MÁSTER EN INDUSTRIA

FARMACÉUTICA Y Ensayos clínicos

BIOTECNOLÓGICA Historia, bases, diseño
y metodología
Tema 7

Jordi Picas
Bioclever 2005, S.L.
Presentación
Jordi Picas
Dept. toxicología CRA
CIDASAL (Harlan)

Clinical Trial
>20 años Coordinator

en la
industria
NIS Manager

FREELANCE
Clinical Project Clinical
Clinical R&D Manager Manager Project
Manager 2
Objetivos
¿Qué?
¿Cuándo?
¿Porqué?

¿Cuántos?
¿Para
qué?

¿Dónde?
¿Quién?

¿Cómo? ¿Coste?

3
Objetivos
¿Qué?
¿Cuándo?
¿Porqué?

¿Cuántos?
¿Para
qué?

¿Dónde?
¿Quién?

¿Cómo? ¿Coste?

4
¿Qué? Toda investigación relativa a personas destinada a:
• Descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos
Definición farmacodinámicos de uno o más medicamentos.
• Identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos.
• Estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más
medicamentos, con el objetivo de determinar la seguridad y/o eficacia de dichos
medicamentos.
«Ensayo clínico»*:
Un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones:
• Se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica
determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado
miembro implicado.
• La decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la
de incluir al sujeto en el estudio clínico.
• Se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo
que van más allá de la práctica clínica habitual.
*: Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la 5
Investigación con medicamentos. BOE 2015; núm. 307: 121923-64
¿Porqué?

Regulación

6
¿Porqué?

Regulación

7
¿Cómo? Historia de la regulación
1938. Lei de alimentos, medicamentos y cosméticos de EUA (Elixir de sulfamida >100 muertes).

Experimentos 1947. Código de Nüremberg.

Nazis Primer código internacional de ética para la investigación en seres
humanos
Consentimiento voluntario de la persona

Talidomida 1964. Declaración de Helsinki

Responsabilidad investigador y consentimiento informado por
escrito.
1975 Rol comités de ética y el protocolo de experimentación.

1996. Conferencia Internacional de Armonización (ICH)

“Normas de buena práctica clínica (GCP)"
Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los
2001. Directiva de la UE sobre EC
ensayos clínicos con medicamentos
Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos
2014. Reglamento (UE) n.º 536/2014
clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con8
medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos
 Q Guías de calidad

S Guías de seguridad

E Guías de eficacia

M Guías multidisciplinares
[Link]
9
 10
[Link]
 11
[Link]
 12
[Link]
 13
[Link]
 14
[Link]
 15
[Link]
 ¿Cuándo?

Desarrollo farmacéutico
Desarrollo clínico
Mercado

Investigación
básica Preclínica Fase I Fase II Fase III Registro Fase IV
+
"Drug Discovery”

≈10.000 ≈ 100 ≈ 10 1

≈ 10 – 15 años 16
 ¿Para
qué?
Desarrollo clínico
Fase I
• “First in human”

• Seguridad, tolerancia Requisitos

• Farmacocinética i farmacodinámia Información de calidad del producto (GMP)
• Dosis y pautas crecientes dentro del rango esperado de Estudios preclínicos:
eficacia
Toxicidad
• Comités de seguridad aprueban cada fase
Farmacológicos y farmacocinéticos
• Voluntarios sanos (pocos)
Documentos:
Excepciones (oncología, HIV, poblaciónes especiales)
IMPD (Investigational Medicinal Product
• Unidades de fase I
Dossier)
IB (Investigational Brochure)
17
Desarrollo clínico
Requisitos en preclínica antes de iniciar Fase I:
• Estudios de farmacodinamia: Cardiovascular; SNC; Respiratorio
• Estudios de toxicocinética y farmacocinética
• Estudios de toxicidad aguda: 2 especies mamíferas vía parenteral y vía prevista en clínica
• Estudios de toxicidad repetida:

• Otros en función del caso: tolerancia local; genotoxicidad; carcinogenesis; toxicidad reprod… 18
 Desarrollo clínico
Fase I: Factores para estimar la primera dosis en humanos

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

• Curva dosis / respuesta
• Perfil farmacocinético
• Farmacodinàmia
• Diana terapeutica
• Rango de dosis terapéutica

