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FARMACOLOGÍA*
GENERAL*Y*DE*
ÓRGANOS*Y*
SISTEMAS*
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 1-2 FARMACOLOGÍA GENERAL

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA. FARMACOCINÉTICA

16-9-14 y 18-9-14 Profesor: Dolores Barrachina Co-Misión Imposible Jorge Cardona Lloreda

1. Farmacocinética. Conceptos básicos de LADME

1.1 Absorción

1.2 Distribución

1.3 Metabolismo

1.4 Excreción

Los temas 1 y 2 pertenecen al mismo power del aula virtual. La profesora usa 2 clases para explicarlos. Este tema es
largo pero de conceptos fáciles y bien explicados por la profesora. En este tema daremos la farmacocinética y muy
brevemente la farmacodinamia. Ya en el tema 3 se centra exclusivamente en la farmacodinamia. OJO! La profesora
destaca que las notas del examen teórico suelen ser más altas que las del práctico, así que nadie se descuide con la
parte práctica. En quinto de carrera tendremos otra asignatura llamada Farmacología Clínica.

Conceptos a tener en cuenta:

Farmacología. Ciencia que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en el

organismo
cualquier fármaco puede
Fármaco. Molécula capaz de interaccionar con un ser vivo. ser Estatóxico
interacción suele ser
mediante un enlace químico y tiene como consecuencia un efecto sobre el organismo.
Por tanto, si administramos algo y no modifica al ser vivo, no seria un fármaco. NOTA:
fármaco y principio activo son términos que la profesora usa como sinónimos.

Dentro de la farmacología existen muchas ramas. Nosotros nos vamos a centrar en 2:

Farmacocinética. Rama de la farmacología que estudia los efectos que sufre el

fármaco en el organismo. ¿Qué procesos sufre el fármaco cuando es administrado al
organismo?

Farmacodinamia. Rama de la farmacología que estudia los efectos que ejerce el

fármaco en el organismo. ¿Qué le ocurre al organismo cuando recibe el principio
activo?
1. FARMACOCINÉTICA. CONCEPTOS BÁSICOS DE LADME.
La farmacocinética se define también como el estudio de los procesos LADME: Liberación,
Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.

fármaco en el lugar de acción D-Rinteracción

fármaco no en el lugar de acción
EFECTOS SECUNDARIOS

Explicación del esquema de arriba (leer y entender). Cuando administramos un fármaco

perseguimos un efecto terapéutico ([Link]. si tenemos una inflamación administramos un agente
antiinflamatorio). Tras la administración del fármaco, dicho principio activo debe llegar al lugar
de la inflamación y realizar interacciones con diferentes moléculas consiguiendo finalmente la
acción antiinflamatoria.

Un fármaco es potencialmente tóxico. El éxito de la farmacología pasa porque la

concentración de fármaco que llegue al foco sea la adecuada. Si la concentración del fármaco
no es suficientemente importante no habrá efecto. Por el contrario, si la concentración es muy
superior a la necesaria aparecen efectos tóxicos.

La farmacocinética estudia todos estos procesos que sufre el fármaco con la finalidad de
asegurar que en la biofase (lugar donde el fármaco debe interaccionar) la concentración de
fármaco sea la adecuada: (NOTA: simplemente leer, pues luego se explica a FONDO)

Liberación. Nosotros administramos un medicamento: principio activo + excipientes

farmacológicos. Estos deben ser liberados del principio activo para poder atravesar las
membranas biológicas. De ahí la palabra liberación.

Administración y absorción. El fármaco se administra por diferentes vías (oral,

intramuscular, subcutánea, intravenosa). En la administración por vía oral el fármaco
se ubica en el tubo digestivo. Cuando dicho medicamento a lo largo del tubo digestivo
 se desprende de todo aquello que no es propiamente el fármaco, está en disposición
de absorberse. Así el principio activo pasa desde el tubo digestivo (lugar de
administración) hasta el plasma. Este proceso se denomina absorción e implica el paso
a través de membranas biológicas. En el caso de la vía intramuscular sería el paso
desde los espacios intermusculares hasta el plasma. Si hablamos de la vía subcutánea,
el fármaco se deposita en la piel y a partir de ahí ha de absorberse. En el caso de la vía
intravenosa, ésta es la única vía de administración que no requiere proceso de
absorción pues estamos ubicando directamente el principio activo en el plasma.

Distribución. Una vez el fármaco está en el plasma, se va a distribuir a través del

torrente circulatorio a los diferentes tejidos.

Metabolización. Durante esa distribución el fármaco va a pasar por órganos como el

hígado o el riñón. El hígado es el principal órgano metabolizador (aunque no el único) y
a nivel hepático ocurre la metabolización donde la estructura química del fármaco va a
cambiar por la interacción con enzimas hepáticos. Desaparece el principio activo y
aparecen metabolitos.

Excreción. Cuando el principio activo llega al riñón (principal órgano excretor, aunque
E
no el único), el fármaco pasa a la neurona y es filtrado a nivel del glomérulo, pasa a la
orina y es excretado por el organismo. Tanto el metabolismo como la excreción
constituyen 2 vías de eliminar el fármaco. Cuando es metabolizada y/o excretada desaparece el fármaco

Diferencia entre efecto farmacológico y terapéutico:

Cuando el fármaco pasa por los diferentes órganos y tejidos, se va a encontrar con moléculas
con las que ese principio activo es capaz de interaccionar, apareciendo en consecuencia un
efecto terapéutico. Siguiendo con el ejemplo de la inflamación, administramos un agente
antiinflamatorio. Cuando el fármaco llegue al foco inflamatorio se va a encontrar con la enzima
ciclooxigenasa, con la que el grupo de los AINEs (aspirina, ibuprofeno…) es capaz de
interaccionar. Cuando la aspirina encuentra a la COX va a inhibir su actividad y se produce así
el EFECTO FARMACOLÓGICO: inhibir la actividad de la ciclooxigenasa (COX). Como
consecuencia, aparecerá la acción antiinflamatoria que es el EFECTO TERAPÉUTICO.

(Hasta aquí la explicación del esquema, leer y entender)

En clases practicas estudiaremos la importancia del nivel plasmático del fármaco, cómo se
monitoriza, cómo evoluciona el fármaco en el plasma, cuánto tiempo tarda en llegar a un
órgano, cuál es la concentración máxima que consigue, cuánto tarda en ser eliminado del
organismo… También veremos por qué los fármacos necesitan atravesar membranas
biológicas para llegar al plasma, a células… En fin, todo esto se verá en prácticas.
LARME liberación, absorcion, distribuciñon, metabolismo excreción, pero primero debe ser liberado

el lugar de acción es donde se ecnuentran los receptores que van a interactuar con el fármaco, como estos
receptores no están solo en el lugar de acción cuando interacción fuera de donde queremos se producen los
efectos adversos
el hecho de que la aspirina o cualquier otro fármaco tenga efectos se debe a la capacidad de disfusiñon a través de ñlas
membranas debido a GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. atrvés de las membranas
1.1 ABSORCION
La absorción es el paso del fármaco desde su lugar de administración al plasma.

Factores que afectan la absorción:

la vía intravenosa es la única que no necesita pasar por la absorción
Vía de administración (explicado antes)

o Área de absorción. No es lo mismo administrar el fármaco vía tubo digestivo

(área de absorción muy grande) que vía intramuscular.

o Flujo sanguíneo. El tubo digestivo es un tracto muy vascularizado (absorción

rápida del fármaco). La vía subcutánea está menos vascularizada (el proceso
de absorción será más lento).
cuanto más vascularizada esté la zona la absorción sera más fácil/rápida por ellos la vía subcutánea es más
lenta que la inhalatoria porque los pulmones están más irrigados que la piel
o pH y grado de ionización (factor muy importante). La mayoría de los fármacos
son de características ácido o básico débiles. Dependiendo del pH del medio
en el que se encuentren van a tener cierta facilidad para ionizarse (adquirir
una carga negativa si se trata de un ácido débil, o una carga positiva si se trata
de una base débil). Cuando un fármaco adquiere carga, ya sea positiva o
negativa, va a tener mayor dificultad para atravesar membranas biológicas.
Esto implica que si el pH de la zona donde administro el fármaco es diferente
al pH neutro, el fármaco se queda concentrado en dicho lugar porque la carga
iónica le impide atravesar las membranas. El pH del medio es especialmente
importante para el proceso de absorción. Por ejemplo, administro un fármaco
vía oral que es básico. ¿Qué le va a ocurrir al llegar al estómago? Se va a
ionizar. ¿Va a poder absorberse? Si ha adquirido una carga en el tubo digestivo
va a ser imposible que pase a través de las membranas biológicas. Por tanto no
tiene sentido administrar un fármaco sin estructuras adicionales protectoras
que va a ionizarse en el tubo digestivo pues no va a poder ser absorbido, a no
ser que el objetivo sea que ese fármaco actúe específicamente en el tubo
digestivo.

o Flora bacteriana y motilidad. En cuanto a la flora, puede intervenir en el

metabolismo de principios activos y por tanto producir cambios en la
absorción. En cuanto a la motilidad, una persona con un tracto intestinal muy
acelerado a la que se le administra por vía oral, la absorción será menor pues
el tiempo de contacto con el área de absorción será menor.

Todos estos factores tienen que ver con la vía de administración y son fundamentales en el
proceso de absorción.
 Características físico-químicas del fármaco: peso molecular, liposolubilidad, tamaño
de la partícula y formulación. Si administro un fármaco de gran tamaño, de gran peso
molecular, muy hidrófilo, poco lipófilo… Se dificulta el proceso de absorción. Es mejor
el uso de fármacos lipófilos y de pequeño peso molecular pues difunden pasivamente
a través de las membranas.

Explicación del esquema. Al administrar un principio activo, el objetivo es que llegue al plasma.
Cuando hablamos de la vía oral y en menor medida de la rectal, para algunos principios activos
se ha visto que su administración a través de esta ruta el fármaco llega al hígado (a través del
tubo digestivo por el sistema porta) antes de acceder al plasma. El hígado es un órgano
metabolizador, por lo que parte del principio activo será metabolizado por el hígado antes de
llegar al plasma. A este fenómeno se le denomina metabolismo de primer paso hepático: el
fármaco accede al hígado antes de llegar al plasma. ¿Qué importancia puede tener esto? La
cantidad de fármaco que es capaz de llegar al plasma de forma inalterada es reducida por este
fenómeno. Por tanto la cantidad de principio activo que llega de forma inalterada a la biofase,
donde debe actuar, va a ser menor a la prevista, si comparamos la dosis administrada por vía
oral con la vía intravenosa.

Los fármacos que sufren este fenómeno de metabolismo de primer paso hepático, necesitan o
bien que su dosis se incremente de forma significativa, o bien evitar la vía oral como vía de
administración. Esto puede ocurrir también a nivel de las células epiteliales o a nivel de la flora
bacteriana por vía rectal (pues hemos visto antes que la flora puede metabolizar el fármaco).
vía enteral incluye rectal y oral
rutas sistémicas: implica necesariamente acceso del farmaco por la sangre antes de llegar al lugar de accion o biofase vía parenteral (no
vía enteral) del plasma a tejido
vía tópica o local cuando te pones una pomada , el farmaco llega antes del lugar de accion y luego a sangre pero siempre a sangre en
segundo lougar
la administracion inhalatoria es via topica o local primero llega al musculo liso bronquial y luego a sangre pero como el pulmon esta muy
vascularizado llega pronto a l asangre
la concentracion necesaria para conseguir el efecto teraputico es menor en vía topica y mayor en vía sistémica
Todos estos procesos se denominan eliminación presistémica del fármaco, el fármaco se
elimina del organismo antes de llegar al plasma. Por tanto, no es tan importante conocer la
dosis (que sí que lo es lógicamente), como conocer la cantidad de FÁRMACO INALTERADO que
llega al torrente circulatorio y que por tanto está en disponibilidad de actuar en la biofase.

CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad hace referencia a la cantidad de fármaco inalterado que accede a la

circulación sistémica. La biodisponibilidad de la vía intravenosa es del 100%. El resto de vías se
el resto de vías que NO son la intravenosa no tienen una biodisponibilidad del
comparan respecto a la intravenosa. 100% en la mayoría de casos por tanto la vía de absorción puede alterar
significantemente la biodisponibilidad de un fármaco.
Cuando administramos un principio activo por cualquier vía, hemos de tener en cuenta la
posiblidad de que dicho principio activo se pierda en parte antes de llegar al torrente
circulatorio. A esta cantidad inalterada que llega se le denomina biodisponibilidad.

Si porcentuamos este concepto, con la vía oral la biodisponibilidad de la molécula X es de un

70% respecto a la vía intravenosa. Para la vía intravenosa no es importante este concepto de
biodisponibilidad pues será siempre del 100% al acceder directamente al plasma.

La biodisponibilidad está modulada por 3 factores:

Vía de administración (ya explicado)

Forma farmacéutica. Algunos fármacos si se administran en forma de jarabe,

comprimido, inyectable, suspensión… todo esto puede variar o influir en la
biodisponibilidad.

Factores que modifiquen la absorción. Son factores que en último término afectan a
la biodisponibilidad.

La bioequivalencia es un concepto que se explicará en prácticas. Un medicamento genérico es

bioequivalente respecto a otro medicamento estándar cuando dicho genérico cumple lo
siguiente: similar biodisponibilidad, similar concentración máxima, tiempo que tarda en llegar
a esa concentración máxima, velocidad de eliminación… todos estos deben ser similares en
uno y otro. La bioequivalencia por tanto exige un poco más allá que la biodisponibilidad: no
solo la cantidad de fármaco que llega a plasma sea similar sino también otros factores
cinéticos. (La profesora no profundiza en esto pues lo veremos en prácticas y ahí lo explicará)
1.2 DISTRIBUCIÓN
La distribución es el paso del fármaco desde el torrente circulatorio a los tejidos.

Factores que influyen en la distribución de fármacos:

Flujo sanguíneo. A mayor flujo, mayor absorción y por tanto mayor distribución. Los
órganos altamente vascularizados van a recibir el fármaco de forma más rápida.
el flujo sanguineo determina la proporcion de famraco que llega a un tejido, cuanto mayor irrigado esté el tejido mas farmaco
llegara cuanto menos irrigado llegara menos o tardara mas en llegar
Unión a proteínas plasmáticas (albúmina-ácidos, o alfa 1 glucoproteína ácida-
básicos). Muchos principios activos tienen afinidad por unirse a proteínas plasmáticas.
El fármaco se encuentra unido a la proteína. Esta unión implica un equilibrio:

la union a proteina plasmatica ralentiza el proceso de absorcion del farmaco

el fibrinogeno tiene mucha afinidad paa unirse a farmacos, el 99% se une

Habrá pues un porcentaje de principio activo unido a proteína plasmática y otro libre.
Solamente el fármaco libre va a ser capaz de atravesar membranas biológicas. En cambio
el fármaco unido a albúmina por ejemplo, no permite el paso por su tamaño molecular
grande. De alguna manera la unión a proteínas plasmáticas actúa como reservorio, que va
liberando el fármaco conforme el fármaco libre vaya distribuyéndose o eliminándose. Los
fármacos con características ácidas tienen afinidad por la albúmina, mientras que los
básicos por la alfa 1glucoproteína ácida.

Unión a tejidos. Del mismo modo, hay fármacos que presentan afinidad por
determinados tejidos, fundamentalmente la grasa. Es el caso de las benzodiacepinas,
que son moléculas altamente lipófilas con gran afinidad por el tejido graso donde van
a quedar atrapadas. Este atrapamiento a nivel del tejido graso supone que el fármaco
se irá liberando conforme el fármaco libre se vaya distribuyendo o eliminando (al igual
que ocurría en el factor anterior, se establece un equilibrio con función de reservorio).

Grado de ionización. Si el fármaco accede a un tejido el pH del cual es distinto al pH

neutro, se ionizará según sus características. Si se ioniza quedará atrapado y su
liberación será mucho más lenta. Por ejemplo, si el LCR (líquido cefalorraquídeo) tiene
un pH de 7,1 en lugar de 7,4 (pH plasmático), si el fármaco es de características
básicas, a ese pH de 7,1 ligeramente ácido se ionizará, viéndose dificultada la vuelta
desde el LCR al plasma.

Barreras especiales (placentaria, hemato-encefálica). Los fármacos ven dificultada su

distribución en su paso a través de estas barreras.

Características físico-químicas del fármaco: peso molecular, liposolubilidad y tamaño

molecular. (Ya explicado en absorción)

farmacos lipofilos se unen a proteinas de la grasa muy facil por ello llegra menos a la sangre
CONCEPTO DE VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Es un parámetro que relaciona concentración de fármaco en plasma con cantidad total del
fármaco en el organismo (dosis administrada). (Esto se verá más detalladamente en prácticas)

Determinar el volumen real por el que los fármacos se distribuyen por el organismo no es algo
sencillo, pues el organismo no se comporta como un compartimiento único donde el fármaco
llega, se disuelve y se distribuye por igual en todo el organismo. Esto no es así. Por todo lo
explicado antes, por la presencia de barreras y por la existencia de diferentes compartimentos
reales a los que el fármaco puede acceder con mayor o menor dificultad, el volumen final por
el que un fármaco se distribuye de manera real es complicado de saber.

Cuando administramos un principio activo, éste inicialmente se distribuye por aquellos líquidos
de nuestro organismo que va encontrando.

El esquema de arriba representaría la totalidad de líquidos porcentuada respecto al peso total

de un organismo de 70 kg:

Aproximadamente un 5% sería agua plasmática (volumen plasmático),

un 16% agua intersticial,
un 35% agua intracelular,
un 2% agua transcelular (agua de difícil acceso como el LCR, líquido sinovial, etc.)
y un 20% grasa (por el atrapamiento visto antes).

Volumen aparente de distribución. Es un parámetro que relaciona la concentración de fármaco

en plasma con la cantidad total de fármaco que hemos introducido en el organismo.
 Ejemplo: administramos un fármaco por vía
intravenosa, y al cabo de “X” tiempo
calculamos la concentración en plasma y nos
da los valores de la izquierda. Si extrapolamos
esta recta, tendremos una concentración
plasmática a tiempo cero. En el momento de
la inyección sabremos qué concentración de
fármaco existe en plasma. Como conocemos
la dosis administrada, si conocemos la
concentración plasmática podemos calcular
el volumen, tal y como se ve en la ecuación.

Este volumen nos da una idea de la capacidad de distribución que dicho fármaco tiene. Para
algunos principios activos este volumen es de 3L. Si es de 3L, lo que ocurre es que
probablemente este fármaco no ha sido capaz de salir del plasma. Si es de unos 30L (teniendo
en cuenta que el volumen de agua de una persona de 70kg tiende a ser un 50% del peso),
prácticamente se ha distribuido por todo el organismo. En otros fármacos como el diazepam,
el volumen de distribución nos da 77L. En el organismo no existe tanto volumen. Esto significa
que este volumen es aparente y nos da una idea de la capacidad de distribución del principio
activo, pero hay que considerar muchos factores como la unión a proteínas plasmáticas y a
tejidos a la hora de interpretar el volumen. En el caso del clonazepam, nos da un volumen de
distribución de 220L. Esto significa que la cantidad de fármaco disuelta en plasma tras la
administración es ínfima y nos está dando un volumen que no es real pues nadie tiene 224 L de
líquido en el organismo.

No obstante, sí que es importante para optimizar la dosis estándar de un medicamento. Todo

esto se verá en prácticas. De momento simplemente entender la dificultad de conocer el
volumen real por el que los fármacos se distribuyen.
este volumen es el volumen aparete que se ha disuelto antes de llegar a la sangre y que da lugar al volumen que
llega al plsma. si este volumen es grande se necesita una dosis mayor para llegar al plasma

1.3 METABOLISMO
El metabolismo implica la conversión de una sustancia química (fármaco) en otra a través de
sistemas enzimáticos que metabolizan sustancias endó[Link] en el higado pero no solo ahi

La función del metabolismo es aumentar la polaridad del fármaco para facilitar la excreción. Si
un principio activo es elevadamente lipófilo y de pequeño tamaño molecular, va a tener mucha
dificultad para ser eliminado pues tiene mucha facilidad para atravesar membranas. Por el
contrario, cuando el fármaco es metabolizado, aumenta de tamaño aumentando así su
polaridad y el proceso de eliminación se ve favorecido. disminuir la liposulibilidad aumentando la eliminacion renal

Otra función: en algunos principios activos la metabolización implica la pérdida de la actividad

farmacológica. No obstante existen excepciones, como es el caso de los profármacos, que
deben ser metabolizados para dar lugar al metabolito activo (azatioprina-mercaptopurina). Del
mismo modo, hay principios activos como el diazepam que son activos como el fármaco que
administramos como el metabolito resultante nordiazepam. Y hay algunos principios activos
que los metabolitos resultantes son tóxicos, como el caso del paracetamol. El paracetamol es
un fármaco extremadamente seguro cuando se usa a dosis convencional (no supera los 4g). No
obstante, si se acumula este metabolito es elevadamente hepatotóxico.

¿En qué lugares se da el proceso de metabolización? Principalmente en el hígado (P450), pero

también en riñón, pulmón, intestino (por bacterias), placenta, tejidos…

Normalmente los fármacos que son biotransformados intracelularmente son fármacos lipófilos
y de pequeño tamaño molecular, que no tienen ningún problema en acceder al hepatocito. Si
un fármaco es hidrófilo o de gran tamaño molecular, es más difícil que experimente un
proceso de metabolización en el hepatocito, y por el contrario será eliminado por excreción
biliar o excreción renal por orina. Existen pues fármacos que no se metabolizan (no son
biotransformados) y son excretados sin modificar.

Tipos de reacciones metabólicas:

Fase 1 o de funcionalización: a la estructura química del fármaco se le incorpora

grupos –OH,NH2, -COOH, con la finalidad de prepararlos para la posterior conjugación
con grupos de gran tamaño como por ejemplo el grupo glucurónido, con lo cual es una
molécula mucho más grande y por tanto a nivel renal no sufre reabsorción y es más
fácil de excretar. Como consecuencia de esta fase 1, para algunos principios activos se
incrementa la actividad (el ácido salicílico es antiinflamatorio al igual que la aspirina,
pero carece de actividad antiplaquetaria) y en otros se incrementa la toxicidad, por lo
que hay que tener cuidado.
 Fase 2 o de Conjugación: Se obtienen generalmente compuestos inactivos. La función
de esta fase es añadir sustratos endógenos de gran tamaño (como ácido glucurónico o
ácido acético) a los grupos activos del fármaco o del metabolito (Fase 1), aumentando
su tamaño. Como consecuencia, se inactiva el principio activo. Además, disminuye la
liposolubilidad lo que resulta en un incremento en la excreción biliar y renal. Es
interesante comentar que algunos compuestos conjugados en esta fase 2 a nivel
hepático, implica su excreción a nivel biliar, su llegada al intestino y la hidrólisis de este
enlace vuelve a generar el principio activo que está en disposición de ser reabsorbido:
Circulación enterohepática que se establece en el caso de algunos principios activos.

Factores que modifican el metabolismo de un fármaco:

Edad (prematuro y anciano). Los niños no presentan determinados sistemas

enzimáticos que sí están presentes en el adulto. Lo mismo ocurre con los
ancianos, a edades avanzadas estos sistemas metabólicos se encuentran
atenuados.

Sexo (las hormonas influyen sobre la actividad de enzimas). Por ejemplo, los
estrógenos incrementan la actividad de enzimas hepáticos.

Factores genéticos. La presencia o no de polimorfismos genéticos,

alteraciones en algunos de los genes de estas enzimas hepáticas que provocan
que una persona no pueda metabolizar un fármaco o que lo haga a una
velocidad muy distinta a la normal.

Factores patológicos. Por ejemplo, una insuficiencia hepática.

 Dieta (contaminantes, equilibrio entre principios inmediatos influye sobre la
flora digestiva). Dependiendo de la dieta, la flora bacteriana es distinta y por
tanto el metabolismo de algunos principios activos puede ser
significativamente diferente.

Existen 2 circunstancias que tienen que ver con el uso de varios fármacos a la vez:

Inducción enzimática. Determinados agentes (como el alcohol,

algunos fármacos o contaminantes atmosféricos) tienen la capacidad
de incrementar la concentración de enzimas metabólicas
generalmente debido a una regulación transcripcional. Si estas
enzimas participan en el metabolismo de un fármaco que se toma de
forma conjunta con el etanol (alcohol), como el etanol presenta la
capacidad de inducir la síntesis de enzimas hepáticas, el fármaco se va
a metabolizar mucho más rápido. Como consecuencia, tenemos una
disminución del efecto del fármaco: si el metabolismo es tan rápido, es
probable que la concentración plasmática que se alcance no sea la
mínima eficaz.

Inhibición enzimática. Determinados agentes (fármacos,

contaminantes) se unen a los enzimas, impidiendo que estos enzimas
metabolicen a los fármacos. Como consecuencia, se produce un
incremento en los niveles plasmáticos del fármaco. Esto puede llevar a
situaciones de toxicidad.

1.4 EXCRECIÓN
La excreción es la expulsión de un fármaco y sus metabolitos al exterior.
mano
µ
oigo
J
e i
[Link]
a su
I
Era
Cuando el fármaco accede al riñón sufre un proceso de filtración a nivel del glomérulo,
pasando el fármaco desde la sangre hasta el interior de los túbulos renales. Esto ocurre en la
mayoría de principios activos, siempre y cuando el peso molecular sea inferior a 20.000 D, y
siempre y cuando no estén unidos a proteínas plasmáticas. esto courre a través de poros especificios en el
interior del glomerulo

En el interior de la nefrona, los fármacos lipófilos y de pequeño tamaño molecular, el proceso

de reabsorción tubular implica aproximadamente el 99% del fármaco filtrado. Esto tiene que
ver con lo comentado antes: si un fármaco es muy lipófilo y de pequeño PM, su eliminación del
organismo es muy difícil pues vuelve a reabsorberse una vez es filtrado. Este proceso de
reabsorción se produce mediante difusión pasiva.

A nivel del túbulo distal existen una serie de transportadores activos no selectivos: secreción activa
transportadores de aniones y de cationes. Este sistema de transporte activo es usado por
muchos principios activos para ser secretados al interior de la nefrona. Una vez ya en el
interior, estos fármacos se excretan del organismo. A este nivel no se filtra agua. Solo se filtra
el fármaco. Al haber un paso de soluto pero el líquido quedar igual, la concentración
plasmática del fármaco se desequilibra mucho, disminuye el fármaco libre. En consecuencia el
fármaco unido se liberará. Este sistema de transporte elimina tanto fármaco libre como
fármaco unido, a diferencia de la filtración glomerular donde solo se elimina fármaco libre.

Por ejemplo, la penicilina se elimina por transportadores de aniones. Aunque la penicilina se

une altamente a proteínas plasmáticas, su eliminación a este nivel es muy rápida. De hecho se
diseñó un fármaco que competía con la penicilina por estos transportadores y así conseguir
alargar la vida media de la penicilina.

Conclusión: a nivel renal el fármaco se filtra en el glomérulo, se reabsorbe en el túbulo distal y

para algunos principios activos que no sufren filtración glomerular, su eliminación tiene lugar
gracias a transportadores activos de aniones y cationes.

A parte de la excreción renal existen otras vías de excreción como las heces, el sudor, la leche
o el aire espirado. Pero cuantitativamente el riñón es el órgano excretor con diferencia.

ELIMINACIÓN

El aclaramiento es la capacidad de un órgano para eliminar a un fármaco. Se expresa como ml

de plasma que el órgano aclara por unidad de tiempo. De la totalidad del plasma, ¿qué
cantidad del mismo queda desprovista del fármaco cuando pasa por el hígado o riñón? A este
concepto se le denomina aclaramiento.

El aclaramiento hepático hace referencia a la cantidad de fármaco que el hígado es capaz de

eliminar (en este caso metabolizar, pero como se ha dicho antes tanto el proceso de
metabolización como el de excreción, sirven para eliminar fármaco del organismo). La
capacidad de aclaramiento del hígado depende del flujo sanguíneo, de la fracción libre del
fármaco y de la capacidad metabólica del hepatocito.
El aclaramiento renal hace referencia a la cantidad de fármaco que el riñón es capaz de
excretar. Se calcula como: [ (cantidad de fármaco filtrada + segregada) – reabsorbida ].

CONCEPTO DE SEMIVIDA (muy importante)

Tiempo que transcurre desde un momento determinado, hasta que la concentración de un

fármaco en el organismo se reduce a la mitad (es un concepto de cinética de primer orden,
esto se verá en prácticas).

La semivida determina la posología del fármaco: si un fármaco presenta una semivida de

eliminación muy prolongada entonces los intervalos de dosificación podrán ser muy
espaciados. Si un fármaco se elimina rápidamente porque la semivida es muy pequeña esto
hace necesario la administración más frecuente.
tb depende de volumen de distribución directamente e
 3, FARMACOLOGÍA,GENERAL,

FARMACODINAMIA"
"
23T09T2014" Profesor:"Dolores"Barrachina" CoTMisión"Imposible" Carla"Jiménez"Martínez"
"
"

1." Introducción,
1.1. "¿Cómo"actúan"los"fármacos?"
" 1.2. "Concepto"de"receptor"
2. Mecanismo,de,acción,de,los,fármacos,
"
2.1. "Interacción"fármacoTreceptor"
" 2.2. Tipos"y"familias"de"receptores"
2.3. "Estudio"de"receptores."Curva"concentraciónTrespuesta"
" 2.4. "Antagonismo"competitivo"
2.5. "Agonista"parcial"
"
3. Posibilidades,de,interacción,farmacológica,
4." Reacciones,adversas,
4.1. "Clasificación"de"las"RAM"
"

1.! INTRODUCCIÓN,
Como" recordamos" del" tema" anterior," la" farmacodinamia" es" la" rama" de" la" farmacología" que"
estudia"los"efectos"que"ejerce"el"fármaco"en"el"organismo.""

Teníamos"claro"desde"el"principio"que"era"fundamental"saber"que"la"concentración"de"fármaco"
que" llega" a" la" biofase" en" el" lugar" de" acción" es" la" concentración" adecuada," la" cual" para" cada"
principio" activo" responde" a" una" concentración" determinada." La" concentración" del" fármaco"
debe" ser" adecuada" y" eficaz," puesto" que" por" el" contario" si" la" dosis" es" mayor" de" la" necesitada"
ejercerá" un" efecto" tóxico" sobre" el" organismo." El" fármaco" en" su" concentración" adecuada" da"
lugar" a" la" acción" farmacológica" que" resulta" en" una" acción" terapéutica," que" es" de" lo" que" se"
encarga"la"farmacodinamia."""

1.1.! ,¿CÓMO,ACTÚAN,LOS,FÁRMACOS?,

¿Por"qué"los"fármacos"son"capaces"de"ejercer"efectos"terapéuticos?"Los"fármacos"son"capaces"
de" ejercer" dicho" efectos, terapéuticos" porque" presentan" la" capacidad" de" interaccionar" con"
estructuras, o, moléculas, de, las, células" de" un" organismo" vivo." Como" consecuencia" de" dicha"
interacción"aparece"un"cambio,en,la,función,de,dicha,célula."En"resumen,"los"fármacos"actúan"
mediante" la" unión" a" macromoléculas" celulares," es" decir," receptores." La" mayor" parte" son"
proteínas"que"se"unen"a"NT,"hormonas,"mediadores"inflamatorios…"

1"
"
EJEMPLO,1:,RECEPTOR,IÓNICO,DE,CALCIO,

El" fármaco" interacciona" con" un" canal" iónico" de" calcio," que" es" capaz" de" abrir" dicho" canal,"
permitir"la"entrada"de"calcio"en"la"célula"y"así"llevar"a"cabo"la"contracción"celular."La"diana"del"
fármaco"es"el"canal"iónico"y"a"estas"dianas"es"a"lo"que"llamamos"receptores.""

EJEMPLO,2:,OPIÁCEOS,(RECEPTOR,OPIOIDE),

Existe" una" amplia" gama" de" receptores" opiáceos" que" tras" interaccionar" con" agentes" opiáceos"
exógenos" o" endógenos" son" capaces" de" producir" determinados" efectos" farmacológicos" de"
interés"como"una"acción"analgésica."Todo"el"mundo"conoce"las"propiedades"analgésicas"de"la"
morfina"y"sus"derivados."""

La" mayoría" de" receptores" son" de" carácter, proteico" aunque" también" pueden" ser" receptores,"
enzimas,"moléculas"transportadoras,"canales"iónicos…"Sin"embargo,"cabe"destacar"el"hecho"de"
que"SOLO,las,moléculas,que,inducen,una,alteración,funcional"y"por"lo"tanto"dan"lugar"a"un"
efecto"son,receptores.""

EXCEPCIÓN,1:,ANTIÁCIDOS,

Aunque"pese"a"que"la"mayoría"de"los"receptores"son"proteínas,"algunos"como"los"receptores"de""
antiácidos"no"responden"a"dicho"carácter"proteico."Los"antiácidos"son"fármacos"que"se"utilizan"
para"neutralizar"los"hidrogeniones"presentes"en"la"luz"gástrica."Ahí"la"diana"o"receptor"de"estos"
fármacos"son"los"hidrogeniones"del"estómago.""

EXCEPCIÓN,2:,BIFOSFONATOS,

Al" igual" que" los" antiácidos," los" receptores" de" bifosfonatos" tampoco" poseen" la" estructura"
proteica." En" este" caso," los" bifosfonatos" son" unos" fármacos" que" se" emplean" para" tratar" la"
osteoporosis"y"cuya"diana"o"receptor"son"las"sales"de"calcio"presentes"en"la"matriz"ósea.""

1.2.! ,CONCEPTO,DE,RECEPTOR,

Los" receptores" son" macromoléculas, celulares," generalmente" de" carácter, proteico" y" situadas"
en" la" membrana" celular," citoplasma" o" en" el" núcleo," con" las" que" ligandos" endógenos"
(hormonas,"NT…)"y"fármacos,"interactúan,selectivamente,"generando"como"consecuencia"una"
modificación" constante," específica" y" previsible" en" la" función"
celular.""

Cabe" destacar" que" la" mayoría" de" hormonas" actúan" a" nivel"
nuclear" afectando" la" transcripción" celular" y" que" los" ligandos"
endógenos" que" existen" en" el" organismo" se" deben" a" que" hay"
mediadores" endógenos" que" son" capaces" de" activar" hormonas,"
neurotransmisores…"de"forma"selectiva.""

IMAGEN."Este"sería"el"receptor"típico"de"un"neutrotransmisor."
Cuando" el" ligando" (el" neurotransmisor," la" acetilcolina," la"
adrenalina…)" interacciona" con" el" receptor" se" van" a" poner" en"
marcha" una" serie" de" vías, de, señalización, intracelulares." Por"

2"
"
ejemplo," la" proteína" G" que" está" acoplada" al" receptor" en" este" caso" se" va" a" activar" y" activará"
mensajeros"intracelulares"que"conllevarán"a"la"apertura"de"un"canal"iónico."Como"hemos"dicho"
anteriormente," cuando" el" canal" iónico" es" activado" porque" el" receptor" ha" sido" previamente"
activado" se" va" a" producir" el" movimiento" (entran)" de" iones" a" su" través" va" a" tener" como"
consecuencia"una"alteración"celular.""

2.! MECANISMO,DE,ACCIÓN,DE,LOS,FÁRMACOS,
,
2.1.! ,INTERACCIÓN,FÁRMACO^RECEPTOR,

¿Por"qué"se"produce"dicha"interacción?"Existen"dos"características"que"lo"definen:""

T! Afinidad."El"receptor"presenta"afinidad"por"el"ligando,"así"como"el"ligando"la"presenta"
por"el"receptor,"es"decir,"tienen"avidez"por"interaccionar"cuando"se"encuentran.""
T! Selectividad."El"receptor"se"une"selectivamente"a"un"ligando"y"no"a"otro."Por"ejemplo,"
el"receptor"muscarínico"tiene"afinidad"por"la"acetilcolina"en"condiciones"estándar.""

Como"consecuencia"de"esta"unión"derivamos"en"dos"circunstancias"posibles:""

T! El"fármaco"induce"un"efecto"porque"presenta,actividad,intrínseca,"es"decir"genera"una"
respuesta:"AGONISTA."
T! El" fármaco" no" presenta" actividad" intrínseca" y" por" lo" tanto" no, genera, una, respuesta:"
ANTAGONISTA.""

TABLA,ACLARATORIA,(tiene,que,quedar,muy,claro),

, AGONISTA, ANTAGONISTA,
AFINIDAD, Sí" Sí"
SELECTIVIDAD, Sí" Sí"
ACTIVIDAD,INTRÍNSECA, Sí" No"
RESPUESTA, Sí" No"
"

"DEFINICIONES,

" T Los"agonistas,son"aquellos"fármacos"que"tienen"actividad"intrínseca,"y"que"no"solo"se"
unen"de"forma"selectiva" y"afín"a"un"receptor"sino"que"cuando"se"unen"activan"dicho"
"
receptor"y"como"consecuencia"de"dicha"activación"aparece"la"respuesta"final.""
" "
T Los"antagonistas"son"fármacos"que"presentan"la"misma"afinidad"y"selectividad"por"el"
" receptor," la" diferencia" está" en" que" carece" de" actividad" intrínseca," es" decir" se" une" al"
" receptor" pero" no" son" capaces" de" activarlo" y" como" consecuencia" no" van" a" inducir"
respuestas.""
" "
T La"actividad,intrínseca"se"puede"definir"como"la"capacidad"del"ligando"de"activar"el"
"
receptor.""
"

3"
"
¿Qué,hacen,los,antagonistas,y,para,qué,pueden,servir?"Para"bloquear"o"impedir,la,acción,de,
un,agonista"porque"su"ubicación"en"el"receptor"impide"la"unión"del"agonista."Sin"embargo,"no"
cabe"esperar"respuesta"cuando"un"antagonista"interacciona"con"un"receptor.""

"
PREGUNTA,FARMA,
"
¿En,qué,situación,el,antagonista,puede,inducir,una,respuesta?,
"
Para" empezar," cabe" destacar" el" hecho" de" que" los" antagonistas, no, poseen, actividad,
" intrínseca, y" es" por" ello" que" no, pueden, inducir, una, respuesta," porque" no" presentan" la"
capacidad"de"activar"al"receptor.""Sin" embargo,"existen"ciertos"casos" en"los"que"de"manera"
"
indirecta"pueden"ejercerla."Estos"casos"se"dan"cuando"el"antagonista"inhibe"o"estimula"algo,"
" cuando" realmente" exista" un" papel" constitutivo" del" agonista" en" condiciones" fisiológicas"
llevando"a" cabo"una"función."En" este" caso" el"bloqueo"de"dicho"receptor"puede"inducir"una"
" alteración" de" la" función" sencillamente" porque" al" bloquear" con" el" antagonista" el" receptor,"
reducimos"la"cantidad"de"agonista"que"se"va"a"unir."Pero"esto"no"significa"que"el"antagonista"
"
haya"inducido"un"efecto"sino"que"está"reduciendo,el,número,de,receptores,ocupados,por,el,
" agonista, y, por, eso, cambia, la, función." Por" ejemplo" si" la" noradrenalina" se" encarga" de"
mantener" tono" vascular" en" equilibrio" con" otro" relajantes" como" el" óxido" nítrico" o" la"
" prostaciclina," cuando" a" un" animal" de" laboratorio" le" añadamos" un" antagonista" de"
noradrenalina"veríamos"una"ligera"caída"en"la"presión"arterial"porque"se"ha"impedido"que"la"
"
noradrenalina"que"se"encarga"de"la"regulación"fisiológica"del"tono"vascular"ejerza"su"acción"
" constitutiva" y" por" eso" parece" que" el" antagonista" de" la" noradrenalina" induzca" una"
hipotensión"cuando"lo"único"que"hace"es"impedir"que"la"noradrenalina"se"una"al"receptor"de"
" forma"sana.""
"

2.2.! ,TIPOS,Y,FAMILIAS,DE,RECEPTORES,,
,
T! RECEPTORES,

Las" moléculas" que" son" capaces" de" interaccionar" con" los" ligandos" endógenos" o" con" fármacos"
exógenos…" ¿De" qué" manera" establecen" esa" interacción?" Hablamos" en" primer" lugar" de" los"
receptores."El"receptor,"como"hemos"dicho"antes,"es"cualquier"molécula"de"naturaleza"proteica"
que" interacciona" con" un" fármaco" y" como" consecuencia" de" ella" aparece" una" función." Por" lo"
tanto," entendemos" como" receptores" los" canales" iónicos," las" moléculas" de" transporte…" Por"
ejemplo," si" la" aspirina" inhibe" la" ciclooxigenasa" y" como" consecuencia" aparece" una" acción"
antiinflamatoria," lógicamente" la" ciclooxigenasa" es" receptora" de" la" aspirina." No" obstante,"
normalmente" con" el" concepto" de" receptor" se" suele" hacer" referencia" a" aquellas" moléculas"
ubicadas"en"la"membrana"de"la"célula"con"la"que"los"fármacos"y"ligandos"pueden"interaccionar.""

Podemos" encontrar" cuatro" distintos" tipos" de" receptores," que" inician" y" desencadenan" la"
respuesta"farmacológica"de"manera"diferente"en"algunos"aspectos:""

T! Ionotrópicos." Receptores" ligados" a" un" canal, iónico." La" interacción" de" un" ligando" o"
fármaco" con" un" receptor" produce" la" apertura" o" cierre" del" canal" iónico" al" que" está"

4"
"
 acoplado." Como" consecuencia," la" célula" va" a" hiperpolarizar" o" despolarizarse" y" como"
consecuencia," esa" célula" va" a" contraer" o" a" relajar." Este" tipo" de" interacción" es" muy,
rápida,"actúa"en"milisegundos.""
"
T! Metabotrópicos."Son"receptores"que"están"directamente"acoplados,a,una,proteína,G."
Cuando" el" ligando" interacciona" con" dicho" receptor," se" pueden" poner" en" marcha"
diferentes"vías"de"señalización."Por"un"lado,"la"proteína,G,puede,activar,o,desactivar,
los,canales,iónicos"y"ocurriría"lo"mismo"que"antes,"hay"cambios"en"la"excitabilidad"de"
la"célula"que"conllevan"alteraciones"en"la"función"celular."Por"otro"lado,"también"puede"
estar"regulando"lo"que"se"denomina"segundos,mensajeros"tales"como"la"fosforilación"
de" proteínas," favorecer" la" liberación" de" calcio" de" vesículas" internas" o" cualquier" otro"
tipo"de"proceso"a"nivel"intracelular"que"en"último"término"conlleva"una"alteración"en"la"
función."En"este"caso"encontramos"la"activación"de"un"receptor"muscarínico"por"parte"
de"la"acetilcolina."También"es"una"respuesta,muy,rápida,"aunque"menor"que"la"de"los"
receptores" ionotrópicos" pero" aparece" de" forma" inmediata" tras" la" activación" del"
receptor.""
"
T! Ligados, a, cinasas." Aquí" el" receptor" presenta" capacidad" de" modular, la, acción, de,
enzimas"que"en"último"término"van"a"producir"la"fosforilación"de"proteínas"y"modular,
la,trascripción,génica,a,nivel,nuclear."Cuando"un"fármaco"activa"a"un"receptor"ligado"a"
cinasas,"la"respuesta"va"a"ser"mucho"más"lenta,que"las"dos"anteriores,"durará"horas"no"
segundos."Estos"receptores"ligados"a"cinasas"son"activados"por"muchas"de"las"citosinas"
que"conocemos"en"la"respuesta"inflamatoria.""
"
T! Nucleares." Este" es" un" tipo" de" receptor" característico" de" las" hormonas, sexuales,,
tiroideas,,glucocorticoides…"Estas"hormonas"no"tienen"normalmente"ningún"problema"
en"atravesar"la"membrana"celular"por"difusión."Una"vez"en"el"citoplasma"en"la"mayoría"
de" los" casos," interaccionan" con" proteínas" citoplasmáticas" que" las" trasloca" al" núcleo" y"
que" va" a" poner" en" marcha" la" transcripción" o" a" inhibirla," es" decir," van" a" modular, el,
proceso, de, transcripción" de" dichas" proteínas." Por" ejemplo," en" el" caso" de" los"
glucocorticoides" tanto" endógenos" como" cuando" los" administramos" como"
antinflamatorios," es" a" nivel" nuclear." El" complejo" fármacoTproteina" citoplasmática"
interacciona" y" como" consecuencia" se" produce" la" inhibición" en" la" síntesis" de" algunas"
proteínas," por" ejemplo," los" glucocorticoides" inhiben" la" acción" de" la" ciclooxigenasa" 2,"
pues"esta"acción"es"una"acción"transcripcional"a"nivel"de"la"síntesis"de"dicha"proteína."
Es" una" respuesta" que" lógicamente" implica" transcripción" génica" y" que" va" a" tardar" en"
aparecer"horas"

" PREGUNTA,FARMA,

" ¿Qué,antiinflamatorio,es,más,rápido:,glucocorticoide,o,no,esteroideo?,

" Por"una"parte,"el"glucocorticoide"va"a"poner"en"marcha"la"inhibición"de"la"transcripción"
de" moléculas" proinflamatorias" y" a" su" vez" activar" la" transcripción" de" las" moléculas"
"
antiinflamatorias." La"acción"final"se" va"a"ver"retrasada"si" la"comparamos" con" la"acción"
" de" AINE" (antiinflamatorios" no" esteroideos)" que" únicamente" tienen" que" llegar" al" foco"
inflamatorio"e"interaccionar"con"la"ciclooxigenasa"para"inhibir"su"actividad."Los"AINE"se"
5"
acoplan"a" la" enzima" e"impiden"que"sintetice" prostaglandinas." Por" lo"tanto," concluimos"
" con"que"los"AINE"son"antiinflamatorios"más"rápidos."
TABLA,RESUMEN,

, Ionotrópicos, Metabotrópicos, Ligados, a, Nucleares,

cinasas,
Descripción,, Ligados" a" un" Acoplados" a" Actúan" sobre" Característico"de"
canal"iónico" proteínas"G" enzimas" algunas"
hormonas"
Tiempo, Milisegundos" Segundos" Horas" Horas"
Transcripción, No" No"" Sí"" Sí"
génica,
Ejemplos, Nicotínico" Muscarínico" Receptores" de" Receptor" de"
ACh"receptor" ACh"receptor" citosinas" estrógenos"
"

"

T! ENZIMAS,

Los"enzimas,actúan"como"dianas,para,los,fármacos,"como"por"ejemplo"la"Ciclooxigenasa"(COX)"
para"los"AINE,"protonpotasa"ATPasa"para"el"omeprazol."La"enzima"en"último"término"es"la"que"
recibe" la" acción" del" fármaco," es" la" proteína" con" la" que" el" fármaco" interacciona" y" como"
consecuencia"de"la"tal"aparece"una"acción"antiinflamatoria"si"hacemos"referencia"a"la"acción"de"
los"AINE"para"la"ciclooxigenasa."

T! MOLÉCULAS,DE,TRANSPORTE,

Otro" tipo" de" receptores" son" las" moléculas" de" transporte." Por" ejemplo," transportadores" que"
existen"en"el"terminal"nervioso"que"son"capaces"de"recaptar"la"noradrenalina."Por"ejemplo,"la"
cocaína" inhibe" esos" transportadores," impide, la, recaptación, de, noradrenalina" a" nivel" del"
terminal" sináptico" y" por" lo" tanto" favorece" la" acción" de" la" noradrenalina," la" potencia." En" este"
caso,"la"diana"es"un"transportador"localizado"en"el"terminal"nervioso.""

"

6"
"
 T! CANALES,IÓNICOS,

También" podemos" destacar" otros" fármacos" como" los" anestésicos, locales" que" actúan"
directamente," es" decir," el" propio, canal, iónico, es, el, receptor" con" el" que" los" anestésicos"
interaccionan."En"el"caso"de"los"anestésicos"bloquean,el,canal,de,Na+"e"impiden"la"transmisión"
nerviosa.""

" Con"todo"esto"entendemos"que"cualquier"molécula"presente"en"células"de"un"organismo"

" vivo"que"sea"capaz"de"establecer"una,interacción,selectiva,y,específica"con"un"fármaco"y"
que" como" consecuencia" de" dicha" interacción" aparece" una" modulación, en, la, función,
" celular, se" incluye" bajo" el" concepto" de" receptor." Hay" diferentes" tipos" pero" en" todos" los"
casos"se"coincide"en"la"especificidad"de"unión"del"ligando"o"del"fármaco"con"el"receptor"y"
"
la"selectividad"en"la"respuesta,"en"la"alteración"funcional.""
"

2.3.! ,ESTUDIO,DE,RECEPTORES.,CURVA,CONCENTRACIÓN^RESPUESTA,

¿Cómo"podemos"estudiar"los"receptores?"O"dicho"de"otra"forma"¿Cómo"podemos"detectar"la"
presencia" de" receptores" o" la" posible" activación" de" un" fármaco" con" un" receptor" o" con" otro?"
¿Cómo"se"estudia"esto"en"farmacología?"Una"de"las"posibilidades"que"se"nos"vienen"a"la"mente"
de" forma" rápida" es" realizar" estudios, de, radioligandos" observando" la" radioactividad" de" un"
fármaco."Consiste"en"incubar"un"trozo"de"tejido"y"someterlo"a"la"fluorescencia,"de"tal"manera"
que"si"esta"está"presente"en"dicho"tejido"después"de"lavarlo,"damos"por"hecho"que"el"fármaco"
ha"quedado"unido"a"alguna"molécula"del"tejido."Si"somos"capaces"de"detectar"esa"fluorescencia"
es" porque" allí," en" ese" tejido" que" estamos" estudiando," existen" receptores" con" los" que" el"
fármaco"ha"interaccionado.""

" PREGUNTA,FARMA,

" ¿Podemos, considerar, a, un, fármaco,, ligando, o, principio, activo, que, se, haya, detectado,
por,fluorescencia,como,fármaco,como,tal?,
"
La" respuesta" es" no," una" vez" sometemos" a" un" posible" fármaco" a" fluorescencia," sabemos"
"
que" presenta" afinidad" y" selectividad" por" unirse" al" receptor," eso" es" lo" que" vemos." Sin"
" embargo," no, sabemos, si, existe, una, respuesta," es" decir" si" como" consecuencia" de" esa"
unión" se" van" a" desencadenar" efectos." Por" eso," uno" de" los" estudios" más" clásicos" e"
"
importantes" en" farmacología" es" el" estudio" de" lo" que" denominamos" la" curva,
" concentración^respuesta."

CURVA,DE,CONCENTRACIÓN^RESPUESTA,

Ahora"nos"vamos"a"centrar"en"la"imagen."Tenemos"dos"curvas,"la"de"la"izquierda"en"la"que"se"
estudia"un"trozo"de"corazón"de"cobaya"y"la"de"la"derecha"en"la"que"se"estudia"un"intestino"de"
rana"(ambas"muy"tasty"jaja)."Estos"los"vamos"a"ubicar"en"un"baño"de"órganos"en"donde"va"a"
haber"unas"condiciones"adecuadas"de"temperatura"y"oxigenación"que"van"a"permitir"que"ese"
órgano" sea" viable." Vamos" a" ver" si" sobre" este" tejido," el" fármaco" es" capaz" de" inducir" una"
respuesta."

