Pag. 1 Neurología Dr.

Jhonny Churata Huarachi

Universidad Autónoma Tomás Frías

Facultad de Medicina

Dr. Jhonny Churata Huarachi

Edición Primera
Año 2019
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Esclerosis múltiple
INTRODUCCIÓN
La esclerosis múltiple (EM) se define como una enfermedad progresiva que cursa con la aparición de lesiones
inflamatorias focales (placas) en la sustancia blanca cerebral, en las que lo más llamativo es la pérdida de mielina
(desmielinización), con preservación relativa de los axones en la fase precoz, aunque puede estar muy afectada en las
fases finales.
ANATOMIA PATOLÓGICA
Las lesiones suelen ser múltiples y están distribuidas por todo el sistema nervioso central (SNC); característicamente
tienen distribución perivenular y se localizan más frecuentemente en la sustancia blanca periventricular y subpial. Las
placas de desmielinización son de dos tipos dependiendo de la actividad de la enfermedad. En las que se reconoce la
lesión aguda, el fenómeno patológico fundamental es la inflamación.
Por el contrario, la lesión crónica destaca por una desmielinización franca que progresivamente se acompaña de
degeneración axonal y de gliosis.
Las placas desmielinizadas son lesiones que se caracterizan por una pérdida de mielina, con axones relativamente
preservados y cicatrices en los astrocitos. Tienen especial afinidad por los nervios ópticos, la sustancia blanca
periventricular del cerebro, cerebelo y de la médula espinal. Se presentan con una morfología frecuentemente de tipo
redondeado y oval, aunque a menudo presentan formas alargadas (conocidas como dedos de Dawson) que llegan a
infiltrar vasos sanguíneos medianos y pequeños. Básicamente estas lesiones se componen de linfocitos y macrófagos y la
identificación de los productos de degradación de la mielina en macrófagos es el método de mayor fiabilidad para
identificar lesiones activas.
Los síntomas precoces de la EM son producidos por la desmielinización. La recuperación se basa en la resolución del
edema inflamatorio lo que provoca como consecuencia una remielinización parcial, que se ha dado en denominar como
“placas sombra”, constituidas por finas vainas de mielina. En cuanto al daño de los axones no se conoce realmente cómo
ocurre.
FISIOPATOLOGÍA
Se desconoce la secuencia de acontecimientos que provocan el daño de la sustancia blanca, aunque se especula que son
varios los factores que la provocan.
En las primeras fases se produce una disminución de la densidad y apertura de los canales de Na+ internodales, lo que
conduce a que en la inflamación provocada por el edema resultante se liberen productos inmunes de la célula citoquinas
y productos de adhesión– y otros productos como el óxido nitroso (NO) enlentezcan la conducción del impulso nervioso
a través de los axones, lo que da lugar a la desmielinización y los síntomas propios de la enfermedad.
La recuperación de las funciones cerebrales se hace al principio por la resolución del edema, los cambios del pH y la
disminución de la inflamación, mientras que a largo plazo por la recuperación de los canales de Na+. De cualquier forma,
las nuevas placas de mielina que se producen no son iguales a las originales en cuanto a su estructura, con internodos
más cortos y mielina más fina, lo que origina las secuelas de la enfermedad.
PATOGENIA
La hipótesis más aceptada actualmente postula que la EM es el resultado de una determinada predisposición genética
y de un factor ambiental no conocido que provocarían células T autorreactivas que, tras un periodo de latencia 10 a 20
años según algunos autores, serían activadas por un factor sistémico o local. Esto originaría una reacción autoinmune que
desencadenaría la reacción de inflamación y desmielinización. No está clara la naturaleza de este factor aunque se
considera que estarían implicadas enfermedades virales y autoinmunes, que serían las que inducirían la formación de
placas.
Al parecer los CD4+ activados se adhieren a la superficie de las células endoteliales de los vasos del SNC y migran hacia el
SNC atravesando la barrera hemato-encefálica. Esto se continúa con una amplificación de la respuesta inmune tras el
reconocimiento de antígenos específicos en las células presentadoras de antígenos que se acompaña de otros factores
como autoanticuerpos o citoquinas. Los anticuerpos contra los antígenos que se encuentran en la sustancia blanca y
oligodendrocitos pueden causar la desmielinización directamente por inmunidad celular, bien por la activación del
complemento que induciría una citólisis, encontrándose fragmentos de anticuerpos contra la proteína básica de la
mielina en los pacientes afectos de EM o bien indirectamente por inmunidad humoral induciendo la activación de
macrófagos y células de la microglia que por medio del complejo trimolecular –formado por receptores de la célula T,
antígenos y receptores de la molécula HLA clase II – producirían citoquinas, como el factor de necrosis tumoral y el
interferón que generarían reacciones de nitrooxigenación produciendo aminoácidos, componentes del complemento o
enzimas proteolíticos y lipolíticos. Otros factores también implicados en la toxicidad de los oligodendrocitos serían
productos solubles de las células T, como la perforina, la interacción del antígeno Fas con su ligando, la interacción de
CD8+ con el complejo mayor de histocompatibilidad I, la infección viral persistente, siendo de éstas la más frecuente la
producida por el herpes virus tipo 6, que incluso en sujetos normales puede dar una clínica que remeda la EM.
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Este modelo basado en la inmunidad celular es el que se acepta actualmente, aunque se cree que pueden existir otros
mecanismos patogénicos, lo que daría lugar a otros patrones de la enfermedad:
 Patrón I-Ia condicionaría una desmielinización mediada por anticuerpos;
 Patrón II o dying-back, es decir, la apoptosis o muerte de los oligodendrocitos;
 Patrón III es la pérdida progresiva de oligodendrocitos unida a desmielinización;
