalán.
- Mostazas nitrogenadas y otros antineoplásicos alquilantes:
- Ciclofosfamida y análogos, melfalán y otros. Son los prototipos.
- Se llaman alquilantes porque contienen en su molécula determinados grupos químicos
que forman enlaces irreversibles con nucleótidos del ADN.
- Contienen en su molécula grupos químicos altamente reactivos (cloroetilo) que forman
enlaces covalentes con los ácidos nucleicos, replicación defectuosa o ruptura de la cadena
de ADN. Son fármacos que tienen dos grupos cloroetilo, por lo que son alquilantes
bifuncionales. El grupo cloretilo pierde el cloro espontáneamente cuando se administra y
forma un radical altamente reactivo que se une a la guanina. Producen una reacción
covalente irreversible con el
nitrógeno en dos nucleótidos de
guanina, de manera que, o se
forman enlaces cruzados entre
nucleótidos de la misma hebra,
o enlaces cruzados en una
misma o dos hebras del ADN, y
como consecuencia de esos
enlaces irreversibles, la replicación del ADN está alterada, y esa célula no se puede
replicar.
- Utilidad en cánceres sanguíneos y tumores sólidos.
- Uso de ciclofosfamida como inmunosupresor.
- No es raro que algunos fármacos anticancerosos se usen como antineoplásicos o como
inmunosupresores dependiendo del caso.
- Marcada mielotoxicidad por la producción de metabolitos activos. Es característica de
estos fármacos. La ciclofosfamida (y sus análogos), por la presencia de un metabolito
activo, se produce un efecto indeseable característico, que es la cistitis hemorrágica con
ciclofosfamida y análogos. La ciclofosfamida tiene un metabolito activo, y eso explica la
cistitis hemorrágica, que es muy común y obliga a un tratamiento incluso preventivo.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

- Compuestos de platino:
- Cisplatino y análogos.
- Carecen del grupo cloroetilo en su molécula, pero son altamente reactivos y
producen enlaces cruzados entre nucleótidos mediante reacciones de
pseudo-alquilación. También producen enlaces cruzados pero directamente por el
cisplatino, no hay una reacción de alquilación (porque no hay grupo alquilo), pero
la reacción es parecida.. Permiten alterar
la configuración del ADN.
- El cisplatino tiene dos cloros, que se
pierden, lo que permite crear enlaces
cruzados en el ADN.
- Gran utilidad en tumores sólidos (como
en el carcinoma de colon).
- Menor mielotoxicidad que las mostazas
nitrogenadas (por lo que pueden
asociarse a las mismas), pero marcada incidencia de náuseas y vómitos
(particularmente con cisplatino) y otros efectos indeseables (neurotoxicidad,
nefrotoxicidad y/o ototoxicidad según el fármaco). La neurotoxicidad es común de
varios antineoplásicos, y da lugar a neuropatías.

ANTIMETABOLITOS
Características generales:
- Bloquean la síntesis y/o la replicación de los ácidos nucleicos de un modo más sutil.
- Son productos que engañan a la maquinaria celular, y que la mayoría son análogos
estructurales de productos endógenos (ácido fólico, purinas o pirimidinas) que actúan como
falsos sustratos o inhibidores enzimáticos. La maquinaria se confunde de sustrato, debido a la
similaridad estructural que mantienen estas sustancias con las bases.
- A menudo producen mielosupresión y trastornos digestivos.
- Mielotoxicidad: algunos se utilizan como inmunosupresor.
- Trastornos digestivos: por la misma razón que antes, es decir, también afectan a las
células normales, dentro de las que se incluyen las células del tracto GI.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune
Análogos estructurales de grupos endógenos:
- Pentostatina
- Adenosina
- Fosfato de fludarabina
Es muy común añadir flúor, cloro, etc.

Antagonistas del folato:

Metotrexato
- Similitud estructural con el ácido fólico. Las diferencias son mínimas. Es muy común en los
antineoplásicos: se busca la mayor similitud posible con el endógeno para confundir a la célula.
- Inhibe la dihidrofolato reductasa (síntesis de tetrahidrofolato, síntesis de timidilato, síntesis de
ADN). La similitud estructural con el ácido fólico hace que pueda inhibir la dihidrofolato
reductasa, lo que deriva en la inhibición de la síntesis del ADN. Como la célula que requiere una
síntesis masiva del ADN, afecta de manera directa y negativa a la replicación de las células
cancerosas.
- Uso como antineoplásico e inmunosupresor (se usa en muchas enfermedades autoinmunes).
Análogos de pirimidinas:
5-fluorouracilo y sus profármacos
- Análogos del uracilo que tras activarse actúan como falsos sustratos, inhiben la
timidilatosintetasa ( síntesis de timidilato → disminuyen la síntesis de ADN) y se incorporan al
ARN (como la floxuridina) al inhibir a la dihidrofolato reductasa.
- El flúor y el hidrógeno tienen un tamaño molecular muy parecido, por lo que la maquinaria
celular es incapaz de distinguirlas. Sin embargo, la célula no funciona igual con un flúor que con
un hidrógeno.

Citarabina (arabinósido de citosina)

Es un análogo de la citosina que engaña a la célula y que se utiliza de dos formas: como preparado
estándar y liposomal.
- Preparados estándar y liposomal.
- Administración intratecal con liberación prolongada: son productos con un gran componente
lipídico que contienen a la citarabina El preparado es liposomal porque se administra
únicamente por vía intratecal, introduciendo el fármaco poco a poco. Se utiliza solo en cánceres
de SN. Muchísimos antineoplásicos no atraviesan la BHE, de manera que no pueden acceder al
tumor y hay que recurrir a la administración intratecal.
- Inhibe la ADN polimerasa por lo que inhibe la replicación del ADN ya que es esencial para la
unión de desoxirribonucleótidos a la cadena de ADN.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

Análogos de purinas
Fludarabina y análogos
Son otros análogos de la purina. Las diferencias son mínimas, e introducimos flúor y cloro. Las
diferencias son mínimas, sutiles, porque lo que nos interesa es que la célula no diferencie al fármaco del
producto fisiológico.
- Inhiben la ADN polimerasa y otras enzimas
- Se emplean en diversos tipos de leucemias

INHIBIDORES DE LAS TOPOISOMERASAS

Bloquean las topoisomerasas I o II (que participan en el enrollamiento y desenrollamiento del ADN),
paralizando la replicación del ADN.
Las topoisomerasas son como tijeras que cortan 1 o las 2 cadenas de ADN, y permiten que se vaya
enrollando, lo que es esencial para obtener un cromosoma compacto. Cuando bloqueas las
topoisomerasas, entorpeces el enrollamiento y desenrollamiento del ADN, por lo que se bloqueará la
división del ADN y, por tanto, la división celular.

Doxorubicina y análogos
- Antibióticos antraciclínicos (producto generado por microorganismos) que se intercalan en el
ADN y forman un complejo ADN-topoisomerasa II, que
interfiere en el funcionamiento. Algunos interfieren con
la topoisomerasa II, otros con la I.

- Amplio espectro antineoplásico (leucemias, linfomas,

tumores sólidos).

- Riesgo de necrosis local por extravasación (son de los

más tóxicos para los tejidos y hay que ser
extremadamente cautos para que no salgan de la vía
intravenosa) y de cardiotoxicidad acumulativa (llega un
momento en el que, por muy eficaz que sea el fármaco,
se va a lesionar el corazón de manera irreversible y hay que suspender el tratamiento).

Forma un complejo con la topoisomerasa (I o II dependiendo del fármaco) e impide que se acople al ADN.
Son de los más utilizados.

Mitoxantrona:
- Estructura similar a la doxorubicina, pero es mejor
tolerada.
- Resistencia cruzada con las antraciclinas. En el
tratamiento antineoplásico, a veces una célula neoplásica no se
vuelve resistente a un único fármaco, sino a una familia de
fármacos con estructura similar.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune
ANTINEOPLÁSICOS QUE SE UNEN A LA TUBULINA
Características generales:
- No alteran ni interfieren con la función de los ácidos nucleicos. Son totalmente distintos de
todos los anteriores.
- Se unen a la tubulina e impiden la función de los microtúbulos. Los microtúbulos son esenciales
para que los pares de cromosomas se separen.
Son una serie de productos particulares que se obtienen en su mayoría de plantas o productos marinos.

Productos principales:
Ambos tienen como diana de actuación la tubulina, pero actúan de manera distinta.
Alcaloides de la vinca (vincristina y análogos):
Se obtienen de plantas, y todos son vin- algo. Se utilizan muchísimo.
- Impiden la polimerización de la tubulina. Alteran la formación del huso mitótico y detienen el
ciclo celular en metafase.
- Mielotoxicidad y neurotoxicidad frecuente. Acción vesicante.
- Neurotoxicidad: producen neuropatías dolorosas, e incluso la vincristina puede producir
una alteración motora. La vincristina produce no solamente una alteración sensorial,
sino una alteración motora.
- Acción vesicante: aparecen vesículas, como las producidas por ortigas.
La tubulina, para formar los túbulos, necesita polimerizarse.

Taxanos o taxoles (paclitaxel y docetaxel):

Se obtienen de un tipo particular de tejo (planta).
- Estabilizan la tubulina polimerizada, impiden que se separe.
- Gran uso en tumores sólidos (particularmente en cáncer de mama).
- Reacciones de hipersensibilidad aguda (sobre todo con el paclitaxel) debidas al disolvente.
Ventajas de la formulación de paclitaxel en nanopartículas. Ni siquiera son debidas al
antineoplásico, sino el disolvente, porque son fármacos muy difíciles de disolver, de manera que
hay que utilizar excipientes que:
- Generan fiebre, malestar y síntomas similares a la gripe. Hay que hacer, incluso,
tratamiento de esas afecciones antes de administrar el fármaco.
Para evitar el problema del disolvente, se han desarrollado nanopartículas formadas por complejos de
albúmina que contienen al paclitaxel y que evitan el efecto.
Para que el microtúbulo funcione, tiene que estar continuamente polimerizándose y despolimerizándose.

ANTICUERPOS MONOCLONALES E INHIBIDORES DE PROTEÍNQUINASAS:

ANTICUERPOS MONOCLONALES
- Mayor especificidad en su citotoxicidad (reaccionan con proteínas que se expresan de manera
específica, o mucho más abundante, en las células cancerosas). Lo que hacen es reconocer un
antígeno (proteína) que se busca que se exprese solo en el tumor (para lesionar solo a la célula
tumores) o que se expresa mucho más en las células cancerígenas. El efecto no depende de qué

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

tan rápido se divida la célula, sino de que produzca algo peculiar: cuanto más peculiar, mejor,
puesto que harán un mayor efecto sobre las células neoplásicas y menor sobre las células
normales.

- Son mucho mejor tolerados que los fármacos citotóxicos, pero sólo son útiles para neoplasias
determinadas y son muy caros. El problema es que no son antineoplásicos de amplio espectro.

Estrategias de los anticuerpos monoclonales:

- Inactivan determinados factores de crecimiento celular o sus receptores, el crecimiento tumoral
o la angiogénesis. Dificultan el crecimiento del tumor o la angiogénesis tumoral. Si le quitamos
el aporte sanguíneo al tumor, va a morir, porque no le llega oxígeno ni nutrimentos. Por tanto, lo
que se hace es alterar el crecimiento de vasos sanguíneos que llegan al tumor.
- Ejemplos (no hay que saberlos): Trastuzumab (antireceptor-HER2 sobreexpresado en
25% de carcinomas mamarios), Cetuximab
(antireceptor-EGFR sobreexpresado en muchos
tumores sólidos), Bevacizumab (anti-VEGFR
inhibe la angiogénesis tumoral).

- Se unen a determinados antígenos de

superficie de las células, distintos CDs. Eso hace
que los mecanismos inmunes
reconozcan a esa célula como algo anormal, por
lo que lo que hacen es señalar al tumor que
expresa ese CD produciendo el anticuerpo que lo
reproduzca. Finalmente, las células tumorales
son destruidas por el propio sistema inmune
fisiológico (células NK o macrófagos). (p. ej. CD20,
CD22, CD33, CD38). Ejemplo: Rituximab
(anti-CD20 expresado por las células B en linfomas no Hodgkin).

Todos terminan en -mab (monoclonal antibody).

INHIBIDORES DE PROTEÍNQUINASAS
Todos son -inib, pero no hay que saberlos todos.

Imatinib, erlotinib y análogos

- Inhiben tirosin-quinasas de receptores para factores de crecimiento celular y/o quinasas
citoplasmáticas oncogénicas. Se estudian junto a los anticuerpos, porque no actúan sobre el
receptor ni los factores de crecimiento, sino sobre la consecuencia de la unión del receptor con
su factor de crecimiento.
- Son moléculas pequeñas aptas para administración oral, con un precio muy elevado. Como
sirven para una patología muy grave, se introdujeron en el mercado a un precio muy elevado
aunque su producción no sea excesivamente compleja.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

HORMONAS Y ANTAGONISTAS HORMONALES

CARACTERÍSTICAS GENERALES
- Se emplean fundamentalmente (exclusivamente) para tratar neoplasias de tejidos
hormono-dependientes (próstata, mama y útero). Son hormonas sexuales, fundamentalmente.
- No suelen conseguir la curación, pero retrasan el crecimiento tumoral y mejoran los síntomas
tratamiento paliativo.
- Generalmente se asocian a fármacos citotóxicos (pues presentan un perfil de toxicidad muy
diferente) y/o entre sí. El perfil de toxicidad de un citotóxico y un antagonista hormonal no
tiene nada que ver, por lo que su asociación es frecuente.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
Antagonistas de receptores hormonales
- Antiandrógenos en carcinoma de próstata. Antagonistas de los receptores de andrógenos.
- Antiestrógenos en carcinoma mamario. Antagonistas de los receptores de estrógenos.
Hay un tipo peculiar de inhibidores de estrógenos, que son los inhibidores de la aromatasa.

Inhibidores de la aromatasa (anastrozol y letrozol)

Todos son algo -trozol. La aromatasa es una enzima que participa en la síntesis de estrógenos a partir
de andrógenos.
- Suprimen la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos. Esto es particularmente importante
en la producción de estrógenos en la menopausia.
- Uso en carcinoma de mama en mujeres postmenopáusicas (en ellas la síntesis de estrógenos a
partir de andrógenos es más importante que en mujeres premenopáusicas). En las mujeres
premenopáusica, la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos tiene un papel mínimo.

Hormonas y análogos:
- Estrógenos: Se emplean con dos objetivos diferentes:
- Como antagonistas fisiológicos (en el tratamiento paliativo de los tumores prostáticos).
El estrógeno hace lo contrario que los andrógenos.
- Para activar células cancerosas de mama en reposo (facilitar la acción de los citotóxicos).
Como los citotóxicos funcionan en las células cuando están en el ciclo de división celular,
si una célula tumoral se queda en reposo, no va a surtir efecto sobre ella. Uno de los
efectos de los estrógenos es activar a las células tumorales del cáncer de mama, para
que el citotóxico surja efecto. Uno de los efectos es conseguir que haya un mínimo de
células cancerígenas en reposo para que puedan actuar los citotóxicos sobre ellas.

- Gestágenos: Uso en tumores de endometrio.

- Glucocorticoides: Inhiben la proliferación de los linfocitos (uso en leucemias y linfomas).

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

TEMA 40: FARMACOLOGÍA DE LA INMUNIDAD

FARMACOS INMUNOSUPRESoRES
Reducen (evitan) la respuesta inmune, actúan inhibiendo (bloqueando) uno o varios pasos de la
respuesta inmune.

MECANISMO GENERAL
La mayoría de ellos reducen la proliferación de linfocitos (sobre todo T) Algunos también reducen alguna
fase del mecanismo efector. Por tanto son inespecíficos muchos de ellos.

INDICACIONES:
- Prevención y reversión del rechazo frente a los trasplantes (ciclosporina).
- Prevención de enfermedades autoinmunes (glucocorticoides, ciclosporina…)

RAMS
Al disminuir la defensa, facilitan la aparición de:
- Infecciones.
- Riesgo de linfoproliferativo y células malignas (a largo plazo).
- Pero alguno tiene RAM específico

Se suele hacer un uso combinado para mantener una adecuada inmunosupresión y disminuir las RAMs.

ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

Los fármacos van a actuar a nivel del receptor CD3 del antígeno del linfocito T, o el receptor de
interleuquina (CD25). Estos son los más específicos.

Al llegar el antígeno por las CPa, se activan

CD23, que activa a la proteína
citoplasmática calmodulina, que libera el
calcio y activa a la calcineurina que es una
fosfatasa para activar NFAT, Un factor de
transcripción nuclear cuyo objetivo es
activar la síntesis de IL2. La IL2 activa su
receptor CD25, que activa el mTOR. Esta
activación estimula la activación y
proliferación de los linfocitos T.

Antígeno + CPa → Activación CD23 → Activació calmodulina → liberación calcio → Activación calcineurina
→ Activa NFAT → Síntesis de IL2 + receptor CD25 → Activación mTOR → Activación y proliferación
linfocitos T.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune
ACTIVACIÓN/PROLIFERACIÓN DE LINFOCITOS T (Y LB)
LT necesita sintetizar ADN en la fase S del ciclo para proliferación; La purina y pirimidina son claves

❗TIPOS DE INMUNOSUPRESORES ❗
LUGAR MECANISMO FÁRMACO

Fijándose a inmunofilinas Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina (prototipo, las más

(proteínas plasmáticas) bloqueando la génesis de IL2 usada es la ciclosporina B).
Tacrólimo (presenta ventajas
respecto al anterior aunque no sea
tan usado).

Inhibidores de la mTOR*, bloqueando la Sirólimo (Es mejor que la

respuesto de los linfocitos a la IL2 ciclosporina, pero esta última se
sigue usando.)

Antimetabolitos: interfieren en la Inhibidores de la síntesis de purina Azatioprina (es el segundo pilar de

división celular impidiendo la los inmunosupresores),
proliferación Micofenolato,
Metotrexato (es muy utilizado).

Glucocorticoides: interfieren en la Inhibidores de Nf-kB (factor nuclear de Prednisolona

transmisión del estímulo al la cadena Κ en células B) y IkB →
núcleo transcripción de síntesis de citoquinas
IL2

Fijándose a receptor de Bloqueante de CD3 (receptor Ag del OKT3

membrana plasmática linfocito T)
(anticuerpos) Son los más
específicos, pero no todos. Bloqueante del receptor IL2, CD25 (del Daclizumab: de origen humano por
LT) lo que la capacidad antigénica no
tiene.

*mTOR = mammalin Target Of Rapamicin

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 B9. Farmacología oncológica e inmune
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA (IC)
Ciclosporina y tacrólimo

Mecanismo de acción
- Se activan al unirse con una inmunofilina (de >> LT).
- Los complejos siguientes:
- Ciclofilina - ciclosporina → Inhibe la calcineurina, lo que produce inhibición de la síntesis
de IL2. Esto inhibe la proliferación de células T helper. Por tanto, tiene una selectividad
mayor en la célula Th.

- FKBP - Tracólimo → Inhibe la calcineurina.

CICLOSPORINA APro (VS TRACÓLIMO)

CARACTERÍSTICAS CICLOSPORINA A TACRÓLIMO

Uso Mejor conocido, más extendido, oral y muy Más potentes y menos RAMs
efectivo.

Indicada La mayor causa del aumento del éxito de Mejora incidencia de rechazo agudo y
los trasplantes (80%) refractario

Problemas: Que plantea su variabilidad

farmacocinética
- Alta liposolubilidad, lo que hace que
se una a proteínas plasmáticas,.
- Es metabolizado por el CYP3A4 y
tienen un intenso metabolismo de
primer paso.
- Monitorización (ajusta la dosis).

Usos Trasplante de órganos, enfermedades

autoinmunes, psoriasis, artritis
reumatoides y dermatitis atópica.

RAMs Nefrotoxicidad e hipertensión (más

frecuentes)
Hipertrofia gingival (con < frecuencia).

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 B9. Farmacología oncológica e inmune
FIJÁNDOSE A INMUNOFILINAS. INHIBIDORES DE LA MTOR → SIRÓLIMUS (RAPAMICINA)
Mecanismo de acción y acciones.
- Se activa al unirse con una inmunofilina (FKBP-12).
- El complejo fármaco-FKBP-12 inhibe la enzima mTOR (crítica en la transcripción del ARNm para
el ciclo celular.
- Bloquea la activación de linfocitos T (queda en fase G1 de replicación)
- Inhibe la multiplicación de linfocito T.
- Usos: alternativa a ciclosporina en caso de nefrotoxicidad.
- RAMs: hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia (LDL).

ANTIMETABOLITOS: INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PURINA → AZATIOPRINA, MICOFENOLATO, Y

METOTREXATO
❗La azatioprina es la que más seporque no produce toxicidad.❗
utiliza. Se utiliza fundamentalmente en mujeres embarazadas,

El rescate del metotrexato es el ácido folínico.

Dosificación:
- Dosis alta: la mayoría son antileucémicos (junto a alquilantes).
- Dosis bajas: son inmunosupresores.

Mecanismo de acción:
- Bloquea la biosíntesis de novo de nucleótidos (ADN y ARN) de células en proliferación (no
es específico de los linfocitos).
- Relativamente selectivos para linfocitos T activados.
- Afecta también a la línea de linfocitos B (mucho menos micofenolato)

RAMs:
Mielosupresión y GI (mucha menos selectividad que ciclosporina). Afectan mucho a las células
gastrointestinales.

Fármacos
Azatioprina
- El otro de los pilares de la inmunosupresión.
- Metabolito activo → 6-mercaptopurina (análogo de purinas).
- Interfiere en la biosíntesis de bases púricas (adenina y guanina) (ADN y ARN).
- Oral y parenteral
- De gran uso: trasplantación de órganos y enfermedades autoinmunes.

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

Micofenolato de mofetilo
- Metabolito activo → ácido micofenólico.
- Inhibe la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Es crucial en la síntesis de novo de base
púrica, nucleósido de guanosina.
- Inhibición de la síntesis de ADN y ARN > en linfocitos (vs. otras células).
- Inhiben la proliferación de >> LT y B (más los T que los B).
- Incidencia de rechazo menor que con la azatioprina.
- Administración oral
- Triple terapia: Micofenolato
- Ciclosporina (o tacrolimus o sirolimus)
- Corticoides
- Se utiliza para prevenir el rechazo de los trasplantes de riñón.

Mecanismo de acción de los que interfieren con la división celular

Metotrexato
- Mecanismo: Interfiere en el metabolismo del ácido fólico (THF). Disminuye la síntesis de novo de
purina y, por tanto, de ADN y ARN.
- Bloquea.
- La proliferación celular T y B.
- La función de macrófagos y producción de IL-1, IFN-gamma y TNF.
- Es el menos específico.

Preferido en patologías de origen autoinmune (buena eficacia y relativa ausencia de RAMs). También
tiene una gran utilidad en trasplantes, a pesar de que no es selectivo.

450
 B9. Farmacología oncológica e inmune
AGENTES ALQUILANTES:
- Se unen al DNA fumando complejos que no pueden replicarse.
- Acción totalmente inespecífica.
- Muy selectivos de linfocitos (se multiplican con mayor rapidez que otras células del organismo).
- De poco uso como inmunosupresores debido a sus RAMs.
- Solo curso con ciclofosfamida en procesos autoinmunes:
- GRANULOMATOSIS DE WEGENER: hinchazón, inflamación de los avisos y lleva a
complicación renal.
- Amiloidosis renal. Precipitación del amiloide que lleva a provocar una nefropatía casi
irreversible.
- Varios tipos de glomerulonefritis. Acaba afectando no solo al glomérulo, sino a todo el
sistema renal.

GLUCOCORTICOIDES: INHIBIDORES DE NF-kB y lkB → Prednisolona y metilprednisolona

Tienen una respuesta lenta. Prednisolona se da por vía oral y metilprednisolona por vía intravenosa.

Mecanismo (no selectivo):

- Se unen a un receptor citoplasmático en el complejo corticoide-receptor. Penetra en el núcleo y
se acopla al ADN.
- Inhibe NF-KB y IkB.
- Interfieren en la transmisión del estímulo al núcleo celular.

Acción inmunosupresora.
- Inhibe la transcripción de genes citoquinas, IL-2, etc. Otros.
- Inhibe la producción de células T helper (más o menos como la ciclosporina).

Disminuye el número y activación de los LT, la liberación de IL-2 y la producción inmunoglobulina

Uso ampliamente en la terapia inmunosupresora. Suprimen la generación de una respuesta inmune

nueva.
- Evita el rechazo en trasplantes de órganos.
- Se puede usar en alergias y enfermedad autoinmunes.

RAMS:
- Supresión adrenal en tratamientos inmunosupresores prolongados.
- S. cushing medicamentosa.
- Alteraciones metabólicas.

Uso preferible: baja dosis + otro inmunosupresor.

451
 B9. Farmacología oncológica e inmune
ANTICUERPOS (Inmunoglobulinas G):
Algunos son monoclonales, activan la respuesta inmune:
- OKT3 o Muromonab. Actúan sobre el receptor CD3 (anti-CD3-linfocitos T).
- Basiliximab y daclizumab actúan sobre el receptor CD25.

Interfieren en la acción del antígeno o del IL-2 con sus receptores respectivos de la membrana del
linfocito T.
- Anti receptor del antígeno o anti-CD3 ( y otros).
- Policlonales: timoglobulina (con capacidad antigénica, porque se extrae del conejo).
- Escasa selectividad de acción (eficacia terapéutica relativa y RAMS-antigénica.
- Monoclonales: OKT3 (muromonab-CD3):
- Específicos frente a los receptores CD3.

- Anti Receptor de IL2 (o anti CD25)

- Monoclonales. Basiliximab (cierta actividad inmunógena) y Daclizumab.
Específicos frente a los receptores CD25 (alta tolerabilidad: > específicas la capacidad antigénica
o “ninguna”).

Anti receptor del antígeno o anti-CD3 ( y otros).

TIMOGLOBULINA (GLOBULINAS ANTITIMOCÍTICAS (ATG))
- Obtención: sensibilizando el conejo con preparaciones de linfocitos o timocitos humanos → gran
cantidad de anticuerpo (Ig) → RAM
- Acciones: Dirigidos contra una amplia variedad de antígenos presentes en Lt, Lb, Nk, plaquetas,
macrófagos, etc.
- Prevención y tratamiento de episodios de rechazo en trasplante.
- Renal.
- De células progenitoras hematopoyéticas.
- Administración parenteral.
Están siendo sustituidos por anticuerpos monoclonales, como el OKT3 (muromonab-CD3).

OKT 3 O MUROMONAB-CD3
Son específicos y muy potentes.
OKT3 se une a CD3 (específico de un antígeno concreto)
- Inactivación LT (endocitosis del receptor CD3 de la superficie de los LT)
- Al desaparecer el receptor de la superficie celular no es posible reconocer al antígeno.
- Tratamiento del rechazo agudo en trasplante:
- Renal (éxito).
- Hepático y cardíaco (no responden corticoides).

452
 B9. Farmacología oncológica e inmune

Anticuerpos anti-il-2 receptor (o anti cd25)

BASILIXIMAB
- Anticuerpo tipo mixto (humano y murino,).
- Mecanismo de acción: selectiva afinidad por receptor IL-2 (cadena alfa de CD25 → no lo
pregunta).
- Antagoniza la activación y proliferación de los LT inducida por IL-2.
- Tolerabilidad: cierta capacidad antigénica (por le componente murino).
- Eficacia alta: (70%/6 meses vs placebo 56%) (preventiva del rechazo agudo en trasplante-riñón)
- No mejora la supervivencia del injerto/año. Por eso se está utilizando daclizumab, porque es un
anticuerpo humanizado.

DACLIZUMAB
- AC MC humanizado recombinante (mecanismo parecido).
- Reduce la incidencia de reacciones agudas de rechazo (sin capacidad antigénica).
- Mejor supervivencia del injerto: 1 año.
- Tiene una vida media larga. Total 5 dosis/8 semanas (vs. 2 dosis/4 días).
- Uso: Mayor eficacia preventiva del rechazo agudo en trasplante de riñón

SÍNTESIS DE INMUNOSUPRESORES
- Ciclosporina y tacrólimo, prednisolona:
- Acción mayoritaria: proliferación LT, inhibiendo IL2.
- ≠ mecanismos.

- Sirólomo:
- La enzima mTOR: la respuesta de los Linfocitos a la IL-2.

- Ciclosporina (y tacrólimo (menos RAM)):

- oral y iv ,y Nefrotoxicidad.

- Azatioprina:
- Mercaptopurina: inhibe síntesis ADN.

- Micofenolato de mofetilo:
- Limita ADN: inhibe la purina de novo síntesis-

- Anticuerpos:
- Antilinfocitarios Policlonales. Capacidad antigénica.
- Antilinfocitarios monoclonales: Más específicas.

453
 B9. Farmacología oncológica e inmune

CRITERIOS DE USO DE INMUNOSUPRESORES EN TRASPLANTES

- En la mayoría de transplantes → ciclosporina.
- Minimizar sus inconvenientes (y los de los demás inmunosupresores).
- Régimen de uso general (sumar efectos con dosis relativamente bajas).
- Ciclosporina (o tacrolimus, en trasplante renal) + corticoide + azatioprina (o micofenolato, que es
más selectivo).
- Muchas variaciones en lo que respecto a las dosis y pautas.
- No existen aún criterios sobre cuándo son aconsejables a dichas sustituciones.

FÁRMACOS INMUNOESTIMULANTES E INMUNOMODULADORES

Indicados en el tratamiento de:
- Pacientes inmunodeprimidos (SIDA).
- Algunos tipos de:
- Neoplasias (antiproliferativa)
- Enfermedades virales.

CLASIFICACIÓN
- Factores estimulantes de colonias:
- Estimulan la proliferación celular de la serie blanca.
- Uso: pacientes neutropénicos.
- Citoquinas:
- Interferones (IFN).
- Interleucina-2 (IL2).
- Inmunoglobulinas monoclonales
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas

INTERFERONES (IFN): MECANISMO Y ACCIONES

- Actúan sobre receptores específicos.
- Facilitando la producción de sustancias con capacidad:
- Antiviral.
- Antiproliferativa (antineoplásica).
- Inmunomodularodes (+ sistema inmune).

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 B9. Farmacología oncológica e inmune

La síntesis se realiza por la presentación de antígenos, sustancias mitogénicas o virus. La célula produce
IFN que es liberado y actúa a nivel de otras células linfocitarias.

ACCIONES
- Antiviral (interferir en replicación de ADN y ARN del virus).
- Antiproliferativo (replicación de células malignas).
- Inmunomodulador (aumenta actividad citotóxica de NK, macrófagos y LT).
INDICACIONES
- IFN-alfa (más usado):
- INFECCIONES VIRALES (NO HEPATITIS A).
- Cáncer. Fundamentalmente sanguíneos.
- IFN-beta: esclerosis múltiple (mecanismos desconocidos).

*IFN secretados después de la exposición a virus: - IFN-α (secretado por leucocitos) y IFN- β
(ibroblastos)

RAMS:
Cuadros pseudogripales, depresión; alopecia.

INTERLEUCINA 2 (IL-2)
ACCIONES
- Antiproliferativo (replicación de células malignas).
- Inmunomodulador.

Indicación ❗específica❗: en el tratamiento del carcinoma renal (s.c. hospitalario por sus efectos
centrales.).

RAMS:
Derivados de su acción sobre permeabilidad capilar.
- Edema, hipotensión, taquicardia. La hipotensión es tan fuerte que hay que dar antihipotensivos.
- SNC, paranoia y alucinaciones (73%). Hay que estar bajo tratamiento hospitalario por tanto.

455
B9. Farmacología oncológica e inmune

456
 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 41: AMINOGLUCÓSIDOS. DAPTOMICINA

Ambas se utilizan en INFECCIONES GRAVES.
- Aminoglucósidos: hospitalario principalmente. Se podría utilizar también extrahospitalariamente.
- Daptomicina: exclusivamente hospitalaria.

AMINOGLUCÓSIDOS
PRODUCTOS Y ESTRUCTURA QUÍMICA:
Productos:
- Estreptomicina (1944).. Se sigue usando. En su momento se usaba como tratamiento de la
tuberculosis y otras infecciones graves que hasta ese momento no tenían un tratamiento
adecuado.
- Los que más se utilizan son: Gentamicina. Tobramicina. Amikacina.
Estructura química
Se llaman aminoglucósidos por su estructura química, compuesta por una base nitrogenada unida a dos
aminoazúcares.
- Aminociclitol + aminoazúcares (explica el nombre del grupo).
- Diferencias entre estreptomicina y el resto.
- La estreptomicina tiene una base nitrogenada y 2 aminoazúcares (una pentosa y una
hexosa). En el resto, siguen teniendo un anillo nitrogenado, pero los azúcares no cuelgan
como en la estreptomicina, sino que se disponen a uno u otro lado y solo hay una
hexosa (no hay pentosas).
- Productos muy polares → muy escasa liposolubilidad. Numerosos grupos hidroxilo en todas las
moléculas le confieren esa polaridad. No se pueden absorber tras su administración por vía oral,
aunque se administran de esta manera cuando se requiere su acción en el aparato digestivo.
- El escaso carácter lipófilo determina que los fármacos se tengan que administrar por
vía parenteral.