7"
"
 "

T! CORAZÓN,DE,COBAYA,AL,QUE,SE,AÑADE,HISTAMINA,

En" primer" lugar," tenemos" que" tener" claro" que" en" el" eje" de" abcisas" se" encuentra" la"
concentración"y"en"el"eje"de"ordenadas"la"respuesta,"por"lo"tanto"vamos"a"ver"gráficamente"la"
concentración" frente" a" la" respuesta" que" se" obtiene." Si" al" corazón" de" cobaya" se" le" añade"
histamina" (mediador" endógeno)" el" efecto" que" produce" a" nivel" cardiaco" es" la" contracción,
cardiaca."Cabe"destacar"que"en"el"eje"de"las"concentraciones"estas"van"de"menor"a"mayor,"es"
decir,"de"izquierda"a"derecha"va"aumentando"cada"vez"más"la"concentración."Cuando"se"añade"
histamina"al"baño"de"órganos,"lógicamente"vamos"a"ver"como"a"concentraciones"pequeñas"del"
agonista" (en" este" caso," la" histamina)" no" hay" prácticamente" respuesta." Sin" embargo," si"
incrementamos" el" agonista," la" respuesta" va" incrementándose." Existe" una" parte" en" la" que" se"
puede" observar" una" proporción" directa" en" la" que" a" mayor" concentración," mayor" es" la"
respuesta."No"obstante,"llega"un"momento"en"donde"la"respuesta"no"se"consigue"incrementar"
más"por"mucho"que"se"añada"el"agonista"y"es"cuando"la"respuesta"es"máxima.""

T! INTESTINO,DE,RANA,AL,QUE,SE,AÑADE,ACETILCOLINA,

Lo"mismo"ocurre"si"en"ese"baño"de"órganos"colocamos"un"intestino"de"rana"y"adicionamos"a"
dicho" baño" acetilcolina." Vemos" como" a" concentraciones" pequeñas" de" acetilcolina" no" hay"
apenas" respuesta." Luego" llega" un" momento" en" el" que" la" curva" es" más" o" menos" lineal" y" por"
último"volvemos"a"llegar"al"momento"en"el"que"a"partir"de"unas"concentraciones,"la"respuesta"
no"se"incrementa"por"más"que"añadamos"acetilcolina."El"efecto"que"ejerce"la"acetilcolina"sobre"
el"intestino"de"rana"es"la"contracción,muscular.""

"

8"
"
" PREGUNTAS,FARMA,

" T ¿Por,qué,el,corazón,contrae,en,respuesta,a,la,histamina?,¿Por,qué,el,intestino,
contrae,en,respuesta,a,la,acetilcolina?,
"
Porque" hay, receptores" de" histamina" o" acetilcolina," tanto" en" el" corazón" como" en" el"
"
intestino" y" es" precisamente" la" activación" de" estos" receptores" por" parte" de" estos"
" agentes"(histamina"y"acetilcolina)"lo"que"provoca"la"respuesta."

" T ¿A,qué,se,debe,que,la,respuesta,dependa,de,la,concentración?,

" Cuanto" menor" es" la" concentración," menor" es" la" respuesta" y" cuanto" mayor" es" la"
concentración," mayor" es" la" respuesta." Esto" se" debe" a" que" con" concentraciones"
" pequeñas" estamos" activando, pocos, receptores" y" conforme" aumentamos" la"
concentración"vamos"activando,más,receptores."Sin"embargo,"llega"un"momento"en"
"
el"que"ya"no"obtendremos"más"respuesta,"es"decir,"habremos"llegado"a"la"respuesta"
" máxima" porque" todos" los" receptores" ya" estarán" activados" por" mucho" que"
aumentemos"la"concentración"del"agonista."
"

T! EFECTO,MÁXIMO.,EFICACIA,

En"principio,"a"estas"alturas"del"curso,"asumimos"que"cuando"se"alcanza,la,respuesta,máxima,"
la" totalidad, de, receptores" en" ese" órgano" ha" sido" activada, por, el, agonista" y" por" más" que"
añadamos" más" concentración," no, vamos, a, obtener, una, mayor, respuesta." Ya" no" quedan"
receptores" para" ser" activados." La" respuesta" de" este" órgano" a" este" agonista" es" máxima."
Llegamos" a" un" parámetro" que" en" farmacología" tiene" mucha" importancia" que" es" el" efecto,
máximo"que"en"este"caso"la"histamina"o"la"acetilcolina"son"capaces"de"inducir"en"musculatura"
lisa"cardiaca"o"intestinal."Este"efecto"tiene"que"ver"con"la"eficacia,"es"decir,"a"la"hora"del"estudio"
de"un"fármaco,"si"este"fuera"capaz"de"contraer"el"musculo"liso"intestinal"diríamos"que"es"eficaz"
para"contraer"dicho"músculo"y"por"lo"tanto,"presenta"eficacia.""

T! DOSIS,EFICAZ,50,(DE50).,POTENCIA.,,,

Hay"otro"parámetro"farmacológico"que"es"muy"importante"y"que"tiene"que"ver"con"la"dosis"o"
concentración"necesaria"para"que"ese"fármaco"sea"capaz"de"inducir"esos"efectos."En"este"caso,"
no" se" mide" la" concentración" a" la" que" el" fármaco" ejerce" su" efecto" máximo" sino" que" se"
determina"la,concentración,de,agonista,que,es,capaz,de,inducir,el,50%,del,efecto,máximo."A"
este" parámetro" se" le" denomina" dosis" o" concentración," aunque" si" somos" estrictos" lo"
denominaremos"dosis"eficaz"50"(DE50),"que"como"hemos"dicho"es"la"concentración"de"agonista"
que"produce"el"50%"del"efecto"máximo."

"

"

"

"

9"
"
 "

De"nuevo"en"esta"imagen,"observamos"que"hay"una"escala"de"0T100"y"al"50%"interpolamos"y"
vemos"qué"concentración"es"la"que"produce"ese"50%"de"efecto"máximo,"que"en"el"caso"de"la"
histamina"se"correspondería"a"un"poco"menos"de"10T6"molar,"la"cual"sería"la"dosis"eficaz"50."Si"
queremos"interpolar"la"dosis"eficaz"50"de"la"acetilcolina,"haremos"lo"mismo,"a"nivel"del"50,"lo"
alinearemos"con"la"curva"de"la"acetilcolina"y"luego"descenderemos,"donde"determinamos"que"
la"dosis"eficaz"50"está"alrededor"de"10T5"molar."Con"esto,"estamos"viendo"que"ambos"ligandos"
son"eficaces"porque"producen"contractibilidad"de"la"musculatura"lisa"y"además"estamos"viendo"
a"que"concentración"inducen"ese"efecto"que"en"el"caso"de"la"histamina"a"10T6"molar"y"en"el"caso"
de"la"acetilcolina"alrededor"de"10T5"molar."Por"último,"cabe"destacar"que"este"parámetro"nos"
habla"de"la"potencia,de,los,fármacos."

" PREGUNTAS,FARMA,

" T ¿Cuál, de, estos, dos, agentes, es, considerado, más, potente:, la, histamina, o, la,
acetilcolina?,
"
La" respuesta" es:" la" histamina." Esto" se" debe" a" que" requiere" menos" dosis" para" inducir" el"
"
50%"de"su"respuesta.""
"
T ¿Cuál,de,los,dos,se,consideraría,más,eficaz?,
"
No"tiene"mucho"sentido"hablar"de"eficacia,"pues"cada"agente"actúa"por"una"vía"diferentes"
" activando" a" sus" respectivos" receptores" y" llegando" al" 100%" de" la" respuesta," por" lo" que"
ambos"serían"eficaces"pues"contraen"al"100%""la"musculatura"lisa."
"

10"
"
" IMPORTANTE.,,

" T El"EFECTO"tiene"que"ver"con"la"EFICACIA."
" T La"DOSIS,o,CONCENTRACIÓN"tiene"que"ver"con"POTENCIA."

"
PREGUNTA,FARMA,
"
¿Existe, alguna, relación, directa, entre, la, eficacia, y, la, potencia?, O, dicho, de, otra, forma,
" ¿Cuánto,más,potente,es,un,fármaco,es,más,eficaz?,¿Cuánto,más,eficaz,es,un,fármaco,es,
menos,potente?,¿Podemos,afirmar,algo?,
"
En"principio"no,"para"un"principio"activo"sólo"tenemos"que"saber"si"va"a"producir"un"efecto"
"
y"a"qué"concentración"lo"efectuará."Ahora"bien,"sí"que"podemos"afirmar"que"para"inducir"
" un" efecto" puede" ser" necesaria" una" elevada" concentración" del" fármaco," que" en" principio"
no" debe" de" ser" un" problema" aunque" en" la" práctica" la" administración" de" grandes"
" cantidades"de"un"fármaco"puede"ser"una"desventaja."Cuanto"más"potente"sea"un"fármaco"
mejor"porque"con"menos"concentraciones"del"mismo"este"es"capaz"de"inducir"un"efecto,"
"
pero"tiene"que"quedar"claro"que"NO,HAY,UNA,RELACIÓN,DIRECTA."Un"fármaco"puede"ser"
" muy" eficaz" y" muy" potente" (lo" cual" es" ideal)" porque" a" concentraciones" muy" pequeñas"
induce" un" gran" efecto." Sin" embargo," también" puede" ser" muy" poco" potente" pero" eficaz,"
" hay" muchos" fármacos" que" se" corresponden" con" estas" características" y" necesitan"
concentraciones" mayores" para" inducir" el" efecto" que" nos" interesa." Por" último," también"
"
puede"ser"muy"poco"eficaz"y"en"este"caso,"nos"daría"igual"su"potencia"pues"en"ningún"caso"
" por"más"que"administráramos"una"mayor"concentración"del"fármaco"conseguiríamos"que"
fuera"eficaz,"es"decir,"que"provocara"un"efecto."
"

2.4.! ,ANTAGONISMO,COMPETITIVO,

El"antagonismo"competitivo"es"aquel"en"el"que"el"agonista,y,el,antagonista,compiten,por,un,
mismo,lugar,en,el,receptor."Muchas"veces"en"farmacología"se"administran"principios"activos"
que" presentan" capacidad" de" inhibir, respuestas, de, agonistas," es" decir," a" veces" empleamos"
fármacos"para"bloquear"la"acción"de"moléculas"que"están"sobreexpresadas"en"el"organismo"y"
hay"que"reducir"sus"efectos."En"este"caso"podemos"empezar"a"hablar"de"antagonistas.""

T! ANTAGONISMO,COMPETITIVO,REVERSIBLE,

Comparando" esta" imagen" con" la" imagen"anterior," podríamos" quedar" representada" la" imagen"
del" baño" de" órganos" como" la" curva" sigmoidea" azul" (la" de" la" izquierda" para" los" de" blanco" y"
negro!)." Esa" curva" de" la" izquierda" representa" los" efectos" de" un" AGONISTA." Las"
concentraciones" que" quedan" representadas" en" el" eje" de" abscisas" son" concentraciones" de"
AGONISTA" hay" que" recordar" que" SOLO, LOS, AGONISTAS, INDUCEN, EFECTO." La# profesora#
comentó#que#le#gusta#recalcar#esto#muchas#veces#porque#en#el#examen#la#gente#lo#falla#mucho,#
así#que#estad#atentos.#Lo"que"vamos"a"ver"ahora"es"cómo"queda"afectado"el"agonista"al"añadir"
un"antagonista"al"baño"de"órganos."

"

11"
"
"

"

Cuando" se" añade" un" antagonista" al" baño" de" órganos," vemos" como" la, curva, sigmoidea, se,
desplaza,a,la,derecha."¿Qué"significa"esto?"Significa"que"se"necesita"una"mayor,concentración,
de, agonista, para, inducir, el, mismo, efecto," sin" embargo," vemos" como" el" efecto" máximo" se"
alcanza"igual."Todo"esto"está"provocado"porque"el"antagonista,está,bloqueando"parte"de"los"
receptores, del, agonista." Como" ya" sabemos," el" antagonista" y" el" agonista" se" están" uniendo" al"
mismo" lugar" del" receptor." Si" parte" de" los" receptores" están" ocupados" por" el" antagonista,"
lógicamente" el" agonista" no" puede" activarse" igual." Ahora" bien," si" incrementamos" la"
concentración" de" agonista," vamos" a" ser" capaces" de" desplazar" al" antagonista" en" su" lugar" y"
finalmente"obtener"la"respuesta"máxima.""

Estamos" hablando" de" un" antagonismo, competitivo, y, reversible" porque" el" antagonista" es"
capaz"de"separarse"del"receptor"cuando"aumenta"la"concentración"de"agonista."Vemos"que"la"
curva"dosisTrespuesta"se"desplaza"hacia"la"derecha"cuanto"mayor"es"la"concentración"molar"de"
agonista."Este"desplazamiento"a"la"derecha"está"implicando"un"mantenimiento,final,del,efecto,
máximo," que" es" la" característica" fundamental" del" antagonismo" competitivo" reversible."
También" cabe" recalcar" el" hecho" de" que" necesitamos" mayores, concentraciones, de, agonista,
para, inducir, el, 50%, del, efecto." Por" ejemplo," es" el" antagonismo" que" observamos" entre" la"
atropina,y,la,acetilcolina."

"

T! ANTAGONISMO,COMPETITIVO,IRREVERSIBLE,

Podemos"encontrarnos"en"pocas"pero"en"algunas"situaciones"en"donde"los"fármacos"induzcan"
un" bloqueo" irreversible" del" receptor." Por" ejemplo," una" de" estas" situaciones" se" da" en" la"
inhibición"que"la"aspirina,induce,sobre,la,COX^1"que"implica"la"síntesis"de"nuevas"plaquetas."
Otro"ejemplo"de"unión"irreversible"es"la"unión"del"omeprazol,sobre,la,,H+/K+,ATPasa,"la"cual"ya"
hemos"comentado"anteriormente.""

"

"

12"
"
 "

Gráficamente" podemos" observar" que" por, más, que, incrementemos" la" concentración" de"
agonista,"no,vamos,a,conseguir"nunca"más"(del"país"de"nunca"jamás"jaja)"el,efecto,máximo,"
cuando" se" dé" la" presencia" de" dicho" antagonista." Conforme" sea" mayor" la" concentración" de"
antagonista," la" eficacia, se, va, reduciendo" y" esta" no" es" remontable" por" más" que" añadamos"
agonista,"porque"la"unión,es,irreversible."

Las"características"de"un"antagonismo,competitivo,e,irreversible"están"en"el"hecho"de"que"el"
efecto" del" agonista" en" presencia" del" antagonista" se" ve" significativamente, reducido." En" este"
caso,"ya"da"igual"la"potencia"del"agonista"pues"no"vamos"a"poder"llegar"a"conseguir"el"mismo"
efecto.""

" PREGUNTA,FARMA,

" ¿Con, qué, otro, antagonismo, se, corresponde, el, gráfico, del, antagonismo, competitivo,
irreversible?,
"
La"respuesta"es:"con"un"antagonismo,no,competitivo."Vamos"a"ilustrarlo"con"un"ejemplo."
"
Sabemos" que" el" antagonista" en" bloquea" un" canal" iónico" mientras" que" el" agonista" está"
" interaccionando" con" el" receptor." ¿Están" actuando" sobre" un" mismo" lugar?" No," actúan"
sobre" lugares" distintos," pero" sin" embargo" el" antagonista" está" bloqueando" uno" de" los"
"
pasos" que" el" agonista" debería" activar." Por" lo" tanto," también" se" daría" gráficamente" una"
" curva" desplazada" hacia" abajo" porque" por" más" que" incrementemos" la" concentración" de"
agonista," los" canales" van" a" seguir" bloqueados" impidiendo" la" acción" el" mismo" y" el" efecto"
" máximo"no"se"consigue.""

"

"

13"
"
TABLA,RESUMEN,DE,ANTAGONISMOS,

, [Link], [Link], NO,COMPETITIVO,

Agonista, y, Sí" Sí" No"
antagonista,
compiten, por, un,
mismo,lugar,,
Incrementando, el, Sí" No" No"
agonista, se, alcanza,
el,efecto,máximo,
Desplazamiento, de, Derecha" Abajo" Abajo"
la,curva,
"

a un agonista total
tieneefecto antagónico
2.5.! ,AGONISMO,PARCIAL, si loenfrentamos

"

Hemos" dicho" que" los" fármacos" agonistas" se" caracterizaban" por" la" afinidad," selectividad" y"
actividad"intrínseca."Pues"bien,"hay"algunos"principios"activos"que"se"definen"como"agonistas,"
es"decir,"presenta"afinidad,"selectividad"y"actividad"intrínseca"pero" la,respuesta,que,inducen,
nunca,es,la,respuesta,máxima,que,induce,otro,agonista,actuando,sobre,el,mismo,receptor.""

Si" nos" fijamos" en" este" gráfico," con" la" concentración" de" agonista" en" el" eje" de" abscisas" y" la"
respuesta"en"el"eje"de"ordenadas,"vemos"representados"los"fármacos"A"y"B"y"a"su"vez"se"nos"
indica"que"ambos"fármacos,"tanto"el"A"como"el"B"ocupan"el"100%"de"receptores"(both"drugs)."
Sin"embargo"con"el"agonista"A"vemos"una"respuesta"total"(full"agonist"o"agonista,total)"y"con"el"
agonista" B" por" más" que" el" 100%" de" receptores" esté" ocupado" no" vemos" una" respuesta" total"
sino"que"vemos"un"40%"de"esa"respuesta"total"(partial"agonist"o"agonista"parcial)."A"esto"se"le"
denomina" agonista, parcial," presenta" actividad" intrínseca" pero" esa" actividad, intrínseca, es,
menor,que,la,actividad,intrínseca,que,presenta,sobre,ese,mismo,receptor,un,agonista,total.""

"

14"
"
Si" se" considera" la" actividad" intrínseca" de" un" agonista" total" como" 1," podremos" decir" que" la"
actividad" intrínseca" de" un" agonista" parcial" siempre" es" menor" que" 1." Por" lo" tanto," podremos"
definir" agonista, parcial" como" un" fármaco, con, afinidad," selectividad, que" interactúa" con" el"
receptor"y"lo"activa"puesto"que"posee,actividad,intrínseca"aunque"esta"es"siempre"menor,que,
1,"es"decir,"lo"hace"en"menor"medida"de"lo"que"lo"hace"otro"agente"actuando"sobre"el"mismo"
receptor.""

Tanto"los"agonistas"totales"como"los"parciales"actúan"sobre"el"mismo"receptor"y"llevan"a"cabo"
la"misma"vía"de"señalización."Sin"embargo,"la"diferencia"está"en"la"afinidad"y"el"mantenimiento"
de"la"interacción."Hay"unos"agonistas"que"son"muy"afines,"se"unen"muy"fuertemente"y"tienen"
una"gran"eficacia."Por"otro"lado,"hay"otro"fármacos"que"se"unen"menos"fuertemente"y"se"cree"
que" inducen" una" menor" cascada" de" señalización" o" por" decirlo" de" otra" manera" “lo" hacen" con"
menor"fuerza”"que"es"a"lo"que"denominaríamos"agonista"parcial.""

Por"ejemplo"en"el"grupo,de,los,opioides,"la"morfina,sería"un"claro"ejemplo"de"agonista,total"
pero"hay"algunos"derivados,que,son,agonistas,parciales."Esto"significa"que"a"nivel"de"eficacia"
analgésica" la" presentan" muy" inferior" al" nivel" de" la" morfina." Hay" que" tener" en" cuenta" esto"
cuando" se" emplean" estos" fármacos" o" cuando" se" cambian" por" otros" porque" si" no" esto" puede"
dar"lugar"a"un"síndrome"de"abstinencia"o"pacientes"que"se"están"pinchando"constantemente"
morfina"pueden"sufrir"una"reducción"de"la"analgesia.""

"

En" este" gráfico" podemos" ver" el" nivel" de" ocupación" del" receptor" frente" a" la" respuesta."
Observamos"como"el"agonista,total"muchas"veces"es"capaz"de"inducir"una"respuesta,máxima,
solo" activando" un" 20%, de, los, receptores" mientras" que" el" agonista, parcial, nunca" induce" una"
respuesta,máxima"a"pesar"de"que"el"100%,de,los,receptores"estén"ocupados.""

"

"

15"
"
Por" último" cabe" comentar" el" concepto" de" “receptor" de" reserva”." Sabemos" que" un" agonista"
total"solo"necesita"un"20%"de"sus"receptores"para"inducir"la"respuesta"máxima"en"un"órgano."
Sin" embargo," el" resto" de" receptores" no" se" sabe" muy" bien" para" que" sirven" y" por" eso" se"
denominan" “receptores, de, reserva”." Sabemos" que" están" ahí" pero" no" es" necesaria" su"
activación"para"que"ese"órgano"contraiga"de"forma"máxima.""

A#partir#de#aquí#no#le#dio#importancia#al#resto#del#tema,#dice#que#son#conceptos#que#veremos#en#
prácticas#o#que#ya#daremos#más#adelante#en#farmacología#clínica#de#5º.#Sin#embargo,#aconsejo#
que#nos#lo#leyéramos.##

3.! POSIBLES,INTERACCIONES,FARMACOLÓGICAS,
DEFINICIÓN" IMPORTANTE:" La" interacción, farmacológica" es" la" modificación" del" efecto" de" un"
fármaco" (aumento/disminución)," por" la" acción" de" otro, agente" (fármaco," alimento,"
radiaciones…)."

CONSECUENCIAS,

T! Beneficiosas,
o! Sulfamidas, +, Trimetroprim," que" actúan" inhibiendo" la" síntesis" de" ácido" fólico"
de"las"bacterias"y"lo"hacen"en"el"proceso"de"síntesis"a"distintos"niveles"pero"de"
alguna" manera" la" asociación" de" estos" dos" fármacos" es" una" interacción"
farmacológica"que"resulta"un"beneficio"para"nosotros.""
o! Corticoides, +, agonistas, beta2, (asma)." Se" potencian" mutuamente" porque" el"
agonista"beta2"relaja"el"músculo"y"permite"una"mejor"llegada"del"corticoide"al"
lugar"de"acción.""
T! Perjudiciales,
o! Toxicidad/ineficacia." Muchas" veces" ocurre" lo" contrario," las" interacciones" o"
impiden" el" efecto" de" un" fármaco" o" inducen" toxicidad" si" este" fármaco" se"
acumula.""

TIPOS,DE,INTERACCIÓN,

T! Farmacéuticas:"incompatibilidad"físicoTquímica"
T! Farmacodinámicas:"a"nivel"del"proceso"de"unión"fármacoTreceptor"
o! Antagonismo"competitivo"
o! Antagonismo"no"competitivo"
T! Farmacocinéticas:"a"nivel"de"algún"proceso"LADME."La"interacción"altera"el"número"de"
molécula"de"fármaco"que"llega"a"la"biofase.""

"

"

"

"

"

16"
"
 4.! REACCIONES,ADVERSAS,
OMS"(1969):"“Reacción,adversa"es"todo"efecto"nocivo,"no"deseado"que"aparece"con"las"dosis"
habituales/adecuadas" de" fármaco," al" emplearlo" con" fines" diagnósticos," profilácticos" o"
terapéuticos”."

ENGLOBA:,,

T! Efecto, colateral:" efecto" no" deseado" asociada" a" la" acción" farmacológica" del"
medicamento"(sequedad"de"boca"asociada"al"uso"de"anticolinérgicos)."
T! Efecto, secundario:" efecto" no" deseado" que" surge" como" consecuencia" de" la" acción"
farmacológica"(hipopotasemia"asociada"a"diuréticos)."
T! Reacción, alérgica:" reacción" inmune" debida" a" que" el" fármaco" o" sus" metabolitos"
adquieren"carácter"antigénico."
T! Reacción, idosincrásica:" reacción" genéticamente" determinada" caracterizada" por" la"
respuesta"anormal"que"ciertos"individuos"tienen"frente"a"un"fármaco."

EXCLUYE:,,

T! Sobredosis"absoluta"o"intoxicación."
"
4.1.! ,CLASIFICACIÓN,DE,LAS,RAM,(Reacciones,Adversas,a,Medicamentos),

TIPO, A, (augmented), o, relacionadas, con, la, TIPO, B, (bizarre), o, no, relacionadas, con, la,
dosis, dosis,
Derivan"del"mecanismo"de"acción" No" se" relacionan" con" las" acciones" conocidas"
del"fármaco"
Son"previsibles" No"son"previsibles"
Incidencia"elevada" Baja"incidencia"
Relacionada"con"la"dosis" No"se"relacionan"con"la"dosis"
Al" disminuir" la" dosis," desaparece/disminuye" Son"graves"y"en"ocasiones"irreversibles"
la"RAM"
En"general"no"son"graves" Pueden" intervenir" mecanismos"
inmunológicos" (Reacciones"
alérgicas)/genéticos"(Idosincrasia)."
Fácil"identificación" "
Ejemplo."Hemorragia"por"anticoagulantes" "
"

“Ama%la%farma%con%toda%tu%arma”%

#instamediconsejos##instalovefarma#

"

"

17"
"
!
!

FARMACOLOGÍA"DEL"SISTEMA"NERVIOSO"
4" VEGETATIVO."
!
Profesor:"Dra." Amparo"Cuenca"
25/9/2014! FARMACOLOGÍA"
Calatayud" Ramírez""
ÍNDICE"DEL"TEMA:"
1.! Posibles"dianas"para"la"regulación"de"los"sistemas"colinérgicos,"adrenérgicos"y"
somáticos."
1.1!Forma"de"modular"la"respuesta"vegetativa""
1.2!Modulador"directo"/"indirecto""
"
FÁRMACOS"QUE"MODIFICAN"LA"TRANSMISIÓN"AUTÓNOMA:"
"

2.! Agonistas"muscarínicos."
3.! Antagonistas"muscarínicos""
4.! Estimulantes"/"bloqueantes"de"ganglios"autonomos."
5.! Bloqueantes"de"la"placa"motora."
6.! Inhibidores"de"la"liberacion"de"acetilcolina."
7.! Inhibidores"de"la"colinesterasa."
8.! Agonistas"adrenergicos"no"selectivos:"adrenalina,"noradrenalina"e"isoprenalina."
9.! Agonistas"selectivos""α1"
10.!Agonistas"selectivos"α2."
11.!Agonistas"selectivos"β1."
12.!Agonistas"selectivos"β2."
13.!Antagonistas"α"
14.!Antagonistas"β."
15.!Simpaticomiméticos."
"
"

Chicos,(para(comprender(mejor(el(tema,(la(profe(ha(subido(un(power(de(introducción(del(SN,(
receptores,(neurotransmisores…(que(os(recomiendo(que(imprimáis(y(miréis(para(no(ir(perdidos(
con(este(maravilloso(tema.((
Otra(cosita,(en(el(índice,(de(color(gris,((está(los(puntos(NO(dados(en(clase(de(teoría(que(veremos(
en(prácticas,(pero(voy(a(dejar(los(apuntes(de(la(comisión(del(año(pasado(para(que(petemos(con(
nuestros(conocimientos.((ÁNIMO(BONICOS!!!!((
(
1.! POSIBLES" DIANAS" PARA" LA" REGULACIÓN" DE" LOS" SISTEMAS" COLINÉRGICOS,"
ADRENÉRGICOS"Y"SOMÁTICOS:"
!!
"

Podemos!actuar!en!muchos!puntos!del!sistema!nervioso!autónomo!mediante!fármacos.!Para!
ello!presentamos!una!serie!de!receptores!que!median!los!efectos!del!simpático,!parasimpático!
y!somático:!
!

•! Parasimpático:!encontramos!los!receptores!colinérgicos:!nicotínicos!en!la!sinapsis!
ganglionar! y! muscarínicos! en! el! órgano! efector.! Ambos! son! activados! por! la!
acetilcolina.!
!

1!
!
!
!

•! Simpático:! se! encuentran! los! receptores! adrenérgicos:! alfa! y! beta! en! el! órgano!
efector,! que! son! estimulados! por! la! adrenalina;! mientras! que! en! las! sinapsis!
ganglionares!hay!receptores!nicotínicos!que!son!estimulados!por!la!acetilcolina.!!
!

•! Somático:!presentan!receptores!nicotínicos,!que!se!encuentran!en!la!placa!motora!
y!que!son!estimulados!por!la!acetilcolina.!
!

!
!

Conociendo! los! distintos! órganos! y! sus! funciones,! podemos! llegar! a! la! conclusión! de! que!
reciben! tanto! una! inervación! colinérgica! como! adrenérgica,! actuando! sobre! los! receptores!
muscarínicos,!adrenérgicos:"α"!y!β.!
!
1.1!Formas"de"modular"la"respuesta"vegetativa:!
!
Por! un! lado,! para! modular! la! respuesta! vegetativa! tenemos! una! serie! de! receptores! que!
podremos!activar!o!bloquear.!Para!activar!utilizaremos!fármacos!agonistas,!mientras!que!para!
bloquear!utilizaremos!fármacos!antagonistas.!!
!

Pero! no! solamente! podemos! cambiar! la! regulación! vegetativa! activando! o! inhibiendo!
receptores,! sino! también! podemos! modular! el! proceso! propio! de! la! neurotransmisión,!
modificando!procesos!como:!
!
!! Liberación.!
!! Recaptación.!!!! Del!neurotransmisor!
!! Metabolización.!
!

1.2! Moduladores"directos"y"moduladores"indirectos:"
(
Los! fármacos! que! actúan" directamente! sobre! un! receptor! activándolo! o! bloqueándolo! se!
llaman!moduladores"directos:!!
!

!! agonistas!y!antagonistas!muscarínicos.!

2!
!
!
!

!! agonistas!y!antagonistas!adrenérgicos.!
!
!
!

Mientras! que! los! moduladores" indirectos! hacen! referencia! a! aquellos! fármacos! que! actúan!
modulando"los"procesos"de"la"neurotransmisión:!
!

!! liberación:!por!ejemplo!inhibidores!de!la!liberación!de!acetilcolina;!!
!

!! recaptación:!ejemplo:!ídem!liberación;!!
!

!! metabolización:! ejemplo:! inhibidores! de! la! acetilcolinesterasa! en! vez!

de!actuar!directamente!sobre!el!receptor.!
!
!

FÁRMACOS"QUE"MODIFICAN"LA"TRANSMISIÓN"AUTÓNOMA:"
!
Los!siguientes!son!los!farmacos!que!estudiaremos!a!continuación:!
!

"
"

2.! AGONISTAS"MUSCARÍNICOS:"
"

Los! agonistas! muscarínicos! son! fármacos! que! van! a! estimular" el" receptor" muscarínico.! Se!
subdividen!en!varios!grupos!en!función!de!la!estructura!química!en:!
!

•! Ésteres"de"la"colina:"""
"

!! Acetilcolina!(N+):!Prototipo!de!NT!endógeno.!
!! Metacolina!(N+).!
!! Carbacol!(N+).!
!! Betanecol!(N+).!
!
!

•! Alacaloides"naturales!:!
!! Muscarina!(N+):!Viene!del!hongo!amanitas!muscaria!(dicho!hongo!es!tóxico).!
!! Arecolina!(N).!
!! Pilocarpina!(N).!
!

•! Fármacos"de"síntesis:"
!! Oxotremorina.!
!! Xanomelina!(cierta!selectividad!por!receptores!M1).!

3!
!
!
!

Dentro! de! estos! fármacos! que! van! a! activar! al! receptor! muscarínico! en! el! órgano! efector!
tenemos! 2! características! moleculares! estructurales! importantes! que! determinan! su! perfil!
farmacocinético!y!farmacodinámico:!!
!

•! Un"grupo"amonio"cuaternario:!Cuatro!grupos!unidos!a!nitrógeno.!
!

Este!grupo!amonio!cuaternario!proporciona!una!carga!positiva,!lo!cual!implica!la!imposibilidad!
de!atravesar!la!membrana,!puesto!que!un!ion!no!es!liposoluble,!entonces!van!a!absorberse!y!a!
distribuirse!peor.!
!

•! Un"grupo"estérico:!
!

Es! importante! porque! dicho! grupo! es! donde! actúa! la! acetilcolinesterasa,! es! decir! que! es!
hidrolizable! por! AchE! (acetilcolinesterasa),! lo! cual! lo! convierte! en! un! punto! débil! de! la!
molécula,! el! resultado! es! que! el! fármaco! se! va! a! metabolizar! lo! que! conlleva! un! tiempo! de!
acción!corto.!Los!fármacos!que!presentan!dicho!grupo!son!:!Acetilcolina!y!Metacolina.!
!

!
!
Propiedades! farmacológicas! de! los! ésteres! de! colina! y! los! alcaloides! naturales! del! cuadro! de!
arriba:!!

!
•! Rojo:! acción! de! duración! corta.! Los! susceptibles! a! la! colinesterasa! presentan! una!
duración!de!acción!corta.!El(organismo(está(muy(preparado(para(eliminar(acetilcolina,(
de(ahí(la(necesidad(de(producir(fármacos(que(no(se(degraden(por(dicha(enzima.!

Vamos! a! mencionar! al! Betanecol! y! a! la! Pilocarpina! porque! no" son" susceptibles! a" las"

4!
!
!
!

colinesterasas,!lo!que!nos!da!una!semivida!más!aceptable.!No!tienen!actividad!nicotínica,!por!
tanto,!nos!da!cierta!especificidad!sobre!el!receptor!que!nos!interesa!estimular.!!
Pero!mantienen!actividad!muscarínica!en!el!tracto!urinario,!en!el!tracto!gastrointestinal!y!en!el!
óvulo,!que!es!donde!nos!va!a!interesar!la!acción!muscarínica.!Actúan!sobre!las!vías!intestinales!
pero!tienen!pocos!efectos!cardiovasculares.

Aunque! los! ésteres! de! colina! se! absorben! mal! por! vía! oral! como! el! Betanecol" (N+),! su!
biodisponibilidad"es"suficiente"para"producir"efectos"generales."
!

2.1!Indicaciones"clínicas"de"los"agonistas"muscarínicos:"
"

PILOCARPINA"
"

•! Tratamiento! local! del! glaucoma! (gotas! oculares):! Estimulando! los! receptores"

muscarínicos!se!contrae!el!músculo!ciliar!facilitando!así!!la!salida!del!humor!acuoso!de!
la!cámara!anterior!del!ojo.!Disminuimos"la"presión"intraocular.!
!
•! Xerostomía"severa,"cuando!hay!una!reducción!significativa!de!la!producción!de!saliva!
(tras!radioterapia!en!cáncer!de!cabeza!y!cuello).!Estimulamos!la!secreción!salival.!!
"

BETANECOL:"
"

La!actividad!parasimpática!estimula!al!sistema!urinario!y!al!sistema!digestivo,!teniendo!esto!en!
cuenta:!
•! Favorece!el"vaciado"de"la"vejiga:!
!

!! Atonía!vesical.!
!! Retención!urinaria!postoperatoria!y!postparto.!
!
•! Estimula!la"motilidad"intestinal"cuando!está"dificultada"como!en!casos!de:!
!

!! Íleon!paralítico.!
!! Distensión!abdominal!postoperatoria.!
!! Atonía!y!retención!gástrica.!
!! Megacolon!congénito.!
!
La! estimulación! de! los! receptores! muscarínicos! por! un! agonista! muscarínico! (en! este! caso! el!
Betanecol)!puede!solucionar!esta!atonía!o!esta!falta!de!actividad.!
(

!
2.2!Reacciones"adversas"de"los"agonistas"muscarínicos:"
!

Prácticamente! todos! los! órganos! están! inervados! por! el! parasimpático! y! poseen! receptores!
muscarínicos!para!la!acetilcolina.!De!esta!manera,!si!yo!administro!agonistas!muscarínicos!por!
vía!sistémica!ocurrirá!una!activación!generalizada!de!los!receptores!muscarínicos!produciendo!
muchos!efectos!sobre!el!parasimpático:!
!

•! Incremento!en!las!secreciones:!Salivación!y!sudoración!excesiva.!
•! Incremento! del! tono! muscular:! Disnea! (aumento! de! las! secreciones! y! constricción!
bronquial).!

5!
!
!
!

•! Bloqueos!de!conducción!intracardiaca!(el!Vago!disminuye!la!frecuencia!cardiaca).!
•! Hipotensión.!!La(hipotensión(se(produce(por(una(disminución(transitoria(de(la(presión(
arterial( a( causa( de( una( vasodilatación( generalizada( que( suele( acompañarse( de( una(
taquicardia(refleja.(La(Ach(produce(dilatación(en(todos(los(lechos(vasculares(e(incluso(
en( los( pulmonares( y( coronarias( mediado( por( la( liberación( de( NO( de( las( células(
endoteliales(de(los(vasos.(Esta(dilatación(se(debe(a(los(receptores(muscarínicos(de(tipo(
M3.!
•! Dolor!epigástrico.!Se!produce!un!aumento!de!las!secreciones!gástricas!ácidas.!
•! Espasmos!intestinales.!
•! Nauseas,!vómitos.!
•! Dificultad!de!acomodación!ocular.!!
•! Etc.!

Todas" las" funciones" del" parasimpático" estarán" exageradas,! en! mayor! o! menor! medida,!
dependiendo!del!grado!de!activación!de!la!zona.""

"

!
!
!
!
!
!
!
!
!

3.! ANTAGONISTAS"MUSCARÍNICOS:"
!

Ahora!vamos!a!hacer!lo!contrario!de!lo!que!vimos!antes,!es!decir,!ahora!vamos!a!bloquear!al!
parasimpático.!Vamos!a!administrar!fármacos!que!bloquean!el!receptor!muscarínico.!
"

!
Al!igual!que!!los!agonistas!se!clasifican!según!características!químicas:!
!
!! Fármacos" que" presentan" amonio" terciario" (N):" Se! van! a! mover! mejor! entre! los!
diferentes!compartimentos,!pudiendo!a!atravesar!la!barrera!hematobencefálica.!
"

!! Atropina:"Proviene!de!la!Tropa(belladona.!
!

!! Escopolamina" (Burundanga):! Tiene! un! nitrógeno! terciario,! no! presenta! carga!

positiva!y!tiene!mayor!movilidad.!Proviene!del!estramonio.!
!

!! Benzotropina,, Homatropina,, Tropicamida,, Diciclomina,, Trimebutina,,

Tolterodina,,Pirenzepina,,Tefenzepina,,Tripitamina.!
!
•! Fármacos" que" presenten" amonio" cuaternario" (N+):! Tanto! su! absorción! como! su!
movimiento!entre!los!diferentes!compartimentos!va!a!ser!más!complejo.!Sin!embargo,!
van!a!dar!acciones!más!localizadas.!

6!
!
!
!

!
!
!

!! Metilescopolamina:"Variación!de!la!escopolamina"mediante!un!grupo!metilo."
!! Butilescopolamina:"Variación!de!la!escopolamina!mediante!un!grupo!butilo."
!! Ipratropio." Epoc
!! Tiotropio."
"
!

3.1!Acciones"farmacológicas"de"los"antagonistas"muscarínicos:""
!
! !

Si!administramos!un!fármaco!antagonista!muscarínico!veremos!acciones!generalizadas!ya!que!
se! bloquean! los! receptores! muscarínicos! que! se! encuentran! en! casi! todos! nuestros! sistemas!
orgánicos.!Por!tanto!vamos!a!impedir!la!actividad!parasimpática:!
!

•! Aumentan" la" frecuencia" cardiaca! porque! el! parasimpático! deprime! la! frecuencia!
cardiaca.! La! actividad! cardiaca! dependerá" del" tono" parasimpático" preexistente"
(vagal),! si! hay! un! tono! parasimpático! elevado! el! efecto! del! antagonista! será!
importante,!y!si!en!cambio!el!tono!del!parasimpático!es!bajo,!el!efecto!del!antagonista!
será!leve.!Esto!es!porque!un!antagonista!no!ejerce!efecto!“per!se”.!!
!

En! realidad,! el! efecto! del! antagonista! no! se! manifiesta! por! la! presencia! de! los!
receptores! sino! porque! hay! agonista.! Para! que! nosotros! veamos! un! efecto!
dependiente!de!la!presencia!de!antagonista,!si!el!antagonista!no!es!capaz!de!modificar!
la! respuesta! de! receptores! no! va! a! hacer! nada,! lo! vamos! a! ver! cuándo! impida! la!
actividad! del! agonista,! y! aquí! al! agonista! lo! pone! el! organismo,! nosotros! estamos!
bloqueando!una!función!mediada!por!la!acetilcolina!endógena.!Entonces!si!hay!mucha!
acetilcolina!funcionante!en!ese!momento!el!efecto!será!muy!importante!porque!estará!
bloqueando! una! función! muy! activa.! Si! el! tono! parasimpático! es! bajo,! el! efecto! será!
muy! reducido! porque! no! estas! bloqueando! una! función! muy! activa.! Esto! vale! para!
todos!los!antagonistas.!
!
•! No"afecta"a"la"presión"arterial!dado!que!ésta!apenas!tiene!inervación!parasimpática!
!

•! Relajan"el"músculo"liso"bronquial:!Efecto!para!asmáticos.!
!

•! Disminuyen"todo"tipo"de"secreciones:!La!secreción!nasal,!faringolaríngea!/!traqueal!y!
bronquial.!
!

•! Disminuyen" la" secreción" salivar," lagrimal" y" sudorípara:! Producen! una! molesta!
sequedad!de!boca!y!piel.!
!

•! Disminuye" el" vaciamiento" gástrico" y" disminuye" el" tono," amplitud" y" frecuencia" de"
contracción"en"intestino.!
!

7!
!
!
!

•! Disminuye" el" tono" y" amplitud" de" las" contracciones" de" uréter" y" vejiga:" Retención!
urinaria!en!ancianos!con!hipertrofia!prostática.!
!

•! A"nivel"ocular:"
"

!! Midriasis."
!! Anulan" el" sistema" de" acomodación" del" ojo" a" la" visión" cercana:! Ciclopejía!
(dificultad!en!la!visión!de!cerca).!
!! Sobre" el" músculo" ciliar," lo" relaja," incrementando" la" presión" intraocular!
porque!se!dificulta!la!salida!del!humor!acuoso.!
!
!

3.2!Reacciones"adversas"de"los"antagonistas"muscarínicos:!!
!
!

Cuando!nosotros!administramos!un!fármaco,!lo!que!estamos!buscando!es!modular!una!acción!
específica!de!nuestro!organismo,!pero!como!vimos,!dado!que!tenemos!receptores!en!todo!el!
cuerpo,!es!posible!que!se!activen!receptores!en!más!zonas!de!las!en!que!nosotros!queremos!
actuar,! entonces! prácticamente! todo! lo! que! acabamos! de! decir! arriba! puede! convertirse! en!
efecto!adverso!si!no!es!el!efecto!que!se!está!buscando:!
!
Se!agrupan!en!dos!síndromes:!!
!

!! Periférico:!El!!fármaco!no!atraviesa!la!BHE.!
!! Central:!El!fármaco!atraviesa!la!BHE.!Es(el(caso(de(la(Escopolamina(
(Burundanga),(droga(empleada(por(lo(violadores(para(“atontar”(a(sus(víctimas(
y(provocarles(amnesia.!
!
!

Hay"diferentes"grados,"empezando"por"los"más"claritos,"al"aumentar"la"dosis"se"pasa"a"los"
más"oscuros:!

l"

!
!
!
Estas! reacciones! adversas! no! solo! se! producen! por! los! fármacos! antagonistas! muscarínicos,!
sino! también! por! otros! fármacos! que! de! forma! colateral! bloquean! parcialmente! al! receptor!
muscarínico!como:!
!

•! Con! otros! fármacos! como! antihistamínicos! (antibH1,! alergias),! anti! psicóticos,!

antidepresivos! y! algunos! arrítmicos! (cierta! actividad! muscarínica).! Por! falta! de!
especificidad! afectan! también! al! sistema! muscarínico! e! inducen! el! efecto.! Se( hará(
referencia(en(sus(respectivos(temas(como(“(Acción(derivada(relacionada(con(su(acción(
sobre(el(sistema(muscarinico”.!
!

•! Niños!y!ancianos!más!sensibles!son!más!susceptibles!a!este!problema.!
!

8!
!
!
!

•! Existen!varios!grados.!
!
La!siguiente!es!una!regla!mnemotécnica!para!recordar!todo!lo!que!ocurriría!en!un!paciente!que!
sufriese!una!intoxicación!con!un!antagonista!muscarínico:!
!
!

!
Sequedad!piel!

!
!
!
!
3.3!Indicaciones"clínicas"de"los"antagonistas"muscarínicos:"
!
!

•! Para!controlar!bradicardias!sinusales:!!
!! Se!usa!Atropina"(IV)!para!así!aumentar!la!frecuencia!cardíaca.!
!
!

•! Para!tratar!ataques!de!asma:!!
!

!! Ipratropio"(N+)"que!tiene!!un!!nitrógeno!positivo!y!lo!administramos!mediante!
inhalación.! Va! directamente! al! lugar! de! acción! y! ! atraviesa! con! dificultad! la!
membrana!biológica!por!lo!que!tendrá!el!efecto!concentrado.!De(este(modo(no(
alcanzará(concentraciones(plasmáticas(altas(e(irá(a(otras(estructuras.!
!

•! Para!preparar!al!paciente!para!la!anestesia:!
!

!! Disminuir!las!secreciones!y!broncoconstricción!refleja,!ya!que!relaja!el!músculo!
liso!bronquial.!
!

!! Prevenir!bradicardias.!
!

•! Para!reducir!espasmos!gastrointestinales:!!
!

!! Metilescopolamina" y" Butilescopolamina! (N+)! que! presentan! un! nitrógeno!

positivo!y!se!administra!por!vía!oral.!
!

!! Facilita!las!técnicas!diagnósticas!(colonoscopias).!
!! Antiespasmódico!(s.!intestino!irritable!y!divertículos).!
!

•! Para!reducir!la!actividad!vesical:!!
!

!! Tolterodina,(N)"con!otro!nitrógeno!terciario.!
!

•! Fondo!de!ojo:!!
!! Dilatación!pupilar!!y!parálisis!de!la!acomodación.!!
!! Homotropina"y"tropicamida"(N)."

9!
!
 !
!
!

Para! el! tratamiento! del! asma! y! del! estómago! se! utilizan! fármacos! que! presentan! nitrógeno!
cuaternario,! mientras! que! para! afecciones! urinarias! se! utilizan! fármacos! con! nitrógeno!
terciario.!Esto!se!debe!a!que!para!que!llegue!al!aparato!urinario!necesitamos!un!fármaco!que!
sea!capaz!de!atravesar!las!membranas!biológicas!y!llegar!al!lugar!de!acción,!mientras!que!para!
el! tratamiento! del! asma! y! del! estómago! administramos! un! fármaco! que! no! se! absorbe! muy!
bien! y! así! obtenemos! una! mayor! concentración! de! fármaco! en! el! sitio! en! que! debe! llevar! a!
cabo! la! acción,! además! al! administrarse! por! vía! inhalatoria! y! oral! respectivamente! llega!
fácilmente.!Esto!evita!posibles!efectos!secundarios!no!deseados.!
"
"
[lo!que!viene!ahora!NO"LO"HA"DADO"EN"CLASE!!!!!:!LOS!SIGUIENTES!PUNTOS!LOS!VEREMOS!
EN!PRÁCTICAS:!2.3,!2.4,!2.5,!2.6;!PONGO!LA!COMISIÓN!DEL!AÑO!PASADO]!
!

4.! ESTIMULANTES"/"BLOQUEANTES"DE"LOS"GANGLIOS"AUTÓNOMOS:"
!

Fármacos!estimulantes!ganglionares!o!agonistas!nicotínicos:!de!los!agonistas!nicotinicos!a!nivel!
de!los!ganglios!no!podemos!obtener!aplicaciones!clinicas:!
!

!
"

Este! tipo! de! fármacos! agonistas! nicotínicos! no! van! a! ser! muy! útiles! en! la! terapia! de! las!
afecciones!cardiovasculares!porque!la!respuesta!que!producen!es!muy!compleja!y!muy!difícil!
de! modular.! Cuando! estimulamos! un! ganglio! estamos! desregulando! al! sistema! simpático! y!
parasimpático.!Si!nosotros!cambiamos!esta!regulación!vamos!a!tener!muchos!efectos.!
!

El!receptor!nicotínico!se!desensibiliza.!

!
Lo!mismo!ocurre!con!los!bloqueantes!ganglionares.!De!nuevo!podemos!ver!efectos!numerosos!
y!complejos.!Si!bloqueamos!la!transmision!ganglionar!tambien!vamos!a!desregular!un!monton!
de!cosas.!

10!
!
!
!

!
!
Donde! sí! que! hay! fármacos! que! nos! pueden! servir! es! en! la! otra! localización! donde! hay!
receptores! nicotínicos,! que! es! la! placa! motora.! Ahí! sí! que! seremos! capaces! de! modular! la!
actividad!del!musculo!esquelético:!
"
"

5.! BLOQUEANTES" DEL" RECEPTOR" NICOTÍNICO:" BLOQUEANTES" DE" LA" PLACA"

!
MOTORA:"
!

El!receptor!nicotínico!es!estimulado!por!la!acetilcolina,!y!se!encuentra!en:!
!

•! Los!ganglios!del!sistema!nervioso!vegetativo.!
•! En!la!placa!motora.!
•! En!la!glándula!suprarrenal!(modulando!la!liberación!de!catecolaminas).!
!

!
!
Este! receptor! es! un! receptor! ionotropo! que! forma! parte! de! un! canal! iónico! que! al! ser!
estimulado!por!la!acetilcolina!se!abre.!Principalmente!sodio.!
!

Además,!una!característica!importante!es!que!es"susceptible"de"sensibilizarse"cuando"hay"una"
estimulación"repetida.!
!

11!
!
!
!

El! receptor! nicotínico! está! implicado! en! la! contracción! del! musculo! esquelético! tras! la!
activación!del!sistema!eferente!somático.!
!
!
!

!
!
"
Cuando! el! nervio! se! excita! hay! liberación! de! acetilcolina,! que! actúa! sobre! el! receptor!
nicotínico,!quien!abre!el!canal!!dentro!del!cual!está!ubicado!el!receptor!nicotínico,!entra!Na+,!
se!despolariza!la!membrana!y!si!eso!llega!a!una!amplitud!suficiente!se!desata!el!potencial!de!
acción!muscular.!
!

"
!
"

Tenemos!2!grupos!de!!fármacos!que!bloquean!este!proceso:!
"

•! Competitivos."
•! Despolarizantes."
"

5.1!Bloqueantes"neuromusculares"competitivos:""!
!
"

•! Tubocurarina.! es! el! principal! representante! de! estos! fármacos.! Bloquea! la! placa!
motora.! Impide! la! contracción! muscular.! La! tubocurarina! es! una! molécula! grande!
cargada! positivamente! (grupo! amino! 4rio! confiere! positivización).! Estas! dos!
características!hacen!que!tenga!muy!mala!absorción!por!vía!oral,!de!forma!que!la!
carne!que!se!caza,!a!pesar!de!estar!envenenada,!sea!comestible.!Viene!del!curare,!
un!veneno!que!paraliza!los!músculos!incluido!el!corazón."
"

•! Derivados"sintéticos."
!! Pipecuronio"
!! Doxacurio"
!! Mivacurio"
!! Rocuronio"
!! cisatracurio"
"

!
!
!