Dosis
• Población diana /relevancia del modelo animal
• Posibilidad de protocolos integrados

Tiempo / Exposición
19
 ¿Para
qué?
Desarrollo clínico
Fase II
• Primeros datos de eficacia terapéutica en pacientes
• Seguridad en población diana
• Búsqueda de dosis y de pauta posológica
• Pocos pacientes
• Criterios de elegibilidad estrictos (población muy homogenea)
• Inicialmente diseños de escalado de dosis para estimar curva dosis respuesta
• Posteriormente estudios confirmatorios
• Múltiples variables

20
 ¿Para
qué?
Desarrollo clínico
Fase III
• Última fase antes de la comercialización (estudios pivotales)
• Confirmación terapéutica
• Muchos pacientes >1000
• Criterios de selección más laxos (simulación población real)
• Exposición más larga (simulando tratamiento real)
• Diseños adaptativos II-III (tratamientos muy largos)
• Producto final (tamaño lote (mín. 10% industrial))

21
 Desarrollo clínico Los estudios observacionales no se
consideran Ensayos clínicos según
Fase IV RD1090/2015
• Estudios pos-autorización
• Incrementar información sobre el producto usado según su indicación aprobada
• [Link].:
• Nuevas dosis
• Interacción con otros fármacos
• Nuevas rutas de administración
• Dosis – respuesta
• Nuevas indicaciones
• Seguridad
• Nuevas combinaciones
• Mortalidad / morbilidad
• Nuevas poblaciones
• Epidemiológicos
• Estudios “siembra”
Exigen nuevo plan de desarrollo clínico
22
 Desarrollo clínico

¿Cuántos? ¿Cómo?
¿Para
qué?

¿Cuándo?

Ref.: ICH Harmonised Tripartite Guideline E8; General Considerations for Clinical Trials; Current Step 4 version; 17 July 1997
23
 Desarrollo clínico:
Asesoramiento científico con las agencias reguladoras
Proceso mediante el cual se puede consultar un comité de expertos de las distintas agencias reguladoras
para que den su opinión (no vinculante) sobre un plan de desarrollo presentado

• Plan de desarrollo

• Preguntas concretas sobre: CMC y/o Preclínica y/o Clínica

Incluir posición de la compañía, justificada y con soporte documental

Aclaraciones Respuesta

Agencia

Reunión presencial
24
 ¿Cómo?
Conceptos básicos
Un ensayo clínico es un experimento en seres humanos

Método científico Consideraciones éticas

Hipótesis inicial (objetivos) Balance riesgo beneficio
Diseño experimental (protocolo) Consentimiento informado del
participante
Ejecución
Situación inicial La seguridad y derechos del
participante es prioritaria
Intervención
Situación final Evaluación continuada

Análisis
Conclusiones (Evidencias)
Diseño del Ensayo
Informe de resultados 25
 Diseño
Marcar objetivos

Selección de la Ejecución / Seguimiento

población
Tratamiento 1
Análisis
resultados
Tratamiento 2 /control

Asignación de
grupos

26
 Diseño: Estudio comparativo
Médico a bordo del Salisbury 1746 - 1747

Escorbuto Alta mortalidad

Dieta distinta a 12 marineros:

Elixir de vitriol
Sidra
Agua salada
Nuez moscada
Vinagre
Naranjas y limones (vit C) Rápida curación

Prevención

James Lind; 1716 - 1794

27
 Diseño: Estudio comparativo
Características:

 Se pueden comparar:
 Dosis
 Pautas
 Formas farmacéuticas
 Vías de administración
 Diferentes tratamientos
 Se minimiza el efecto de otras variables distintas al tratamiento
 Requiere grupos homogéneos entre ellos

28
 Diseño: Placebo
Sustancia inerte diseñada para que no tenga efecto terapéutico

“The Powerful Placebo” 1955

Primera publicación donde se expresa el efecto del placebo

Uso de placebo como comparador

Aporta sensibilidad al ensayo Problemas éticos

Henry K. Beecher (1904 - 1976)

29
Diseño: Aleatorización
Proceso de asignación a los distintos grupos de tratamiento mediante el azar

Austin B. Hill (1897 – 1991)