FARMACOCINÉTICA
Condicionada por el carácter hidrófilo de estos fármacos.
- Administración im o iv (infusión lenta ≈ 30 min, para reducir toxicidad).
- No se absorben por vía oral. Cuando se usan por vía oral es para conseguir un efecto
local sobre la flora bacteriana intestinal.
- Administración en situaciones especiales: como tienen esa dificultad de atravesar membranas, se
administran por otras vías en otras circunstancias.
- Inhalatoria en pacientes con fibrosis quística (tobramicina). Son pacientes con un moco
extraordinariamente espeso en el que se acumulan bacterias. Hay un preparado
específico de tobramicina que se administra por vía inhalatoria únicamente en estos
pacientes, por lo que es necesario conseguir una gran concentración de este fármaco.
- Intratecal en infecciones del sistema nervioso central (gentamicina). La dificultad de
atravesar la BHE que implica ese carácter hidrófilo, hace que cuando se quiere utilizar en
infecciones del SNC se tenga que recurrir a la vía intratecal.
- En el recién nacido no es necesario porque la BHE es inmadura y puede penetrar
suficiente antibiótico.

456
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Distribución fundamentalmente en el líquido extracelular porque tienen dificultad para acceder al

interior de las células.
- Los microorganismos de crecimiento intracelular están protegidos de estos agentes.
- No atraviesan la BHE (excepto en recién nacidos). En el adulto, obliga a la administración
intratecal, pero en el recién nacido, entre otros tipos de inmadurez, no se ha terminado
de desarrollar la BHE, y determinados fármacos pueden acceder. Eso explica que en el
tratamiento, por ejemplo, de la meningitis en el recién nacido, se puedan utilizar.
- Atraviesan la placenta → riesgo de toxicidad fetal (estreptomicina).
- Acúmulo en túbulos renales y perilinfa → toxicidad. Aunque acceden con dificultad al
interior de las células de los túneles renales, una vez acceden tienen grandes dificultades
para salir, lo que condiciona su toxicidad.

- Excreción.
- No son metabolizados. Ya que son muy polares y no necesitan glucoconjugarse o sufrir
ninguna modificación.
- En pacientes con IR hay una grán acumulación de estos fármacos. Lo mismo
sucede en aquellos pacientes que, sin patología, su riñón no cumple su función a
la perfección, como es el caso de las edades precoces de la vida y los ancianos.
- Eliminación por filtración glomerular.
- Riesgo de acúmulo en insuficiencia renal (también en ancianos y recién nacidos).
- Cuanto antes nazca un prematuro, más inmaduro es su riñón y más antibiótico
se acumula a nivel renal.
- Cuanto más alta es la edad del paciente, más alta es la probabilidad de que se
acumulen los antibióticos aminoglucósidos en el riñón.

- Vida media de eliminación corta (2-3 h) en adultos sin afectación renal.

- Hasta 100 h en pacientes con insuficiencia renal (también aumenta en ancianos o en
recién nacidos).
- Después de la administración de amikacina en pacientes con una función renal normal y
con distintos grados de IR. Cuanto más grave es la IR, menor es el aclaramiento de
amikacina.

- Utilidad de la monitorización de niveles plasmáticos en algunas circunstancias:

- Insuficiencia renal, prematuros y recién nacidos, infecciones graves por Gram-.
- Permite ajustar la dosis y reducir la toxicidad.
- Es un prototipo de fármacos en los que se realiza la monitorización de niveles
plasmáticos para guiar la dosificación, sobre todo en pacientes con IR, recién
nacidos y también cuando se utilizan en tratamiento de infecciones graves con
microorganismos Gram-.
- En este último caso no se hace para evitar la toxicidad, sino al revés: se asegura
que los niveles plasmáticos son lo suficientemente altos como para matar al
organismo.

457
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- La amikacina administrada por vía im se elimina en menos de 24 horas en un paciente

con una función renal normal pero, cuanto menor sea la función renal, más tiempo va a
tardar en eliminarse el fármaco (puede tardar incluso días).

MECANISMO DE ACCIÓN
Efecto bactericida
Unos medicamentos son bacteriostáticos. Su mecanismo de acción es inhibir la proliferación de las
bacterias, estas no proliferan pero no mueren, y entonces el sistema inmune del paciente las mata. Por
el contrario, el efecto bactericida causa la muerte bacteriana. Así, para un paciente inmunosuprimido, si
le damos un bacteriostático no vamos a acabar con la infección, se requieren bactericidas.
- Proporcional a la Cmax (al pico de niveles plasmáticos que se consigue).
- Efecto postantibiótico de duración media/larga (2 - 7 h). Es un efecto peculiar porque se
mantiene durante más tiempo de lo que es previsible. Puede durar incluso más de 7 horas. Se
produce cuando la concentración plasmática es muy pequeña pero sigue ejerciendo un efecto
antimicrobiano.

Influencia de estas características en el diseño de las pautas de administración de una dosis/día.

Se pasa de una pauta estándar (3 veces al día, o como poco 2 veces al día), a una pauta de
administración de una vez al día. Cuando se da una única dosis, encontramos una Cmax más alta, de
manera que la eficacia antibacteriana es mucho más alta. El problema es que pasadas unas 12 horas, la
concentración plasmática sería tan baja que ya no conseguiría producir efectos. No obstante, el efecto
postantibiótico haría que, aunque la concentración se encontrase por debajo del efecto mínimo
inhibitorio, su efecto se prolonga durante más tiempo.

Así, se consigue una dosis menos tóxica y una mayor eficacia. Esto se debe a que, cuando se mantienen
unos niveles plasmáticos constantes (administrando el antibiótico cada 8 horas) dificulta la salida del
antibiótico de las células tubulares renales. Hoy día, la pauta de administración en el hospital es de una
vez al día: es más cómoda, más eficaz, y, como veremos a continuación, menos tóxica.

Fases del efecto

Penetración en el interior bacteriano
Un condicionante muy importante es cómo penetra, porque son estructuras bastante polares a las que
les cuesta introducirse en las células. La penetración de los microorganismos se produce porque hay
transportadores, es decir, un transporte activo, que permite que los aminoglucósidos se introduzcan.

Lo primero que tiene que hacer el antibiótico aminoglucósido es acceder al interior del organismo, por lo
que un condicionante importante es cómo penetra en el mismo.
- Por un proceso activo (por medio de transportadores) que NO se produce en anaerobiosis
(explica la ausencia de efecto frente a gérmenes anaerobios). Necesita oxígeno para que
funcionen los transportadores. Es la razón por la que no son eficaces ante microorganismos
anaerobios.

458
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Mejora al asociarlos con inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana. Hacen que la pared
bacteriana sea menos rígida, por lo que los aminoglucósidos pueden atravesar más fácilmente y
ejercen su efecto de inhibir la síntesis proteica bacteriana más fácilmente.

Inhibición de la síntesis proteica bacteriana (efecto principal)

El efecto antimicrobiano se debe principalmente a este efecto. Esto lo consiguen uniéndose a una de las
dos partes de los ribosomas bacterianos, es decir, a la fracción 30S. Nuestros ribosomas tienen dos
partes: una más pesada (60S) y otra más pequeña (40S). Los ribosomas de los microorganismos no
son iguales que los nuestros, a pesar de permitirles realizar procesos muy parecidos a los nuestros.

Los bacterianos son más pequeños, tienen una fracción 50S y otra 30S. Esto es clave para permitir que
los antibióticos sean más tóxicos para los microorganismos que para nosotros. Nosotros actuamos
frente a seres vivos que son diferentes a nosotros, por lo que para resultar tóxicos contra ese
microorganismo y ser poco tóxico para el ser humano, el objetivo siempre ha sido buscar alguna
diferencia. En este caso, la diferencia reside en que el ribosoma es diferente, y se generan
aminoglucósidos que son más específicos para la fracción 30S.

Mecanismos adicionales no bien caracterizados (alteración de la membrana, otros) relacionados con la acción
bactericida
Los aminoglucósidos son los únicos bactericidas, lo que los diferencian del resto de antibióticos. Además
de inhibir la síntesis proteica bacteriana, hay mecanismos adicionales que no están bien caracterizados
y que explican que sean tóxicos para el microorganismo y que sean capaces de matarlo.

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

Una cuestión relevante en fármacos que combaten infecciones es que los seres vivos intentan
mantenerse vivos. Y una posibilidad de mantenerse vivos es mutar, cambiar. Dependiendo del tipo de
microorganismo tienen una mayor o menor facilidad para adaptarse al medio.
Los hongos secretan algunas sustancias bactericidas y bacteriostáticas (de ahí sacamos los
antibióticos). Las bacterias van a morir en su mayoría, pero si se vuelven resistentes infectan la zona
del hongo. Si esto ocurre en un paciente llegamos a bacterias resistentes.

459
 B10. Farmacología antiinfecciosa

Cada vez es más frecuente encontrarse en los hospitales infecciones causadas por microorganismos
que son resistentes a casi todos los antibióticos.
Síntesis de enzimas inactivadoras (+ importante)
La resistencia a la penicilina también se debe a la producción de una enzima. Hay distintos enzimas.
Es el principal mecanismo de resistencia y es frecuente. La resistencia a la penicilina también se debe a
la producción de enzimas.
- Distintos tipos de enzimas (AC, DA, F).
- Diferencias en la sensibilidad de los aminoglucósidos a las distintas enzimas inactivadoras →
menor afectación de amikacina (reservada para infecciones resistentes a los otros
aminoglucósidos).
La acetilasa 3 no es capaz de inactivar a la gentamicina y la acetilasa 1 no es capaz de acetilar a la
tobramicina, pero todas las demás acetilasas y desaminadas pueden actuar sobre estos antibióticos. ¡

En el caso de la amikacina, solo hay un tipo de AC que actúa y es capaz de producir resistencia. Por
tanto, la amikacina es el aminoglucósido más resistente a inactivación enzimática, lo que explica que se
reserve para usarla en aquellas infecciones que son difíciles de tratar con otros aminoglucósidos.

Otros mecanismos
Alteración en la unión a ribosomas: Solo afecta a estreptomicina.
Aunque todos los antibióticos aminoglucósidos se unen a la fracción 30S, las fracciones proteicas a las
que se unen no son exactamente las mismas. Así, si se modifica la proteínas a la que se une la
estreptomicina, esta deja de tener efecto (y no influye a los demás aminoglucósidos).

Resulta que eso genera la posibilidad de que, cambiando esa proteína, se desarrolle un mecanismo de
resistencia que específico de la estreptomicina, y que no afecta al resto de antibióticos aminoglucósidos,
lo que hace que la estreptomicina tenga un uso más limitado que el resto de aminoglucósidos.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Bacilos Gram negativos aerobios (+ importante)
- Enterobacteriaceas.
- Pseudomonas aeruginosa. Tener antibióticos contra este microorganismo es muy importante.
- Asociación a -lactámicos útil → sinergia bactericida. Ya que los betalactámicos son bactericidas
cuando las bacterias están creciendo.
Cuando se asocian aminoglucósidos y betalactámicos conseguimos un efecto bactericida mayor que si
los utilizamos por separado.

Algunos cocos Gram positivos:

Los aminoglucósidos a veces se usan para cocos gram + (aunque no es demasiado común este uso).
- Staphylococcus aureus. Es un tipo muy común como causa de infecciones.
- Enterococcus. No causa infecciones tan frecuentes pero sí son graves.

460
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Siempre asociados a ß-lactámicos o glucopéptidos (para reducir las resistencias). Es muy fácil
que los cocos gram + se vuelvan resistentes a los aminoglucósidos, por lo que es MUY
IMPORTANTE la asociación a betalactámicos o glucopéptidos SIEMPRE.
Algunas micobacterias:
- Mycobacterium tuberculosis (estreptomicina). Este es el que causa la forma estándar de
tuberculosis. Fue importantísima históricamente la estreptomicina, y sigue utilizándose. Hay
otros fármacos que se utilizan para el tratamiento de la tuberculosis.
- Micobacterias atípicas (amikacina). Causan sobre todo infecciones respiratorias. Fueron
extraordinariamente importantes cuando en los años 80 empezaron a aparecer en pacientes
que, teniendo tuberculosis, está causada por infecciones muy raras (como la de las gallinas). Lo
que ocurrió en los años 80 en California es que se desarrolla el SIDA, con una inmunosupresión
muy marcada que los vuelven sensibles a un montón de microorganismos que no solían
producir infecciones. Esas micobacterias eran atípicas porque no eran sensibles a la
estreptomicina, lo que hizo que estuviesen en la obligación de utilizarse otros antibióticos. La
amikacina se reserva para estos casos.

INDICACIONES
Generalmente uso hospitalario (asociados a otros antibióticos en infecciones graves). Se debe, no solo a
que hay que inyectarlos (aunque se pueden dar por vía im a nivel ambulatorio), sino sobre todo a su
toxicidad.
Generalmente se asocian a otros antibióticos en infecciones graves. En infecciones que no son graves, se
recomienda utilizar antibióticos menos tóxicos que los aminoglucósidos. Sin embargo, hay casos en los
que hay infecciones graves resistentes a otros antibióticos que obligan a usarlos.

- Infecciones por bacilos Gram negativos aerobios (uso + frecuente).

- Infecciones graves o resistentes a antibióticos de menor toxicidad (como cefalosporinas
de 3ª generación o fluoroquinolonas). En infecciones no graves, a menos que haya
resistencias a otros antibióticos y no haya otro antibiótico, también se puede utilizar,
pero solo en ese caso.
- Representan aproximadamente el 3% de los tratamientos hospitalarios. Se utilizan
mucho menos a nivel ambulatorio.
- Elegir aminoglucósidos según patrones locales de sensibilidad y resistencias. El
aminoglucósido concreto que se va a utilizar para el tratamiento del paciente se va a
elegir en función de los patrones locales de sensibilidad y resistencias.
- Asociarlos a -lactámicos en inmunodeprimidos o en infecciones graves.

- Algunas infecciones por cocos Gram positivos:

- Siempre asociados a -lactámicos o glucopéptidos.

- Tuberculosis:
- Estreptomicina o amikacina (en formas atípicas). Dependiendo del microorganismo
causante de la infección.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Usos por vía oral (para reducir o eliminar la flora bacteriana intestinal):
- Esterilización intestinal (previa a cirugía colorectal). Si pretendes hacer una cirugía
colorrectal con un colon plagado de bacterias, al hacer la operación, las bacterias pueden
migrar a nivel del peritoneo y del abdomen y producir una infección generalizada.
REACCIONES ADVERSAS
Toxicidad elevada → limita su utilización a 4-5 días. En realidad se usan cuando ya no queda otro
remedio.

- Nefrotoxicidad (5-20% pacientes):

- Es la más común, y afortunadamente es reversible reversible en células del túbulo
proximal y el glomérulo, porque el riñón es muy versátil y aunque se lesione, salvo
excepciones, luego se recupera.
- Depende de la dosis que hay que administrar, la situación clínica del paciente, etc.
- Mayor riesgo si la Cmin está elevada durante mucho tiempo (Menor toxicidad con la
pauta de administración 1 vez/día)
- Valorar periódicamente el aclaramiento de creatinina (si el tratamiento dura más de 4-5
días o hay alteración renal previa) realizar ajuste de dosis si se ha producido
nefrotoxicidad durante el tratamiento.
- La nefrotoxicidad va a ser menor con la pauta de una dosis al día porque va a haber un
momento en el día en el que la concentración plasmática va a ser mínima.
- Cuando hay una cierta insuficiencia renal, se acumulan, por lo que podemos entrar en
un círculo vicioso: el fármaco daña al riñón, el fármaco se acumula, y como no se elimina
sigue dañando al riñón, etc.
- Esto explica que si se van a usar durante más de 4-5 días haya que medir el
aclaramiento de creatinina para valorar la función renal y monitorizar los niveles
plasmáticos para garantizar que nos movemos en un rango terapéutico sin toxicidad.

- Ototoxicidad (0,5-5% pacientes:)

- Lesión irreversible y acumulativa con tratamientos repetidos.
- Pérdida auditiva (mayor con amikacina) y/o lesión vestibular (mayor con gentamicina y
tobramicina).
- Mayor riesgo si la Cmin está elevada de forma mantenida. Aunque hay menos pruebas
de que la administración única disminuya la toxicidad, se tiene en consideración.

- Bloqueo neuromuscular (raro)

- Relacionada con Cmax muy alta (generalmente por administración iv rápida: debe durar
al menos 30 minutos) o pacientes con debilidad muscular previa (p ej. miastenia grave).
- Evita la entrada de calcio en la célula muscular y produce bloqueo neuromuscular.

- Otros efectos indeseables:

- Reacciones alérgicas. Son muy raras.
- Teratogénesis (riesgo de oto y nefrotoxicidad fetal, especialmente con estreptomicina).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

DAPTOMICINA
Lipopetido macrocíclico que se une a la membrana citoplasmática a través de su cola lipídica y forma
una especie de poros que producen alteraciones iónicas en el microorganismo.

Es un glucopéptido macrocíclico de carácter lipídico. Se introduce en la membrana, la cabeza se queda por

fuera y se unen distintos antibióticos para formar un poro, lo que produce la salida de iones que causa
la muerte de la célula.

EFECTO BACTERICIDA (DEPENDIENTE DE CMAX Y AUC)

Espectro limitado a cocos Gram+, depende de la Cmax y del área por debajo de la curva; a mayor tiempo
de exposición más tóxico.. Particularmente activa frente a Staphylococcus aureus meticilin-resistente (la
meticilina es un tipo de penicilina). Causa un tipo de infecciones graves muy difíciles de tratar. Se utiliza
como alternativa a la vancomicina y a sus análogos.

Cuanto más tiempo esté la concentración alta, más tóxico va a ser para el microorganismo.

INDICACIONES
Uso en infecciones hospitalarias graves: Endocarditis infecciosa, infecciones complicadas de piel y tejidos
blandos (que puedan causar una necrosis cutánea) y bacteriemia (crecimiento del microorganismo en
sangre) causadas por Staphylococcus Aureus meticilin-resistente (alternativa a vancomicina y análogos
si existe resistencia a ellos). Se utiliza solo ante infecciones por este tipo de organismo en infecciones
graves.

EFECTOS INDESEABLES
Riesgo de miopatía con aumento de creatinfosfokinasa (CPK) → evitar consumo simultáneo de
estatinas y fibratos Esto explica la suspensión del tratamiento hipolipemiante con fin de evitar la
rabdomiolisis y la miopatía.

CONCEPTOS Y DEFINICIONES
Efecto postantibiótico: Supresión persistente del crecimiento bacteriano a pesar de que la
concentración del antibiótico se encuentre por debajo de la concentración mínima inhibitoria.

463
 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 42: MACRÓLIDOS. LINCOSAMIDAS. METRONIDAZOL.

MACRÓLIDOS
ESTRUCTURA QUÍMICA
Todos aquellos se caracterizan por tener un gran anillo lactónico macrocíclico (de 14 a 16 átomos), al que
se unen diversos desoxiazúcares.

Hay pequeñas variaciones en los sustituyentes en algunos sitios. La eritromicina fue la primera en
descubrirse. La claritromicina es también muy utilizada y muy similar a la eritromicina. Son diferencias
mínimas pero que explican diferencias a nivel de interacciones farmacológicas, etc.

CLASIFICACIÓN
Se clasifican según la duración de su efecto, en tres grupos:
- Corta duración (3-4 tomas/día). Menor uso que los productos de mayor duración. Son los más
antiguos. Hay que administrarlos 3 o 4 veces al día, lo que supone un problema respecto a la
comodidad.
- Eritromicina y Espiramicina.

- Duración intermedia (2 tomas/día):

- Claritromicina.

- Larga duración (1 toma/día). Es mucho más cómodo.

- Azitromicina.

Podemos observar una visión global del consumo de antibióticos ambulatorios y en los países de la
comunidad europea.

El grupo más consumido es el de las penicilinas y, a nivel europeo, el segundo más consumido es el de
los macrólidos. En España se consume un poco más de antibióticos que la media europea porque se
consume más penicilina, mientras que los macrólidos se consumen un poco menos.

Más específicamente en el consumo ambulatorio de los macrólidos en Europa, la eritromicina se utiliza

mucho más, y en nuestro país más que en otros países, predomina los de duración larga, por su
comodidad de uso.

FARMACOCINÉTICA
Absorción
- Oral:

464
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Ésteres de eritromicina (liberan eritromicina base tras absorberse) y resto de

macrólidos (no necesitan profármacos): Administración oral y, en algunos casos,
intravenosa.
- Los ésteres son más resistentes al pH ácido del estómago o (la eritromicina se
destruye bastante rápido).
- I.V.: Sólo algunos.
- Tópica: eritromicina base (dermatología).

Distribución
- Buena distribución tisular (excepto a través de la placenta).
- Acúmulo intracelular en muchos tejidos (particularmente con la azitromicina larga t½ tisular
pauta de administración de 3 días).
- La azitromicina en la próstata, amígdalas, a nivel de los pulmones, etc. consigue
concentraciones entre 10 y 100 veces mayores que los niveles plasmáticos.
- Como se acumulan en los tejidos, tardan bastante tiempo en eliminarse, y de hecho su
vida media en los tejidos se aproxima a las 40 horas. Esto permite que su pauta de
administración sea peculiar, ya que se administra 1 vez al día pero, con solo 3 días de
tratamiento, se consigue un efecto que dura más de una semana.

Eliminación
- Marcado metabolismo hepático. Si acceden muy bien al interior de la célula es porque son
bastante liposolubles, y eso va a explicar que requieran un marcado metabolismo hepático para
poder eliminarse.
- La claritromicina produce metabolitos activos, aunque no es relevante.
- Excreción fundamentalmente biliar (en parte en forma activa). Explica que se utilicen en el
tratamiento de infecciones biliares.
- Mínima excreción renal. La que hay, es en forma de metabolitos inactivos, por lo que no sirven
para infecciones urinarias.

MECANISMO DE ACCIÓN
- Efecto bacteriostático generalmente (bactericida en algunas circunstancias). En algunas
circunstancias, dependiendo del tipo de microorganismo concreto, de la localización de la infección
y de las características de la personas, pueden ser bactericidas.
- Inhiben la síntesis proteica bacteriana (por unión a la fracción ribosomal 50S). A diferencia de
los aminoglucósidos, que actuaban en la fracción 30S, estos actúan en la fracción 50S. En
cualquier caso, actúan sobre los ribosomas de los microorganismos y no sobre el ribosoma de
los mamíferos, y esa acción selectiva sobre el lisosoma bacteriano explica la toxicidad diferencial
frente a los microorganismos.
- A diferencia de los aminoglucósidos, que actuaban sobre la fracción 30S, los macrólidos
actúan sobre la fracción 50S de los ribosomas bacterianos. Esto explica la toxicidad de
los macrólidos frente a los microorganismos.

465
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Sitio de unión al ribosoma común → resistencias cruzadas entre distintos macrólidos. Eso
explica que cuando el microorganismo muta y genera variaciones a la proteína a la cual se unen
los macrólidos, aparecen resistencias, que son cruzadas entre los distintos macrólidos. Si un
microorganismo es resistente a la eritromicina, va a ser resistente a todos los demás:
claritromicina, azitromicina, etc. y viceversa.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Es bastante amplio.
- Cocos Gram +: Streptococcus y Staphylococcus sensibles a penicilina G. Sobre todo en aquellas que
son sensibles a la penicilina.
- La penicilina, salvo en reacciones alérgicas, es el antibiótico más seguro y por tanto el
más utilizado. Si el paciente es alérgico, no se le puede dar (hasta un 10% de los
pacientes), por lo que optaríamos por los macrólidos como alternativa.
- Si el paciente es alérgico a la penicilina, no se le puede administrar y es una condición
que afecta hasta al 10% de los pacientes. En estas situaciones, los macrólidos son muy
útiles.

- Patógenos del tracto respiratorio:

- Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Producen sinusitis, faringitis, con
frecuencia.
- Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila. Son microorganismos que causan
neumonías atípicas. La neumonía típica es la causada por la streptococcus pneumoniae,
pero estos microorganismos causan una neumonía que es atípica (por ejemplo, la
legionella causa pequeñas epidemias de legionelosis porque es un microorganismo que
crece en el agua del aire acondicionado).
- Se llama así porque se descubrió en una convención de legionarios en [Link]
donde hubo una infección masiva debido a que el aire acondicionado estaba
contaminado.
- Micobacterias atípicas (p. ej. M. avium). En este caso no se usan frente a la micobacteria
típica, sino las atípicas, como la M. avium, que causa la gripe de la gallina.
- Son bacterias que, normalmente, afectan a pacientes que no tienen unas
defensas adecuadas.

- Patógenos del aparato digestivo: Helicobacter pylori (úlcera gastroduodenal) y Campylobacter

jejuni (la causa más frecuente de gastroenteritis bacteriana).

466
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Otros patógenos: Chlamydias (causa más común de ITS en el mundo) y Toxoplasmas (protozoo
que, sobre todo, es problemático durante el embarazo porque causa malformaciones fetales).

INDICACIONES
- Infecciones por estreptococos y estafilococos (particularmente en pacientes alérgicos a
penicilinas).
- Infecciones del tracto respiratorio:
- Sinusitis, faringitis, bronquitis y neumonías típicas y atípicas causadas por gérmenes
sensibles.
- Neumonías por Mycoplasma o Legionella.
- Infecciones por Mycobacterium avium (claritromicina). No es una infección común.
- Infecciones del aparato digestivo:
- Terapia de erradicación de Helicobacter pylori. Junto con otros antibióticos y con el
omeprazol.
- Gastroenteritis por Campylobacter jejuni. Es el tratamiento de elección (lo normal es
utilizar claritromicina).
- Otras infecciones:
- Infecciones por Chlamydias.
- Toxoplasmosis en embarazadas (espiramicina). Sobre todo se utiliza la espiramicina, y
sobre todo en el primer trimestre, porque en el segundo se utilizan otros fármacos.

REACCIONES ADVERSAS
- Molestias gastrointestinales, particularmente con eritromicina y claritromicina (por su actividad
como agonista de receptores de motilina) y menos frecuente con la azitromicina. Va a aumentar
la motilidad intestinal y, en consecuencia, causar diarreas, retortijones y molestias
gastrointestinales.
- Alteraciones cutáneas. Sin mayor trascendencia
- Raramente: Prolongación del intervalo QTc del ECG (riesgo de arritmias graves, torsade de
pointes, si se asocian con otros fármacos que causan el mismo efecto).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
- Inhibición del CYP3A4 (sobre todo la eritromicina). Es el citocromo que mayor cantidad de
fármacos metaboliza.
- Riesgo de intoxicación con numerosos fármacos. Hay que comprobarlo a la hora de
recetarlo.
- Máxima inhibición con eritromicina, menor con claritromicina (mínimo riesgo con
azitromicina y espiramicina). Los otros productos, que tienen una estructura diferente,
con anillos de 15 o 16 carbonos, como la azitromicina y la espiramicina, tienen un menor
riesgo de interacción con otros fármacos.

467
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Bloqueo de la glicoproteína P (P-gp). Es un transportador de fármacos presente en la mucosa

intestinal, en la vesícula biliar y en las células tubulares del riñón que lo que hace es devolver el
fármaco hacia la bilis o la luz intestinal/renal.
- Elevada biodisponibilidad oral y/o baja excreción biliar o renal de diversos fármacos -
riesgo de intoxicación con fármacos transportados por P-gp (ej. digoxina), al no volver el
fármaco al intestino y se reabsorbe.
- Máxima inhibición de P-gp con claritromicina (mínima con eritromicina y azitromicina).
Es un efecto peculiar de la claritromicina, porque, a pesar de ser muy parecida a la
eritromicina, esta última no la produce.

La glicoproteína P es un mecanismo defensivo del intestino para que parte de las sustancias que
tomamos que pudieran ser potencialmente tóxicas se devuelvan al intestino y se eliminen con las heces.
La digoxina, por ejemplo, se devuelve en parte al intestino, por lo que parte no se va a absorber a la
circulación sistémica.

LINCOSAMIDAS
PRODUCTOS Y ESTRUCTURA QUÍMICA
Clindamicina (de elección) y lincomicina
Estructuralmente no tienen ningún parecido con los anteriores. La diferencia entre la clindamicina y la
clindamicina es la sustitución de un grupo hidroxilo de la lincomicina por un cloro en la clindamicina. Esa
mínima diferencia explica que la clindamicina sea el producto de elección porque se absorbe mucho
mejor por vía oral, es más eficaz como antimicrobiano y es mucho menos tóxica.

FARMACOCINÉTICA
- Administración oral (buena absorción con clindamicina, irregular con lincomicina) o parenteral
(sobre todo se administran por vía iv).
- Buena distribución tisular (incluyendo buen acceso al hueso). Eso explica que se utilicen
frecuentemente en el tratamiento de la osteomielitis. Consigue una suficiente concentración en
el hueso como tratar infecciones a este nivel
- Marcado metabolismo hepático (metabolitos activos).
- Excreción fundamentalmente biliar. De forma similar a los macrólidos. Este hecho explica que se
puedan utilizar en el tratamiento de infecciones biliares pero no en el tratamiento de
infecciones urinarias.

MECANISMO DE ACCIÓN
- Características muy similares a las de los macrólidos (bacteriostáticos, unión a la fracción
ribosomal 50S e inhibición de la síntesis proteica bacteriana). De hecho, son productos
fundamentalmente bacteriostáticos, y actúan igual que los macrólidos: inhiben la síntesis
proteica bacteriana uniéndose a la fracción 50S.
- Sitio de unión al ribosoma cercano y solapado (pero no idéntico) al de los macrólidos →
resistencias cruzadas entre sí y con macrólidos (una bacteria resistente a los macrólidos

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

también va a ser resistente a las lincosamidas). Inhiben la síntesis proteica bacteriana

uniéndose a la fracción 50S en un sitio que se solapa con el sitio de unión de los macrólidos.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Es más limitado que el de los macrólidos.
- Gérmenes anaerobios: Hay múltiples de gérmenes anaerobios que no son sensibles a los
fármacos estudiados hasta ahora. Son importantes porque causan infecciones en muchas
localización,pero es sobre todo frecuente a nivel de la boca.
- Cuando hay una infección dental, es muy frecuente que haya una flora bacteriana mixta
aerobia y anaerobia, por lo que estos fármacos van a ser muy utilizados en este tipo de
infecciones. También se utilizan en infecciones vaginales.
- Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, Peptococcus. NO LOS VA A
PREGUNTAR. ❤️🧡❤️🧡❤️🧡❤️🧡
- Cocos Gram +: .
- Estreptococos y estafilococos (particularmente los resistentes a meticilina). Son útiles
para un tipo de estafilococos difícilmente tratable con algunas penicilinas. Es el
estafilococo meticilin-resistente que causa infecciones que pueden ser graves.

INDICACIONES
- Especialmente útiles en infecciones causadas por gérmenes anaerobios: Orales,
intraabdominales, ginecológicas, etc. El abdomen está aislado del exterior, por lo que es fácil que
se infecte por gérmenes anaerobios.
- Infecciones por cocos Gram +: Particularmente en pacientes alérgicos a beta-lactámicos o en
infecciones causadas por cepas de estafilococos meticilin-resistentes.

EFECTOS INDESEABLES
- Irritación gastrointestinal.
- Diarreas frecuentes. Puede afectar a más del 10% de estos pacientes, y genera un dilema
diagnóstico con otro tipo de diarrea que vamos a comentar.
- Erupciones cutáneas.
- Raramente colitis pseudomembranosa. Esto obliga a suspender el tratamiento. Es más
frecuente con lincosamidas que con otros fármacos. Es una infección que acontece a nivel del
colon. Es muy rara (menos de 1 paciente cada 100.000), pero es grave, y puede llegar a ser
mortal, por lo que es imprescindible suspender el tratamiento.
- Diarrea acuosa y muco-sanguinolenta, dolor abdominal y fiebre. Es una diarrea con
moco y sangre, lo que la diferencia de la otra diarrea que hemos comentado, que es
mucho más frecuente en los pacientes tratados.
- La diarrea normal no tiene moco ni sangre por lo que, para ver una posible
colitis pseudomembranosa, hay que determinar las características de las heces.
- Hay también dolor abdominal y fiebre porque se produce una sobreinfección
debida a un clostridium difficile.