5.1.1! Mecanismo!de!acción!de!los!bloqueantes!neuromusculares!competitivos:!

12!
!
 !
!

!
"

•! Los! bloqueantes! competitivos! de! la! placa! son! antagonistas! competitivos! reversibles! del!
receptor! nicotínico.! Van! a! unirse! al! receptor! nicotínico! impidiendo! la! acción! de! la!
acetilcolina.!
•! Bajo!los!efectos!!de!un!bloqueante!neuromuscular!disminuye!la!frecuencia!de!apertura!del!
canal! iónico! acoplado! al! receptor,! no! habrá! suficiente! número! de! canales! abiertos.! Esto!
provoca!una!disminución!del!potencial!de!placa!motriz,!que!es!insuficiente!para!generar!
un!potencial!de!acción!muscular!con!lo!que!el!musculo!no!se!contrae.!
!

!
!
!
•! En!el!paciente!se!produce!debilidad!motora,!que!se!convierte!en!una!parálisis!muscular!
en!el!siguiente!orden:!"
"

!! 1ºb!Músculos!extrínsecos!del!ojo,!cara!y!faringe.!
!! 2ºb!Extremidades,!cuello!y!tronco.!
!! 3ºb!Músculos!intercostales!y!diafragma!"!apnea!"!muerte.!
!
!
•! No!se!afecta!la!conciencia!ni!la!sensación!dolorosa.!!
"
5.1.2! Aplicaciones!terapéuticas:!¿en!qué!momentos!podemos!necesitar!una!inhibición!de!la!
contracción!muscular?!
"
"

•! Para! procedimientos! de! anestesia:! Inducción! y! mantenimiento! de! la! relajación!

muscular! en! intervenciones! quirúrgicas! (permite! reducir! la! dosis! de! anestésicos!
generales).!Son!fármacos!muy!peligrosos!con!lo!cual!se!administran!bajo!condiciones!
muy!controladas.!
!

•! Pacientes! que! necesitan! ventilación! asistida,! ya! que! evita! la! resistencia! propia! de!los!
músculos!del!paciente!y!permite!que!la!máquina!ejerza!su!función.!
!
En! un! espasmo! muscular! necesitaríamos! también! inhibir! la! contracción! muscular! pero! no!
usaríamos!estos!fármacos!porque!son!demasiado!peligrosos.!
!
!

5.1.3! Características!farmacocinéticas!de!los!bloqueantes!neuromusculares!competitivos:!!
!

•! Absorción!oral!escasa.!
•! Habitualmente!se!administran!por!vía!intravenosa.!

13!
!
 !
!

•! Dificultad! para! atravesar! membranas! (moléculas! grandes! y! cargadas),! por! lo! que!
tienen!una!distribución!limitada,!ya!que!no!atraviesan!la!BHE.!
•! La! duración! del! efecto! varía! mucho! de! unos! principios! activos! a! otros,! por! lo! que! el!
fármaco!se!seleccionará!en!función!de!la!intervención!que!se!vaya!a!realizar.!
!

!
Selección(en(función(de(la(duración(requerida.(
( (
"

5.1.4! Reacciones!adversas!de!los!bloqueantes!neuromusculares!competitivos:!
"
"

•! Derivadas" del" bloqueo" ganglionar:! hipotensión! y! taquicardia.! ! Esto! se! debe! a! que! el!
receptor!es!el!mismo,!es!decir,!tienen!predilección!por!la!placa!motora,!pero!no!dejan!
de!tener!capacidad!de!bloquear!los!ganglios.!!
!

•! Liberación" de" histamina" endógena,! lo! que! produce:! hipotensión,! broncoespasmo,!

secreción!bronquial!y!saliva.!En!mayor!medida!con!la!tubocurarina!y!en!menor!medida!
con!los!demás!fármacos!de!este!grupo.!
!

•! Derivada" del" bloqueo" muscarínico:! taquicardia.! Esto! es! debido! a,! aunque! son!
antagonistas! de! los! receptores! nicotínicos,! tanto! éstos! como! los! receptores!
muscarínicos! son! activados! por! la! acetilcolina,! por! lo! que! en! cierta! medida! pueden!
tener!algún!efecto!sobre!los!receptores!muscarínicos.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

14!
!
!
!

5.2!Bloqueantes"neuromusculares"despolarizantes"
"
"
!
Fármacos"representantes:"
"

•! Decametonio.!
•! Suxametonio.!!
!
Son!agonistas!de!los!receptores!nicotínicos.!!
!

Son!muy!parecidos!a!la!acetilcolina,!su!estructura!química!y!su!mecanismo!de!acción!sobre!la!
placa! motora! es! muy! similar! a! la! de! la! acetilcolina.! Por! ejemplo,! si! dividimos! al! suxametonio!
por!la!mitad!obtenemos!casi!2!moléculas!de!acetilcolina.!
!

Pero! hay! una! diferencia! muy! importante! con! la! acetilcolina:! como! son! análogos! pueden!
estimular! los! mismos! receptores! que! la! acetilcolina,! pero! no" se" degradan" por" la"
acetilcolinesterasa.!Siempre!donde!hay!acetilcolina!hay!acetilcolinesterasa.!
!

La!diferencia!con!la!acetilcolina!es!que!no!son!metabolizados!por!la!acetilcolinesterasa,!por!lo!
que! tienen! una! acción! más! prolongada! que! la! acetilcolina.! Entonces! estimulan! al! receptor!
durante!mucho!más!tiempo.!
!

5.2.1! Mecanismo!de!acción!de!los!bloqueantes!neuromusculares!Despolarizantes:!
!

"

Como! hemos! dicho! antes,! si! el! receptor! nicotínico! se! estimula! durante! mucho! tiempo! se!
desensibiliza.!Con!la!administración!de!estos!fármacos,!se!activan!los!receptores!nicotínicos!de!
la! placa! motora! de! forma! persistente.! Estos! fármacos! persistirán! en! la! placa,! ya! que! la!
acetilcolinesterasa!no!puede!degradarlos.!!
!

Como!consecuencia,!el!receptor!se!desensibiliza,!pierde!la!excitabilidad!y!se!produce"parálisis"
muscular,!en!varias!fases:!
!

•! 1ºb! En! el! músculo! existe! un! estímulo! que! produce! unas! fasciculaciones! musculares!
transitorias.!Esto!se!produce!hasta!que!se!desensibiliza!el!receptor.!
!

•! 2ºb!Se!bloquea!la!transmisión,!produciéndose!parálisis!muscular.!
!
Estos!fármacos!son!metabolizados!por!la!colinesterasa"plasmática!(butirilbcolinesterasa),!que!
es!muy!abundante!en!el!plasma.!
!
Resultado:!Tienen!un!efecto!corto!!
!
!

5.2.2! Aplicaciones!terapéuticas!de!los!bloqueantes!neuromusculares!Despolarizantes:!
!

"

Dado! que! tienen! un! efecto! corto,! si! ponemos! como! ejemplo! al! suxametonio,! dado! que! dura!
muy! pocos! minutos! (3! a! 5! min)! obtenemos! una! parálisis! transitoria! que! nos! ayuda! a! hacer!
maniobras!donde!el!tono!muscular!es!un!inconveniente:!
!

•! Intubar!a!un!paciente.!
•! Reducir!una!luxación.!
!
!
!
!

15!
!
!
!

5.2.3! Efectos!adversos!de!los!bloqueantes!neuromusculares!Despolarizantes:!
!

"

•! Bradicardia" por" acción" muscarínica" directa:! ya! que! también! tienen! capacidad! de!
estimular! los! receptores! muscarínicos! (se! parecen! mucho! a! la! ACh).! Y! el! efecto! más!
significativo!es!a!nivel!cardiaco!provocando!bradicardia.!
!

•! Despolarización" prolongada:! se! produce! una! gran! liberación! de! K+:! hiperpotasemia.!
Ésta!es!más!importante!en!pacientes!quemados!y!politraumatizados.!
!

•! Parálisis"prolongada"si:!
!

!! Hay!menos!colinesterasa:!ocurre!en!neonatos,!enfermos!hepáticos,!pacientes!
con!déficit!de!colinesterasa!o!con!colinesterasa!atípica,!es!decir,!la!enzima!es!
anómala.!
!! Se!ha!tratado!con!anticolinesterásicos.!
!

!
!
En!la!imagen!de!arriba!vemos!el!proceso!de!contracción!muscular!y!hemos!visto!2!formas!de!
detenerlo:!Por!bloquear!el!receptor!como!con!el!curare,!o!por!despolarizar!el!receptor!hasta!
sensibilizarlo.!
!

¿Hay! alguna! otra! forma! de! inhibir! la! contracción! muscular?! sí,! con! los! inhibidores! de! la!
colinesterasa!o!con!los!inhibidores!de!la!liberación!de!acetilcolina.!
!

"

6.! INHIBIDORES"DE"LA"LIBERACIÓN"DE"ACETILCOLINA:"
"

6.1""Fármacos"representantes"
" "

"

El!único!representante!es!la!toxina"botulínica!(Botox).!
!
•! Es! producida! por! una! bacteria,! el! Clostridium! botulinum,! que! es! uno! de! los! venenos!
más!potentes!y!mortíferos!
!!
•! Puede!generar!toxicidad!y!muerte!con!conservas!caseras!contaminadas!por!el!bacilo,!
produciendo:!botulismo!y!muerte!por!parálisis!muscular.!
!

•! Impide!la!liberación!de!la!acetilcolina.!Impide!que!las!vesículas!cargadas!de!acetilcolina!
se!fusionen!con!la!membrana!presináptica!disminuyendo!enormemente!la!cantidad!de!
acetilcolina!en!la!hendidura!sináptica.!
!

16!
!
!
!

!
"

6.2."Aplicaciones"terapéuticas"de"los"inhibidores"de"la"liberación"de"acetilcolina:!
"

•! Reducir!espasticidad,!dolor!y!rigidez!en!contracturas!muy!rebeldes:!inyecciones!locales!
de! pequeñas! cantidades! disminuyen! la! liberación! de! ACh,! por! lo! que! se! produce!
debilidad!muscular.!
!

•! Tratamiento! de! la! hipersecreción! de! glándulas! sudoríparas! (hiperhidrosis! axilar! o!

palmar).!
! !
""""""""6.3." Reacciones" medicamentosas" adversas" de" los" inhibidores" de" la" liberación" de"
acetilcolina:"
"

•! A!dosis!adecuadas!y!correctamente!inyectadas!no!suele!producir!problemas.!
!

•! Al!utilizar!toxina!botulínica!podemos!conseguir!el!efecto!que!queremos!para!solucionar!
un! problema,! pero! todos! los! demás! procesos! locales! que! se! vean! regulados! por!
acetilcolina!estarán!afectados.!!
!

•! Por!ejemplo:!!
!

!! Aplicada!la!toxina!botulínica!en!la!zona!del!cuello:!Sequedad!de!boca!y!disfagia!
en!el!tratamiento!de!la!tortícolis.!
!

!! Aplicada!la!toxina!botulínica!en!la!zona!del!ojo:!Ptosis,!fotofobia,!lagrimeo!en!
el!tratamiento!del!blefaroespasmo.!
!

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

17!
!
 !
!

En!esta!imagen!ya!vemos!3!mecanismos!de!bloquear!la!contracción!muscular:!Por!bloquear!el!
receptor!como!con!el!curare,!o!por!despolarizar!el!receptor!hasta!sensibilizarlo,!y!por!inhibir!la!
liberación!de!acetilcolina.!
"
7.! INHIBIDORES"DE"LA"COLINESTERASA:"
"

"

En! algunas! ocasiones! nos! puede! interesar! favorecer! la! contracción! muscular:! la! miastenia!
gravis! es! una! enfermedad! de! tipo! autoinmune! en! la! cual! se! deteriora! la! placa! motora! por!
deterioro!del!receptor!nicotínico;!en!este!caso!nos!interesa!favorecer!la!contracción!muscular.!
!

Los" inhibidores" de" la" colinesterasa" modulan! el! metabolismo! de! acetilcolina,! afectando! a! la!
enzima!que!se!encarga!de!metabolizar!la!ACh:!la!colinesterasa.!
"

Si!se!bloquea!la!colinesterasa!no!se!puede!degradar!la!ACh,!!por!lo!que!aumenta!la!cantidad!de!
neurotransmisor!en!aquellos!lugares!del!organismo!donde!se!haya!liberado.!
!
Esto!va!a!ejercer!efectos!generalizados!en!el!organismo,!así!que!veremos:!
!

•! Placa!motora.!
•! Ganglios!vegetativos:!simpáticos!y!parasimpáticos.!
•! Órganos!efectores!que!utilizan!la!ACh!como!neurotransmisor:!!
!! Todo!el!SN!parasimpático.!
!! Glándulas!sudoríparas!y!médula!suprarrenal!del!SN!simpático.!
!

"
Fármacos"representantes:"
""
•! Fármacos!de!acción!corta:!edrofonio.!
"

•! Fármacos!de!acción!media:!neostigmina,!piridostigmina.!Útiles!en:"
"

!! Miastenia! gravis:! diagnóstico! y! tratamiento! (se! incrementa! la! cantidad! de! ACh,!
intentando!favorecer!la!capacidad!contráctil).!
!

!! Reversión! de! los! bloqueantes! competitivos! de! placa! motora! (anestesia):! Ej.! la!
tubocurarina!es!un!antagonista!competitivo!reversible!del!receptor!nicotínico.!Si!se!
inactiva!la!colinesterasa!se!revierte!el!efecto!de!la!tubocurarina,!ya!que!incrementa!

18!
!
!
!

la!concentración!de!ACh.!De!esta!forma,!la!tubocurarina!tendrá!más!dificultad!para!
unirse!a!los!receptores!nicotínicos!y!disminuirá!su!efecto.!
!

!! Tratamiento! de! la! intoxicación! con! antimuscarínicos:! si! se! le! da! atropina!
(antagonista! muscarínico! competitivo! reversible)! a! un! paciente! y! sufre! efectos!
tóxicos,!éstos!se!contrarrestan!dándole!al!paciente!neostigmina.!De!esta!forma,!se!
bloquea! la! colinesterasa! y! aumenta! la! concentración! de! ACh! endógena,! la! cual!
desplazará!a!la!atropina.!Así!se!revertirán!los!efectos!antimuscarínicos.!
!

!! Alzheimer:!otros!fármacos!de!acción!central.!!
!

•! Fármacos! que! bloquean! la! colinesterasa! ! de! forma! Irreversibles! (en! realidad! no! se!
consideran!fármacos!sino!que!se!consideran!tóxicos):!organofosforados:!
!

!! Insecticidas:!paratión,!malatión.!Muchos!agricultores!al!fumigar!los!absorben!por!la!
piel!y!pueden!intoxicarse.!
!

!! Armas!químicas:!gas!sarín,!tabún.!!
!
!

7.1.""Aplicaciones"terapéuticas:"
!
•! Útiles!en!la!miastenia!gravis!porque!vamos!a!reducir!la!degradación!de!la!acetilcolina,!
aumentando! así! su! contracción! en! la! hendidura! sináptica! favoreciendo! así! la!
contracción!muscular.!
!

•! Revertir! la! acción! de! los! bloqueantes! competitivos! de! la! placa! motora! que! vimos!
anteriormente!como!el!curare!y!otros.!Recordemos!que!estos!fármacos!del!grupo!del!
curare!eran!usados!como!componente!de!la!anestesia.!Si!nosotros!hemos!intervenido!
a! un! paciente! y! el! bloqueante! muscular! todavía! está! actuando,! nosotros! damos! un!
inhibidor!de!la!colinesterasa!y!así!aceleramos!el!proceso.!
!

•! Para! tratar! la! intoxicación! con! antagonistas! muscarínicos.! Si! los! bloqueantes!
muscarínicos! son! competitivos! reversibles,! al! incrementar! la! concentracion! de!
acetilcolina!los!desplazamos.!
!

•! Tratamiento! en! el! Alzheimer.! Lo! veremos! en! otro! tema.! ! Degeneración! de! neuronas!
colinérgicas.!
!
!

7.2."Efectos"farmacológicos/R.A.M."de"los"inhibidores"de"la"colinesterasa:!
"

Un!incremento!de!la!ACh!puede!provocar:!
!

•! En! órganos! efectores! (receptor! muscarínico)! desregulación! de! todo! lo! que! esté!
regulado!por!la!acetilcolina:!aumento!de!secreciones,!aumento!de!peristalsis.!
!

•! En!ganglios!autonómicos!(receptor!nicotínico):!1º!estimulación!"!2º!bloqueo.!
!

•! En!la!Placa!motora!(receptor!nicotínico):!1º!contracción!"!2º!parálisis.!
!

•! SNC!(si!atraviesan!BHE):!1º!excitación!"!2º!depresión.!
!

19!
!
!
!

Si!el!bloqueo!es!muy!importante!como!ocurre!en!los!casos!en!que!es!irreversible!lo!que!sufre!el!
paciente!es!una!crisis!colinérgica!con!fasciculaciones!iniciales!que!después!progresa!a!parálisis!
muscular!seguida!de!muerte!por!parada!respiratoria.!
Cuando!esto!ocurre!porque!hay!una!inhibición!irreversible,!manejaremos!la!intoxicación:!
!

•! Se! administra! atropina:! bloquea! los! receptores! muscarínicos:! la! ACh! disminuye! su!
efecto.!
!

•! Se! trata! de! reactivar! la! colinesterasa! con! Pralidoxima,! que! intenta! reactivar! la!
colinesterasa.!
!

•! Sus!efectos!son!limitados,!ya!que:!
!! Tiene! que! administrarse! de! forma! temprana:! pasados! pocos! minutos! los!
cambios!inducidos!en!la!colinesterasa!la!hacen!insensible!a!sus!efectos!(pierde!
efectividad).!
!! No!pasa!la!BHE:!no!puede!revertir!los!efectos!centrales.!
!

!
!
!
!
!
!
!
!
!

A!partir!de!aquí,!SI!dado!en!clase.!
!
!
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!
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!
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!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

20!
!
!
!

8.! AGONISTAS" ADRENÉRGICOS" NO" SELECTIVOS" (A," NA," DOPAMINA" E"

ISOPRENALINA):"
"

Pasamos!ahora!a!analizar!el!simpático.!

!
!
!
8.1."ADRENALINA:"
"
"

Adrenalina,! noradrenalina! y! dopamina! son! endógenas,! mientras! que! la! isoprenalina! es! un!
fármaco! de! síntesis.! Una! de! las! dianas! fundamentales! de! estos! fármacos! es! el! sistema!
cardiovascular.!
!

Adrenalina! es! un! potente! estimulante! de! los! receptores! tanto! adrenérgicos! α! y! β! (mayor!
afinidad!por!los!receptores!β);!por!lo!cual!son!complejos!sus!efectos!en!los!órganos!!diana.!!
!
A!nivel!cardiovascular:!
!

•! Receptor" β1:! se! encuentran! principalmente! en! el! corazón.! Tendrán! una! acción!
inotrópica! (+),! cronotrópica! (+)! y! dromotrópica! ! (velocidad! de! conducción)! (+).!
Aumentan! la! frecuencia,! la! fuerza! de! contracción! y! la! velocidad! de! conducción.! El!
receptor!β"1"promueve!la!actividad!cardiaca.!
!

•! Receptor" β2:! se! encuentra! principalmente! en! las! coronarias! y! en! los! musculos!
esqueléticos.!Producen!una!vasodilatación!de!los!vasos!que!afecta!al!músculo!estriado!
y!a!las!coronarias.!
"

•! Receptores" α1" y" α2:! se! encuentran! principalmente! en! los! vasos! de! la! periferia! que!
pertenecen!a!los!territorios!de!!las!grandes!superficies!mucosas!y!piel.!!Producen!una!
vasoconstricción!de!la!piel!y!mucosas,!reduciendo!el!flujo!sanguíneo.!!!
!

21!
!
!
!

La!adrenalina!!estimula!tanto!a!los!receptores!α!y!β,!con!lo!cual!puede!estimular!la!actividad!
cardiaca,! promover! vasodilatación! en! una! parte! y! vasoconstricción! en! otra.! Sin! embargo!
tiene! más! afinidad! por! los! receptores! β,! por! eso! a" dosis" bajas" tiene" más" afinidad" por" los"
receptores"β,!es!decir!que!a!dosis!bajas!predomina!la!acción!β.!
!

Se!estimulará:!
!

Adrenalina"a""bajas"dosis"""predominio"β"
!

•! β1:! a! nivel! del! corazón! aparece! un! estímulo! cardíaco! que! produce! un! aumento" de" la"
presión"sistólica.!
!

•! β2:! a! nivel! vascular! produce! una! vasodilatación! que! disminuye! la! presión! diastólica!
dando!una!taquicardia"refleja.!
!

Se!incrementara!la!presión!sistólica!y!se!reducirá!la!presión!diastólica.!La!presión!arterial!media!
puede!oscilar!un!poco!hacia!arriba!o!un!poco!hacia!abajo.!!
También!aumentará!la!presión!de!pulso.!!
!

A"dosis"altas!se!activan!tanto!los"α"como"los"β:!
!

•! β1:!aumentan!la!presión!sistólica.!
•! β2:!producen!una!vasodilatación!en!musculo!esquelético.!
•! α:!producen!una!vasoconstricción!de!piel!y!mucosas.!

!!!!!!!Redistribución! del! flujo! sanguíneo! hacia! los! vasos! de! las! coronarias! y! del! músculo!
esquelético,!comprometiéndose!el!flujo!sanguíneo!hacia!las!mucosas!y!la!piel.!!
!
Hay!un!aumento!neto!de!la!PAM!(Presión!arterial!Media)!porque!la!presión!sistólica!es!mayor!
que!la!diastólica,!y!tenemos!un!componente!vasoconstrictor.!
!

A! dosis! más! altas,! produciendo! una! activación! prolongada! y! excesiva,! ! de! adrenalina! las!
consecuencias!que!obtendremos!son!arritmias.!
!

!
En(todos(estos(sistemas(la(adrenalina(tendrá(algún(tipo(de(respuesta.(
"

"
Consecuencias:"
"

Pero! la! acción! de! la! adrenalina! no! se! restringe! solo! al! sistema! cardiovascular,! sino! a! muchos!
sistemas! que! se! van! a! ver! afectados! (se! deducen! de! la! activación! de! los! receptores!
adrenérgicos!en!todos!los!demás!territorios):!
!

•! Broncodilatación.:!favorece!la!respiración,!!aumentando!el!!aporte!de!oxígeno.!
!

•! Activar!el!metabolismo!para!conseguir!mayor!aporte!de!energía.!
!

•! Activación!del!sistema!cardiovascular!de!manera!que!se!favorezca!el!riego!sanguíneo!a!
zonas! importantes! frente! la! huída! (músculo! esquelético).! De! este! modo,! el! sistema"
adrenérgico! lo! que! hace! es! limitar! o! poner! en! segundo! plano! funciones! menos!
importantes!como!las!vísceras!y!la!piel,!proporcionando!fuentes!de!energía!y!oxígeno!

22!
!
!
!

para!estimular!los!elementos!fundamentales!que!se!han!de!activar!para!una!situación"
de"emergencia.!Por!ello!inhibimos!la!digestión!pero!los!músculos!sí!que!han!de!estar!
activos.!

La! siguiente! diapositiva! es! otra! diapositiva! mnemotécnica! para! que! recordemos! que! la!
adrenalina:! la! acción! de! la! adrenalina! favorece! la! actividad! respiratoria! para! proporcionar! O2!
regula! el! metabolismo! para! proporcionar! nutrientes,! pone! en! un! segundo! plano! la! piel! y! las!
mucosas,! el! tracto! digestivo! y! el! tracto! urinario! y! en! cambio! estimula! al! sistema!
cardiocirculatorio! para! repartir! o! distribuir! estos! elementos! a! sí! mismo,! al! sistema! nervioso!
central!o!al!musculo!esquelético!con!la!finalidad!de!hacer!frente!a!situaciones!de!estrés.!
!

!
!
8.2!NORADRENALINA:"AGONISTA"α1,"α2","β"
!
!

¿Qué! diferencia! hay! entre! la! capacidad! de! activar! receptores! de! la! adrenalina! y! la!
noradrenalina?!¿Activan!los!mismos!receptores?!NO,!!porque!la!NA!no"activa"a"los"β2."
"
Como!consecuencia!de!la!no!activación!de!los!β2,!a!nivel!cardiovascular!con!la!noradrenalina!
perdemos!la!vasodilatación!(tanto!de!coronarias!como!de!vasos!del!músculo!esquelético).!De!
este!modo!podemos!afirmar!que!la!acción!de!la!noradrenalina!va!toda!en!un!mismo!sentido:!
ES!HIPERTENSIVA.!!
!
Efectos"de"la"noradrenalina:!
!

•! Receptor!β"1:!estimulo!cardíaco.!
•! Receptor!α1"y"α2:!produce!una!vasoconstricción.!

!!!!!!Si!administramos!noradrenalina!de!forma!exógena,!se!produce!un!incremento"significativo"
tanto" de" la" presión" arterial" sistólica" como" de" la" diastólica," dado" que" no" disponemos" del"
componente" vasodilatador" que" pueda" atenuar" la" resistencia.! Como! reflejo! provocaría! una!
bradicardia" refleja," dado" que" siempre" que" nosotros" actuamos" de" forma" exógena," es" de"
esperar"que"el"organismo"reaccione"intentando""recuperar"la"homeostasia"(Esto!es!debido!a!
que!se!ha!puesto!en!marcha!el!parasimpático).!(Vol/min:!igual!o!disminuido)!si!yo!administro!
noradrenalina! se! originaría! una! hipertensión! que! el! organismo! intentara! compensar!
produciendo!un!reflejo!vagal!que!reduce!la!actividad!cardíaca."Gc"igual"o"disminuido."

23!
!
!
!
"
8.3!ISOPRENALINA:"AGONISTA"β1"Y"β2:"
!

Es!un!fármaco!de!síntesis,!tenemos!activación!cardiaca!y!vasodilatación:!
!

Efectos!de!la!isoprenalina!!nivel!cardiovascular:!
"
•! Receptor"β1:!estimulo!cardiaco:!aumenta!la!p.!sistólica.!
•! Receptor"β2:!vasodilatación:!disminución!de!la!p!diastólica.! músculoliso

El!resultado!es!una!disminución"de"la"PAM!y!con!ello!un!aumento"del"Gc.!
Aumentara!la!presión!arterial!sistólica!y!disminuirá!la!diastólica!!
!
B
NOEFECTOPUPILAR Los NOTIENEN
8.4!DOPAMINA:"AGONISTA"D,"β1"Y"α1:"
EFECTO

!
"

•! A!concentraciones!bajas!se!produce!la!activación!del!receptor!D1"que!provoca:!
!! Vasodilatación!en!lechos!renales,!mesentéricos!y!coronarios.!
!! Aumento!de!la!natriuresis!porque!no!se!produce!la!retención!de!Na+.!
!

•! A!concentraciones!superiores!se!produce!la!activación!del!receptor"β1!que!da!lugar!a!
un!efecto!inotrópico!positivo.!
!

•! A! concentraciones! más!
altas! aun! se! produce! la! activación!
del! receptor! α1! que! da! un! aumento! de!
las! resistencias! periféricas!
(vasoconstricción! periférica)!
!
!
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!
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!

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!
!
!
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!
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!
!
!
!
!
!
VÍAS"DE"ADMINISTRACIÓN:"

24!
!
!
!
"
#! Adrenalina"y"Noradrenalina:"
"
Estamos!hablando!de!sustancias!endógenas!pero!que!a!su!vez!las!podemos!administrar!como!
fármacos.!A!ambas!las!podemos!administrar!por!vía:"
"

•! Oral:! no! es! útil! porque! su! biodisponibilidad! muy! baja! ya! que! es! metabolizada! en!
sistema!GI!e!hígado!y!no!llega!a!la!circulación.!!Deberemos!recurrir!a!vías!parenterales.!
!

•! Subcutánea:! Absorción! muy! lenta,! debido! a! que! provoca! vasoconstricción.! Los! vasos!
se!vasoconstriñen!dando!poca!absorción!y!baja!disponibilidad.!
!

•! Intramuscular:!Absorción!bastante!rápida!(no!apropiada!para!NA!por!posible!necrosis).!
!

•! Intravenosa:!en!situaciones!de!urgencias.!
!

•! Inhalatoria:"para!provocar!broncodilatación."
"
La!vida"media"o"semivida!de!ambas!será!corta:!El!metabolismo!de!estas!dos!hormonas!es!por!
medio! del! MAO! (monoamino! oxidasasa)! y! COMT! (puesto! que! hablamos! de! catecolaminas!
endógenas),!que!actúan!rápido!después!de!su!recaptación!en!los!terminales!nerviosos.!Por!ello!
presentan!una!acción!!corta,!premisa!fundamental!de!los!neurotransmisores.!
b! Sistemas!de!captación!
b! Enzimas!de!degradación!!
!
#! Isoprenalina:"
"

•! Se!administra!por!vía!parenteral!e!inhalatoria.!
•! El!metabolismo!es!por!COMT,!la!MAO!no!la!metaboliza.!!
•! No!se!capta!en!!los!terminales!nerviosos!con!lo!cual!tiene!una!acción!más!larga.!
"

REACCIONES"ADVERSAS"DE"ADRENALINA,"NORADRENALINA"E"ISOPRENALINA:"
"

#! Adrenalina"y"Noradrenalina:(propias!de!la!activación!simpática:!
!

•! Nerviosismo,!inquietud,!cefalalgia!pulsátil,!temblor!y!palpitaciones!
•! Dolor!anginoso!en!pacientes!con!arteriopatía!coronaria.!
•! Hemorragias!y!arritmias!por!aumento!de!los!receptores!D!en!dosis!elevadas.!
•! Necrosis!en!lugar!de!inyección!por!su!acción!vasoconstrictora.!
!
#! Isoprenalina:( la! activación! cardiaca! de! la! isoprenalina! es! parecida! a! la! de! las! anteriores!
pero!como!tiene!un!componente!vasodilatador!sin!vasoconstricción!asociada:!tendremos!
un!poco!de!hipotensión:(
•! Reacciones!adversas!medicamentosas!por!actividad!cardiaca:!análogas!a!A!y!NA.!
•! Temblor!y!sofocos!por!la!vasodilatación!e!hipotensión!debido!a!β2!que!no!tiene!
oposición!en!la!vasoconstricción!α.!!
"

Hemos! visto! que! los! agonistas! de! arriba! activan! más! de! un! receptor,! y! lo! deseable! es! tener!
fármacos!que!activen!un!receptor!u!otro!para!tener!acciones!farmacológicas!más!concretas!y!

25!
!
 !
!

menos!efectos!colaterales.!Entonces!cuando!queremos!parte!de!los!efectos!de!la!adrenalina!o!
parte!de!los!efectos!de!la!noradrenalina!lo!que!se!hace!es!partir!de!la!estructura!básica!de!la!
catecolamina! y! se! le! van! sustituyendo! sus! grupos,! modificando! la! molécula! buscando!
especificidad! y! también! que! sean! menos! sensibles! a! las! enzimas! que! degradan! a! las!
catecolaminas.!
!

!
!
Entonces!con!estas!modificaciones!que!vemos!arriba!conseguimos!más!especificidad!sobre!los!
diferentes!receptores!y!duración!de!los!efectos!(como!explicábamos!antes!con!la!colinesterasa!
y! la! presencia! de! un! grupo! ester)! logrando! en! la! industria! farmacéutica! fármacos! llamados:!
agonistas!selectivos.!
!
Si! aumentamos! las! dosis,! se! pierde! la! especificidad,! por! lo! que! NO! hay! especificidades!
absolutas.!Se!trata!de!especificidades!relativas!a!la!concentración!utilizada.!Este(hecho(es(una(
generalidad,(es(decir,(aplica(a(prácticamente(todos(los(fármacos.(
!
AGONISTAS"α"SELECTIVOS:!
!
"

9.! AGONISTAS"α1"
!

9.1."Efectos"y"aplicaciones"terapéuticas:"
!

"

Las!dianas!de!los!agonistas!alfa!actúan!son!!los!vasos!sanguíneos!y!el!ojo.!Entonces,!cuando!yo!
administro!un!agonista!alfa!es!porque!quiero!que!actúe!en!estos!2!sitios:"
"

26!
!
!
!

"
"
Los!agonistas!α1!actúan!sobre!los!vasos!sanguíneos!y!ojos!provocando!vasoconstricción"para!
dar!un!aumento!de!la!resistencia!periférica.!

Se!utiliza!cuando:!
!

•! Hay!congestión!nasal.!Así!un!descongestionante!nasal:!
!

!! Aplicación!tópica:!uso!!continuado!y!produce!un!efecto!rebote!(hiperemia"de"
rebote)! si! lo! dejamos! de! aplicar,! tendremos! más! congestión! que! cuando! se!
inició!el!tratamiento.!
!! Sistémica! (asociaciones! antibcatarratales! ! que! se! venden! sin! receta).! Una!
preparación!con!fenilefrina!puede!provocar!hipertensión."!
!
•! Tratamiento! de! la! hipotensión! aguda.! ( Podemos( tratar( de( remediarla( con(
vasoconstrictores.(!
!

•! Midriasis:!(sin!cicloplegia)!!para!la!exploración!de!la!retina.!
!

•! En! el! tto! de! la! congestión! ocular/uveítis:! en! el! ojo! produce! vasoconstricción! que!
disminuye!la!producción!de!humor!acuoso!dando!una!reducción!de!presión!intraocular.!!
!

El!principal!es!la!fenilefrina.!

10.!AGONISTA"α2:""
"
El!principal!es!la!Clonidina.""Al!tratarse!de!un!fármaco!cuyo!mecanismo!de!acción!es!complejo,!
vamos!a!dejar!su!estudio!para!PRÁCTICAS!!
"

La!clonidina!se!utiliza!como!antihipertensivo:!!
"

27!
!
!
!

También! usamos! agonistas! α2! para! el! tratamiento! del! glaucoma.! Los! agonistas! α2! en! las!
células!epiteliales!reducen!la!producción!del!humor!acuoso.!!

Otro! de! los! principales! agonistas! α2! es! la! Briomonidina:" se! utiliza! en! el! tratamiento! del!
glaucoma!ya!que!disminuye!la!producción!del!humor!acuoso!en!el!epitelio!ciliado.!
!

AGONISTAS"SELECTIVOS"β:"
"
"

11.!AGONISTAS"SELECTIVOS"β1:"
"

•! Dobutamina"y"Prenalterol:"

"
"

!! Se!centra!en!el!corazón,!estimula!la!actividad!cardíaca.!
!

!! !Mayor! actividad! ionotropa! (fuerza! contracción)! que! cronotropa! (ritmo! de!

contracción)!
!

!! Se! utiliza! en! el! control! de! la! insuficiencia! cardiaca! aguda! para! estimular! el!
corazón!y!sacarlo!de!esa!situación!de!fallo.!
"

12.!AGONISTAS"SELECTIVOS"β2:"
"
Su"principal"aplicación"con"diferencia"es"en"el"tracto"respiratorio."
"

•! SALBUTAMOL:""
"

!! Se!usa!en!broncodilatadores:!muy!útil!en!pacientes!asmáticos.!!!
!! Tiene!un!efecto!útil!porque!se!administra!por!aspiraciones.!
!! El! ventolín! es! salbutamol,! que! actúa! sobre! receptores! β2! adrenérgicos! que!
están!en!la!musculatura!lisa!de!los!bronquios!provocando!broncodilatación.!
!

El!problema!con!estos!fármacos!es!que!también!tocan!al!receptor!β1!provocando:!

28!
!
!
!

!! Intranquilidad!y!nerviosismo:!β1!y!2.!
!! Taquicardia!y!palpitaciones!(b1+!vasodilatación).!El!fármaco!tiene!más!afinidad!
por!β2!pero!también!sobre!β1.!
!! Arritmia:!β1!!
!! Temblor!en!extremidades!por!estimulación!β2!es!un!efecto!adverso.!
!

•! RITODRINA:"
"

!! Relaja!el!útero!grávido!
!! Prevención!de!aborto!
!! !Eficacia!limitada!de!esta!función!
!

APLICACIONES" TERAPÉUTICAS" DE" LOS" FÁRMACOS" AGONISTAS" ADRENÉRGICOS:"

resumen(de(lo((anterior""
"
"
"
"
"
"
Cardiovasculares:!
•! Paro!cardiaco!(Adrenalina,!NA).!
•! Bloqueo!cardiaco,!bradicardia!(Adrenalina,!isoprenalina).!
•! Shock!cardiogénico!o!endotóxico!(A,!dopamina,!dobutamina!e!isoprenalina).!
•! Hipotensión!(α1).!
•! Hipertensión!(α2:!clonidina).!
•! Aumento!de!la!duración!de!la!anestesia!local,!disminuyen!las!hemorragias!locales!(A).!

Respiratorio:!
•! Respuesta!anafiláctica!(Adrenalina).!
•! Descongestión!nasal!(α1)!!
•! Asma!(β2:!salbutamol).!

Sistema"reproductor"femenino:!
•! Inhibición!del!parto!prematuro!(β2:!ritrodina).!

Ojo:!
•! Midriático!(α1).!
•! Glaucoma!(α2)!
!

"

ANTAGONISTA"DE"LOS"RECEPTORES"α:"
"
"

Tenemos!3!grupos!de!fármacos!antagonistas!de!los!receptores!α:!
!

•! Antagonistas!α1bselectivos.!
•! Antagonistas!α2bselectivos.!!!

29!
!
!
!

•! Antagonistas!α1!y!α2.!
!
!

Solamente!estudiaremos!los!antagonistas!α1bselectivos,!ya!que!los!antagonistas!α2bselectivos!
no!tienen!aplicaciones!clínicas,!y!los!antagonistas!α1!y!α2!tienen!una!aplicación!muy!limitada!
que!es!en!los!pacientes!con!feocromocitoma.!
!
!

13.!ANTAGONISTAS"α1lSELECTIVOS:"
"

•! PRAZOSINA."
•! DOXAZOSINA."
•! TERAZOSINA."
"
"

BLOQUEO!α1!
!

Las!dianas!a!las!que!van!dirigidas!son:!los!vasos!sanguíneos!(siempre!que!pensemos!en!los!α!
tenemos!que!pensar!en!los!vasos,!más!!concretamente!se!encarga!de!no!contraer)!y!por!otro!
lado!el!sistema!urinario!masculino.!
!
En!los!vasos,!si!administramos!un!bloqueante!de!los!receptores!α1:!

!
!

Se! inhibe! la! vasoconstricción! tónicamente! inducida! por! las! catecolaminas! endógenas! que!
libera! el! simpático! tanto! en! el! territorio! arterial! como! en! el! venoso,! que! están! regulando!
nuestro!flujo!sanguíneo!y!nuestra!presión!arterial,!por!tanto:!
!

•! Vasodilatación!tanto!en!los!vasos!de!resistencia!arteriolar!como!en!venas,!produciendo!
una!disminución!de!la!resistencia!y!de!la!presión!arterial.!
Dependiendo! del! fármaco! que! administremos! y! de! la! magnitud! de! la! disminución! de!
presión!arterial!podemos!ver!una!respuesta!refleja!que!va!a!provocar!la!actividad!del!
sistema! nervioso! simpático! en! el! momento! que! se! administra! el! antagonista,! que!
puede!ocasionar:!!
!! Taquicardia!refleja!(β1).!
!! Liberación!de!renina!β1!que!produce!una!retención!de!líquidos.!
•! Disminuye!la!precarga!y!postcarga.!
•! Mejora!la!dinámica!cardíaca.!
•! Acción!hipotensora!durante!el!reposo!y!con!el!ejercicio.!!
•! Escasa!acción!taquicardizante.!
!

La! prazosina! es! el! prototipo! de! estos! fármacos! bloqueantes! α1! porque! ejerce! una! acción!
hipotensora!significativa!sin!mucha!acción!taquicardizante,!ya!que!no!tiene!!mucha!capacidad!
de!establecer!ese!mecanismo!reflejo!que!vimos!más!arriba.!

30!
!
!
!

La! otra! diana! de! estos! fármacos! es! la! próstata.! Cuando! se! desarrolla! hipertrofia! prostática!
benigna,!el!tono!del!musculo!liso!prostático!y!del!cuello!vesical!se!incrementa.!Este!incremento!
del! tono! es! mediado! por! los! receptores! α1,! y! en! muchos! casos! este! incremento! en! el! tono!
dificulta!la!micción.!Entonces!el!antagonista!α1puede!favorece!esa!micción!en!estos!pacientes.!
Entonces!los!bloqueantes!α1:!

•! Disminuye! la! contracción! del! esfínter! vesical! y! del! músculo! liso! de! uretra! proximal! y!
prostática.!
!! Facilitan! la! micción! en! pacientes! con! hipertrofia! prostática! benigna! o!
disfunción!vésicobprostáticaburetral.!

13.1"Reacciones"adversas:"
"

"

•! Hipotensión! ortostática:! es! la! principal! reacción! adversa.! Sensación! de! mareo! que! te!
da!cuando!te!incorporas!de!forma!rápida,!suele!ocurrir!cuando!hay!vasodilatación.!"
"

•! Hay! que! tener! cuidado! porque! esta! hipotensión! puede! ser! muy! significativa! y! el!
paciente!puede!desmayarse!debido!al:"
"

!! Efecto" de" 1º" dosis:! es! muy! común! en! fármacos! que! se! presente! un! efecto! de!
primera!dosis,!lo!cual!significa!que!la!primera!vez!que!el!sujeto!toma!este!fármaco!
puede! tener! una! hipotensión! aguda! que! haga! que! pierda! el! conocimiento!
(frecuente!en!ancianos!/!con!tratamiento!con!antihipertensores).!Por!ello,!se!inicia!
el!tratamiento!con!dosis!bajas!y!a!su!vez!se!administra!a!la!hora!de!acostarse,!para!
que!el!pacientes!se!acostumbre!a!la!presencia!de!este!fármaco,!y!preferiblemente!
a!la!hora!de!dormir,!así!se!produce!un!mareo!no!tendrá!consecuencias!mayores."
"
"

13.2"Aplicaciones"terapéuticas:"
!

•! Hipertensión!arterial!
•! Insuficiencia!cardíaca.!
•! Hipertrofia!prostática!benigna:!para!mejorar!la!micción.!!!
!
Bloqueantes"α1A:"TAMSULOSINA"
"

En!el!caso!de!la!hipertrofia!prostática!benigna!casos!puede!ser!más!apropiado!utilizar!fármacos!
específicos!de!un!subtipo!de!receptor:!el! α1A,!porque!es!el!receptor!que!más!se!expresa!en!la!
próstata,! entonces! podemos! tener! un! mayor! efecto! a! nivel! prostático! y! menos! efecto!
cardiovascular!(menor!hipotensión)!!
"
"

31!
!
!
!

"
"
"

14.!ANTAGONISTAS"β:"
!

!
!
Dentro!del!tratamiento!de!algunas!patologías,!cuando!administramos!en!los!betabloqueantes!
es!para!tratar!afecciones!del!!sistema!cardiovascular!y!el!sistema!ocular:!!
!
14.1"Estos"fármacos"se"usan"para:"
!

•! Reducir!la!presión!intraocular!(β2y!β1).!El!bloqueo!es!más!β2!que!β!1.!
•! Reducir!la!actividad!cardiaca!por!bloqueo!β1.!La!que!más!se!utiliza.!!
!

Bloqueo"β"en"el"ojo"β2"(β1):""
!

Disminuyen! la! producción! de! humor! acuoso! que! produce! una! disminución! de! la! presión!
intraocular.!Es!útil!en!pacientes!con!glaucoma.!!
!!
Bloqueo"β"en"el"sistema"cardiovascular"
!

El! bloqueo! del! receptor! β1! va! a! impedir! la! actividad! de! las! catecolaminas! endógenas,! con! lo!
que!veremos!que!se:!
•! Disminuye!la!frecuencia!cardíaca.!
•! Disminuye!la!velocidad!de!conducción.!
•! Disminuye!la!fuerza!de!contracción.!
•! Con!todo!esto!el!gasto"cardíaco!disminuye.!!

32!
!
 !
!

De! nuevo! debemos! esperar! que! nuestro! organismo! pueda! intentar! compensar! la! acción!
farmacológica! poniendo! en! marcha! una! elevación! refleja! de! la! resistencia! periférica,! si!
nosotros!deprimimos!mucho!la!actividad!cardiaca.!Esto!es!más!fácil!que!ocurra!si!utilizamos!un!
fármaco!que!también!bloquee!los!receptores!β2!además!de!los!β1.!
!
!

!
!
!

Para! evitar! este! problema! de! incremento! reflejo! de! la! resistencia! periférica! y! sus!
consecuencias! que! mencionamos! en! el! párrafo! de! arriba,! sobre! todo! con! fármacos! que!
bloquean! tanto! los! β2! como! los! β1,! se! han! buscado! fármacos! que! bloqueen! de! forma!
específica!el!β1cardíaco!y!dejen!sin!afectar!los!β2!vasculares.!!
!
Fármacos(
antiguos(que(
bloqueaban(
tanto(β1(como(
β2.(

!
!
Hay"diferentes"estrategias:"
(

1."Disminuir"la"vasoconstricción"y"los"efectos"adversos:"!
(

!! Evitar"antagonismo"β2:!con!lo!que!disminuyen!RAM!y!la!vasoconstricción.(Se(usan(
por(ejemplo(en(el(tracto(respiratorio.(Este(es(el(caso(de(los(fármacos(de(la(columna(
del(medio(de(la(figura(de(arriba.(
(
(
2.,Agregar"mecanismos"vasodilatadores"adicionales:!
!

!! Agregar"agonistas"β2:(en(el(caso(específico(del(fármaco(Celiprolol,(además(de(ser(un(
antagonista( β1,( este( fármaco( es( un( agonista( β2.( Estará( provocando( depresión(
cardiaca(y(vasodilatación,(mejorando(la(hemodinámica.(
(

!! Fármacos"que"sean"antagonistas"α1:(es(el(caso(de(los(fármacos(de(la(columna(de(la(
derecha( y( circulo( azul.( El( bloqueo( α1( que( tienen( provocan( fármacos( nos( va( a(
producir( vasodilatación.( Entonces( o( bien( no( bloqueamos( los( β2( ( (y( entonces(

33!
!
!
!

tendremos(menos(vasoconstricción)(o(bien(agregamos(un(mecanismo(vasodilatador(
con(estos(fármacos.(Estos(dos(últimos(son(mecanismos(vasodilatadores(adicionales.(
!

!
!
3."Con"actividad"agonista"parcial"ß" ""el"efecto"depende"del"grado"de""activación"simpática"
Prácticas""
•! alta!"!depresión!cardíaca!similar!a!antagonistas!puros!
•! baja!"!depresión!cardíaca!inapreciable!o!incluso!aumento!del!!GC!
!

!
!
14.2"Bloqueo"β:"REACCIONES"ADVERSAS:"
! !
Si! nosotros! realizamos! un! tratamiento! de! una! afección! cardiaca! con! estos! fármacos! sus!
reacciones!adversas!pueden!ser:!
!
Bloqueo"β1"excesivo:""
"

•! Bradicardia!que!puede!llevar!incluso!al!bloqueo!cardíaco!mortal.!
•! Bloqueos!de!conducción!
•! Insuficiencia!cardíaca!
•! En!principio,!menos!probable!si!son!agonistas!parciales!
!

Bloqueo"sostenido:"
!

34!
!
!
!

Si!administramos!bloqueantes!β!durante!un!largo!periodo!de!tiempo!se!produce!un!fenómeno!
adaptativo! que! intenta! compensar! la! acción! exógena,! y! como! consecuencia! se! produce! un!
incremento!del!número!de!receptores!β.!!
!
Si! nosotros! suspendemos! de! forma! brusca! el! tratamiento! al! paciente,! éste! va! a! tener! una!
población! muy! grande! de! receptores! para! las! catecolaminas! endógenas:! hipersensibilidad.!
Esta!supresión!brusca!va!a!provocar!un!Síndrome!de!retirada!por!hiperactividad!cardiaca!que!
puede! ser! incluso! mortal! (...angina…infarto...muerte).! Entonces! en! estos! casos! hay! que!!
suspender!la!medicación!progresivamente!para!que!se!vayan!disminuyendo!los!receptores.!
!

Bloqueo"β2:"
"

Para"aquellos"fármacos"que"no"solo"son"específicos"de"los"β1"sino"que"también"bloquean"los"
β2!podemos!ver!efectos!derivados!de!este!bloque!pero!en!otros!territorios,!como!por!ejemplo:""
"

•! Aumento! del! Tono! bronquial! por! el! bloqueo! β2:! broncoconstricción,! no! relevante! en!
sujetos!normales,!contraindicados!en!ASMA!/!EPOC.!
•! Aumento! del! Tono! vascular! por! el! bloqueo! β2:! calambres,! claudicación! muscular,!
sensación!de!frío!o!de!cansancio!de!extremidades.!
•! Los!receptores!β2!se!encargan!de!la!regulación!metabólica:! !
!! Disminución!de!la!!Respuesta!a!hipoglucemia.!!
!! Disminución!de!la!movilización!de!glucosa!hepática!
!! Disminución! de! los! síntomas! (taquicardia! β1;! ! temblor! β2):! disminución!!
alarma.!!
!! No! relevante! en! sujetos! normales,! contraindicados! en! DIABETES! mal!
controlada.!
!

14.3"Bloqueo"β:"aplicaciones"clínicas"
!

•! Hipertensión!arterial!
•! Cardiopatía!isquémica!
•! Insuficiencia! cardíaca! congestiva! (paradoja:! no! parece! lógico! hacer! esto! cuando!
tenemos! una! insuficiencia! cardiaca,! pero! se! ha! visto! que! en! pacientes! específicos!
pueden!ser!beneficiosos).!
•! !Arritmias!
•! !Glaucoma!(al!disminuir!la!producción!del!humor!acuoso)!!
•! !Hipertiroidismo!
•! !Ansiedad!
•! !Feocromocitoma.!
!
Mecanismos(por(los(que(se(llegan(a(una(regulación(de(la(presión(arterial,(controlar(un(poco(la(
insuficiencia(cardiaca(y(prevenir(la(isquemia(cardiaca:(
!

35!
!
!
!

!
(
!

15.!SIMPATICOMIMÉTICOS"DE"ACCIÓN"INDIRECTA!!PRÁCTICAS"
! "
Recordemos!que!había!moduladores!directos!que!actuaban!directamente!sobre!el!receptor!y!
moduladores! indirectos! que! modulan! el! proceso! de! neurotransmisión! sin! ir! directamente! a!
modificar! al! receptor.! Los! simpaticomiméticos! son! fármacos! que! simulan,! reproducen! o!
potencian!la!acción!del!simpático.!
!
Función:! Favorecen! la! acción! del! SN! Simpático! de! forma! INDIRECTA,! ya! que! modulan! la!
neurotransmisión!endógena.!
EjemploNA
cocaína cocaínainhibe
! y recaptación deNA
Fármacos"representantes:"
!

•! Tiramina:!interviene!en!la!reacción!al!queso.!
•! Efedrina!
•! Anfetamina.!!
•! Metanfetamina.!
•! Metilfenidato.!
"
15.1"Mecanismo"de"acción"de"los"simpaticomiméticos:"
"
Son!fármacos!que!actúan!de!forma!similar!a!la!NA:!!
!
•! Se! transportan! mediante! un! mecanismo! de! recaptación,! que! se! encuentra! en! la!
neurona!presináptica.!De!esta!forma:!
!