 Patrón IV con destrucción de los precursores de los oligodendrocitos;
 Patrón V, destrucción de la mielina con preservación de los oligodendrocitos.
EPIDEMIOLOGÍA
La EM es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes de Europa y Norteamérica. Se piensa que
es necesaria la aparición de un factor ambiental que probablemente aparecería antes de los 15-16 años, posiblemente en
forma de infección leve o inaparente y con un sustrato genético de susceptibilidad.
Existe una distribución de características irregular es a lo largo del mundo, detectándose mayores frecuencias entre los
40-60º de latitud norte. En Europa, las prevalencias son elevadas, entre 100-150 casos/10 habitantes en el Reino Unido y
países escandinavos, al igual que en [Link]. y Canadá.
Los estudios genéticos de ligamiento y asociación han localizado al determinante genético en el brazo corto 6 del
complejo mayor de histocompatibilidad.
Se asocia fuertemente con el alelo DR2 y el haplotipo DRB1.
Otros factores que se creen se pueden asociar a la EM son los siguientes; climas fríos, con gran cantidad de
precipitaciones y por tanto de humedad; la ingesta abundante de grasa de origen animal, en debate; la infección por virus
(varicela zoster, herpes virus 6, encefalitis por HLTV 1).
Como conclusión, se piensa que en aquellos sujetos genéticamente predispuestos sobre los que incide cierto factor
ambiental desconocido, se ponen en marcha una cascada de reacciones inmunes de tipo humoral que desencadenan el
brote de EM.
CLÍNICA
No existe un patrón clínico de presentación. La característica clínica que mejor la define es la variabilidad, al depender de
la localización de las lesiones desmielinizantes. Así, es frecuente la aparición de parestesias, debilidad, diplopia,
alteraciones de la visión, nistagmos, disartria, ataxia, alteraciones de la sensibilidad profunda, disfunción vesical,
alteraciones emocionales y deterioro cognitivo, estableciéndose cuadros sindrómicos más o menos larvados, que deben
alertar al médico de familia.
Según Poser, existen ciertos conceptos que han de quedar claros para el abordaje de esta enfermedad, parálisis francas,
hiperreflexias osteotendinosas, Babinsky bilateral.
Otros síntomas menos frecuentes son los producidos como consecuencia de la disfunción del tronco cerebral, como la
disartria, disfagia, parálisis facial nuclear o vértigo. Es bastante típica la aparición de un nistagmo horizontal, vertical o
rotatorio que puede ser un signo casi patognomónico de EM en jóvenes. Las alteraciones visuales son por afectación del
nervio o el quiasma optico; es frecuente la existencia de un escotoma central con una disminución de la agudeza visual.
El fondo de ojo puede ser normal (neuritis retrobulbar), o presentar edema de papila o el signo de Marcus-Gunn. Por
último, menos frecuentemente, la EM puede debutar con disartria, incoordinación motora o inestabilidad de la marcha,
temblor intencional, dismetría, disadiococinesia o ataxia de los miembros, como la manifestada por la aparición de una
maniobra de Romberg positiva, alteración de los esfínteres o deterioro mental.
Síntomas y signos en el curso de la enfermedad
En cuanto a la edad de comienzo, es más frecuente entre los 25-35 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. Existe
un predominio por el sexo femenino, un 60% de mujeres frente al 40% de hombres.
Síntomas y signos de comienzo en la enfermedad
El síntoma de comienzo más frecuente es la alteración de la sensibilidad, hasta un 40-45% de los pacientes presentan esta
forma. Consiste en parestesias o acorchamiento de 1 o más miembros debidos a la alteración del haz espinotalámico. En
la exploración existen diversas combinaciones, como la hipoestesia táctil, térmica o dolorosa o disminución de la
sensibilidad profunda, como la aparición de Romberg +.
Hasta en un 40% aparece una alteración motora, caracterizada por la pérdida de fuerza en 1 o más miembros,
especialmente los inferiores, produciendo una marcha en la que apenas se elevan las piernas, como de arrastre. Además
pueden aparecer paresias o las alteraciones motoras son en un 90-95% las más frecuentes, seguidas de las alteraciones
sensitivas en un 77% y de las cerebelosas en un 75%. Se siguen de alteraciones en el tronco cerebral, del control de
esfínteres, mentales y visuales. Existen diversas alteraciones clínicas que se presentan en la EM; la fatiga exacerbada por el
aumento de temperatura; la atrofia muscular, como manifestación secundaria a la afectación de motoneuronas en la EM;
el dolor , que se solapa de diversas maneras, como una neuralgia del trigémino, convulsiones, disestesias que pueden
remedar sensaciones “eléctricas”, como el signo de L´hermitte, que los pacientes describen como una sensación de
calambre eléctrico que desciende por la espalda a los miembros inferiores al flexionar el cuello y que es bastante
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característico de la enfermedad, sobre todo en jóvenes; trastornos cognitivos , presentes en un 40-70% de los pacientes,
con mayor afectación de la memoria reciente, de la función verbal, el razonamiento conceptual, con alteraciones del
lenguaje y alteraciones de la percepción visual. Puede confundirse en algunas ocasiones con una demencia; trastornos
afectivos, como la depresión; cualquier tipo de epilepsia; cuadros pseudotumorales; síntomas paroxísticos ([Link]. la
neuralgia del trigémino); narcolepsia ; movimientos anormales coreo-atetósicos o balismo; el fondo de ojo puede ser
normal (neuritis retrobulbar), o presentar edema de papila o el signo de Marcus-Gunn; el fenómeno de Unthoff,
consistente en la aparición de síntomas clínicos, hasta entonces inaparentes, al introducirse en una bañera de agua
caliente, lo que sugiere una enfermedad desmielinizante inflamatoria; las alteraciones de los esfínteres, con pérdida de
pequeños volúmenes de orina hasta en un 70%, y alteraciones de la esfera sexual en un 50%; alteraciones del SNP que
pueden preceder a otras manifestaciones.