469
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Sobreinfección por Clostridium difficile que libera una toxina. No es sensible a la

clindamicina e, incluso, se produce un sobrecrecimiento de este clostridium que libera
una toxina muy irritante para la mucosa del colon y provoca esa diarrea
mucosanguinolenta.
- Evitar el empleo de antidiarreicos antiperistálticos y administrar vancomicina o
fidaxomicina por vía oral. Es importante tratar la infección, y se puede detectar no solo
clínicamente, sino también por la toxina del clostridium en heces. Tiene un tratamiento
que son antibióticos (vancomicina, fidaxomicina).
- La vancomicina se suele administrar por vía intravenosa porque oralmente no
se absorbe bien, pero en este caso eso es una ventaja, porque se queda donde
debe actuar: en el tracto GI.
- La fidaxomicina es un antibiótico que se utiliza exclusivamente en el
tratamiento de la colitis pseudomembranosa.

El problema de este paciente es que la diarrea es una manifestación de la enfermedad que ayuda a
mejorar la enfermedad porque se elimina la toxina del clostridium por las heces. La diarrea en este
caso es una manifestación de la enfermedad, pero te ayuda a mejorar de la enfermedad, porque se
expulsa la toxina por las defensas (es un mecanismo defensivo ante un daño de la mucosa intestinal
del colon). Se puede cometer un error, que es utilizar un antidiarreico (loperamida, es el que más se usa
y se puede conseguir sin receta).

Si se administra un antidiarreico antiperistáltico (como la loperamida), que paraliza el intestino, la

toxina queda retenida en el colon y provoca una toxicidad mucho myor. Es importante suspender
inmediatamente antidiarreicos antiperistálticos ya administrar tratamiento antibiótico.

Hay que suspender el tratamiento con lincosamidas, NO administrar antidiarreicos antiperistálticos y

administrar otros antibióticos como alternativa (vancomicina o fidaxomicina). Es una infección causada
porque otros microorganismos de la flora saprófita han sido destruidos y se produce el crecimiento del
clostridium difficile.

METRONIDAZOL
Se utiliza muchísimo, sobre todo en infecciones de la boca. Tiene una estructura química muy simple con
un grupo nitro muy importante para su efecto antibacteriano porque una reacción de nitro-reducción a
este nivel produce un producto que va a ser tóxico para los microorganismos.

FARMACOCINÉTICA
- Administración oral (buena biodisponibilidad) o iv (reservada para pacientes graves).
- Muy buena distribución tisular. Se utilizan muchas veces en infecciones en SNC.
- Es muy liposoluble, lo que explica que, para eliminarse, necesite metabolizarse.
- Metabolismo hepático → Excreción renal de metabolitos. No es útil para el tratamiento de
infecciones urinarias.

470
 B10. Farmacología antiinfecciosa
MECANISMO DE ACCIÓN
- Captación por los microorganismos sensibles. Dentro de estos ocurre una nitro-reducción
anaerobia, no se produce en presencia de oxígeno. Esto explica que la mayoría de los
microorganismos sensibles al metronidazol sean microorganismos anaerobios. La reacción capta
el metabolito intramicrobiano y produce la rotura del ADN.
- Efecto bactericida. Es una ventaja, porque implica que el microorganismo muere.
- Desarrollo de resistencias raro. Los microorganismos no han conseguido desarrollar
mecanismos para volverse resistentes.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Es bastante amplio.
- Microorganismos anaerobios: todos los comentados antes, aunque incluye el clostridium difficile.
Previamente, hace 10 años, el tratamiento de elección para la colitis pseudomembranosa era el
metronidazol, pero hoy se prefieren otros fármacos como vancomicina y fidaxomicina porque
son más eficaces.
- Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium, Peptococcus. (NO HAY QUE
SABERLOS).

- ❗Protozoos: ❗
- Trichomonas vaginalis. A menudo causa infecciones vaginales, por lo que hay preparados
especialmente para uso tópico vaginal (crema u óvulos).
- Entamoeba histolytica. Actúa sobre un tipo de ameba. Muchos tipos de ameba llegan al
SNC. La ameba más común como causa de
infecciones es la Entamoeba histolytica, y es
sensible al metronidazol, que es el tratamiento de
elección.
- Giardia intestinalis. Es un tipo de protozoo muy
peculiar. Genera infecciones intestinales
relativamente frecuentes.

- Otros microorganismos:
- Helicobacter pylori.

INDICACIONES
- Infecciones por anaerobios:
- Profilaxis en cirugía electiva de colon o ginecológica. Cuando tienes planificada una cirugía
de colon o ginecológicas (a nivel de útero), ante el riesgo de una infección del peritoneo,
se realiza una prevención con metronidazol, ante la posibilidad de que se infecte con sus
propios microorganismos.
- Tratamiento de diversas infecciones (muy a menudo en infecciones bucales, asociado a
espiramicina). El metronidazol sirve para la flora anaerobia de la boca y la espiramicina,
para la flora aerobia de la boca
.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Infecciones por protozoos:

- Tricomoniasis.
- Giardiasis.
- Amebiasis.
- Terapia múltiple de erradicación de Helicobacter pylori. Es común que se utilice claritromicina,
junto a metronidazol y a menudo junto a alguna penicilina, omeprazol. sales de bismuto, etc.

EFECTOS INDESEABLES
- Gastrointestinales (los más frecuentes): Efectos irritativos, sabor metálico peculiar.
- Neurológicos: Cefalea (es el más frecuente dentro de este grupo); raramente convulsiones (sobre
todo si el paciente es epiléptico) y (con uso crónico) neuropatía periférica.
- ❗Tinción de la orina de color rojo o marrón❗ → advertir al paciente. Los metabolitos del
metronidazol dan un color a la orina marrón o rojo. Si es rojizo, la persona puede pensar que
está sufriendo una hemorragia. Por ello, en este caso para que no se asuste.
- Interacción con el alcohol → Efecto tipo disulfiram o antabus (por inhibición de la
acetaldehí[Link] enrojecimiento cutáneo, palpitaciones, náuseas y vómitos). NUNCA
SE PUEDE TOMAR CON ALCOHOL.
- Hay un mito generalizado de que los antibióticos no se pueden tomar con alcohol. Solo
hay algunos que no se pueden combinar con alcohol, pero otros sí.
- El disulfiram es un fármaco que se utiliza como disuasión del consumo de alcohol en
psiquiatría en el tratamiento en la deshabituación del alcohol. En el caso del
metronidazol, se produce el mismo efecto y hay que advertírselo al paciente.

El alcohol etílico se metaboliza por la alcohol deshidrogenasa, que lo transforma en acetaldehído y éste, a
su vez, se metaboliza por acetaldehído deshidrogenasa, que lo transforma en ácido acético. Esta
acetaldehído deshidrogenasa es la que es afectada por el disulfiram y también el metronidazol.
Cuando se bloquea esta enzima y la persona consume alcohol, no puede llegar a ácido acético y se
acumula como acetaldehído, que es tóxico y produce manifestaciones desagradables que duran mucho
tiempo. Produce:
- Eritema.
- Calor fácil.
- olor.
- Ojos enrojecidos.
- Palpitaciones.
- Palidez.
- Náuseas.
- Disneas,
- Vómitos.
- Somnolencia.
- Latidos.
- Tos.
- Perspiración.
- Dolor abdominal.
La expresión de estos síntomas varía en el tiempo y en su duración.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 43. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS BACTERIANAS: TETRACICLINAS. LINEZOLID

TETRACICLINAS
- Primera Generación: Tetraciclina / Oxitetraciclina.
- Segunda Generación: Doxiciclina / Minociclina.
Diferencias farmacocinéticas entre 1ª y 2ª generación.

- Tercera Generación: Tigeciclina. Es peculiar, porque sus

ventajas en relación con las anteriores es que es
eficaz frente a un grupo de patógenos para los que
tenemos muchas dificultad a la hora de elegir el tratamiento. Tiene una administración
parenteral y un perfil de toxicidad diferente. Es un antibiótico de reserva ante infecciones
especialmente graves y patógenos resistentes a tratamientos convencionales.
Diferencias de espectro y farmacocinéticas en relación entre 1ª y 2ª generación.

Grupo formado por diferentes compuestos con una estructura semejante e idéntico mecanismo de
acción.

MECANISMO DE ACCIÖN
- Inhiben reversiblemente la
síntesis de proteínas bacterianas
(subunidad 30S).
- Efecto bacteriostático. (detienen
el crecimiento bacteriano).

La síntesis de proteínas bacterianas en

cuanto al proceso es igual que el nuestro.
Las células procariotas y las células
eucariotas sintetizan proteínas basadas
en los primeros pasos, pero los
ribosomas procariotas son distintos de
los ribosomas eucariotas. De hecho, son ribosomas 70S, mientras que los ribosomas eucariotas son
80S. Es posible que un antibiótico pueda afectar y unirse a un sitio del ribosoma 70S pero no del 80S.

Si diésemos un antibiótico que no discriminar entre ribosomas bacterianos y propios, se producirían

numerosos problemas de toxicidad en el humano. Cuando el código del ARNt reconoce el código
complementario del ARNm, se fijan y el aminoácido es transferido a la cadena polipeptídica.

473
 B10. Farmacología antiinfecciosa

Las tetraciclinas bloquean la fijación del aminoacil-ARNt al sitio aceptor del complejo ARNm-ribosoma
y en consecuencia la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica.

La diferencia entre las bacterias y el humano radica en la estructura de los ribosomas y el aminoácido
por el que comienzan la síntesis de proteínas. El efecto inhibitorio sobre la síntesis de proteínas al
impedir el reconocimiento codón-anticodón produce un efecto bacteriostático (se detiene el crecimiento
bacteriano).

Se le administra un agente bacteriostático a una población bacteriana que se está multiplicando de

forma logarítmica por unidad de tiempo. Se detiene el crecimiento: la población bacteriana queda ahí,
pero serán las respuestas del cuerpo las encargadas de eliminarlas.

Entonces las tetraciclinas:

- Impiden el reconocimiento codón/anticodón
- Quelan magnesio, y por tanto inhiben sistemas enzimáticos bacterianos.
- Tienen la propiedad de unirse fisico-químicamente al magnesio, porque tiene apetencia
por cationes divalentes, pero en el metabolismo de las bacterias nos interesa el
magnesio, porque lo utilizan como cofactor de muchas reacciones enzimáticas.

Toxicidad diferencial:
Lo normal es que produzcan una toxicidad diferencial. Si no fuese diferencial, no se podrían utilizar. Se
apoya en dos mecanismos:
- Diferencias entre ribosomas de células procariotas y eucariotas.
- Entrada diferencial en las células, por mecanismos de transporte activo. Son proteínas
especializadas en transportar a una molécula que, por su requerimientos de carga, su
estructura, o su concentración, no puede hacerlo por mecanismos de difusión pasiva. Ese
transportador no existe en las células del huésped, sino que es específico de muchas bacterias.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE TETRACICLINAS de 1ª y 2ª gen

- Semejante para todos los agentes de estas generaciones, aunque son más activas las de 2ª
generación.
- Espectro amplio: bacterias gram (+), gram (-); patógenos intracelulares, algunos anaerobios y
protozoos. A pesar de esta amplitud, el problema es que cada vez más patógenos se han hecho
resistentes a la acción de las tetraciclinas.

Las tetraciclinas de 2ª generación son más liposolubles, lo que supone ventajas y pueden tener un
espectro todavía más amplio.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Espectro antimicrobiano tetraciclinas 1ª y 2ª generación.

Cocos Anaerobios Bacilos Protozoos Otros

.Pyogenes. B. Anthracis. Haemophilus i. Plasmodium Rickettsias.

S. Pneumoniae. C. Tetani. Scherichia Coli. falciparum. Mycoplasmas.
Brucellas. Entamoeba
N, Meningitidis. P. Acnes. Chlamydias.
Vibrio. histolítica.
N. Gonorrhoeae. Bartonellas.
Yersinias (pestis,
enterocolítica). Espiroquetas
Helicobacter pylori. (borrelias y
treponemas).
Actinomicetales.

Los gram + retienen el colorante porque la pared bacteriana tiene muchas capas mientras que los gram
- no retienen el colorante porque la pared celular de proteoglicanos tiene menos capas. Para compensar,
los Gram - tienen otro recubrimiento extracelular (membrana celular externa). Gram se refiere a
tinción, pero expresa propiedades estructurales diferentes de los patógenos. El que la pared sea más o
menos gruesa, y la presencia o ausencia de la membrana celular externa, va a condicionar que el
antibiótico pueda acceder a su sitio de acción, que suele estar en el interior de la membrana o en el
citoplasma.

RESISTENCIAS TETRACICLINAS 1ª / 2ª GENERACIÓN

- Presión prescriptora y amplio uso alimentario de estos
productos. El uso un tanto indiscriminado durante mucho
tiempo de tetraciclinas y penicilinas (no solo en humanos,
sino también a nivel veterinario), las bacterias han
desarrollado resistencias y el espectro tan amplio se está
reduciendo.
- Suelen ser cruzadas (entre las de 1ª y 2ª generación). Si
desarrollan resistencias a una tetraciclina, también van a
desarrollar resistencias a las demás tetraciclinas de 1ª y 2ª
generación.
- Las de 3º obedecen a una síntesis cuyo objetivo era desarrollar productos que resistieran las
enzimas que machacaban a las tetraciclinas de 1º y 2º generación o que tenían que ver con la
producción de bombas de flujo y que hacen función de transformación.
- Mecanismos:
- Alteración de la acumulación intracelular de estos compuestos: alteración en la entrada
o bombas de flujo.
- Síntesis bacteriana de enzimas inactivadoras de los antibióticos.
- Se han descrito en menor medida para patógenos intracelulares.

475
 B10. Farmacología antiinfecciosa

Flórez: la resistencia a las tetraciclinas se asocia a una reducción en la capacidad de acumular el

antibiótico como consecuencia de las alteraciones producidas en los mecanismos de transporte. En la
mayor parte de las bacterias grampositivas y gramnegativas la resistencia es mediada por
plásmidos y es inducible, aumentando con la presencia de concentraciones sub- inhibitorias del
antibiótico.

FARMACOCINÉTICA TETRACICLINAS 1ª / 2ª GENERACIÓN

% abs oral T ½ (h) Aclaramiento renal % unión a proteínas

De acción corta:
Oxitetraciclina 58 9 99 35
Tetraciclina
77 8 74 65

De acción larga:
Doxiciclina 93 18 20 93
Minociclina
95 16 9 76

Las principales diferencias entre 1ª y 2ª generación: vida media y absorción oral.

Las de segunda generación siempre son más liposolubles (Se desarrollan precisamente para que se
absorban aún mejor por vía oral, al tener una biodisponibilidad mejor). Tiene una biodisponibilidad oral
mejor, una vida media más prolongada (debido a una mayor unión a proteínas plasmáticas) y un menor
aclaramiento renal, por lo que en paciente ancianos y con IR tienen una menor probabilidad de que se
acumulen (normalmente se eliminan por metabolismo hepático).

Se absorben en la parte proximal del intestino delgado en un porcentaje variable, que oscila desde el 30% de la
clortetraciclina hasta el 93-95% para la doxiciclina y la minociclina
La principal característica diferencial entre los preparados radica en su vida media de eliminación, que permite
clasificarlos en agentes de vida media corta (oxi y tetraciclina) y larga (doxiciclina y minociclina). La vida media
depende, a su vez, de la velocidad y grado de aclaramiento renal, que está condicionado por el grado de unión a las
proteínas plasmáticas.
Se distribuyen ampliamente por tejidos y fluidos corporales, especialmente las de última generación (de acción
larga). Estos incluyen el SNC, el tejido pulmonar, secreciones bronquiales, mucosa del seno maxilar, amígdalas,
líquido sinovial. La minociclina es el agente más liposoluble a pH fisiológico, y gracias a ello se consiguen niveles
suficientes de este antibiótico en la saliva y en las lágrimas para erradicar el estado de portador meningocócico.
También atraviesan la placenta y se acumulan en los huesos y dientes del feto. Hay que evitar su uso en la
lactancia y durante el embarazo.
Se eliminan por vía hepato-biliar, y por vía renal, en grado diferente según los preparados.
La mayoría de las tetraciclinas se deben administrar cuatro veces al día para mantener concentraciones
terapéuticas, pero minociclina se pueden dar en dos dosis y doxiciclina en una.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
FARMACOCINÉTICA DE TETRACICLINAS 1ª / 2ª GENERACIÓN
- Buena distribución tisular, especialmente minociclina (2ª generación). Se distribuyen bien: cuanto
más liposoluble, mejor, lo que significa que pueden acudir a determinados órganos (senos
maxilares, meninges, etc.), lo cual es positivo en el tratamiento de las infecciones.
- Atraviesa placenta, acumulación en huesos y dientes del feto. Hacen daño al feto porque se van
a acumular en los huesos y van a producir alteraciones en el feto y en niños pequeños.
- Eliminación renal (fundamentalmente las de 1ª generación) y hepato-biliar en grado diferente
según los preparados.

TOXICIDAD DE TETRACICLINAS 1ª / 2ª GENERACIÓN

Es la razón por la que, para muchas infecciones, ocupan una posición de segunda elección. Tienen
muchos problemas de toxicidad.
- Fotosensibilidad. Quiere decir que en las zonas expuestas al sol se puede producir una especie de
erupción cutánea. Es un problema bastante frecuente.
- Gastrointestinales (hasta un 15%): irritación, úlceras de esófago. Son sustancias muy irritantes
que causan tromboflebitis cuando se administran por vía iv y causan irritación gastrointestinal
cuando se administran por vía oral.
- Diarreas por superinfecciones por Clostridium difficile (alteración flora saprofita). Hay que tener
en cuenta que al ser antibióticos de amplio espectro, también van a destruir flora saprofita
bacteriana, y es un defecto común de los antibióticos, mayor cuanto más amplio es el espectro
de los microorganismos que tratan. Hay una forma peculiar de diarrea que es la colitis mucosa
por Clostridium difficile.
- La colitis mucosa por Clostridium difficile es un problema muy serio y requiere del uso
de otro antibiótico.
- Son captadas por huesos y dientes en formación: alteraciones en el crecimiento óseo y
alteraciones irreversibles en el esmalte dentario. Pueden detener el crecimiento cuando se
utilizan en niños y, sobre todo, se acumulan en los dientes deciduos, de modo que los fetos
nacen con los dientes de color grisáceo-parduzco. Nacen con problemas en la dentición.
- Hepatotoxicidad (degeneración grasa).
- Vértigos (minociclina). La minociclina, al ser bastante liposoluble, puede producir vértigos.
- Interacciones. Debido a la polaridad de los cationes divalentes, pueden provocar cierto grado de
interacciones. Las interacciones a nivel de la absorción se deben a su apetencia por calcio,
magnesio, etc. Las mezclas de agentes neutralizantes tenían cationes divalentes que se unen a
las tetraciclinas.
- Cuando se administran con agua, se alcanzan un determinado nivel plasmático, y
cuando se administran con leche, o conjunto con neutralizantes de la secreción ácida, los
niveles plasmáticos que se obtienen son muy bajos en comparación con los que tenían
que haberse obtenido.
Por tanto:
- Toxicidad importante, que limita la utilización terapéutica.
- En adultos, problemas gastrointestinales y cutáneos.
- En niños, alteraciones en la dentición y desarrollo óseo.
- ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADAS EN MUJERES EMBARAZADAS Y NIÑOS.

477
 B10. Farmacología antiinfecciosa

La fotosensibilidad es la reacción adversa más frecuente a nivel cutáneo.

Las reacciones gastrointestinales son frecuentes. Además se puede producir diarreas (por alteración
de la flora entérica) y ulceraciones esofágicas (si los pacientes las consumen con poco líquido).
En el 80% de los niños tratados con tetras se producía un oscurecimiento y manchas de color
amarillento a gris-marrón. Son más sensibles los dientes deciduos. También se produce hipoplasia del
esmalte dentario.
Se depositan en los huesos en formación, formando quelatos de tetraciclina-ortofosfato cálcico. Se
produce una disminución del crecimiento esquelético.
Hepatotoxicidad, rara pero potencialmente mortal (degeneración grasa del hígado)
Aumentan el nitrógeno ureico, por lo que agravan una I. Renal
Vértigo reversible con minociclina, especialmente en mujeres.

INTERACCIONES DE LAS TETRACICLINAS

- Disminuye mucho la absorción de tetraciclinas con los derivados lácteos, antiácidos y sales de
hierro. Hay que administrarlas con líquidos pero
nunca con cationes divalentes ni trivalentes.

- Los agentes inductores (algunos antiepilépticos y

etanol) acortan la vida media de mino/doxiciclina.
Los inductores enzimáticos aceleran el metabolismo,
con lo cual pueden disminuir los niveles plasmáticos
pero, sobre todo, acortar la duración de
concentraciones adecuadas a nivel de plasma.

- Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales (alteración de la flora intestinal y circulación

entero-hepática de etinil-estradiol). Se debe a que alteran la flora intestinal. Las segundas
descripciones de que los anticonceptivos hormonales orales perdían su eficacia cuando las
mujeres se trataban con antibióticos se hizo con estos fármacos.

- Antagonismo funcional con beta-lactámicos. Los beta-lactámicos (ej: amoxicilina) son

bactericidas, por lo que no se pueden mezclar. Un agente bacteriostático con un agente
betalactámico no se debe mezclar.

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
Conjugación en el hígado con ácido glucurónico, el fármaco conjugado pasa al intestino a través de la
bilis. En el intestino encontramos las glucuronidasas, que separan el
producto del glucurónico, y queda expuesto a volver a la circulación y
ejercer su efecto.
Es una manera de perpetuar la permanencia del fármaco en sangre. Se
prolonga la vida media.

478
 B10. Farmacología antiinfecciosa
El etinilestradiol es el estrógeno de base de los anticonceptivos hormonales orales y sigue este
mecanismo. Se administra en dosis de microgramos de forma bifásica y, a veces, trifásica en las dosis
mínimas para conseguir los efectos. Así, variaciones mínimas en su concentración va a hacer que pierda
efecto.

INDICACIONES DE TETRACICLINAS DE 1ª y 2ª GENERACIÓN

De primera elección en infecciones frente a gérmenes sensibles:
- Brucelosis.
- Cólera. El tratamiento es con doxiciclina normalmente en monodosis, por lo que se trata de un
tratamiento muy barato. Habría que tratar al paciente y a sus familiares. El cólera mata, sobre
todo a población infantil por deshidratación.
- Borreliosis (E. Lyme; fiebre recurrente).
- Rickettsiosis.
- Infecciones por Clamidias (también macrólidos).
- Otras: muermo (#EsperanzadelPozo); angiomatosis bacilar; granuloma inguinal inguinal.

Alternativas en muchos procesos: Neumonías Neumonías atípicas; tétanos; antrax; sífilis; peste;
gastroenteritis por Y. Enterocolítica y C. Yeyuni; helicobacter.

BRUCELOSIS: Se utilizan pautas de larga duración para reducir las recidivas: 6 semanas de
rifampicina (300/12h) + doxicilina (100/12h).
CÓLERA: Se administran tanto a los pacientes, como a sus familiares. Adultos Doxiciclina, 300 mg vía
oral dosis única.

TIGECICLINA
El problema de la resistencia se intento subsanar con este agente de 3º generación. Forma parte de un
fármaco de reserva en el ámbito hospitalario que se administra exclusivamente por vía parenteral para
infecciones habitualmente resistentes a tratamientos convencionales.
- Tetraciclina 3ª generación (Glicilciclinas).
- Diseñada para que no se generen resistencias.
- Sólo se administra por vía parenteral.
- Espectro amplio que incluye a gérmenes habitualmente resistentes a otros fármacos: S. aureus
resistente a meticilina -SAMR-; S. pneumoniae resistente a penicilina; enterococos;
enterobacterias productoras de betalactamasas – ❗excepto pseudomona aeruginosa ❗️-;
anaerobios, incluido el C. difficile, y patógenos intracelulares.
- La pseudomona aeruginosa es una de los microorganismos más difíciles de tratar. Este
antibiótico, que es muy eficaz y tiene un espectro muy amplio (cubre todas los
patógenos), no consigue lidiar con la pseudomona aeruginosa.
- Actividad bacteriostática. Sigue teniendo actividad bacteriostática. Se recomienda asociarla a otro
antibiótico. Habrá que tener precaución a la hora de utilizarla en el tratamiento de infecciones
graves en pacientes con las defensas disminuidas.

479
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Indicaciones (infusión parenteral): infección complicada de piel y partes blandas, e infección

intraabdominal complicada (asociada a un fármaco antipseudomona). Suelen ser infecciones
graves y del ámbito hospitalario.
- Toxicidad. Gastrointestinal, pancreatitis. Otros. Es esperable que tenga la misma toxicidad que
las otras tetraciclinas pero, como se utiliza en ambientes muy controlados, no se han expresado
en problemas de crecimiento, acumulación en hueso, etc. Lo que sí que se ha expresado son las
pancreatitis, que es un cuadro que puede llegar a ser muy severo.

La FDA ha publicado una alerta sobre el uso en monoterapia para infecciones graves de tigacyl
(tigeciclina): [Link]
- Su recomendación es que, de entrada, se “consideren” otras alternativas a tigeciclina en las
infecciones graves.
- Ventajas:
- Su amplio espectro, que cubre prácticamente todo, incluido SAMR (Staph. Aureus
Meticilin Resistente), Acynetobacter, enterobacterias productoras de BLEAS, excepto
Pseudomona. Este espectro de acción tan amplio le da una gran versatilidad para su
uso en pacientes graves, y la hace una alternativa interesante en diversas situaciones.
- Su perfil de seguridad, no precisando ajustes en insuficiencia renal ni hepática.
- El efecto sinérgico con otros antibióticos como amikacina y piperacilina-tazobactan.
- Inconvenientes:
- Es un antibiótico bacteriostático, lo que significa que inhibe el crecimiento bacteriano,
y precisa de la inmunidad del paciente para acabar con el microorganismo.
- No cubre Pseudomona . Por lo que es imprescindible , en las infecciones nosocomiales,
y más aún en las graves, asociar un antipseudomónico.
- Su efecto pancreático, que lo desaconseja en pancreatitis.
- También se ha descrito un aumento del INR.

OTROS ANTIBIÓTICOS
LINEZOLID
Pertenece al grupo de las oxazolidinonas (no
hay que aprenderse el grupo químico).
Es también un antibiótico bacteriostático.

Mecanismo de acción
- Inhibe la síntesis proteica de las
bacterias uniéndose a la subunidad
50S, inhibiendo el complejo de iniciación
70S.
- Inhibe el acoplamiento de la subunidad
30S a la subunidad 50S y el RNAm (es
un paso anterior al de las
tetraciclinas).

480
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Es un paso anterior al de las tetraciclinas. Este inhibe la formación del ribosoma con el RNA de
transferencia.
- Efecto bacteriostático, bactericida frente a algunos gérmenes.
- Escasas resistencias.

Se une a la subunidad ribosómica 50S. Su lugar de inhibición tiene lugar en un sitio muy próximo al
sitio de interacción 50S-30S, inhibiendo la formación del complejo de iniciación 70S. Este mecanismo
de acción exclusivo explica que no se hayan producido resistencias cruzadas con otros antibióticos.

Espectro
Está limitado por problemas de penetración a:
- Cocos Gram (+) resistentes a otros tratamientos (Estafilococo Aureus Meticilin-Resistente;
Estreptococo Pneumoniae Penicilin-Resistente; Enterococcus Faecalis y Faecium resistente a
Vancomicina). Incluye a todos los coco gram + (resistentes y no resistentes).
- El neumococo es en muchos casos resistente a las tetraciclinas.
- Los enterococos faecalis y faecium tienen una resistencia natural a los antibióticos.
- Micobacterias (tuberculosis y otras). Es una alternativa en la tuberculosis, porque tiene
actividad contra el mycobacterium tuberculoso. En algunos regímenes antituberculosos se puede
y se debe utilizar.

No puede ser de primera elección porque este antibiótico hay que reservarlo en caso de la aparición de
resistencias.

Indicaciones
- Neumonías nosocomiales (Estafilococo Aureus Meticilin-Resistente).
- Infecciones en piel y tejidos blandos.
- Indicación sólo para uso hospitalario.

Cinética
- Posibilidad de administración parenteral y oral (biodisponibilidad 100%). Es uno de los pocos
agentes farmacológicos que tiene una biodisponibilidad oral de casi el 100%.
- Eliminación hepática y renal. No requiere ajuste de dosis en IR. Va a ser un estado habitual en
pacientes hospitalarios graves en un estado de sepsis o con posibilidad de progresar a fallo
multiorgánico. Tendría la ventaja de que no se acumularía en caso de IR porque se elimina en
parte por vía hepática.
- Accede a LCR, por lo que accede bien al SNC.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Toxicidad
- ❗Mielosupresión❗ (anemia, leucopenia, trombocitopenia). Esto obliga a hacer controles
periódicos semanales de hemograma.
- Actividad IMAO (inhibidor reversible MAO-A y MAO-B):
- Síndrome serotonérgico (asociación con ISRS, meperidina).
- Hipertensión en asociación con aminas simpaticomiméticas.
- Otros problemas menos específicos son:
- Sobreinfecciones bacterianas (candidiasis, diarreas).
- Náuseas, vómitos.

SÍNTOMAS DEL SÍNDROME SEROTONÉRGICO DE INTENSIDAD MODERADA

Es un síndrome grave que incluye manifestaciones vegetativas (HTA, taquicardia, sudoración),
movimientos de las extremidades con hiperreflexia, mioclonías, un estado de agitación, y a veces un
aumento de la temperatura.

Se debe desde el punto de vista fisiopatológico a un incremento de la concentración sináptica de

serotonina, lo que puede tener expresión a nivel central y periférico. Las manifestaciones son
polisintomáticas.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 44. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR. BETALACTÁMICOS

BASES DE LA SELECTIVIDAD DE LOS ANTIMICROBIANOS

- Para ser eficaces, los antibióticos han de ser tóxicos para las bacterias e inocuos para el
huésped.
- Ello depende de que existan diferencias bioquímicas y estructurales explotables entre las
bacterias y el huésped.
- Unos de los elementos más diferenciadores entre las células procariotas (bacterias) y eucariotas
(huésped) es la PARED CELULAR BACTERIANA.

La toxicidad diferencial significa que son letales para las bacterias pero no para las células del huésped.

ESTRUCTURA BÁSICA DE LA PARED CELULAR

Es una estructura de recubrimiento por fuera de la membrana
plasmática. Es una especie de malla protectora compuesta por 2
aminoazúcares: N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico. Están
unidas transversalmente por cadenas polipeptídicas. En conjunto,
este polímero mixto se llama peptidoglicano o glucopéptido o
mureína

El grosor de la pared condiciona la tinción de las bacterias, y ello

es importante porque la patogenicidad de las bacterias depende a
su vez de que sean cocos, bacilos, etc. Hay infecciones que serán
producidas por un tipo específico de bacterias.

A diferencia de las células eucariotas, a sofisticación de una bacteria está en sus envolturas. La pared
celular se encuentra por fuera de la membrana citoplasmática. Es una pared celular rígida, que está
presente en todas las bacterias, con excepción de los micoplasmas.

La estructura y función de la pared celular es tan especial que constituye una característica distintiva
de las células procariotas, que no posee ningún otro ser vivo. La pared celular desarrolla funciones
vitales para la bacteria. La presencia de pared protege a la bacteria de la diferencia de presión
osmótica entre el medio interno de la bacteria y el medio externo. De no existir la pared, la bacteria
estallaría. Funciona además como una barrera para sustancias tóxicas químicas y biológicas
presentes en el medio externo. La rigidez de la pared celular es la que proporciona la forma a la
bacteria.

483
 B10. Farmacología antiinfecciosa

CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS POR TINCIÓN DE GRAM

Existen dos tipos de pared bacteriana, que pueden diferenciarse por sus características tintoriales. A
principios del siglo XX el danés Hans Christian Gram utilizó por primera vez un método de tinción que
permitió dividir a las bacterias en dos grupos:
1. Aquéllas capaces de retener el colorante cristal violeta luego de la decoloración con
alcohol-acetona: Gram positivas.
2. Aquellas que pierden el colorante por decoloración: Gram negativas

BACTERIAS GRAM +
Se retiene la tinción porque la pared celular de estas bacterias se
diferencia a las de las Gram -. Si hiciéramos un corte transversal, nos
encontraríamos con que la pared celular está conformada por múltiples
capas.

Como la pared celular es muy gruesa, son resistentes a la decoloración.

Por encima nos encontramos con enzimas que han producido las
bacterias, que son las beta-lactamasas, que intentarán romper el anillo de
los antibióticos beta-lactámicos.
Nuestros fármacos se van a encontrar con que las bacterias
en un primer lugar pueden haber sintetizado beta-lactamasas
para destruirlos, y luego tienen que atravesar una gruesa
pared para llegar a las PBP (proteínas fijadoras de penicilina)

484
 B10. Farmacología antiinfecciosa

La pared celular está compuesta por un polímero mixto denominado peptidoglicano, glucopéptido o
mureína. Esta polímero esta formado por una cadena lineal de dos aminoazúcares alternados,
N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. A cada residuo de ácido murámico se halla ligado un
tetrapéptido compuesto de D y L-aminoácidos alternados. Aproximadamente un tercio de los
tetrapéptidos presentes intervienen en la unión lateral entre cadenas adyacentes de mureína.
Algunas de estas cadenas tetrapeptídicas se unen entre sí por medio de otros péptidos cortos que
forman puentes cruzados entre las cadenas de aminoácidos. Las cadenas de mureína unidas por esos
puentes peptídicos resulta en una súper molécula gigante única que envuelve a la bacteria y forma la
sólida y rígida pared.