!! Permiten!terminar!la!señal!simpática!(respuesta)!de!forma!rápida.!
!! Se!ahorra!NT:!una!vez!liberado!el!NT,!se!vuelve!a!captar!y!se!almacena,!con!lo!
que!estará!disponible!para!volverse!a!liberar.!!
!

De!esta!forma,!al!mismo!tiempo!que!se!libera!gran!cantidad!de!NA,!se!está!retirando,!por!lo!
que!no!se!producirá!un!sobreestímulo.!!
!

36!
!
!
!

Función! de! los! antidepresivos:! bloquean! este! sistema,! por! lo! que! se! produce! mucha! NA!
disponible!para!la!activación,!que!es!lo!que!inicia!el!efecto!antidepresivo.!
!

•! Utilizan! los! transportadores! de! NA,! que! circulan! en! sentido! inverso,! para! provocar! la!
liberación!de!ésta:!entra!el!fármaco!a!la!neurona!y!va!desplazando!a!la!NA,!sacándola!a!
la!sinapsis.!De!esta!forma,!se!produce!un!incremento!de!la!señal!noradrenérgica.!!
!

•! Son!independientes!de!Ca++!y!de!estímulos!eléctricos.!
!

•! No!precisan!exocitosis.!
!

!
"
"

15.2"Efectos"de"los"simpaticomiméticos:"
"
jopearan aDA
•! Estimulación"central:!euforia,!insomnio,!pérdida!de!apetito.!
!

•! Efectos" periféricos:! vasoconstricción! y! estimulación! cardiaca,! pudiendo! producir!

arritmias.!
"
15.3"Aplicaciones"terapéuticas"de"los"simpaticomiméticos:"
"

•! Narcolepsia."
"

•! Déficit!de!atención!en!niños!hiperactivos:!parece!ser!que!las!catecolaminas!en!el!SNC!
se!implican!en!el!proceso!de!atención.!Parece!que!ese!componente!de!la!enfermedad!
se!atenúa!con!simpaticomiméticos."
"

•! Efredina:!utilizada!para!la!descongestión!nasal,!ya!que!provoca!vasoconstricción,!por!lo!
que!se!disminuye!el!flujo!sanguíneo!hacia!la!zona."
!
!
!
!
(

37!
!
MÁGICA
central
EXPERIMENTO CLONIDINA AHIdeacción
PD Primerosube ydespuésbaja
yo Efectobifásico
vuelve a nivelbasal
INMÉDULA 20 primerosube PA yluego
dar
Hipertensiónno

depende de lamédula
hipotensiónsi
Farmacología** * TEMA*5"
"

5"" FARMACOLOGÍA"DEL"SNC"I:"ANTIPARKINSONIANOS,"
ANTIPSICÓTICOS"Y"ALZHEIMER""
Sara"Calatayud" Paula"Melero"
30<9<2014" Farmacología"
Romero" Guardia"
!
ÍNDICE"DEL"TEMA:!
1.1*INTRODUCCIÓN:*FISIOPATOLOGÍA*
2.1*ANTIPARKINSONIANOS*
2.1.*Párkinson*
2.2.*Antiparkinsonianos.*
2.3.*Favorecer*la*formación*endógena*de*dopamina:*Levodopa*
2.4.*Agonistas*dopaminérgicos.*
2.5.*Inhibidores*de*la*MAO.*
2.6.*Bloqueo*de*la*función*colinérgica*central.*
3.1*ANTIPSICÓTICOS*
3.1.*Psicosis*
3.2.*Antipsicóticos*
3.3.*Fármacos:*Típicos*y*atípicos*
4.1*ALZHEIMER*
"

Vamos&a&estudiar&la&farmacología&del&SNC.&Dentro&del&temario&se&comprenden&los&temas&5,&
6,&7&y&8&(sólo&la&parte&de&opiáceos)&de&la&guía&académica.&Para&una&mejor&comprensión&no&
vamos&a&seguir&exactamente&el&orden&del&programa,&sino&que&seguiremos&el&siguiente:&
&
1! TEMA& 5.& FARMACOLOGÍA& DEL& SNC& I:& ANTIPARKINSONIANOS,& ANTIPSICÓTICOS,&
ALZHEIMER.&&
1! TEMA&6.&FARMACOLOGÍA&DEL&SNC&II:&ANTIDEPRESIVOS&(MANÍA),&ANSIOLÍTICOS&/&
HIPNÓTICOS.&
1! TEMA&7.&ANALGÉSICOS&CENTRALES:&ANTIMIGRAÑOSOS&Y&OPIÁCEOS.&
1! SEMINARIO:&ANTIEPILÉPTICOS&
1! PRÁCTICA:&ANESTÉSICOS&
&
1.! INTRODUCCIÓN:"FISIOPATOLOGÍA"
"
Esta* tabla* resume* las* enfermedades* del* SNC,*
con* los* datos* de* las* que* somos* conocedores*
(pues* son* desconocidas* en* gran* medida),*
relacionándolas* con* el* sistema* neuroquímico*
central* que* se* ve* afectado* en* cada* una* de*
ellas.* De* ella* podemos* deducir* lo* que*
intentaremos*realizar*con*nuestros*fármacos.*
*
*
*
*

" 1"
Farmacología** * TEMA*5"
"
*

Empezamos*con*el*Párkinson*y*la*psicosis"en*las*que*la*alteración"de"la"dopamina"es"opuesta.*
En*el*Párkinson*hay*un*déficit,*por*lo*que*habrá*que*proveer*al*paciente*de*dopamina*y*en*la*
psicosis*una*hiperfunción,*por*lo*que*habrá*que*inhibir*su*acción.*Esto*hace*que*ambos*temas*
estén* muy* relacionados,* de* manera* que* cuando* tratamos* el* Párkinson* podemos* provocar*
síntomas*psicóticos*y*viceversa.*
*

Vías"de"neurotransmisión"dopaminérgica"del"SNC"
"

"
"
•! Nigroestriada:* Se* encarga* del* control" motor" voluntario* y* es* donde* actuarán* los*
Antiparkinsonianos.*
*

•! Mesocortical* y* mesolímbica:* Se* encargan* sobre* todo* del* control" emocional,* es* un*
sistema* de* recompensa,* nos* genera* sensaciones* placenteras* (por* ejemplo* de* las*
drogas).* * Esta* vía* es* la* diana* donde* deben* actuar* los* antipsicóticos* para* provocar* el*
efecto*terapéutico.**
*

•! Tuberohipofisaria:* Regula* las* secreciones" hipofisarias.* Es* en* esta* vía* donde* por*
ejemplo* actúa* la* bromocriptina* cuando* queremos* disminuir* la* producción* de*
prolactina.*
"

"

"

"

"

"

"

" 2"
Farmacología** * TEMA*5"
"
2.! ANTIPARKINSONIANOS"

"
2.1."Parkinson:"
"
En* el* Parkinson* lo* que* observamos* es* una* hipoactividad" dopaminérgica.* Hay* una*
neurodegeneración* que* afecta* a* neuronas* dopaminérgicas* y* de* forma* colateral,* y* menos*
significativa,*hay*una*hiperactividad"colinérgica.*
*
Entonces,*¿qué*van*a*pretender*nuestros*fármacos?*!*Éstos*intentarán*potenciar*la*actividad*
dopaminérgica*o*inhibir*la*colinérgica.*
*
Síntomas"
Síndrome*caracterizado*por*estos*4*síntomas:*
*

•! Bradicinesia:*Lentitud*y*pobreza*de*movimiento.*
*
•! Rigidez"muscular."
*
•! Temblor"en"reposo,"que*normalmente*cede*durante*el*movimiento*voluntario.*
*
•! Deficiente"equilibrio"postural,"que*provoca*alteraciones*en*la*marcha*y*tendencia*a*las*
caídas.*
*
Fisiopatología"
¿Por*qué*pasan*estas*cosas?*¿Qué*ocurre*en*el*sistema*nervioso*central*de*estos*pacientes?*
Existe* una* degeneración" de" neuronas" dopaminérgicas" de" la" sustancia" negra" en" la" vía"
nigroestriada.*Esta*vía*se*encarga*del*control*motor*(de*carácter*inhibitorio)*y*une*la*sustancia*
negra*con*el*cuerpo*estriado.*
*

SN:&Sustancia&
negra&

&&&&EST:&Cuerpo&
estriado*

"

En* esta* imagen* observamos* cómo* los* núcleos* basales* intervienen* en* la* regulación* del*
movimiento,* * regulando* la* función* del* tálamo* y* de* la* corteza* motora* que* en* definitiva* va* a*
vehiculizar*la*señal*motora*hasta*los*músculos.*

" 3"
Farmacología** * TEMA*5"
"
*
En*esta*otra*imagen*vemos*representados*los*ganglios*de*la*base*junto*con*las*interacciones*
que*establecen,*los*NT*que*las*median*y*el*sentido*activador*o*inhibitorio*de*cada*una*de*ellas.*

*
*
Las*neuronas*dopaminérgicas*de*la*sustancia*negra,*en*situación*fisiológica,*mandan*una*señal*
inhibitoria* sobre* el* núcleo* estriado,* que* es* GABAérgico* y* por* tanto* también* inhibitorio.* Al*
perderse* una* señal* inhibitoria* sobre* un* núcleo* inhibitorio* el* resultado* final* será* una*
sobreexcitación*de*la*vía.*
*
Por*tanto*estas*dos*vías*estarán*hiperactivas*(MIRAR"AMPLIACIÓN"DE"FISIOLOGÍA"III,"SEGÚN"
LOS"APUNTES"DEL"AÑO"PASADO"ESTA"EXPLICACIÓN"NO"ES"CORRECTA"DEL"TODO).*Teniendo*
en* cuenta* que* estas* dos* vías* son* inhibidoras* del* tálamo,* se* producirá* en* el* Párkinson* una*
hipoactivación"del"tálamo.*Por*último,*dado*que*en*condiciones*normales*el*tálamo*excita*a*la*
corteza,* en* el* Párkinson* al* haber* una* hipoactivación* del* tálamo* también* habrá* una*
hipoactivación"de"la"corteza*y*en*definitiva*una*pérdida"de"control"sobre"el"movimiento*y*eso*
es*lo*que*finalmente*causa*toda*la*sintomatología*del*Párkinson.*
*
*
*
*
*
*
*

" 4"
Farmacología** * TEMA*5"
"
En* situación* normal,* la* vía* dopaminérgica* inhibidora*
regula* el* tono* gabaérgico* final.* Este* tono* inhibidor*
gabaérgico* está* también* controlado* por* un* tono*
estimulante* y* dependiente* de* neuronas* colinérgicas.*
De* esta* forma* el* equilibrio* entre* ambas* fuerzas*
(dopaminérgica* y* colinérgica)* determina* la* salida* de*
la*señal*gabaérgica.*
*
En*el*Párkinson,*al*haber*una*degeneración*específica*
en* estas* neuronas* dopaminérgicas* inhibidoras,* hay*
una*preponderancia"de"la"señal"estimulante"positiva"
inducida"por"la"acetilcolina.*
Por* ello* nuestras* terapias* irán* encaminadas,* bien* a*
potenciar* la* acción* dopaminérgica* central* (mayor*
parte* de* pacientes),* o* bien* a* inhibir* la* estimulación*
colinérgica*(algunos*casos,*secundaria).*
*
"

2.2."Fármacos"Antiparkinsonianos:"
"
A.! Potenciación"de"la"actividad"dopaminérgica"central.*Tenemos*tres*opciones:**
*
•! Favorecer" la" formación" endógena" de" dopamina:* Administración* de* su* precursor,* la*
levodopa.*
*
•! Estimular" directamente" sus" receptores:* Fármacos* agonistas* de* los* receptores*
dopaminérgicos.*
*
•! Inhibir"su"degradación:*Inhibición*de*la*enzima*que*se*encarga*de*degradarla*que*es*la*
MAO<B.*
*
B.! Bloqueo"de"la"función"colinérgica"central:*Anticolinérgicos*centrales.*
"

2.3."Favorecer"la"formación"endógena"de"dopamina:"Levodopa"

a)"LEVODOPA"(+"Coadyuvantes"="Inhibidores"de"LAAD"o"COMT)"

Farmacocinética:"
"
¿Por*qué*no*administramos*dopamina*directamente?**
*
•! La* dopamina* no* atraviesa* la* BHE,* por* tanto,* no* va* a* llegar* a* su* biofase* (lugar* de*
acción)*que*es*el*SNC.*
*
•! Administramos* un* precursor* que* si* atraviesa" bien" la" BHE,* la" levodopa," y* esperamos*
que* las* neuronas* dopaminérgicas* centrales* sean* capaces* de* transformarla* en*
dopamina.*

" 5"
Farmacología** * TEMA*5"
"
La*levodopa"se"transforma"en"dopamina"en*el*SNC*(y*otros*lugares)*
por*acción*de*la*enzima*LAAD"(descarboxilasa*de*aa*aromáticos).*
*
"! Absorción:"
"

La* levodopa* se* administra* por* vía* oral* y* se* absorbe* bien* en* la* parte* alta* del* intestino,* pero*
este*proceso*de*absorción*es*variable*por*dos*circunstancias:*
*
•! La* enzima* que* metaboliza* la* levodopa,* la* LAAD,* está* también* presente* tanto* en* la*
mucosa* del* tubo* digestivo* como* en* las* bacterias" intestinales.* Entonces* pueden*
degradar* gran* parte* de* la* dosis* que* administramos,* formando* dopamina* que* no*
atravesará*la*BHE.*
*
•! La*levodopa*para*absorberse*utiliza*un*transportador.*Este*mecanismo*es*saturable*y*
además* lo* utilizan" otros" aa* de" la" dieta.* Por* tanto* * la* absorción* puede* verse*
influenciada* por* la* comida,* las* comidas* proteicas* dificultarán* la* absorción* de*
levodopa.*
*

"! Paso"de"la"barrera"hematoencefálica:*
*

La* levodopa* utiliza* un* transportador,* un* mecanismo* de* difusión" facilitada" para* poder*
atravesar*la*barrera*hematoencefálica*que*de*nuevo*puede*ser*interferido*por*la*presencia*de*
otros* aminoácidos* o* también* por* metabolitos* de* la* L1DOPA.* Este* es* otro* condicionante*
farmacocinético*significativo.*
*

Administración"de"Levodopa:"
"

Nosotros* raramente* administramos* levodopa* únicamente,* casi* siempre* lo* hacemos* junto* a*
carbidopa.*
*
Si*solo*administrásemos*levodopa*podríamos*ver*como*alrededor*del*70%"de"la"dosis"se"pierde"
por*la*acción*transformadora*de*la*LAAD*gastrointestinal*y*no*llega*a*absorberse.*
*
El* 30%* restante* que* se* absorbe* y* pasa* a* sangre,* también* se* encuentra* con* descarboxilasa*
(LAAD)* en* los* tejidos* periféricos,* por* tanto* allí* también* se* transformará* levodopa* en*
dopamina.**
*
La*consecuencia*de*la*existencia*de*receptores"dopaminérgicos"en"tejidos"periféricos*(sistema*
cardiovascular* y* zona* quimiorreceptora* bulbar* que* se* encarga* del* vómito* que* se* encuentra*
fuera*de*la*barrera*hematoencefálica)*es*una*activación*de*todos*estos*receptores*de*manera*
que*el*paciente*va*a*experimentar*una*serie*de*efectos*secundarios:*
*

•! Náuseas"y"vómitos*por*la*estimulación*de*la*zona*quimiorreceptora"bulbar.*
•! En* los* lechos" vasculares* vamos* a* poder* ver* diferentes* respuestas* según* la*
concentración*de*dopamina:**
*

" 6"
 renalesY
mesentéricos coronarios
Plexos
Farmacología** * TEMA*5"
"
1
#! A* bajas* concentraciones* la* dopamina* activará* los* receptores* D1* que* son*
vasodilatadores* observándose* hipotensión" ortostática* (Sensación& de& mareo& que&
te&da&cuando&te&incorporas&de&forma&rápida).&
**
#! A* concentraciones* más* altas* de* dopamina* se* activarán* los* α1* que* darán*
vasoconstricción* y* con* ello* * hipertensión* y* los* β1* que* darán* arritmias* (en*
predispuestos).**
*
Entonces*en*esta*situación,*de*toda*la*dosis*que*hemos*administrado*de*Levodopa,*tan*sólo*un*
1<3%"llegaría*al*SNC*que*es*donde*tiene*que*actuar.*

*
Levodopa"+"carbidopa:"
*
Por*tanto,*para*solventar*esta*eficacia*tan*baja*de*esta*terapia,*administramos*carbidopa,*que*
es* un* inhibidor* de* la* LAAD,* junto* con* la* levodopa.* De* esta* forma* conseguimos* que* la* LAAD"
periférica" esté" inhibida* y* así* conseguimos* reducir* de* forma* muy* significativa* la* dosis* de*
levodopa*necesaria*porque*reducimos*mucho*su*degradación,*tanto*en*el*tubo*digestivo*como*
en*los*tejidos*periféricos.**
Si*tenemos*menos*levodopa*en*los*tejidos*periféricos*esperaremos*menos*efectos*secundarios"
y*mantenemos*o*incluso*incrementamos*la*proporción*que*llega*al*SNC*que*es*donde*que*nos*
interesa.*
La*carbidopa*no*atraviesa*la*BHE*por*lo*que*no*inhibimos*la*LAAD*del*SNC.*

*
"

Reacciones"Adversas:"
"

•! Digestivas.*Ya*comentadas."
"

•! Cardiovasculares."Ya*comentadas."
"

" 7"
Farmacología** * TEMA*5"
"
•! Alteraciones" conductuales" variadas:* Consecuencias* de* aumentar* la* actividad* de* la*
dopamina*en*el*encéfalo:*insomnio,*agitación,*ideas*paranoides,*episodios*psicóticos,*
depresión,*disfunción*cognitiva.""
Los* episodios* psicóticos* se* dan* ya* que* éstos* están* asociados* a* una* hiperactividad*
dopaminérgica*central*de*las*vías*mesocortical*y*mesolímbica.*
*

•! Discinesias" (movimientos* anormales* repetitivos* involuntarios)" y" distonías"

(contracciones* anómalas* en* forma* de* espasmos* musculares,* incluso* dolorosos*
involuntarias):*Al*intentar*controlar*un*problema*motor**podemos*causar*otro.*Muchas*
veces* esto* tiene* que* ver* con* concentraciones* demasiado* elevadas* y* otras* veces* no,*
simplemente*estamos*ejerciendo*algún*tipo*de"desregulación*sobre*la*función*normal*
del*control*motor.*
*

•! Fluctuaciones" en" la" respuesta:* Es* lo* limitante* y* lo* más* significativo,* es* lo* que* más*
modula*la*utilidad*de*esta*terapia.**
Vemos* que* cuando* un* paciente* empieza* a* experimentar* los* primeros* síntomas* de*
Párkinson* y* se* administra* levodopa* mejora* sus* síntomas* e* incluso* muchas* veces* se*
normaliza* la* situación.* Pero* ocurre* que* pasado* un* tiempo* desde* el* inicio* del*
tratamiento* (a& partir& del& 2º& o& 3er& año)* empieza* a* verse* una* menor* eficacia* de* este*
tratamiento.*Con*el*tiempo*(alrededor&del&5º&año)*en*más*de*la*mitad*de*los*pacientes*
aparecen*estas*fluctuaciones*en*la*respuesta*que*toman*2**formas*principales:*
*
#! Esfumación"de"respuesta:*El*efecto*del*fármaco*dura*menos*de*lo*que*solía*durar*
al* principio* de* la* terapia.* El* paciente* vuelve* a* sentir* los* síntomas* cuando*
anteriormente*éstos*estaban*controlados*entre*una*dosis*y*la*otra.**
*

#! Fenómenos" de" on<off:* Cambios* bruscos* e* impredecibles* en* la* capacidad* motriz.*
En* un* momento* determinado* el* paciente* puede* encontrarse* perfecto* y* al*
siguiente* segundo* quedarse* aquinético.* No* guarda* relación* con* la*
farmacocinética,*es*decir,*no*tiene*que*ver*con*que*te*estés*acercando*a*la*toma*
de*la*siguiente*dosis.**
*
*

Levodopa"+"carbidopa"+"inhibidores"de"la"COMT:"
"
Muchas* veces* no* solo* administramos* levodopa* y* carbidopa,* sino* que* añadimos* un* tercer*
fármaco,*un*inhibidor"de"la"COMT*(entacapona).*
COMT&(catecolaminximetiltransferasa)&!&Metabolismo&de&catecolaminas.&&
*
Cuando*inhibimos*la*LAAD*con*la*carbidopa,*en*el*organismo*se*pone*en*marcha*una*respuesta*
adaptativa* que* va* a* desplazar* la* levodopa* hacia* otra* vía* metabólica* es* la* COMT* (aunque* en*
condiciones*normales*no*la*metabolice*apenas).*
*

Al*añadir*a*la*terapia*un*inhibidor*de*la*COMT*volvemos*a*reducir" el" metabolismo" periférico"

de" levodopa,* reduciendo* así* las* dosis* necesarias* y* obteniendo* la* ventaja* de* reducir" la"
duración"del"periodo"off*en*pacientes*con*fluctuaciones.*

" 8"
Farmacología** * TEMA*5"
"
De*este*modo,*cuando*en*un*paciente*vemos*que*comienzan*a*manifestarse*períodos*de*on1
off,*puede*ser*una*solución*añadir*la*entacapona*para*ver*si*se*puede*solucionar*los*periodos*
off.*La*reacción*adversa*que*podemos*causar*es*que*aumenten"las"discinesias.*
*

2.4""Agonistas"dopaminérgicos:"
"

Son*fármacos*que*activan*directamente*los*receptores*dopaminérgicos.**
"

•! Fármacos"antiguos<Derivados"ergóticos:*Obtenidos*del*hongo*cornezuelo*del*centeno.*
*

#! Bromocriptina:* Sirve* para* controlar* la* secreción* de* prolactina.* Se* trata* de* un*
agonista* D2* de* escaso* uso* actual* porque* hay* fármacos* más* nuevos* con* menos*
efectos*adversos*al*ser*más*específicos*de*algunos*subtipos*de*receptores.**
*

•! Fármacos"nuevos:*
*

#! Menos*efectos*adversos.*
#! Selectividad*sobre*algunos*receptores*tipo*D2.*
#! Tenemos*el*Pramipexol"y*el*Ropinirol.*
*
Diferencias"entre"la"acción"de"los"agonistas"dopaminérgicos"y"la"levodopa:"
"

•! Son* fármacos* no* aminoacídicos* que* no* utilizan* el* transportador* que* utiliza* la*
levodopa,*con*lo*cual*no*va*a*haber*interferencia*de*los*aminoácidos*de*la*dieta*en*su*
movimiento,* tanto* para* absorberse* (saturación* de* transportadores)* como* para*
acceder*al*SNC.*
*

•! Ellos*mismos*son**activos,**por*lo*que*no*requieren*conversión*enzimática*por*la*LAAD*
para*generar*el*metabolito*activo*como*ocurre*con*la*levodopa.**
*

•! Tienen*mayor*duración*de*acción.*
*

•! Tienen*menor*incidencia*de*fluctuación*de*respuesta*y*discinesias.*
*

*
Reacciones"Adversas:"Al*ser*agonistas*de*la*dopamina*actuaran*sobre*los*mismos*receptores:"
*
•! Lechos"vasculares:*Efectos*cardiovasculares*iguales*a*los*de*la**Levodopa.*
*

•! Zona"quimiorreceptora"bulbar:*Darán*náuseas*y*vómitos.*
*

•! Alteraciones"psiquiátricas:*Más*frecuentes*que*con*levodopa,*quizás&porque&en&cierta&
medida&también&se&unen&a&receptores&de&NA&y&5HT.&*
*

•! Bromocriptina:* Cabe* esperar* efectos* ergóticos,* los* cuales* serán* explicados* cuando*
veamos*los*fármacos*antimigrañosos.*
*

•! Fármacos*nuevos*producen*ataques*repentinos*de*sueño*irresistible.*
*

Uso"clínico:"
"

•! Como*terapia*inicial,*cuando*se*empieza*a*detectar*la*enfermedad,*solos*o*en*combinación*
con*levodopa.*Con*el*objetivo*de*posponer*la*administración*de*levodopa*para*así*alargar*
la*vida*útil*del*tratamiento*con*la*misma.*

" 9"
Farmacología** * TEMA*5"
"
•! Para*reducir*la*fluctuación*/*esfumación*de*la*respuesta*en*pacientes*que*ya*están*siendo*
tratados*con*Levodopa,*con*la*finalidad*de*minimizar*los*efectos.**
*

2.5."Inhibidores"de"la"MAO<B:"
"
La* MAO1B* es* la* isoforma* dominante* en* el* cuerpo* estriado* y* principal* responsable* del*
metabolismo"(degradación)*de*la*dopamina"en"el"SNC.*
*

Tenemos*un*fármaco*que*es*la*Selegilina*que*provoca*una*inhibición"irreversible*de*MAO1B,*y*
como* es* bastante* específica* no* afecta* al* metabolismo* de* las* catecolaminas* (degradadas* por*
MAO1A).**
*

Se* tolera* bastante* bien* y* se* utiliza* al* principio* de* la* enfermedad* para* retrasar* al* máximo* la*
administración**de*la*levodopa*(para*retrasar*la*ausencia*de*acción*futura*de*la*levodopa)**y,*
de* este* modo,* asegurar* un* mejor* tratamiento* en* el* futuro.* También* se* puede* emplear* en*
etapas*más*avanzadas*para*acompañar*y*favorecer*la*respuesta*a*la*levodopa*(coadyuvante*de*
la*levodopa).*
"
Hasta*aquí*hemos*visto*3*formas*de*incrementar"la"actividad"dopaminérgica*central:*
*

•! La"levodopa."
ADc
LA
adyuvantes cont1 1
•! Agonistas"dopaminérgicos."
•! Inhibidores"de"la"MAO."
*
Habíamos*dicho*al*principio*que*la*acción*inhibidora*de*la*dopamina*está*balanceada*por*una*
acción*estimulante*de*la*acetilcolina.*Así*que*la*última*opción*que*nos*queda*es*bloquear*esta*
acción*estimulante*de*la*acetilcolina.*Para*ello*usaremos*anticolinérgicos*centrales.*
*
2.6."Bloqueo"de"la"función"colinérgica"central:"

Anticolinérgicos"centrales:"

•! Trihexifenidilo,*biperideno,*cicrimina,*prociclidina,*benzatropina,*etropropazina…*
*
•! Sin*fármacos*que*bloquean*el*receptor*muscarínico.*
*

•! Tienen*efectividad*controlando"el"temblor"y"la"rigidez,*pero*no*afectan*prácticamente*a*la*
bradicinesia*(lentitud*de*movimientos).*
*

•! Se* utilizan* muy* poco* comparado* con* todo* lo* que* acabamos* de* decir.* Pero* se* pueden*
utilizar*al*principio*de*la*enfermedad*para*alargar*la*utilidad*de*la*levodopa.*
*

•! Su* principal* utilidad* fuera* del* Párkinson* es* impedir* o* reducir* las* discinesias* agudas*
iatrogénicas* inducidas* por* antipsicóticos* (En* la* psicosis* hay* una* hiperfunción*
dopaminérgica* de* manera* que* los* antipsicóticos* que* administramos* provocan* una*
disminución*de*la*dopamina*central*y*pueden*inducir*el*Párkinson).*
*
*
*

" 10"
Farmacología** * TEMA*5"
"
Reacciones"adversas"de"los"Anticolinérgicos"centrales:"
"
Dado*que*son*antagonistas*muscarínicos,*los*efectos*adversos*que*esperaremos*serán*muchos*
y* afectarán* a* muchos* sistemas* ya* que* hay* receptores* muscarínicos* prácticamente* en* todo*
nuestro*organismo.*
"
•! Bloqueo* muscarínico" periférico:* Retardo* del* vaciamiento* gástrico* (disminución* de* la*
biodisponibilidad*L1Dopa),*estreñimiento,*sequedad*de*mucosas,*alteraciones*visuales,*
retención*urinaria).*Todo&tema&anterior.*
*

•! A*nivel"central:*Somnolencia*y*confusión*mental.*
*
En&esta&figura&se&ven&resumidas&todas&las&opciones&terapéuticas&que&tenemos&disponibles&para&
tratar&el&Parkinson:&

"

"

"

3.! ANTIPSICÓTICOS"

3."1."Psicosis:"

Es*una*enfermedad*bastante*desconocida.*De*lo*que*sí*hay*evidencia*farmacológica*es*que*hay*
una* hiperfunción" dopaminérgica* (la* más* conocida)* y" serotoninérgica.* Con* los* antipsicóticos*
vamos*a*intentar*inhibir*la*acción*de*la*dopamina*endógena.*
Síntomas:"
•! Síntomas" positivos:* Por* un* lado* los* pacientes* tienen* ideas* anormales,* suspicacias,*
paranoias,*conductas*totalmente**alteradas*que*se*van*mucho*de*la*realidad.**

" 11"
Farmacología** * TEMA*5"
"
*
•! Síntomas"negativos:*Luego*sufren*aislamiento*social,*apatía,*dificultad*de*socialización,*
poca*respuesta*emocional.*
*

•! Síntomas"cognitivos:*Se*trata*de*las*dificultades*para*el*razonamiento*lógico,*tienen*un*
pensamiento*lento*o*menos*memoria.*
*

A* diferencia* del* Párkinson,* no* se* conoce* a* fondo* la* causa* de* la* psicosis.* El* hecho* de* que*
centremos*nuestra*terapia*en*la*dopamina*fue*un*descubrimiento*casual:*Se*vio*que*fármacos*
que*bloqueaban*los*receptores*dopaminérgicos*mejoraban*el*cuadro.*Después*se*ha*visto*que:*

•! Todos* los* antipsicóticos* que* son* eficaces* como* tales* son* antagonistas* de* los*
receptores*D2.*Se*asume*que*la*dopamina*tiene*un*papel*fundamental*en*la*patología.*
*

•! En* general,* su* capacidad* de* controlar* la* psicosis* (potencia)* es* paralela* a* su* afinidad*
sobre*el*receptor*D2.*Se*correlaciona*potencia*con*afinidad*por*el*receptor.*
*
*
&
&
&
Correlación& entre& la& afinidad& de& los& antipsicóticos&
por& el& receptor& D2& (medida& en& Kd)& y& las&
concentraciones&terapéuticas&en&plasma&o&LCR.&&
*

*
*
*
*
*
*

Tenemos*2*grupos:*
*
•! Típicos:*Los*primeros*antipsicóticos*que*se*han*utilizado.*Tienen*mucha*potencia*sobre*
el*receptor*D2:*
#! Haloperidol***
#! Clorpromacina*
*

•! Atípicos:*Son*fármacos*más*nuevos:*
*

#! Clozapina:*Principal*alternativa*a*los*anteriores.*Se&aparta&de&la&regla&
general&anterior.*
#! Risperidona*
"

Fisiopatología:"
*

De*las*tres*vías*dopaminérgicas*vistas*anteriormente,*los*antipsicóticos*actúan*a*nivel*de*la*vía*
mesocortical*y*mesolímbica.*

" 12"
Farmacología** * TEMA*5"
"
Esto*se*deduce*del*hecho*de*que*los*antipsicóticos*intervienen*en*el*control*emocional*y*son*
precisamente*estas*vías*las*que*se*encargan*de*dicho*control.*Esta*vía*se*trata*de*un*sistema*
de*recompensa*,**nos*genera*sensaciones*placenteras.*"
*

•! Mesocortical:*De*el*área*tegmental*ventral*(ATV)*al*córtex*prefrontal.*
•! Mesolímbica:* Irradia* al* núcleo* accumbens* (principal* implicado* en* las* respuestas* de*
recompensa!Siempre*que*hay*una*sensación*placentera*hay*liberación*de*dopamina*
en*este*núcleo),*amígdala*e*hipocampo.*
"
"
*
*
*
*
*
*
*
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*
*
*
*
*
*
A*pesar*de*que*es*una*enfermedad**poco*conocida*se*deduce*que*los*síntomas*positivos*tienen*
que*ver*con*la*vía*mesolímbica,*mientras*que*una*hipofunción*de*la*vía*mesocortical*sería*la*
responsable*de*los*síntomas*cognitivos*y*negativos,*pero*no*está*de*todo*claro.*
*
3.2."Antipsicóticos:"
*
Mecanismo"de"acción"
"

Los* antipsicóticos* son,* por* tanto,* antagonistas" del" receptor"

dopaminérgico" D2" y* ese* antagonismo* ejercido* en* estas* vías*
induce*el*efecto*antipsicótico.*
Pero* hay* que* tener* en* cuenta*que* con* los* antipsicóticos* no*
solo* bloqueamos* de* forma* específica* estas* vías,* sino* que*
generamos*un*bloqueo*en*todo*el*Sistema*Nervioso.*
Estos*fármacos*antipsicóticos,*además*de*bloquear*el*D2*son*
también* antagonistas" 5HT2A* (receptor* serotonina)* y* el*
bloqueo* de* ambos* parece* ser* importante* para* la* acción*
antipsicótica.***
*

" 13"
Farmacología** * TEMA*5"
"
De* todas* las* demás* acciones* que* hacen* sobre* los* otros* receptores* que* no* son* D2* o* 5HT2* no*
sabemos*si*realmente*contribuyen*o*no*al*efecto*terapéutico.**
No*obstante*vemos*que*siguen*bloqueando"receptores"del"sistema"colinérgico"y*adrenérgico"
(α1," α2," H1," M1)," bloqueándose* por* tanto* el* SNA* vegetativo,* tanto* simpático* (α1,* α2)* como*
parasimpático*(M1).**Deducir&los&efectos&de&este&bloqueo&del&tema&anterior.&*
En*cuanto*al*bloqueo*de*H1*(receptor*histaminérgico),*tendrá*efectos*sedantes.*
*

"
*
"
Efecto"antipsicótico"de"estos"fármacos:*
*

•! Los* pacientes* mejoran* o* suprimen" los" síntomas" esquizofrénicos:* Acción* de* los*
fármacos*específica*sobre*los*síntomas*psicóticos.**
*

•! Acción" independiente" de" su" posible" efecto" sedante:* Aunque* estos* fármacos* sean*
sedantes,*el*efecto*no*deriva*de*que*adormezcamos*al*paciente,*sino*que*la*reducción*
de*los*síntomas*es*una*acción*independiente*y*específica*sobre*la*psicosis.*
*

•! Existen* diferencias* entre* fármacos* en* cuanto* a* la* efectividad* sobre* los* síntomas*
positivos,* negativos* y* cognitivos.* Nuestros* fármacos* actúan" sobre" todo" sobre" los"
positivos"y*son*menos*eficaces*controlando*la*parte*negativa*y*cognitiva.*
*

Desde* que* administramos* el* fármaco* antipsicótico,* éste* está* actuando,* dado* que* bloquea*
inmediatamente*a*los*receptores*D2.*La*farmacodinamia*(el*bloqueo*de*los*receptores)*ocurre*
por*tanto*de*manera*paralela*a*la*farmacocinética*del*fármaco:*Mientras*haya*fármaco*en*el*
SNC*los*receptores*estarán*bloqueados*y*en*cuanto*caigan*los*niveles*dejará*de*haber*bloqueo.*
Sin*embargo*el*efecto"terapéutico*tarda*en*manifestarse*y*consolidarse*entre*días"y"semanas,*
a*pesar*de*tener*los*receptores*bloqueados.*
Esto* es* debido* a* que* el" efecto" terapéutico" está" mediado" por" una" adaptación" del" SNC.* El*
encéfalo*de*las*personas*psicóticas*necesita*un*tiempo*para*readaptarse*a*la*acción*inicial*del*
fármaco* y* de* esta* manera* revertir* el* cuadro* psicótico.* Vemos* que* hay* una* acción" directa"
necesaria" pero" no" suficiente" para* causar* el* efecto* terapéutico.* La* mejoría" clínica* parece*

" 14"
Farmacología** * TEMA*5"
"
deberse* a* las* adaptaciones" del" encéfalo* al* efecto* del* compuesto* (y* no* al* fármaco*
directamente).*
*

Esto*es*una*deducción,*no*se*conoce*exactamente*qué*ocurre*en*las*neuronas*dopaminérgicas.*
*
Reacciones"adversas:"
La* acción* sobre* las* vías* mesocortical* y* mesolímbica* genera* el* efecto* terapéutico,* pero* al*
bloquear* D2* afectamos* a* las* otras* vías* dopaminérgicas* generando* efectos* secundarios*
colaterales* al* tratamiento.* Allá* donde* haya* receptores* D2* veremos* bloqueo* D2* por* nuestros*
fármacos:*

•! Vía"nigrostriada:"El*bloqueo*D2*de*la*vía*nigrostriada*provoca*trastornos*motrices*que*
llamamos* efectos" secundarios" extrapiramidales* o* parkinsonismo" iatrogénico" que"
reproduce*la*enfermedad*parkinsoniana."Estos*efectos*extrapiramidales*pueden*ser:"
"

#! Agudos" y" reversibles:* Parkinsonismo,* discinesia* (movimientos* anormales*

involuntarios)* y* acatisia* (imposibilidad* de* estarse* quieto* acompañado* de*
ansiedad*o*intranquilidad).*
*

#! Discinesia"tardía:**
*

1! Desarrollo*lento*(aparece*meses*o*años*tras*empezar*el*tratamiento),*a*
menudo*es*irreversible.*
*
1! Consiste* en* movimientos* involuntarios* de* cara,* cuello,* tronco,*
extremidades.*
*

1! Difícil*tratamiento.*Está*indicado*el*cambio*de*fármaco*(normalmente*la*
clozapina).*
*
1! Puede* deberse* a* un* incremento* en* la* actividad* dopaminérgica*
nigroestriada* resultado* de* la* hipersensibilidad* y* sobreexpresión* de*
receptores*postsinápticos.*
"
•! Vía" tuberohipofisaria* (Hipófisis):" Obtenemos* alteraciones" neuroendocrinas.* Se*
manifiestan* principalmente* en* forma* de* hiperprolactinemia* (tumefacción* mamaria,*
dolor*y*secreción*láctea*tanto*en*la*mujer*como*en*el*hombre).*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

" 15"
Farmacología** * TEMA*5"
"
*
En* esta* tabla* se* encuentran* descritos* en* qué* consisten* cada* una* de* estas* alteraciones*
motoras,*como*se*desarrollan,*patrón*temporal,*mecanismo*y*cómo*se*aborda.*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
En*resumen,*las*reacciones*adversas*de*los*antipsicóticos*son:*
*

•! Las*reacciones"extrapiramidales:*Movimientos*anormales.*
*

•! Las*alteraciones"endocrinas.*
*

•! El* bloqueo" vegetativo,* derivado* de* bloquear* los* receptores* colinérgicos* y*

adrenérgicos* (antimuscarínicos):* Sequedad* de* boca,* estreñimiento,* dificultad* para* la*
micción,*pérdida*de*eyaculación,*hipotensión*postural,*y*otros.*
*

•! Síndrome"neuroléptico"maligno:*Es*una*reacción*adversa*grave*que*puede*llegar*a*la*
muerte.*Cursa*con:*
#! Temblores.*
#! Hipotensión*postural.*
#! Constipación.*
#! Retención*urinaria.*
#! Confusión.*
#! Disfunción*sexual.*
*

•! Reacciones"idiosincrásicas*y*de*hipersensibilidad:"
#! Ictericia.*
#! Leucopenia,*agranulocitosis.*
#! Urticaria,*fotosensibilidad.*
*

" 16"
Farmacología** * TEMA*5"
"
3.3."Fármacos:"Típicos"y"atípicos"
"
¿Son*todos*los*fármacos*antipsicóticos*igual*de*propensos*a*inducir*estos*efectos*secundarios?*
No,* hay* una* división* más* o* menos* clara* entre* los* típicos* y* los* atípicos* debida* a* sus* efectos*
farmacodinámicos.*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
"
"
Típicos:**
#! Son* los* más* antiguos* con* los* que* se* trabaja* desde* hace* años,* como* son* la*
clorpromacina*y*el*haloperidol.**
*

#! Son* claramente* antagonistas" D2,* muy* afines* a* este* receptor,* y* menos*

antagonistas*5HT2*lo*que*les*da*gran*eficacia.*
*

#! Dada* la* gran* afinidad* por* los* receptores* D2,* generan* muchos* efectos*
extrapiramidales*y*alteraciones*endocrinas.*
"

Atípicos:**
*

#! Principalmente*la*clozapina.*
*

#! Pueden*o*no*bloquear*el*receptor*dopaminérgico*D2*pero*ganan*afinidad*por*
los*serotoninérgicos*"5HT2*(que*también*contribuye*a*la*acción*terapéutica).*
*

#! Esto* les* permite* mantener* el* efecto* terapéutico* con* escasos* efectos*
extrapiramidales* y* menos* alteraciones* endocrinas* (ventaja* frente* a* los*
típicos).*
*

#! Mejoran* la* habilidad* de* bloquear* síntomas* negativos* y* depresivos* pero*

presentan*eficacia*limitada*sobre*síntomas*cognitivos.**
*

" 17"
 Farmacología** * TEMA*5"
"
Con*respecto*a*la*eficacia*terapéutica,*la*mayoría*de*ellos*son*bastantes*eficaces" controlando"
los" síntomas" positivos" y* mucho* menos* sobre* los* negativos* y* los* cognitivos.* Los* antiguos*
prácticamente* limitan* su* eficacia* a* los* signos* positivos* y* afectan* muy* poco* los* negativos* y*
cognitivos.*Con*los*atípicos*parece*que*se*gana*mayor*eficacia*sobre*los*síntomas*negativos,*si*
bien*siguen**sin*controlar*los*síntomas*cognitivos.**
*

No*hay*una*terapia*que*controle*toda*la*gama*de*síntomas.*
*
4.! ALZHEIMER"

Es*debido*a*una*degeneración"de"neuronas"corticales"y"del"hipocampo"de"tipo"colinérgico,*lo*
que* provoca* un* deterioro* en* la* memoria* y* en* la* capacidad* cognitiva* característicos* de* esta*
enfermedad.*En*este*caso*nuestro*objetivo*será*favorecer*la*transmisión*colinérgica.*
*

¿Qué* podemos* hacer* para* favorecer* la* neurotransmisión* colinérgica?* Inhibir" la"
acetilcolinesterasa,*inhibiendo*por*tanto*la*degradación*de*la*Ach,*incrementando*los*niveles*
endógenos*de*Ach.*
Para*ello*usamos*fármacos*como:*Donepezilo,*Galantamina,*Rivastigmina*o*Metrifonato.**

Estos*fármacos*provocan*una*mejoría*sintomática*de*las*tres*áreas*afectadas,*aunque*hay*gran*
variabilidad*interindividual:*
*

•! Actividades*de*la*vida*diaria.*
•! Conducta.*
•! Cognición.*
*

Sin* embargo,* no* recuperan* la* degeneración* neuronal,* de* manera* que* la* enfermedad* sigue*
estando* ahí,* y* solo* podemos* aminorar* o* retrasar* sus* síntomas.* No* previenen* el* declive*
degenerativo*del*paciente.*
*

Reacciones"adversas"de"los"inhibidores"de"la"colinesterasa:*
*

•! Debidas* al* aumento* de* la* actividad* colinérgica* en* todas* las* neurotransmisiones*
colinérgicas.*
*

•! Son*extensas*puesto*que*habrá*hiperactividad*colinérgica*en*casi*todo*el*organismo.*La*
acetilcolinesterasa*se*sitúa*en*todas*las*hendiduras*sinápticas*de*sinapsis*colinérgicas;*
los*fármacos*atraviesan*la*BHE*y*la*bloquean*allá*donde*la*encuentren,*ocasionando*en*
el*paciente*un*aumento*de*la*misma*en*todas*las*neurotransmisiones*colinérgicas.*
*

•! Náuseas,"vómitos"y"diarrea,"mareos,"dolor"abdominal,"anorexia"y"mialgias."
*

•! Son* tan* molestas* que* muchas* veces* condicionan* el* cumplimiento* por* parte* del*
paciente.*
"
Antagonista"no"competitivo"del"receptor"NMDA"del"glutamato:"
.*

Como*única*alternativa*a*estos*inhibidores*de*la*colinesterasa*central*tenemos*un*antagonista*
no*competitivo*del*receptor*NMDA*del*glutamato*que*se*llama*memantina.*
*

" 18"
Farmacología** * TEMA*5"
"
La*razón*de*bloquear*el*receptor*NMDA*es*que*se*piensa*que*su"actividad"excitatoria"puede"
contribuir" a" la" neurotoxicidad" propia* de* demencias* derivadas* tanto* del* Alzheimer* como* de*
accidentes*cerebrovasculares.*
.*

Su* acción* bloquea* la* actividad* excesiva* pero* deja* inalterada* la* función* del* glutamato* sobre*
este* receptor.* Vemos* que* se* reduce* el* ritmo* de* deterioro* clínico* en* los* pacientes* con*
Alzheimer.**
Aunque*en*un*principio*lo*parecía,*en*la*actualidad*se*cree*que*no*actúa*modificando*el*curso*
de* la* enfermedad,* sino* que* estamos* minimizando* los* síntomas* pero* no* bloqueando* el*
deterioro.*
*

" 19"
Farmacología** * TEMA*6*
!

6" FARMACOLOGÍA"DEL"SNC"II:"ANTIDEPRESIVOS"
(MANÍA)"Y"ANSIOLÍTICOS"
Sara"Calatayud" Paula"Melero"
30:9:2014" Farmacología"
Romero" Guardia"
!
ÍNDICE"DEL"TEMA:!
1.2*ANTIDEPRESIVOS*
1.1.*Inhibidores*de*la*recaptación*de*monoaminas*
1.2.*Inhibidores*de*la*MAO:*IMAO*
1.3.*Manía*
2.2*ANSIOLÍTICOS*/*HIPNÓTICOS:*
2.1.*Benzodiacepinas.*
2.2.*Buspirona.*
2.3.*Fármacos*“Z”.*
*
*
1.! ANTIDEPRESIVOS"

Se*sabe*poco*de*la*depresión,*se*desconoce*por*qué*ocurre*y*por*qué*origina*los*síntomas*que*
origina,* pero* parece* relacionarse* con* una* hipofunción* de* los* sistemas* noradrenérgico" y"
serotoninérgico"centrales.**

Los*fármacos*que*utilicemos*para*revertir*estos*estados*depresivos*intentarán*potenciar*la*
función*de*estos*2*sistemas.*Esta*es*una*teoría:*Teoría*monoaminérgica*de*la*depresión,*que*
explica*solo*parte*de*los*signos*y*síntomas*de*la*patología.**

Por* ello* se* sigue* estudiando* y* además* se* complementa*

con*una*teoría*neurotrófica*según*la*cual*en*el*cerebro*de*
una* persona* deprimida* faltan* conexiones,* lo* que* con* la*
terapia* mejora,* y* que* también* influyen* factores*
neuroendocrinos.*

Los* fármacos* de* los* que* nosotros* disponemos* sólo*

afectan* a* la* neurotranmisión* noradrenérgica* y*
serotoninérgica.* Quizá* estos* cambios* iniciales* que*
conseguimos* con* estos* fármacos* acaban* recuperando*
defectos* tróficos,* pero* su* mecanismo* de* acción* está*
centrado*en*la*serotonina*y*NA.*
*
*
¿Cómo* conseguimos* esto?* !* Tenemos* dos* grandes* grupos* de* fármacos* para* controlar* la*
depresión:*
*
•! Inhibidores"de"la"recaptación"de"monoaminas"(NA/5HT):"Inhiben*la*recaptación*de*la*
NA* y* serotonina,* al* bloquear* los* receptores* presinápticos.* Con* ellos* aumentamos* la*

! 1!
Farmacología** * TEMA*6*
!
cantidad* y* el* tiempo* que* permanece* en* esa* sinapsis* los* NT* liberados.* * Son* los* más*
importantes.*
**
A*su*vez,*tenemos*2*tipos*de*fármacos*en*este*grupo:*
*
"! ATC:"Antidepresivos"tricíclicos.*
"! ISRS:"Inhibidores"selectivos"de"la"recaptación"de"serotonina.*
*
•! Inhibidores" de" la" MAO:" Inhiben*el*metabolismo*del*neurotransmisor,*por*lo*que*con*
ellos*incrementamos*la*disponibilidad*de*NT*en*estas*neuronas."
"
"! Inhibidores"de"la"MAO:A"
"
1."1.""Inhibidores"de"la"recaptación"de"monoaminas"(NA/5HT):"
*
¿Qué" es" el" mecanismo" de" recaptación" de" los" neurotransmisores?," ¿dónde" se" ubica?," ¿qué"
cometido"tiene?"
*
Recordemos*que**tenemos*transportadores*que*se*encuentran*en*la*membrana*presináptica*y*
que* internalizan* el* neurotransmisor* que* se* acaba* de*
liberar.* De* esta* manera* finalizan* la* neurotransmisión* de*
forma* rápida* y* ahorran* neurotransmisor* (pues* éste* se*
reutiliza).*
*
En* la* figura* se* representa* una* neurona* que* es* mitad*
serotoninérgica* (izquierda)* y* mitad* noradrenérgica*
(derecha).**
*
Los* fármacos* Inhibidores* de* la* recaptación* de*
monoaminas* (NA/5HT)" bloquean" los" transportadores" de"
serotonina" y" norepinefrina" que" se" sitúan" en" la"
membrana"presináptica."
*
Si* nosotros* bloqueamos* estos* dos* neurotransportadores*
veremos* unos* niveles* más* elevados* de* las* aminas* y*
durante* un* mayor* periodo* de* tiempo* en* la* hendidura*
sináptica* donde* tendrán* entonces* capacidad* de* seguir*
estimulando*sus*receptores*postsinápticos.*
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!NET:!Norepineprhine!transporter.!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!SERT:!Serotonin!transporter.!
!
Nosotros*administramos*el*antidepresivo,*y*lo*que*tarde*en*llegar*la*molécula*a*la*terminación*
noradrenérgica,* serotoninérgica,* al* receptor* muscarínico* es* lo* que* tarda* en* producirse* el*
efecto*bioquímico*molecular*de*bloquear*el*receptor:**La"unión"a"transportador/receptores"es"
inmediata.**

! 2!
 Farmacología** * TEMA*6*
!
*

Npsicóticos Este*efecto*acompañará*a*la*farmacocinética:*mientras*haya*fármaco*en*el*SNC*habrá*bloqueo*
de*los*transportadores.*
ppp
con *
Sin* embargo,* nosotros* no* vemos* el* efecto* terapéutico* (mejoría* del* estado* de* ánimo* del*
paciente*depresivo)*hasta*223*semanas*después*de*iniciar*el*tratamiento.*
*
¿Qué*media*entonces*entre*una*cosa*y*la*otra?:**
Al* igual* que* veíamos* con* los* antipsicóticos,* en* la* depresión* el" bloqueo" inicial" de" ese"
transportador" es" necesario" pero" no" es" suficiente." * Lo* que* ocurre* después* de* ese* bloqueo*
inicial* es* que* el* encéfalo" se" adapta" y" cambia," y* son* esas* adaptaciones* a* la* acción* inicial* del*
fármaco*las*que*finalmente*determinan*que*aparezca*la*mejoría*en"el"paciente:*
*
"! Aumento*en*la*densidad*de*receptores*de*NA/5HT.*
*

"! Aumento*en*la*sensibilidad*de*los*receptores*a*la*NA/5HT.*
*

"! Reducción*en*la*expresión*y/o*actividad*de*los*transportadores*de*NA/5HT.*
*

"! Aumento* en* la* activación* de* segundos* mensajeros* en* la* neurona* postsináptica* por*
estas*aminas.*
*

"! Inducción* de* factores* neurotrópicos* que* potencian* la* neurogénesis:* Se* crean* nuevas*
células.**
*
!
!
Aquí! vemos! un! esquema! mucho! más! complejo!
de! lo! que! ocurre! en! este! tipo! de!
neurotransmisiones! en! el! que! se! marcan! los!
diferentes!lugares!de!acción:!
*
Efectos! directos:! Desensibilización! de!
receptores! presináptcos! que! puede! inhibir! la!
liberación,!y!también!una!contrarregulación!de!
la!NA!sobre!la!serotonina!y!al!contrario.!
!
Nuestra!acción!es!simple:!Vamos!a!bloquear!la!
recaptación! de! serotonina! o! NA! pero! lo!
importante! para! regular! y! devolver! la!
normalidad! al! cerebro! ocurre! después! con! los!
mecanismos!de!adaptación.!
*
!
!
!
!
!