Formas evolutivas de la EM: existen actualmente tipificadas cinco formas de evolución de la EM

 Forma recurrente recidivante (RR): es la más frecuente, apareciendo en un 83-90% de los casos. Se trata de
episodios o brotes de disfunción neurológica más o menos reversibles que se repiten a lo largo del tiempo y van
dejando secuelas más o menos reversibles.
 Forma secundaria progresiva (PS): algunos autores piensan que aproximadamente el 50% de las formas RR tras
un periodo de 10 años, empiezan a tener mayor número de brotes y secuelas.
 Forma primaria progresiva (PP): sólo un 10% de los pacientes presentan esta forma que se inicia con brotes
invalidantes, sin que responda al tratamiento.
 Forma progresiva recurrente (PR): exacerbaciones o agravamientos ocasionales tras un curso progresivo.
 Forma benigna (FB): es la forma de EM que permite al paciente preservar su capacidad funcional en todo el
sistema neurológico, 10-15 años después de la presentación de la enfermedad. En algunos casos puede derivar a la
forma PS.

Existe una gran variabilidad individual en cuanto a la frecuencia de aparición de los brotes. Se calcula que son
aproximadamente de 0,9/año para las formas RR, frente al 0,3 de las demás formas.
No existe una evidencia científica respecto a factores que precipitan o atenúan los brotes, a pesar de que se han
desarrolllado numerosas investigaciones en este campo. Se postula que aquellas situaciones que generen estrés,
cansancio, aumento de temperatura, las infecciones, el empleo de anticonceptivos orales, el trabajo del parto y el periodo
de puerperio, traumatismos moderados o intervenciones quirúrgicas, así como la aplicación de técnicas como la punción
lumbar, pueden favorecer la aparición de brotes. En cambio, el embarazo parece actuar como factor protector de la EM.
La escala de Disfunción Neurológica EDSS (Expanded Disability Status Scale): creada por Kurtzke, permite el
seguimiento y el control de la enfermedad, así como la posibilidad de valorar en qué momento pasa a la forma progresiva.
Sirve además para calcular el índice de progresión de la enfermedad, que se obtiene dividiendo la puntuación obtenida en
la escala EDSS entre la duración en años del paciente, obteniéndose un índice cuya media está en torno a 0,40-0,50
puntos/año.
Se basa en una puntuación cuantitativa de 0 (normal) a 10 (fallecido) con intervalos de 0,50 de los llamados nueve
sistemas funcionales.
DIAGNÓSTICO
Investigaciones paraclínicas, que junto con la clínica conforman los denominados Criterios de Poser :
LCR: Macroscópicamente es normal en la EM. Sin embargo, al análisis microscópico se puede objetivar una elevación
relativa de las inmunoglobulinas, sobre todo de la Ig G (se considera normal cifras de
3-5 mg/100 ml). El índice Ig G en condiciones normales es inferior a 0,66.
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Índice Ig G: IgG LCR/albúmina LCR

IgG suero/albúmina en suero

Además pueden aparecer bandas de células plasmáticas, las denominadas bandas oligoclonales (BOC), detectadas por
isoelectroenfoque en gel de policramida, que se pueden observar hasta en un 95% de los pacientes, aunque pueden existir
falsos positivos para otras enfermedades, como infecciones virales o crónicas del SNC, el síndrome de Guillain-Barré u
otras.
Los hallazgos más característicos son, por orden de frecuencia: la aparición de un índice IgG elevado y la presencia de
Bandas OligoClonales en un 90% de los casos, la elevación de la IgG en un 80%, un discreto aumento de
gammaglobulinas en el 70% de casos, y una elevación moderada de las células y proteínas tubulares en el 40% de los
pacientes.
Potenciales evocados: Son registros de potenciales eléctricos que se generan en el SNC tras la estimulación de un órgano
sensitivo/sensorial periférico. Los más utilizados son los visuales (PEV), con una sensibilidad de hasta un 95%, los
somatosensoriales (PESS) con una sensibilidad del 75% y por último los menos sensibles son los auditivos del tronco
(PET).
Resonancia magnética nuclear (RMN): es la prueba más sensible. Sirve para determinar la extensión de las lesiones, y
diferenciar la naturaleza aguda (lesiones que aparecen como hipointensas en T1, un tipo de proyección con gadolinio) o
crónica (lesiones hiperintensas en T2). En muchas ocasiones estas imágenes preceden a la aparición de síntomas clínicos.
Por las características de la sustancia blanca, se trata de la prueba más fiable para el diagnóstico. Se han desarrollado
múltiples criterios con el fin de confirmar el diagnóstico; la presencia de 3-9 lesiones, de 3-6 mm de diámetro y
localización periventricular, yuxtaventricular o en fosa posterior y que al menos una de ellas capte el radioisótopo
gadolinio.