Las células procariotas Gram (+) presentan una pared celular con varias capas de peptidoglicano,
mientras que las Gram (-) la pared es más fina, y además tienen otra membrana celular exterior,
que deberá ser atravesada por los antibióticos (habitualmente a través de las porinas) para acceder a
su sitio de acción.

BACTERIAS GRAM-
La estructura básica de la pared celular
en las gram - es mucho más fina. Hay
una única capa o, como mucho, 2 capas.
Por fuera hay otra membrana, otra
barrera protectora externa. Así, los
antibióticos que luchen contra estas
bacterias tendrán que ser capaces de
resistir a las porinas presentes en la
membrana externa a la pared bacteriana
y acceder a las proteínas fijadoras de
penicilinas o PBPs.

Solamente aquellos cuya estructura, cuya

carga y cuyo tamaño molecular quepa por esas porinas, estará en condiciones de acceder a las PBP.

Por tanto, hay estructuras básicas diferentes entre las bacterias que condicionan alguna característica
microbiológica como la tinción, pero que también limitan los planes terapéuticos, porque no todos los
antibióticos tienen la misma posibilidad de unirse a las PBP. Las Gram - se lo ponen incluso más difícil.

La pared celular está compuesta por un polímero mixto denominado peptidoglicano, glucopéptido o
mureína. Esta polímero esta formado por una cadena lineal de dos aminoazúcares alternados,
N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. A cada residuo de ácido murámico se halla ligado un
tetrapéptido compuesto de D y L-aminoácidos alternados. Aproximadamente un tercio de los
tetrapéptidos presentes intervienen en la unión lateral entre cadenas adyacentes de mureína.
Algunas de estas cadenas tetrapeptídicas se unen entre sí por medio de otros péptidos cortos que

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

forman puentes cruzados entre las cadenas de aminoácidos. Las cadenas de mureína unidas por esos
puentes peptídicos resulta en una supermolécula gigante única que envuelve a la bacteria y forma la
sólida y rígida pared.

Las células procariotas Gram (+) presentan una pared celular con varias capas de peptidoglicano,
mientras que las Gram (-) la pared es más fina, y además tienen otra membrana celular exterior,
que deberá ser atravesada por los antibióticos (habitualmente a través de las porinas) para acceder a
su sitio de acción.

EFECTOS
- La inhibición de la síntesis de la
pared celular provoca la lisis
bacteriana. La célula estalla. Es
incompatible con la supervivencia de
la bacteria.

- Ello produce un efecto bactericida. Si

una colonia bacteriana se está
multiplicando de manera
logarítmica, que es como lo haría libre de
antibiótico, cuando se introduce un antibiótico de
este tipo, bactericida, que produce la lisis de la
bacteria, lo que se produce es una reducción hacia
la aniquilación de la población bacteriana. Es lo que
se denomina bactericida, y lo diferenciamos del
efecto bacteriostático (línea amarilla, se detiene el
crecimiento bacteriano en el tiempo).

El efecto bacteriostático es el efecto de la mayoría de los

antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas.

El efecto de un antibiótico puede ser:

- Nulo, por lo que la bacteria se seguía reproduciendo
indefinidamente.
- Detenga el crecimiento bacteriano, de modo que las defensas propias del organismo sean
capaces de destruir a las bacterias.
- Sean muy eficaces y sean capaces de destruir y aniquilar las colonias bacterianas.

486
 B10. Farmacología antiinfecciosa

CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS

Según forma:
- Coco. Esféricos.
- Bacilo. Forma de bastón.
- Escherichia coli (bacilo gram -).
- Espiroqueta. En forma de espiral.

Según su metabolismo:
- Aerobias. Siempre necesitan oxígeno.

- Anaerobias (no hay que aprenderse los nombres de la imagen). Pueden sobrevivir en medios sin
oxígeno. En el organismo, se encuentran en la flora saprófita en el intestino. También hay
bacterias anaerobias y aerobias facultativas (son capaces
de sobrevivir con oxígeno y sin oxígeno) en la boca.
- Clostridium y bacteroides: Tracto GI bajo.

Las que vamos a ver a continuación son anaerobias.

COCOS GRAM +
- Estreptococos.
- Estreptococo Pneumoniae o Neumococo (Neumonía típica adquirida en la
comunidad). Estreptococo neumónico gram +.
- Estreptococo pyogenes (Faringitis supurativa). Es fácil de tratar con
penicilina y es responsable de las amigdalitis pultáceas.
- Otros.

- Estafilococos
- Estafilococo Aureus (infecciones de la piel e infecciones nosocomiales). Forman racimos
que al microscopio se ven de color dorado. Son famosos porque dan muchos problemas
de resistencia. De entrada se encuentra en la piel, de manera saprofita y armónica. El
problema se da cuando entra al torrente sanguíneo, pudiendo producir infecciones muy
severas. El estafilococo Aureus es algo con lo que tener cuidado cuando se hacen cirugías
ortopédicas.
- Cuando entra en el torrente sanguíneo podría producir infecciones muy severas.
- Es uno de los gérmenes con los que hay que tener cuidado en las cirugías
ortopédicas. Es un patógeno especialmente peligroso porque se ha caracterizado
por generar rápidamente resistencias a las penicilinas.
- Otros.

- Diplococos
- Enterococo Faecium y Faecalis (infecciones graves, resistencia a los
antibióticos). Son un problema de tratamiento.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

COCOS GRAM -
- Diplococos.
- Neisseria meningitidis (Meningitis).
- Neisseria Gonorrhoeae (Gonococia)
- Branhamella catarralis (infecciones de vías respiratorias altas). (foto).

BACILOS GRAM (+)

- Bacillus anthracis (carbunco)
- Listerias (Listeriosis)
- Otros: Erysipelothrix, Corynebacterium diphtheriae, Nocardias

BACILOS GRAM (-)

- Enterobacterias: Escherichia Coli (infecciones urinarias; principal responsable de las cistitis no
complicadas en la mujer), Shigella, Salmonella, Klebsiella, Serratia, Proteus, etc.
- Pseudomona aeruginosa. Tiene unas porinas especiales y genera unas beta-lactamasas. Pocos
antibióticos son los que afectan a este patógeno.
- Haemophilus influenzae.
- Brucella.
- Legionella.

OTROS (PATÓGENOS INTRACELULARES)

- Ciclo replicativo intracelular (infecciones persistentes, inaccesibles a los anticuerpos)
- Clamidias.
- Mycoplasmas.
- Rickettsias.
- Coxielas.

Productores de neumonías atípicas y también infecciones genitourinarias, entre otros cuadros. Son más
resistentes a la inmunidad humoral.

Chlamydia es un grupo de bacterias de tamaño pequeño (en relación a otras bacterias) y forma
esferoidal. Su principal característica es el ciclo replicativo intracelular, lo cual las convierte en
parásitos obligados.
Presentan una pared celular tipo gramnegativo (membrana externa), sin embargo, el peptidoglicano
está ausente o casi imperceptible (a pesar de tener genes para su síntesis).

Legionella o Legionela, es una bacteria Gram negativa con forma de bacilo. Viven en aguas
estancadas con un amplio rango de temperatura. Su crecimiento se ve favorecido por la presencia de
materia orgánica. Requiere oxígeno para respirar y posee un flagelo para desplazarse.
En lo concerniente a taxonomía; existen 48 especies dentro del género Legionella, y un total de unos
78 serotipos de los cuales el más importante, por sus implicaciones médicas, es la especie Legionella

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

pneumophila La especie Legionella pneumophila produce la enfermedad del legionario o Legionelosis.

Clamidias, micoplasmas y ritketsias: pequeño tamaño; parásitos intracelulares.

FARMACOLOGÏA
BETALACTÁMICOS
- Penicilinas. El anillo betalactámico está unido a un anillo de 5 átomos y otros radicales.
- Cefalosporinas. Tienen una anillo betalactámico y otro anillo asociado hexagonal (primas de las
penicilinas).
- Carbapenemes. El anillo betalactámico junto a otro asociado (primas segundas de las
penicilinas).
- Monobactámicos. Se diferencia de los demás porque estos solo tienen un anillo, que es el más
importante: el betalactámico.

Todos tienen el mismo mecanismo de acción.

MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la última fase (transpeptidación) de la síntesis de la pared celular. La última fase es la fase de
anclaje entre unas cadenas que tienen una estructura en una dimensión, y otra cadena de
tetrapéptidos. Esa última fase de transpeptidación se inhibe de manera irreversible por estas
sustancias. Como resultado, la pared celular no se forma bien, por lo que se puede romper y producir la
lisis osmótica de la bacteria. El interior tiene una carga osmótica mayor que el exterior, por lo que se
protegen por sus paredes celulares. Cuando la pared falla, entra agua en el interior de las bacterias y
mueren por lisis osmótica.

Los betalactámicos inhiben la reacción de transpeptidación en la última fase de la biosíntesis de la

mureína. Se unen de manera irreversible e inactivan a la enzima transpeptidasa. La actividad
transpeptidasa reside en algunas de las proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs), que son diferentes
según las especies bacterianas y se ubican en la cara externa de la membrana plasmática.

Por lo tanto, para ejercer su acción los betalactámicos deberán acceder a las PBP

Observar cómo la estructura de estos antibióticos en su anillo betalactámico es similar a la del

dipéptido D-Ala-D-Ala, que es el sustrato natural reconocido por las transpeptidasas en la reacción de
entrecruzamiento del peptidoglucano o mureína.

489
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Efecto bactericida en fase de crecimiento activo. Es lo habitual, que la bacteria esté

multiplicándose.
Si se asocia una tetraciclina con un beta-lactámico haría que los beta-lactámicos no pudieran
actuar. Si una población bacteriana detiene el crecimiento y no está sintetizando nuevas
paredes celulares, quedarían insensibles al tratamiento con los betalactámicos.

- Efecto tiempo-dependiente → importancia de cumplir la pauta posológica. El efecto de cualquier

fármaco es dependiente de su dosis (a más dosis, más concentraciones plasmáticas que se
correlacionan con una curva dosis respuesta).

Esa norma general se salta en este caso. Los

aminoglucósidos tienen efecto pico-dependiente: a más
pico (Cmax), más efecto bactericida. Pero con los
betalactámicos el efecto no depende tanto de una alta
concentración plasmática: se administra una dosis de
antibiótico, y luego los niveles plasmáticos disminuirían.
Hay que dar las dosis necesarias para que se mantenga
por encima de la mínima dosis inhibitoria. Una vez
superado el dintel, la administración de más dosis no
aumenta el efecto terapéutico pero sí aumenta el riesgo
de toxicidad.

Aquí lo importante es el intervalo de dosis: el tiempo en el

que una dosis se mantiene por encima de determinado
valor. Al sujeto que le he prescrito una pauta de amoxicilina-clavulánico para un flemón, y le
decimos que tome un comprimido de 850 mg a la noche, y se le olvida tomarla, no podría tomar
dos a la mañana: no se cumple el principal postulado, que es que ante infecciones tratadas con
betalactámicos, debe haber un mantenimiento de los niveles plasmáticos constante, que supere
la mínima dosis inhibitoria.

No se puede acumular dosis y hay un problema: durante el periodo de la noche el sujeto ha

estado sin los niveles necesarios de antibiótico.

La tendencia en los aminoglucósidos es incluso a juntar dosis ya que el objetivo es obtener el

máximo pico plasmático. Con los betalactámicos, lo que nos interesa es que cuando se
administre el fármaco, pasado un tiempo, tenga cobertura, de manera que si el fármaco tiene
una vida media corta, debo darle otra dosis, porque durante todo el tiempo que el sujeto está
con la infección, necesita cobertura antibiótica con estos fármacos.

Son bactericidas que actúan en fase de crecimiento celular. La eficacia es tiempo-dependiente, ya que
la eficacia del antibiótico se manifiesta a concentraciones 4-5 veces superiores el la CIM.

490
 B10. Farmacología antiinfecciosa

MECANISMOS DE RESISTENCIA
- INACTIVACIÓN DEL BETALACTÁMICO MEDIANTE LAS ENZIMAS BETALACTAMASAS
- Cromosómicas.
- Adquiridas mediante plásmidos (más peligrosas, porque pasan de un microorganismo a
otro, ej. BLEE – betalactamasas de espectro extendido).

Las bacterias introducen en su código genético una instrucción de síntesis de una proteína inactivadora
de los betalactámicos que pasan a las futuras generaciones bien por mutación cromosómica o bien por
una manera mucho más eficiente: plásmidos (material genético extracromosómico que puede ser
captado por bacterias del mismo grupo o de distintos grupos).

Las betalactamasas de espectro extendido son un problema, sobre todo hospitalario. Pueden producirlas
la Escherichia coli o las shigella shigellas.

- ALTERACIÓN DE LOS SITIOS DE ACCIÓN (PBP). Si el antibiótico para unirse debe unirse a un
sitio de acción denominada PBP, si el patógeno consigue alterar esa diana, es un mecanismo
muy bueno para generar resistencias.
- Staphylococcus aureus meticilin-resistente (SAMR), PBP de muy baja afinidad por
penicilina.
- Enterococos resistentes naturalmente a muchas betalactámicos por presentar una
forma “especial” de PBP (PBP5) Puede aumentar su expresión si se exponen al
antibiótico, como mecanismo compensador por inhibición de resto de PBP.

Si el patógeno consigue modificar esa diana, es un mecanismo muy bueno para generar resistencia. Por
aquí es por donde empezó a hacer resistencias el Staphilococcus aureus.

- ALTERACIÓN DEL ACCESO AL INTERIOR BACTERIANO. Pueden generar mecanismos para

expulsar el antibiótico (lo vimos con las tetraciclinas).
- Alteración de la porina (Enterobacterias y Pseudomona aeruginosa). En el caso de las
Gram -, necesitaban acceder por esas porinas para llegar a su sitio de acción.

491
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Bombas de flujo. Pueden generar mecanismos para expulsar el antibiótico al generar

proteínas que actúan como bombas de flujo (expulsan el antibiótico hacia afuera).
También pueden producir alteraciones de las porinas: el poro por el que los antibióticos
necesitaban acceder en las gram (-) para acceder a su sitio de acción).

PENICILINAS
CLASIFICACIÓN
- Penicilinas naturales. Mejoran características cinéticas. El objetivo de este grupo era mejorar las
características farmacocinéticas de la penicilina.
- Bencilpenicilina (penicilina G). Tienen una serie de limitaciones.
- Fenoximetilpenicilina (penicilina V).
- Penicilinas depot: Bencilpenicilina procaína / bencilpenicilina benzatina.

- Penicilinas semisintéticas. Mejoran el espectro antimicrobiano

- Cloxacilina
- Ampicilina/amoxicilina (aminopenicilinas)
- Piperacilina

Al principio se obtenían de estructuras naturales. Más tarde, tras conocer la estructura, se modificó la
estructura original para mejorar sus aspectos farmacocinéticos y/o farmacodinámicos.

La penicilina benzatina resulta útil para el tratamiento de la sífilis, dado que el Treponema pallidum
es un organismo de división muy lenta

PENICILINA G
Características farmacocinéticas
- Pobre absorción oral. Se degrada por la acidez del medio. Se administra por vía parenteral.
↓
Se estudia un poco más los hongos productores de penicilina ante el rollo que era administrar
por vía parenteral, y así obtuvieron la FENOXIMETILPENICILINA (PENICILINA V). Penicilina ácido
resistente. Se puede administrar por vía oral.

- Vida media breve (1 dosis/4h, iv) de la Benilpenicililna (Penicilina G). Cuando se administra una
dosis de penicilina G por vía im, rápidamente la dosis baja. Cuando se administra por vía oral, el
pico plasmático es menor (aunque nos importa poco) y los niveles se mantienen durante más
tiempo.
↓
- Bencilpenicilina procaína / Bencilpenicilina benzatina. Son preparados depot que se
administran por vía intramuscular.
- Bencilpenicilina procaína: 1 dosis/día.

492
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Bencilpenicilina benzatina: 1 dosis/mes. Ciertamente los niveles plasmáticos

resultantes no son muy altos, pero son suficientes para el tratamiento de
algunas infecciones, como la sífilis. El agente productor de la sífilis tiene una
multiplicación lenta, por lo que somos capaces de captar la replicación de todas
estas bacterias manteniendo un nivel bajo de estos antibióticos
administrándolos mensualmente.

- Otras características farmacocinéticas:

- Alta unión a proteínas plasmáticas.
- Excreción por vía renal sin metabolizar (por secreción tubular activa). Una estrategia que
ya no se utiliza pero, en su momento, se utilizó, fue asociar la penicilina al probenecid
para inhibir la secreción tubular activa y evitar que la penicilina G se excretara y
conseguir que permaneciera durante más tiempo en el organismo.
- Atraviesa mal la BHE (mejor cuando las meninges están inflamadas). Como ocurre con
muchos antibióticos, las meninges hacen barrera, pero cuando hay un cuadro de
meningitis se pueden atravesar mejor.

Espectro antibacteriano de la penicilina G

- Cocos Gram (+). Para muchos ya no sirve.
- Estreptococo.
- No estafilococo aureus y enterococcus.

- Cocos Gram (-). Para estas ya no funcionan.

- N. meningitidis.
- N. gonorroeae.

- Anaerobios. Algunos también son sensibles a la penicilina.

- Fusobacterium.
- Peptostreptococcus.
- Bacterioides.
- Clostridium tetani.
- Clostridium perfringens (gangrena gaseosa).

- Otros.
- Treponema pallidum (SÍFILIS).
- Listerias.
- Corynebacterium diphteriae.

Es necesario ampliar este espectro tan limitado.

493
 B10. Farmacología antiinfecciosa
PENICILINAS SEMISINTÉTICAS DE ESPECTRO AMPLIADO
Cloxacilina
Responde a la serie de terror que nos ha planteado el Estafilococo aureus, que en un principio era muy
sensible pero que al poco tiempo comenzó a sintetizar beta-lactamasas.
La cloxacilina es la que se desarrolla para tratar infecciones causadas por Estafilococo aureus que han
desarrollado resistencia a las penicilinasas.
- Penicilina resistente a las penicilinasas producidas por Estafilococo aureus.
- Administración iv en infecciones sensibles (SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina).

Resistencias del E. Aureus

Se hizo necesario el uso de nuevos antibióticos: la meticilina (que fue retirada del mercado porque
produce fallo renal) y la cloxacilina. Se han desarrollado otros betalactámicos.

En la siguiente temporada, ya no solo produce penicilinasas, sino que también alteran los puntos de
unión a la penicilina: los PBPs, por lo que tendremos que utilizar otro grupo de antibióticos. Este
patógeno se conoce como staphylococcus aureus meticilin-sensible y staphilococcus aureus
meticilin-resistente (que es la variante verdaderamente problemática).

Aminopenicilinas: Ampicilina /Amoxicilina (semisintéticas)

Surgió ante el desarrollo de una generación de sustancias más activas, sobre todo para patógenos Gram
-, productores de beta-lactamasas.
- Mejor actividad antibacteriana hacia gérmenes implicados en infecciones respiratorias.
- Ampicilina, parenteral y oral. Circulación enterohepática. Es una ventaja para el tratamiento de
infecciones biliares, aunque la biodisponibilidad por vía oral no es muy buena.
- Amoxicilina, mejor absorción vía oral. Asociación muy frecuente con clavulánico en el tratamiento
de muchas infecciones.

Piperacilina
Es un ala enorme para el abordaje de infecciones muy serias. Es un antibiótico de reserva, reservísima.

494
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Penicilinas de muy amplio espectro (cocos Gram + excepto SARM: Staphylococcus aureus
resistente a meticilina; cocos gram-; bacilos gram (-): enterobacterias, pseudomona aeruginosa).
- Eliminación biliar-entérica. A nivel del intestino puede arrasar con la flora saprofita, lo que da
lugar a uno de los principales efectos indeseables: colitis membranosa o pseudomembranosa
por clostridium difficile.
- Puede producir diarreas por superinfección (Clostridium difficile) y neutropenias.
- Tratamiento de infecciones graves (hospitalarias) y/o en pacientes neutropénicos. En pacientes
neutropénicos hace falta en el tratamiento empírico un antibiótico bactericida. Si el proceso
infeccioso no está muy filiado, debe ser de muy alto espectro para que lo cubra casi todo.

*SASM= Staphylococcus aureus sensible a meticilina

**SARM= Staphylococcus aureus resistente a meticilina

Amoxicilina: Mejor actividad antibacteriana frente a algunos Gram (-) (Hemophilus infuenzae no
productor de betalactamasas) y Gram (+) (neumococo), implicados en infecciones respiratorias
(Neumonías neumocócicas y Neumonías Adquiridas en la Comunidad)

INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

A veces para aumentar la actividad bactericida, se administra junto con otro antibiótico débil que apenas
tiene acción antibiótica, pero se ofrece como víctima en este proceso: son inhibidores irreversibles de las
betalactamasas. Es el caso del ácido clavulánico, y el tazobactam.

El clavulánico y el tazobactam son inhibidores irreversibles de las betalactamasas que generan las
bacterias, siendo algunas de espectro extendido y cuya acción es impedir la acción del agente patógeno, y
de otros.

ÁCIDO CLAVULÁNICO (+ AMOXICILINA)

- Inhibidor suicida. La beta-lactamasa se encarga de unirse al clavulánico o al tazobactam, lo que
ocasiona una unión irreversible y la betactamasa queda totalmente aniquilada, lo que deja vía
libre a la acción de los beta-lactámicos.
- Administración oral.
- Gran eliminación biliar entérica: diarreas (maría p.).
- Aumenta el espectro de amoxicilina en infecciones respiratorias (vías respiratorias altas)
producidas por gérmenes productores de betactamasas y en infecciones de partes blandas.

ACIDO CLAVULÁNICO. Contiene un anillo betalactámico, pero no tiene actividad antimicrobiana. Sin
embargo, la similitud en la estructura química permite a la molécula interactuar con la enzima
betalactamasa secretada por ciertas bacterias. Se comporta como un inhibidor suicida, uniéndose de
manera irreversible al sitio activo de la betalactamasa.
En nuestro país se dispone de la combinación de amoxicilina-clavulánico que a dosis de 875-1g cada 8
horas oral/intravenosa puede usarse para el tratamiento de pacientes con infecciones respiratorias

495
 B10. Farmacología antiinfecciosa

por microorganismos productores de betalactamasas (H. infuenzae y Moraxella catarrhalis), así como
en infecciones de partes blandas e intraabdominales no graves.

TAZOBACTAM (+ PIPERACILINA)
- Son preparados a dosis fijas. El objetivo es reforzar y ampliar el espectro de la piperacilina.
- La asociación es activa frente a enterobacterias productoras de betalactamasas, Pseudomona
aeruginosa y estreptococos.
- Vía parenteral, tratamiento empírico de infecciones graves hospitalarias.
- Gran eliminación biliar entérica: diarreas.

TAZOBACTAM. Inhibidor de diversas betalactamasas

REACCIONES ADVERSAS DE LAS PENICILINAS

- Hipersensibilidad (incidencia del 1-5%).
Tiempo de aparición, gravedad y expresión clínica variable (reacciones anafilácticas graves y
raras (0,2%), erupciones cutáneas por ampicilina, etc.). Pocas veces es muy grave, pero puede dar
reacciones anafilácticas.

Tienen un anillo betalactámico, por lo que es una alergia cruzada a todos los betalactámicos. El
más raro, el grupo de los monobactámicos, puede librarse. Es cruzada para todos
(cefalosporinas, carbapenems, etc.).

- Gastrointestinales.
Diarreas por superinfecciones (incluido Clostridium difficile) más frecuentes con preparados de
amplio espectro o de eliminación biliar-entérica.
Dentro de las diarreas por superinfecciones destaca la colitis pseudomembranosa, producida por
un anaerobio: Clostridium difficile.

- Hepatotoxicidad.
Asociada más frecuentemente al uso de Amoxicilina-Clavulánico, de tipo colestásico.

- Encefalopatía.
Especialmente en pacientes con epilepsia y cuando alcanzan altas concentraciones en LCR.
Cuando se administran a altas dosis por vía iv pueden causar epilepsia.

- Otras.
Alteraciones hematológicas (piperacilina), nefritis intersticial (meticilina, por lo que se utiliza
cloxacilina, que no la produce).

496
 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 45. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR 2.

BETALACTÁMICOS
- Penicilinas.

- Cefalosporinas.

- Carbapenems.

- Monobactámicos.

CEFALOSPORINAS
Tienen un anillo beta-lactámico, por lo que
muchas betalactamasas las van a poder degradar y la hipersensibilidad producida por las penicilinas
también se va a expresar en el caso de las cefalosporinas, porque son similares estructuralmente.
- Mecanismo de acción común para todos los beta-lactámicos. Es igual al de las penicilinas.
Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana en la fase tardía, siendo un efecto
dosis-dependiente.

La eficacia clínica se correlaciona con la obtención de una concentración de antibiótico libre de

4-5 veces superior a la CMI y la persistencia por encima de ésta durante el 60-70% de intervalo
(no hace falta memorizar) entre dosis consecutivas (actividad tiempo-dependiente). La actividad
es tiempo-dependiente, lo que condiciona la posología. Si el antibiótico hay que administrarlo
cada 6 horas vía iv, no puede olvidarse. Es muy importante.

- Varias generaciones de cefalosporinas, cada una supera a la anterior desde el punto de vista del
espectro antibacteriano frente a Gramnegativos. El objetivo de cada generación es ofertar
antibióticos cada vez mejores en cuanto a ESPECTRO. El objetivo es desarrollar antibióticos ante
la insistencia creciente de resistencias, por lo que buscamos fármacos con:
- Mayor afinidad por las PBPs. Algunos patógenos dejan de tener afinidad o generan PBPs
alteradas.
- Incremento penetración a través de la membrana.
- Aumento de resistencia a la hidrólisis por beta-lactamasas. Capaces de resistir la
degradación.

En cada generación hay varios preparados comercializados. Nos vamos a quedar con los mínimos
posibles.

497
 B10. Farmacología antiinfecciosa
1ª GENERACIÓN
- CEFAZOLINA. Es el mayor representante, aunque solo se puede dar por vía parenteral.
Se utiliza por vía intravenosa en la profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica primaria y cirugía
cardiaca y en general en la prevención de la infección de la herida quirúrgica mediada por SASM.

Se utiliza en la profilaxis quirúrgica, NO EN EL TRATAMIENTO. En el tratamiento se puede usar

esta u otra, pero en la profilaxis se usa la cefazolina para evitar la infección de la herida, que
probablemente esté desarrollada por un estafilococo, que es resistente a la penicilina.

Hay que proteger al paciente de una posible infección de la herida, que es probable que esté
causada por un estafilococo. Se puede administrar este fármaco, que tiene buena actividad
frente a estafilococos gram (+) y algunos gram (-).

- CEFADROXILO (no lo ha dado).

- Vía oral, t1/2 más larga (1 dosis/12h).
- Espectro e indicaciones semejantes a la anterior

2ª GENERACIÓN
- CEFUROXIMA. Mejor ante los Gram -. Se puede administrar por vía oral, por lo que se puede
hacer uso de ella en infecciones no excesivamente graves de vías respiratorias y urinarias.
- Disponible oral y parenteral.
- Semejante a las de primera generación.
- Utilidad en profilaxis quirúrgica. Infecciones de vías respiratorias altas, abdominales y
urinarias.

- CEFOXITINA. Mejor ante los anaerobios.

- Parenteral.
- Mayor actividad frente a Gram- y menor frente a Gram (+). Actividad frente a muchos
ANAEROBIOS (cavidad abdominal). Tiene mejor actividad frente a los Gram (-)
(anaerobios), pero va perdiendo actividad frente a los Gram (+).
- Utilidad en tratamiento de infecciones intraabdominales (bacterias Gram- y anaerobio
Bacteroides fragilis), porque cubre esa flora Gram (+) y anaerobia.
Hay pocos preparados que se pueden administrar por vía oral.

3ª GENERACIÓN
- CEFOTAXIMA y CEFTRIAXONA. La gran ventaja que tiene la ceftriaxona es que accede muy bien al
SNC. Eso, unido a su espectro, que implica cocos Gram + fáciles de tratar (como el neumococo), y
algunos Gram - como el meningococo y el Haemophilus, hace que sea útil en el tratamiento de
la meningitis bacteriana y la neumonía. Se elimina por vía biliar.
- Administración parenteral.
- Ceftriaxona: Vida media más larga y eliminación biliar (diarreas por clostridium difficile).
- Alcanzan buenas concentraciones en LCR.

498
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Utilidad en meningitis bacteriana (ataca a los 3 principales microorganismos que

producen la meningitis bacterianas; meningococo, neumococo, Haemophilus) y neumonía
adquirida en la comunidad, entre otros.
- La ceftriaxona se elimina por vía biliar.

- CEFIXIMA. Es un agente interesante porque es bastante útil frente a enterobacterias y porque

se administra por vía oral. Cuando se utilice para infecciones intra-abdominales, se tendrá que
asociar a algún otro antibiótico para hacerse cargo de los microorganismos anaerobios.
- Oral.
- Mayor actividad frente a Gram (-), entre las que se encuentran las enterobacterias, peor
no actúa frente a la Pseudomona aeruginosa.
- Utilidad en tratamiento de infecciones intra-abdominales, pélvicas y urinarias
(ocasionadas por enterobacterias no BLEE).

- CEFTAZIDIMA. Frente a la Pseudomona. Hemos tenido que llegar al final de la 3º generación para
poder conseguir una cefalosporina efectiva contra la pseudomona.
- Se utiliza en contextos hospitalarios por vía parenteral.
- Actividad frente a Pseudomona aeruginosa.

4ª GENERACIÓN
Es bastante parecida a la ceftazidima en cuanto al espectro,
- CEFEPIMA. Espectro muy parecido a los de la 3ª generación.
- Administración parenteral.
- Espectro: Gram (+) (neumococo y otros) y ampliado hacia Gram (-), incluida Pseudomona
aeruginosa.
- Utilidad en sepsis.

5ª GENERACIÓN
Surge después y lo que quiere es recuperar el espectro hacia los Gram (+). Así es, porque la quinta
generación de cefalosporinas, cuyo representante es la ceftarolina, tiene efecto ante el neumococo y el
SAMR (estafilococo resistente).
- CEFTAROLINA.
- Administración parenteral.
- Espectro ampliado hacia Gram (+) (neumococo y SAMR) y Gram (-). No Pseudomona
aeruginosa ni anaerobios. No cubre algunas cepas de enterobacterias ni pseudomonas.

REACCIONES ADVERSAS
- Hipersensibilidad cruzada con las penicilinas. Si un paciente desarrolla una alergia a la penicilina
hay que tener cuidado a la hora de elegir otro antibiótico no betalactámico. No obstante, no
siempre que se desarrolla alergia a la penicilina se desarrolla alergia a todos los demás
betalactámicos.
- Gastrointestinales.

499
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Diarreas por superinfecciones (incluido Clostridium difficile) más frecuentes con

preparados de amplio espectro o de eliminación biliar-entérica. Puede haber diarreas que
no sean colitis pseudomembranosa, que sean livianas, pero esta es la que más nos
preocupa por la dificultad de su tratamiento.
- Las diarreas se dan por alteración de la flora saprofita.
- Nefrotoxicidad, algunos preparados. Muchos de estos preparados se eliminan por vía renal
(algunos lo hacen por vía biliar) y pueden producir insuficiencia renal.
- Efecto disulfiram, algunos preparados. Es el efecto antabus: inhibición del metabolismo del
etanol que produce acetaldehído, que es muy tóxico. Solo lo producen 3 cefalosporinas en realidad,
no todas, pero es mejor advertir siempre que no consuman.
- Hemorragias por hipoprotrombinemia (antagonismo de la vitamina K).

CARBAPENEMES
Los carbapenemes son los antimicrobianos betalactámicos de más amplio espectro, actividad y
resistencia a las betalactamasas (incluidas BLEE, betalactamasas de espectro extendido).
Hay dos representantes.
- Imipenem.
- Meropenem.
Estos fármacos son casi insuperables, y serían insuperables si no fuese por los mecanismos de las
bacterias para aprender resistencias. En ese escalón de búsqueda de antibióticos con un espectro cada
vez más amplio que pudieran hacer frente a patógenos habitualmente resistentes, surge el grupo de los
carbapenemes.
Las diferencias entre ambos compuestos son de toxicidad (el meropenem es menos tóxico que el
imipenem).