! 3!
Farmacología** * TEMA*6*
!
!
1."1."a.""Mecanismo"de"acción"de"los"ATC"e"ISRS:""
"
Como*comentamos*antes,*los*inhibidores*de*la*recaptación*de*monoaminas*se*dividen*en*dos*
grupos:*
*
•! ATC" (Antidepresivos" tricíclicos):" Inhiben* la* recaptación* tanto* de* NA* como* de* 5HT.,*
algunos*tendrán*preferencia*por*uno*y*otros*por*el*otro*pero*todos*afectan*a*ambos*
NT* en* mayor* o* menor* medida.* Tienen* una* estructura* química* con* 3* ciclos* y* son* los*
más*antiguos.*El*prototipo*sería*la"Amitriptilina."*
*

*
*
•! ISRS" (Inhibidores" selectivos" de" la" recaptación" de" serotonina" (5HT)):* Son* fármacos*
nuevos* específicos* para* inhibir* la* recaptación* de* serotonina.* El* prototipo* sería* la*
Fluoxetina.* Tienen* algunas* ventajas* frente* a* los* ATC,* como* un* mayor* perfil* de*
seguridad,*aunque*estos*siguen*utilizándose*en*determinados*casos.*

Luego!hay!un!grupo!de!fármacos!que!están!bajo!el!epígrafe!de!“varios”!que!pueden!afectar!a!la!
recaptación!de!una!o!dos!monoaminas;!algunos!inhiben!la!recaptación!de!las!dos!pero!no!son!
tricíclicos!(no!tienen!los!mismos!efectos!segundarios)!y!otros!que!van!a!bloquear!la!recaptación!
de!serotonina!únicamente.!
Tenemos!pues!muchos!antidepresivos!diferentes.!No!se!sabe!muy!bien!qué!fármaco!es!mejor!en!
cada!caso!en!particular,!por!lo!que!se!suele!hacer!es!probar!con!uno!y!si!no!le!va!bien!cambiar!a!
otro.!
En*la*siguiente*tabla*vemos*los*fármacos*que*pertenecen*a*estos*grupos,*y*en*la*columna*de*la*
izquierda**la*preferencia*sobre*la*recaptación*de*una*amina*o*de*otra.**

! 4!
Farmacología** * TEMA*6*
!
A*su*vez*en*la*parte*derecha*de*la*tabla*vemos*que*en*diferente*grado*todos*son*capaces*de*
unirse* a* receptores* muscarínicos,* α2adrenérgicos,* serotoninérgicos,* dopaminérgicos* o*
histaminérgicos.*Esto*dará*lugar*a*efectos*secundarios.**
*

Se* cree* que* la* acción* terapéutica* se* debe* a* la* acción* inicial* de* inhibir* la* recaptacion* de*
monoaminas.*Luego*cuando*los*fármacos*se*unen*a*los*receptores*de*la*columna*de*la*derecha*
y* los* bloquean* pueden* ocasionar* reacciones* adversas* o* efectos* secundarios* que* no* serían*
deseables*la*mayoría*de*ellos.*

"
1."1."b.""Acciones"farmacológicas"de"los"ATC"y"los"ISRS:""

Acción"antidepresiva:"
*
"! No" hay" efecto" en" sujetos" sanos,* solo" en" depresivos:* Una* persona* sana* toma* un*
antidepresivo*y*no*encuentra*una*mejoría*en*el*ánimo*ni*una*respuesta*eufórica.*
*
"! No" inducen" euforia:* No* son* fármacos* euforizantes.* Estos* fármacos,* a* diferencia* de* otras*
drogas*de*abuso*no*producen*euforia,*por*tanto*no"crean"adicción.*
*
"! Eficacia"similar"para"la"mayoría"de"fármacos:*No*hay*una*gran*diferencia*entre*la*eficacia*
de*diferentes*fármacos,*puede*ir*mejor*uno**o*puede*ir*mejor*otro.*A*veces*hay*que*probar*
con*un*fármaco*y*ver*la*respuesta*y*si*en*un*mes*no*se*obtiene*respuesta*hay*que*cambiar.**
*

! 5!
Farmacología** * TEMA*6*
!
"! Diferencias"importantes"en"cuanto"a"las"reacciones"adversas"(RAM):*Este*hecho*es*el*que*
hace*que*escojamos*unos*fármacos*u*otros*dependiendo*de*cada*paciente.*
*
*

Acción"ansiolítica*(muchas*veces*depresión*y*ansiedad*van*muy*unidas):*
*

"! Los*fármacos*antidepresivos*también*se*usan*para*tratar*la*ansiedad.*
"! Parece*que*son*más*eficaces*o*efectivos*los*ISRS.*
"
Acción"sedante:"
"

"! Por"bloqueo"de"los"receptores"H1"centrales:*Si*vamos*a*las*tablas*de*arriba*podremos*
ver*cual*causa*más*sedación*según*se*una*con*más*afinidad*a*receptores*de*este*tipo.*
"
Acción"analgésica:""
"
"! Dolor" neuropático:* En* dolores* de* tipo* neuropático* que* tienen* poca* solución* con* los*
analgésicos*normales*se*utilizan*antidepresivos*para*controlar*ciertos*tipos*de*algesias.*
"
1."1."c.""Farmacocinética"y"farmacodinamia"de"los"ATC:"ISRS:"
*
"! Son*fármacos*que*se*administran*por*vía"oral.*
*
"! Se*absorben"bien"por*el*tracto*digestivo."
"
"! Sufren*fenómeno*de*primer"paso*porque*se*metabolizan"en"el"hígado,*lo*cual*reduce*
de*forma*significativa*su*biodisponibilidad.*!
!
1."1."d.""Interacciones"de"los"ATC:"ISRS:"
"
"! Cambio*en*el"metabolismo:"Citocromo"P:450."
"! Cambio*en*la"distribución:"Proteínas"plasmáticas."
"
Interacciones"farmacocinéticas:"
Cambio"en"el"metabolismo:""
*
Es* importante* el* metabolismo* hepático* de* estos* fármacos* porque* en* el* hígado* desarrollan*
distintos*tipos*de*interacciones:*Hay*fármacos*que*modulan*o*modifican*la*dotación*enzimática*
del*Citocromo*P2450,*y*también*hay*fármacos*que*inhiben*la*actividad*de*estos*enzimas,*con*lo*
cual*modificarán*a*su*vez*el*metabolismo*de*los*demás*fármacos*que*se*metabolicen*por*estas*
enzimas.*Este*es*el*caso*de*los*antidepresivos:*
*
"! Su* metabolismo* es* sensible* a* inductores* de* enzimas* Citocromo* P2450:* El**
metabolismo*de*los*antidepresivos*se*puede*potenciar*si*hay*coadministración*de*
fármacos* inductores* * de* las* enzimas* del* Citocromo* P2450* como* por* ejemplo* el*
fenobarbital.**
*
"! Se*puede*disminuir*el*metabolismo*de*los*antidepresivos*por*fármacos*que*inhiben*
la*actividad*de*estos*enzimas*como*ser*la*cimetidina.*
*

! 6!
Farmacología** * TEMA*6*
!
"! Además* ellos* mismos,* algunos* de* los* ISRS,* pueden* inhibir* enzimas* del* citocromo*
reduciendo*el*metabolismo*de**fármacos*bastante*usuales*(ATC,*antiarrítmicos,*β2
bloqueantes…).*
!
AMPLIACIÓN!WIKIPEDIA:!CITOCROMO!P450!
Es! importante! definir! ahora! al!citocromo' P450!! (CYP:)! es! una! enorme! y! diversa! superfamilia!
de!hemoproteína.!Las!proteínas!del! citocromo! P450! usan! un! amplio! rango! de!
compuestos!exógenos!y!endógenos! como!sustratos!de! sus! reacciones! enzimáticas.! Por! lo!
general! forman! parte! de! cadenas! de! transferencia! de! electrones! con! multicomponentes,!
denominadas! sistemas! contenedoras! de! P450.! La! reacción! más! común! catalizada! por! el!
citocromo! P450! es! una!reacción! monooxigenasa,! es! decir,! la! inserción! de!
un!átomo!de!oxígeno!molecular!(O2)!en!un!sustrato!orgánico!(RH)!a!la!vez!que!el!otro!átomo!de!
oxígeno! es! reducido! a!agua.! Los! CYP! en! el! hombre! son! proteínas! asociadas! a! las!membranas!
citoplasmática,!mitocondrial!y!del!retículo!endoplásmico,!donde!actúan!metabolizando!cientos!
de! sustancias!endógenas!y! exógenas.! El! CYP! constituye! el! mayor! complejo! enzimático!
involucrado! en! el! metabolismo! de! los! fármacos! en! nuestro! organismo,! al! jugar! un! papel!
fundamental! en! la!fase! oxidativa!del! metabolismo!(conocida! como! fase! I).! Algunos! de! estos!
fármacos!tienen!la!capacidad!de!aumentar!o!disminuir!la!actividad!de!las!enzimas!(fenómenos!
conocidos! como!inducción! enzimática!e! inhibición,! respectivamente).! Esto! tiene! una!
trascendencia! fundamental! en! la! valoración! de! las! interacciones! de! fármacos! entre! sí.! Si,! por!
ejemplo,! un! fármaco! inhibe! la! enzima! que! degrada! a! un! segundo! fármaco,! en! presencia! de!
ambos! el! segundo! fármaco! aumentará! sus! niveles! en! sangre! y,! subsiguientemente,! las!
posibilidades! de! dar! patología! por!sobredosis.! De! forma! inversa,! si! lo! que! hace! es! inducir! el!
metabolismo,!las!concentraciones!del!segundo!fármaco!disminuirán,!estando!por!debajo!de!los!
niveles!terapéuticos.!
"
Los" antidepresivos" son" muy" afines" a" las" proteínas" plasmáticas,* por* lo* que* puede* haber*
fenómenos*de*competencia*con*otros*fármacos:*
*
•! Los* antidepresivos* pueden* ser* desplazados* de* las* proteínas* plasmáticas* por*
fármacos*como*fenitoína,*aspirina,*fenotiazinas,*y*otros.*
*
•! Los* antidepresivos* pueden* desplazar* a* otros* fármacos* de* las* proteínas*
plasmáticas.**
*
"! Ej:* Anticoagulantes* orales:* si* un* paciente* necesita* anticoagulantes* y* yo*
me* paso* con* la* dosis* de* antidepresivos,* los* antidepresivos* desplazarán*
los* anticoagulantes,* quedando* estos* últimos* libres* en* plasma* con* el*
consiguiente* riesgo* de* hemorragia.* Si* por* el* contrario,* yo* estipulo* una*
dosis*de*anticoagulantes*acorde*a*los*antidepresivos*que*el*paciente*está*
tomando*y*el*paciente*no*se*toma*su*dosis*de*antidepresivos,*se*unirán*
más*anticoagulantes*a*las*proteínas*plasmáticas*corriéndose*el*riesgo*de*
generarse*trombos.*
*
En!la!siguiente!tabla!aparecen!distintos!fármacos!y!el!tipo!de!interacción!que!se!produce.!No!se!
desarrolló!en!clase.!

! 7!
Farmacología** * TEMA*6*
!
*

*
*
Esto*que*hemos*visto*son*interacciones*de*tipo"farmacocinético,*ya*que*hay*un*cambio*en*el*
metabolismo*o*en*la*distribución*del*fármaco.**
*
También*pueden*inducir"interacciones"de"tipo"farmacodinámico:"
*
Con"fármacos"que"van"en"su"mismo"sentido:*Tanto*los*ATC*como*los*ISRS*interaccionan*con*el*
otro*grupo*de*antidepresivos,*es*decir*que*potencian*la*acción*de*los*IMAO*(inhibidores*de*la*
monoamina*oxidasa)*con*lo*cual*se*pueden*producir*efectos"neurotóxicos,*e*incluso*provocar*
un* síndrome" serotoninérgico,* el* cual* en* algunos* casos* puede* ser* mortal.* Esta* es* una*
asociación*contraindicada,*no*se*pueden*administrar*los*dos*a*la*vez;*si*se*quiere*cambiar*de*
terapia*hay*que*esperar*un*tiempo*y*saber*que*no*están*interfiriendo.**
*
Los!síntomas!varían!de!leves!a!mortales:!Tríada'de'efectos:!
!
"! Cognitivos:!delirio!y!coma.!
"! Autónomos:!hipertensión,!taquicardia!y!diaforesis.!
"! Somáticos:!mioclonías,!hiperflexia!y!temblores.!
"
Con"elementos"depresores"centrales:*por*ejemplo,*los*ATC"potencian"fuertemente"los"efectos"
del"alcohol*pudiendo*provocar*la*muerte*por*depresión*respiratoria.*
*

1."1."e.""RAM"de"los"ATC"y"los"ISRS:*
*
•! El* bloqueo" muscarínico* que* nos* daría* efectos" anticolinérgicos* (ya* estudiados* en* el*
sistema* nervioso* vegetativo).* Son* todas* aquellas* funciones* que* dependen* del* estímulo*
parasimpático,*muy*variadas*por*todo*el*organismo.*Ejemplos:*piel*y*boca*seca,*dificultad*
en*micción*y*tránsito*digestivo,*entre*otros.*
*

! 8!
Farmacología** * TEMA*6*
!
•! El*bloqueo"α"adrenérgico*nos*puede*provocar*hipotensión"ortoestática.*Tendremos*una*
vasodilatación"(ya*que*la*estimulación*de*los*receptores*alfa*provoca*vasoconstricción),*y*
veremos*por*tanto*fenómenos*de*hipotensión.*
*
•! El*bloqueo"del"receptor"H1"(receptor*1*de*la*histamina)*inducirá*sedación"por*su*acción*a*
nivel*del*SNC*(los*antihistamínicos*dan*sueño,*son*hipnóticos).*
*
*

*
*
RAM:!Todos*los*fármacos*pueden*tener*eficacia*parecida,*pero*la*diferencia*se*marca*a*nivel*de*
los*efectos*adversos.**
¿Cuáles*van*a*tener*más*reacciones*adversas?*Los*más*inespecíficos.*
*

*
*
Si*recordamos*esta*tabla*vemos*todas*las*moléculas*que*pueden*afectarse*por*estos*fármacos*
y* se* observan* muchos* más* signos* positivos* en* la* parte* superior* (ATCs)* que* en* la* inferior*
(ISRSs).*Hay*muchos*más*signos*positivos*en*la*parte*superior*que*en*la*inferior.*Entonces,*esos*

! 9!
Farmacología** * TEMA*6*
!
efectos"adversos*que*dependen*del*bloqueo*de*esos*otros*receptores*se*dan*mucho*más*con*
los*ATC*que*con*los*ISRS.*
"
Los"ATC"tienen"como"efectos"secundarios:*
*
•! Hipotensión" postural" (ortostática):* Al* bloquear* los* receptores* α* y* producirse*
vasodilatación.*
*
•! Arritmias:*Disminuye*la*recaptación*de*la*NA,*por*tanto*aumenta*la*NA.*
*
•! Efectos"anticolinérgicos:*Porque*bloquean*los*receptores*muscarínicos*(bloqueo*de*la*
regulación* parasimpática:* sequedad* de* mucosas* y* piel,* retención* urinaria,*
estreñimiento,* visión* borrosa…;* a* nivel* del* SNC:* desorientación,* delirios* y*
alucinaciones).*
*
•! Sedación*por*bloqueo*del*receptor*H1*a*nivel*central."
"
•! Confusión" y" pérdida" de" memoria:* Sobre* todo* en* primera* fase,* hasta* que* aparece* el*
efecto*terapéutico.*No!se!sabe!el!porqué!de!este!efecto.*
*
•! Ganancia"de"peso.*No!se!sabe!el!porqué!de!este!efecto.*
*
•! Disfunción"sexual.*No!se!sabe!el!porqué!de!este!efecto.*
"
Los"ISRS"tienen"efectos"secundarios"limitados"al"sistema"digestivo"y"al"sexual:"
*
•! Molestias" gastrointestinales,* diarrea,* náuseas:* Debido* a* la* implicación* de* la*
serotonina* en* la* regulación* de* la* motilidad* del* tracto* digestivo* y* el* mecanismo* del*
vómito.*
*
•! Disfunción" sexual:* pérdida* de* libido,* disfunción* eréctil,* anorgasmia,* retraso* en* la*
eyaculación.*Estos*síntomas*son*más*acentuados*que*los*provocados*con*los*ATC.**
*
En*la*siguiente*tabla*se*encuentra*especificado*el*grado*en*que*ocasionan*efectos*secundarios*
los* diferentes* fármacos.* Vemos* reflejada* la* diferencia* en* el* perfil* de* efectos* adversos* desde*
los*primeros**(tricíclicos)*a*los*segundos*(ISRS).*
*

! 10!
Farmacología** * TEMA*6*
!

1."1."f.""Sobredosis"(ATC":"ISRS):"

Otra*consideración*importante*comparando*estos*dos*grupos*de*fármacos*es*que*un*paciente"
con"depresión"tiene"tendencia"al*suicido.*Si*un*paciente*se*está*tratado*tendrá*antidepresivos*
en*casa*pero*se*intenta*que*no*los*tenga*en*gran*cantidad*para*que*no*intente*suicidarse*por*
sobredosis*con*ellos.*Si*esto*ocurre*la*sobredosis*de*ATC*es*más*grave*que*de*ISRS.*Con*los*ISRS*
necesitas*mucha*más*dosis*para*provocar*la*muerte.*
*
Sobredosis"ATC:""
"
•! Toxicidad*cardiovascular:*Hipertensión,*arritmias*que*pueden*ser*letales.*
•! Toxicidad*neurológica.*
•! Depresión*respiratoria.*
•! Coma.*
Si*esto*se*combina*con*alcohol*se*potencia*la*gravedad*de*la*situación.*
*
Sobredosis"ISRS:""
"
•! Sobredosis* de* hasta* 30* veces* la* dosis* habitual* pueden* causar* síntomas* mínimos:*
Somnolencia,*temblores,*náuseas,*vómitos.**
•! Dosis* mayores* pueden* dar* mayor* sintomatología,* pero* tampoco* muy* peligrosa:*
Convulsiones,*afectación*de*la*conciencia.*

! 11!
Farmacología** * TEMA*6*
!
*
1."2.""Inhibidores"de"la"MAO:"IMAO:"
*
Tenemos* una* segunda* opción* que* era* más*
importante* en* el* pasado* pero* que* ha* sido**
relevada* a* un* segundo* plano* por* los* nuevos*
fármacos*(ATC*e*ISRS).*Son*los*inhibidores*de*la*
MAO.*
La* MAO* (monoaminooxidasa)* es* la* enzima*
responsable* de* la* degradación* de* las*
monoaminas.*
*
Hay*dos*isoformas:*MAO2A*y*MAO2B:*
*
•! La* MAO:A" es* la* que* metaboliza*
adrenalina,*noradrenalina,*serotonina*y*
dopamina.**
•! La* MAO:B* * que* metaboliza* tiramina* y*
dopamina.*
*
Con* esta* terapia* queremos* inhibir* la*
degradación* de* la* noradrenalina* y* serotonina,*
cuya*enzima*responsable*es*la*MAO:A.*
"
"
"
Por"un"lado"tenemos"fármacos"inhibidores"irreversibles"de"ambas"enzimas,"de"MAO:A"y"de"
MAO:B:*
•! Iproniazida"
•! Isocarboxazida"
•! Fenelzina"
•! Tranilcipromina"
•! Pargilina*
*
Por"otro"lado,"hay"dos"fármacos"específicos"de"MAO:A:"
"
•! Clorgilina"(irreversible)"
•! Moclobemida"(reversible)"
*
*
También* hay* fármacos* específicos* inhibidores* de* MAO2B* (degrada* la* dopamina):* como* la*
Seleglina*que*vimos*en*el*tratamiento*del*Párkinson.*
*
Nos*interesa*el*bloqueo*de*la*MAO2A*que*es*la*que*metaboliza*noradrenalina*y*serotonina,*que*
se*ven*reducidas*en*la*depresión.**

! 12!
Farmacología** * TEMA*6*
!
Los*fármacos*inhibidores"irreversibles"hacen*que*haya*un*efecto*de*una*duración"muy"larga,*
de*semanas,*porque*al*unirse*de*forma*irreversible*a*las*MAO2A*que*hay*en*la*célula,*hasta*que*
no*se*genere*nueva*MAO2A*durará*el*efecto.**
*
Mientras* que* el* único* inhibidor* reversible" de* la* MAO2A,* la* moclobemida,* tiene* una" acción"
breve.*
"
1."2."a.""Interacciones"de"los"IMAO"con"alimentos"y"muchos"fármacos:"
*
Las* RAM* no* son* lo* que* más* limita* el* uso* de* estos* fármacos* sino* sus* interacciones.* No* solo*
interaccionan*con*otros*fármacos*donde*es*más*fácil**de*controlar*regulando*la*terapia*para*
que* no* coincidan,* sino* que* también* lo* hacen* con* alimentos,* lo* que* es* mucho* más* difícil* de*
controlar.*
"
Interacciones"con"alimentos:"
*
Se*trata*de*una*interacción*farmacodinámica.*Interaccionan*con*aquellos*alimentos*que*tienen*
tiramina," que" es" un* simpaticomimético" indirecto* (simpaticomimético=* imita,* favorece* al*
simpático;* acción* indirecta=* no* actúa* directamente* sobre* el* receptor* sino* que* modula* la*
neurotransmisión).*
Se* encuentra* en* cantidades* significativas* en* productos* como* el* queso* curado,* hígado,*
embutidos,*higos,*chocolate,*vino,*cerveza*y*muchos*otros.**
*
Entonces,* si* los* pacientes* que* están* tratados* con* un* IMAO* comen* este* tipo* de* alimentos*
pueden*tener*una*reacción"hipertensiva"grave,"porque*el*fármaco,*al*inhibir*la*degradación*de*
NA,*está*potenciando*en*gran*medida*la*acción*de*la*tiramina*(que*va*a*estimular*la*liberación*
de*catecolaminas)*contenida*en*ellos.**
*
Esto*es*un*claro*inconveniente*para*utilizar*estos*fármacos*ya*que*el*paciente*tiene*que*estar*
pendiente*de*su*terapia**y*de*lo*que*puede*comer*o*no.*
"
Interacciones"con"muchos"fármacos:""
!
Las* interacciones* más* significativas* de* los* IMAO* se* observan* con* los*simpaticomiméticos" de*
acción*indirecta:**
*
•! Aumenta"la"acción"de"simpaticomiméticos"indirectos.*Por*ejemplo*interacciona*con*la*
efedrina,* se* utiliza* como* descongestionante* nasal* porque* ahí* lo* que* hace* es* liberar*
noradrenalina*y*con*eso*vasoconstreñir.**
*
•! Interacciona* con* los" ATC" y* con* los" ISRS,* pudiéndose* producir* un* síndrome*
serotoninérgico*(ya!visto).*
*
•! Reduce*el*metabolismo*de*varios*fármacos:*anestésicos*generales,*sedantes,*alcohol,*
antihistamínicos,*anticolinérgicos,*analgésicos*opioides,*entre*otros.*

! 13!
Farmacología** * TEMA*6*
!
*
1."2."b.""Reacciones"adversas"de"los"IMAO:"
*
•! Hipotensión" postural:* No* se* entiende* por* qué* ocurre,* ya* que* realmente* hay* más*
catecolaminas*y*cabría*esperar*una*hipertensión.*
*
•! Hiperestimulación" central:" Por* su* acción* farmacodinámica:* Temblor,* excitación,*
insomnio,*inquietud.*
*
1."2."c.""Aplicaciones"terapéuticas"de"las"IMAO:"

Todas*estas*interacciones*y*RAM*hacen*que*se*convierta*en*una*terapia*de*segunda*línea*y*se*
utilice*solo*en*aquellos*casos*que*no*se*han*conseguido*controlar*con*los*fármacos*anteriores*
que*son*más*seguros*(Depresión*refractaria*a*ATC*u*otros*antidepresivos).*
"
1."3.""MANÍA:"
"
Tratamiento"de"la"Manía:""
*
Algunos* pacientes* con* depresión* alternan* las* fases* depresivas* con* fases* maniacas*
(hiperexcitados,*positivos,*con*un*entusiasmo*voraz…).**
Estos*pacientes*se*pueden*tratar*con*diferentes*fármacos*a*criterio*del*especialista,*como*los*
antipsicóticos.*Pero*hay*un*fármaco*que*es*específico*de*esta*afectación:*el"Litio*(Ion!parecido!
al!sodio).*
El*Litio*se*utiliza*en*la*profilaxis"y"tratamiento"de"la"psicosis"maniacodepresiva,*aunque*no*se*
sabe*muy*bien*cuál*es*el*mecanismo*por*el*que*actúa.**
*
Se*trata*de*un*fármaco*difícil"de"manejar*debido*a*que*es*tóxico*y*tiene*una*farmacocinética*
complicada.*Esto*nos*obliga*a*monitorizar*los*niveles*plasmáticos.*
"
Toxicidad:**
*
Tiene* un* estrecho" margen" terapéutico" de" 0,5:1" mmol/l.* Recordemos! que! el! margen!
terapéutico!está!marcado!por!la!concentración!mínima!eficaz!y!la!concentración!mínima!tóxica,!
es!decir,!marca!el!rango!de!concentraciones!en!el!que!podemos!obtener!eficacia!sin!toxicidad.!
En!este!caso,!solo!el!doble!de!la!concentración!mínima!eficaz!está!causando!toxicidad."
"
Farmacocinética"complicada:"
"
•! Diferencias"interindividuales"en*cuanto*a*la*capacidad*de*absorción"de*cada*individuo:*
De*un*paciente*a*otro*la*biodisponibilidad*puede*variar*de*forma*significativa.*
*
•! Semivida" biológica" larga,* con* lo* cual* los* niveles* estables* tardan* en* alcanzarse.* El*
tiempo* que* se* tarda* en* * alcanzar* los* niveles* estables* (normalmente* 5* semividas)*
depende*de*la*semivida*biológica,*por*lo*que*en*este*caso*será*bastante.**
* *

! 14!
Farmacología** * TEMA*6*
!
•! Eliminación"renal:*La*cantidad*de*Na+*en*el*organismo*modula*la*cantidad*de*litio*que*
acumulamos.*El*litio*y*Na+*son*parecidos,*si*varían*las*cantidades*endógenas*de*Na+*se*
afecta* la* farmacocinética* del* litio.* Con* carencia* de* Na+* (hiponatremia)* retendremos*
litio.*También*algunos*fármacos*como*los*AINES*y*los*diuréticos*provocan*retención*de*
litio.*
"
Reacciones"adversas"de"la"terapia"con"Litio:'''
!

Incluso* con* niveles* terapéuticos* normales* de* Litio* en* sangre* las* reacciones* adversas* son*
abundantes* y* frecuentes:* Náuseas,* diarrea,* poliuria,* polidipsia,* confusión* mental,* temblor* y*
otras.*
Si* hay* hiponatremia* éstas* se* acentuarán,* sobre* todo* si* la* hiponatremia* es* debida* a*
insuficiencia*renal,*dieta*pobre*en*Na+,*diuréticos.**
*
Cuando*llegamos*a*la*intoxicación*(nos*pasamos*de*niveles*plasmáticos*de*forma*significativa)*
tenemos* un* síndrome* que* puede* acabar* siendo* muy* grave* con:* Vómitos,* diarrea* profusa,*
temblor*burdo,*ataxia,*coma,*convulsiones,*arritmia*incluso*podría*llegar*a*causar*la*muerte.*
*
Por* tanto* concluimos* que* se* trata* de* un* fármaco* eficaz* para* tratar* las* fases* de* manía* y*
prevenirlas,*pero*de*difícil*control.**
*

2."ANSIOLÍTICOS"/"HIPNÓTICOS:"

Ante*un*trastorno*de*ansiedad*se*utilizan*antidepresivos,*pero*además*se*utilizan*fármacos*con*
actividad*específica*sobre*la*ansiedad*que*son*las*benzodiacepinas*y*la*buspirona.*

Vamos*a*ver*los*siguientes*fármacos:*

! 15!
Farmacología** * TEMA*6*
!
2.1."Benzodiazepinas:"
*
Tienen*utilidad*tanto*como*ansiolíticos*como*hipnóticos.*
*
Las*benzodiacepinas*actúan*sobre*el*receptor*GABA2A*de*forma*que*lo*que*hacen*es*facilitar"la"
neurotransmisión"gabaérgica.**
*
El*receptor*gabaérgico*es*un*receptor*ionotropo*que*activado*
por* el* GABA" abre" el" canal" de" Cl:* y* media* la* transmisión"
inhibidora*rápida*del*sistema*nervioso*central.*
*
Este*receptor*ionotropo*tiene*también*un*lugar*de*unión*para*
las*benzodiacepinas*que*no*es*el*lugar*de*unión*del*GABA.**
Ese*lugar"de"unión"de"las"benzodiacepinas"es*modulador,*es*
decir,* las* benzodiacepinas* no* tienen* capacidad* de* abrir* el*
canal,*lo*que*sí*que*hacen*es*favorecer*que*lo*haga*el*GABA,*
porque* las* benzodiacepinas* al* unirse* a* su* lugar* de* unión*
incrementan" la" afinidad" del" GABA" por" su" receptor"
favoreciendo" su" unión* y* por* tanto* la* neurotransmisión*
inhibidora.*Lo*hacen*prácticamente*en*todo*el*neuroeje.*
*
De* esta* forma* apagamos* la* actividad* cerebral,* produciéndose* la* ansiolisis,* la* sedación* y* la*
hipnosis.**
"
Acciones"farmacológicas"y"aplicaciones"terapéuticas:"
*
•! Ansiolíticos:*Reducen*la*tensión*emocional*y*los*síntomas*somáticos*incrementando*el*
rendimiento*de*la*persona.*
•! Sedantes.*
•! Hipnóticos.*Provocamos*somnolencia,*disminuye*el*tiempo*de*latencia*hasta*el*sueño,*
incrementan* la* duración* del* sueño,* disminuyen* el* número* de* despertarese* e*
incrementan*la*duración*total.**
Con* respecto* a* la* estructura* se* ven* cambios,* parece* que* se* reduce* la* duración* del*
sueño*REM*y*las*fases*más*profundas*(fases*3*y*4)*y*en*cambio*se*incrementa*la*etapa*
2.**
Esto* en* principio* no* es* bueno,* porque* la* estructura* del* sueño* no* se* debe* alterar*
puesto*que*está*“diseñada”*para*hacernos*descansar*lo*máximo*posible.*Sin*embargo*
los*pacientes*que*toman*benzodiacepinas*se*levantan*asegurando*estar*descansados.**

! 16!
Farmacología** * TEMA*6*
!
*

*
*
•! Miorrelajantes:*Se*han*utilizado*mucho*tiempo*para*reducir*contracturas*y*demás.**
•! Amnésicos:* Útiles* en* anestesia.* Generan* amnesia* anterógrada,* es* decir* que* el*
paciente* puede* no* recordar* cosas* que* han* ocurrido* mientras* el* paciente* ha* estado*
bajo*el*efecto*de*las*benzodiacepinas.*
•! Anticonvulsionantes.*
*
Todas* estas* acciones* las* hacen*
prácticamente* todas* las* benzodiacepinas,*
no* hay* grandes* diferencias* entre* unas* y*
otras*en*la*capacidad*de*llevar*a*cabo*estos*
efectos.* Pero* sí* que* es* verdad* que* algunas"
tienen" más" especificidad" por* unas*
actividades*que*por*otras.*
*
"
Farmacocinética:""
*
MUY"IMPORTANTE.*Lo*que*sí*que*las*diferencia*mucho*son*sus*perfiles"fármacocinéticos,*y*a*
ellos* hay* que* atender* mucho* a* la* hora* de* seleccionar* una* u* otra* dependiendo* de* lo* que*
busquemos*en*cada*caso.*
Así*vemos*que*a*las*benzodiacepinas*podemos*clasificarlas*en"4"categorías"según"su"semivida"
biológica:*

! 17!
Farmacología** * TEMA*6*
!

En* esta* otra* tabla* vemos* las* semividas* de* más* principios* activos* y* vemos* como* las* cifras* se*
elevan*de*forma*muy**significativa*con*algunos*de*ellos*llegando*hasta*las*100*hs.*lo*que*puede*
marcar* mucho* la* utilidad* y* el* uso* de* un* fármaco* con* respecto* a* otro* por* consideraciones*
farmacocinéticas:*

*
Son* fármacos* muy* liposolubles" (si! un! fármaco! accede! al! SNC! atravesando! la! BHE! se! le! debe!
suponer! liposolubilidad)! por* lo* que* se* absorben* muy* bien* por* vía" oral,* aunque* también* se*
administran*a*veces*por*vía*venosa.**
*
Atraviesan"muy"bien"las"BHE,*y*lo*hacen*de*forma*muy*rápida,*por*lo*que*la*mayoría*actúan*de*
forma*casi*inmediata*por*lo*liposolubles*que*son.*
*
Esa*liposolubilidad*hace*que*tengan*afinidad*por*otro*tejido*como*es*la*grasa"corporal*donde*
se*acumulan,*lo*que*hace*aumentar*el*volumen*de*distribución*de*forma*muy*significativa,*y*
podremos* ver* fenómenos* de* redistribución* y* movimiento* entre* compartimentos* y*
normalmente* su* farmacocinética* sigue* un* modelo" bi/tricompartimental* (farmacocinética!
compleja,!lo!veremos!en!prácticas).!
!
Todo*esto*puede*provocar*una*discrepancia*entre*la*semivida*biológica*y*el*efecto*terapéutico.*

! 18!
Farmacología** * TEMA*6*
!
Otro*elemento*farmacocinético*que*puede*diferenciarlas*y*que*nos*puede*ayudar*a*seleccionar*
una* u* otra* es* el* metabolismo.* Todas* se* metabolizan" por" el" hígado,* la* mayoría* de* ellas*
necesitan* reacciones" de* fase" 1" que* las* hagan* más* polares* en* el* microsoma* hepático* y* esos*
metabolitos*que*generan*ya*conjugado"con*ácido"glucurónico*pueden*abandonar*el*organismo*
por*la*orina.**
*
Sin*embargo*hay*algunas*de*ellas*que*no*necesitan*estas*reacciones*de*fase*1,*sino*que*solo*
conjugándose*con*el*ácido*glucurónico*se*pueden*excretar.**
*
Este* metabolismo* hepático* se* ve* afectado* obviamente* en* los* enfermos* hepáticos,* pero*
también* es* muy* importante* en* los* ancianos* y* también* si* estamos* tratando* con* inhibidores*
metabólicos*que*inhiban*las*enzimas*del*citocromo*P2450*y*tendrán*dificultades*para*realizar*
las*reacciones*de*fase*1.*En*estos*casos*tendríamos*que*reducir*la*dosis,*seleccionar*aquellos*
fármacos*que*no*requieren*transformación*metabólica*y*los*fármacos*con*menor*tendencia*a*
la*acumulación,*porque*vamos*a*tener*una*acumulación*dificultada.*
*
Y* otra* cosa* que* hay* que* tener* en* cuenta* respecto* a* todas* estas* vías* metabólicas* es* que*
muchas*de*ellas*generan*nordazepam*que**es*un*metabolito*activo*con*semivida*muy*larga*(60*
hs.)*lo*que*prolongara*mucho*la*acción*del*fármaco*inicial.*
*

! 19!
Farmacología** * TEMA*6*
!
Dedicaremos' parte' de' una' práctica' a' hablar' de' la' farmacocinética' de' las' benzodiacepinas.!
Las!siguientes!diapositivas!las!pasa.!

! 20!
Farmacología** * TEMA*6*
!
Reacciones"adversas"de"las"benzodiacepinas:*
*
•! Somnolencia,*confusión,*amnesia,*incoordinación*motora*(importante*si*el*paciente**va*
a*conducir*o*usar*maquinaria*pesada).*
*
•! La* acción* depresora* central* se* potencia* con* otros* receptores* como* por* ejemplo* el*
alcohol*o*los*antihistamínicos.* antidepresivos
*
•! En* ocasiones* se* ven* respuestas* paradójicas:* El* paciente* en* lugar* de* tranquilizarse*
muestra* una* conducta* agresiva* u* hostil* en* el* período* que* tarda* en* * manifestarse* la*
acción*ansiolítica*o*sedante.*
*
Contraindicaciones"de"las"benzodiacepinas:*
*
•! Insuficiencia*respiratoria*grave.*Aunque!no!afectan!mucho!a!la!respiración!si!hay!una!
afección!significativa!puede!verse!comprometida!la!respiración.*
•! Síndrome*de*apnea*del*sueño.*
•! Insuficiencia*hepática*grave.*
*
Sobredosis"de"benzodiacepinas:"
*
Si*se*toma*una*sobredosis*de*benzodiacepinas*de*forma*aislada,*es*decir,*sin*acompañarlas*de*
nada*más,*es*muy*difícil*causar*la*muerte**solo*con*benzodiacepinas.**
Si*solo" se" utilizan" benzodiacepinas*el*paciente*puede*mostrar*un*sueño" prolongado*pero*no*
se*ponen*en*peligro*ni*la*función*respiratoria*ni*la*función*cardiovascular."Esto*sí*que*ocurre*si*
las*mezclas*con*otros*depresores*como*el*alcohol,*lo*cual*es*muy"peligroso.*
*
La*ventaja*que*tienen*las*benzodiacepinas*es*que*hay*un*antagonista*que*podría*controlar*su*
intoxicación,**el*flumazenil.*NOFLUOXETINAEsoesUNISRS
*
Quizás*el*problema*más*importante*del*uso*de*benzodiacepinas*es*que*se*desarrolla*tolerancia*
y*dependencia.*
*
Tolerancia:*MUY"IMPORTANTE*
"
•! Cada"vez"se"necesitan"dosis"mayores*a*las*anteriores*para*inducir*un*mismo"efecto.*
*
•! Se*presenta*con*todas*las*benzodiacepinas.*
*
•! Se*desarrolla*más*rápido*para*la*acción*hipnótica*que*para*la*ansiolítica.*
*
Dependencia:"
"
•! Dependencia* significa* que* no" puedes" funcionar" sin" ella.* Depende* del* fármaco* para*
sentirse*normal.*
*
•! Cuando*se*detiene*su*administración*tras*un*periodo*prolongado*aparece*un*síndrome*
de*abstinencia*que:*
*

! 21!
 Farmacología** * TEMA*6*
!
"! Aparecerá* en* un* 35%* de* los* pacientes* que* han* estado* tratados* durante* más*
de*un*mes*con*benzodiacepinas.*
*
"! Es* más* evidente,* es* decir,* los* que* más* dependencia* causan* son* las**
benzodiacepinas*de*mayor*potencia*y*menor*duración*como*el*trizolam.*
*
"! Puede* resultar* difícil* distinguir* entre* el* síndrome* de* abstinencia* y* la*
reaparición*del*cuadro*de*ansiedad*que*padecía*anteriormente*el*paciente.*
*
La* prescripción* intermitente* y* con* dosis* bajas* de* benzodiacepinas* minimiza* ambos*
fenómenos.*
*
Manifestaciones"del"síndrome"de"abstinencia:"Ni!lo!lee!si!quiera.!
*
Siguiendo*un*uso*de*dosis*moderado:*
*
"! Ansiedad,*agitación.*
"! Sensibilidad*incrementada*a*la*luz*y*al*sonido.*
"! Parestesias,*sensaciones*extrañas.*
"! Calambres*musculares.*
"! Tirones*mioclónicos.*
"! Disfunción*del*sueño.*
"! Mareos.*
*
Siguiendo*un*uso*de*dosis*altas:*
*
"! Convulsiones.*
"! Delirio.*
*
2.2."Buspirona"(Ipsapirona,"Gepirona):"
*

*
*
Es*la*alternativa*a*las*benzodiacepinas.**
*
•! Son*ansiolíticos*pero*no*tienen*acción*hipnótica.*
*
•! De*su*mecanismo*de*acción*solo*sabemos*que*es*agonista*parcial*del*receptor*52HT1A.*
*
•! Tiene* una* eficacia* parecida* a* las* benzodiacepinas* en* cuanto* a* su* efecto* ansiolítico* pero*
tiene* una* * característica* que* la* diferencia* mucho* de* ellas* y* es* que* no* * tiene* una* acción*
Antidepresivos
inmediata,* sino* que,* como* ocurre* con* los* antidepresivos* y* con* los* antipsicóticos," la"
antipsicóticos

y www mejoría" se" ve" unos*días" a" semanas*después*de*iniciar*la*terapia*por*lo*que*no*es*útil*en*

! 22!
Farmacología** * TEMA*6*
!
estado* agudo* de* ansiedad.* Además* debido* a* esto* los* pacientes* prefieren* las*
benzodiacepinas*porque*notan*un*alivio*inmediato.**
*
•! Tiene* menos* efectos* adversos* que* las* benzodiacepinas:* Náuseas,* obnubilación,* cefalea,*
inquietud*y*disforia.*
*
•! No* tiene* acción* anticonvulsivante,* ni* miorrelajante* (por* lo* que* no* causan* sedación* ni*
incoordinación*motora).*
*
•! No* interactúan* con* el* alcohol* ni* otros* depresores* SNC* y* no* inducen* dependencia* o*
síndrome*de*abstinencia*por*lo*que*no*llevan*al*abuso.*
Por*tanto*la*buspirona*tiene*ventajas*en*pacientes*con*antecedentes*de*abuso*de*alcohol*o*
si* ejercen* actividades* donde* la* coordinación* psicomotora* es* importante:* conductores,*
manipuladores*de*maquinaria,etc.*
*
Por*tanto*son*fármacos*bastante*buenos*pero*su*acción*lenta*hace*que*los*pacientes*prefieran*
las*benzodiacepinas.*
*
2.3."Fármacos"“Z”:"Zopiclona,"Zolpidem,"Zaleplón."
*

Son* los* últimos* fármacos* que* se* han* incorporado* para*

controlar* el* insomnio.* Son* hipnóticos* sin* actividad*
antiepiléptica,*ansiolítica*o*miorrelajante.*

Químicamente* no* se* parecen* a* las* benzodiacepinas,* sin*

embargo* comparten* su* receptor* por* lo* que* podemos* decir*
que* el* mecanismo* de* acción* es* análogo* al* de* las*
benzodiacepinas.* Específicos* de* una* isoforma* del* receptor*
GABAA* (con* subunidad* α1)* causa* por* la* cual* solo* presentan*
acción*hipnótica.*

*
•! Reducen*el*tiempo*para*quedarse*dormido*e*incrementan*la*duración*del*sueño*sin*afectar*
apenas*a*la*estructura*del*sueño.*Mejor!que!benzodiacepinas!en!este!aspecto.*

! 23!
Farmacología** * TEMA*6*
!
*
*
*
*
*
*
*
"
"
"
*
*
•! Tienen*escasa*acción*amnésica.*
*
•! Tienen*semivida"corta:*Su*acción*es*de*inicio*rápido,*pero*no*se*prolonga*en*el*tiempo,*y*
esto*cuando*los*utilizamos*como*hipnóticos*es*bueno*porque*te*permite*dormir*durante*la*
noche* y* no* * levantarte* adormilado* y* estar* activo* durante* el* día.* Buen! perfil!
farmacocinetico.*
*
•! El*ritmo*de*inactivación*disminuye*con*la*edad*y*la*enfermedad*hepática,*por*esto*hay*que*
ajustar*dosis*por*ejemplo*en*los*ancianos.*
*
•! Otra*ventaja*con*respecto*a*las*benzodiacepinas*es*que*parecen*inducir*con*menor*
frecuencia*la*tolerancia,*dependencia*e*insomnio*de*rebote:*

Sobredosis:"

•! Similar*a*benzodiacepinas.*
•! Puede*revertirse*con*el*antagonista*flumazenil.*
*

Opinión"de"los"especialistas:"

•! El"fracaso*en*la*remisión*del*insomnio*tras*7–"10"días*de*tratamiento*puede*indicar*la*
presencia*de*una*alteración"psiquiátrica"o"enfermedad"médica*que*debe*ser*evaluada.*
•! El*uso*a*largo*plazo*de*hipnóticos*es*una*práctica*médica*irracional*y*peligrosa.*

! 24!
Farmacología** * TEMA*6*
!
Gráfico*que*representa*la*evolucion*uso*ansiolitio*e*hipnoticos*en*España*desde*el*año*2000*al*
2012:*Casi*se*dupilica*(MAL*SÍNTOMA).*

Depende*sobre*todo*del*personal*sanitario*el*controlar*este*uso*abusivo*de*los*ansiolíticos.*
Debemos*potenciar*la*higiene*del*sueño*en*detrimento*de*los*ansiolíticos.*

! 25!
Farmacología** * TEMA*7"
"

ANALGÉSICOS"CENTRALES:"OPIÁCEOS"Y"
7" ANTIMIGRAÑOSOS."
09/10/2014" Doctora"Calatayud" IMPAR"Cuenca"Ramírez"" Farmacología"
!
ÍNDICE"DEL"TEMA:!
1.! Opiáceos"
1.1!Mecanismos*de*acción.*
1.2!Efectos*farmacológicos*de*la*morfina.*
a.! Acción*analgésica.*
b.! Otros*efectos*sobre*el*SNC.*
c.! Efectos*periféricos.*
1.3!Tolerancia*y*dependencia*física.*
1.4!R.A.M.*
1.5!Farmacocinética.*
1.6!Otros*agonistas*del*receptor*μ.*
1.7!Opioides*con*acciones*mixtas*sobre*sus*receptores.*
1.8!Antagonistas*de*opioides.*
1.9!Tratamiento*del*dolor.*
2.! Antimigrañosos"
2.1!Triptanes*
a.! R.A.M.*
b.! Contraindicaciones.*
2.2!Alcaloides*ergóticos*
a.! R.A.M.*
*
"

En* este* tema* continuamos* con* la* farmacología* del* SNC* y* estudiaremos* los* analgésicos* de*
acción*central*como*son*los*opiáceos*y*los*antimigrañosos.*

1.! OPIÁCEOS:"
"
Cuando* hablamos* de* opioides* u* opiáceos,* nos* referimos* a* fármacos* que* inicialmente*
provienen*del*opio,*de*un*extracto*del*jugo*de*la*adormidera*(Papaver(somniferum),(utilizada*
durante*miles*de*años*tanto*con*fines*sociales,*es*decir,*a*modo*de*droga*social*debido*a*ser*
un*agente*productor*de*euforia" y" placer,*como*con*fines*medicinales*para*inducir*analgesia,*
sueño*y*prevenir"la"diarrea.*
*

Adormidera((Papaver(somniferum)(

" 1"
Farmacología** * TEMA*7"
"
!! ¿Cuál*es*el*principal*principio*activo*que*se*extrae*de*la*adormidera?:*

La*morfina,*que*es*el*principal*alcaloide*del*opio,*bautizada*así*en*recuerdo*a*Morfeo,*el*dios*
griego*de*los*sueños*por*su*capacidad*hipnótica.**

La* morfina* es* el* fármaco* prototípico* del* grupo* pero* hay* muchos* más,* y* todos* ellos* son*
llamados*opioides."Los*opioides*son*sustancias*tanto*de*origen*endógeno*como*exógeno*que*
activan*los*mismos*receptores*que*la*morfina:*los*receptores*opioides,*con*lo*cual*los*efectos*
serán* similares* a* los* de* este* fármaco* y* por* tanto,* también* pueden* ser* bloqueados* por*
antagonistas*de*dichos*receptores*como*la*naloxona."