La RMN craneal detecta lesiones hasta en un 95% y la cérvico-medular hasta en un 75% de los casos. Es una técnica que
informa indirectamente acerca de la histopatología, puesto que el paso de contraste a través de la barrera
hematoéncefalica significa que está permeable, y que se está produciendo inflamación. La RMN debe realizarse
conjuntamente a la vez que la clínica, teniendo en cuenta aquellos criterios de diseminación espacial y dispersión
temporal, es decir, 2 o más episodios de disfunción neurológica.
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Exploraciones complementarias
Ante una sospecha clínica de EM y con el fin de descartar otros procesos, se puede realizar una serie de pruebas; un
sistemático de sangre con velocidad de sedimentación globular; una bioquímica que incluya vitamina B12, ácido fólico,
lactato y enzima convertidor de la angiotensina; una serología con factor reumatoide, ANA, Anti-DNA, ACA, ANCA,
anti-SSA, antiSSB, lúes, Borrelia , VIH, HLTV-1; un sistemático de orina estándar, con esteroides suprarrenales
valorando la posible presencia de tóxicos. Una vez derivado el paciente al hospital, se practicarán análisis del LCR
midiendo los niveles de BOC y lactato, potenciales evocados, RMN cráneo–cervicales a ser posible con gadolinio, un
estudio urodinámico, neurooftalmológico y neuropsicológico.
PRONÓSTICO
Es impredecible. Una vez diagnosticado el paciente el pronóstico vital es de 25-35 años. Las causas más frecuentes de
muerte son las infecciones, enfermedades solapadas no relacionadas con la EM y el suicidio.
Se considera que son variables pronósticas favorables la edad temprana del diagnóstico, ser mujer, los síntomas de
comienzo visuales y sensitivos. En cambio, se consideran factores desfavorables el ser varón, el que la edad de diagnóstico
sea superior a los 40 años, que comience por síntomas motores y cerebelosos, la recurrencia precoz tras el primer brote y
el curso progresivo de la enfermedad.
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La aparición del primer brote así como la recurrencia o el empeoramiento de la enfermedad han sido variables
pronósticas controvertidas, hasta que recientemente ha aparecido un gran estudio sobre 1.844 pacientes afectos de
EM que concluye que los brotes, las recurrencias y el empeoramiento de los síntomas siempre que duren más de 24 horas
y que se estabilicen o resuelvan parcial o completamente, no tienen una influencia significativa a medio y largo plazo en
la progresión de una irreversible discapacidad.
Algunos estudios consideran como formas benignas aquellas formas que permiten desarrollar una vida normal tras 10-
15 años de evolución tras el diagnóstico; conforman el 30% de los pacientes y su puntuación no es superior a 3 en el
EDDS.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la esclerosis múltiple tiene que abarcar los tres aspectos fundamentales de la enfermedad: el
tratamiento que incida sobre la fisiopatología de la enfermedad, que llamaremos tratamientos modificadores de la
enfermedad (TME); el tratamiento de los brotes o recaídas y el tratamiento sintomático de la enfermedad.
Tratamientos modificadores de la enfermedad
Los TME son aquellos que van a modular o inhibir la respuesta inmunológica y, por tanto, van a disminuir la actividad
inflamatoria dentro del sistema nervioso central. Se sabe que la EM tiene un componente inflamatorio y
neurodegenerativo desde su inicio. En la actualidad, vamos a poder actuar sobre el componente inflamatorio que es el
que predomina al inicio de la enfermedad. El componente neurodegenerativo va a predominar en fases más avanzadas y,
por el momento, no tenemos ningún fármaco que sea efectivo en esta fase.
Por lo anterior, el TME se debería aplicar en las etapas más iniciales de la EM (cuando predomina el componente
inflamatorio), para que estos sean más efectivos y retrasen la evolución a la discapacidad.
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La actividad de la EM se va a medir de 3 formas diferentes:

a) el número de brotes por año (tasa anualizada de brotes);
b) la actividad inflamatoria vista en la imagen por resonancia magnética (RM) encefálica y medular (número de lesiones
desmielinizadas que se observan (carga lesional) y cuántas captan gadolinio)
c) la progresión de la discapacidad confirmada por dos exámenes separados en 6 meses (empeoramiento clínico, aunque
el enfermo no haya sufrido brotes)
2. Últimamente se ha añadido el índice de atrofia cerebral medible por RM encefálica (en personas sanas el índice de
atrofia cerebral es de 0,3 por año y en los pacientes con EM es de 0,6 a 1,2 por año)
3. Para que un tratamiento sea totalmente efectivo, se deben cumplir los tres criterios (no brotes, no aumento del número
de lesiones vistas por RM –no mayor carga lesional– y no mayor discapacidad). Cuando se alcanza este estado se afirma
que el paciente está libre de actividad de la enfermedad (internacionalmente se define como NEDA-3
4. En un futuro, se añadirá también la falta de progresión de la atrofia cerebral medida por RM encefálica, lo que se va
denominar NEDA-4.
Se ha demostrado que el tratamiento precoz va a retrasar la evolución de la discapacidad y va a mantener a más pacientes
libres de actividad de la enfermedad. Pero para que sean efectivos, se debe concienciar al paciente de la adecuada
adherencia al tratamiento, ya que van a ser tratamientos crónicos, y que, en algunas ocasiones, van a necesitar un control
analítico con periodicidad.
Se ha demostrado que el tratamiento precoz va a retrasar la evolución de la discapacidad y va a mantener a más pacientes
libres de actividad de la enfermedad. Pero para que sean efectivos, se debe concienciar al paciente de la adecuada
adherencia al tratamiento, ya que van a ser tratamientos crónicos, y que, en algunas ocasiones, van a necesitar un control
analítico con periodicidad.
Los TME se van a clasificar como fármacos de primera y segunda línea.
Los de primera línea tienen un efecto inmunomodulador y los de segunda línea más inmunosupresor. Sin embargo, habrá
que adaptar el tratamiento para cada paciente, es decir, hay que individualizar el tratamiento.
Normalmente se iniciará el tratamiento con un fármaco de primera línea y, si este falla, se cambiará a otro de segunda.
Sin embargo, actualmente se tiende a iniciar el tratamiento según la enfermedad sea más o menos activa o tenga mejor o
peor pronóstico. Si es muy activa o tiene rasgos de mal pronóstico, se puede iniciar el tratamiento directamente con un
fármaco de segunda línea.
Fármacos de primera línea
Interferones. Tienen un mecanismo de acción poco conocido. Hay de tres tipos:
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Interferón beta 1B por vía subcutánea.

Interferón beta 1A por vía subcutánea e intramuscular.
Peginterferón por vía subcutá[Link] efectos secundarios más frecuentes van a ser un síndrome pseudogripal después de
la inyección, que puede mejorar con antiinflamatorios y/o paracetamol, y lesiones cutáneas en el lugar de la inyección,
que pueden llegar hasta una necrosis tisular .