IMIPENEM
- Espectro: Gram (+) excepto el S. aureus meticilin resistente, Gram (-) excepto la pseudomona
aeruginosa y anaerobios excepto el C. difficile.
- Administración parenteral (uso hospitalario), vida media corta (1 dosis/6h).
- Tienen un problema: se hidroliza por dehidropeptidasa en túbulo proximal (en el riñón).
Asociación con inhibidor de la peptidasa cilastatina (inhibidor de las peptidasas renales).
Se ha utilizado mucho por vía parenteral en medios hospitalarios. Accede bien al SNC, y eso también
tiene un problema: puede producir convulsiones.

Espectro

500
 B10. Farmacología antiinfecciosa
MEROPENEM
La principal ventaja es que tiene menos efectos de toxicidad, por lo que es de gran utilidad cuando hay
infecciones en el SNC.
- Se utiliza más que el imipenem.
- Parenteral, vida media más larga (1 dosis/8h).
- Menor incidencia de efectos adversos.
- Preferible en infecciones en SNC.
- Creciente aparición en hospitales de brotes de infecciones oportunistas por Acinetobacter
baumannii. Se ha hecho un buen uso de estos antibióticos pero han aparecido infecciones
nosocomiales (en el ámbito hospitalario) por Acinetobacter baumannii. Produce infecciones
oportunistas y es prácticamente resistente a todos los antibióticos (99%). Solamente hay un
antibiótico, la colistina, que estaba en desuso por problemas de toxicidad y que se ha rescatado
para tratar esta bacteria.

Hay un problema en el desarrollo de nuevos antibióticos eficaces, ya que habría que utilizarlos como
reserva. Cualquier antibiótico muy específico y que se use para infecciones muy serias debe ser un
antibiótico de reserva, para evitar que se produzcan resistencias. Por ello, a nivel comercial, a las
farmacéuticas no les interesa desarrollar dichos antibióticos.

MONOBACTÁMICOS: AZTREONAM
Era peculiar que fuese específico para Gram- aerobios, cuando lo característico del surgimiento de este
grupo era desarrollar antibióticos contra los Gram +.
- Específico para Gram (-) y aerobios (cocos y bacilos). No tiene ninguna actividad para los Gram
(+).
- Escasa reactividad cruzada con otros betalactámicos debido a su peculiar estructura química
(que sí conserva el núcleo beta-lactámico). Es una ventaja clínica porque se puede administrar
en pacientes con hipersensibilidad a penicilinas y cefalosporinas.
- Eliminación renal. Ajuste de dosis si hay insuficiencia renal, pero no es nefrotóxico.
- Pasa bien BHE. Utilidad en meningitis por gérmenes sensibles (Neisseria meningitidis o
meningococo).

Es un buen antibiótico para Gram (-), con pocas manifestaciones de toxicidad y que atraviesa bien la
BHE. Los clínicos opinan que el aztreonam es como un aminoglucósido pero mejorado, sin reacciones de
toxicidad. Sirve para las mismas indicaciones que los aminoglucósidos, pero tiene la ventaja de que no
produce ni ototoxicidad ni nefrotoxicidad.

En la actualidad se dispone de un preparado para administración inhalatoria (aztreonam lisina; 1

dosis/8h) para utilizarlo en pacientes con fibrosis quística colonizados por bacterias Gram-, incluidas
las Pseudomonas aeruginosa.

501
 B10. Farmacología antiinfecciosa

OTROS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA

- GLUCOPÉPTIDOS.
- Vancomicina.
- Teicoplanina.
- POLIPÉPTIDOS.
- Bacitracina. Se utiliza solo por vía tópica.
- FOSFOMICINA.
- Cicloserina. Es de 2 o 3 elección en el tratamiento de la tuberculosis.

GLUCOPÉPTIDOS
Hasta ahora se nos escapaba el SAMR, y este bichito produce un montón de infecciones sobre todo en el
ámbito hospitalario, y no se limita solo a la piel, sino que también produce neumonías nosocomiales.
Cuando genera resistencia, es porque ya no se une a las PBP. Como alternativa, tenemos los
glucopéptidos.
- Son dos fármacos:
- Vancomicina.
- Teicoplanina (menos tóxica que la vancomicina).
- Inhibidor síntesis pared bacteriana (en un paso previo al de los betalactámicos, que intervenían
en el ensamblaje final). Bactericida en fase de multiplicación activa (como los betalactámicos).
- Espectro reducido a Gram (+) aerobios (incluye SAMR) y anaerobios (incluye Clostridium
difficile).
- No se absorbe por vía oral.. Se administran por vía parenteral para infecciones por Gram +,
tanto aerobios como anaerobios. Como no se pueden administrar por vía oral, por tener una
estructura polimerizada grande, han de administrarse por vía parenteral, pero por vía parenteral
son útiles para el tratamiento por Gram (+) aerobios (incluido el SAMR).
- Administración parenteral (iv) lenta. Vancomicina por vía oral para el tratamiento de diarreas
por Clostridium difficile. Cuando hay una infección por Clostridium difficile, el anaerobio que
había producido una infección abdominal con una colitis pseudomembranosa, se hace por
vancomicina por vía oral. No queremos que se absorba, sino que se quede en el intestino, donde
se está produciendo el problema.
- Es importante porque actúa a nivel del SAMR y del Clostridium difficile. Esta bacteria produce
neumonías nosocomiales en el ámbito hospitalario. INDICACIONES:
- Tratamiento de infecciones graves nosocomiales causadas por SAMR.
- Tratamiento de infecciones causadas por Clostridium difficile.
- Eliminación renal. Ajuste de dosis si hay insuficiencia renal.
- Toxicidad (menor con Teicoplanina).
- Síndrome de la cara roja por liberación de histamina. Puede producir un colapso
vasomotor (más con vancomicina).
- Ototoxicidad y nefrotoxicidad (como los aminoglucósidos). Hipersensibilidad y
neutropenia.

Además de inhibir la síntesis de la pared bacteriana, los glucopéptidos tienen acciones añadidas que
contribuyen a su efecto: inhiben la permeabilidad de la membrana plasmática y la síntesis de ARN.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

La administración rápida de vancomicina suele originar prurito, enrojecimiento, hormigueo, taquicardia

y un exantema macular eritematoso en cara, cuello, parte alta del tronco, espalda, brazos (llamado
síndrome de la cara roja). A veces se acompaña de hipotensión y shock. Es debido a liberación de
histamina.

Vancomicina y teicoplanina
Gram (+)
- AEROBIOS.
- Cocos.
- Estafilococos: Aureus, Epidermis.
- Estreptococos: Neumococo, Pyogenes, Grupo B, Viridans., Enterococo.
- Bacilos.
- Corynebacterium.
- Listerias.
- ANAEROBIOS. Clostridium difficile.

Resistencias del E. Aureus

Este es un resumen del E. Aureus, que
primero se hace resistente a las penicilinas,
porque se hace resistente a las penicilinasas.
En el siguiente paso, se hace
meticicilín-resistente porque se hace
resistente a las PBPs. Ahora hay Stafilococos
aureus vancomicin-resistentes.

FOSFOMICINA (Monurol)
- Inhibidor síntesis pared bacteriana (primer paso de la síntesis). Bactericida en fase de
multiplicación activa.
- Espectro moderadamente amplio, incluyendo a gérmenes habitualmente responsables de
infecciones urinarias (Escherichia coli).
- Se absorbe por vía oral, y se elimina y concentra en riñón. Se elimina sin metabolizar por riñón,
alcanzando grandes concentraciones.
- Un antibiótico que se encuentra en estado activo en el riñón va a ser muy útil para
tratar infecciones a ese nivel y si el patógeno es sensible a ese fármaco.
- Fosfomicina trometamol: uso en cistitis no complicada (dosis única o dos dosis). Se utiliza para
ello porque tiene un efecto bactericida frente a los patógenos que producen estas infecciones,
que suele ser la Escherichia coli.
- Incluso cuando estos problemas ocurran en mujeres embarazadas, se puede utilizar, lo que
supone una gran ventaja.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 46: SULFAMIDAS. TRIMETOPRIMA. QUINOLONAS. ANTISÉPTICOS URINARIOS.

SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA
AÑOS DE COMERCIALIZACIÓN DE LAS PRINCIPALES FAMILIAS DE ANTIINFECCIOSOS
Son los primeros agentes microbianos verdaderamente efectivos que se introducen en el mercado.
La primera se introduce en 1932. El prontosil fue el primer fármaco en desarrollarse y es en realidad un
profármaco de la sulfanilamida.
Fueron muy importantes porque eran lo único que había para tratar infecciones. Son los fármacos que
por primera vez consiguen una toxicidad selectiva frente a las células de los microorganismos y
revolucionan el tratamiento ante las infecciones.

La penicilina se descubre al final de los años 30, y los fármacos posteriores mucho más tardes. Las
sulfamidas eran muy fáciles de sintetizar, por lo que en el mercado habían decenas de ellas.

Hoy día se han descubierto muchísimos grupos de antibióticos y el uso de las sulfamidas es,
actualmente, limitado.

CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA

Sulfamidas
La parte esencial para su mecanismo de acción es el grupo paraaminobenzoico (PABA) , que es un
constituyente del ácido fólico.

Absorbibles:
- Sulfadiazina.
- Sulfametoxazol.
La parte esencial para su mecanismo de acción es su grupo para-aminobenceno (PABA). Es un
componente del ácido fólico.

Uso tópico cutáneo:

- Sulfadiazina argéntica: Similitud estructural con el PABA (un componente del ácido fólico)

Trimetoprima
- Sola. Se puede usar por sí sola, pero suele utilizarse asociada a las sulfamidas.
- Trimetoprima + sulfametoxazol (nombre abreviado: cotrimoxazol)

Similitud estructural con el anillo de pteridina del ácido fólico. Esto le permite engañar al organismo e
inhibir a un enzima clave para la activación del ácido fólico.

504
 B10. Farmacología antiinfecciosa
MECANISMO DE ACCIÓN
- Bloqueo secuencial de la síntesis del folato y de su activación a tetrahidrofolato (no hace falta
saber los nombres ni la cadena de síntesis).
- Sulfamidas: bloquean la dihidropteroato sintetasa (por su similitud estructural con el
PABA) inhiben la síntesis de folato (sólo en gérmenes, no en mamíferos que lo ingieren
como vitamina y no lo sintetizan). Los mamíferos no sintetizamos ácido fólico, porque
es una vitamina, y debemos tomarlas mediante productos externos. Por tanto, el efecto
de las sulfamidas es inhibir la síntesis de un producto que nosotros no sintetizamos.
- Trimetoprima: bloquea preferentemente la dihidrofolato reductasa (hay que saberla)
bacteriana (que es distinta de la enzima de los mamíferos) inhibe la formación de
tetrahidrofolato bacteriano (con mínimo efecto en mamíferos). impide que el folta, en
caso de que se haya sintetizado, lo use. El metotrexato inhibe nuestra enzima, pero no la
de los microorganismos mientras que la trimetoprima inhibe la enzima de los
microorganismos pero no nuestra propia enzima.

El resultado final es la disminución de la síntesis de ácidos nucleicos del microorganismo. Cuando se

- Efecto bactericida de la asociación (bacteriostáticos por separado). Su efecto es mucho

más potente al combinarlos que al darlos individualmente.

- Resistencias frecuentes (cruzadas entre todas las sulfamidas, razón por la que se ha ido
reduciendo el número de sulfamidas en el mercado, porque, a pesar de tener una buena
farmacocinética, todas ofrecían una efectividad y una resistencia similares):
- Menos frecuentes y más lentas con la asociación.

Concentraciones necesarias de la asociación para inhibir enzimas

Fuente de la enzima Concentración necesaria de la asociación entre
trimetoprima y sulfamidas (nM)

Plasmodium berghei 70

Escherichia Coli 5

Hepática humana 300.000

FARMACOCINÉTICA (productos absorbibles):

- Buena biodisponibilidad oral, lo que los hace cómodos de utilizar.
- Buena distribución tisular:
- Atraviesan BHE (es algo positivo, puesto que permite su uso en infecciones localizadas
en el SNC) y placenta (problemas en embarazo). La BHE es más restrictiva que la
placenta, de manera que si un fármaco atraviesa la BHE, lo más seguro es que también
atraviesa la placenta.

505
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Acceso a leche materna (precaución). Puede generar problemas, lo que llevará a usarlas
con cautela.
- Metabolismo hepático. Excreción renal del producto activo y los metabolitos. No solo se eliminan
los metabolitos, sino también el producto original. Normalmente se eliminan por reacciones de
acetilación que, dependiendo del fenotipo del paciente, puede ser metabolizador rápido o
metabolizador lento.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Es relativamente amplio.
- Gérmenes Gram - aerobios.
- Algunas Enterobacteriaceae.
- Haemophilus influenzae (infecciones de mucosas).

- Gérmenes Gram + aerobios

- Cocos Gram +.

- Otros microorganismos.
- Nocardia (bacteria anaerobia).
- Pneumocystis (causa infecciones a nivel pulmonar).
- Toxoplasma y Plasmodium (más sensibles a pirimetamina un análogo de la
trimetoprima). Protozoos que no causan infecciones graves en el adulto a no ser que el
paciente esté inmunodeprimido o sea una embarazada (es teratógeno).

Hay infecciones por protozoos, en las que no se utiliza la trimetoprima, sino otro producto que es similar
estructuralmente: la pirimetamina. La Pirimetamina es muy semejante estructuralmente a la
trimetoprima. La DFR es distinta en distintas especies y da la casualidad de que la pirimetamina es
más potente a la hora de inhibir la enzima de los protozoos.

Concentración inhibitoria 50 (nM)

Fuente del enzima Trimetoprima Pirimetamina

Plasmodium berghei 70 0’5

Escherichia coli 5 2500

Hígado humano 300.000 1800

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
INDICACIONES
- Infecciones en la población general:
- Sulfametoxazol + Trimetoprima: Uso limitado (por el desarrollo de resistencias) en
infecciones urinarias (tanto en vías bajas como en vías superiores: cistitis, uretritis y
pielonefritis), gastrointestinales y del tracto respiratorio. Su uso ha ido disminuyendo
con el tiempo por el desarrollo de resistencias. Esto tiene una evolución en ondas: cuando
se usa mucho, como los microorganismos están muy expuestos, es normal que se
seleccionen cepas resistentes, y disminuye su uso; sin embargo, tras haber estado sin
usarse durante un periodo de tiempo, al haberse seleccionado cepas resistentes contra
otros antiinfecciosos, vuelven a ser vulnerables al sulfametoxazol + trimetoprima, de
manera que aumenta su uso.

- Sulfadiazina + pirimetamina (análogo estructural de la trimetoprima): Toxoplasmosis

(en embarazadas, a partir del 2º trimestre de embarazo, y en recién nacidos) y malaria.
La pirimetamina inhibe la dihidrofolato reductasa (DFR) de los protozoos en mayor
medida que la trimetoprima, pero llega a inhibir algo la DFR humana hay que asociar
ácido folínico.
El ácido fólico es necesario para el buen desarrollo del embrión, y durante el 1º trimestre
del embarazo la pirimetamina no es completamente selectiva de la bacteria, por lo que,
para evitar el riesgo de teratogénesis, hacemos uso de la espiramicina.

- Sulfadiazina argéntica: Prevención y tratamiento de infecciones en quemaduras y

úlceras cutáneas. Es antiquísima, pero sigue siendo plenamente eficaz.
En las quemaduras hay un riesgo de infección en la zona por la pérdida de la protección
de la piel; al igual que en las úlceras cutáneas por decúbito en pacientes postergados.

- Infecciones en la población inmunodeprimida:

- Neumonía por Pneumocystis y Nocardiosis: Trimetoprima + sulfametoxazol. La
nocardiosis produce malformaciones del SNC.
- Toxoplasmosis: Pirimetamina + sulfadiazina. En un adulto, normalmente no tiene mayor
repercusión, salvo en caso de embarazo o inmunodepresión. Si estás inmunodeprimido
puede roducir problemas ys e aplica el mismo tratamenot que al recién nacido o a la
embarazada.
El consumo de sulfamidas y trimetoprima es muy similar a nivel de Europa y a nivel de España y no es
muy numeroso. Hablamos de un número muy pequeño de fármacos,. por lo que el hecho de que su uso
aparezca representado implica que tienen una relevancia per sé.

EFECTOS INDESEABLES
- Irritación gastrointestinal. Es el más común, sobre todo con gastritis. Va a necesitar algún
protector gástrico.

507
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Hiperpotasemia. Cuando se utilizan por sí solo no hay problema pero cuando se asocian a otros
fármacos que producen también hiperpotasemia hay mayor riesgo,, p. ej. IECAs, diuréticos
ahorradores de potasio).

- Alteraciones dermatológicas: Erupciones maculopapulosas,

fotosensibilidad. Destaca la fotosensibilidad (rojo guiri). En
regiones en las que la exposición solar es abundante y, en
algunos periodos de tiempo, intensa, puede dar lugar a
problemas importantes de irritación cutánea.

- Riesgo en embarazo: Atravesar la placenta supone una

desventaja.
- Trimetoprima y pirimetamina: Riesgo de teratogénesis durante el primer trimestre del
embarazo (por déficit de folato). Por ello no se utiliza la pirimetamina durante el primer
trimestre del embarazo. Se pueden minimizar los problemas si se administra ácido
folínico (reduce el riesgo de malformaciones en el recién nacido).
- Riesgo en lactancia y recién nacidos. Si el fármaco accede al lactante o el recién nacido a
través de la leche materna, es un problema. También podría cometerse el error de
suministrarle la sulfamida a un recién nacido si tiene un déficit genético.

- Sulfamidas:
- Riesgo de kernícterus. Es un trastorno que provoca daño cerebral y ocurre por
desplazamiento de la bilirrubina unida a la albúmina, en los primeros días de vida del
recién nacido y su depósito en los ganglios basales; causa alteraciones motoras
irreversibles.

La bilirrubina va unida a la albúmina, de manera que cuando se le da a un recién nacido

una sulfamida, la bilirrubina es reemplazada por ésta, quedando libre. En el adulto no
hay problema, porque la BHE es madura y es impermeable, pero en un recién nacido
puede pasar al SNC y acumularse.

- Riesgo de hemólisis. Se pueden romper los hematíes solo si el niño tiene un déficit de
una enzima, que es la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, rompiéndose los hematíes con
más facilidad. Al romperse muchos hematíes de golpe, se produce una anemia
hemolítica.

QUINOLONAS
ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN
Tienen una estructura química común., un anillo quinolínico con distintas sustituciones La inclusión de
un átomo de flúor en la molécula mejora su eficacia antiinfecciosa y sus características
farmacocinéticas
- Quinolonas no fluoradas: Han sido retiradas del mercado recientemente.

508
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Fluoroquinolonas. Está fluoradas. El funcionamiento de estas sustancias al unirse a distintas

enzimas hace que las enzimas funcionen peor. Mejoran la actividad antibacteriana y mejoran su
farmacocinética.
- Primera generación; Uso restringido: Norfloxacino.
- Segunda generación; Uso amplio:
- Ciprofloxacino.
- Levofloxacino.
- Moxifloxacino (tercera generación).

Tienen una estructura química común formada por un anillo quinolínico. Se clasifican en dos grandes
grupos: las que no tienen flúor y las que tienen flúor en su molécula. La sustitución de un hidrógeno por
un flúor, a pesar de la similitud entre sus pesos moleculares, hace que su actividad al unirse a otras
sustancias varíe.

La inclusión del flúor no solo mejora la eficacia antimicrobiana sino que también mejora las
características farmacocinéticas de estos fármacos. Así, las fluoroquinolonas han sustituido a las no
fluoradas, que se han retirado del mercado (al menos en España).
A nivel de Europa, las quinolonas son el 5º grupo más usado. En España se utilizan incluso un poco más
que la media europea. Dentro de las quinolonas, las que más se emplean a nivel europeo en general y en
España en particular son las de segunda generación (ciprofloxacino y levofloxacino).

El norfloxacino, por su uso restringido, tiene un uso menor en Europa y España. El moxifloxacino tienen
un uso pequeño.

FARMACOCINÉTICA
- Buena biodisponibilidad por vía oral (excepto con norfloxacino, 35-45%, que a pesar de no ser tan
buena como las otras permite que ejerza su efecto).
- Buena distribución tisular (excepto norfloxacino): El norfloxacino tienen una limitación: no accede
a muchos tejidos, lo que va a limitar su uso a infecciones urinarias y del tracto GI.
- Atraviesan la placenta y acceden a la leche materna (restricciones de uso en ambos
casos).
- Metabolismo hepático variable de unas a otras.
- Excreción renal (del producto original y metabolitos). Siempre hay suficiente cantidad de
fármaco a nivel de la orina como para ejercer un efecto bactericida en la orina, incluso con el
norfloxacino.

MECANISMO DE ACCIÓN
Todas bloquean la ADN-girasa bacteriana, un tipo de topoisomerasa específico de bacterias. Esta enzima
lo que hace es cortar las hebras del ácido nucleico y se vaya enrollando y desenrollando (actúa al igual
que los inhibidores de las topoisomerasas como el metotrexato).
RESULTADO FINAL: Impiden el superenrollamiento del ADN bacteriano y su replicación. Poca afinidad por
la topoisomerasa de los eucariotes. Por tanto existe una toxicidad selectiva para los microorganismos.

509
 B10. Farmacología antiinfecciosa

ADN-girasa bacteriana:
- Importante en Gram -.
- Bloqueada por todas las quinolonas.
- Diferente de la topoisomerasa humana.

Algunas de las quinolonas son capaces de inhibir una topoisomerasa exclusiva de microorganismos, que
es la topoisomerasa IV. Levofloxacino y moxifloxacino también inhiben marcadamente la topoisomerasa
IV en Gram (+). Es una enzima encargada de separar las hebras del ADN tras cada replicación. Solo es
inhibida por estas 2 quinolonas, lo que hace que puedan actuar frente a microorganismos Gram (+) y no
solamente amante Gram (-).

La topoisomerasa IV tiene una función muy especial, y es que cuando la hebra de ADN se ha enrollado,
hay que hacer un último corte para que se separen los ácidos nucleicos.

RESULTADO FINAL: NO se separan las hebras de ADN tras cada replicación.

El efecto de las fluoroquinolonas es bactericida. El problema que tienen es que el desarrollo de

resistencias es frecuente, lo que está limitando su uso. Las resistencias suelen ser cruzadas entre
distintas fluoroquinolonas, y como grupo van a dejar de ser útiles.

Se ha producido una exposición masiva de los microorganismos a las quinolonas debido a su uso masivo
y ha llevado al desarrollo de numerosas resistencias.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Incluye microorganismos Gram (-) y Gram (+).
- Norfloxacino: Espectro limitado a algunas Enterobacteriaceae
- Resto de fluoroquinolonas:
- Bacterias Gram (-) aerobias:
- Enterobacteriaceae y Pseudomona aeruginosa
- Haemophilus y Moraxella
- Neisseria. Hay dos grandes tipos: meningitidis (causa más frecuente de
meningitis bacteriana) y gonorrhoeae. (causa gonorrea).
- Algunos cocos Gram (+): Streptococcus (pneumoniae) y Staphylococcus
(meticilin-sensible): solo las fluoroquinolonas que inhiben marcadamente la
topoisomerasa IV. Los Staphylococcus meticilin-resistentes no son eliminados por las
fluoroquinolonas, y hay que recurrir a otros antibióticos.
- Otros patógenos:
- Legionella y Mycoplasma.
- Mycobacterium tuberculosis.
- Chlamydia. La chlamydia es una causa muy común de enfermedad de
transmisión sexual. Da manifestaciones sobre todo a nivel de pene y vagina.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
INDICACIONES
- Norfloxacino: Solo en tratamiento de infecciones urinarias (por eliminarse por el riñón) e
intestinales (por tener una absorción oral limitada).
- Resto de fluoroquinolonas tienen un uso más amplio:
- Infecciones de vías urinarias (tanto bajas -cistitis es la más común- como altas
-pielonefritis-) y prostatitis.
- Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis, bronquitis), neumonías típicas y atípicas
(incluyendo las causadas por Mycoplasma o Legionella) y tuberculosis.
- Infecciones intestinales (vuelven a la pared intestinal a través de la sangre) y
osteoarticulares (incluyendo osteomielitis).
- Infecciones de piel y tejidos blandos. Staphylococcus aureus típicamente infectan piel y
tejido subcutáneo, ante el cual las fluoroquinolonas son bastante eficaces.

EFECTOS INDESEABLES
- Irritación gastrointestinal: Gastritis, diarrea (es menos frecuente), etc.
- Alteraciones neurológicas que varían en gravedad (cefaleas, mareos, parestesias,
convulsiones-sobre todo en pacientes epilépticos).
- Alteraciones cutáneas (fotosensibilidad, erupciones). La fotosensibilidad no es tan frecuente
como con las sulfamidas. Es más común en España que en países con poca exposición solar.
- Lesiones articulares y tendinosas. Incluso se producen roturas de tendones, incluyendo el tendón
de Aquiles. Estos efectos requieren tratamiento largos con quinolonas.
- Contraindicadas en niños y adolescentes, durante el embarazo y la lactancia (salvo en caso de
infecciones muy graves sin alternativas terapéuticas). Por precaución, se considera que es mejor
no usarlas, pero no es una contraindicación absoluta. Si la infección es muy grave y no tenemos
un antibiótico mejor, es mucho más importante tratar la infección que el riesgo de lesión
articular y osteotendinosa, por lo que se hará uso de ellos.
- Raramente: Prolongación del intervalo QTc del ECG (torsades de points) y colitis
pseudomembranosa (por Clostridium difficile).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
- Común a todas las quinolonas. Inhibición de la absorción oral de las quinolonas por cationes
divalentes y trivalentes: Causada por antiácidos (sales de Al, Ca y Mg), sales de hierro
(tratamiento de la anemia ferropénica) y zinc (productos de herbolario). La leche contiene sales
de calcio, lo que hace que no sea conveniente consumirlo a la vez que productos lácteos.
- Inhibición del CYP1A2 por el ciprofloxacino (metaboliza la teofilina). Persona tratada con teofilina
no se le puede administrar una quinolona.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

ANTISÉPTICOS URINARIOS
Se administran por vía oral y consiguen altas concentraciones en riñón y orina, pero no en otros tejidos
solo se emplean en infecciones urinarias de vías bajas (cistitis, uretritis).

Tienen un espectro antibacteriano muy limitado (fundamentalmente Escherichia Coli, aunque es la

bacteria que más comúnmente causa infecciones de vías urinarias bajas). Se van a utilizar
exclusivamente en infecciones urinarias de vías bajas (cistitis y uretritis) que, aunque no son graves,
son importantes, ya que son las bacterias que más causan ITUs.

FOSFOMICINA-TROMETAMOL
Es el que más se emplea de los dos.
- Efecto bactericida (por inhibición de la síntesis de la pared bacteriana).
- Resistencias frecuentes, pero tienen una gran ventaja: no son cruzadas con otros antibióticos.
Microorganismos que sean resistentes a otros antibióticos pueden ser sensibles a esta.
- Efectos indeseables: Irritación gastrointestinal (principalmente diarrea), cefalea y mareos.

NITROFURANTOÍNA
- Dependiendo de la cantidad de microorganismos que exista en la infección, tiene un efecto
bacteriostático o bactericida (según dosis y microorganismo): Sufre un proceso de
nitrorreducción que genera un metabolito activo intracelular. Generalmente es bacteriostático.
- Es un fármaco muy antiguo al que prácticamente no se desarrollan resistencias y que no son
cruzadas con prácticamente ningún antibiótico.
- Efectos indeseables frecuentes (irritación gastrointestinal, alteraciones cutáneas) y algunos
raros pero graves (neumopatías y hepatopatías) evitar tratamientos prolongados.
- Por tener tantos RAMs y su incómoda administración (si oral 3-4 veces al día, son fármacos de
tercera elección..
La fibrosis pulmonar es irreversible y obligará, en el mejor de los casos, a que la persona vaya
con un carrito que le suministre oxígeno.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 47: ANTITUBERCULOSOS

- Se encuentra entre las principales causas de muerte infecciosa en todo el mundo y es la
principal causa en personas infectadas con VIH.
- Infección por la bacteria Mycobacterium tuberculosis.
- El contagio es por diseminación aérea de núcleos de gotitas producidas por los pacientes con TB
pulmonar infecciosa.
- El 90% de los pacientes infectados son asintomáticos (realizar quimioprofilaxis).
- Entre los enfermos, el principal órgano afectado son los pulmonares. Hasta en un 33% hay
compromiso de otros órganos.
- La enfermedad sin tratamiento puede ser letal en 5 años en 50-65% de los casos (realizar
tratamiento).

Hay tuberculosis ósea, en SNC, etc. pero el órgano principalmente afectado es el pulmón. Hay que tratar
necesariamente: no es una enfermedad que remita sola. Es una enfermedad que puede resultar letal.

INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS EN EL MUNDO

Nosotros estamos en situación de privilegio (no tanto como Suecia y Noruega), al estar en una cota de
casos bajos. Las zonas más privilegiadas son Europa y Norteamérica. Rusia, Ucrania, los países bálticos
y los países limítrofes con Rusia.

AGENTE CAUSAL: MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

El Mycobacterium tuberculosis, como otras micobacterias, es un organismo
aeróbico, cuya pared externa es rica en ácido micólico (ácido graso ramificado de
cadena larga y enlaces cruzados).

La composición de su pared celular las hace muy resistentes a los tratamientos habituales y a
condiciones ambientales de acidez, oxidación…

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Los ácidos micólicos que están fuera de la pared celular y en algunos casos atraviesan la membrana
externa les confieren unas características peculiares a la hora de resistir. Las mycbacterias son
patógenos muy resistentes y pueden vivir sin oxígeno. Pueden permanecer acantonadas en sitios que no
reciben suficiente aporte sanguíneo, de oxígeno, etc.

PRINCIPALES MICOBACTERIAS
Nos vamos a centrar más en la tuberculosis, y hablaremos algo de la micobacteria Avium.
- M. Tuberculosis: Tuberculosis.
- M. Leprae: Lepra.
M. Avium: Mycobacterium avium complex (MAC). Enfermedad parecida a la tuberculosis en
pacientes con SIDA. Complejo de mycobacterium que producen una enfermedad similar a la
tuberculosis y que aparece en pacientes con VIH +.
- M. Kansasii: Produce enfermedad respiratoria en pacientes inmunodeprimidos.

TUBERCULOSIS: TRATAMIENTO
Si se trata de manera correcta, cura prácticamente en todos los casos, pero sin tratamiento el 50-65%
de los enfermos pueden morir en un plazo de 5 años. Es posible curar al 100% de los pacientes.

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

El Mycobacterium tuberculosis es un organismo aeróbico obligado de
crecimiento lento, incluso en condiciones óptimas (la población se duplica en
20 h) → Necesidad de una terapia prolongada.

Las mejores condiciones serían una caverna formada por células epiteliales
en las que reciben un adecuado aporte de oxígeno.

En condiciones desfavorables (interior de las lesiones, oxígeno escaso;

interior macrófagos, pH ácido) crece de manera intermitente o permanece
silente. Al interior de las cavernas se accede con dificultad y el medio puede ser relativamente ácido.
Incluso en estas condiciones puede crecer (puede permanecer acantonado y, pasado un tiempo,
multiplicarse). → Necesidad de una terapia prolongada y utilización de agentes que puedan acceder a
esos sitios y tengan actividad frente a las diferentes poblaciones.

La tasa de resistencia natural a fármacos por mutación cromosómica es relativamente alta y pasa a
su descendencia
↓
Necesidad de un tratamiento combinado con diferentes agentes para atacar a las poblaciones con
distintas resistencias.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
CRITERIOS DE LOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LÍNEA
- 1º Incluir fármacos con actividad bactericida. → El objetivo, sobre todo cuando actúan sobre la
población A, es destruir bacilos infectantes para evitar la propagación.

- 2º Incluir fármacos con actividad esterilizante (destrucción de todos los bacilos, incluso los de
multiplicación intermitente) → Disminución de recidivas.
Aunque la propagación infectante sea mínima, la tuberculosis puede reactivarse, por lo que hay
que incluir agentes con capacidad esterilizante (destruir poblaciones con capacidad de
crecimiento lento y silente y que posteriormente pueden dar lugar a la aparición de recidivas).

- 3º Incluir fármacos con tasa aceptable de resistencias.

ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LÍNEA

- Isoniazida.
- Rifampicina.
- Pirazinamida.
- Etambutol.
Constituyen el tratamiento básico de la terapia antituberculosa.

Isoniazida
Mecanismo de acción
Es un antibiótico relativamente pequeño y liposoluble.
- Agente muy específico para las micobacterias
- Inhibe la síntesis de ácido micólico. Esto era lo que le
confería la capacidad de resistencia al bacilo.
- Efecto bactericida frente al bacilo en fase de división
o crecimiento activo. El problema es que algunas de
las micobacterias no se van a dividir activamente, sino que van a
permanecer acantonadas en el organismo y van a esperar para
proliferar.

Por lo tanto, ya conocemos una ventaja de la isoniazida (su capacidad bactericida), y una desventaja
(solo va a ser activa para la población bacteriana que se encuentra en crecimiento activo).