Dentro*de*este*grupo*de*opioides,*se*localizan*otros*fármacos*conocidos*como:**

•! Heroína.*
•! Metadona.*
•! Fentanilo.**
•! Tramadol.*
•! Buprenorfina.*
•! Pentazocina.*
•! Codeína.**
*

1.1!Mecanismo"de"acción"de"los"opioides:"
"

¿Cómo* actúan* estos* fármacos?* Todos* ellos* activan* receptores" opioides* que* son* receptores*
acoplados"a"proteínas"G.**

Se*han*descrito*tres*tipos*diferentes*de*receptores*opioides*(μ,"δ,"κ)*que*no*están*implicados*
todos*en*las*mismas*respuestas*y*por*tanto*no*desencadenan*los*mismos*efectos.**

El* principal" uso* de* los* opioides* recae* en* su* acción" analgésica,* pero* en* realidad* modifican**
muchas*otras*funciones*e*inducen*muchos*otros*efectos*farmacológicos.**

A* continuación* aparece* un* listado* (que* no* hay* que* aprenderse)* de* todos* los* efectos*
farmacológicos*asociados*a*los*opioides*junto*a*los*receptores*que*median*cada*uno*de*ellos:*

" 2"
Farmacología** * TEMA*7"
"

Para*resumir*toda*la*información*de*la*tabla*anterior,*concluimos*que:**

•! La*acción"analgésica,"de*inhibición*del*dolor,"puede*obtenerse*a*través*de*la*activación*
de*cualquiera*de*los*tres*receptores:*
*

"! Aunque*es*el*receptor*μ*el*que*habitualmente*va*a*mediar*los*efectos*de*los*
fármacos*que*utilizamos.**
*

"! La*estimulación*tanto*de*δ*como*de*κ*también*va*a*provocar*analgesia.**
*

•! El* receptor* μ* es* capaz* de* inducir* la* mayoría* de* los* efectos* que* aparecen* con* los*
fármacos*opioides.**Pudiendo*compartir*la*misma*actividad*con*otros*receptores.**
*

•! Existe*un*efecto*específico*del*receptor*κ*que*es*la"disforia*(Conjunto*de*sensaciones*
negativas* como* la* tristeza,* ansiedad,*irritabilidad*o* inquietud).( Esto* es* importante*
porque*cuando*haya*un*agonismo"κ*podemos*obtener*este*tipo*de*reacción.*
*
Como* ya* hemos* comentado,* hay* muchos* fármacos* pertenecientes* a* este* grupo;* vamos* a*
revisar* todas* las* acciones* que* induce* la* morfina* como* fármaco* prototípico* y* luego* veremos*
algunas*características*particulares*de*los*fármacos*de*mayor*uso*en*nuestro*ámbito.*

1.2!Efectos"farmacológicos"de"la"morfina."
"
a.! ACCIÓN*ANALGÉSICA:*
"

La*acción*de*la*morfina*sobre*el*dolor*es*muy*eficaz,*de*hecho*los*opioides*son*los*fármacos*
analgésicos*con*el*mayor*techo*terapéutico*y*por*tanto,*son*los*que*más*analgesia*son*capaces*
de* inducir.* * De* este* modo,* a* comparación* del* resto* de* analgésicos* se* les* llama* “analgésicos(
mayores”.((Los*“analgésicos*menores”*serian*los*antigCOX,*los*antiinflamatorios*no*esteroideos*
#*aspirina,*ibuprofeno…)***

" 3"
Farmacología** * TEMA*7"
"
La*acción"analgésica*tiene*varios*puntos*de*acción*que*la*hacen*tan*eficaz:*

•! La*primera*acción*es*la*de*inhibir*el*sistema"aferente*que*vehicula*la*información"
nociceptiva."*
*

•! La* segunda* es* que" activan* un* sistema" eferente" que" inhibe" la" transmisión"
nociceptiva.**
*

La" primera" acción" es" la" de" inhibir" el" sistema" aferente" que" vehicula" la" información"
nociceptiva:"

La*señal*dolorosa*se*origina*en*la*periferia*y*ha*de*llegar*al*SNC.*Los*opioides*pueden*actuar*en*
varios*niveles*de*la*transmisión*de*la*aferencia*nociceptiva*bloqueando*la*señal*nociceptiva,*de*
manera*que*no*llega*al*SNC.***

La* parte* mejor* estudiada* tiene* lugar* en* el* asta* dorsal* de* la* médula* espinal.* En* la* imagen*
superior*observamos*que*la*neurona*aferente*primaria*se*origina*en*la*periferia*y*es*donde*se*
va* a* generar* el* estímulo.* Esta* neurona* envía* señales* de* dolor* al* asta* dorsal* de* la* médula*
espinal*donde*hace*sinapsis*con*la*neurona*secundaria,*sinapsis*mediada*por*la*liberación*de*
glutamato*y*neuropéptido.*Este*es*el*paso*que*inicia*el*camino*hasta*el*cerebro.*

" 4"
Farmacología** * TEMA*7"
"
Por" tanto," ¿qué" hacen" los" agonistas" opioides" en" esta" neurotransmisión" para" atenuar" los"
estímulos"dolorosos?**

Los*opioides*van*a*actuar*en*dos*niveles*de*esta*transmisión*nerviosa,*en*el*asta*dorsal*de*la*
médula*espinal:*

•! Mediante"la"activación"del"receptor"μ"en"la"neurona"aferente"primaria""que"va"a"llevar"a"
la"inhibición"los"canales"de"Ca2+,*dejando*entrar*menos*Ca2+*a*la*neurona.**
*

Si*bloqueamos*la*entrada*de*calcio,*impedimos*la*unión*de*las*vesículas*a*la*membrana*
presináptica*de*tal*manera*que*estamos*inhibiendo*la*liberación*de*neurotransmisores*
a*este*nivel*(glutamato*y*neuropeptidos).**
*

•! Mediante" la" activación" del" receptor" μ" en" la" neurona" aferente" secundaria" que" va" a"
provocar"la"apertura"de"los"canales"de"K+.**
*

Tiene*lugar*la*salida*de*K+**del*interior*de*la*neurona*y*esta*se*va*a*hiperpolarizar.*

Explicación*fisio*(ampliación):*

"Todos* los* seres* vivos* presentan* una* diferencia* de* potencial* eléctrico* entre* el* interior* y* el*
exterior* celular.* Es* el* llamado* potencial* de* membrana.* Definimos* este* término* como* la*
diferencia*de*potencial*eléctrico*entre*el*interior*y*el*exterior*de*la*célula.*
En* la* neurona* partimos* de* un* potencial* de* membrana* de* g70mV* (referencia),* por* lo* que* la*
membrana* se* encuentra* polarizada* a* g70mV.* Si* vamos* hacia* valores* positivos,* la* estaremos*
despolarizando* (más* positivo* o* menos* negativo* el* interior)* cuando* otra* vez* se* vuelva* a* los* g

" 5"
 Farmacología** * TEMA*7"
"
70mV* se* estará* repolarizando,* pero* si* nos* pasamos* por* ejemplo* hasta* g80mV* lo* que* se*
producirá*será*que*la*membrana*se*habrá*hiperpolarizado.*
Cuando* se* estimula* una* neurona* la* excitación* de* la* membrana* determina* aumento* de* la*
permeabilidad*al*Na+,*el*cual*entra*masivamente*porque*incluso*se*inactiva*la*bomba*Na+*g*K+.*
La* entrada* de* Na+* (cargas* positivas)* hace* menos* negativo* el* potencial* de* membrana* y*
determina* una* inversión* de* las* cargas* eléctricas:* el* interior* se* hace* positivo* y* el* exterior*
negativo,*fenómeno*llamado*despolarización.*
La*primera*zona*que*se*despolariza*va*despolarizando*a*las*zonas*vecinas*de*tal*manera*que*se*
genera* un* potencial* de* acción* además* se* autopropaga* porque* no* es* necesario* aplicar* un*
segundo*estímulo.*
Este* potencial* de* acción* es* bidireccional,* porque* viaja* en* ambos* sentidos* dentro* de* una*
neurona.*Posteriormente,*la*primera*zona*que*perdió*la*polaridad*inicial*comienza*a*recuperar*
el*potencial*de*reposo*inicial*o*estado*polarizado,*a*costa*de*una*salida*de*K+*desde*el*interior*
de*la*neurona,*fenómeno*que*se*denomina*repolarización.*
El* esquema* muestra* los* canales* iónicos* involucrados* en* la* generación* de* un* potencial* de*
acción* en* un* axón.* El* proceso* se* inicia* cuando* los* canales* de* sodio* activados* por* voltaje* se*
abren*y*los*iones*sodio*ingresan*al*interior*de*la*célula*y*esta*se*despolariza.*
*
Esta*salida*de*K+*excede*al*potencial*de*reposo*normal*y*brevemente*este*potencial*se*vuelve*
más*negativo,*es*decir*g80*ó*g90*Mv,*período*que*se*denomina*de*hiperpolarización."*

Por*tanto,*los*opioides*van*a*generar:*

1.! Una*menor"liberación"de"neurotransmisores.*
2.! Una*hiperpolarización*en*la*neurona"aferente"secundaria.*
*

Esta* combinación* de* eventos* supone* un* bloqueo* en* la* neurotransmisión* y* por* tanto,* de* la*
transmisión"de"la"señal"nociceptiva*a*este*nivel.**

*
*

En"dolores"inflamatorios:"

Además*se*observa*que*cuando*el*dolor*es*de*tipo*inflamatorio,*la*presencia*de*receptores*μ*
en* la* periferia* también* inhibe* de* forma* significativa* el* estímulo* de* la* neurona* aferente*
primaria.*Por*tanto,*son*eficaces*en*dolores*inflamatorios.*

Pero*los*opioides*no*solo*bloquean*la*señal*aferente,*sino*que*tienen*un*segundo*componente*
que*explicaremos*a*continuación:**

La"segunda"acción:"Activan"un"sistema"eferente"que"inhibe"la"transmisión"nociceptiva:"

Tenemos* un* sistema* eferente* estimulado* por* los* opioides* que* inhibe* la* transmisión*
nociceptiva*cuyo*mecanismo*de*acción*queda*descrito*en*la*siguiente*imagen:*

" 6"
 Farmacología** * TEMA*7"
"

Tenemos* neuronas* inhibidoras* del* dolor* (neuronas* antinociceptivas)* reguladas* por* neuronas*
gabaérgicas* inhibidoras* (recordemos* que* el* GABA* es* un* neurotransmisor* inhibitorio).* La*
presencia*del*receptor"μ*a*este*nivel*y*su*activación,*va*a*inhibir"la"liberación"de"GABA.""
*

Los*opioides*inhiben*a*la*neurona*gabaérgica*inhibidora,*inhibiendo*así*una*inhibición,*lo*que*
se*traducirá*en*la*génesis*de*un*estímulo:*La*activación*de*neuronas*inhibidoras*del*dolor.***

Por( tanto,( ( la( consecuencia( es( que( la( inhibición( de( la( liberación( de( GABA( inducida( por( los(
agonistas(µ(#(Van(a(producir(la(activación(de(neuronas(inhibidoras(de(dolor.(

Tanto* el* bloqueo* de* la* señal* aferente* (vía* 1)* como* la* activación* de* neuronas* que* inhiben* la*
transmisión*nociceptiva**(vía*2)*consiguen*un*efecto"multiplicador*que*marca*una*analgesia*intensa.*
*

Asimismo,* se* observa* que* los* opioides* además* de* bloquear* el* dolor* en* sí* mismo* pueden*
ayudar* a* que* el* paciente* se* encuentre* bien* porque* actuando* en* centros* superiores,* a* nivel*
límbico*y*cortical,*reducen"componentes"afectivos"del"dolor:*Reducen*la*angustia**provocada*
por*el*dolor*intenso*y*promueven*el*bienestar.*

Por"tanto,"en"la*analgesia"los"opioides:*

•! Son*muy*eficaces*en*la*mayoría*de*dolores*crónicos*y*agudos.*
*
+ inflamación

•! Además* de* reducir* el* dolor,* disminuye* el* componente* afectivo* del* dolor* reduciendo* el*
sufrimiento*y*favoreciendo*el*bienestar*del*paciente.*
*

" 7"
Farmacología** * TEMA*7"
"
•! Pero,*¿cuál*es*la*principal*limitación*de*estos*fármacos*a*la*hora*de*controlar*el*dolor?:*Los*
dolores" de" tipo" neuropático* (miembro* fantasma,* neuralgia* del* trigémino…)* responden*
mal*a*estos*fármacos*por*lo*que*tenemos*que*buscar*alternativas*a*éstos.*
* ANTIDEPRESIVOS

La*analgesia*es*el*principal*efecto*desencadenado*por*los*opioides;*sin*embargo*estos*inducen*
muchos* otros* que* veremos* a* continuación,* puesto* que* los* receptores* opioides* están*
ampliamente*distribuidos:**

b.! OTROS*EFECTOS*SOBRE*EL*SNC:*
*

"
*

•! Sedación."
Provocan* somnolencia* en* el* paciente* y* confusión* mental,* efectos* más* importantes* si*
hablamos*de*pacientes*ancianos;*pero*con*un*escaso*o*ningún*efecto*amnésico.**

•! Euforia."
Se* debe* a* la* liberación* de* dopamina* en* el* núcleo* accumbens,* fundamental* en* todas* las*
sensaciones*placenteras.*

Esta*liberación*de*dopamina*supone*la*recompensa*positiva,*y*un*potente*refuerzo*que*es*en*
gran*medida*el*responsable*de*las*adicciones*a*heroína,*por*ejemplo,*como*consecuencia*de*la*
generación*de*sensaciones*placenteras*debidas*a*la*liberación*de*dopamina*este*núcleo.*

"

Sin*embargo,*dependiendo*de*las*circunstancias*y*del*fármaco*pueden*producir*disforia"por"la"
activación"de"los"receptores"κ.*

Por* tanto,* no* siempre* tendremos* una* respuesta* de* placer* sino* que* a* veces* provocan*
reacciones*negativas.*

" 8"
Farmacología** * TEMA*7"
"
•! Depresión"respiratoria."
"
Es* la* principal* preocupación* que* aparece* al* administrar*
opioides*y*se*debe*a*que*se*reduce"la"sensibilidad"del"centro"
respiratorio"a"la"PCO2.""

Es*dependiente*de:*

o! La*dosis,*siendo*más*importante*a*mayor*dosis.*
*

o! La* vía" de" administración,* máxima* con* la* vía*

intravenosa.*
*

o! La*velocidad"de"acceso"al"SNC.*
*
*

Cuanto*más*rápido*ocurra*un*incremento*de*la*concentración*
central*o*mayor*sea*la*dosis,*mayor*es*el*peligro*de*depresión*
respiratoria* que* es* muy* importante* ya* que* puede* causar* la* muerte.* Por* tanto,* con* la*
administración*de*opioides*hay*que*asegurarse*una*buena*función*respiratoria.*Esta(depresión(
respiratoria(es(la(principal(causa(de(muerte(cuando(se(produce(una(sobredosis(con(opioides.(

•! Acción"antitusiva."
"
Por*acción*directa*sobre*los*receptores*del*centro*de*la*tos*localizados*en*el*bulbo.**

La* potencia* de* un* fármaco* como* antitusivo* no* tiene* nada* que* ver* con* la* potencia* de* un*
fármaco*como*analgésico,*es*decir,*su*potencia*no*presenta*una*relación*lineal*con*la*potencia*
analgésica.* Es* por* ello* que* habrá* opioides* que* serán* buenos* antitusivos* siendo* a* lo* mejor*
analgésicos*débiles.*
*
•! Náuseas"y"vómitos."
"
Muy* importantes* en* la* primera* administración.* Se* debe* a* la* activación* de* la* zona* gatillo*
quimiorreceptora* del* área* póstrema* que* también* presenta* receptores* opioides* cuya*
activación*promueve*la*náusea*y*el*vómito.*"
"
•! Miosis.*"

Por* la* inhibición" de" la" transmisión" GABAérgica" del" impulso" parasimpático.* * Al* igual* que*
ocurría* con* la* activación* de* las* neuronas* antiálgicas* donde* inhibíamos* la* inhibición*
GABAérgica;*en*este*caso*inhibiendo*la*inhibición*GABAérgica*del*parasimpático*potenciamos*
el*parasimpático."

Como*el*parasimpático*afecta*al*tamaño*pupilar,*aparecerá*miosis.*

Este*efecto*es*muy*importante*en*el*diagnóstico*ya*que*si*vemos*una*persona*que*en*principio*
muestra*un*cuadro*compatible*con*una*intoxicación*con*alguna*sustancia*de*acción*central*y*
observamos* las* pupilas* muy* contraídas,* es* indicativo* de* intoxicación* con* un* opioide.* Las*

" 9"
Farmacología** * TEMA*7"
"
pupilas* puntiformes* son* uno* de* los* criterios* diagnósticos* de* sobredosis* de* morfina.* * Este(
criterio(nos(sería(útil,(por(tanto,(para(distinguir(una(sobredosis(de(morfina(con(una(sobredosis(
de(un(estimulante(del(SNC((cocaína,(anfetaminas)(que(producen(una(gran(midriasis((dilatación(
pupilar).(

•! Efectos"neuroendocrinos."
"

Se* deben* a* la* presencia" de* receptores" opioides" en" el" eje" hipotálamodhipofisariodadrenal*
(hipotálamoLhipófisisLmédula(suprarrenal)(de*manera*que*se*inhiben*muchas*de*las*neuronas*
que*forman*parte*de*este*eje*con*la*consecuente*disminución*en*la*liberación*de*numerosas*
hormonas.***#*Desregulación*del*eje.*

Todos*estos*efectos*ocurren*a*nivel*del*SNC,*pero*también*obtenemos*efectos*periféricos,*los*
más*importantes*en*el*tracto*digestivo:*

c.! EFECTOS*PERIFÉRICOS:*
*

•! Aparato"digestivo:"

Los*opioides*van*a*inducir*estreñimiento,*efecto*que*supone*el*principal*efecto*secundario*de*
estos* fármacos* en* el* tracto* digestivo* aunque* también* puede* ser* considerado* en* ocasiones*
como*efecto*terapéutico.**Esta*situación*se*debe*a*un*incremento*del*tono*y*una*reducción*de*
la*motilidad*de*la*musculatura*lisa*digestiva.**

Se* trata* de* una* acción" periférica* (en* su* mayor* parte)* dada* la* gran* densidad* de* receptores*
opioides* en* el* sistema* nervioso* entérico* y* en* células* secretoras;* pero* también* tiene* un*
componente" central." Respecto* a* la* acción* central,* se* ha* observado* en* estudios* de*
experimentación* con* animales* que* la* administración* central* también* provoca* hipotonía* y*
enlentecimiento*del*tránsito*digestivo.**

Este* efecto* sobre* el* tracto* digestivo* puede* considerarse* como* una* reacción* adversa;* pero*
también* podemos* sacar* un* beneficio,* de* hecho* existen* unos* fármacos* (difenoxilato* y*
loperamida)*que*se*utilizan*como*antidiarreicos.**

•! Tracto"biliar:"

Provocan* contracción* del* esfínter* de* Oddi* ya* que* inhiben* la* transmisión* inhibidora,*
aumentando*la*presión*biliar*(incluso*de*tipo*cólico).*

•! Aparato"urinario:"

Inhiben* el* reflejo* de* la* micción* e* incrementan* el* tono* del* esfínter* externo,* provocando*
retención*urinaria.*

" 10"
Farmacología** * TEMA*7"
"
•! Sistema"cardiovascular:"

Generan* una* vasodilatación" periférica* con* la* consecuente* caída* de* la* presión* arterial*
(hipotensión"ortostática).**

La*vasodilatación*periférica*está*causada*por:*

o! La*liberación"de"histamina*desde*los*mastocitos,*que*provoca*la*vasodilatación*
como*parte*de*su*acción*inflamatoria.*
*
o! La*depresión"de"los"mecanismos"de"estabilización"vasomotora"centrales.**
*
A* parte* de* todas* estas* acciones* farmacológicas,* con* la* administración* de* fármacos* opioides*
debemos*esperar*tolerancia,*que*se*explica*a*continuación.**
*

1.3!Tolerancia"y"dependencia"física."
"
"

"
En* un* tratamiento* crónico* con* opioides* se* observa* que* con* el* tiempo* se* va* reduciendo* la*
eficacia*antiálgica*en*el*caso*de*estar*utilizándolos*como*analgésicos.***Es*decir,*para"obtener"el"
mismo"efecto,"es"necesario"↑"dosis."Recordemos(que(las(benzodiacepinas(también(producen(
tolerancia.((

Esto*se*puede*manifestar:**

1)*o*bien*en*una*duración"menor"del"efecto***

2)*o*bien*en*una*disminución"de"la"intensidad"de"la"analgesia.*

En* cualquiera* de* los* dos* supuestos,* se* necesita* una* mayor* dosis* para* conseguir* el* mismo*
efecto*que*veníamos*consiguiendo.*

La* tolerancia* no* se* desarrolla* igual* para* todos* los* efectos* que* hemos* descrito,* sino* que* hay*
efectos* para* los* que* se* desarrolla* tolerancia* de* forma* rápida,* como* la* euforia* (en* un*
tratamiento*crónico*no*se*modula*el*estado*de*ánimo*del*paciente).**

Para*otros*efectos*se*desarrolla*una*tolerancia*moderada,*como*es*el*caso*de*la*analgesia,*la*
sedación*y*la*émesis"(vómito)."

Por* último,* tenemos* otros* efectos* que* no* cambian* o* apenas* cambian* aunque* estemos*
tratando* al* paciente* durante* mucho* tiempo,* es* decir,* que* presentan* escasa* o* ninguna*
tolerancia*y*que*son*la"miosis*y*el*estreñimiento.*

" 11"
Farmacología** * TEMA*7"
"

Además* de* tolerancia,* vemos* que* los* pacientes* tratados* crónicamente* con* opioides*
desarrollan*dependencia"física.**

La*presencia*de*dependencia*física*se*manifiesta*cuando,*con*la*retirada*del*tratamiento*o*con*
la*administración*de*un*antagonista,*el*paciente*desarrolla*un*síndrome"de*abstinencia"agudo,"
consecuencia*de*la*eliminación*de*una*activación*a*la*que*se*ha*acostumbrado.*
Tabla:(características(de(la(retirada(de(opioides:*
*

Esta*dependencia*tampoco*es*igual*para*todos*los*fármacos*opioides,*sino*que*existen*algunos*
opiáceos* como* CODEÍNA," PENTAZOCINA" y" BUPRENORFINA* que* tienen* mucha* menos*
tendencia*a*producir*dependencia*física*o*psicológica.*
*

1.4!Reacciones"adversas"de"los"opioides:"
"

Vamos* a* ver* las* reacciones* adversas* que* podemos* esperar,* ya* las* hemos* nombrado*
prácticamente* todas* ya* que* muchas* de* las* cosas* que* hemos* explicado* como* efectos*
farmacológicos*en*realidad*son*efectos*adversos*que*no*interesan*si*lo*único*que*pretendemos*
es*la*inhibición*del*dolor:*
"

"

" 12"
Farmacología** * TEMA*7"
"
•! Sedación.""
•! Depresión"respiratoria."
•! Estreñimiento"(Muy*importante*porque*no*cede)."
•! Náuseas"y"vómitos."
•! Prurito"(Dependiente*de*la*liberación*de*histamina)."
•! Tolerancia"y"dependencia."
•! Euforia"o"disforia."
•! Retención"urinaria."
•! Aumento"de"la"presión"biliar."
•! Inmunodepresión:" Esta* inmunodepresión* es* debida* a* las* alteraciones*
hormonales*dependientes*del*eje*hipotálamoghipofisariogadrenal*(cortisol)*y*en*
parte,*es*debida*a*acciones*directas*sobre*los*leucocitos.*"
"

!! ¿Qué"ocurre"si"un"paciente"se"intoxica"con"una*sobredosis"aguda"de"morfina?*

Entrará*en*coma,*siendo*el*principal*peligro*para*su*vida*la*depresión"respiratoria*y*nos*puede*
ayudar*al*diagnóstico*la*miosis"característica.**

Tenemos* capacidad* para* revertir* esta* situación* con* el* tratamiento* con* antagonistas* como* la*
NALOXONA"o*la*NALTREXONA.*
*

1.5!Farmacocinética"de"los"opiáceos:"
La*absorción*de*la*morfina*vía*oral*es*lenta*y*errática,**puede*variar*de*un*individuo*a*otro*y*
por* tanto,* no* es* válida* para* el* dolor" agudo* en* el* que* tendremos* que* recurrir* a* vías*
parenterales* que* darán* una* analgesia* rápida* (inyección* intravenosa* o* intramuscular).* Sin*
embargo,*para*el*dolor"crónico*suele*utilizarse*la*morfina*oral*(es*suficiente).**
*

La*morfina*y*la*mayoría*de*los*opioides*experimentan*un*considerable*efecto"de"primer"paso,*
por*lo*que*la*potencia*por*vía*oral*es*muy*inferior*a*la*potencia*por*vía*parenteral*siendo*por*
tanto*las*dosis*orales*mucho*mayores*con*respecto*a*las*dosis*que*daremos*vía*parenteral.*

La* mayoría* de* los* opiáceos* presentan* una*semivida" corta* (t1/2=" 1* a* 4* hs.),* lo* que* supone* un*
inconveniente* que* se* intenta* resolver* con* la* formulación* en* forma* de* preparados* galénicos*
que*tienen*una*liberación*mantenida,*lenta,*con*el*fin*de*incrementar*la*duración*del*efecto*y*
con*ello*agrandar*el*intervalo*de*dosificación*(administración*más*a*menudo).**

Su*eliminación*se*reduce*en*pacientes*con*hepatopatías*y*con*patología*renal,*por*lo*que*en*
estos*casos*se*requiere*la*modulación*de*las*dosis.**

Además"de"las"vías"típicas"de"administración"(oral"y"parenterales" #"IV,"IM)"existen"muchas"
otras:*SOLO*LAS*MENCIONA*NO*EXPLICA*

•! Epidural"o"intrarraquídea.*
*
Con* esto* conseguimos* que,* al* administrarlos* en* la* inmediación* de* la*
médula* espinal,* estamos* provocando* concentraciones* eficaces* en* el*
lugar* donde* los* opioides* tienen* que* actuar* para* bloquear* la* señal*

" 13"
Farmacología** * TEMA*7"
"
aferente* con* menos* dosis* sistémicas,* que* nos* puede* reducir* los* efectos* adversos.***
Conseguimos*de*este*modo*una*mayor*potencia.**

A(nivel(epidural(e(intrarraquídeo(podemos(administrar(dosis(únicas(para(procesos(agudos;(pero(
también( se( puede( cateterizar( poniendo( una( bomba( de( infusión( de( manera( que( haya( una(
liberación(mantenida(de(opioides(a(este(nivel.(

*
*
*
*
*
•! Transdérmica.*
*
Se*trata*de*una*vía*instaurada*recientemente.*Hablamos*de*parches*transdérmicos*que*liberan*
de* forma* mantenida* opioides* evitando* posibles* abandonos* del* tratamiento,* ya* que* no*
requieren*la*toma*de*dosis*muy*a*menudo.**

Del* mismo* modo,* con* la* administración* transdérmica* se* * evita* el* problema* de* la* * semivida*
biológica* corta,* porque* tenemos* un* suministro* constante;* evitamos* el* tracto* digestivo*
(eliminando*el*problema*del*estreñimiento)*y*el*fenómeno*del*primer*paso,*disminuyendo*la*
necesidad*de*elevadas*dosis.**
*

"
•! Inyección"local"(analgesia"periférica).*

En*cualquier*zona*con*un*proceso*doloroso*concreto.*No*es*el*tratamiento*más*habitual.**
*

•! Administración"intranasal."*
*

Se*absorbe*bien*y*evitamos*el*fenómeno*del*primer*paso.*

•! Mucosa"bucal.*
*
•! Rectal."*

Tiene*cierta*importancia*en*niños,*pero*se*usa*menos.**

•! Inhalatoria.*

En*la*siguiente*tabla*(18.2)*vemos*cómo*varía*la*dosis*según*la*vía*de*administración*(Ella(solo(
menciona(el(ejemplo(de(la(morfina).(

" 14"
Farmacología** * TEMA*7"
"

"

"

"

En*el*siguiente*cuadro*aparecen*los*analgésicos*opioides*más*comunes*y*los*receptores*sobre*
los*que*ejercen*su*efecto;*además*de*las*dosis,*las*vías*de*administración,*la*duración*del*
efecto*analgésico*y*la*máxima*eficacia.*

" 15"
Farmacología** * TEMA*7"
"

La* morfina,* prototipo* de* este* grupo* de* fármacos,* actúa* principalmente*por* activación* de* los*
receptores* μ,* aunque* también* tiene* afinidad* por* los* receptores* κ* e* induce* una* eficacia*
elevada.*

Observamos* que* existen* muchos* fármacos* en* el* listado* que* tienen* una* eficacia* alta;* pero*
también*encontramos**otros*con*una*eficacia*bastante*inferior.**

A*continuación*vamos*a*explicar*algunos*de*los*opioides*más*utilizados*en*nuestro*ámbito:**

1.6!Otros"agonistas"del"receptor"μ:"
"
"

!! CODEÍNA" Y" DIHIDROCODEÍNA:" Se( encuentran( en( fármacos( combinados( con(

paracetamol."

Forman*parte*de*los*fármacos*opioides*con*una*eficacia*moderada.*Se*trata*de*dos*fármacos*
con*una*potencia*y*una*eficacia*bastante*inferior*a*la*morfina,*pero*tienen*acción*analgésica*en*
dolores*leves.**

Presentan* escasa* afinidad* por* receptores* μ* y* por* tanto,* se* cree* que* parte* de* su* acción*
analgésica* se* debe* a* la* transformación" endógena" en" morfina" que" sufren" en" el" organismo.*
Alrededor*del*10%*de*la*dosis*de*codeína*que*administramos*se*recupera*en*forma*de*morfina*
siendo* quizá* su* efecto,* en* gran* medida,* dependiente* de* esa* pequeña* concentración* de*
morfina.**

Tienen*efecto*analgésico*solos*o*asociados*a*AINEs*como*el*paracetamol,*y*se*encuentran*en*
preparados*para*la*tos*(antitusígenos)*como*el*paracetamol.*

No*son*fármacos*que*induzcan*farmacodependencia.*

" 16"
Farmacología** * TEMA*7"
"
!! Oxycodona"
Menos* eficaz* que* morfina* (ag* parcial).* RAM* impiden* incremento* dosis* para* mas*
analgesia.*
*
!! TRAMADOL"Y"TAPENTADOL"""

Su*acción*analgésica*es*moderada,*superior*a*la*de*la*codeína.**

Los*estudios*moleculares*indican*que*la*analgesia*inducida*por*el*tramadol*se*debe*en*parte*a*
la*inhibición"de"la"recaptación"de"NA"y"5HT"(como*vimos*que*hacían*los*antidepresivos)*lo*que*
puede*contribuir*a*la*acción*analgésica.*No*nos*interesa*mucho*el*mecanismo*a*través*del*cual*
lo*hagan*pero*sí*que*debemos*considerar*las*interacciones:*

•! Contraindicado*en*pacientes*que*toman*ATC,*ISRS*o*IMAO,*pues*se*trata*de*fármacos*
que*potencian*la*acción*de*catecolaminas*endógenas*inhibiendo*su*recaptación*o*su*
degradación*y*pudiendo*potenciar*sus*efectos.**FARMACODINAMIA!*
*
!! FENTANILO"

Se* trata* de* un* fármaco* muy* utilizado.* Es* un* analgésico" muy" potente,* mucho* más* que* la*
morfina.**

Se* utiliza* administrado* vía" transdérmica,* en* forma* de* parches* transdérmicos,* para* tratar*
dolores*crónicos.**

Es*útil*también*como*anestésico*ya*que*accede*muy*bien*al*SNC*(al*ser*muy*liposoluble).**
*

!! Hidromorfona:"como*fentanilo,*muy*parecido*a*morfina*
!! METADONA:"

Uno* de* los* usos* principales* de* la* metadona* es* el* mantenimiento* de* adictos* (no* produce*
euforia)* en* pacientes* que* han* desarrollado* dependencia* a* opioides,* generalmente* a* la*
heroína,* con* el* objeto* de* normalizar* su* vida,* que* no* su* dependencia* ya* que* estamos*
administrando* otro* opioide.* También* se* utiliza* como* analgésico* en* el* tratamiento* del* dolor*
crónico.*MAS*FUERTE*QUE*MORFINA*PERO*SEMIVIDA*MAYOR.*

Es*ligeramente*más*potente*que*la*morfina;*pero*la*diferencia*fundamental*es*que*tiene*una*
semivida"más"larga*(sus*efectos*duran*alrededor*de*15g20*horas,*con*respecto*a*los*efectos*de*
la*morfina*que*son*de*aproximadamente*2*horas).*Esta*característica*es*la*que*la*hace*útil*para*
mantener*anímicamente*estables*a*los*drogodependientes*de*opioides*como*la*heroína.*

Todas*estas*características*se*explican*si*observamos*su*farmacocinética.**

Las*drogas*de*abuso*provocan*mayor*adicción*a*mayor*rapidez*de*aparición*de*sus*efectos.*Lo*
que*ocurre*con*la*metadona*es*que*por*su*farmacocinética*sus*efectos*están*“achatados”,*no*
produce*grandes*picos*en*su*acción*sobre*el*estado*de*ánimo*(ver*gráfica*de*abajo).**

" 17"
 Farmacología** * TEMA*7"
"
En*la*siguiente*gráfica*aparece*representada*la*variación*del*estado*anímico**en*un*sujeto*que*
consume*heroína*y*en*un*sujeto*que*consume*metadona*(señalando*con*flechas*los*puntos*de*
administración).*NI*SINDROME*DE*ABSTINENCIA*NI*COLOCADO.*

Además,*en*la*tabla*aparecen*los*signos*y*síntomas*que*aparecen*cuando*el*paciente*nota*la*
carencia*de*opioides.**

Todas*estas*sensaciones*negativas*las*experimenta*cuando*está*dejando*de*sentir*los*efectos*
de* la* heroína.* Entonces* necesita* inyectarse* de* nuevo,* pasa* por* el* estado* normal* muy*
brevemente*para*finalmente*llegar*a*una*situación*de*euforia,*que*es*la*sensación*placentera*
que*acompaña*a*las*drogas*de*abuso.*Sin*embargo,*esto*dura*muy*poco,*vuelve*a*encontrarse*
mal* y* surge* de* nuevo* la* necesidad* de* pincharse,* y* por* tanto,* se* repite* continuamente.* En*
conclusión,* los* adictos* a* heroína* presentan* una* vida* muy* desordenada,* modulada* por* el*
consumo*de*la*misma.*

Con* la* metadona* se* consigue* mantener* la* homeostasia* general* del* organismo* más* o* menos*
dentro* de* la* normalidad,* de* forma* que* no* conlleva* todas* estas* subidas* ni* sensaciones* de*
euforia*que*favorecen*las*adicciones*ni*sensaciones*negativas.**

" Por*tanto,*en*comparación"con"la"morfina"o"la"heroína:**
•! Desarrollo*más*lento*de*tolerancia*y*dependencia*física.*
•! Signos*y*síntomas*de*abstinencia*más*leves*(más*prolongado)*
•! *Administrado*por*vía*oral*#*no*euforia**
•! Todos* los* puntos* mencionados* anteriormente* hacen* que* sea* un* fármaco* útil* para* la*
desintoxicación*y*para*el*mantenimiento**crónico*del*adicto*a*la*heroína*recidivante.*

También*se*utiliza*en*el*tratamiento*del*dolor*crónico.*

Hasta* ahora* hemos* visto* fármacos* que* actúan* principalmente* activando* a* los* receptores* μ.*
Vamos* a* ver* ahora* fármacos* con* un* perfil* farmacodinámico* más* complicado* ya* que* pueden*

" 18"
Farmacología** * TEMA*7"
"
afectar*a*más*de*un*receptor*y*pueden*actuar*sobre*esos*receptores*como*agonistas,*agonistas*
parciales* o* antagonistas.* Son* una* serie* de* fármacos* que* han* tratado* de* mejorar* la* morfina,*
disminuyendo*los*efectos*secundarios*asociados.*

*
*

1.7!Opioides" con" acciones" mixtas" sobre" sus" receptores" (agonistas/agonistas"

parciales/antagonistas):"
"

"
"

!! PENTAZOCINA:"(No"disponible"en"España)"
casimorfina
Es*agonista"κ"y*agonista"parcial"μ.* sínoronearssiinaria
tu
Disforia [Link]
Sus* efectos* son* similares* a* los* de* la* morfina* pero* presentan* un* tope* tanto* para* la* analgesia*
como* para* la* depresión* respiratoria;* * es* decir* es* analgésico* y* provoca* depresión* respiratoria*
como* principal* problema* asociado* a* la* analgesia,* pero* no* se* llega* al* grado* de* efecto* que*
genera* la* morfina.* Esto* se* debe* a* que* es* un" agonista" parcial* de* receptores* μ* y* por* tanto*
induce*los*mismos*efectos*que*la*morfina*pero*con*una*menor*eficacia.*

Presenta*efectos*cardiovasculares*contrarios*(la(morfina(causaba(vasodilatación(por(la(acción(
de(los(mastocitos)*induciendo*un*aumento*de*PA*y*de*la*frecuencia*cardiaca.*

Puede*inducir*disforia*debido*a*que*es*agonista*de*receptores*κ.*

Además*puede*desatar*abstinencia*en*pacientes*que*dependen*de*morfina*u*otros*agonistas*μ,*
como*la*heroína,*pues*recordamos*que*un*agonista*parcial*compite*con*el*agonista*total*por*la*
unión* a* los* receptores* de* modo* que* la* unión* a* los* receptores* del* agonista* parcial* resta*
capacidad*de*activación*al*agonista*total.*

En* este* caso,* la* pentazocina* con* su* unión* a* los* receptores* μ* puede* desencadenar* signos* y*
síntomas*de*abstinencia.*

Cuando( nosotros( tenemos( nuestros( receptores( acostumbrados( a( estar( estimulados( por( un(
agonista( total,( el( estimularlos( con( un( agonista( parcial( significa( que( van( a( bajar( su( nivel( de(
activación,(porque(la(eficacia(intrínseca(del(agonista(parcial(es(inferior(a(la(del(agonista(total.(
Las(células(por(tanto(van(a(notar(que,(de(estar(activadas(las(funciones(al(máximo(estimuladas(
con(los(agonistas(totales,(van(a(tener(menguada(esta(activación.(Entonces(se(puede(desatar(un(
síndrome(de(abstinencia.(LO(VEREMOS(EN(PRÁCTICAS(CON(UNA(MAYOR(EXPLICACIÓN.(
"

!! NALBUFINA:"(No"disponible"en"España)"

Es*agonista"κ*y*antagonista"μ.*

Se* parece* en* su* perfil* a* la* pentazocina* pero* es* antagonista* μ* y* * provoca* menos* efectos*
disfóricos.**

" 19"
Farmacología** * TEMA*7"
"
Tampoco*imita*los*efectos*cardiovasculares,*con*lo*que*provocaría*hipotensión*al*igual*que*la*
morfina.*
*

!! BUPRENORFINA:" casi IRREVERSIBLE

Asociación

Es*agonista"parcial"μ,*y*antagonista*de*los*otros*dos*receptores:*antagonista"δ,*antagonista"κ."

De* nuevo,* los* efectos* farmacológicos* son* parecidos* a* los* de* la* morfina* pero* más* lentos* y*
duraderos* ya* que* en* este* caso,* la* interacción* del* fármaco* con* el* receptor* no* es* irreversible*
pero* se* aproxima* y* por* tanto,* hay* una* lenta" disociación" de" la" buprenorfina" del" receptor"
opioide.*Su(cinética(es(más(lenta.(

Si* hay* una* intoxicación* con* este* fármaco,* el* efecto* del* antagonista* que* administramos** para*
revertir* la* situación* (naloxona,* por* ejemplo)* no* será* el* mismo* que* con* la* morfina,* sino* que*
está* dificultado* por* esta* interacción* fármacogreceptor* que* aunque* es* reversible* cuesta* de*
revertir.*En*consecuencia*la*NALOXONA*solo*revierte*sus*acciones*parcialmente*con*lo*cual*es*
muy*difícil*revertir*una*intoxicación*con*este*fármaco.*

Se*utiliza*como*analgésico*y*también*en*el*mantenimiento*de*adictos*a*opioides*por*su*acción*
agonista*parcial*(opción*alternativa*a*la*metadona).**
*

PREGUNTA* DE* ALISIA:* ¿Pero* no* es* agonista* parcial?* ¿No* haría* lo* mismo* que* en* el* caso*
anterior?**
IPartazocina

Sí*es*un*agonista*parcial,*pero*en*el*caso**anterior*estás*enfrentando*el*agonista*parcial*a*un*
agonista*total.*Si*únicamente*das*un*agonista*parcial*tendrás*un*techo,*a*todos*los*niveles,*por*
debajo*del*agonista*total.*Pero*este*nivel*puede*ser*suficiente*para*mantener*al*paciente.**El*
problema*viene*si*mezclas*los*dos,*si*desplazas*un*agonista*total*con*uno*parcial.*
*

1.8!Antagonistas"de"opioides:"
"

Dentro* de* los* antagonistas* de* opioides* tenemos* la* naloxona,* que* es* el* prototipo,* pero*
también*tenemos*naltrexona.**
*

!! NALOXONA:"

Bloquea*sobre*todo*receptores"μ*pero*a*dosis*mayores*puede*bloquear*también*δ*y*κ.*

En* principio* no* va* a* presentar* efectos* porque,* como* hemos* dicho* muchas* veces* un*
antagonista* no* induce* efectos* per* se,* y* para* que* veamos* un* efecto* debe* haber* un* estímulo*
previo*por*parte*de*un*agonista.*A*menos*que:*

•! Se* hayan* activado* los* sistemas* de* opioides* endógenos:* Habitual* en* situaciones* de*
shock*o*estrés.*
*

•! Se* hayan* administrado* agonistas" exógenos,* donde* se" precipita* síndrome* de*
abstinencia.* Si* la* persona* es* adicta* a* opioides,* en* el* caso* de* administrar* un*

" 20"
Farmacología** * TEMA*7"
"
antagonista,* experimentará* un* síndrome* de* abstinencia.* Esto* es* debido* a* que* de*
repente*bloquearemos*toda*la*señalización*dependiente*de*los*receptores*opioides.*
*
Las"aplicaciones"terapéuticas"son*las*siguientes:"

•! Tratamiento"de"la"intoxicación"por"opioides:*Sobre*todo*intentando*revertir*la*depresión*
respiratoria.*
*

•! Diagnóstico" de" la" dependencia" física" de" opioides:* Si* tenemos* un* sujeto* que* pensamos*
que* puede* ser* dependiente* de* opioides,* podemos* administrarle* el* fármaco* y* si*
observamos*que*aparece*síndrome*de*abstinencia*queda*confirmada*la*dependencia.**
*

•! Tratamiento" de" los" consumidores" compulsivos" de" opioides:* Si* un* adicto* ha* decidido*
abandonar*el*consumo*de*opioides*y*se*inyecta*naloxona,*no*va*a*sentir*ningún*efecto*tras*
el*consumo*de*opioides.*"
"

1.9!Tratamiento"del"dolor:"
"

Para*resumir,*vamos*a*ubicar*los*opioides*dentro*del*tratamiento*del*dolor*y*para*ello*nos*
serviremos*de*la*siguiente*tabla:**

"
2.! ANTIMIGRAÑOSOS:"
"
"

La* migraña* se* caracteriza* por* cuadros* de* cefaleas* muy* intensas* y* difíciles* de* controlar* cuyo*
desencadenante* no* es* muy* conocido.* Sin* embargo,* se* observan* dos* componentes* que*
contribuyen*al*dolor*intenso*que*producen*este*cuadro*de*migraña,*sin*saber*cuál*es*causa*y*
cuál*consecuencia:*

•! Por*un*lado*hay*una*dilatación"de"los"vasos"intracraneales"extracerebrales*situados*en*
las*meninges.*
*

" 21"
Farmacología** * TEMA*7"
"
•! Y* por* otro* lado,* hay* una* activación" del" trigémino" con" liberación" anómala" de"
neuropéptidos"que*sensibilizan*las*terminaciones*nerviosas.*
*

*
Vasodilatación"
*

Secreción" *
péptido"
*
Inflamación"
*
*

No* se* sabe* muy* bien* qué* ocurre* antes,* pero* lo* que* sí* que* parece* es* que* la* serotonina" es*
importante*en*ambos*procesos.*

La* consecuencia* es* una* inflamación" neurogénica* que* genera* el* dolor* que* acompaña* a* los*
ataques*de*migraña.*

Tenemos*fármacos*específicos*para*el*tratamiento*de*esta*afección*que*modulan*la*acción*de*
la*serotonina:*
*

•! Triptanes:* Son* agonistas* de* un* subtipo* concreto* de* los* receptores* serotoninérgicos,*
del*Rg5HT1B/1D.*
*

•! Alcaloides"ergóticos."
*

Los*triptanes*son*los*que*más*se*utilizan*para*tratar*la*migraña,*mientras*que*los*ergóticos*se*
empleaban* antes* pero* han* sido* desplazados* por* los* primeros* dado* que* presentan* un* mejor*
perfil*de*seguridad.*

2.1!Triptanes:"
"

" 22"
Farmacología** * TEMA*7"
"
Estos* fármacos* presentan* una* estructura* muy* similar* a* la* serotonina* y* son* muy* fáciles* de*
reconocer*porque*todos*acaban*en*“triptán”.*

Como* ya* hemos* comentado,* son* agonistas* del* receptor* 5HT1B/1D,* cuya* activación* parece*
provocar:*

•! Vasoconstricción* en* el* territorio* arterial* carotideo,* con* lo* cual* disminuimos* la*
vasodilatación*leptomeníngea*característica*de*la*migraña.*
*

•! Reduce*la*liberación*de*neuropéptidos*en*el*terminal*periférico*del*trigémino.*
*

*
Por*tanto*parecen*bloquear*o*regular*los*dos*elementos*que*contribuyen*al*dolor,*siendo*útiles*
en*el*tratamiento*agudo*de*la*migraña.*Sin*embargo*no*son*útiles*para*su*prevención.*
*

a.! Reacciones*adversas*de*los*triptanes:*
*

Las*reacciones*adversas*son*de*carácter*leve*y*de*baja*incidencia,*normalmente*se*limitan*a:*
Náuseas,*Sensación*de*mareo*y*Disestesias*(Parestesias,*rubor*facial…).*

Cuando* administramos* sumatriptán* vía* subcutánea* podemos* provocar* dolor* local,*

seguramente*derivado*de*la*vasoconstricción.*

b.! Contraindicaciones*de*los*triptanes:"
*

Hay* que* tener* en* cuenta* que* están* contraindicados* en* enfermedades* cardiovasculares*
importantes* (arteriopatía* coronaria,* enfermedad* cerebrovascular,* enfermedad* vascular*
periférica,*hipertensión*no*controlada)*por*su*efecto*vasoconstrictor,*que*puede*agravarlas.*En*
estos*casos*no*debemos*administrar*los*triptanes.*

La*otra*opción*que*tenemos*para*el*tratamiento*de*la*migraña*son*los*alcaloides*ergóticos.*
*
2.2!Alcaloides"ergóticos:"
"
Son* fármacos* alcaloides* de* origen* natural* que* se* obtienen* del* cornezuelo" del" centeno*
(Claviceps(purpurea)*que*es*un*hongo*que*afecta*al*centeno,*y*derivados*semi/sintéticos.*

Son*los*“cuernos”*que*
aparecen*en*las*espigas*
del*centeno.*

A* continuación,* tenemos* un* cuadro* en* el* que* aparecen* dos* fármacos* antimigrañosos,* la*
ergotamina* y* un* derivado* semisintético,* la* dihidroergotamina.* Para* incidir* en* vía*
serotoninérgica.*

" 23"
Farmacología** * TEMA*7"
"

También* aparecen* fármacos* que* tienen* utilidad* en* otras* afecciones,* como* la* bromocriptina*
que* se* emplea* en* el* tratamiento* del* Parkinson* ya* que* se* trata* de* un* agonista* del* receptor*
dopaminérgico.***
*

Por*tanto:*

Podemos*utilizar*ergotamina*para*el*tratamiento*del*ataque*agudo*de*la*migraña.*Sin*embargo*
se* trata* de* fármacos* de* segunda* línea;* ya* que* como* hemos* comentado* han* sido* sustituidos*
por*los*triptanes,*pues*estos*han*superado*el*perfil*de*seguridad.**
*

Su* absorción* se* ve* favorecida* por* la* cafeína,* viendo* asociaciones* en* comprimidos* de*
ergotamina* o* dihidroergotamina* con* cafeína.* La* cafeína* puede* ayudar* también* a* reducir* el*
dolor*de*la*migraña.*
*

a.! Reacciones*adversas*de*los*alcaloides*ergóticos:*
"

Las*reacciones*adversas*son*las*que*hacen*que*los*alcaloides*ergóticos*sean*de*segunda*línea.**

Provocan:**

*
•! Mareos,"náuseas"y"vómitos.*

•! Vasoconstricción,* que* puede* ser* bastante* significativa* de* manera* que* el* paciente*
puede*experimentar:*
*

"! Parestesias" y" frialdad" de" manos" y" pies" por* el* menor* flujo* sanguíneo* en* las*
extremidades.*
"! Isquemia"miocárdica.* Por* tanto,* están* contraindicados* en*
*

"! Aumento" significativo* de* la* presión" enfermedades*cardiovasculares*

sanguínea.""
*

•! Inducen* contracción" del" músculo" liso,* especialmente* en* el* útero,* por* lo* que* no* se*
pueden* administrar* durante* el* embarazo.* De* hecho,* por* ejemplo* la* ergometrina* se*
utiliza*para*prevenir*la*hemorragia*postparto*por*su*acción*sobre*el*útero.*OJO*aborto.*
*

" 24"
Farmacología** * TEMA*7"
"
•! En* tratamiento* crónico* pueden* provocar* ergotismo.* Se* trata* de* una* intoxicación*
crónica*con*estos*fármacos*donde*el*paciente*puede*tener:*
*

"! Isquemia*en*extremidades*que*puede*causar*gangrena.*
"! Isquemia*en*otros*tejidos*internos,*como*el*tejido*renal*o*cerebral.*
"! Cefaleas*de*rebote,*es*decir,*al*cesar*el*tratamiento*tiene*más*cefaleas*que*al*
principio*del*mismo.**
*

Esto* reproduce* una* enfermedad* característica* de* la* época* medieval* donde,* cuando* se*
consumía*el*pan*fabricado*con*harina*de*centeno*infectada*por*el*cornezuelo*del*centeno,*la*
gente* sentía* alucinaciones* (porque* el* cornezuelo* del* centeno* también* es* el* origen* del* LSD),*
gangrena*y*aborto.**

Por*tanto,*a*la*hora*de*tratar*la*migraña*tenemos:**

Sobre*el*ataque,*una*
vez*se*ha*producido*

**

El*tratamiento*profiláctico*consiste*en*una*serie*de*fármacos*que,*por*unos*mecanismos*que*
parecen*no*guardar*mucha*relación*con*la*producción*de*la*migraña,*previenen*los*ataques*de**
migraña.***

" 25"
 Farmacología TEMA 8(parte 1)

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR Y LA

8 (I) RESPUESTA INFLAMATORIA
14-
Dra. Sanz Amparo Cuenca Ramírez Farmacología
21/10/2014
ÍNDICE DEL TEMA :
0. Introducción.
1. Histamina.
1.1.- Conceptos Generales.
1.2.- Receptores.
1.3.- Efectos farmacológicos
1.4.- Antagonistas del receptor H1
A) Primera generación
B) Segunda generación
C) Efectos farmacológicos
D) Usos
E) Farmacocinética
F) Reacciones Adversas
1.5.- Antagonistas del receptor H2
2. Mediadores lipídicos: Eicosanoides: Prostaglandinas, Tromboxanos y Leucotrienos.
2.1.- Conceptos Generales.
2.2.- Actuación Farmacológica
3.- Óxido Nítrico (NO)
3.1.- Conceptos Generales.
3.2.- Síntesis.
3.3.- Mecanismo de acción y características.
3.4.- Actuación farmacológica
4.- Sistema Renina- Angiotensina
4.1.- Conceptos Generales.
4.2.- Principales componentes.
4.3.- Receptores de Angiotensina II.
4.4.- Efectos Fisiológicos de Angiotensina II.
4.5.- Modificación farmacológica del Sistema Renina-Angiotensina.
5.- Cininas
5.1.- Conceptos Generales.
5.2.- Antagonistas del receptor B2 de las cininas: ICATIBANT

Bueno chicos, como veis en el índice me suelen tocar los temas más
chachipistachidivertidosmolones, pero no os asustéis ni me cojáis manía de la mala. Es verdad
que es un tema denso pero como bien sabemos “quien siembra esfuerzos, cultiva éxitos”.

Las cosas que estén ampliadas os las pondré en cursiva, ¿de acuerdo? ÁNIMO!!!

0. INTRODUCCIÓN

1
Farmacología TEMA 8(parte 1)

En este tema vamos a ver una serie de moléculas que están en el organismo y van a regular
funciones locales o van a comunicar distintas células, que no son neurotransmisores, y que
podemos manipular.
En general:

Son muy abundantes en el organismo.