Algunos pacientes van a desarrollar anticuerpos contra los diferentes tipos de interferones, lo que puede provocar una
disminución de su eficacia.
Acetato de glatiramer. Es una molécula compuesta por 5 aminoácidos. Es muy similar a la proteína básica de la mielina
producida por el oligodendrocito (sobre la que va dirigida el ataque inmunológico en la EM). Esta molécula bloquea los
receptores de los linfocitos T activados y la célula presentadora del antígeno, impidiendo que se desencadene el ataque
inflamatorio a la mielina del SNC.
Se utiliza en una dosis de 20 mg cada día o de 40 mg tres veces por semana. Se inyecta por vía subcutánea. Es bien
tolerada, aunque puede producir nódulos cutáneos en el lugar de la inyección y, ocasionalmente, malestar general y
sensación disneica después de la inyección. Es el que menos riesgos tiene durante el embarazo.
Teriflunomida Es un fármaco oral que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa. Impide la expansión clonal de los
linfocitos activos. Se da por vía oral (14 mg) en una sola toma al día. Es bien tolerado, aunque puede producir linfopenia y
requiere monitorización inicial de la cifra de linfocitos en sangre.
Dimetilfumarato. También se administra por vía oral, con una toma en el desayuno y la cena13. Actúa sobre la vía del
gen Nrf2/Keap1, cuya expresión va a realizar una labor de barrido de los radicales superóxido y va a conservar mejor la
estructura del axón.
Puede producir dolor abdominal y sensación de sofocos después de cada toma, aunque son transitorias y fácilmente
manejables. Se deben hacer controles de los linfocitos en sangre, ya que puede producir linfopenia.
Van a estar indicados en los enfermos con EM en los que la respuesta a los tratamientos de primera línea ha fracasado o
como primera línea en los pacientes de alta actividad. También van a necesitar un seguimiento más estrecho del paciente
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Fingolimod. Su administración es por vía oral, 0,5 mg al día. Impide la salida de los linfocitos T activos de los ganglios
linfáticos al torrente circulatorio. Puede producir bradicardia y se debe hacer una monitorización electrocardiográfica
después de la primera dosis. Posteriormente no se va producir dicho efecto. Suele producir una linfopenia ficticia. Se
debe vacunar a los pacientes de varicela si son seronegativos al virus varicela zoster. También se ha observado una
frecuencia de las infecciones de las vías aéreas superiores que no implica la suspensión del tratamiento.
Hay que vigilar el fondo de ojo y la piel, ya que en un bajo porcentaje de casos se ha observado edema macular y
carcinomas basocelulares, con más frecuencia que en la población general.
Natalizumab. Es un fármaco inyectable por vía intravenosa que se aplica cada mes. Es un anticuerpo que se une al
receptor alfa-4-integrina del linfocito. Este bloqueo impide que esta célula se una al receptor VCAM e ICAM de la
membrana de la célula endotelial y, por tanto, que se introduzca en el SNC.
Pueden aparecer cefaleas durante la infusión. El efecto secundario más peligroso es la infección por el virus de John
Cunningham que va a producir una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los pacientes de mayor riesgo son
aquellos que han sido tratados antes con un inmunosupresor, cuando los anticuerpos son positivos para títulos altos y
llevan más de dos años de tratamiento.
Es muy efectivo en pacientes con alta actividad de la enfermedad y, sobre todo, si aparecen bandas oligoclonales IgM
lípido específicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Además, se ha observado que los pacientes que tienen este
marcador en el LCR tienen riesgo mínimo de padecer una LMP.
Ocrelizumab. Es un anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 del linfocito B. Va a producir una depleción de los
linfocitos B maduros activados, sin afectación de las células precursoras ni de las células plasmáticas (memoria
inmunológica a largo plazo). Se aplica por vía intravenosa (una infusión y dos semanas después la segunda, después cada
6 meses).
Terapias de reconstitución inmunológica
Estas terapias producen una abolición del sistema inmunológico adquirido, manteniendo el innato. Se dan en dos
sesiones separadas cada una por un año y después ya no se dan más, aunque en ocasiones, si la enfermedad progresa, se
pueden dar nuevas sesiones si ha transcurrido más de un año desde la última.
Alentuzumab. Es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor CD52. Este receptor sirve para «señalizar» al
linfocito T y al linfocito B, al bloquearlo se produce una destrucción linfocitaria lo que irá seguida de una «reconstitución
inmunológica».
Se aplica por vía intravenosa durante 5 días el primer año y al año siguiente durante 3 dias. Se pueden aplicar otras dosis
adicionales, transcurrido al menos un año desde la última infusión, si la enfermedad se activa.
El paciente se queda con cero linfocitos, que posteriormente se van reconstituyendo durante los meses siguientes. Hay
riesgo de aparición de enfermedades autoinmunes como trastornos tiroideos, la púrpura trombótica autoinmune o, con
menos frecuencia, una enfermedad contra la membrana basal del glomérulo. Suelen aparecer hasta el cuarto año después
de la infusión. El riesgo de infecciones es mayor durante el primer mes después de la infusión.
Antes del inicio del tratamiento hay que valorar los anticuerpos contra el virus varicela zoster y examinar la posible
tuberculosis.
Cladribina. Se une al ADN de los linfocitos y no al de otras células hematopoyéticas. Esto produce una destrucción de
los linfocitos T y B (sobre todo de los CD+4 y CD+8, sin afectar significativamente a otros grupos celulares. El 25% de la
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dosis va a cruzar la barrera hematoencefálica. Se administra por vía oral en una dosis de 3,75 mg/kg de peso en dos años,
1,75 mg/kg cada año. Cada sesión consiste en 5 días del tratamiento el primer mes, después otros 5 días el segundo mes,
repitiéndose la misma secuencia al año siguiente.
Otros tratamientos
En el pasado se utilizaron otros tratamientos inmunosupresores como azatioprina, metrotexate y, sobre todo,
mitoxantrona. Tiene un perfil de seguridad menor que los actuales y presenta menor eficacia.
Se están investigando nuevos tratamientos que saldrán en los próximos años y que nos van a permitir individualizar y
personalizar el tratamiento de la EM para cada paciente. Entre los que se van a aprobar en un futuro próximo está
siponimod (antagonista selectivo de la esfingosina 1, con una eficacia similar a fingolimod, pero sin sus efectos sobre el
corazón), posinimod, ofatumimab, ozanimod y antilingo (fármaco con potencial remielinizador). Es un tratamiento
prometedor el trasplante autólogo de células madre de médula ósea, etc.
Elección del tratamiento
Un aspecto importante en el manejo de la EM es elegir el tratamiento más adecuado para cada paciente. Este dependerá
de: a) la actividad de la enfermedad; b) el pronóstico de la enfermedad; c) el sexo del paciente; d) el proyecto vital del
enfermo; d) las preferencias del enfermo de EM y e) del perfil riesgo/beneficio, etc.