Sigue siendo el mejor agente antimicobacteriano por su índice terapéutico amplio, eficacia/riesgo, bajo
coste, facilidad de administración y buena tolerabilidad, por lo que constituye la base de los distintos
regímenes de administración.

Es un agente clave en el tratamiento de la tuberculosis. Es uno de los mejores agentes en cuanto a

eficacia: en todos los regímenes convencionales figura la isoniazida. Es también útil en la profilaxis.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

La isoniazida penetra en el interior de la bacteria por difusión pasiva (sustancia neutra a pH

fisiológico, no cargada) . Una vez dentro se transforma en la forma activa, la cual se une de manera
covalente a NAD+

Resistencias
Se desarrollan resistencias a Isoniazida por selección natural de cepas mutantes resistentes si ésta se
utiliza sola. Las resistencias aumentan en poblaciones cuyos habitantes siguen mal las pautas
terapéuticas. Es muy importante cumplir las pautas de tratamiento porque, si no, la tasa de resistencia
aumenta todavía más.

Se va a evitar utilizarla sola en el tratamiento, aunque sí se puede usar sola en la profilaxis.

- Duración apropiada del tratamiento. El tratamiento mínimo son 6 meses..
- Necesidad de tratamiento combinado con otros antituberculosos (se utiliza siempre asociada,
excepto cuando se utiliza en pautas de quimioprofilaxis)

Farmacocinética
- Buena absorción oral (biodisponibilidad de hasta el 90%). Es un fármaco pequeño, muy
liposoluble.
- Buena distribución tisular. Accede muy bien a todos los tejidos, y es el motivo de su uso como
tratamiento de cualquier tipo de tuberculosis, siendo indiferente la localización en la que se
exprese: a nivel óseo, pulmonar, etc.
- Accede a SNC (especialmente si existe afectación meníngea) y a leche materna (~20%, pero se
puede utilizar en madres lactantes). Pasa todas las membranas, incluida la BHE y la leche
materna. No obstante, no tiene riesgos potenciales para el feto, por lo que también se puede
usar en mujeres con tuberculosis embarazadas o que estén amamantando.
- Eliminación fundamentalmente hepática por acetilación determinada genéticamente. Fenotipo
acetilador bimodal (Vm 80 min o 3 h).

La isoniazida es metabolizada casi en su totalidad en el hígado, mediante procesos de acetilación e

hidroxilación. Existe heterogeneidad de carácter genético en la capacidad de acetilar la isoniazida, lo
que repercute en la semivida del fármaco: en los acetiladores rápidos la semivida es de 80 min, pero
en los lentos es de 3 horas; en la práctica esto no tiene repercusiones ni en la eficacia, ni en la
toxicidad, a excepción de la población acetiladores lentos con insuficiencia renal y hepática, en los que
se puede acumular el fármaco y podría presentar mayor incidencia de reacciones tóxicas
La actividad de la N-Acetil-Trasferasa está bajo control genético (autosómico dominante). Los
metabolizadores rápidos pueden producir más metabolitos intermedios tóxicos. Los esquimales,
asiáticos y nativos americanos tienen menos proporción de metabolizadores lentos

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Distribución bimodal de la acetilación de isoniazida

Nuestra población mediterránea, en su mayoría, es acetiladora lenta.
Repercusiones: Las hepatopatías podrían ser más frecuentes en los metabolizadores rápidos (mayor
producción de metabolitos tóxicos), y en los lentos con insuficiencia renal se puede acumular el fármaco.
los acetiladores lentos tienen un mayor riesgo de que se produzcan efectos indeseables como
consecuencia de la acumulación de metabolitos activos.

Así, la acetilación en la población es bimodal: acetiladores rápidos y acetiladores lentos.

Realmente si el sujeto es acetilador rápido o lento en la práctica no tiene mucha importancia. Algunos
autores (no todos) mantienen que los acetiladores rápidos tienen más riesgo de hepatopatías. Se
asume que en los acetiladores lentos con insuficiencia renal asociada puede haber acumulación del
producto con mayor riesgo de toxicidad

❗Reacciones adversas❗
- Hepatopatías. Hepatitis clínica en 1% sujetos en tratamiento. Factores de riesgo: edad, embarazo,
consumo de alcohol. Se recomienda monitorizar la función hepática en pacientes con riesgo.
Suele ser reversible. La hepatotoxicidad va a ser una constante en la toxicidad en los
medicamentos para la tuberculosis. Es una limitación, pero hay que asumirla, puesto que el
riesgo de la enfermedad es mucho más grave. Es más prevalente en alcohólicos, personas de
edad avanzada y en el embarazo. El embarazo es un factor de riesgo para esta reacción adversa.
- En los pacientes de riesgo, si hay medios disponibles, se monitorizará la función
hepática. En cualquier caso, hay que seguir al paciente, porque hay veces que la
isoniazida es indispensable y la afectación hepática es reversible una vez terminado el
tratamiento

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Neuropatías periféricas por inhibición de la activación Vit. B6 (parestesias en manos y pies).

Factores de riesgo: malnutrición, diabetes, alcoholismo. Prevención con Vit B6 (piridoxina).
También produce neuropatías centrales.
- Las periféricas se caracterizan por parestesias sensitivas y motoras: alteraciones de los
nervios en forma de dificultad del movimiento y el tacto, porque se produce por
antagonismo de la vitamina B6. La isoniazida interviene con la activación de la
piridoxina (vitamina B6). Para prevenir este problema, se utiliza de manera asociada a
piridoxina.
- También puede haber neuropatías centrales: ataxia, problemas de vértigo, etc.
- Otras: Gastrointestinales, reacciones hematológicas, rash cutáneos.
- Reacción tipo disulfiram (antabús). Hay una población vulnerable, en malas condiciones, con
hábitos tóxicos (alcohol), a las que hay que ponerle tratamiento, no solo para un beneficio para
ellos, sino también para evitar que propaguen la enfermedad.

HEPATOPATÍAS:
La tasa de hepatopatías es del 0.2 – 5% dependiendo de la edad.
Es muy infrecuente en pacientes menores de 35 años.
Suele aparecer en las primeras 16 semanas del tratamiento
Suele ser reversible si se suspende el tratamiento, aunque se han descrito casos de hepatopatías de
evolución fatal en pacientes a los que no se suprimió el tratamiento. Por ello habrá que hacer
revisiones periódicas de la función hepática, especialmente en ancianos.
Otro factor de riesgo es el alcoholismo, y los acetiladores rápidos

NEUROPATÍAS:
Produce alteraciones neurológicas a nivel periférico y central, debido a que inhibe la activación de la vit
B6, por lo que se aconseja administrar esta vitamina sistemáticamente
Neuropatías periféricas, especialmente en pacientes de riesgo (alcoholismo, diabetes, malnutrición,
embarazadas). Es mixta, sensitiva y motora. Es reversible.
Neuropatías centrales: neuropatía óptica, ataxia, mareo, parestesias, convulsiones depresión.
La toxicidad del SNC inducida por isoniazida puede producir alteraciones que van desde la pérdida de
memoria hasta las convulsiones o psicosis. Tb neuropatía óptica. No se relacionan necesariamente con
la deficiencia en vitamina B6

Rutas metabólicas de Isoniazida y

metabolitos que pueden producir
hepatotoxicidad

La toxicidad hepática puede ser

provocada por la propia isoniazida o
por distintos metabolitos.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Utilización
- En todas las formas clínicas de tuberculosis (excepto en tuberculosis multirresistente).
- Tuberculosis del embarazo.
- Quimioprofilaxis (prevención de la enfermedad activa) en pacientes positivos a las pruebas
cutáneas de riesgo (infección previa). Ante la posibilidad de que el microorganismo esté
acantonado, se le proporciona al paciente un tratamiento preventivo, y es lo que denominamos
quimioprofilaxis.

Aunque no tenemos seguridad de que no sea teratógena, tampoco tenemos pruebas de que lo sea.
Parece que no produce riesgo y, en cualquier caso, es mucho más peligroso para el feto la tuberculosis de
la madre que el tratamiento con isoniazidas. Así, el tratamiento con isoniazidas debe hacerse con las
mismas pautas en el adulto que en el embarazo.

Quimioprofilaxis con Isoniazida: Más de 70.000 personas han sido evaluadas en ensayos
randomizados controlados. Tiene una efectividad estimada de 60% (25 a 90%) para prevenir la
aparición de TBC activa. Se utiliza en dosis de 300 mg/día o 900 mg 2 veces por semana, durante 6
meses (65% efectividad) a 12 meses (75% efectividad).
Las principales toxicidades asociadas al uso de isoniazida son hepática (0,1% en promedio a 2,3% a
partir de los 50 años de edad) y la neuropatía periférica (2%) que se previene con la administración de
piridoxina.
Isoniazida en Embarazo. (Categoría C, antigua clasificación FDA). La isoniazida NO parece ser un
teratógena en los humanos. Se recomienda la utilización en la tuberculosis cuando aparezca durante
el embarazo, puesto que la tuberculosis que no se trata constituye un riesgo mucho mayor para la
mujer embarazada y el feto que el tratamiento de la enfermedad
El manejo de la tuberculosis pulmonar activa es similar a la paciente no embarazada. En general el
tratamiento se realiza con un régimen de múltiples drogas, por un período que va de 6 a 9 meses,
con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.

Rifampicina
- Derivado semisintético de Streptomyces mediterranei. Es un hongo.
- Antibiótico macrocíclico, con anillo cromóforo. Ya veremos qué importancia puede tener esto en el
humano.
Va siempre asociada a isoniazida. Es una molécula muy grande pero con características de
liposolubilidad. Es producida por un hongo (streptomyces mediterranei) .Tiene una característica de anillo
cromóforo.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Actividad
No es tan selectivo como la isoniazida.
- Inhibe la RNA polimerasa-dependiente de DNA (inhibe síntesis RNA). No en células eucariotas. La
síntesis de RNAm se produce a partir del ADN.
- Actividad antimicrobiana amplia. Esta polimerasa es diferente en la célula eucariota que en la
procariota, pero en la eucariota es bastante común, por lo que la rifampicina tiene actividad
bactericida pero no es tan específica, por lo que tiene un espectro relativamente amplio que
implica a:
- Micobacterias (tuberculosis, kansaii, leprae, avium).
- Gram (-): Neisseria meningitidis; E. coli, Pseudomonas, Klebsiellas, Proteus.
- Algunos gérmenes Gram (+): Estafilococo aureus.
- Otros (incluso patógenos intracelulares): Legionella; Chlamydia; Brucella M.
- Si tenemos un problema de salud que está emergiendo y tenemos una serie de antibióticos
para ese problema de salud, lo tenemos que reservar, por lo cual, como antituberculoso en la
práctica, a pesar de su amplio espectro. En uso clínico, va destinado al tratamiento de la
tuberculosis y otras infecciones causadas por micobacterias y en la profilaxis de la meningitis
meningocócica.
- Bactericida con una diferencia con respecto a la isoniazida: ataca a formas extracelulares de
crecimiento rápido e intracelulares de crecimiento lento o intermitente. Penetra con facilidad en
tejidos y macrófagos por sus características de liposolubilidad.
- Actividad antituberculosa buena y rápida. También es activa frente a poblaciones de crecimiento
lento o intermitente: Es un fármaco muy útil por su acción esterilizante.
- Desarrollo rápido de resistencias por mutación (alteración de la diana): reservar su uso y nunca
se debe utilizar como fármaco único en el tratamiento de la tuberculosis.

En el caso de la persona afectada, tendrá un tratamiento completo, mientras que para su entorno se
emplea, para evitar la propagación, rifampicina (quimioprofilaxis).

Mecanismos de resistencia: La rápida emergencia de cepas resistentes es un problema importante

durante el uso de rifampicina en monoterapia. La resistencia se debe a mutaciones que afecta genes
que codifican la RNA polimerasa DNA dependiente. La tasa de mutación es elevada para gérmenes
como Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., H. influenzae y N. meningitidis. Es por ello que,
excepto para la profilaxis de meningitis, debe usarse asociada a otras drogas.

Indicaciones
- Tratamiento de la tuberculosis (rapidez de acción, acción bactericida y esterilizante).
- Otras: Quimioprofilaxis de la enfermedad meningocócica (contactos domésticos).
- En infecciones por estafilococo aureus meticilín-resistente.
- Infecciones por legionella, brucella, etc.

La rifampicina es un antibiótico indicado para el tratamiento de:

520
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Tuberculosis utilizado siempre en combinación con otros fármacos antituberculosos.

- Brucelosis utilizado siempre en combinación con una tetraciclina.
- La rifampicina está también indicada para la prevención de la meningitis meningocócica:
Solo debe tomar rifampicina si ha estado en contacto directo con enfermos con meningitis
meningocócica (en casa, en la guardería, en el colegio, alojamientos colectivos) y todavía no ha
desarrollado la enfermedad.
Profilaxis meningocócica: Rifampicina 600 mg/12 h/dos días. Contraindicaciones: embarazo, IH grave,
porfiria, hipersensibilidad. También se puede utilizar: ceftriaxona (250 mg, IM, embarazadas) y
ciprofloxacino en monodosis (500 mg oral, no embarazadas)
Otras infecciones no micobacterianas por gérmenes sensibles y en las que no funcionen los
tratamientos de primera elección.

FARMACODINÁMICA
- Buena absorción oral.
- Eliminación por metabolización hepática (metabolito activo) y también por vía renal (30%).
- Eliminación hepatobiliar y circulación entero-hepática.
- Atraviesa BHE y placentaria. Puede llegar a secreciones glandulares.
- Tiñe de color rojo-anaranjado las heces, orina, lágrimas, sudor. Se debe a su carácter cromóforo,
hay que decirle al paciente que no se alarme
- En el hígado tiene dos problemas: produce hepatotoxicidad y es un poderoso INDUCTOR
ENZIMÁTICO y autoinductor (niveles de anticonceptivos, anticoagulantes, digoxina, etc). Esto nos
da lugar a que se den muchas interacciones farmacológicas. En pautas muy largas, podría hacer
que se perdiera la actividad bactericida de este agente, porque induce su propio metabolismo.
- Esto origina muchas interacciones farmacológicas. Es una precaución a la hora de
utilizarlo.

Inducción del metabolismo de Oxicodona por Rifampicina

521
 B10. Farmacología antiinfecciosa

Diferencia de niveles plasmáticos de oxicodona. Se utiliza como analgésico (es un opiáceo) por vía oral.
Cuando se utiliza sola tiene unos niveles plasmáticos determinados (estudios clínicos en humanos), y
cuando se le administra junto a Rifampicina, al ser un inductor enzimático, los niveles plasmáticos del
fármaco activo disminuyen, mientras que los del metabolito suben.
Como consecuencia del inductor rifampicina, los niveles plasmáticos del fármaco activo bajan mucho,
mientras que los metabolitos de la oxicodona suben. Induce el metabolismo de muchos agentes, algunos
de los cuales nos pueden preocupar como la metadona, anticonceptivos orales, etc.
- Reduce niveles y eficacia de antirretrovirales (inhibidores proteasa). Los paciente VIH + necesitan
retrovirales y unas de las infecciones oportunistas que se pueden producir osn por
micobacterias. La rifampicina induce el metabolismo de los antirretrovirales, y estos inhiben el
de rifampicina. Por tanto, esta mezcla en pacientes VIH+, que necesitan de ambos, puede generar
muchas interacciones peligrosas. Por ello, en estos pacientes es preferible el uso de un análogo
que actúa de la misma manera causando menos interacciones, la Rifabutina.
- Reduce niveles y efectos de metadona. Si induce el metabolismo en pacientes tratados con
metadona daría lugar a un síndrome de abstinencia y el paciente recaería en su adicción.
- Reduce niveles y eficacia de anticonceptivos hormonales orales y otros fármacos.
- Su metabolismo puede ser inhibido por antirretrovirales inhibidores de la proteasa, potenciando
la toxicidad.

Por todo ello, en pacientes VIH (+) se recomienda utilizar RIFABUTINA como fármaco alternativo.

Toxicidad
- No son frecuentes (menos del 4%).
- El más frecuente, reacciones
gastrointestinales.
- Hepatopatías. Son las más importantes,
y se potencia con las isoniazidas (aunque
son de obligado cumplimiento)
- Tinción de las secreciones.
- Otros: cuadros pseudogripales, rash
cutáneos, calambres, mareos.

Pirazinamida
Estaba casi olvidado, y que se utilizaba únicamente en pacientes que no tenían acceso a otros
antituberculosos, hasta que se descubre que es un agente genial para reducir la duración del
tratamiento contra la tuberculosis.

Actividad
- Específico para M. Tuberculosis (profármaco que se activa a

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- por acción del bacilo tuberculoso; mecanismo de resistencia). Es un fármaco que se activa en el
interior de la bacteria, donde ejerce, por un mecanismo no muy claro, un efecto bactericida.
Ejerce su acción a un pH inferior a 6, lo que lo hace ideal para tratar a poblaciones vaciladas que
permanecían acantonadas en lisosomas o regiones ácidas.
- Mecanismo de acción desconocido (posible inhibición de la sintetasa I de ácidos grasos –FASI-).
- Activo sólo a pH ácido (< 6): activo frente a bacilos intracelulares que crecen en ambiente ácido
(en fase de multiplicación muy lenta o intermitente, en lisosomas de macrófagos).
- Acción esterilizante. Ha permitido acortar la duración de la terapia (a 6 meses). Es capaz de
atacar selectivamente al microorganismo y es ácido-resistente, lo que le permite sobrevivir a los
lisosomas de los macrófagos.

Este fármaco ha hecho que la terapia de base de la tuberculosis ha permitido disminuir la duración de 9
meses a 6 meses, fundamentalmente debido a su acción esterilizante y a su acción en medio ácido. Son
pocos los antibióticos capaces de actuar tan selectivamente y a ese pH.

Farmacología
- Buena absorción oral.
- Difunde muy bien y se logran excelentes niveles en LCR

Toxicidad
- Hepatopatías dosis-dependientes.
- Intolerancia GI.
- Hiperuricemia.
- Poliartralgias. Es un problema más raro.

Etambutol
Actividad
- Efecto bacteriostático en bacterias en fase de crecimiento (interfiere con la formación de la
pared celular).
- Actividad exclusiva frente a Micobacterias.
- Las resistencias se producen lentamente y su adición al tratamiento demora la aparición de
resistencias a otros fármacos
- Administración oral y eliminación fundamentalmente por vía renal.
- Ofrece ventajas frente a las resistencias, razón por la que se incluye como agente de primera
línea.

Toxicidad
- Suele tolerarse bien.
- Neuritis óptica retrobulbar (disminución de la agudeza visual, escotoma central y ceguera para el
verde). Dosis dependiente y reversible. En nuestro medio habría que hacer exploraciones de
agudeza visual.
- Otros: hiperuricemia sintomática porque inhibe la secreción de ácido úrico.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

NOTAS: El etambutol, por encima de los 15 mg/kg y de forma dependiente de la dosis puede provocar
neuritis retrobulbar con reducción de la agudeza visual y del campo visual, alteración de la percepción
de colores y escotomas; de ahí la conveniencia de hacer una exploración visual antes de iniciar el
tratamiento y prevenir a los pacientes para que informen de cualquier alteración que perciban en la
visión, ya que la alteración suele ser reversible.
Neuritis óptica= Inflamación del nervio óptico extraocular
También puede producir hiper-uricemia por competir con la secreción tubular de ácido úrico

ANTITUBERCULOSOS COMPLEMENTARIOS DE PRIMERA LÍNEA

Estreptomicina
Farmacología
- Antibiótico aminoglucósido: Efecto bactericida sobre bacterias en fase de crecimiento del exterior
de las lesiones.
- Actividad: Mycobacterium tuberculosis, M. kansaii y M. marinum.
- Escasa difusión. No atraviesa BHE.
- Administración parenteral (im).
- Toxicidad propia de los aminoglucósidos: vestibulares, auditiva, renal.
Tiene el problema de que hay que administrarlo por vía parenteral, es oto y nefrotóxico y difunde
relativamente mal y no atraviesa la BHE, pero se puede utilizar y los regímenes estándares iniciales lo
incluían como antituberculoso de primera línea.

Rifabutina
- Análogo de Rifampicina. Es el que hay que utilizar en pacientes VIH+.
- Actividad semejante a rifampicina en M. tuberculosis pero superior frente a Mycobactrium
no-tuberculosis (M. avium y otros). En pacientes VIH+, es preferible utilizarlo porque produce
menos interacciones farmacológicas, sobre todo menos interacciones con los antirretrovirales.
- Es el fármaco de elección para el tratamiento de infecciones por micobacterias en el SIDA.
También, en caso de falta de respuesta a rifampicina.
- Gran afinidad por los tejidos (concentraciones 5-10 veces superiores a las plasmáticas). Difunde
bien SNC.
- Menor capacidad de inducción enzimática que rifampicina. Menor posibilidad de interacciones.
- RAM: polimialgias difusas, uveítis, síntomas gastrointestinales (diarrea por Clostridium difficile),
neutropenias, hepatotoxicidad, entre otros.
El perfil de toxicidad es diferente a la rifampicina. Tiene la capacidad de producir dolores musculares de
manera generalizada o uveítis.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Actividad de los fármacos antituberculosos

tuberculosis multirresistente
PORCENTAJE DE PACIENTES CON TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE
El problema que tenemos es la tuberculosis multirresistente (a un fármaco o a dos dentro de la terapia
estándar).

Está creciendo en algunas partes del mundo y en algunas partes de Sudamérica está incluso creciendo
como consecuencias de los flujos de población. Las resistencias se deben a distintos mecanismos y se
están desarrollando nuevos fármacos que se están evaluando para usarlos en el tratamiento de
tuberculosis resistentes.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
MECANISMOS DE RESISTENCIA A MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

ANTITUBERCULOSOS ALTERNATIVOS
- Fluoroquinolonas: levofloxacino / moxifloxacino.
- Linezolid.
- Aminoglucósidos: Estreptomicina, Amikacina.
- Otros: PAS, capreomicina, cicloserina, clofazimina, bedaquilina.

PAUTAS DE TRATAMIENTO
- Tuberculosis Activa (sensible a fármacos): mínimo 6 meses.
- Isoniazida + Rifampicina + Pirazinamida + Etambutol →
primeros 2 meses.
- Isoniazida + Rifampicina → 4 meses restantes

Es la pauta más estándar y eficaz. Si hay problemas, se puede prolongar más tiempo. Si factores de
riesgo (cavitación, enf. extendida, inmunosupresión y cultivo positivo tras 8 semanas): Duración de 9
meses
- Profilaxis (infección latente):
- Isoniazida → 6-9 meses (12 si VIH+)
- Otras pautas: Isoniazida + Rifampicina diaria/3 meses; administración semanal de
Isoniazida + Rifapentina por 12 semanas

- Tuberculosis Multirresistente*: 4 fármacos alternativos (fluoroquinolona de última generación,

AMG, etionamida, cicloserina/PAS) + pirazimamida y prolongar el tratamiento

526
 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 48: ANTIFÚNGICOS

INTERÉS DE LOS ANTIFÚNGICOS

Los hongos son organismos oportunistas que viven en nuestro cuerpo y que normalmente no causan
infecciones debido a la acción de la flora bacteriana. Cuando hay un déficit de esta, se producen
infecciones por hongos.
- Aumento de la incidencia de infecciones por hongos por:
- Mayor uso de inmunosupresores y antineoplásicos citotóxicos.
- Mayor incidencia de enfermedades que cursan con inmunosupresión.
- Uso prolongado de antibióticos de amplio espectro.

Micosis superficiales
Son las más comunes.
- Localización:
- Mucosas superficiales (sobre todo en la boca o en la vagina): Usualmente causadas por
especies de Candida albicans. Se llama albicans porque, cuando crece, da un color
blanquecino.
- Piel y anejos (pelo, uñas): Usualmente causadas por hongos dermatofitos que producen
onicomicosis y diversos tipos de tiñas o dermatofitosis.

- Incidencia y características:
- Frecuentes en la población normal (inmunocompetente) e inmunodeprimidos.
- En general poco graves y de tratamiento relativamente fácil (aunque las onicomicosis
(infecciones por hongos en las uñas) a menudo requieren varios meses de tratamiento
continuado).
- Los ejemplo típicos son:
- Las tiñas del cuero cabelludo, que producen lesiones calvas redondeadas.
El hongo se va diseminando y afecta a la base del pelo pero no al folículo
piloso. Cuando se resuelve la infección, el pelo vuelve a crecer.
- Pie de atleta. Los hongos crecen mejor en zonas húmedas, por lo que
personas obesas con pliegues o personas a las que les sudan mucho los
pies, se puede producir una infección y causar la pérdida de piel.
- Onicomicosis. Típicamente empiezan con manchitas y acaban
destruyendo la uña entera. La uña del dedo gordo del pie tarda en
recambiarse 9 meses, por lo que puede requerir meses de tratamiento.

MICOSIS PROFUNDAS
- Localización: Pueden afectar a cualquier órgano.
- Pulmones (más frecuentes), cerebro, otras: Causadas por diversos hongos entre los que
destacan Candida y Aspergillus. Hay varias especies de Candida, siendo el más común el
de albicans.

527
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Incidencia y características:
- Raras en la población normal, más frecuentes en inmunodeprimidos. Si se observa o
diagnostica una micosis profunda, hay que pensar en que esa persona tiene un
problema inmunitario por alguna causa (inmunosupresión).
- Suelen ser graves y difíciles de tratar. Pueden llegar a ser mortales, y requieren
semanas y a veces meses de tratamiento, que no va a ser tópico.

Suele requerir semanas e, incluso, meses de tratamiento. Se trata de un tratamiento que no va a ser
tópico, sino sistémico, por lo que el riesgo de efectos indeseables va a ser mayor.

ANTIFÚNGICOS DE USO EN MICOSIS PROFUNDAS Y/O SUPERFICIALES

ANTIBIÓTICOS POLIÉNICOS
Productos
- Amfotericina B: Administración I.V.
- Nistatina: Administración tópica exclusiva. Es más tóxica todavía que la Amfotericina B, a pesar
de ser esta ya bastante tóxica de por sí. Es este el motivo por el que no se puede administrar
por vía sistémica, sino tópica.

Estructura química
Relación con el nombre del grupo y su mecanismo de acción. Estructura anfipática (hidrosoluble y
liposoluble).

Son moléculas relativamente grandes. El nombre polémico

hace referencia a su estructura química: muchos dobles
enlaces. Lo característico es que hay una cadena de dobles
enlaces. Tienen una estructura química anfipática, es decir,
tienen afinidad tanto por lípidos como por agua. La cadena
poliénica le otorga a la molécula un carácter muy liposoluble.
Además, encontramos multitud de grupos hidroxilo, que le
otorgan un carácter muy hidrosoluble.

Así, tenemos una molécula muy hidrosoluble en una parte y

muy liposoluble en otra parte.

Eso es clave para su mecanismo de acción.

Mecanismo de acción
- Se unen al ergosterol de la membrana del hongo, alterando su permeabilidad al formar poros,
que altera la permeabilidad de esa membrana con doble capa de fosfolípidos. El antifúngico se
introduce en la membrana de una manera peculiar, la cadena poliénica entra en contacto con la
membrana, y se forma un poro que favorece la pérdida o ganancia de iones del hongo, que

528
 B10. Farmacología antiinfecciosa

genera un desequilibrio electrolítico mortal. Los mamíferos no tenemos ergosterol, sino

colesterol, y sus diferencias entre sí son mínimas.

- La similitud estructural entre el ergosterol y el colesterol hace que también sean tóxicos
(aunque en menor medida) para los mamíferos. Los antifúngicos poliénicos tienen más afinidad
por el ergosterol, pero también muestran afinidad por el colesterol. Al formar el colesterol parte
de nuestras membranas, también pueden resultar tóxicos para los mamíferos.

Espectro antifúngico
- Espectro antifúngico muy amplio:
- Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma y otros hongos.
- Efecto fungicida (ventaja en inmunodeprimidos). Al abrirse ese agujero en la membrana del
hongo, el desequilibrio electrolítico que se produce hace que el hongo muera, lo que supone una
ventaja importantísima para estos fármacos.
- Resistencias muy raras. Aunque llevan muchísimo tiempo en el mercado (son los antifúngicos
más antiguos que se conocen), la resistencias son muy raras. El microorganismo no puede
adaptarse al no poder retirar colesterol de su membrana, y por eso no se generan resistencias.

Farmacocinética
- Nistatina (vía tópica cutánea u oral). Es tan tóxica que se utiliza solo por vía tópica bien en la
piel bien por vía oral.
- El micostatin se utiliza de forma oral a través de enjuagues bucales, que se puede
tragar porque no se va a absorber. Es conveniente hacer gárgaras, porque por ejemplo la
candidiasis oral es frecuente que llegue hasta el fondo, y hacer gárgaras es la única
forma de que se alcance la zona de infección.
- Sin absorción sistémica (nula) → Efecto exclusivamente en el lugar de aplicación (efecto
local).

- Amfotericina B (vía parenteral):

- Administración i.v.: preparado liposomal y otros preparados. Se va a distribuir por el
organismo.
- Preparado liposomal: Son nanopartículas, como cuando hablábamos de los
antineoplásicos. Eso hace que la distribución sea peculiar.

529
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Otros preparados: Fundamentalmente otro preparado lipídico distinto de

liposomas.
- Mayores niveles plasmáticos y mejor distribución (incluso al LCR) con el preparado
liposomal. En general, el preparado liposomal es el que tiene mejor distribución, consigue
mejores concentraciones en los tejidos y es el producto de elección, a pesar de ser más
caro.
- Excreción renal y biliar como metabolitos. Genera multitud de metabolitos.

Usos clínicos
Van a tener distintos usos.
- Nistatina (vía tópica cutánea u oral):
- Candidiasis superficiales cutáneas u orales.

- Amfotericina B (vía i.v.).

- No se utiliza en micosis superficiales.
- Se reserva para infecciones sistémicas graves (de elección en muchos casos por su gran
eficacia). A pesar de ser bastante tóxico, sigue siendo el producto de elección en muchos
casos de infecciones sistémicas graves, por lo que se reserva para estos casos.
- Tratamiento de larga duración (semanas/meses). Al ser tóxico y la pauta de tratamiento
tan larga, puede generar muchos efectos indeseables.

Datos de consumo
No hay datos de España, pero podemos fijarnos en la UE. Nuestro uso de antifúngicos en general no es
diferente del de la UE. El segundo que más se utiliza es la amfotericina B, aunque es mucho más tóxico.

Efectos indeseables
- Tras administración cutánea u oral (nistatina):
- Mínimos: Irritación cutánea local, alergia. Las alergias a los antibióticos poliénicos son
muy raras.
- Lo normal es que no haya ningún efecto indeseable.

- Tras administración i.v. (Amfotericina B):

- Toxicidad frecuente y, a veces, grave (menos frecuente con el preparado liposomal). Estos
efectos indeseables son menores con el preparado liposomal que con otros preparados, y
eso ha hecho que haya ido ganando terreno.

- Efectos agudos: Más frecuentes con el preparado estándar.

- Fiebre, escalofríos e hipotensión. Obliga muchas veces a hacer un pretratamiento
antes de administrar anfotericina B (paracetamol para tratar la fiebre e, incluso
antihistamínicas).

530
 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Efectos crónicos: Más frecuente con el preparado estándar. Después de la administración

repetida durante semanas o meses, es muy frecuente que aparezcan.
- Nefrotoxicidad dosis-dependiente. En general es reversible.
- Hipopotasemia y otras alteraciones electrolíticas, sobre todo disminución de los
niveles de potasio, aunque también se pierde sodio, calcio y magnesio por la
orina. Está vinculado en parte con la nefrotoxicidad.
- Anemia por déficit de eritropoyetina asociada a la nefrotoxicidad, aunque es
menos frecuente.
- Irritación gastrointestinal. A pesar de que no se dé por vía oral, y se manifiesta
con náuseas, vómitos, pérdida de peso, etc.

DERIVADOS AZÓLICOS
Alternativa a los antibióticos poliénicos. La mayoría se descubrieron en los años 70 del siglo pasado.
Reciben su nombre también por su estructura química.

Clasificación y estructura química

- Uso sistémico: Fluconazol, itraconazol, voriconazol.
- Uso tópico exclusivo (cutáneo, oral, vaginal): Clotrimazol, miconazol y otros.
- Clotrimazol: es el primero que se descubre. Tiene -azol, pero no tiene ese -con- que
tienen los que se han descubierto con posterioridad.
- Se denominan así porque todos contienen en su molécula anillos azólicos (con distintos
sustituyentes que explican sus diferencias farmacocinéticas).
Todos terminan en conazol excepto el clotrimazol, porque fue el primero en descubrirse y la estructura
no estaba del todo identificada.

El fluconazol introduce un anillo triazólico característicos. Todos incluyen al menos un anillo azol
característicos. El grupo azol es un anillo con cinco átomos, con 2 o 3 grupos de nitrógeno y al menos un
doble enlace.