Naturaleza química diversa: aminas, lípidos, péptidos, proteínas.
Pueden encontrarse dentro de un tipo celular o en distintas células (en una misma
célula puede haber más de uno).
Liberación constante o explosiva.
Actúan sobre receptores en ambientes cercanos de donde son sintetizadas: actuación
autócrina o parácrina.

Estas moléculas van a ser:

Histamina.
Eicosanoides:
Prostaglandinas.
Tromboxano.
Leucotrienos.
Gases: óxido nítrico.
Péptidos vasoactivos: angiotensina, endotelina y cinina.

1. HISTAMINA:
1.1. Conceptos generales

La histamina es una amina biológicamente activa que actúa como neurotransmisor. Además,
se detecta en tejidos diferentes del nervioso, ejerciendo efectos fisiológicos y patológicos
complejos a través de receptores de múltiples subtipos, y suele ser liberada de manera local.
Es decir, es tanto neurotransmisor como neuromodulador.
Junto con los péptidos endógenos, las prostaglandinas, los leucotrienos y las citocinas
constituyen el grupo antiguamente llamado “autacoides” (Los autacoides son sustancias de
estructura y actividades farmacológicas muy diversas y se han descrito
como hormonas locales, agentes autofarmacológicos. El término se debe a sir Edward
Schäfer (1916) y viene del griego autos, "mismo", y akos, "agente medicinal"). La histamina y la
serotonina, por sus efectos amplios y en gran medida adversos, no tienen aplicación clínica en
el tratamiento de enfermedades. Sin embargo, poseen enorme interés clínico los compuestos
que activan selectivamente algunos subtipos de receptores o antagonizan de ese mismo modo
las acciones de tales aminas.

Se obtiene intracelularmente a partir de la histidina por descarboxilación a través de la

histidina descarboxilasa. Una vez formada, la histamina se almacena o se inactiva con rapidez.
Muy poca se excreta, del organismo, en su forma original (las principales vías metabólicas
comprenden la conversión en N-metilhistamina y ácido metilimidazolacético)

2
Farmacología TEMA 8(parte 1)

Se almacena en gránulos en mastocitos del tejido conjuntivo y basófilos circulantes de la

sangre. La forma “almacenada” es inactiva desde el punto de vista biológico, pero
innumerables estímulos desencadenan su liberación desde las células comentadas y permiten
que la amina libre ejerza sus acciones en tejidos vecinos.

Una vez formada la histamina:

En los mastocitos y basófilos de distintas localizaciones, se puede almacenar en

gránulos. Estos mastocitos (son abundantes en zonas de potencial daño tisular como
son la nariz, boca, vasos sanguíneos, pulmones, etc) tienen diversas localizaciones
siendo muy importante su localización en el corazón, pero sobre todo las arterias
están rodeadas de mastocitos. Una vez liberada, los tejidos la metabolizan
rápidamente por metilación o por desaminación.

La histamina libre también se encuentra en otros territorios como por ejemplo: en el

SNC donde puede actuar como neurotransmisor (actuando sobre la regulación
neuroendocrina, la cardiovascular, la temperatura y el peso corporal y el sueño), pero
no tiene tanto interés desde el punto de vista farmacológico.

Otro lugar importante, el cual veremos en la farmacología del sistema gastrointestinal,

es en las células enterocromafines estomacales donde regula la secreción ácida
gástrica, estimulando las células que la producen

1.2. Receptores de Histamina:

La histamina ejerce su acción actuando con receptores específicos.

Se han descrito cuatro tipos de receptores de histamina, pero los más importantes
farmacológicamente van a ser H1 y H2, siendo los responsables de la mayor parte de las
acciones histamínicas conocidas:

3
 Farmacología TEMA 8(parte 1)

H1: se localizan principalmente en el endotelio, en el músculo liso, en terminaciones

nerviosas y también en membranas postsinápticas.

o Uno de los efectos de la histamina cuando se libera es la hipotensión: La

activación de los receptores H1 va a producir la liberación de Ca2+ mediada por el
aumento de IP3. Esto causará una vasodilatación generalizada, que será la
responsable del shock anafiláctico.

H2: El localizado en las células parietales es el que más nos interesa ahora desde el
punto de vista farmacológico. Es cierto que también se encuentra en músculo cardiaco
y algunas células inmunes.

o La estimulación de los receptores H2 está íntimamente relacionada con la

activación de la adenilatociclasa con la formación de AMPc. En función del papel
que desempeñe el AMPc en cada tejido se produce la activación de las proteínas
kinasas dependientes de AMPc (dice que no tenemos porque saberlo ni va a
preguntarlo).

H3: En este momento no nos interesan tanto. Se comportan como autorreceptores

localizado en terminales presinápticos del SNC. Este receptor modula (disminuye) la
liberación del neurotransmisor de neuronas histaminérgicas y otras. Regulan
también la saciedad en la ingesta, por lo que se utilizan para la obesidad, aunque en
estos tratamientos no conviene tocar el SNC.

H4: Se encuentra en leucocitos circulantes y los de médula ósea. No se conoce

demasiado su función, aunque se asocian con el desarrollo de células defensivas y
[Link] procesos quimiotácticos en eosinófilos y mastocitos. Podría ser relevante en la
inflamación y en la alergia.

4
 Farmacología TEMA 8(parte 1)

1.3. Efectos farmacológicos de la histamina:

Los efectos farmacológicos de la molécula de histamina se distribuyen a diversos niveles, en
función de qué receptores sean activados:

Aparato cardiovascular: activa receptores H1, de gran importancia en el endotelio, y

se libera NO:

o Disminución de la presión arterial sistólica y diastólica, debido a su efecto

vasodilatador al liberar NO. En respuesta a esta disminución, se producirá una
taquicardia refleja, pero no es efecto directo sobre el corazón es consecuencia
del descenso de la presión arterial. Esto ocurre por interacción con los
receptores H1. Como un fenómeno congruente con la vasodilatación, durante
la administración de histamina también pueden surgir hiperemia facial,
sensación de calor y cefalea.

o La histamina es edematógena: Produce edema por activación de receptores

H1; produce extravasación de líquido y proteínas al contraer las células
endoteliales con lo que sale el plasma de los vasos sanguíneos al espacio
extravascular. Esto es muy importante en la respuesta inflamatoria.

o Triple respuesta: se produce vasodilatación, por lo que hay edema, esto hace
que se vea rojizo y se note la zona caliente. La inyección intradérmica de
histamina causa una respuesta característica que incluye rubor, edema y
eritema, descrita por primera vez hace tiempo. El efecto comprende la
intervención de tres tipos de células diferentes: células de músculo liso en la
microcirculación; endotelio de capilares o vénulas y terminaciones sensitivas.
En el sitio de la inyección aparece una zona de enrojecimiento por dilatación
de vasos finos, seguida a muy corto plazo por una roncha edematosa en el sitio
mencionado y un eritema rojizo e irregular alrededor de la roncha. Se ha
reportado que el eritema es causado por un reflejo axónico. Todos los efectos
anteriores se pueden acompañar de una sensación de prurito.

Músculo liso no vascular:

o Va a tener importancia en el asma ya que el árbol bronquial presenta

receptores H1 cuya activación provoca broncoconstricción, también provoca
constricción en intestino y otros lugares.
o
Aclaración: Podríamos
o 7plantearnos que: si estimulamos el mismo receptor H1, en distintos territorios,
ocurren efectos “contrarios”:

- Músculo liso vascular: vasodilatación

- Músculo liso no vascular, como el árbol bronquial: broncoconstricción

Esto es debido a que estimulado el receptor se ponen DIFERENTES VIAS de AMPLIFICACIÓN:

- Músculo liso vascular: ↑ IP3 ; ↑Ca2+ ; ↑ ÓXIDO NITRICO = VASODILATACIÓN

- Músculo liso NO vascular: ↑Ca2+ = broncoconstricción (NO hay eNOS y por tanto Óxido Nítrico)

5
Farmacología TEMA 8(parte 1)

Glándulas:
o Este efecto es predominante H2.
o Destaca la gran sensibilidad de las células parietales de la mucosa gástrica que
responden a la acción de la histamina con aumento de la secreción de pepsina
y ácido clorhídrico.

Terminaciones nerviosas:

o Mediante receptores H1 la histamina estimula intensamente las terminaciones

nerviosas sensitivas provocando sensaciones de picor y de dolor. Dicho efecto
mediado por H1, es un componente importante de la respuesta urticárica y de
las reacciones a las picaduras de insectos y de ortigas.
o En el SNC regula el apetito y la saciedad, cuando interacciona con H3 (también
se cree que H1 puede estar implicado). La ausencia de receptores H3 en ratones
knock-out, aumenta el apetito, disminuye el consumo de energía y hace que
surja obesidad.
o Los fármacos antipsicóticos tienen un grado de inespecificidad que puede
hacer que se una a estos receptores en el SNC aumentando el apetito y
haciendo que el paciente aumente de peso.

Tracto gastrointestinal: Constricción del músculo liso. Dosis grandes de histamina

pueden provocar diarrea.

INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS:

Existen fármacos que son capaces de unirse a estos receptores y modificar la acción de la
histamina. Estos fármacos pueden ser:

Agonistas histamínicos: no muy utilizados, solo son utilizados para controles

diagnósticos.

Antagonistas histamínicos H1 (antihistamínicos H1): son los que más se utilizan.

Pueden ser:
o Inespecíficos o de 1ª generación. Viejos
o Específicos o de 2ª generación.

Antagonistas H2 (antihistamínicos H2): su efecto está muy centrado en la reducción de

la secreción ácida gástrica. Algunos ejemplos de estos fármacos son: cimetidina y la
ranitidina.

Antagonistas: recordemos que podemos actuar o bien directamente sobre el receptor o bien
de forma Antagonista funcional, donde no se actúa sobre el receptor pero lo que se hace es
provocar un efecto contrario. Entonces, cuando hay un choque anafiláctico en el cual se libera
mucha histamina y baja mucho la presión arterial, no podemos dar antihistamínicos, sino que
hay que administrar adrenalina para que suba rápidamente la presión arterial y no
comprometer el suministro de sangre a órganos vitales.

6
Farmacología TEMA 8(parte 1)

1.4. Antagonistas de los receptores H1 o antihistamínicos H1:

Son sustancias que antagonizan los efectos H1 de la histamina por inhibir competitivamente
dichos receptores.

a. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1 O ANTIHISTAMÍNICOS H1 DE 1ª

GENERACIÓN O INESPECÍFICOS: los de primera generación duermen, los de segunda NO

Los antihistamínicos H1 de primera generación son inespecíficos, ya que pueden actuar sobre
los H1, pero también sobre receptores muscarínicos, receptores α, de serotonina y pueden
actuar como anestésicos locales. Esto da lugar a una serie de efectos adversos. Además, al
poder atravesar la barrera hematoencefálica provocan efectos en el SNC (la sedación por
ejemplo).
Los agentes de este grupo se absorben con rapidez una vez administrados, y alcanzan sus
concentraciones máximas en sangre en 1 a 2 h. Su distribución en el cuerpo es muy amplia y
los agentes de la primera generación penetran con facilidad en el sistema nervioso central.
Algunos de ellos se metabolizan de manera extensa más bien por sistemas microsómicos en el
hígado.

Según la estructura química, a los antagonistas H1 de 1ª generación los dividiremos en distintas

familias:

NO hace falta
sabérselas todas.

b. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1 O ANTIHISTAMÍNICOS H1 DE 2ª

GENERACIÓN O ESPECÍFICOS:

Los de segunda generación son específicos del receptor H1, por lo que al unirse solamente a los
H1 no tienen ese efecto adverso sedante, así que son más utilizados.

NO atraviesan la barrera hemato-encefálica.

Presentan interacciones importantes con otros fármacos cuando se inhiben ciertos enzimas
del citocromo P450.

Dentro de los fármacos de 2ª generación encontramos:

Astemizol.*
Terfenadina.*
Ebastina. fármaco definición.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

Loratidina.
Cetirizina.
*(Retirados del mercado por causar arritmias).

Loratadina y ebastina (nombres genéricos) tienen la ventaja de que tienen una larga duración,
su efecto dura casi 24 hs., y además no tenemos efectos sedantes.

c. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS ANTAGONISTAS H1: sabidos los efectos

farmacológicos se pueden deducir las reacciones adversas.

Hemos visto antes los efectos farmacológicos de la histamina, veremos ahora entonces los
EFECTOS DE LOS ANTAGONISTAS H1:

Sedación: Únicamente en los de 1ª generación, NO en los de 2ª generación. Gracias al

bloqueo de receptores muscarínicos. La potencia del efecto sedante será distinta en
función del fármaco y su estructura química. Podemos utilizarlos para inducir el sueño,
es decir, como hipnóticos (dormidina), pero hay que tener cuidado con las personas
mayores porque en ellos al bloquearse los receptores muscarínicos provocan
desorientación. Es por esto que es mejor utilizar los de 2ª generación.
Es conveniente saber que en niños pueden producir el efecto contrario, excitándolos y
llegando a producir convulsiones.
No adecuados para el uso durante el día (similares efectos a los antimuscarínicos).

Antieméticos y Antináusea: Sólo los de 1ª generación, como por ejemplo la

biodramina. Son muy útiles para evitar cinetosis, o mareo por movimiento. Su eficacia
es menor contra un episodio de ella, una vez desencadenado.

Antiparkinsoniano: Por su acción antimuscarínica. Sólo los de primera generación. Si a

un anciano se le da un fármaco de este tipo puede sufrir reacciones semejantes a la
demencia senil, cuando en realidad es un efecto del fármaco. Difenhidramina.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

Anticolinérgico: Tipo atropina (solo 1ª generación). OJO con los ancianos, puede llevar
a pensar que el paciente tiene Alzheimer por pérdidas de memoria pero NO, es un
efecto colateral del fármaco.

Antagonista α adrenérgico: algunos antagonizan los efectos de la adrenalina,

produciendo vasodilatación (Prometazina). La acción en cuestión puede originar
hipotensión ortostática en pacientes susceptibles.

Antagonista serotoninérgico: otros antagonizan los efectos de la serotonina

(Ciproheptadina).

Anestésico local: algunos actúan como anestésicos locales (los de 1ª generación).

Bloquean los conductos de sodio en membranas excitables en la misma forma que lo
hacen la procaína y la lidocaína. A veces se utilizan para obtener anestesia local en
individuos alérgicos a los anestésicos locales corrientes.

Inhibición del propio NT (histamina).- Solo algunos tipos de estos fármacos. Pueden
inhibir la liberación de histamina por parte de los mastocitos y de otros mediadores de
la inflamación.

d. USOS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS:

Dados los múltiples efectos directos e indirectos, las aplicaciones clínicas serán diversas,
aunque se usan poco:

Principalmente los antihistamínicos se usan en reacciones alérgicas MENORES como

rinitis, urticaria, dermatitis atópica, nunca en alergias graves como el asma.
Recordemos que en reacción anafiláctica al paciente se le administrará adrenalina.

Menos comúnmente se utilizan en reacciones no alérgicas como la cinetosis y vértigo;

o como hipnótico en algún viaje largo para no tomar una benzodiacepina (los de 1ª
generación). Los antihistamínicos te sedan y te dan un poquito de sueño. Ej:
Biodramina.
Se ha afirmado que los antihistamínicos que son eficaces para evitar la cinetosis
también lo son contra el síndrome de Ménière (La enfermedad de Ménière es una
afección del oído interno que causa mareo o vértigo, pérdida auditiva y zumbido en los
oídos (tinnitus). La enfermedad afecta normalmente a un oído, pero puede ocurrir en
ambos.)

También para reducir las náuseas y vómitos en embarazo.

Otro uso seria como fórmula para paliar los síntomas de la gripe o el resfriado común,
Casi todos los antigripales llevan anti H1 de primera generación, por eso es mejor
recetar siempre los de segunda generación, por ejemplo la ebastina, para evitar los
efectos sedantes. No obstante tengamos siempre en cuenta que la gripe como tal no
tiene tratamiento: “con fármacos dura 7 días y sin fármacos dura una semana”.

También forman parte de fórmulas antitusígenas.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

e. FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1:

Su administración es oral principalmente, aunque algunos también por vía tópica

(nasal).
Presentan metabolismo hepático.
Los de primera generación acceden al SNC al atravesar la BHE.

PRIMER GENERACIÓN SEGUNDA GENERACIÓN

- SNC –> atraviesa BE - NO SNC –> NO atraviesa BE
- SOMNOLENCIA - NO somnolencia

f. REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS ANTI H1:

Están relacionadas con los efectos farmacológicos inespecíficos pero aquí nos referimos a ellos
cuando no suponen ninguna ventaja para el tratamiento y pueden causar problemas:

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

Sedación y acción antimuscarinica: contraindicado si se ha de conducir o manejar

maquinaria (en fármacos de 1ª generación).
Excitación y convulsiones en niños: no es muy común.
Menos comunes y
Hipotensión postural y reacciones alérgicas: muy raro.
más raros.
Astemizol y Terfenadina causan arritmias cardiacas, y por
ello fueron retirados del mercado.

Los efectos de sobredosis sistémica son parecidos a los de la sobredosis de atropina

(anticolinérgico).
Interacciones con otros fármacos:

Curiosamente, el zumo de pomelo inhibe el metabolismo hepático de los

antihistamínicos, incrementando su semivida, y aumentando así sus niveles
plasmáticos.

Si estamos tomando antihistamínicos, con los de 2ª generación no pasa nada pero con
los 1ª generación cuidadito con el alcohol y con otros sedantes del SNC como las
benzodiacepinas u otros hipnóticos, porque van a potenciar la acción sedante.

1.5. Antagonistas de los receptores H2 o antihistamínicos H2:

A estos receptores no los vamos a estudiar ahora, simplemente debemos saber que son
potentes inhibidores de la secreción acida gástrica, con el fin de prevenir acidez o prevenir
úlcera péptida.

Llevan a cabo una función constitutiva y algunos de estos antagonistas son agonistas inversos.
La alta prevalencia de ulcera peptídica hizo que el descubrimiento de estos antagonistas
tuviera un gran interés. Sin embargo, aunque estos no son los fármacos más eficaces para
tratarla, su capacidad para reducir la secreción acida gástrica y su muy baja toxicidad los han
hecho muy populares.

Destacan:
Cimetidina.
Ranitidina.
Famotidina.

2. MEDIADORES LIPÍDICOS:

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

2.1. Conceptos generales:

Los más importantes son los pertenecientes a la familia de los eicosanoides, que incluye
leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos.

Los eicosanoides son productos derivados de la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados de

cadena larga, el más relevante es el ácido araquidónico:
Los eicosanoides actúan de forma autocrina o paracrina debido a sus cortas vidas
medias.
Ejercen una acción interaccionando con sus receptores específicos presentes en la
membrana y asociados a proteínas G.
Regulan muchos fenómenos orgánicos:
Inflamación, sistema cardiovascular, pulmón, riñón, SNC, sistema reproductor
y endócrino, tracto gastrointestinal.

El ácido araquidónico:

El AA se libera por acción de la fosfolipasa A2 de los

fosfolipidos de membrana, y puede metabolizarse por dos
vías:

Las lipooxigenasas generan leucotrienos y lipoxinas.

Los leucotrienos pueden ser quimiotácticos y
activadores de neutrófilos, o vasoconstrictores e
inductores de permeabilidad vascular. Las lipoxinas
son vasodilatadoras e inhiben la adhesión de los
neutrófilos a la pared vascular, por lo que tienen
efecto antiinflamatorio.
Por la vía de la COX (ciclooxigenasa) se forman
prostaglandinas y tromboxanos, dependiendo la
célula:

En plaquetas serán más importantes los tromboxanos, que están implicados

en la agregación plaquetaria,

mientras que en el endotelio, es más importante la prostaciclina, que es

antiagregante plaquetario, vasodilatador e ihnibe la acumulación
leucocitaria.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

Los siguientes gráficos son un resumen que nos irá introduciendo a otros temas:

Dentro del metabolismo de los mediadores lipídicos no podemos decir que solo interviene la
5-lipoxigenasa, porque como vemos en el cuadro de arriba, intervienen muchos enzimas más:
Por ejemplo vemos un gran grupo de fármacos que son los glucocorticoides que son los
antiinflamatorios por excelencia y que actúan en esta cascada de metabolización. También
vemos los AINES, que actúan fundamentalmente inhibiendo la ciclooxigenasa que veremos en

13
Farmacología TEMA 8(parte 1)

otro tema. Vemos también los que son inhibidores de la 5-lipoxigenasa o los que son
antagonistas de los leucotrienos.

Todo esto lo iremos viendo en las siguientes clases.

Nos interesan dos vías, a partir de las cuales se sintetizarán unos compuestos u otros:
Vía lipooxigenasa: se sintetizan los leucotrienos (B4, C4, D4, E4) y otras moléculas
como las lipoxinas. La vía más importante o la que tenemos que recordar es la de la 5-
lipoxigenasa.

Vía ciclooxigenasa: se sintetizan las prostaglandina y tromboxanos. Las enzimas

responsables son la COX-1 y COX-2.

Ciclooxigenasas:

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

COX-1: Es constitutiva.
o Genera prostanoides relevantes en la homeostasis.

COX-2: Hasta hace unos años se creía que era inducible y que estaba muy relacionada
con la inflamación. Si desarrolláramos fármacos que bloquearan la COX-2 sin afectar a
la COX-1, conseguiríamos eliminar la inflamación sin afectar a las funciones
homeostáticas de la COX-1. Sin embargo, después de hacerlos hubo que retirarlos, ya
que se ha visto que la COX-2 en realidad también es constitutiva, sobre todo en el
endotelio, y se encarga de la síntesis de prostaciclina (antitrombotico, vasodilatador),
por lo que hubieron más efectos adversos con los COX-2 selectivos que con los
inespecíficos COX-1 / COX-2.
o COX-2 es la mayor fuente de prostanoides en inflamación y cáncer.
o La COX-2 endotelial es la fuente primordial de PGF2 o prostaciclina .

2.1.1. FÁRMACOS:

Principalmente cuando empleamos un fármaco que module los eicosanoides lo que buscamos
es alterar alguna de estas vías. Se utilizan fármacos como:

Los glucocorticoides, que inhiben la fosfolipasa A2.

AINEs (analgésicos antiinflamatorios no esteroideos) inhibidores de la ciclooxigenasa
(de las COX).
Además de estos, podemos utilizar otros fármacos en función de lo que deseemos
modular. Se incluyen inhibidores de la tromboxano sintetasa, agonistas o
antagonistas de PG (prostaglandinas), antagonistas de leucotrienos (Zafirlucast y
Montelucast), inhibidores de la 5-lipooxigenasa (Zileuton).

2.1.2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS EICOSANOIDES

A la hora de actuar, los eicosanoides realizan su función de forma local, cerca de donde son
generados, ya sea por acción paracrina o autocrina.

Normalmente sus receptores específicos de membrana que se encuentran asociados a

proteínas G, y dependiendo del tipo de estos y su cantidad la acción se verá potenciada o no.
La especificidad dependerá de la célula.

Los mecanismos intracelulares por los que actúan son variados:

Modificar el Ca2+ intracelular.

Modificar el IP3.
Activar la adenilatociclasa ↑AMPc.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

2.1.3. FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES: AMPLIACIÓN -> NO LO VA A PREGUNTAR, ES

LA FISIO PARA COMPRENDER LOS EFECTOS FARMACOLÓGICOS.
Sistema vascular: Los tromboxanos A2 son vasoconstrictores, las PG vasodilatadoras.
Tracto gastrointestinal: Activan el musculo liso.
Vía respiratoria: Las prostaglandinas E2 e I2 relajan el musculo liso respiratorio, y la
prostaglandina D2, F2α y el tromboxano A2 lo contraen. Los leucotrienos son también
broncoconstrictores, además de estimular la secreción mucosa bronquial.
Plaquetas: La agregación plaquetaria es influida extraordinariamente por los
eicosanoides. Las concentraciones pequeñas de PGE2 la intensifican (por medio del
receptor EP3) en tanto que las grandes las inhiben (a través de IP). La PGD2 y la PGI2
inhiben la agregación elevando los niveles de AMPc.
Riñón: la médula y la corteza renal sintetizan las prostaglandinas que mantendrán el
flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular mediante efectos vasodilatadores
locales.
Tienen efectos sobre el sistema nervioso actuando sobre la fiebre, el sueño (los
inducen) y la neurotransmisión.
Favorecen la inflamación.
Las prostaglandinas estimulan la formación ósea (PgE2).
Las Prostaglandinas dan lugar a derivados que disminuyen la presión intraocular.

2.2. Efectos farmacológicos: IMPORTANTE

Dependiendo del fármaco usado veremos:

PROSTAGLANDINAS:
o Análogos a la PGE1:

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

Alprostadil: puede ayudar a impedir que se cierre el ductus arteriosus en

neonatos, en determinados momentos.
Misoprostol: se usan en la prevención de la úlcera péptica cuando
administramos antiinflamatorios como los AINEs, y lesiones erosivas por los
mismos.

o Análogos PGE2 y PGF2: inducen el parto y el aborto temprano, por lo que suelen
combinarse con la píldora del día después. Por ejemplo la Mifepristona.
o PGF2α:
Latanoprost: utilizado en oftalmología para tratamiento del glaucoma de
ángulo ancho. Se aplica de forma tópica.
o Análogos sintéticos de prostaciclina:
Epoprostenol: se usa en el tratamiento de hipertensión pulmonar y porto –
pulmonar.
Iloprost: Va a prevenir la coagulación utilizándose en la circulación
extracorpórea y diálisis renal. Es una alternativa a la heparina en diálisis.

o Inhibidores de las COX: 2 grandes grupos de farmacos: Serán estudiados con

profundidad.
Corticoesteroides (también inhiben la síntesis de leucotrienos).
AINEs.

LEUCOTRIENOS:

Los cisteinil leucotrineos, probablemente predominan en la constricción asmática de las vías

respiratorias. Son eficaces en el asma los antagonistas de leucotrienos y los inhibidores de la
síntesis de leucotrienos (éstos últimos no tienen tanta aceptación)

o Inhibidores de síntesis de leucotrienos:

Zileuton: inhibe la acción de la 5-lipoxigenasa. Y por tanto la síntesis
de leucotrienos. Importante en asma

o Antagonistas de leucotrienos:
Zafirlucast: se utiliza en el tratamiento del asma leve – moderada.
Importante en pediatría, en niños con asma porque a los niños no
conviene administrar glucocorticoides porque afectan a la hormona
del crecimiento.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

Tabla resumen del Florez de los efectos farmacológicos de los eicosanoides.

3. ÓXIDO NÍTRICO (NO):

3.1. Características generales

Químicamente hablando, se trata de un gas sintetizado a partir del aminoácido L-arginina, por
acción de la enzima NOS (óxido nítrico sintasa), que forma NO y citrulina. Es un radical libre
con una vida media de 3-5 s.

En un principio se lo llamo factor relajante derivado del endotelio.

Distinguimos 3 tipos de NOS:

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

NOS 1 (neuronal) y la NOS 3 (endotelial) son constitutivas. Requieren calcio. En el caso

de la neuronal, el NO puede actuar también como neurotransmisor.

NOS 2 (inducible) es la más importante en la inflamación y se encuentra en

macrófagos, células endoteliales y otras células del sistema inmune. No dependiente
de calcio. Sistema inducible

3.2. Mecanismo de acción:

El óxido nítrico sintetizado difunde a través de la membrana celular y actúa sobre dianas
especificas (ion hierro del hemo de la guanilato ciclasa) y activa la guanilato ciclasa,

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

aumentando los niveles de GMPc, produciendo

mediante una cascada de señalización intracelular,
a una serie de efectos como la relajación de la
musculatura lisa en general. Por ello se dice que es
el mayor factor relajante derivado del endotelio.
El óxido nítrico difunde cerca de la célula que lo
produce a la efectora, donde actúa sobre dianas
especificas produciéndose GMPc, el cual activa la
protein kinasa G la cual produce su acción
fosforilando distintas proteínas intracelulares.
El NO también puede reaccionar con otras
proteínas como la albumina o la hemoglobina,
pudiendo ser transportado a lugares distantes de su
síntesis y modificando así su actividad y vida en el
organismo.

El NO también es un radical libre que puede

reaccionar con grupos tiol formando otros
compuestos como los nitrosotioloes.

El problema que tenemos en una reaccion inflamatoria es que se liberan muchos radicales
libres, provocando reacciones con el NO. El NO puede interaccionar con otros radicales libres
como el superóxido, dando peroxinitritos, que son sustancias muy oxidantes y dañinas, pero
también necesarias para la defensa del organismo frente a patógenos.

El NO media sus efectos modificando covalentemente las proteínas mediante 3 mecanismos:

Interacción con metales para formar metaloproteinas.

Interacción con tioles.
Nitrosilación de la tirosina.

3.3. Efectos farmacológicos:

a. EFECTOS CARDIOVASCULARES

Los efectos más importantes van a ser los que produzca a nivel vascular:

Provoca vasodilatación debido a la relajación de la musculatura lisa vascular.

Determinados agonistas como la Ach o la sustancia P, provocan su liberación en el
endotelio (puesto que actúan aumentando la cifra de calcio intracelular, que induce la
síntesis de NO). Para ello necesita la presencia de endotelio. Si el endotelio no está
presente la Ach producirá vasoconstricción.
Regula la presión arterial.

Evita la migración y proliferación de las células del músculo liso: Papel importante en
la aterosclerosis y en el shock séptico.

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

En modelos animales, la proliferación de la mioíntima después de la angioplastia

puede ser bloqueada por los donadores de NO y por inhalación del NO.
La septicemia es una respuesta inflamatoria sistémico causada por una infección. Los
componentes endotóxícos de la pared bacteriana junto con el factor α de necrosis
tumoral, de producción endógena, y otras citocinas inducen el aumento de expresión
de iNOS en macrófagos. neutrófilos y células T. así como en hepatocitos, células de
músculo liso, endoteliales y fibroblastos. La generación amplia de NO produce
hipotensión intensa. ch oque y, en algunos casos. la muerte. Esa hipotensión se
revierte con el uso de inhibidores de la NOS en modelos animales.

Antiagregante plaquetario y leucocitario: el NO se comporta como un antiagregante

plaquetario y también puede inhibir la adhesión leucocitaria y con ello disminuye la
inflamación. ANTITROMBÓTICO y ANTIINFLAMATORIO.
Tanto las células endoteliales como las plaquetas contienen eNOS, que actúa para
regular la formación de trombos. Así, la disfunción endotelial y el decremento
vinculado en la generación de NO puede causar una función plaquetaria anormal.
Como en el músculo liso vascular, el GMPc media el efecto del NO en las plaquetas. El
NO puede tener un efecto inhibitorio adicional sobre la coagulación sanguínea por
aumento de fibrinólisis a través de un efecto en el plasminógeno.

LDL
Antioxidante: Actúa bloqueando la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad,
evitando así la formación de células espumosas en la pared vascular.

b. SISTEMA NERVIOSO

Neurotransmisor: puede actuar como neurotransmisor en SNC y periférico. De ahí la

existencia de la NOS neuronal. El calcio intracelular estimula la NOSn.

El NO a diferencia del resto de neurotransmisores típicos, NO se almacena, sino que se produce

a demanda y se libera por fusión de vesículas, difundiendo de inmediato a células vecinas.

c. SISTEMA INMUNE

Respuesta inmune específica: los macrófagos lo emplean como agente tóxico, gracias
a sus efectos oxidantes. Puede producir citotoxicidad la generación de peroxinitrito.

La respuesta del hospedador a la infección o lesión implica el reclutamiento de leucocitos y la

liberación de mediadores de inflamación ,como el factor de necrosis tumoral y la inlerleucina
1, que llevan a la inducción de la iNOS en leucocitos, fibroblastos y otros tipos celulares, que da
como resultado mayores concentraciones de NO; éste, junto con el peroxinitrito, que forma a
partir de su interacción con el superóxido, es un microbicida importante y puede tener
participación significativa en la adaptación de los tejidos a los estados de inflamación. Estudios
recientes reportan que el NO estimula la síntesis de prostaglandinas inflamatorias por
activación de la isoenzima 2 de la ciclooxigenasa (COX-2)

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Farmacología TEMA 8(parte 1)

3.4. Fármacos:

Utilizaremos fármacos dirigidos a:

1) Estimular la síntesis de NO, estimulando la NOS, agonistas: con esta función se

introducen en el mercado los donantes de NO: más empleados por su efecto
vasodilatación.

Nitratos: efecto antianginoso, causando vasodilatación coronaria y reduciendo la

precarga. La nitroglicerina que se aplica por vía sublingual para producir rápidamente
la vasodilatación de venas o arterias coronarias. El problema es que producen
tolerancia a este efecto, por eso no se puede mantener a una persona mucho tiempo
tratada con nitratos o nitritos, es decir, es efectivo de forma aguda (si el paciente
siente dolor anginoso (de forma aguda) se la toma, pero no de forma constante).
También es importante el dinitrato de isosorbida.

Nitritos: antianginosos. Nitrato de amilo.

Otros: como el nitroprusiato disódico (rápida reducción de la presión arterial). Se

utiliza menos.

NO en forma de gas: en hipertensión pulmonar o resucitación cardiopulmonar y en

hipoxemia aguda. Solo para situaciones especiales.

2) Inhibir la síntesis de NO a través de antagonistas: no se utilizan hoy en día, se utilizan

solo en experimentación. Análagos estructurales de la L arginina.

4. SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA:

4.1. Características generales:

El sistema renina – angiotensina es un sistema endocrino

con efectos endócrinos, autócrinos y parácrinos, capaz de
actuar a distancia y en la propia zona de síntesis.

Regula gran cantidad de funciones celulares, todas ellas

relacionadas con el sistema cardiovascular. Incluiríamos el
funcionamiento cardíaco, el tono vascular, la angiogénesis,

22
Farmacología TEMA 8(parte 1)

la inflamación, el flujo sanguíneo, el equilibrio electrolítico, el volumen sanguíneo y más cosas.

Todo esto le dará papel en patologías como la aterosclerosis, cardiopatía isquémica,
hipertensión o insuficiencia cardíaca. También se están viendo implicados en patologías
metabólicas como la diabetes, incluso en la obesidad.

La renina se libera en el aparato yuxtaglomerular y actúa sobre el angiotensinógeno liberando

angiotensina I; que es inactiva, y por acción de la enzima convertidora de la angiotensina I, se
convierte en angiotensina II, la cual ya poseerá efectos vasculares.

Esa era la visión clásica, a día de hoy se conoce que el ciclo no termina ahí, y la actividad de
ciertas aminopéptidasas y carboxipeptidasas van a modificar a la molécula de angiotensina II,
creando otros compuestos como la angiotensina III y IV.

4.2. Principales componentes:

Observemos detenidamente cada uno de los componentes de esta vía:

4.2.1. RENINA

Se trata de una enzima, con efecto para hidrolizar el angiotensinógeno a angiotensina I. Es

sintetizada a nivel renal, en el aparato yuxtaglomerular concretamente, de donde se libera por
exocitosis.

Está regulada por la mácula densa:

Por bajadas en niveles de Na+ y Cl- en sangre, y aumentos de NO y PGE2, que hacen que
se sintetice renina.

Por barorreceptores renales de las arteriolas eferentes yuxta-glomerulares.

Por sistema nervioso simpático (NA) que aumenta la liberación de renina.

Por retroalimentación con la propia angiotensina II que bloquea la liberación de

renina.

De esta forma si disminuye la presión arterial, disminuye el tono del SNSimpatico, disminuyen
los niveles de calcio y cloro, o se activan los receptores beta 1 se libera renina. Si ocurre lo
opuesto se disminuye su liberación.

4.2.2. ANGIOTENSINÓGENO:

Es una gamma – globulina de síntesis hepática que se secreta de forma continua.

23
Farmacología TEMA 8(parte 1)

Aumentos de angiotensinógeno:

Fisiológico en el embarazo.
Farmacológico por: estrógenos, anticonceptivos, corticoesteroides, hormonas
tiroideas.
El aumento llevará a un aumento de la PA.

Hay que tener cuidado con las posibles interacciones de esta molécula con otros fármacos que
aumenten la presión arterial, como por ejemplo los glucocorticoides que aumentan la presión
arterial, los estrógenos que empleados como anticonceptivos orales pueden alterar el ciclo
natural de la proteína y dar lugar a alteraciones vasculares.

4.2.3. ECA (enzima convertidora de angiotensina):

Se trata de una enzima ampliamente distribuida por el organismo, aunque normalmente se

encuentra en el endotelio vascular en la parte luminal. Actúa transformando la angiotensina I
a angiotensina II, aunque es poco específica. Como el pulmón está muy vascularizado, en este
tejido, la ECA es muy abundante.

Hay que tener presente que la ECA también produce la degradación de la bradicinina, lo cual
es muy importante recordar, porque luego utilizaremos unos fármacos y de aquí se derivan
unos efectos adversos.

La ECA es muy inespecífica, así que actúa sobre otros mediadores y los degrada: los más
importantes sobre los que actúa son la bradicinina, la sustancia P y las encefalinas.
4.2.4. ECA 2 (enzima convertidora de angiotensina II)

Esta enzima va a tener un mecanismo de acción diferente, puesto que es capaz de actuar
sobre angiotensina I o sobre la angiotensina II.

De este modo, actúa pasando la angiotensina 1 a angiotensina 1-9, generando una

vasodilatación al igual que la ECA normal. Pero cuando la ECA 2 actúa sobre la angiotensina 2
la transforma a angiotensina 1-7 la cual tiene todos los efectos contrarios a la angiotensina II.
La angiotenisina 1.7 Tiene efectos vasodilatadores y actúa sobre un receptor, recientemente
descubierto, “MAS”.

24
Farmacología TEMA 8(parte 1)

En condiciones fisiológicas predomina el efecto vasoconstrictor sobre el vasodilatador de la

angiotensina, por lo que la cantidad que se libera de angiotensina 1-7 no se conoce, y
tampoco las consecuencias farmacológicas. La industria farmacológica está tratando de
desarrollar análogos de la angiotensina 1-7 para combinar con inhibidores de la ECA tipo 1.

Se está estudiando el desarrollo de fármacos para potenciar la acción de la angiotensina I

frente la acción de la angiotensina II.

La ECA2 también difiere de la ECA en que no hidroliza la bradicinina y no es anulada por los
inhibidores de la enzima convertidora. Por consiguiente, la enzima se asemeja más bien a una
angiotensinasa, que no a la enzima convertidora.

Se ha planteado que la ECA2 interviene en enfermedades cardiovasculares y renales, diabetes,

embarazo y neumopatia. Como aspecto interesante actúa como receptor de coronavirus,
partículas que originan el síndrome de neumonía coronavirica aguda y grave.

4.2.5. ANGIOTENSINA I:

Decapéptido inactivo.

4.2.6. ANGIOTENSINA II:

Octapéptido activo, con efecto vasoconstrictor directo e indirecto. Normalmente es la

causante de todos los problemas: Importante en hipertrofia cardíaca y vascular,
arteriosclerosis, glomeruloesclerosis, agregación plaquetaria (indirectamente), inflamación,
apoptosis in vivo etc.
Por efecto indirecto puede producir agregación plaquetaria y afectar al sistema inmune
produciendo inflamación vascular. Por lo visto, es la más mala.

4.2.7. ANGIOTENSINA III:

Heptapéptido con efectos vasoconstrictores (menores que la ANG II) y sobre la liberación de
aldosterona. Poco relevante. Menos activo y relevante.

4.3. Receptores

Para que la angiotensina II realice su función, como cualquier otro principio activo requerirá de
unos receptores específicos para esta.

Encontramos dos tipos de receptores para la angiotensina II:

AT1: Muy alta afinidad por la angiotensina II. Activa gran cantidad de vías de
señalización (fosfolipasa C, IP3, aumento de Ca intracelular, etc.). La mayoría de
acciones conocidas son por estos receptores. En este momento no nos interesa saber
las acciones de este receptor sino el resultado de bloquearlo. LOSARTAN.

25
Farmacología TEMA 8(parte 1)

AT2: Asociada a una proteína G, cuya acción terminará por liberar NO produciendo
vasodilatación. Probablemente NO dependiente.
No hay fármacos para este receptor. Este receptor es muy abundante en el feto y
menos abundante en el adulto (por eso tiene gran importancia en el desarrollo fetal,
pero menos en el adulto). Tiene efecto antagónico de AT1.

4.4. Efectos farmacológicos:

Esta enzima ejerce acciones importantes en músculo liso vascular, corteza suprarrenal, riñones,
corazón y cerebro. Por medio de las acciones comentadas, el sistema renina angiotensina
interviene de forma decisiva en la regulación del equilibrio hidroeléctrico y en la PA. La
actividad excesiva de dicho sistema puede ocasionar hipertensión y perturbaciones de la
homeostasia de líquidos y electrolitos.

Los efectos farmacológicos de la angiotensina II recorrerán todo el sistema cardiovascular:

Contracción arterial: aumento de la presión arterial: Hipertensión.

Presenta una potencia 40 veces mayor, en promedio, que la NA. Un componente
importante de la respuesta presora proviene de la contracción directa del músculo liso
vascular (en particular arteriolas). Además intensifica la presión arterial por acciones
en el cerebro y sistema nervioso autónomo. La respuesta presora a dicha hipertensión
suele acompañarse de escasa o nula bradicardia refleja, porque el pépetido actua en el
encéfalo para “reajustar” el control reflejo por barorreceptores de la Frecuencia
cardiaca, a una presión mayor.

Efecto inotrópico en el corazón: aumento de la contracción cardiaca

Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso cardíaco y vascular.

Acción proinflamatoria: se asocia al desarrollo de ateroesclerosis, es muy importante

en el endotelio.

En el SNA aumenta la liberación de A y NA: potencia el efecto hipertensor.

SNC: modula los centros de control de la PA (ya comentado). Además estimulan el

consumo de agua y la secreción de vasopresina (ADH) y ACTH.

Potencia la transmisión sináptica en la médula.

Estimula consumo de agua, aumenta la secreción de péptidos como la vasopresina y

la ADH.

A nivel de corteza renal disminuye la excreción de Na+, inhibe la liberación de renina,

estimula la secreción de aldosterona, estimula la síntesis de glucocorticoides y
estimula la secreción de catecolaminas desde la médula renal.

26
Farmacología TEMA 8(parte 1)

OJO: no confundir la situación fisiológica en la que se libera cuando hay hipovolemia y

necesitas vasoconstreñir, de la situación patológica en la que nos interesa dilatar.

4.5. Fármacos: IMPORTANTE

Desde el punto de vista de la farmacología, nos interesan solo una serie de fármacos para
modular el sistema renina angiotensina:

Inhibidores de la liberación de renina:

o β-bloqueantes (tratamiento de primera elección en hipertensión arterial).
o Clonidina (hoy en día ya no se utiliza, nos olvidaremos de ella).
o AINEs (importantes efectos adversos).

Inhibidores de la renina:

o Destacamos el aliskiren como fármaco empleado para la hipertensión que actúa

a este nivel. Se trata de un medicamento con gran seguridad y tolerancia. Pero
es muy caro. Se administra cuando fallan los demás fármacos. Está
contraindicado en el embarazo.

Inhibidores de la ECA (IECAs): se contraindica en embarazadas por producir

malformaciones fetales.
o (Terminan en pril) Ejemplos de estos son:
Captopril. REPRESENTANTE DEL GRUPO.
Enalapril.
Lisinopril.
Benazepril.
Cilazapril.
Ramipril.

27
Farmacología TEMA 8(parte 1)

Spirapril.
Moexipril.
Fosinopril.
Etc.

Son distintos entre ellos por su estructura y farmacocinética, pero en la práctica clínica
corriente pueden utilizarse de forma indistinta.

La mayoría son de administración vía oral, algunos son pro-fármacos y para que se libere el
principio activo se requiere el primer paso hepático.

Los efectos que producen son reducción de las resistencias vasculares sin modificar la
frecuencia cardiaca, además de promover la natriuresis (eliminación de sodio). Por ello son
útiles en hipertensión, insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda (sobre todo tras
un infarto de miocardio) y también retrasan la progresión de la nefropatía diabética. Útiles en
dislipemias, diabetes tipo II, ateroeclerosis y algunas enfermedades renales.

Al dejar libres los receptores AT2, se puede producir NO, que como sabemos es una sustancia
vasodilatadora.

PROBLEMA: Si inhiben la síntesis de angiotensina II, inhiben la degradación de bradicinina,

sustancia P y encefalinas efectos adversos.

o Reacciones adversas de los inhibidores de la ECA:

Los efectos adversos derivados del uso de los fármacos ECAs vendrán, sobre todo, por la poca
especificad de esta enzima, que también degrada otras sustancias al margen de la
angiotensina I (bradicinina, sustancia P o encefalinas, por ejemplo). Son agonistas.
Inhibidores de la ECA: IECA ACTIVOS POR VIA ORAL
Pueden ser causantes de:

Fallo renal agudo.

Hipotensión severa.
Hiperkalemia (exceso de potasio (K) en niveles plasmático).
Tos (por niveles elevados Bradicinina).
Angioedema, etc. por la bradicinina y sustancia P, que son edematógenas.
A parte de esto, se contraindican en el embarazo.
Los AINES, en personas ancianas que están tomando anti-hipertensivos,
contribuyen a aumentar todavía más la presión arterial, reducen el efecto de
estos fármacos.

Antagonistas de los receptores AT1. de la Angiotensina II: (-artan) llamados también

ARA II.
o Losartan.
o Valsartan.

28
 Farmacología TEMA 8(parte 1)

o Candesartan.
o Eprosartan.
o Irbersartan.
o Elmisartan.
o Etc.

Aplicaciones similares a los anteriores, obteniendo beneficios similares en pacientes con

hipertensión, insuficiencia cardiaca, nefropatía diabética y enfermedad renal crónica; con la
diferencia de que van a interaccionar con el receptor.

Como no actúan aumentando los niveles de la bradicinina, no producirá tos ni angioedema.

Posible y más completa inhibición de las acciones de ANG II que los IECA, puesto que
bloquean la acción de la angiotensina generada por otras vías (las ECA independientes
quinasa mastocitaria).

IMPORTANTE:

Ningún fármaco que altere los niveles de la angiotensina podrán ser empleados en el
embarazo por posible afectación del desarrollo fetal.
Mucho más marcados los efectos de los ARA II porque no afectan a los niveles de la
bradicinina.

29
FARMACOLOGÍA TEMA 8 (I)

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR Y LA

8 (I) RESPUESTA INFLAMATORIA
21/10/2014 Doctora Sanz Pedro Asensi Farmacología

ÍNDICE DEL TEMA :

5.- Cininas
5.1.- Conceptos Generales.
5.2.- Antagonistas del receptor B2 de las cininas: ICATIBANT
6.- Endotelinas
6.1.- Conceptos Generales.
6.2.- Antagonistas no selectivos del receptor de endotelina-1: BOSENTAN.
6.3.- Antagonistas del receptor ETA de endotelina-1: ABRISENTAN y SITAXSENTAN
7.- Citocinas
7.1.- Conceptos Generales.
7.2.- Principales citocinas.
7.3.- Farmacología de las citocinas.
7.3.1.- Citocinas utilizadas en terapéutica.
7.3.2.- Inhibidores de citocinas.

5. CININAS

Biosíntesis. Las cininas se sintetizan a partir de unos precursores que se encuentran en plasma,
linfa y líquido intersticial. De estos precursores, conocidos como cininógenos, existen dos
formas:

HMW (cininógeno de alto peso molecular)

LMW (cininógeno de bajo peso molecular).

Sobre los cininógenos actuarán ahora las calicreínas para dar lugar a los péptidos activos: las
cininas.

Hay también varios grupos de calicreínas, en concreto 2:

calicreína plasmática (que circula en sangre)

calicreína histídica (que se encuentra en el líquido intersticial de los tejidos).

También la pepsina y enzimas similares a ella pueden actuar sobre los cininógenos para dar
lugar a cininas. De esta manera, en función de la calicreína que actúe sobre el cininógeno
resultarán tres tipos de cininas:

la bradicinina, que se produce por la acción de la calicreína plasmática;

la lisilbradicinina, por intervención de la calicreína histídica
la metionilisilbradicinina, que es generada por la acción de pepsina y otros enzimas
similares.

Efectos. Son dos los efectos de mayor interés de las cininas.

1
FARMACOLOGÍA TEMA 8 (I)

En primer lugar, las cininas van a mediar en el sistema vascular la producción tanto de
una vasodilatación arteriolar (10 veces mayor a la producida por la misma dosis de
histamina) como de una vasoconstricción venosa. Los mecanismos moleculares
involucran tanto a la acción sobre músculo liso como a la intervención de mediadores
(PGE2 y PGI2 y NO para la vasodilatación y PGF2alfa para la vasoconstricción). En
segundo lugar, la bradicinina es un algógeno potente, pues desencadena los cuatro
signos habituales de inflamación: rubor, calor local, hinchazón y dolor.

Farmacología. Conocidos los efectos de las cininas, es fácil deducir que resulte del mayor
interés farmacológico dar con moléculas que puedan antagonizar su receptor B2, pues dichas
moléculas podrán ser utilizadas como analgésicos. En este contexto encontramos al Icatibant,
decapéptido con buena absorción subcutánea que se utiliza para el tratamiento del
angioedema hereditario.

6. ENDOTELINAS

El endotelio puede generar diversas sustancias con actividades:

- vasodilatadoras (PGI2 y óxido nítrico)

- vasoconstrictoras estas últimas incluyen a la familia de la endotelina, péptidos
vasoconstrictores potentes. De hecho, la endotelina era, a fecha de su descubrimiento,
la sustancia vasoconstrictora más potente.

Tipos. Se han identificado tres isofromas de endotelina: la descrita de modo original (ET-1) y
dos péptidos similares, ET-2 y ET-3. Cada isoforma es producto de un gen diferente y se
sintetiza en la forma prepro, que se modifica hasta obtener un propéptido y después el

2
 FARMACOLOGÍA TEMA 8 (I)

péptido maduro. La preparación hasta los péptidos maduros se produce por acción de la
enzima convertidora de endotelina.

ET-1 es secretada por el endotelio vascular, aunque también la producen las neuronas
y los astrocitos en el sistema nervioso central, endometrio, mensagio renal, células de
Sertoli, epitelio mamario y otras células.
Los principales productores de ET-2 son los riñones e intestino
en tanto que ET-3 se detecta en concentraciones máximas en el encéfalo, así como en
tubo digestivo, pulmones y riñones.

Receptores de endotelinas:
Desde en el punto de vista farmacológico nos interesa saber que hay dos tipos de receptores de
endotelinas:

ETA: De la unión estos surgen los efectos vasoconstrictores que definen esta molécula; poseen
mayor afinidad por la ET-1 y poca por la ET-3.

ETB: Contradictoriamente, al unirse al ETB provoca la liberación de NO y prostaciclina, con lo

que se induce un cierto efecto vasodilatador; estos serán igual de afines por la ET-1 que por la
ET-3.

Recientemente se ha descubierto que además de en el endotelio la encontramos en músculo.

Acciones. La administración intravenosa de ET-1 provoca una respuesta bifásica: en primer

lugar, reduce de forma rápida y transitoria la presión sanguínea, para incrementarla
posteriormente y por un intervalo más prolongado

Farmacología. Se han descubierto varios antagonistas para los receptores de endotelina,

entre los que destaca el BOSENTÁN. El bosentán se activa tras su administración oral y
bloquea las respuestas depresora transitoria inicial (receptor ETB) y presora prolongada (ETA)
a la endotelina intravenosa. Posteriormente, se desarrollaron fármacos más específicos del
receptor ETA: el ambrisentán y el sitaxsentán.