Según el consenso adoptado, la elección del tratamiento se basará en un algoritmo que tenga en cuenta los puntos
anteriores.
Así, en la EM de tipo síndrome clínicamente aislado (único brote clínico con lesiones en la RM encefálica y medular
típicas de EM y alteraciones en el LCR como bandas oligoclonales), el tratamiento de inicio sería el interferón beta 1a
subcutáneo, el interferón beta 1a intramuscular, el interferón beta 1b o el acetato de glatirámer.
En la EM remitente recurrente, los tratamientos de primera línea van a ser los interferones beta 1b subcutáneo, beta 1a
subcutáneo e intramuscular, perginterferón subcutáneo, acetato de glatirámero, dimetilfumarato oral y teriflunomida
también oral.
En ocasiones, cuando la actividad de la enfermedad es muy alta (brotes muy frecuentes, brotes motores incapacitantes,
alta carga lesional en la RM, presencia de bandas oligoclonales en el LCR, etc.), se puede comenzar con un fármaco de
segunda línea. También estos últimos se van a tener que emplear cuando hay respuesta subóptima al tratamiento de
primera línea. Esta respuesta subóptima se produce cuando el paciente, a pesar de una adecuada adherencia al
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tratamiento de primera línea, sufre brotes clínicos o actividad inflamatoria registrada por imagen por RM (más número
de lesiones, lesiones captantes de contraste, etc.) o mayor discapacidad, aunque no sufra brotes clínicos claros.
Los fármacos de segunda línea van a ser natalizumab, fingolimod, alentuzumab, cladribina y ocrelizumab. Cuando
también han fallado estos, se pueden emplear otros como ciclofosfamida, mitroxantona, rituximab o el trasplante
autólogo de médula ósea.
Tratamiento de los brotes
Es importante saber diferenciar un brote (recidiva, recaída) de un pseudobrote. Un brote es un conjunto de síntomas
neurológicos nuevos con una duración de más de 24 horas. Hay que tener en cuenta que de cada 5 a 10 lesiones que se
vean en la RM cerebral, solo una producirá síntomas clínicos, sobre todo los de localización supratentorial. Por tanto, la
aparición de nuevas lesiones en la RM es un signo de actividad de la enfermedad.
El tratamiento del brote se basa en la toma de altas dosis de corticoides: 1.250 mg por vía oral de metilprednisolona o
1.000 mg por vía intravenosa; cada día durante 3 a 5 días (dependiendo de si el brote es sensitivo o motor); no se han
observado diferencias de respuesta y efectos secundarios entre la vía oral y la vía intravenosa. Este tratamiento acorta la
duración de los síntomas, pero no va a prevenir la aparición de un nuevo brote ni la progresión de la discapacidad. En
casos en los que no se puedan utilizar los corticoides, se podrá realizar una plasmaféresis o la toma de inmunoglobulinas
(400 mg/kf/día durante 5 días).
El empeoramiento o la reaparición de un síntoma neurológico previo no se consideran brote. Esto puede suceder por un
aumento de la temperatura corporal (fenómeno de Uthoff), como sucede con la fiebre o después de tomar un baño muy
caliente. El tratamiento se hará con bajas dosis de corticoides.
Hay síntomas, sobre todo sensitivos, que duran instantes, como mucho varios minutos, que se denominan síntoma
paroxísticos de la EM. Suelen ser sensitivos como neuralgia del trigémino (con frecuencia bilateral), sensoriales como
alteraciones visuales transitorias o contracciones de la musculatura de mano de tipo distónico, etc. Se tratan con bajas
dosis de antiepilépticos y, como tales, no se consideran un brote.
Tratamiento sintomático
Los síntomas de la EM se pueden clasificar como síntomas primarios, que son los producidos por las lesiones del SNC, y
los síntomas secundarios que son los producidos por los efectos secundarios de TME, el desacondicionamiento muscular
por la falta de actividad física y la disfunción social que produce la enfermedad.