Farmacocinética
- Mínima absorción
sistémica de los
preparados de uso
tópico exclusivo.
- Diferencias entre
productos de uso
sistémico.

Desde el punto de vista

farmacocinético no tienen
ninguna complicación.

531
 B10. Farmacología antiinfecciosa

El itraconazol requiere un pH ácido para absorberse adecuadamente por vía oral. Todos se pueden
administrar por vía tópica o iv. El fluconazol es único porque no se metaboliza y se elimina
exclusivamente por vía renal, por lo que hay que ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal. Los
demás fármacos se metabolizan y se eliminan por vía renal. Requieren no tanto un ajuste en la
insuficiencia renal, sino en la insuficiencia hepática.

Los conazoles se solubilizan mal en el líquido gástrico, salvo que tenga un pH ácido, y cualquier sustancia
que modifique el pH del estómago, haciéndolo más alto y por tanto menos básico, van a dificultar su
absorción.

Mecanismo de acción
- Inhibición de la síntesis del ergosterol (mientras que los poliénicos se unían al ergosterol ya
formado) → alteración de la membrana del hongo.
- Toxicidad selectiva para el hongo.

SÍNTESIS DE ERGOSTEROL
Hay alrededor de 15 pasos, pero se resume en los siguientes productos:

Acetil-CoA → Escualeno → Lanosterol → Ergosterol

El paso de lanosterol a ergosterol es inhibido por los derivados azólicos (no es necesario
saberlo con exactitud). Cuando se inhibe la síntesis de ergosterol, tenemos una toxicidad
selectiva para el hongo, porque los mamíferos sintetizamos colesterol, no ergosterol.

Al inhibir la síntesis de ergosterol, se altera la estructura de la membrana.

La cándida, al no sintetizar ergosterol, genera un chichón, que aumenta la presión del hongo y produce
que se rompa y estalle.

Espectro antifúngico
- Espectro antifúngico amplio (mayor que el de los antifúngicos poliénicos).
- Hongos sensibles a amfotericina B: Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus.
- Dermatofitos: Hongos productores de tiñas (cabello, piel y uñas).
- Malassezia (antes se conocía como Pityrosporum). Produce la pitiriasis versicolor: manchas en la
piel más o menos generalizadas que pueden adquirir distintos colores y que no tienen mayor
trascendencia.
- Efecto fungicida o fungistático (según el fármaco, la dosis y el tipo de hongo). El efecto es
generalmente fungicida, pero dependiendo del hongo puede ser fungistático.
- En un paciente inmunodeprimido puede no ser suficiente.
- Resistencias raras (pero empiezan a aparecer).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Usos clínicos
- Fluconazol, itraconazol y productos de uso tópico: Infecciones superficiales por Candida,
dermatofitos y Malassezia. Son de uso ambulatorio.
- Productos de uso sistémico: Infecciones sistémicas por Candida, Aspergillus y otros hongos
sensibles.

Los azoles son los fármacos más utilizados y, entre ellos, el fluconazol, porque atraviesa la BHE y se
puede utilizar incluso en infecciones localizadas en SN.

Efectos indeseables
Son fármacos bastante bien tolerados. Lo más común es que aparezca irritación gastrointestinal.
- Irritación gastrointestinal, sobre todo gastritis.
- Alteraciones dermatológicas
- Alteraciones visuales (voriconazol). Puede producir acromatopsia (alteración a la hora de ver los
colores). No son frecuentes, y son reversibles.

Interacciones farmacológicas
- Causadas por los azoles:
- Efecto inhibidor enzimático (CYP3A4, 2C9 y 2C19) ¡¡ Numerosas interacciones !!

- Que afectan a los azoles:

- Antiulcerosos. Disminución de la absorción oral del itraconazol (al aumentar el pH
gástrico). Ocurre con cualquier fármaco que aumenta el pH gástrico, y ya hemos visto
que los fármacos que se utilizan en el mundo son paracetamol y omeprazol, por lo que
no es nada raro que un paciente esté en tratamiento por este segundo cuando se tiene
que tomar un tratamiento antifúngico.
- Hay un preparado en jarabe (ya está el fármaco disuelto) que sí se puede dar.
- Inductores enzimáticos: Aumento del metabolismo hepático de itraconazol y voriconazol
(cualquiera que no sea fluconazol). No van a tener una eficacia antifúngica elevada.

No se pueden saber todos los fármacos con los que interaccionan, por lo que hay que comprobarlos
antes de administrar el antifúngico. Además, hay algunas interacciones que afectan a los azoles.

ANTIFÚNGICOS DE USO EXCLUSIVO EN MICOSIS PROFUNDAS

EQUINOCANDINAS
Estos productos se caracterizan por tener una estructura química común. Hay una parte de la molécula
que son diversos péptidos unidos entre sí y luego una parte hidrosoluble.

Productos
Caspofungina y análogos (todos: *-fungina).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Características generales
- Lipopéptidos hidrosolubles de estructura química compleja.
- Actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular del hongo. Efecto fungicida y toxicidad selectiva
para el hongo (efecto fungicida). Se parecen en este sentido a los betalactámicos microbianos.
Coloquialmente, se conocen como las penicilinas de los hongos.
- Son bastante bien toleradas.
- Utilidad para el tratamiento (vía i.v.) de candidiasis y aspergilosis invasiva y resistente a otros
antifúngicos. Se reservan para infecciones graves y resistentes a otros antifúngicos (más
baratos).
- Toxicidad selectiva para el hongo.
- Precio elevado. Es su principal limitación. Si sirve bien un antifúngico más barato, no tiene
sentido realizar el gasto.

ANTIFÚNGICOS DE USO EXCLUSIVO EN MICOSIS SUPERFICIALES

ADMINISTRACIÓN TÓPICA Y SISTÉMICA
Terbinafina
Es el más reciente de todos los antifúngicos.
- Efecto fungicida (por acúmulo de escualeno), al inhibir la síntesis de ergosterol. Se acumula un
producto (no hay que saberse el nombre) que es tóxico para el hongo, y ese producto se genera
porque la terbinafina también inhibe la síntesis del ergosterol, pero lo hace en una etapa previa
a la de los azoles (paso de escualeno a lanosterol).
- Vía oral: Uso exclusivo en infecciones por dermatofitos (elección en infecciones ungueales). No
sirve para la candidiasis.
- Vía tópica cutánea: Infecciones por dermatofitos, Cándidas y Malassezia.
- Bien tolerada (irritación local o gastrointestinal).
- Tratamiento de elección para infecciones en la uña.
- Riesgo de causar interacciones por inhibición del CYP2D6 (tras administración oral-sistémica). El
CYP2D6 es el más común en el metabolismo de fármacos (antipsicóticos, antidepresivos,
opioides, etc.). Muchos fármacos de uso habitual se metabolizan por este citocromo.

ADMINISTRACIÓN EXCLUSIVAMENTE TÓPICA

Hay muchos
Amorolfina y ciclopirox
Comparación de su espectro con el de otros antifúngicos de uso tópico:

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

El ciclopirox es el producto activo.

La amorolfina también inhibe la síntesis de ergosterol, pero en otra fase, y hace que se acumule un
producto que puede ser muy tóxico para el ser humano. Por ello se administra únicamente por vía
tópica. Se aplica mediante un esmalte de uñas, y tiene la ventaja de que solo se aplica una vez a la
semana. La amorolfina fue la primera en desarrollar la preparación en forma de esmalte, pero se están
desarrollando otras aplicaciones similares que permiten una administración más espaciada.

Características farmacológicas
- Mínima absorción sistémica, como todos los otros que se utilizan por vía tópica.
- Mínimos efectos indeseables: Irritación local, alergias (son muy raras).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 49: FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS Y OTROS ANTIPROTOZOARIOS (ANTIAMEBIANOS)

INTRODUCCIÓN. MALARIA (PALUDISMO)
- Infección por protozoos del género Plasmodium (P)
- Causante del mayor nº de muertes ( ❗ >frecuencia en niños y mujeres embarazadas❗ ).
- Afecta a ~ 100 países.
- 2,7 millones de muertes/año (África subsahariana).
- 300-500 millones de nuevos casos cada año.
- Afecta al 40% de la población mundial (tropical/ subtropical).

AGENTES QUE CAUSAN LA MALARIA.

- La malaria está causada por varias especies y su transmisión en forma de esporozoito por
Anopheles (hembra).
- Especies de plasmodium (P):
- P. Falciparum: Fase eritrocítica (fiebres “tercianas”-malignas-).
- Más agresivo. Hacen que adhieran hematíes a los vasos, daños en órganos,
resistencias, etc.
- P. Vivax y P. vale: Fase eritrocítica + formas hepáticas silentes (benignas) (hipnozoitos
(hígado) → recidivas)
- P. Malariae: Fase eritrocítica. es el menos agresivo.

SÍNTOMA
- Simple: fiebre, sudor, escalofríos, cefalea, artralgia.
- Complicada: afectación de la conciencia, vómitos rebeldes, etc.
- Severa: daños cerebrales, anemia severa, etc. (>> P. Falciparum).

CICLO BIOLÓGICO DEL PLASMODIUM

El mosquito inyecta su saliva al ser humano. Se almacena en los tejidos pero, fundamentalmente en el
hígado, donde puede permanecer latente durante 30 años. Cuando se activa, sale del tejido, pasa a
sangre y se replica. Una vez se ha replicado y ha madurado, vuelve a sapra al mosquito

FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
CLASIFICACIÓN (CONCEPTOS) NO ENTRAN EN EL EXAMEN
- Cura clínica (supresiva) (tratamiento episodio agudo).
- Esquizonticidas sanguíneos → Pueden conducir a cura radical en ausencia de hipnozoitos.
- Cura radical (primaquina): Esquizonticidas sanguíneos y tisulares (hipnozoitos; P. Vivax y P.
Ovale).
- Profilaxis (primero cloroquina, luego combinación).
- Esquizonticidas sanguíneos (antes, durante y tras el contacto).
- No existe profilaxis auténtica.
- Evitar la picadura del mosquito.
- Se piensa en desarrollar vacunas.
- Prevención de la transmisión (gametocidas)

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS: CLASIFICACIÓN
No hace falta aprender la estructura.
- Derivados quinolínicos: 4-aminoquinolinas y 8-aminoquinolinas.
- Quinina.
- Cloroquina. Es más liposoluble, alarga la vida media y mejora la resistencia, aunque se
ha desarrollado más resistencia a la cloroquina y esto está obligando a volver a usar la
quinina.

❗ ❗ *No es esquizonticida sanguíneo.

- Mefloquina.
- Primaquina* y análogos: Etaquina.

- Relacionados con la halofantrina: Lumefantrina.

- Derivado de Qinghao:
- Artemisina.
- Artemeter.

- Interferencia con el ácido fólico. El fólico es muy importante para la multiplicación del parásito.
Hay que combinarlos y con la combinación hay resistencia.:
- Proguanil.
- Pirimetamina.
- Sulfonas.

- Antibióticos
- Tetraciclina, doxiciclina. La doxiciclina es una tetraciclina. Si el día del examen nos pone
doxiciclina, debemos saber que pertenece a la 2º generación de tetraciclinas.

ASPECTOS COMUNES: ANTIPALÚDICOS QUINOLÍNICOS

Antipalúdicos (casi todos):
- Idéntico mecanismo de acción. Con excepción de primaquina y etaquina.
- Son esquizonticida sanguíneo, menos dos que son hepáticas.
- Provocan alteraciones digestivas: náuseas, vómitos.

Farmacocinéticos común:
- Buena absorción oral (también por vía i.v.). La vía intravenosa puede, a dosis altas, provocar
arritmias y epilepsia.
- Amplia distribución. Paso de BHE escaso-extenso.
- Metabolismo hepático: extenso - escaso.
- Excreción renal (y biliar). La cloroquina se elimina sin metabolizar por vía renal, por lo que hay
que tener cuidado. Primaquina y etaquina son hepáticas
- Vida media (t1/2): 10 horas (quinina), 1 semana (cloroquina; ya que es más lipofílica), 1 mes
(mefloquina) No hay que saberse las horas exactas de vida media. El más relevante es la
mefloquina, porque dura un mes.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

DIGESTIÓN DE HEMOGLOBINA POR EL PARÁSITO

Mecanismo de acción de quinolínicos (esquizonticida sanguíneo).
- Los merozoitos se alimentan de la hemozoina (derivado de hemoglobina).
- Hemo libre (tóxico para el parásito):
- Pigmento de degradación oxidativa de la Hb.
- Fase eritrocitaria del desarrollo plasmodio.
- Vía hemopolimerasa parasital se produce hemozina, que es inerte para el parásito.

Quinina, cloroquina, mefloquina y primaquina actúan inhibiendo la hemopolimerasa parasital.

A dosis altas:
- Inhibición de síntesis de ADN, ARN y proteínas.
- Arritmias y epilepsias (colonorquía).

El parásito tiene una enzima: hemopolimerasa parasital, que transforma el grupo hemo, que es tóxico
para el parásito, en hemozoina, que sí la puede utilizar. Casi todos los fármacos (Quinina, cloroquina,
mefloquina y primaquina) actúan inhibiendo dicha enzima, de manera que se acumula el grupo hemo,
que resulta tóxico para el parásito y termina muriendo.

HISTORIA: FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS

- Corteza de quina.
- Utilizada por indios americanos.
- 1683: cura el paludismo a la condesa de Chinchón (“polvos de la condesa”).
- Importada a Europa: distribuida por los jesuitas (corteza de los jesuitas).
- ❗ Alcaloides: quinina, quinidina, cinconina❗
QUININA
EFECTOS ADVERSOS (mayor toxicidad vs cloroquina).
- Sabor muy amargo.
- Hipoglucemia (liberación de insulina).
- Anemia hemolítica.
- Cp (concentración plasmática) > 30-60 micromolar. No hay que saberse las concentraciones
plasmáticas, solo cómo a mayor concentración aumenta la toxicidad... Los síntomas son
proporcionales a la cantidad micromolar:
- Produce ❗ cinconismo❗ (náuseas, vértigo, acúfenos, visión borrosa)
- Hipotensión, arritmias
- Síntomas centrales (delirio, coma).

INDICACIÓN: Uso restringido a la malaria severa (i.v.).

- Esquizonticida sanguínea (relegada por cloroquina; resurge por resistencias de P. falciparum).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

CLOROQUINA
ACTIVIDAD Y RESISTENCIA
- Esquizonticida sanguínea muy eficaz (primera elección).
- Cierta actividad:
- Gametocida de P. vivax y P malariae (no falciparum).
- Antiamebiana.

Pero aumenta la resistencia:

- ↑ Creciente de cepas resistentes de P. Falciparum y P vivax.
- Mecanismo: salida del fármaco del parásito por mutación del trasportador de glicoproteína P,
que lo expulsa al exterior.
- ↑ Uso en terapia combinada

MECANISMO DE ACCIÓN (no entra)

Acción rápida en la fase intraeritrocitaria. Sirve para Covid.

CINÉTICA, RAMs E INDICACIONES

- Cinética.
- Administración oral, im, sc, iv (la iv está indicada en malaria grave por P. falciparum).
- Excreción renal lenta (70% sin modificar) → dosis/S.
- Está contraindicada en la insuficiencia renal.

- RAMs (no serias). A altas dosis.

- Retinopatía: tratamiento prolongado. Causa desdibujamiento de los márgenes, pero es
reversible y solo se da a dosis altas.

- Indicaciones (de elección en):

- Tratamiento en fase aguda (salvo cepas resistentes).
- Dosis inferiores: Quimioprofilaxis en viajes a un país endémico (prevención de crisis
palúdicas).
- Seguro en embarazo y niños

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

MEFLOQUINA
Primera alternativa a la cloroquina (y al proguanil).
FARMACOCINÉTICA
- Excreción biliar > renal. Esto es lo que le permite alargar la vida media, por la circulación
enterohepática.
- Vida media: 30 días (ciclo enterohepático y acumulación en grasa) → Ventaja en pacientes
obesos. En sujetos obesos es que se acumula en grasa y hay que darla con menos frecuencia.

EFECTOS ADVERSOS
Generalmente bien tolerada:
- SNC. Transitorios:
- Confusión, disforia, insomnio.
- Raras: Alteraciones neuropsiquiátricas y convulsiones.
- Teratogénesis (Desconocimiento).
- No mefloquina 3 meses antes de la concepción.
- Agil no se la daría a su hijo, porque la gente supone que es un adulto en miniatura y
nonono.

INDICACIONES
- Tratamiento: Infección por P. falciparum resistente cloroquina.
- Profilaxis (3 semanas antes de la viaje ya que permite su excreción, si RAM aparece)

PRIMAQUINA Y ANÁLOGOS (TAFENOQUININA, ETAQUINA)

Solo aprenderse el nombre de ❗etaquina❗.
❗Actúan a nivel hepático fundamentalmente.❗
- Activos frente a hipnozoitos (silentes hepática) (P. Vivax y P Ovale).
- Farmacocinética: Buena absorción oral.
- Efectos adversos:
- A altas dosis:
- ❗Metahemoglobinemia y anemia hemolítica ❗(G-6-P-DH). Algunos sujetos
expresan menos G6PDH, porque está asociada a otra enzima y produce anemia
hemolítica.
- Indicaciones: ❗Cura radical de infecciones por P. Vivax y P. Ovale (hipnozoitos).❗
RELACIONADOS CON LA HALOFANTRINA: LUMEFANTRINA
- Uso en combinación con artemeter.
- Mecanismo de acción: es exactamente el mismo que en los anteriores (hemopolimerasa), o eso
parece.
- Posible: Hemo polimerasa (no bien conocido).
- ❗Efectos adversos (de combinación + artemisina):❗
- Cardíacos: Palpitaciones y aumento del intervalo QT del EC.
- SNC, convulsiones.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

DERIVADOS DE QINGHAO: ARTEMISINA Y ARMETER

- Hierba Qinghao.
- Artemisia annua (remedio tradicional chino).
- Derivado naturales:
- Artemisinina (oral, incompleto y vida media de 24 horas).
- Derivados sintéticos (Aumentan la absorción, la vida media y la actividad.
- Artesunato.
- Arte meter (vida media de 20-7’ horas).
- Administración por vía oral, im o iv.
- Metabolito activo: Dihidroartemisina.
- Mecanismo de acción: ¿formación de radicales libres en parásitos?
2+ -
- Enlace peróxido del artesunato + Fe → OH .
- Actividad: Esquizonticida de acción rápida: P. falciparum (cuando es resistente a la cloroquina, la
mefloquina o combinaciones). Su actividad es rápida debido a su mecanismo de acción, que se
basa en la formación de radicales libres de hidroxilo. En presencia de hierro libre, produce
radicales libres de hidroxilo, que tienen una vida media corta (menos de 1 nanosegundo) porque
se une a cualquier cosa de alrededor.
- Efectos adversos:
- Escaso. Todavía en estudio.
- Menor resistencia (vs cualquier antipalúdico).
- En monoterapia es desaconsejado por la OMS.

INTERFERENCIA CON EL ÁCIDO FÓLICO

PROGUANIL, PIRIMMETAMINA CON SULFADOXINA Y SULFONAS
Mecanismo: inhibidores de la síntesis del THF
Tenemos dos tipos de fármacos que actúan en lugares diferentes, y deben ir combinados entre ambos.
Tipo 1:
Compiten con el PABA. Actúan a nivel de la dihidropteroato sintetasa.
- Sulfamidas (sulfadoxina). Se utiliza más la sulfadoxina, en combinación.
- Sulfonas (dapsona),

Tipo 2:
Inhiben la dihidrofolato reductasa. Actúa a nivel de la dihidropteroato reductasa.
- Pirimetamina.
- Proguanil.

Acción sinérgica.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS Y UTILIZACIÓN DE FOLATO
- Con mayor afinidad por enzima parasitaria.
- Acción lenta sobre formas eritrocíticas (< quinolonas).
- Pirimetamina
- En monoterapia desarrollo de resistencias
- Uso: solo en combinación + Sulfadoxina (SP) → ❗️resistencias❗️
- SP: 2º elección (lenta, alta RAMs y facilidad resistencia).

- Proguanil (biguanida) (profármaco) → *Cicloguanida. Es la prima hermana de la metformina.

- Adicional acción sobre fase hepática inicial (previene el desarrollo de la malaria en
tejidos).
- Asociación con atovacuona (similitud estructural de la ubiquinona). Tiene estructura
parecida a los metabolitos que actúan a nivel de la mitocondria. Por tanto, es un
inhibidor del transporte e- mitocondrial (CIII); - pirimidinas) → Sinergismo.

RAMs
- Dosis terapéuticas: Escasos (en el embarazo se requiere la coadministración de ácido fólico,
porque es antagonista de este y es importante para evitar la espina bífida del feto).
- Dosis altas (pirimetamina-sulfadoxina): alteración de todos los elementos sanguíneos.
- Reacciones alérgicas severas
- Discrasias sanguíneas (contraindicado en embarazo, por causar depresión de la función
hematopoyética).

INDICACIONES
Para cura clínica:
- Pirimetamina-Sulfadoxina (SP) → Excepto resistencias.
- Proguanil-Atovacuona (P. falciparum y vivax resistentes a cloroquina).

SÍNTESIS DE ANTIPALÚDICOS
- Son las esquizonticidas sanguíneas excepto ❗Primaquina ❗(hipnozoitos, actúa a nivel
hepático).
- Derivados de quinina, Mec: - hemo polimerasa → - hemozoina.

Quinina:
- RAMs: Cinconismo, hipoglucemias e hipotensión y arritmias (>> Oral t/2 10 h).
- Uso: en tratamiento. supresivo alternativa a la cloroquina.
- Asociación-oral: + Pirimetamina: Antifólico; lento (4 d) + :Sulfadoxina → acción prolongada

Cloroquina:
- RAMs: GI, mareo, ❗prurito❗ (Oral t1/2= 50 h); arritmias (IV).
- Uso: Vías: i.m., s.c., infusión i.v. (malaria grave por [Link])

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Mefloquina:
- RAMs: GI, convulsiones y psíquicos.

Primaquina:
- Cierta actividad gametocida.
- RAMs: Gastrointestinales; metahemoglobina (↑ dosis) y hemólisis (genética) (oral; vida media
de 36h).

Artemisina
- De acción rápida, o combinaciones p ej.: + Lumefantrina.
- RAMs: Escasos (Oral) (artemisina): 2-4 h; t/2 (arteméter) ~20-70 h (no saberse vida media).

Artesunato:
- Hidrosoluble oral, iv, im o rectal.
- RAMs. Infrecuentes y ya hay resistencia.

Proguanil
- Mec: antagonista de THF.
- Uso: Adicional acción sobre fase hepática inicial
- + atovacuona.

(puede preguntar cuál es hepático)

AMEBIASIS
- Entamoeba histolytica, Acanthamoeba, Naegleria
- 50 millones de personas infectadas. 40.000-100.000 muertes/año

Ingestión de quistes (agua, alimentos contaminados):

- Asintomático: Quistes luz intestinal
- Invasión mucosa-intestinal: Ulceraciones.
- Abscesos: Hígado, pulmón, cerebro.

FÁRMACOS ANTIAMEBIANOS
Lugar de acción:
- Luz intestinal.
- Diloxanida
- Yodoquinol (no entra).
- Paromomicina (aminoglucósido).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Tisular
- Emetina (deshidroemetina)
- Cloroquina.

- Mixta
- Metronidazol
- Tinidazol. Vida media más larga.
- Secnidazol

METRONIDAZOL (Nitroimidazol)
- Cinética: (↑ liposuluble):
- Absorción: GI 100%.
- ↑ Distribución: Abscesos, hueso, bilis, tejidos pélvicos, cerebro.
- Metabolismo hepático (80%) y Excreción renal.
- Acción amebicida frente a trofozoitos (no quistes). administrar junto con un amebicida
intestinal
- Actividad: Amebiasis, Trichomonas, Giardia, Ballantidium, bacterias anaerobias y erradicación H
pilori.
- Mecanismo de acción. modificaciones en la estructura helicoidal del ADN → rotura
- Reacciones adversas: leves y variables:
- Náuseas, anorexia, sabor metálico, dolor abdominal
- Cefalea, erupciones,…❗u orina de coloración oscura,.. rojiza.❗
- Altas dosis:
❗ ❗
❗ ❗
- Lengua negra
- Neurológicas: parestesias, incoordinación, convulsiones
- No administrar en el primer trimestre del embarazo.
- Interacciones: Muchas a nivel del metabolismo.
- Efecto antabus (en presencia de alcohol).
- Indicación: de elección.
- Amebiasis sintomáticas. Abscesos hepáticos.
- Otros imidazoles alternativos: tinidazol (> t/2), secnidazol.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

TEMA 50: FÁRMACOS ANTIVIRALES

CONSIDERACIONES GENERALES
Aumento de la incidencia de infecciones virales por:
- Uso de inmunosupresores y antineoplásicos citotóxicos. Los virus son microorganismos
oportunistas no tan controlables como los hongos por la flora de nuestro organismo, pero los
tratamientos inmunosupresores explican que cada vez haya una mayor incidencia de
enfermedades causadas por virus. Con estos tratamientos, se da una bajada de la defensa del
organismo, pero la eficiencia de estas enfermedades aumenta si el sistema inmune de nuestro
organismo.
- Mayor incidencia de enfermedades que cursan con inmunosupresión (ej. SIDA).

DIFICULTAD DE ACTUAR DIRECTAMENTE CONTRA EL VIRUS

- Escasos componentes virales susceptibles de
interferencia farmacológica (los virus utilizan
nuestra maquinaria celular para reproducirse).
Antes era más difícil que ahora. Es un organismo
parásito que solo tiene un ácido nucleico rodeado por
una cápside (envoltura lipoproteica) y cuyo único
objetivo es encontrar una célula en la que pueda
generar más ácidos nucleicos y reproducirse. Lo
único frente a lo que se puede enfrentar en un
principio es contra el ácido nucleico, pero son
esenciales también para nuestras células.

Los problemas de los primeros antivirales es que eran tan parecidos a los antineoplásicos que
eran supertóxicos. Hasta que se van encontrando las sutiles diferencias entre los procesos de
replicación de los virus y los procesos íntimos de desarrollo, cuesta mucho trabajo desarrollarlos.
No bastante, hoy en día hay muchos fármacos antivirales que se han ido desarrollando
conforme hemos ido conociendo su ciclo vital.

- Algunos virus permanecen en nuestro organismo en un estado latente (insensible a los

antivirales) pudiendo reactivarse en determinadas circunstancias reagudizaciones de la
enfermedad ([Link]. herpes) o necesidad de tratamiento indefinido ([Link]. VIH). Pueden aprovechar un
momento de debilidad de nuestras defensas (no necesariamente una inmunosupresión), como
una gripe o una insolación, para que ese virus latente vuelva a ser activo y a replicarse. Eso
explica que haya enfermedades víricas de repetición, como el herpes labial o genital, en los que
en momentos de bajadas de defensas, ese virus que está acantonado vuelve a replicarse, recorre
los nervios y genera esa infección, lo que implica reinfecciones.
Si no son muy graves, implican simplemente tratamientos repetitivos. El problema es cuando
esa reactivación produce problemas serios de salud, como ocurre con el VIH.

545
 B10. Farmacología antiinfecciosa

El VIH permanece acantonado en la células y, cuando se activa, produce la destrucción de las células del
sistema inmune y obliga al paciente a tener un tratamiento de por vida ya que no existe forma de
matar a los virus que permanecen en un estado latente, y no podemos permitirnos el lujo de que el
virus vuelva a replicarse.
Hemos ido conociendo el ciclo vital de los virus y hemos ido desarrollando nuevos fármacos.

POSIBILIDADES DE ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA ANTIVIRAL:

- Bloquear la fijación, la penetración celular y/o la
decapsidación del virus. El virus, para poder replicarse,
lo primero que debe hacer es fijarse a la célula de la
que se va a aprovechar. Después, penetra en el
interior de la célula una vez que se fija, al fusionar
su envoltura con la de la célula. Así, pierde la cápside
y libera el ácido nucleico. Esto no es lo más habitual.
Lo más habitual es que los fármacos actúen frente
al proceso de integración del ácido nucleico o de
integración y replicación de este.

- Inhibir la integración del ADN viral en el genoma de

la célula infectada, la transcripción y/o la replicación del ácido nucleico viral (la inhibición de
alguno de estos procesos es el mecanismo de acción más frecuente de los antivirales). Ese ácido
nucleico utiliza la maquinaria celular, los ribosomas, para sintetizar los distintos componentes
de ese virus, para reproducirse y dirigirse a las distintas células.

- Bloquear el ensamblaje de los componentes virales y/o la liberación de las partículas virales. La
célula se ha infectado pero, si al final no puede generarse un nuevo virus completo, maduro con
capacidad de infectar nuevas células, la infección no va a progresar.

Dependiendo del tipo de virus, los fármacos que se utilizan para su tratamiento van a actuar a uno u
otro nivel.

ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE A HERPESVIRUS

PROdUCTOS Y ESTRUCTURA QUÍMICA
- Activos fundamentalmente frente a herpes simple (causa el herpes labial) y varicela-zoster
(causa la varicela y el herpes zoster).
- Aciclovir y valaciclovir (profármaco de aciclovir). El aciclovir es el primer fármaco que
abre la brecha para conseguir una toxicidad selectiva ante las células infectadas por
virus. El valaciclovir es un profármaco del aciclovir.
- Famciclovir (profármaco de penciclovir -no hace falta saber el penciclovir-).

- Activos fundamentalmente frente a citomegalovirus:

- Ganciclovir y valganciclovir (profármaco de ganciclovir).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Todos estos productos acaban en -ciclovir, lo que significa que son fármacos activos frente a los virus
herpes. Estructuralmente son análogos de nucleósidos (desoxiguanosina) importante para el mecanismo
de acción. La base del aciclovir es la misma, y lo único que se ha hecho es modificar la pentosa. La
estrategia es parecida a la seguida con los fármacos antineoplásicos: conseguir una sustancia lo
suficientemente parecida a la sustancia fisiológica original para engañar a la célula pero lo
suficientemente diferente como para hacerla específica.

El aciclovir se puede dar por vía oral, pero tiene una biodisponibilidad reducida
y hay que darlo varias veces al día. Eso impulsó el desarrolló del valaciclovir, al
que se le añade un aminoácido de valina (grupo hidroxilo), que per sé no es
eficaz, sino que lo que hace es que esa molécula sea mucho más hidrosoluble,
de manera que puede llegar a la sangre, se rompe el enlace éster y nos
encontramos con el aciclovir en sangre.

El ganciclovir es lo mismo: también se le añade una molécula de valina.

MECANISMO DE ACCIÓN
Lo vamos a estudiar con el aciclovir. Con el resto no es igual, pero sí parecido.
El aciclovir actúa porque penetra tanto en las células normales como infectadas, y se debe fosforilar. La
clave con el interés histórico que tiene el aciclovir es que el aciclovir, para que se produzca la primera
fosforilación, utiliza una timidín quinasa vírica. Eso hace que sea activo fundamentalmente en las
células infectadas, porque las células normales no cuentan con esa enzima.

El aciclovir-TP es un análogo del trifosfato de desoxiguanosina. Como es muy parecido, engaña a la

maquinaria celular y va a actuar de dos formas:
1. Por ese parecido se va a unir a la polimerasa necesaria para que se replique ese ADN vírico,
inhibiéndola.
2. Como es tan parecido al nucleótido fisiológico, se incorpora a la cadena del ADN y produce una
terminación de la cadena.

Resumen mecanismo de acción

- Activación a forma trifosfato por fosforilación regulada mediante enzimas virales (1ª explica la mayor
activación y toxicidad en la célula infectada que en la no infectada) y del huésped (2ª y 3ª)
- La clave con el interés histórico del aciclovir es que, para que se produzca la primera fosforilación, utiliza
una timidin cinasa vírica. Esto hace que vaya a ser activo fundamentalmente en las células infectadas. Así
conseguimos la selectividad en cuanto a la acción del vanciclovir. Se va a activar primero por la timidin
cinasa vírica y luego por otras casas celulares, generando aciclovir monofosfato, difosfato y, finalmente,
trifosfato.
- La forma trifosforilada inhibe la ADN-polimerasa y se incorpora a la cadena de ADN en formación
(actuando como terminador de la cadena). Es muy parecido al nucleótido fisiológico, por lo que se incorpora
al ADN y produce la terminación de la cadena.
- Resultado final → disminución de la síntesis ADN vírico (↓replicación viral).

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
INDICACIONES
Tratamiento de infecciones causadas por:
- Virus del herpes simple (herpes mucocutáneo y genital, encefalitis herpética).
- La forma más frecuente del herpes mucocutáneo es el herpes labial, que no es grave
pero sí muy molesto.
- El herpes genital es una infección de transmisión sexual. Puede diseminarse por todo el
organismo y la forma más grave es la que afecta al encéfalo.
- La encefalitis herpética es muy grave y hasta que no se descubrió el aciclovir era
mortal.