1947: Primer ensayo clínico aleatorizado

Estreptomicina para Tuberculosis

Ventajas:
 Homogeniza grupos
 Evita el sesgo

30
 Diseño: Aleatorización
• Aleatorización simple ABBAAAAABBABABBBABABB

• Aleatorización por bloques ABBA BABA BBAA ABAB AABB

Aleatorización estratificada (Sexo; Centro; Intensidad de la enfermedad…)

Aleatorización dinámica (Compleja logísticamente y puede romper el ciego)

El tamaño del bloque nunca debe incluirse en el protocolo

31
 Diseño: Enmascaramiento
Proceso mediante el cual se oculta el tratamiento que contiene cada brazo
del estudio

Harry Gold (1889-1972) Pionero en enmascarar tratamientos en sus estudios

Ventajas:
Evitan sesgos conscientes o inconscientes
Tipos:
Simple ciego: el paciente no sabe que tratamiento recibe
Doble ciego: ni paciente ni observador conocen el tratamiento
Triple ciego: ni paciente, ni observador ni analista conocen el tratamiento
Ciego por terceros: si es imposible cegar el tratamiento, se puede evaluar
por evaluadores externos ciegos. 32
 Diseño: Estudios cruzados
Los dos grupos reciben los diferentes tratamientos pero en diferente orden

Grupo 1 Tratamiento A Tratamiento B Se elimina efecto de factores

variables como:

• Sujeto
Grupo 2 Tratamiento B Tratamiento A
• Evolución de la enfermedad
• Tiempo
Resultados Resultados
• Tolerància

33
Diseño de un ensayo clínico
Retrospectivo Prospectivo
Observacional Intervencionista
No controlado Controlado (activo o placebo)
Paralelo Cruzado
No aleatorizado Aleatorizado
Abierto Ciego (doble ciego)
Unicéntrico Multicéntrico

34
Objetivos, Variables y Análisis
Objetivo general del estudio: Motivo por el cuál se realiza el estudio (Eficacia, seguridad, etc)
Objetivo específico: Hipótesis concreta del estudio
Variable: Parámetro mediante el que se mide el objetivo
Ej. Objetivo específico Ej. Variable

• Estudiar la eficacia de 14 días de tratamiento con X en • Porcentaje de pacientes con curación completa
pacientes con Y en términos de curación completa de Y tras 14 días de tratamiento con X
• Tanto objetivos como variables pueden ser primarios, secundarios o exploratorios y
normalmente se agrupan en objetivos y variables de eficacia y de seguridad.
• La variable principal:
• Determina el éxito o fracaso del estudio
• Concreta y delimitada en el tiempo
• Claramente definida y justificada en el protocolo 35
Objetivos, Variables y Análisis
Objetivo Población y tamaño de la muestra

Visitas y procedimientos

Variables Comparadores

Secuencias de tratamiento

Análisis estadístico

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Conceptos estadísticos
Tipos de comparación:
Superioridad, Equivalencia, No inferioridad, Dosis-respuesta
Cálculo del tamaño muestral (n):
• Variable principal
• Test estadístico
• Hipótesis nula (H0) y alternativa (H1) (incluyendo las diferencias a detectar entre tratamientos en esa
dosis y poblaciones concretas)
• Error tipo I (5%)
Ten siempre un
• Error tipo II (10% - 20%)
estadístico cerca
• Abandonos y desviaciones de protocolo
Poblaciones de análisis:
• Población de seguridad (SP o SS)
• Población por intención de tratar (ITT o FAS)
• Población Per Protocol (PP o PPS)
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Documentación importante
Protocolo:
Documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones
estadísticas y la organización de un ensayo clínico. El término «protocolo» comprende las sucesivas
versiones de los protocolos y sus modificaciones.

Manual del Investigador (IB):

Recopilación de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación que sean
pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos.

IMPD:
Recopilación de datos de calidad sobre el medicamento en investigación.

Plan de análisis estadístico:

Documento donde se detallan todos los métodos estadísticos que se utilizarán para analizar los datos,
así como las distintas poblaciones de análisis

Informe Clínico:
Informe del ensayo clínico presentado en un formato de búsqueda fácil y preparado de conformidad
con el anexo I, parte I, módulo 5, de la Directiva 2001/83/CE 38
Registro y publicación
Es obligatorio publicar los resultados de todos los ensayos clínicos (sean buenos o malos)

[Link] [Link]

39
Jordi Picas
[Link]@[Link] 40