La educación de los pacientes sobre las consecuencias de la enfermedad y sobre los tratamientos que se le van a aplicar es
el primer paso del tratamiento. El segundo paso es evitar fármacos o actividades que empeoren la fatiga o exacerben la
actividad inflamatoria (tabaquismo). El ciclismo o el ejercicio con la elíptica se ha demostrado que disminuyen la fatiga.
Se deberá evitar el aumento de la temperatura corporal no exponiéndose al sol o dar antitéticos cuando sea necesario.
Una dieta equilibrada para evitar el aumento de peso es muy aconsejable. En pacientes con EM y déficit de vitamina D, se
deberán dar suplementos de esta vitamina, ya que niveles bajos en sangre pueden aumentar la actividad inflamatoria.
Fatiga
Se ha visto, por RM funcional, que cuando se realiza un esfuerzo físico, en los pacientes con EM se produce una
activación difusa en toda la corteza cerebral. Esto demuestra que para un movimiento determinado, la energía que utiliza
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el cerebro con EM es mucho mayor que la que usa un cerebro de una persona sin enfermedad. Esto se traducirá en una
mayor y más temprana fatiga.
Es la queja más frecuente en los pacientes con EM. Aproximadamente, el 90% de ellos la van a sufrir a lo largo de su
enfermedad. Se produce por efecto directo de la actividad inflamatoria (aumento de las citoquinas) y por la fatiga
secundaria producida por fármacos como los antidepresivos o algunos TME, la falta de ejercicio físico, la espasticidad, la
depresión, las alteraciones del sueño, etc. Es importante saber la causa para aplicar un adecuado tratamiento.
En la fatiga sensible al calor, son beneficiosos: el ejercicio a primera hora de la mañana, beber con frecuencia agua fría o
ducharse con agua templada varias veces por día, evitar el ejercicio físico por las tardes, etc. El yoga y las terapias de
relajación también se han demostrado beneficiosas.
El ácido acetilsalicílico (baja la temperatura corporal) se puede tomar en la fatiga asociada al calor. La toma de dos veces
al día también puede mejorar la fatiga producida durante la menstruación. Amantadina 100 mg cada 12 horas es efectivo
en la mitad de los pacientes. Alfametilfenidato (20 mg al día) o modafinilo 100 a 200 mg al día pueden mejorar la fatiga
asociada a somnolencia, ya que aumentan el estado de alerta. Terbutalina 1,25 a 2,5 mg al día; beta agonista, disminuye la
fatiga y la actividad de los linfocitos T supresores. También ha demostrado su efectividad la L-carnitina (un gramo al día).
Los antidepresivos con efecto estimulante (venlafaxina, bupropión, sertralina, fluoxetona) pueden reducir la fatiga.
En algunos estudios, la estimulación magnética transcraneal en el área somatosensorial ha reducido la fatiga.
La cafeína no ha demostrado claramente su efectividad frent a la fatiga en la EM. La fatiga va a mejorar en orden
descendente con la utilización de: natalizumab, acetato de glatirámero e interferón beta.
Insomnio
En pacientes con insomnio y vejiga espástica (urgencia urinaria) es bastante efectiva la administración de amitriptilina 25
mg al acostarse. Puede producir alteración cognitiva.
Alteraciones cognitivas
La actividad física va a mejorar la velocidad del procesamiento cognitivo. La estimulación cognitiva con programas por
ordenador también ha mejorado la capacidad de concentración, la velocidad de procesamiento y la fatiga cognitiva.
Los corticoides también pueden mejorar la cognición, pero a largo plazo van a producir daños en las neuronas del
hipocampo, afectando a la memoria.
Donepezilo y memantina pueden tener efectos beneficiosos potenciales, pero todavía no han sido evaluados y los
estudios con poco número de pacientes no han sido concluyentes.
Metilfenidato sí que ha demostrado una mejoría en la velocidad del procesamiento cognitivo.
Los tratamientos moduladores de la enfermedad también tienen un efecto beneficioso. Así, interferón beta 1b ha
demostrado que mejora la memoria visual y verbal.
Interferón beta 1a lo hizo en la rapidez del procesamiento intelectual.
Natalizumab, fingolimod, alentuzumab y ocrelizumab también han demostrado que mejoran la cognición. Además, se
ha observado que con la utilización de estos fármacos disminuye el índice de progresión de la atrofia cerebral. En la EM
está entre 0,5 y 1,2 por año, mientras que con la utilización de estos tratamientos baja a 0,4. En personas sanas es de 0,3
por año.
Depresión
La depresión es más frecuente en la EM, con independencia de lo que cabría esperar por la incapacidad que produce. Al
parecer está relacionada con la disminución del interferón gamma en el cerebro.
Los antidepresivos van a mejorar la depresión, los síntomas afectivos y la labilidad emocional (llanto y risa patológicos).
En pacientes con fatiga asociada, sertralina (50 mg con desayuno) puede abordar los dos síntomas. También son
efectivos citalopram, escitalopram y fluoxetina. Hay que tener cuidado si se dan conjuntamente con antiinflamatorios no
esteroideos, ya que se multiplica por 6 el riesgo de hemorragia digestiva.
La labilidad emocional va a mejorar con amitriptilina y sertralina. La abulia que puede producir el aislamiento social
mejora, en ocasiones, con agonistas dopaminérgicos como pramipexol o ropirinol. La hiporexia mejora con la toma de
acetato de megestrol.
Pérdida de agudeza visual
Aumentar la intensidad lumínica en las áreas de actividad del paciente. Si sufriese nistagmo asociado a oscilopsia, puede
mejorar con la toma de 4-aminopirimidina.
Vértigo
En ocasiones es severo y prolongado. Hidroxizina (antihistamínico) en dosis de 25 mg cada 8 horas puede mejorarlo (va a
producir sedación). Los ejercicios de reposición vestibular también se han demostrado beneficiosos. Si se asocia a
nistagmo, este puede mejorar con la toma de gabapentina o clonazepam.
Incoordinación y temblor
El temblor y la incoordinación de origen cerebeloso son muy difíciles de tratar. La colocación de pesos en las manos o en
los antebrazos puede disminuir la amplitud del temblor. Ocasionalmente se han visto mejorías con clonazepam,
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baclofén y primidona. También se ha observado efectividad con ondansetrón intravenoso. Hay que tener cuidado con la
utilización del propanolol, ya que puede producir una hiperreactividad autoinmne en pacientes con EM.
La cirugía estereotáxica o la estimulación del núcleo ventral intermedio del tálamo reduce la amplitud pero no elimina el
temblor. El equilibrio puede mejorar con el ejercicio físico, el yoga o el taichi.
Debilidad
La debilidad relacionada con la fatiga va a mejorar enfriando previamente el músculo que va a ser utilizado. La
fisioterapia, el entrenamiento locomotor en tierra o en el agua van a reducir la discapacidad y a mejorar la calidad de
vida de los pacientes con EM. También van a tener un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo, la fuerza y la fatiga.
No se deberá realizar ejercicio físico hasta la extenuación, ya que la fatiga puede persistir durante días.
Se debe aconsejar bajar de peso si el paciente sufre obesidad. Esto va a mejorar la fatiga y permitir un mejor enfriamiento
los días de calor ambiental alto.
En pacientes con poca actividad física, se deberá evitar la osteoporosis con suplementos de vitamina D y calcio.