- Virus varicela-zoster (herpes zoster, varicela). Estamos viendo que en países ricos resulta que
aparece varicela porque hay grupos de población que deciden no vacunarse. Hay que empezar el
tratamiento muy pronto (en los primeros días) porque cuanto antes comiences el tratamiento,
mayor es el efecto. Lo ideal es empezar el tratamiento en las primeras 72 horas.

- Citomegalovirus. Fundamentalmente de la mononucleosis por citomegalovirus.

- Profilaxis de infecciones causadas por los virus anteriores (en pacientes con recurrencias
frecuentes de herpes genital o que vayan a ser tratados con inmunosupresores o radioterapia).
Si la radioterapia es muy agresiva puede requerir un tratamiento profiláctico, y también en
aquellos en tratamiento con inmunosupresores (sobre todo en pacientes trasplantados).

FARMACOCINÉTICA
- Absorción según vía de administración y fármaco:
- Aciclovir: tópica (sin absorción relevante), oral (biodisponibilidad baja) e i.v. Es muy
versátil en cuanto a vías de administración.
- Por vía tópica: Lo más común son las pomadas labiales para el tratamiento del
herpes labial. Es esencial realizar el tratamiento de manera muy rápida: cuanto
antes y cuanto más se aplique a lo largo del día, mayor será su eficacia. Las
personas con herpes labial detectan cuándo van a empezar a tener las primeras
vesículas, por lo que cuanto antes se empiece el tratamiento, mejor.
- Por vía oral, tiene el problema de que la biodisponibilidad es baja y hay que darlo
varias veces al día. Por tanto, su uso por esta vía está disminuido.
- Es muy importante por vía iv en la encefalitis herpética. En infecciones graves
se recurre a la administración iv.
- Ganciclovir: intravenosa.
- Valaciclovir, famciclovir y valganciclovir: oral (profármacos), buena biodisponibilidad. Todos
los profármacos se administran por vía oral y tienen una buena disponibilidad. El
valaciclovir permite administrarlo únicamente 2 veces al día.
- Buena distribución (incluso al LCR). Pueden acceder al SNC, lo que permite el tratamiento de la
encefalitis herpética con aciclovir.
- Mínimo metabolismo del producto activo. No hay metabolismo hepático.
- Excreción renal exclusivamente por filtración y secreción tubular activa.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
RAMs
Tienen pocos efectos adversos. Productos activos frente a herpes simple y varicela-zoster:
- Vía tópica (aciclovir): Irritación local en la zona de administración, aunque normalmente no hay
ningún efecto indeseable.
- Vía oral (todos): Irritación gastrointestinal, cefalea, erupciones cutáneas.
- Vía intravenosa (aciclovir): Nefrotoxicidad (rara y se minimiza teniendo muy bien hidratado al
individuo: cuando está muy hidratado, el aciclovir se diluye en orina y disminuye su potencial
nefrotóxico) y alteraciones neurológicas (puede llegar a producir mareos, e incluso alucinaciones).

Ganciclovir y valganciclovir (son menos selectivos): La infección por citomegalovirus es más grave que
las otras. No se activa por una quinasa, sino por una diesterasa, y eso explica que sean menos
específicos.
- Mielodepresión (neutropenia y trombocitopenia), fiebre y erupciones cutáneas.
- El ganciclovir es más parecido a un antineoplásico que todos los demás fármacos por lo
que, cuando se da por vía oral o parenteral, da lugar a una mielosupresión importante.

ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE AL VIH

CARACTERÍSTICAS GENERALES
Consideraciones generales sobre el tratamiento de infecciones por VIH
- Instaurar un tratamiento lo más precoz posible (considerando los valores de CD4, carga viral y
sintomatología) y a largo plazo (generalmente indefinido, pues los antivirales no erradican los
virus latentes). Hay que detectar lo antes posible esta infección dependiendo del grado de
afectación de las células CD4, de la cantidad de virus que se encuentre en la sangre del individuo
y de la sintomatología, se es más o menos agresivo.
- Hoy día, no se ve lo que ocurría al principio de la infección por VIH, que era el SIDA,
porque no había tratamiento, y lo que iba ocurriendo es que este virus iba destruyendo
las células CD4 e iba generando una inmunosupresión que se complicaba con multitud
de infecciones. Las infecciones por microorganismos rarísimos se concentraba en la
población homosexual, pero también ne pacientes que recibían trasplantes de sangre,
como los hemofílicos: era consecuencia de que las estaban recibiendo de individuos
afectos.
- Como no se sabía que había un virus que se transmitía por la sangre y por diversas
secreciones, los pacientes hemolíticos recibían transfusiones de personas infectadas y
enfermaban sin haber tenido ninguna relación sexual con una persona infectada.
- Durante muchos años, el diagnóstico de SIDA era una sentencia de muerte, porque se
descubría cuando ya había una inmunosupresión importante. Al final morían de otras
enfermedades, que eran infecciones consecuencias de la inmunosupresión.
- En 1987 se descubre el primer antiviral activo frente al VIH y la historia empieza a
cambiar. Una cosa interesante es que el tratamiento y desarrollo de los fármacos
anti-VIH se produce cuando los ricos comienzan a infectarse ya que el virus en África ya
existía desde hace muchos años.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- Cuando el tratamiento se administra de forma precoz, la inmunosupresión no es tan

grande y la evolución de la enfermedad es mucho más favorable que la de un paciente
con un estado más avanzado.
- El único modo de evitar que estos pacientes tengan un tratamiento de por vida es el desarrollo
de una vacuna, que es muy difícil porque el VIH es uno de los virus que más mutan. Al principio,
lo normal era que una persona infectada por VIH tomase entre 20 y 30 comprimidos distintos
al día, entre los que encontramos antivirales, antituberculosos, antibióticos, etc. Actualmente, se
administra un único comprimido e incluso se ha desarrollado incluso una inyección im una vez
al mes o cada dos meses.

- Asociar siempre varios fármacos anti-VIH (para reducir el riesgo de resistencias y conseguir una
carga viral indetectable). Como el virus muta tanto, aumenta la probabilidad de que se haga
resistente al tratamiento. Este es el motivo de que se asocien varios fármacos anti-VIH. Eso
hace que la carga viral sea indetectable, y evita que el paciente pueda infectar a los demás. El
virus está latente, y deben continuar con el tratamiento, pero en el momento en el que trate de
replicarse, los antivirales lo van a impedir.

- Realizar profilaxis y tratamiento de las infecciones intercurrentes (si es necesario). Al principio

era imprescindible: no había ningún antirretroviral frente al VIH y había que tratar las distintas
infecciones que tuviera el paciente. Como hoy en día el tratamiento evita la lesión de las células
CD4, esto no es necesario. Lo más importante es hacer un tratamiento profiláctico.

- Valorar el riesgo de:

- Interacciones farmacológicas (muy frecuentes). Muchos de estos fármacos se
metabolizan por citocromos o reacciones de glucuronoconjugación, lo que es una fuente
de interacciones. Algunos son inhibidores de múltiples citocromos y pueden causar
interacciones.
- Problemas de cumplimiento (mejoran al asociar varios anti-VIH en el mismo
comprimido). Las personas infectadas deben ser plenamente conscientes de que deben
hacer un cumplimiento del 100%. Cualquier fallo en el cumplimiento del tratamiento,
provoca la posibilidad de que el virus se vuelva resistente y haya que cambiar a un
tratamiento más tóxico.
- Efectos adversos graves. Pueden ser causados por algunos fármacos pero, hoy en dia, lo
que ha ido ocurriendo es que esos fármacos más antiguos se han ido utilizando cada
vez menos.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
CICLO BIOLÓGICO DEL VIH Y CLASIFICACIÓN DE LOS ANTI-VIH (según el mecanismo de acción)
Tiene sus peculiaridades. El VIH lo primero que tiene que hacer para infectar las células es entrar en la
célula. Para ello, va a unirse al CD4 y otras proteínas de membrana, se fusiona y libera su ácido nucleico.
Dentro de la clasificación de los virus, hay dos tipos: los que tienen ADN (el herpes simple) y los que
tienen ARN (VIH).
El VIH tiene como material genético el ARN. Una vez que el virus libera su ácido nucleico en la célula,
rápidamente el ARN da lugar a la síntesis de un ADN por la actividad de una transcriptasa inversa
vírica. Ese fragmento de ADN se inserta en el ADN de la célula y va a dar lugar a la formación de las
distintas partículas proteicas del virus que, cuando se ensamblen, darán lugar a un nuevo virus.

- Inhibidores de la entrada viral:

- Antagonistas del CCR5. Van a impedir
que el virus se pegue a la célula.
- Inhibidores de la fusión (IF). Van a
impedir que el virus se fusione con la
membrana celular.

- Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITIs):

- Análogos de nucleósidos o nucleótidos
(ITIAN) (constituyen la base de la
mayoría de los tratamientos, junto con
INI).
- Productos no nucleosídicos (ITINN). Tienen
una estructura que no es ni un
nucleósido ni un nucleótido.

- Inhibidores de la integrasa (INI) (constituyen la base de la mayoría de los tratamientos, junto

con ITIAN). impiden la integración del ácido nucleico.

- Inhibidores de la proteasa (IP).

La base fundamental del tratamiento de VIH en la mayoría de los pacientes es la unión de los ITIAN con
los INI.

Farmacocinética
- Biodisponibilidad oral aceptable (excepto IF vía s.c.). No obstante, los inhibidores de la fusión son
productos peptídicos y, por tanto, no se pueden dar por vía oral (lo que es una limitación).
- Buena distribución tisular, aunque la mayoría no acceden bien al LCR. Por lo tanto, si la infección
ha llegado al SNC nos limita las opciones de tratamiento.
- Marcado metabolismo hepático (por CYP3A4 o glucuronoconjugación) → riesgo de interacciones
(excepto IF y algunos ITIAN). Esto implica riesgo de interacciones excepto con los inhibidores de la
fusión y con algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.
- Excreción renal (por filtración y secreción tubular activa) sin metabolizarse de algunos ITIAN (la
mayoría).

551
 B10. Farmacología antiinfecciosa

Indicaciones
- Terapia combinada de pacientes infectados con VIH (Régimen TARGA: Terapia AntiRetroviral de
Gran Actividad): Generalmente 2 ITIAN + 1 INI (o 1 IP o 1 ITINN). Cuando se detecta un paciente
infectado, lo usual es que se comience con el régimen TARGA. Puede o no incluir un inhibidor de
la proteasa y de la transcriptasa inversa no nucleosídico. Cuando se detecta, rápidamente se
detecta la sensibilidad y resistencia del virus a los distintos antivirales para establecer el mejor
tratamiento.
Como terapia de mantenimiento se están empezando a usar solo 2 fármacos, no 3. Hoy día, en
la terapia de mantenimiento tenemos ya fármacos que permiten utilizar solo 2.

- Prevención de la transmisión perinatal del VIH (tratamiento de la madre y del recién nacido) y
tratamiento de la mujer embarazada (varios tratamientos son seguros incluso en el primer
trimestre). En África es clave. África es la zona del mundo actualmente con mayor incidencia de
SIDA. En Zimbabue ha habido momentos en los que más de la mitad de la población era
positiva para el VIH.

El problema es que incluso las madres pueden transmitir la infección a sus hijos. Prevenir la
transmisión del VIH de madre a hijo es importantísimo. Esto implica el tratamiento de la madre
desde el 2º trimestre y del recién nacido. Durante un periodo de tiempo corto, se pone en
tratamiento al recién nacido para asegurarnos de que va a crecer libre de infección.

La mujer embarazada es objetivo del tratamiento no solo para que no le pase la infección a su
hijo, sino también porque no tiene por qué estar embarazada. Hay fármacos que se pueden
administrar desde el primer momento del embarazo.

- Profilaxis pre-exposición (tratamiento diario continuado en personas seronegativas que

mantienen de forma habitual relaciones sexuales con parejas seropositivas o que no se sabe si
están infectadas con VIH). Esta profilaxis se hace en personas seronegativas, que no están
infectadas, pero que tienen un alto riesgo de infección. Generalmente, son personas que tienen
múltiples contactos sexuales con muchísimas personas que no se sabe si tienen la enfermedad
(prostitución u otras causas).

En una persona homosexual que tenga relaciones sin condom cono muchos individuos a lo largo
del año, esta profilaxis es importante. Se utiliza un tratamiento continuado para estar
tranquilos de que no se van a infectar si mantienen relaciones con una persona VIH positivo.

- Profilaxis post-exposición (tratamiento urgente, antes de 72 h, y de corta duración, 28 días, en

personas seronegativas que podrían haberse infectado, p. ej tras una agresión sexual, rotura de
condón en una relación con un seropositivo, etc). Tras tener relaciones sexuales o contacto con
fluidos corporales con una persona que se sabe que es seropositiva. Lo idóneo es que se haga
antes de las 72 horas, y es de corta duración: no es continuado, como estábamos viendo.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Se intenta ser lo más agresivo posible para asegurar que esa persona no se infecta. Es un
tratamiento de corta duración (máximo 1 mes) en personas seronegativas con riesgo de
infectarse.

- Profilaxis de la infección profesional accidental (esencial comenzar tratamiento rápidamente

tras la exposición, idealmente 1-2 h tras el incidente).

Efectos indeseables
Hay multitud de grupos de fármacos, cada uno con sus efectos indeseables.
Comunes a diversos anti-VIH:
- Irritación gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos).
- Alteraciones dermatológicas (prurito, exantemas). Irritación o erupciones cutáneas sin mayores
complicaciones.
- En productos que acceden al SNC:
- Alteraciones neurológicas (cefalea, mareo, insomnio).
- Alteraciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, alucinaciones e, incluso, convulsiones,
aunque son rarísimas).
- Otros: específicos de cada grupo o, incluso, de cada fármaco en particular.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS, ITIAN)

Productos y estructura química
- Análogos de bases pirimidínicas: lamivudina, emtricitabina. Son los que más se utilizan.
- Análogos de bases púricas: abacavir.

La zidovudina fue el primero que se descubrió (1987). Todavía hoy en día se utiliza por vía iv en la
prevención de la transmisión perinatal, justo cuando va a dar a luz, porque hay sangrado y el niño va a
pasar por el canal de parto. Hoy en día tiene un uso muy limitado.

La estrategia de desarrollo es parecida a la del aciclovir y a la de los antineoplásicos: cogemos una base
nitrogenada que se modifica (a lo mejor poco) o se modifica la pentosa. Se añaden cambios mínimos
sobre el nucleósido.

En cuanto a los análogos de purinas, el primero en descubrirse fue la didanosina, que actualmente es
poco utilizado debido a su alta toxicidad. El más utilizado de este grupo es el abacavir.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Mecanismo de acción
Necesitan fosforilarse para generar los productos verdaderamente activos.
- Activación por fosforilación intracelular formando un nucleósido-trifosfato. Hay diversas
reacciones de fosforilación por diversas quinasas que van a dar lugar a la formación de
T-trifosfato. Es suficientemente parecido a la timidina para inhibir la transcriptasa inversa y se
puede incorporar a la cadena de ADN en formación para inhibir la síntesis de ADN provírico.
- Inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH (y, algunos, se incorporan a la cadena
del ADN provírico sintetizado, actuando como terminadores de la cadena) Inhiben la síntesis del
ADN provírico.
- Generalmente se asocian un análogo de base púrica y uno de pirimidínica (abacavir y
lamivudina, o bien emtricitabina y tenofovir -ver apartado C.3-).

Lo que se hace es asociar un análogo de una base púrica con un análogo de una base pirimidínica. No se
activan del mismo modo en las células y, al administrarse de forma conjunta, hay menor riesgo de
resistencias y efectos adversos y se consigue un efecto más potente en la síntesis de ADN provírico.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS, ITIAN)

Tenofovir:
- Análogo de base púrica que se administra como profármaco (para su biodisponibilidad). Es un
análogo de un nucleótido porque está fosforilado (la primera reacción de fosforilación no es
necesaria).

- Dos profármacos diferentes (con efectos indeseables no

superponibles). Se administra en forma de profármaco, porque si no,
no tiene buena absorción por vía oral. Hoy en día el que más se usa
es el tenofovir-alafenamida (no hay que saberlo), porque estos
profármacos van a tener un perfil de efectos indeseables diferentes,
por lo que los más modernos van sustituyendo a los antiguos.

- Mecanismo de acción parecido a los ITIAN (pero no requiere la 1ª reacción de fosforilación por ser
un nucleótido). Forma directamente el difosfato y el trifosfato.

- Uso muy frecuente (generalmente asociado a otros anti-VIH en el mismo comprimido, p. ej. en la
profilaxis pre-exposición). Es muy común su asociación con entrecitamina. En la profilaxis y en
terapias de mantenimiento a largo plazo es muy frecuente el uso de tenofovir y entrecitamina.

- Toxicidad específica: renal y ósea tras uso prolongado (diferencias según el profármaco). Su
toxicidad se potencia por los productos que se le añaden para facilitar su absorción.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (PRODUCTOS NO NUCLEOSÍDICOS, ITINN)

Productos
Hay muchísimos, pero nos centramos solo en un par. Los que más se emplean son:
- Efavirenz.
- Rilpivirina: Administración oral o mediante preparado i.m. de liberación
prolongada. Es el más moderno y el más utilizado, se puede administrar por
vía oral y hay un preparado de administración i.m de liberación prolongada, lo
que permite su administración 1 vez al mes o incluso cada 2 meses.

Mecanismo de acción
- No necesitan activación intracelular.
- Inhiben de forma no competitiva la transcriptasa inversa del VIH.
- Resistencias cruzadas entre ellos, pero no con los ITIAN ( Se asocian con 2 ITIAN en el mismo
comprimido).

No son análogos de nucleósidos y, por tanto, no necesitan esa activación por fosforilación intracelular,
sino que actúan directamente inhibiendo la transcriptasa inversa. Produce una inhibición NO
COMPETITIVA. En todos se producen resistencias (ya que el virus muta muchísimo). Lo interesante de
este grupo es que las resistencias son cruzadas (aunque la estructura química sea diferente), pero no
con los ITINN, porque el mecanismo de acción es diferente.

Interacciones farmacológicas específicas

Riesgo de interacciones por efecto inductor enzimático del efavirenz. Es una fuente de interacciones,
incluso con otros anti VIH que se metabolizan. Por tanto, cada vez se va utilizando menos el efavirenz,
porque es un problema a la hora de asociarlos con otros fármacos.

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI)

Históricamente es el último que se ha introducido en el mercado.
Dolutegravir y análogos (todos se denominan: *tegravir):
Si el ADN no se puede insertar, no cumple ninguna función y acaba con el ciclo vital del virus. Se asocian
normalmente a 2 ITAN en un mismo comprimido. Fueron los primeros en permitir un tratamiento
cómodo de los pacientes porque es suficiente con la administración de un único comprimido.
- Inhiben la integrasa del VIH (impiden la inserción del ADN viral en el genoma de la célula
infectada). Si este ADN no se puede insertar, ese ADN suelto en el citoplasma no sirve para
nada, de manera que se finaliza el ciclo vital del virus.
- A menudo se asocian a 2 ITIAN en el mismo comprimido, constituyendo la base del tratamiento
en numerosos pacientes. La base del tratamiento TARGA habitualmente es este: 2 ITIAN + 1 INI
en el mismo comprimido. Fueron los primeros que permitieron un tratamiento cómodo para los
pacientes, facilitando el cumplimiento.
- Cabotegravir (+ rilpivirina) como tratamiento de mantenimiento i.m. cada 1-2 meses. Se utiliza a
la vez que la rilpivirina. La rilpivirina i.m. está muy bien, pero siempre hay que asociar 2 VIH, y se
hace uso de cabotegravir. Por tanto, el tratamiento de estos pacientes son dos inyecciones: una
de cabotegravir y otra de rilpivirina, porque no hay una que asocie ambos fármacos.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Con una sola inyección intramuscular, dependiendo de la dosis, se administra una vez al mes (si la dosis
es menor) o cada dos meses (si la dosis es mayor). La elección de la dosis depende de la tolerabilidad de
los pacientes a los efectos indeseables.

Nadie empieza el tratamiento con inyecciones intramusculares (provoca RAM prolongados). Por tanto, se
administra tanto el cabotegravir como la rilpivirina por vía oral durante 1-2 meses todos los días, y si la
tolerancia es buena, se pasa a la inyección.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

Productos
Históricamente fueron los segundos en descubrirse. Hay multitud de
fármacos (al menos 20). Los más utilizados son;
- Darunavir y análogos (todos se denominan: *navir):
- Generalmente se usan asociados a inhibidores del CYP3A
(Ritonavir o Cobicistat) para mejorar la biodisponibilidad oral
y potenciar su efecto.

El ritonavir se introdujo primero como un producto activo per se pero, con los
nuevos IP se conseguía un efecto incluso mayor. Algunos antivirales que se
utilizan en el tratamiento del CIVD tiene también una biodisponibilidad muy baja, que se mejora
añadiendo ritonavir. El ritonavir no solo inhibe el CYP3A4, sino también el citocromo CYP2D6, lo que llevó
a la introducción en el mercado del cobicistat, que es un muy potente inhibidor del citocromo CYP3A4, lo
que aumenta la vida media de los demás productos.

Mecanismo de acción
Actúan al final del ciclo vital del virus. Inhiben la proteasa del VIH que escinde proteínas precursoras
virales → Alteran el ensamblaje y la maduración del virus (pierden su capacidad infectante).

Al final se genera una partícula viral inmadura. Aunque se llegara a formar (que suele evitarse), aunque
no está totalmente bien hecha y le faltan partes, no pueden infectar a otras células.

Interacciones farmacológicas específicas

No solo el ritonavir es inhibidor del CYP3A4, sino que todos los son, en mayor o en menor medida. Si no
lo tienen per sé, lo tiene el ritonavir o el cobicistat que se coadministran con el tratamiento.
Efecto inhibidor enzimático de CYP3A4 (todos) y de CYP2D6 (ritonavir). Es la principal limitación de su
uso, especialmente desde que se descubrió el grupo de los inhibidores de la integrasa, ya que limita los
problemas de asociación de otros antivirales y otros tratamientos concomitantes.
¡¡¡Causan numerosas interacciones!!!

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

Pueden tener interacciones con los fármacos que están usando para mantener a raya el VIH. Eso explica
que estos fármacos cada vez se utilicen menos, porque ese riesgo de interacciones es evitable si se
utiliza otro tratamiento.

INHIBIDORES DE LA ENTRADA VIRAL

Características generales
Por el momento se consideran productos de segunda elección y se utilizan como terapia de rescate
cuando han fracasado o no se toleran otros antirretrovirales.

Una vez el virus se pega al CD4, hay un receptor, que es el CCR5/CXCR4. Necesita pegarse a las dos
proteínas para poder, finalmente, fusionarse. La otra parte (gp41) se acerca para dejar unido al otro
receptor, de manera que se fusionan las membranas y se introduce el ácido nucleico en el interior de las
células.

Estos, en principio, deberían ser los productos de primera elección, pero en realidad son de segunda
elección, y solo se utilizan como productos de rescate, porque cada grupo tiene unos problemas
específicos que limitan su uso.

Antagonistas del correceptor CCR5

- Maraviroc y análogos (todos se denominan: *viroc):
- Impiden la adhesión del VIH a los linfocitos CD4 (al inhibir la interacción entre el
coreceptor CCR5 humano y la proteína viral gp120). El correceptor CCR5 se llama
correceptor porque en realidad es una mezcla de CCR5 y de CXCR4, de manera que estos
fármacos solo impiden su unión al CCR5 y no al CXCR4. Por tanto, lo primero que se
hace es comprobar que la cepa de virus que está infectando a la persona se une solo al
CCR5, porque si se une a los dos, no será eficaz.
- Requisito previo a la administración: demostrar tropismo del VIH exclusivamente por el
CCR5 (no por el CXCR4).

Estos fármacos sólo impiden la unión al CCR5 y no al CXCR4 por lo que lo primero que hay que hacer
antes de dar este fármaco es comprobar que esa cepa de virus solo se une al CCR5 para entrar a la
célula y no al CCR5 y al CXCR4. Si se une también al CXCR4, no va a surtir efecto porque, aunque
dificulte la entrada del virus en la célula, no la va a impedir. Así, hay pocos virus que cumplan este
requisito.

Inhibidores de la fusión (IF)

- Enfuvirtida: Péptido sintético que requiere administración s.c. No se ha descubierto ninguna
sustancia que no sea péptido y que tenga esta función.
- Inhibe la penetración del VIH en los linfocitos CD4 (al impedir la fusión de la cubierta del VIH y la
membrana celular de los linfocitos).
- Problemas muy frecuentes de intolerancia en el lugar de la administración.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE AL VHC

CONSIDERACIONES GENERALES
- La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la primera causa de enfermedad hepática
terminal y, en los países ricos, una de las causas más frecuentes de trasplante hepático. Es una
infección que genera un problema hepático muchos años después (20-30 años) de que la
persona se haya infectado pero, una vez se desarrolla, es muy grave y la persona va a acabar
muriendo a causa del fallo hepático.
- La prevalencia en España es de 1-3%, siendo el fenotipo 1 el más frecuente (70%), seguido de los
genotipos 3, 2 y 4 (por este orden). El objetivo en España es que en el 2030 esta enfermedad
pueda ser erradicada. Hay muchos genotipos que prevalecen dependiendo del país. En España
somos afortunados porque el genotipo más frecuente es el genotipo 1, frente al cual actúan más
fármacos antivirales. En otros países, no es así. En Egipto, por ejemplo, el fenotipo 1 es mucho
menos frecuente y la prevalencia es superior al 20%.
- El tratamiento siempre debe basarse en la asociación de 2 o más fármacos y tener una
duración mínima de 8-12 semanas para erradicar el virus y curar la infección (para disminuir
las resistencias y asegurar la curación). Depende del genotipo; si el genotipo es menos sensible
suele requerir un tratamiento más largo.

Si impides que se replique, llega un momento en el que desaparece del organismo y el paciente se cura.
De ahí la importancia, y hoy en día es posible, de empezar el tratamiento antes de que haya una lesión
hepática.

ANTI-VHC CLÁSICOS
Productos
Ambos tienen problemas de toxicidad.
- Interferón pegilado (peginterferon) α-2a. Produce una especie de gripe en más del 70% de los
pacientes. Si se inyecta una vez a la semana, quiere decir que el paciente pasa casi todo el
tiempo con sensación de enfermedad.
- Ribavirina.

Cuando los únicos fármacos eran estos, el tratamiento duraba entre 6 y 12 meses y se curaba solo a
un 30-40% de las personas. Estos fármacos se reservan para pacientes: aquellos que tengan un
genotipo que no sea muy sensible a los nuevos anti-VHC o que tengan una forma que se haya vuelto
resistente a los nuevos anti-VHC

Características generales
Actualmente se suelen reservar para pacientes especiales (infectados con genotipos de VHC de difícil
tratamiento o en los que tratamientos previos han fallado) por ser peor tolerados y menos eficaces que
los nuevos anti-VHC.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa
NUEVOS ANTI-VHC (ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA)
Son los que se utilizan actualmente. Desarrollados al identificar en el genoma del VHC varias proteínas
no estructurales (NS) susceptibles de interferencia farmacológica que juegan un papel clave en el ciclo
vital del VHC.

Es un virus que tiene ARN y el gen de dicho virus codifica proteínas estructurales (para formar la
envoltura y la nucleocápside) y no estructurales (necesarias para que se replique el ARN, se forman los
distintos componentes y se ensamblen), pero muy pocas proteínas.

Las proteínas estructurales van a servir para

que se forme la estructura y la microcápside,
y las no estructurales son las necesarias
para que el ácido nucleico se replique, se
formen los distintos componentes y se
ensamblen.
Los fármacos que se utilizan para el
tratamiento son los que actúan sobre
proteínas no estructurales, concretamente
son los que bloquean la proteína no
estructural 5B, 5A y la 3 y la 4 (estas dos
últimas trabajan en conjunto).

Características generales
La actuación se produce después de que el virus se
haya fusionado y haya liberado el ARN. Ese ARN se lee
por los ribosomas y sintetiza una proteína. Se trata de
una poliproteína (contiene todas las proteínas
codificadas por el genoma del virus). Entre ellas, se
encuentra la proteína NS3/4A, que va separando las
distintas proteínas.

Los inhibidores de la ARN-polimerasa impiden que el

ARN se replique, maduren las partículas virales y se
formen partículas virales capaces de salir e infectar a
otros hepatocitos.
- Siempre se utilizan asociados entre sí (para
aumentar la eficacia y reducir el riesgo de
resistencias; ocasionalmente se asocian con
anti-VHC clásicos). El objetivo fundamental de
las asociaciones es mejorar la eficacia (>99%).
Cuando asociamos varios, además, disminuimos las resistencias. Sobre todo cuando son
genotipos raros o tenemos un virus que se han vuelto resistentes a los fármacos, se pueden
asociar a un anti-VHC clásico, aunque no es lo común.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

- La mayoría de las asociaciones están comercializadas en el mismo comprimido ( mejorar el

cumplimiento y reducir las resistencias). El objetivo era mejorar el cumplimiento, y esto no solo
lo hacía más cómodo, sino que también reducían las resistencias al tomarse el tratamiento
como se debía y utilizar varios mecanismos.
- Efectos adversos generalmente escasos y pocos graves (fatiga y cefalea).
- Precio muy elevado. Cada tratamiento de 3 meses tiene un coste de miles de euros.

Inhibidores de la RNA-polimerasa NS5B del VHC

La NS5B sirve para que se replique el virus.
- Los productos más utilizados son (todos se denominan: *buvir):
- Sofosbuvir: Profármaco que libera un nucleótido de uridina. Es fosforilado
intracelularmente (es un análogo de la uridina monofosfato, UMP) para formar un
derivado trifosfato (que es la forma activa). Es un producto nucleósico.
- Dasabuvir: Producto no nucleosídico. Inhiben la RNA-polimerasa de manera no
competitiva.

- Inhiben la RNA-polimerasa viral NS5B de todos los genotipos del VHC (sofosbuvir) o sólo de los
genotipos 1a y 1b (dasabuvir). Se diferencian en que el sofosbuvir es de amplio espectro
(prácticamente todos los genotipos del BCH son sensibles, razón por la que es el fármaco más
utilizado), mientras que el dasabuvir tiene una actividad más selectiva.

Inhibidores de la proteína NS5A del VHC

- Ledipasvir y análogos (todos se denominan: *asvir).
- Inhiben la proteína no estructural NS5A del VHC (participa en el ensamblaje viral y coopera con
la polimerasa NS5B para la replicación viral). Al inhibir esa proteína, dificultan el ensamblaje y
como es una proteína que ayuda a la replicación del ADN, también dificultan este proceso.
- Siempre se asocian a inhibidores de NS5B (generalmente en el mismo comprimido). Lo estándar
es un inhibidor de la NS5B con un inhibidor de la NS5A.

Inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC

- Glecaprevir y análogos (todos se denominan: *previr):
- Se usan siempre asociados a inhibidores NS5A (puede asociarse también un inhibidor
NS5B). Inhiben la proteasa y se usan siempre asociado a inhibidores NS5A y, si hay un
tratamiento tiple, también asociado a un inhibidor de la NS5B.

Muchos fármacos, siempre asociados, y bien tolerados, curan la enfermedad.

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 B10. Farmacología antiinfecciosa

ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE AL VIRUS DE LA INFLUENZA

INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA
- Zanamivir y oseltamivir:
- Inhiben las neuraminidasas del virus (que rompen el ácido N-acetilneuramínico, que es
un componente de la superficie del moco bronquial y de la célula) de la influenza tipos A
y B (impiden la escisión del ácido N-acetilneuramínico de las glicoproteínas del moco
bronquial y de la superficie celular) → bloquean la penetración del virus a las células y la
liberación viral desde las células infectadas. Al impedir la función de la enzima, impiden
que el virus penetre en la célula y la liberación del virus una vez se ensambla.
- El moco es un mecanismo defensivo de la mucosa bronquial porque en él
quedan atrapados los distintos microorganismos. El virus de la gripe es tan
eficaz para producir infecciones porque ha desarrollado un mecanismo muy
eficaz para atravesar en un doble sentido la capa de moco bronquial.
- Utilidad en la profilaxis (cuando no se puede emplear la vacuna) y tratamiento
(comienzo en las primeras 48 h) de pacientes con infecciones por influenza A y B. Para
la profilaxis de la gripe, lo que hay que hacer es vacunarse, por lo que no tiene sentido
utilizarlo con esta indicación.
- Tienen sentido para el tratamiento de las personas en las que la gripe pueda
ser grave.
- Zanamivir: Administración inhalatoria y mínima absorción.
- Oseltamivir: Administración oral como profármaco, lo que es bastante habitual en los
antivirales.

Efectos adversos
Escasos: ocasionalmente producen broncoespasmo (zanamivir) y cefalea, náuseas o vómitos
(oseltamivir). No es frecuente que una persona se muera de gripe, por lo que no es asumible que estos
fármacos sean muy tóxicos.

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