Dalfamprindina (bloqueador de los canales de potasio) ha demostrado que mejora la velocidad de la marcha en casi el
50% de los pacientes. La mejora aparece durante las dos primeras semanas de tratamiento; si no lo hace, se deberá
suspender el tratamiento. Cuando un enfermo tarda más de 4 segundos en recorrer 7,25 metros, tiene una alteración de la
marca que le altera su calidad de vida. También se ha observado mejoría en la agudeza visual, la fatiga, la cognición, el
control esfinteriano y la disfunción sexual.
La utilización de este fármaco puede exacerbar una neuralgia del trigémino y favorecer la aparición de crisis epilépticas.
Espasticidad
La espasticidad va a mejorar con la realización de ejercicios de estiramiento, al reducir el dolor y el estrés.
Baclofén entre 10 y 100 mg y tizanidina de 2 a 8 mg van a mejorar la espasticidad, pero pueden producir somnolencia.
Clonidina tiene efectos más modestos. Entre los fármacos de segunda línea están diazepam, clonazepam y gabapentina
que también han demostrado su beneficio.
Los derivados de tetrahidrocannabinol (delta-9- tetrahidrocanabinol/cannabidiol) en forma de spray sublingual van a
mejorar la espasticidad, el dolor asociado a esta y los calambres musculares. Sin embargo, puede alterar la cognición
(sobre todo en la memoria a largo plazo y en el aprendizaje) si se usa durante un tiempo prolongado, especialmente en
gente más joven.
En la espasticidad de las 4 extremidades es beneficiosa la bomba intratecal de baclofén. Para la espasticidad localizada en
pocos grupos musculares, la inyección de toxina botulínica es muy efectiva y va a disminuir el dolor.
Espasmos tónicos
Son síntomas paroxísticos de la EM que mejoran con bajas dosis de antiepilépticos como carbamazepina. Si no se tolerase
pueden utilizarse inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida). Los problemas visuales episódicos también
pueden responder a estos fármacos.
Mioclonías y síndrome de piernas inquietas
El síndrome de piernas inquietas (SPI) es 4 veces más frecuente en pacientes con EM que en la población general.
Clonazepam y primidona son efectivos para el control de las mioclonías. Para el SPI, la utilización de agonistas
dopaminérgicos (ropirinol, rotigotina), gabapentina o pregabalina van a producir un beneficio sintomático significativo.
Alteraciones esfinterianas
La vejiga espástica va a producir una sensación de micción imperiosa con poca cantidad de orina acumulada. Fármacos
como tolterodina antes de acostarse, oxibutinina tres veces al día, bromuro de trospio, solifenicina, etc. son muy útiles. Si
no hay mejora, la inyección de toxina botulínica en la pared vesical es muy efectiva. Desmopresina y los cannabinoides
van a reducir la frecuencia unitaria durante la noche.
La retención de orina de más de 100 ml debería ser estudiada por urología para evitar infecciones de repetición e
hidronefrosis. La retención urinaria y la orina por rebosamiento responde a baclofén. Aunque, si persiste la retención, la
autocateterización se hace imprescindible.
Se debería acidificar la orina con extracto o zumo de arándanos, para impedir que las bacterias se peguen a la pared de la
orina y así evitar infecciones.
El estreñimiento es mejorado por hábitos dietéticos de comida rica en fibras, adecuada hidratación, ejercicio físico y
acudir a la misma hora al servicio. También se emplean reblandecedores de heces o que aumentan su volumen para
favorecer el movimiento peristáltico. Los laxantes hay que utilizarlos con cuidado por la irritación del colon. Los enemas
de lactulosa no deberían aplicarse más de 10 ml/día. La falta del control del esfínter anal va a mejorar con la toma de
oxibutinina
Disfunción sexual
La disfunción sexual mejora con el ejercicio físico, la relajación, vaciar la vejiga antes de mantener relaciones sexuales,
lubricantes y vibradores, entre otros. También es importante evitar fármacos que interfieran en las relaciones sexuales
como los antidepresivos, antihipertensivos y el tabaquismo.
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Los inhibidos de la fosfodiesterasa como sildenafilo, tadalafil, etc. son beneficiosos en la disfunción sexual del hombre y
también de la mujer. Las inyecciones en los cuerpos cavernosos de alprostadil mejoran la disfunción eréctil y la aplicación
en crema en el área genital de la mujer va a favorecer el orgasmo.
La disminución de la libido en el hombre mejora con parches de testosterona gel al 1% (hay que monitorizar el antígeno
prostático específico). En la mujer, parches de testosterona de 300 mcg/día han mejorado la libido y la obtención del
orgasmo (puede producir hipertricosis, vigilar la
aparición de cáncer de mama).
Pérdida sensitiva
En ocasiones, es reversible enfriando la zona y con la toma de 4-aminopirimidina. Algunos pacientes refieren mejoría de
la sensibilidad y de la propiocepción con la inyección mensual de vitamina B12, aunque no se han realizado ensayos
clínicos. Las parestesias van a mejorar con la toma de gabapentina, carbamazepina o acetazolamida.
Dolor
El dolor en los pacientes con EM puede ser muy frecuente (dos terceras partes de los pacientes lo van a sufrir a lo lago de
la enfermedad) y va a tener varios orígenes. El dolor articular puede aparecer por la inmovilidad y las contracciones
articulares anómalas por la espasticidad, puede provenir de los tejidos blandos por la aparición de úlceras de decúbito,
dolor de estructuras ligamentosas por el aumento del tono muscular, dolor visceral por la vejiga espástica y el
estreñimiento, y el dolor de origen neuropático por alteración de estructuras del SNC.
El dolor neuropático responde a los antiepilépticos (gabapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, lamotrigina,
topiramato, levetiracetam). Algunos pacientes con EM van a ser muy sensibles a la toma de carbamazepina.
Los antidepresivos también han demostrado ser eficaces (duloxetina y venlafaxina). Amitriptilina tiene un efecto más
modesto. La inyección de toxina botulínica en el área dolorosa o la aplicación de parches de lidocaina al 5% en dicha zona
durante 12 horas también tienen efecto beneficioso. El dolor asociado a espasticidad mejora con derivados cannabinoides
en spray.

CONCLUSIONES
La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica que cursa en brotes y cuyo pronóstico individual es incierto.
Su patogenia es desconocida, aunque se implica un factor genético que interactúa con otro factor ambiental.
Ocurre más frecuentemente en mujeres jóvenes, aunque puede producirse a cualquier edad.
El diagnóstico de sospecha se debe hacer tempranamente por las manifestaciones clínicas, confirmándolo siempre por
otras pruebas, en especial la RMN.
Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otros procesos, y con síntomas solapados que no constituyen brotes.
Se debe informar claramente al enfermo y a sus familiares acerca de la enfermedad que padece.
El abordaje integral del enfermo debe ser multidisciplinar.
El tratamiento del brote agudo no se debe demorar más de 48-72 horas, y se debe empezar por corticoides a altas dosis.
El interferón beta es el tratamiento de elección para disminuir la aparición de nuevos brotes.
El médico de familia debe vigilar la aparición de síntomas en pacientes diagnosticados de EM y valorar la posible
actuación terapéutica