La administración sistémica de antagonistas del receptor de endotelina causa vasodilatación y

reduce la presión sanguínea en seres humanos y en animales de experimentación. Por esta
razón las endotelinas son de utilidad clínica en cuadros de hipertensión pulmonar.

RAM.

A nivel cardíaco: Al disminuir la presión arterial, el corazón responde bombeando más

sangre y aumentando la frecuencia cardiaca. Taquicardiarefleja
Enrojecimiento facial.
Edema.
Cefaleas y migrañas.

3
FARMACOLOGÍA TEMA 8 (I)

Hepatotoxicidad (Bosentan): Este efecto se puede dar en algunos pacientes, por lo que
hay que monitorizarlos durante la terapia con estos fármacos.
Están completamente contraindicados en el embarazo.

7. CITOCINAS

La obtención de fármacos que modulan la respuesta inmunitaria y no la supriman constituye

un área de interés en farmacología. Las bases teóricas de dicha estrategia presuponen que
tales fármacos pueden incrementar la actividad inmunitaria de individuos con
inmunodeficiencia selectiva o generalizada. En este contexto, las citocinas constituyen un gran
grupo de proteínas heterogéneas que, entre otras muchas, presentan propiedades
inmunorreguladoras.

Sus efectos están mediados por la interacción con receptores, que aparecen en células diana.
Estos efectos pueden llevarse a cabo de forma endocrina, paracrina o autocrina.

Aunque por su gran nombre (más de una centena descritas) resulta difícil concretar, se han
descrito citocinas proinflamatorias, activadoras del sistema inmune, antimicrobianas,
antitumorales....

Hay distintos grupos:

la familia de las interleucinas (de las que ya se han descrito hasta 35)
TNF (alfa y beta)
factores estimulantes de colonias (ej.: factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de
colonias de macrófagos...),
quimiocinas (citocinas quimiotácticas), etc.

Según la posición de las cisteínas en la porción N-terminal las quimiocinas van a tener
diferentes funciones (ver cuadro).

4
FARMACOLOGÍA TEMA 8 (I)

Según la posición de las dos cisteínas adyacentes a la porción N-terminal, las

quimiocinas se van a dividir en cuatro familias.

Quimiocinas CXC: tienen un aminoácido entre las dos citosinas terminales.

Suelen ser quimiotácticas principalmente para neutrófilos. Ejemplo: IL-8.
Quimiocinas CC: las dos cisteínas son adyacentes. En general, quimiotácticas
para todos los leucocitos excepto neutrófilos. Ejemplo: MCP-1, Rantes o
Eotaxina (que es quimiotáctica para eosinófilos).
Quimiocinas CX3C: como la fractalquina.
Quimiocinas C: Sólo hay un par de citocinas en la región N-terminal. En este
grupo encontramos la Linfotactina.

El principal inconveniente que encuentran los fármacos que actúan a nivel de las quimiocinas
es que una quimiocina actúa sobre varios receptores y sobre un mismo receptor actúan varias
quimiocinas, aumentando la complejidad del sistema. Por ejemplo, en el aparato
cardiovascular se ha visto que el receptor de fractalquina y la fractalquina son importantes en
el desarrollo de placas ateroscleróticas: reducen este fenómeno. Ahora bien, la fractalquina es
fundamental en el desarrollo del sistema nervioso central. Luego no nos conviene que sean
fármacos que atraviesen la BHE y alteren funciones centrales.

Interferones

Las citocinas recombinantes se pueden utilizar, aunque dentro lo que más utilidad clínica tiene
son los interferones.

El interferón alfa se aplica en determinadas neoplasias, por ejemplo: leucemia mielógena

crónica, melanoma maligno, sarcoma de Kaposy, hepatitis B y C (donde los efectos adversos
son severos)... Se han aprobado nuevos fármacos (antivirales) que obvian el tratamiento con
interferones por la cantidad de efectos adversos que éstos tienen. Los interferones también se
aplican en: carcinoma de la célula renal, síndrome papiloide y leucemia de células T.

- El interferón beta es aplicable a algunos tipos de esclerosis múltiple, aunque hoy en

día esta enfermedad sigue sin tratamiento eficaz.
- El interferón gamma tiene su utilidad en una enfermedad conocida como enfermedad
granulomatosa crónica.

RAM. Malestar, fiebre, escalofríos, mialgia, cefaleas y depresión psqúica. También hay
mielosupresión (al igual que ocurre con los tratamientos quimioterápicos) y, derivada de ésta,
se aumentado el riesgo de infecciones.

Citocinas

Aunque menos importantes que los interferones, como comentaremos a continuación,

algunas citocinas sí que tienen cierta utilidad clínica.

5
FARMACOLOGÍA TEMA 8 (I)

IL-2

Se ha administrado mucho para el carcinoma renal metastásico y también en melanoma

maligno.

Análogos de los factores estimulantes de colonias

Concretamente la de los granulocitos y macrófagos. El más representante del grupo es el

Filgrastrim. Se utilizan para combatir la mielosupresión que supone un tratamiento con
quimioterápicos. Administraremos fármacos que potencien la proliferación de eosinófilos,
neutrófilos y, si es posible, macrófagos.

Antagonistas de la función de citocinas

En este grupo encontraríamos, por ejemplo, la anakinra. Es una forma recombinante del
antagonista del receptor de IL-1 nativo que impide la unión entre la IL-1 y su receptor, de tal
modo que se interrumpe la cascada de liberación de citocinas. La anakinra está aprobada para
tratar la artritis reumatoide.

Anticuerpos monoclonales frente a TNF-alfa.

Normalmente se generan en ratón y luego se le hacen distintas modificaciones para

humanizarlos y que no generemos anticuerpos frente a ellos. Hay muchos pero únicamente
vamos a considerar dos: etanercept e infliximab.

El infliximab se une al TNF-alfa e impide su interacción con el receptor. Por su parte, el

etanercept es un anticuerpo del receptor: se une al receptor del TNF y éste no puede realizar
acción. Van a suprimir síntesis y liberación de citoquinas inducidas por TNF: IL-1 e IL-6. Así, van
a inhibir la expresión en la superficie endotelial de las moléculas de adhesión que median el
reclutamiento leucocitario y van a inhibir por tanto la migración leucocitaria.

Los antagonistas del TNF-alfa se utilizan como tratamiento de algunos tipos de artritis
reumatoide, artristis psoriática, placas soriáticas, espondilosis anquilosante, colitis ulcerosa,
artritis juvenil idiopática y enfermedad de Crohn.

Efectos adversos: inmunosupresión y mayor tendencia a desarrollar infecciones (tuberculosis,

virus de la hepatitits B, infecciones sistémicas por hongos...). Del mismo modo, puede haber
riesgo de desarrollar determinadas neoplasias (incluidos los linfomas).

6
 TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

ANALGÉSICOS!ANTITÉRMICOS!ANTI1
8!(II)! INFLAMATORIOS!NO!ESTEROIDEOS!(AINES)%
21/10/2014! Dra.!Sanz! Pedro!Asensi! Farmacología!
ÍNDICE!DEL!TEMA:!!
!
0.! INTRODUCCIÓN.%PRINCIPALES%ALTERNATIVAS%FARMACOLÓGICAS%CONTRA%LA%INFLAMACIÓN.%
1.! ANTIINFLAMATORIOS%NO%ESTEROIDEOS%(AINES%Ó%AINE)%
I.! Farmacocinética%
II.! Farmacodinamia%
2.! PRINCIPIO%ACTIVO%DE%LOS%AINES%MÁS%IMPORTANTES%
I.! Salicilatos%(aspirina)%
II.!Diflunisal%
III.!Derivados%del%ácido%fenilacético:%diclofenac%y%sulindac%
IV.!Derivados%del%ácido%propiónico:%ibuprofeno,%flurbiprofeno,%cetoprofeno%y%naproxeno%
V.!Oxicams:%piroxicam%
VI.!Ácido%naftilacético%(profármaco):%Nabumetona%
VII.! Derivados%indólicos:%indometacina%
VIII.!Inhibidores%selectivos%de%la%COXW2:%celecoxib%
3.! ELECCIÓN%DE%AINE%
4.! OTROS%ANALGÉSICOS:%ACETAMINOFEN%(PARACETAMOL)%
5.! DMARDS%(DISEASE%MODIFYING%ANTIRHEUMATIC%DRUGS)%
I.! Metotrexato%
II.!Cloroquina%e%hidroxicloroquina%
III.!Leflunomida%
IV.!Sulfasalazina%
V.! Abatacept%
VI.!Tocilizumab%
VII.! Rituximab%
%

!
!
!

1%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

0.! INTRODUCCIÓN.! PRINCIPALES! ALTERNATIVAS! FARMACOLÓGICAS! CONTRA! LA! IN1

FLAMACIÓN.!

El% tratamiento% de% la% inflamación% crónica% abarca% dos% grandes% objetivos:% en% primer% término,% el%
alivio% de% los% síntomas% y% el% mantenimiento% de% la% función,% que% suelen% ser% las% manifestaciones%
continuas%más%importantes%del%paciente;%en%segundo%término,%la%disminución%de%la%progresión%
del%daño%hístico%o%su%detención%completa.%

La%disminución%de%la%inflamación%con%fármacos%antiinflamatorios!no!esteroideos%(NSAID,%nons$
teroidal,antiinflammatory,drugs%o,AINE,en,castellano)%produce%a%menudo%alivio%del%dolor%por%
periodos%significativos.%Más%aún,%la%mayor%parte%de%los%analgésicos%no%opioides%(ácido%acetilsaW
licílico,%etc.)%tiene%efectos%antiinflamatorios,%de%tal%manera%que%su%uso%para%el%tratamiento%de%
los%trastornos%inflamatorios%agudos%y%crónicos%es%apropiado.%Además%de%analgésicos%y%antiinW
flamatorio,%los%AINE%presentan%también%acciones%antipiréticas.%

A% nivel% de% salud% pública,% sin% embargo,% presentan% un% serio% problema:% por% no% requerir% receta%
para% su% obtención% en% la% farmacia,% estos% fármacos% son% de% frecuente% (y% a% veces% incontrolada)%
autopreinscripción.%

2%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

Los%glucocorticoides%también%tienen%potentes%efectos%antiinflamatorios%y%cuando%se%introdujeW
ron%por%primera%vez%se%consideraron%la%última%respuesta%al%tratamiento%de%la%artritis%inflamatoW
ria.%Si%bien%hay%datos%crecientes%de%que%los%corticosteroides%a%dosis%bajas%pueden%modificar%la%
enfermedad,%la%toxicidad%vinculada%con%el%tratamiento%crónico%suele%limitar%su%utilización.%Sin%
embargo,% los% glucocorticoides% tienen% todavía% una% función% esencial% en% el% tratamiento% a% largo%
plazo%de%la%artritis.%

Otro% grupo% importante% de% compuestos% se% conoce% como% fármacos! antirreumáticos! modifica1
dores! de! la! enfermedad% (DMARD;, disease$modifying, antirheumatic, drugs)% y% biológicos% (un%
subgrupo%de%los%DMARD).%Éstos%reducen%la%inflamación,%suelen%mejorar%los%síntomas%y%hacen%
más% lento% el% daño% óseo% relacionado% con% la% artritis% reumatoide.% Se% cree% que% modifican% mecaW
nismos%inflamatorios%más%básicos%que%los%glucocorticoides%o%los%AINE.%También%pueden%ser%más%
tóxicos%que%éstos%otros%fármacos.%

1.! ANTIINFLAMATORIOS!NO!ESTEROIDEOS!(AINES!Ó!AINE)!

Los% AINE% son% fármacos% eficaces% para% suprimir% los% signos% y% síntomas% de% la% inflamación.% Estos%
fármacos%también%ejercen%efectos%antipiréticos%y%analgésicos,%pero%son%sus%propiedades%antiinW
flamatorias%las%que%les%confieren%mayor%utilidad%en%el%tratamiento%del%trastorno,%en%el%cual%el%
dolor%tiene%relación%con%la%intensidad%del%proceso%inflamatorio.%

El%primero%en%desarrollarse%fue%el%ácido%acetilsalicílico.%Posteriormente%se%desarrollarían%fármaW
cos% que,% preservando% los% efectos% del% ácido% acetilsalicílico% o% incluso% aumentándolos,% reducían%
considerablemente%sus%efectos%adversos.%

I.! Farmacocinética!

Todos% son% ácidos% orgánicos% débiles% cuando% se% administran,% con% excepción% de% la% nabumetona%
(que%ha%de%metabolizarse%para%adquirir%esta%propiedad).%Se%absorben%bien%y%su%biodisponibiliW
dad% no% se% ve% muy% afectada% por% alimentos.% Una% vez% en% el% plasma,% la% mayor% parte% se% une% con%
gran%afinidad%(aprox.%98%)%a%proteínas%plasmáticas.%

Son% metabolizados% en% el% hígado:% algunos% por% reacciones% de% fase% I% seguidas% de% reacciones% de%
fase%II%y%otros%directamente%por%reacciones%de%fase%II.%Las%enzimas%responsables%de%este%metaW
bolismo%hepático%se%encuentran%englobadas%en%las%familias%de%enzimas%P450%CYP3A%y%CYP2C.%

Finalmente,%se%eliminan%mayoritariamente%por%vía%renal,%aunque%presentan%grados%variables%de%
expulsión%biliar.%

II.! Farmacodinamia!

Los%efectos%de%los%AINES,%en%cuanto%a%inflamación%se%refiere,%pivotan%sobre%la%inhibición!de!la!
síntesis!de!prostaglandinas%(por%inhibición%de%la%COX).%Éstas%tienen%diversos%efectos%sobre%vaW
sos%sanguíneos,%terminaciones%nerviosas%y%células%participantes%en%la%inflamación,%de%manera%
que%la%inhibición%de%su%síntesis%por%los%AINE%permite%la%supresión%de%estos%fenómenos.%%

En%grados%variables,%todos%los%AINE%más%recientes%son%analgésicos,%antiinflamatorios%y%antipiréW
ticos,%y%todos%(excepto%los%compuestos%selectivos%COXW2%y%los%salicilatos%no%acetilados)%inhiben%
la%agregación%plaquetaria.%

Algunos% presentan% acciones! adicionales:% inhibición% de% la% quimiotaxis,% disminución% de% la% proW
ducción%de%ILW1,%disminución%de%la%producción%de%radicales%libres%y%superóxido%o%interferencias%
con% los% eventos% intracelulares% mediados% por% calcio.% También% atenúan% la% sensibilidad% de% los%

3%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

vasos%sanguíneos%a%la%bradicinina%y%la%histamina%y%modulan%la%producción%de%linfocinas%por%los%
linfocitos%T,%revirtiendo!la!vasodilatación%de%la%inflamación.%

El%ácido%acetilsalicílico%acetila%de%manera%irreversible%a%la%ciclooxigenasa%de%plaquetas%y%la%bloW
quea,%en%tanto%que%la%mayor%parte%de%los%AINE%selectivos%de%COX%son%inhibidores%reversibles.%

Los% inhibidores% selectivos% de% la% COXW2% no% afectan% a% la% función% plaquetaria% a% dosis% usuales.%
Además,%pueden%mejorar%la%seguridad%intestinal.%Por%otro%lado,%pueden%causar%edema%e%hiperW
tensión.%

ACCIONES!FARMACOLÓGICAS!DE!LOS!AINES!
ACCIÓN!ANALGÉSICA!
De!intensidad!media,!menor!que!la!de!los!opioides!
Disminuyen!la!sensibilidad!de!las!terminaciones!nerviosas!a!prostaglandinas!
ACCIÓN!ANTIPIRÉTICA!
Las!prostaglandinas!son!los!pirógenos!endógenos!
ANTIAGREGANTE!PLAQUETARIO!
No!todos!poseen!esta!acción!
La!aspirina!inhibe!irreversiblemente!la!COX!plaquetaria!y!los!tromboxanos!no!son!produ1
cidos!
ACCIÓN!URICOSÚRICA!
Elevadas!dosis!de!aspirina!inhiben!el!transporte!de!ácido!úrico,!disminuye!la!reabsorción!
neta!de!ácido!úrico!en!el!túbulo!proximal.!
IRRITANTE!GÁSTRICO!
Desarrollo!de!úlceras!pépticas!y!sangrado!(falta!de!síntesis!de!prostaglandinas!en!el!tubo!
gastrointestinal!
NEFROTOXICIDAD!
Debida,!en!parte,!a!interfernecias!en!la!autorregulación!del!flujo!sanguíneo!renal,!el!cual!
es!modulado!por!las!prostaglandinas.!
HEPATOTOXICIDAD!
%

Usos! generales.% Artritis% reumatoide,% espondiloartropatías% seronegativas% (artritis% psoriática% y%

artritis% asociada% a% enfermedades% inflamatorias% intestinales),% artrosis,% síndromes% músculoW
esqueléticos%localizados,%gota.%

RAM.!Hay%una%serie%de%reacciones%adversas%que%se%consideran%comunes%al%grupo%farmacológiW
co%de%los%AINE.%Entre%estas%reacciones%no%deseadas%encontramos:%

•! Sistema%nervioso%central:%dolor%de%cabeza,%tinnitus%y%mareos.%
•! Sistema%cardiovascular:%retención%de%líquidos,%hipertensión,%edema.%Raramente%infarto%
de%miocardio%e%insuficiencia%cardíaca.%
•! Tracto%gastrointestinal:%dolor%abdominal,displasia,%náusea,%vómitos%y%úlcera%o%sangraW
do.%
•! Hematopoyéticos%(raro):%trombocitopenia,%neutropenia%o%incluso%anemia%aplásica.%
•! Hepáticas:%test%de%función%hepática%anormales%y%raramente%fallo%hepático.%
•! Pulmones:%asma%(anafilaxis).%
•! Piel:%erupciones%y%prurito.%
•! Riñón:%insuficiencia%renal,%fallo%renal,%hiperkalemia%y%proteinuria.%
%

4%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

2.! PRINCIPIO!ACTIVO!DE!LOS!AINES!MÁS!IMPORTANTES!

I.! SALICILATOS!(aspirina)!
El, enzima, ciclooxigenasa, presenta, dos, isofo$
a.! Mecanismo!de!acción! mas:,COX$1,y,COX$2.,
• COX$1, es, constitutiva, y, tiene, una, fun$
ción,homeostátitaca,
El% ácido% acetilsalicílico% inhibe% de% manera% irreversible% a% la%
• COX$2,se,induce,en,la,inflamación,y,par$
COX%plaquetaria,%de%tal%modo%que%su%efecto%antiplaquetaW
ticipa, en, ella,, pero, también, es, constitu$
rio%se%extiende%durante%8W10%días%(la%semivida%de%la%plaqueW
tiva,en,otros,territorios,como,los,vasos.,
ta).%

b.! Usos!

En%la%actualidad,%el%ácido%acetilsalicílico%se%usa%rara%vez%como%antiinflamatorio.%Los%nuevos%fárW
macos,% con% menos% efectos% adversos,% han% forzado% que% su% uso% se% limite% ahora% únicamente% a%
efectos%terapeúticos%derivados%de%su%capacidad%antiplaquetaria.%A%nivel%clínico,%se%utiliza%para:%
isquemia%cerebral%transitoria,%angina%inestable%y%trombosis%de%arterias%coronarias.%En%estudios%
epidemiológicos,%se%ha%visto%que%su%uso%crónico%podría%reducir%la%incidencia%de%cáncer%de%colon.%
Por%último,%disminuye%la%incidencia%de%ataques%isquémicos%transitorios%en%infarto%de%miocardio%
y%trombosis%coronaria.%

c.! Efectos!adversos!

Son%los%efectos%adversos%generales%del%grupo.%Los%más%frecuentes%son%la%intolerancia%gástrica%y%
las%úlceras%gástricas%y%duodenales.%Es%más%infrecuente%la%aparición%de%hepatotoxicidad,%asma,%
exantemas,%hemorragias%gastrointestinales,%toxicidad%renal...%

Contraindicado%en%pacientes%con%hemofilia.%Antes%también%se%contraindicaba%en%el%embarazo,%
aunque%ahora%se%ha%visto%que%puede%ser%útil%para%tratar%la%preclampsiaWeclampsia.%

SALICILATOS!NO!ACETILADOS!

Estos%fármacos%incluyen%a%los%salicilatos%de%sodioy%salicilsalicilato.%Todos%los%salicilatos%no%acetiW
lados% son% fármacos% antiinflamatorios% eficaces% aunque% pueden% ser% analgésicos% menos% fuertes%
que%el%ácido%acetil%salicílico.%Dado%que%son%mucho%menos%eficaces%que%el%ácido%acetilsalicílico%
como% inhibidores% de% COX,% no% afectan% a% la% agregación% plaquetaria% y% pueden% ser% preferibles%
cuando%es%indeseable%la%inhibición%de%COX,%por%ejemplo%en%pacientes%con%asma,%aquellos%con%
tendencias% hemorragíparas% e% incluso% quienes% presentan% disfunción% renal% (bajo% supervisión%
estrecha).%

II.! DIFLUNISAL!

El%diflunisal%es%un%derivado%del%ácido%acetil%salicílico%que%presenta%un%ciclo%enterohepático%en%el%
que%el%metabolito%unido%a%glucorónico%es%recaptado%para%posteriormente%escindir%el%ácido%gluW
curónico%y%liberar%la%fracción%activa.%Su%semivida%biológica%se%aproxima%a%la%de%otros%salicilatos.%
Su%depuración%depende%de%la%función%renal,%así%como%del%metabolismo%hepático%y%por%tanto%las%
dosis%del%diflunisal%deben%limitarse%en%sujetos%con%insuficiencia%renal%significativo.%

Su% uso% se% recomienda% en% artritis% reumatoide.% También% es% efectivo% para% el% dolor% canceroso,%
metástasis%óseas%y%control%del%dolor%en%cirugías%dentadas.%

5%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

III.! DERIVADOS!DEL!ÁCIDO!FENILACÉTICO:!DICLOFENAC!Y!SULINDAC!

El%diclofenaco%(semivida:%1,1%h.)%es%un%derivado%del%ácido%fenilacético%relativamente%no%selectiW
vo%como%inhibidor%de%la%COX.%Puede%producir%úlcera%gastrointestinal%pero%con%menor%frecuenW
cia%que%otros%AINE.%Una%combinación%de%diclofenaco%y%omeprazol%es%eficaz%en%relación%con%la%
prevención%de%la%hemorragia%recurrente,%pero%los%efectos%adversos%renales%son%comunes%en%los%
pacientes%de%alto%riesgo.%Aumenta%las%transaminasas%serícas.%

El%sulindac%es%un%profármaco%sulfóxido%con%metabolismo%reversible%hacia%el%metabolito%activo,%
sulfuro,%que%se%excreta%en%la%bilis%y%después%se%resorbe%en%el%intestino.%El%ciclo%enterohpeático%
prolonga%la%duración%de%acción%hasta%12%a%16%h.%

Indicaciones.% Además% de% sus% indicaciones% en% enfermedades% reumáticas,% el% sulindac%está% indiW
cado%en%la%poliposis%intestinal%familiar%y%puede%inhibir%el%desarrollo%de%cáncer%de%colon,%mama%y%
próstata%en%seres%humanos.%

Existen%preparaciones%oftálmicas%para%prevenir%la%inflamación%ocular.%

Reacciones% adversas.% Síndrome% de% StevensWJohnson,% necrólisis% epidérmica,% trombocitopenia,%

agranulocitosis% y% síndrome% nefrótico.% Como% el% diclofenaco,% el% sulindac% puede% tener% más% proW
pensión%a%causar%elevación%de%las%aminotransferasas%séricas%y%esto%se%ha%asociado%a%veces%con%
daños%coles´tasico%del%hígado,%que%desaparece%al%interrumpir%el%hígado.%

IV.! DERIVADOS!DEL!ÁCIDO!PROPIÓNICO:!IBUPROFENO,!FLURBIPROFENO,!CETOPRO1
FENO!Y!NAPROXENO!

Ibuprofeno!

El%ibuprofeno%es%un%derivado%simple%del%ácido%fenilpropiónico.%A%dosis%de%2.400%mg%diarios,%el%
ibuprofeno%es%equivalente%a%4%g%de%ácido%acetilsalicílico%en%su%efecto%antiinflamatorio.%

El%ibuprofeno%oral%se%prescribe%a%menudo%en%dosis%más%bajas%con%las%que%tiene%eficacia%analgéW
sica% pero% no% antiinflamatoria.% Está% disponible% sin% receta% en% la% forma% de% dosis% baja% con% varios%
nombres%comerciales.%

El%ibuprofeno%es%eficaz%para%el%cierre%del%ductus%arteriosus%permeable%en%recién%nacidos%premaW
turos,%con%casi%la%misma%eficacia%y%seguridad%que%la%indometacina.%También%es%paliativo%para%el%
dolor%dental%y%causa%menos%retención%de%líquido%que%otros%AINE.%

Flurbiprofeno!

El%flurbiprofeno%es%un%derivado%del%ácido%propiónico%con%un%mecanismo%de%acción%tal%vez%más%
complejo%que%el%de%otros%AINE.%Su%enantiómero%(S)%(W)%inhibe%de%manera%no%selectiva%a%la%COX,%
pero%se%ha%demostrado%en%tejidos%de%rata%que%también%afecta%a%la%síntesis%del%factor%de%necroW
sis%tumoral%alfa%y%al%óxido%nítrico.%El%metabolismo%hepático%es%amplio,%ya%que%sus%enantiómeros%
se%metabolizan%por%vías%diferentes.%Presenta%circulación%enteroWhepática.%

Se% emplea% en% preparaciones% oftálmicas% tópicas% para% la% inhibición% periopeatoria% de% la% miosis.%
Por% vía% intravenosa% es% efectivo% en:% analgesia% perioperatoria% meno% (cirujía% de% cuello,% nariz% y%
oído).%

Aunque%su%perfil%de%efectos%adversos%es%similar%al%de%otros%AINE,%en%casi%todos%los%aspectos%el%
flurbiprofeno%también%se%vincula%rara%vez%con%rigidez%en%rueda%dentada,%ataxia,%temblor%y%mioW

6%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

clonías.%Está%contraindicado%en%individuos%con%pólipos%nasales,%angioedema%y%reactividad%bronW
coespástica%a%la%aspirina.%

Ketoprofeno!

El%ketoprofeno%es%un%derivado%del%ácido%propiónico%que%inhibe%tanto%a%la%COX%(de%manera%no%
selectiva)%como%a%la%lipooxigenasa.%A%pesar%de%su%efecto%doble%sobre%prostaglandinas%y%leucoW
trienos,%el%cetoprofeno%no%es%superior%a%otros%AINE%en%cuanto%a%eficacia%clínica.%Sus%principales%
efectos% adversos% ocurren% en% el% tubo% digetivo% y% el% sistema% nervioso% central% (efectos% adversos%
comunes%de%otros%AINE).%

Naproxeno!

La%fracción%libre%del%naproxeno%es%mucho%mayor%en%mujeres%que%en%hombres,%pero%su%semivida%
es%similar%en%ambos%sexos.%El%naproxeno%es%eficaz%para%las%indicaciones%reumatológicas%comuW
nes%y%está%disponible%en%fórmula%de%liberación%prolongada,%como%suspensión%oral%y%para%venta%
directa.%También%se%dispone%de%un%preparado%tópico%y%una%solución%oftálmica.%

La% indicedencia% de% hemorragia% digestiva% alta% con% las% presentaciones% que% no% requieren% presW
cripción%es%baja,%pero%doble%respecto%de%la%correspondiente%del%ibuprofeno.%

V.! OXICAMS:!PIROXICAM!

a.! Mecanismo!de!acción!

El%piroxicam%es%un%inhibidor%no%selectivo%de%la%COX%que%a%concentraciones%elevadas%inhibe%la%
migración%de%los%leucocitos%polimorfonucleares,%aminora%la%producción%de%radicales%de%oxígeno%
y%deprime%la%función%linfocítica.%Su%semivida%prolongada%permite%dosificarlo%una%vez%al%día.%

b.! Indicaciones!

Enfermedades%reumáticas%habituales.%

c.! Reacciones!adversas!

Úlcera%péptica%y%hemorragia%del%tubo%digestivo%(dosis%mayores%a%20%mg/día)%

VI.! ÁCIDO!NAFTILACÉTICO!(profármaco):!Nabumetona!

La%nabumetona%es%el%único%AINE%no%ácido%en%uso%actual;%se%convierte%en%el%derivado%activo%del%
ácido% acético% posteriormente% a% su% administración.% Se% administra% como% profármaco% cetónico%
que%simula%en%estructura%al%naproxeno.%Su%semivida,%mayor%de%24%h.,%permite%la%dosificación%de%
una% vez% al% día% y% no% parece% presentar% ciruclación% enterohepático.% El% daño% renal% produce% una%
duplicación%de%su%semivida%y%un%incremento%del%30%%de%la%superficie%bajo%la%curva.%Puede%ser%
lesivo%para%el%estómago%cuando%se%administra%a%dosis%de%1.000%mg/día.%Por%desgracia,%suelen%
requerirse%dosis%mayores%y%es%un%fármaco%muy%costoso.%Es%menos%dañino%que%otros%AINE.%Por%
último,%se%ha%asociado%a%pseudoporfiria%y%fotosensibilidad%en%algunos%pacientes.%

VII.! DERIVADOS!INDÓLICOS:!INDOMETACINA!

Se%trata%de%un%potente%inhibidor%no%selectivo%de%la%COX%y%también%puede%inhibir%a%las%fosfolipaW
sas%A2%y%C,%aminorar%la%migración%de%neutrófilos%y%reducir%la%proliferación%de%linfocitos%T%y%B.%

Se%ha%utilizado%para%acelerar%el%cierre%del%ductus%arteriosus%permeable.%También%forma%parte%
de% preparaciones% oftálmicas% que% palian% la% inflamación% en% la% conjuntiva.% Se% usa% además% en% la%
inflamación%gingival%y%para%aliviar%el%dolor%por%inyección%epidural.%

7%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

A%las%dosis%habituales,%la%indometacina%presenta%efectos%adversos%equiparables%a%los%comunes%
de%todos%los%AINES.%Aunque%puede%producir:%pancreatitis,%dolor%de%cabeza,%mareos,%confusión%y%
depresión,%necrosis%papilar%renal,%interacciona%con%muchos%fármacos%(el%probenacid%prolonga%
su%vida%media,%por%inhibir%su%aclaramiento%renal%y%biliar).%

VIII.! INHIBIDORES!SELECTIVOS!DE!LA!COX12:!CELECOXIB!

El%celecoxib%es%un%inhibidor%de%COXW2,%casi%10%a%20%veces%más%selectivo%para%ésta%que%para%COXW
1.%Por%tanto,%no%afecta%la%agregación%plaquetaria%a%las%dosis%regulares.%Interactúa%de%modo%ocaW
sional% con% la% warfarina,% como% sería% de% esperar% de% un% fármaco% que% se% degrada% a% través% de% la%
CYP2C9.%

Indicaciones.% Desarrollado% para% inhibir% la% síntesis% de% prostaglandinas% por% COXW2,% analgésico,%
antipirético% y% antiinflamatorio.% Menos% efectos% adversos% sobre% el% tracto% gastrointestinal.% No%
afecta% a% la% agregación% plaqeutaria.% Inhibe% la% síntesis% de% prostaglandinas% endoteliales:% no% sólo%
no% presenta% efectos% cardioprotectores,% sino% que% también% aumenta% la% incidencia% de% edema% e%
hipertensión.%

El%celecoxib%se%vincula%con%menos%úlceras%que%casi%todos%los%demás%AINE,%aunque%puede%causar%
exantema.% Los% efectos% adversos% son% los% mismos% que% están% señalados% antes,% para% otros%AINE.%
Toxicidad%renal%equiparable%a%otros%AINE,%la%COX2%es%constitutiva%en%el%rión.%

3.! ELECCIÓN!DE!AINE!

Todos% los% AINE,% incluido% el% ácido% acetilsalicílico,% tienen% eficacia% casi% equivalente,% con% algunas%
excepciones.%Por%lo%tanto,%los%AINE%tienden%a%diferenciarse%con%base%en%su%toxicidad%y%rentabiliW
dad.%Por%ejemplo,%para%pacientes%con%insuficiencia%renal%tal%vez%los%mejores%sean%los%salicilatos%
no% acetilados.% El% diclofenaco% y% el% sulindac% se% vinculan% con% más% anomalías% en% las% pruebas% de%
función%hepática%que%otros%AINE.%El%inhibidor%selectivo%de%la%COXW2%relativamente%costoso,%ceW
lecoxib,%es%quizá%el%más%seguro%para%pacientes%con%alto%riesgo%de%hemorragia%gastrointestinal,%
pero%puede%tener%un%riesgo%mayor%de%toxicidad%cardiovasular.%La%combinación%con%omeprazol%o%
misoprostol% ayuda% a% paliar% las% reacciones% adversas% que% algunos% AINE% provocan% en% el% tracto%
gastrointestinal.%Por%lo%tanto,%la%selección%de%un%AINE%requiere%ponderar%eficacia,%rentabilidad,%
seguridad%y%numerosos%factores%individuales.%

•! La%aspirina%es%menos%efectiva%que%otros%AINE%en%la%espondilitis%anquilosante.%
•! La%indometacina%es%el%AINE%más%tóxico.%Por%el%contrario,%la%aspirina%y%el%ibuprofeno%son%
los%menos%tóxicos.%
%
4.! OTROS!ANALGÉSICOS:!ACETAMINOFEN!(PARACETAMOL)!

Es%el%fármaco%más%importante%en%el%tratamiento%del%dolor%leve%a%moderado%cuando%el%efecto%
antiinflmatorio%no%es%relevante.%Algunas%de%las%propiedades%que%están%detrás%de%esto%son:%

•! Débil%inhibidor%de%COX1%y%COX2.%
•! Analgésico%y%antipirético.%
•! Se%administra%por%vía%oral.%

Se%prefiere%utilizar%en%niños%frente%a%otros%AINE.%

8%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

Farmacocinética!

El%paracetamol%se%administra%por%vía%oral.%La%absorción%tiene%relación%con%la%velocidad%del%vaW
ciamiento%gástrico%y%suele%alcanzarse%concentraciones%sanguíneas%máximas%en%30%a%60%min.%El%
paracetamol%se%une%poco%a%las%proteínas%plasmáticas%y%se%degrada%de%forma%parcial%por%acción%
de%las%enzimas%microsómicas%hepáticas.%La%semivida%del%paracetamol%es%de%2%a%3%horas%y%ésta%
casi%no%se%afecta%por%la%alteración%de%la%función%renal.%A%dosis%tóxicas%o%ante%una%enfermedad%
hepática,%la%semivida%puede%aumentar%al%doble%o%más.%

Indicaciones!

El%paracetamol%difiere%del%ácido%acetilsalicílico%por%carecer%de%propiedades%antiinflamatorias,%
por%no%ser%inhibidor%plaquetario%y%por%no%afectar%a%las%concentraciones%de%ácido%úrico.%El%fárW
maco%es%útil%en%el%dolor%leve%a%moderado,%como%cefalea,%mialgia,%dolor%puerperal%y%otras%cirW
cunstancias%en%las%que%el%ácido%acetil%salicílico%es%ineficaz.%

También%es%el%fármaco%de%elección%en%pacientes%con%hemofilia,%historial%de%úlceras%pépticas%y%
alérgicos%a%aspirina.%

Efectos!adversos!

A%dosis%terapéuticas%puede%ocurrir%de%manera%ocasional%un%aumento%de%las%enzimas%hepáticas%
en%ausencia%de%ictericia,%reversible%cuando%se%retira%el%fármaco.%Con%dosis%mayores%se%puede%
observar%mareo,%excitación%y%desorientación.%La%ingestión%de%15%g.%de%paracetamol%puede%ser%
letal,%por%hepatotoxicidad%grave%con%necrosis%centrolobulillar,%algunas%veces%vinculada%con%una%
necrosis%tubular%aguda%renal.%No%se%recomienda%administrar%dosis%mayores%de%4%g./día%y%el%anW
tecedente%de%alcoholismo%contraindica%incluso%estas%dosis.%

Puede%producir%la%síntesis%de%un%metabolito%minoritario%pero%altamente%reactivo%(NWactilWPW
benzoquinona)%que,%a%elevadas%dosis,%produce%daño%hepático%y%renal.%Si%se%detecta%se%ha%de%
administrar%rápidamente%NWacetilcisteína.%

•! Ocasionalmente,%a%dosis%terapeúticas%puede%darse%un%ligero%aumento%de%las%enzimas%
hepáticas.%
•! A%dosis%elevadas:%mareos,%excitación%y%desorientación.%
•! Síntomas%tempranos%de%toxicidad:%náuseas,%vómitos,%diarrea%y%dolor%abdominal.%
%
5.! DMARDS!(DISEASE!MODIFYING!ANTIRHEUMATIC!DRUGS)!

Estos%fármacos%se%clasifican%en%dos%grandes%grupos:%

•! DMARDS! no! biológicos:% metotrexato,% azatioprina,% cloroquina% e% hidroxicloroquina,% ciW

clofosfamida,% ciclosporina,% leflunomida,% micofenolato% de% mofetilo,% sulfasalazina,% gluW
cocorticoides.%

•! DMARDS!biológicos:%abatacept,%rituximab,%tocilizumab,%agentes%bloqueantes%del%TNFW
α.%

Los% efectos% de% los% DMARDS% requieren% de% 6% semanas% a% 6% meses% para% que% sean% clínicamente%
evidentes.%

9%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

I.! METOTREXATO!

a.! Mecanismo!de!acción.!

El%principal%mecanismo%de%acción%del%metotrexato%se%relaciona%con%la%inhibición%de%la%sintetasa%
de% timidilato% y% transformilasa% de% ribonucleótidos% aminoimidazolcarboxamida% (AICAR).% La% AIW
CAR,% que% se% acumula% dentro% de% la% célula,% inhibe% en% forma% competitiva% la% AMP% deaminisa,% lo%
que%provoca%acumulación%de%AMP.%El%AMP%se%libera%y%convierte%en%adenosina%fuera%de%la%céluW
la,%que%es%un%inhibidor%potente%de%la%inflamación.%Como%resultado,%se%suprimen%las%funciones%
inflamatorias%de%los%neutrófilos,%macrófagos,%células%dendríticas%y%linfocitos.%

•! Estimula%la%apoptosis%de%células%inmunoinflamatorias.%
•! Inhibe%la%síntesis%de%citoquinas%proinflamatorias.%

En%cuanto%a%su%farmacocinética,%hay%que%resaltar%que%por%vía%oral%hay%una%biodisponibilidad%del%
70%.%La%mayor%parte%es%excretado%por%orina.%

b.! Indicaciones!

El% metotetrexato% se% considera% ahora% el% DMARD% ideal% para% tratar% la% artritis% reumatoide% y% se%
indica%en%50%a%70%%de%los%pacientes.%

Indicaciones:%artritis%reumatoide,%artritis%juvenil%crónico,%psoriasis,%artritis%psoriática,%espondiliW
tis%anquilosante,%polimiositis,%dermatomiositis,%arteritis%de%células%gigantes,%lupus%eritematoso%
sistémico%y%vasculitis.%

c.! Efectos!adversos!

La% náusea% y% las% úlceras% de% las% mucosas% son% los% efectos% tóxicos% más% frecuentes.% Además,% muW
chos%efectos%secundarios%como%leucopenia,%anemia,%estomatitis,%úlceras%digestivas%y%alopecia%
son%quizá%resultado%de%la%proliferación%celular%inhibida.%A%menudo%hay%hepatotoxicidad,%que%se%
relaciona% con% dosis% progresivas% y% se% manifiesta% con% elevación% enzimática,% pero% la% cirrosis% es%
rara.%Contraindicado%en%el%embarazo.%

II.! CLOROQUINA!E!HIDROXICLOROQUINA!

a.! Indicaciones!

Se%ha%aprobado%el%uso%de%cloroquina%e%hidroxicloroquina%en%la%artritis%reumatoide,%pero%no%se%
consideran%DMARD%muy%eficaces.%

b.! Efectos!adversos!

Los% principales% efectos% adversos% de% estos% fármacos% son:% toxicidad% ocular,% dispepsia,% náusea,%
vómito,% dolor% abdominal,% exantema% y% pesadillas.% Estos% fármacos% son% relativamente% seguros%
durante%el%embarazo.%

III.! LEFLUNOMIDA!

a.! Mecanismo!de!acción!

La%leflunomiada%presenta%conversión%enzimática%rápida%tanto%en%el%intestino%como%en%el%plasW
ma%a%su%metabolito%activo%(A77W1726),%que%disminuye%la%síntesis%de%ribonucléotidos%y%la%detenW
ción%de%las%células%estimuladas%en%la%fase%G1%del%ciclo%celular.%En%consecuencia,%la%leflunomida%
inhibe% la% proliferación% de% las% células% T% y% la% producción% de% autoanticuerpos% por% las% células% B.%

10%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

Aumenta% la% exporesión% del% receptor% de% ILW10,% disminuye% la% expresión% del% receptor% de% ILW8% y%
algunos%efectos%inducidos%por%TNFα.%

b.! Indicaciones!

La%leflunomida%es%tan%eficaz%como%el%metotrexato%en%la%artritis%reumatoide,%incluida%la%inhibiW
ción%del%daño%óseo.%

c.! Efectos!adversos!

Ocurre%diarrea%en%casi%25%%de%los%sujetos%que%reciben%leflunomida,%aunque%sólo%alrededor%de%3%
a% 5%% interrumpe% la% administración% del% fármaco% por% ese% efecto.% También% se% observa% la% elevaW
ción%de%las%enzimas%hepáticas.%Contraindicado%en%el%embarazo.%Leve%alopecia,%aumento%de%peso%
y%elevación%de%la%presión%arterial.%

IV.! SULFASALAZINA!

a.! Mecanismo!de!acción!

Tras% convertirse% en% el% metabolito% activo% (sulfapiridina% y% ácidoW5Waminosalicílico),% disminuye% la%
producción%de%factor%reumatoide,%IgA%e%IgM.%

Inhibela%liberación%de%citocinas%inflamatorias.%

b.! Indicaciones!

La%sulfasalazina%es%eficaz%en%la%artritis%reumatoide%y%enlentece%la%evolución%de%la%enfermedad%
desde%el%punto%de%vista%radiológico.%Se%ha%utilizado%en%la%artritis%crónica%juvenil%y%la%espondilitis%
anquilosante%y%la%uveítis%vinculada.%

c.! Efectos!adversos.!

Los%más%frecuentes%son%náuseas,%vómitos,%cefaleas%y%exantemas.%Aunque%más%raros,%también%
se%ha%observado%anemia%hemolítica%y%metahemoglobineamia,%neutropenia.%Infertilidad%reverW
sible%en%varones.%

V.! ABATACEPT!

Se%administra%en%3%infusiones%intravenosas.%Dosis%de%inducción%(día%0,%semana%2%y%semana%4),%
seguidas%de%dosis%mensuales.%

a.! Mecanismo!de!acción!

El%abatacept%es%un%regulador%de%coestimulación%que%inhibe%la%activación%de%las%células%T.%DesW
pués% que% una% célula% T% se% ha% relacionado% con% una% célula% presentadora% de% antígeno,% se% emite%
una%señal%por%CD28%sobre%la%célula%T%que%interactúa%con%CD80%ó%CD86%de%la%célula%presentadora%
de%antígenos,%lo%que%activa%a%la%célula%T.%El%abatacept%se%une%a%CD80%y%CD86,%inhibe%la%unión%de%
CD28%e%impide%la%activación%de%las%células%T.%

b.! Indicaciones!

El%abatacept%se%puede%usar%como%monoterapia%o%en%combinación%con%otros%DMARD%en%indiviW
duos%con%artritis%reumatoide%moderada%a%severa%que%han%tenido%una%respuesta%inadecuada%a%
otros%DMARD.%Atenúa%los%signos%y%síntomas%de%la%artritis%reumatoide,%incluido%un%avance%más%
lento%de%las%alteraciones%radiográficas.%También%se%ha%estudiado%en%la%artritis%reumatoide%temW
prana.%

11%
%
TEMA%8%(II)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%FARMACOLOGÍA%

c.! Efectos!adversos!

Incrementa%el%riesgo%de%infección,%especialmente%en%la%porción%superior%de%la%vía%respiratoria%
(por%esto%también%no%se%recomienda%su%uso%combinado%con%antagonistas%del%TNFWα).%%RaramenW
te%reacciones%de%hipersensibilidad.%

VI.! TOCILIZUMAB!

a.! Mecanismo!de!acción!

El%tocilizumab%es%un%anticuerpo%humanizado%contra%los%receptores%solubles%y%fijos%a%membrana%
de%ILW6.%La%unión%de%tocilizumab%a%estos%receptores,%bloquea%las%acciones%proinflamatorias%deriW
vadas%de%la%acción%de%la%vía%de%la%ILW6.%La%ILW6%también%está%implicada%en%diversos%procesos%fisioW
lógicos:%activación%de%células%T,%síntesis%hepática%de%proteínas%de%la%fase%aguda%y,%para%el%caso%
que%nos%ocupa,%estímulo%de%los%procesos%inflamatorios%de%diversas%enfermedades%como%la%arW
tritis%reumatoide.%

b.! Indicaciones!

El%tocilizumab%está%indicado%para%los%adultos%con%artritis%reumatoide%activa%moderada%o%severa%
que%no%responden%bien%a%uno%o%más%antagonistas%del%TNFWα.%

c.! Efectos!adversos!

Se%han%observado%diversas%infecciones%graves,%entre%ellas%tuberculosis,%micosis,%virosis%y%otras%
infecciones% oportunistas.% Algunas% veces% se% acompaña% de% neutropenia% y% trombocitopenia% y%
además% es% importante% vigilar% los% lípidos% (colesterol,% triglicéridos,% LDL% y% HDL).% Puede% también%
producir%jaqueca,%hipertensión%y%aumento%de%enzimas%hepáticos.%

VII.! RITUXIMAB!

a.! Mecanismo!de!acción!

El%rituximab%es%un%anticuerpo%que%actúa%sobre%el%receptor%CD20%de%los%linfocitos%B,%eliminándoW
los% a% muchos% de% ellos% por% mecanismos% de% citotoxicidad% dependiente% del% complemento.% Esta%
reducción%del%número%de%linfocitos%B%atenúa%la%inflamación%por%decremento%de%la%presentación%
de%antígenos%a%los%linfocitos%T%e%inhibición%de%la%secreción%de%citocinas%proinflamatorias.%

b.! Indicaciones!

El%rituximab%está%indicado%para%el%tratamiento%de%la%artritis%reumatoide%de%actividad%moderada%
a%severa%en%combinación%con%metotrexato%en%pacientes%con%una%respuesta%inadecuada%a%uno%o%
más%antagonistas%de%TNFWα.%

c.! Efectos!adversos!

Casi%el%30%%de%los%pacientes%presenta%exantema%con%el%primer%tratamiento%de%1%g%(aunque%esta%
incidencia% disminuye% con% la% segunda% administración).% No% suelen% provocar% el% cese% del% trataW
miento,%pero%sí%para%aquellos%casos%que%acaban%derivando%en%reacciones%de%urticaria%o%anafiW
lactoides.%Las%inmunoglobulinas%se%reducen%con%cada%ciclo%de%tratamiento.%Hay%un%mayor%riesW
go%de%infecciones,%aunque%no%se%relaciona%directamente%con%el%detrimento%de%las%Ig.%

12%
%
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

8.3 $ $
ADRENOCORTICOESTEROIDES$
Lara$Ramón$Múgica,$Carmen$Sala$Trull$y$
2014/2015$ Doctora$Sanz$ Farmacología$$
Cristina$Martínez$Chicote$
$
ÍNDICE$DEL$TEMA:$
$
1.$Conceptos$generales$
2.$Corteza$adrenal$
3.$Regulación$
4.$Síntesis$y$glucocorticoides$sintéticos$principales$
5.$Mecanismo$de$acción$
6.$Efectos$fisiológicos$
7.$Farmacocinética$
8.$Usos$clínicos$
9.$Efectos$adversos$
10.$Formas$especiales$de$dosificación$
11.$Mineralocorticoides$
*
$

1.! CONCEPTOS$GENERALES$

Las* hormonas* suprarrenocorticales* naturales* son* esteroides* producidos* y* secretados* por* la*
corteza*suprarrenal.*Los*corticoesteroides,*tanto*naturales*como*sintéticos,*se*utilizan*para*el*
diagnóstico* y* tratamiento* de* trastornos$ de$ la$ función$ renal,* así* como* para* trastornos$
inflamatorios$e$inmunitarios*a*dosis*aun*mayores.**
*
Todas* estas* hormonas* se* forman* a* partir* de* una* molécula* de* colesterol,* y* por* ello* son*
sustancias*muy*lipófilas.*

La* secreción* de* esteroides* suprarrenocorticales* es* controlada* por* la* secreción* de*
corticotropina$ hipofisaria$ (ACTH),* que* a* su* vez* está* regulada* por* la* acción* de* la* hormona$
liberadora$ de$ corticotropina$ hipotalámica$ (CRH).$ La* secreción* de* ACTH* sigue* un* ritmo*
circadiano.*El*estrés*físico*o*psíquico*aumenta*su*liberación*y*su*falta*causa*la*muerte.*
*
Por* otro* lado,* la* secreción* de* aldosterona,* hormona* que* retiene* sal,* se* encuentra*
principalmente*bajo*influencia*de*la*angiotensina.**
*
Además,*los*inhibidores*de*la*síntesis*de*esteroides*suprarrenocorticales*o*antagonistas*de*su*
actividad*son*importantes*para*el*tratamiento*de*varias*enfermedades.*
*
2.! CORTEZA$ADRENAL$

La*corteza*adrenal*secreta*diversos*esteroides*que*pueden*clasificarse*en:*

! 1!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

•! GLUCOCORTICOIDES:* efectos* sobre* el* metabolismo* intermedio* y* la* inmunidad* (son*

inmunosupresores).* El* principal* glucocorticoide* natural* en* humanos* es* el* CORTISOL$
(hidrocortisona).**
•! MINERALCORTICOIDES:$retención*de*sal.*El*más*importante*es*la*ALDOSTERONA.*
•! HORMONAS$ SEXUALES:$ actividad* androgénica* o* estrogénica.* La*
dehidroepiandrosterona* en* su* forma* sulfatada* (DHEAs)* es* el* principal* andrógeno*
suprarrenal.* La* DHEA,* la* androstendiona* y* el* androstendiol* se* convierten* en*
estrógenos* débiles* por* acción* de* la* aromatasa,* constituyendo* los* principales*
precursores*endógenos*de*estrógenos*en*las*mujeres*tras*la*menopausia.*
$
*

3.! REGULACIÓN$$

Diariamente,*las*glándulas*suprarrenales*de*un*adulto*normal,*en*ausencia*de*estrés,*generan*
entre* 10a20$ mg* de* cortisol.* Esta* secreción* está* regulada* por* la* ACTH$ (corticotropina)$
hipofisaria,*que,*a*su*vez,*está*controlada*por*la*CRH$hipotalámica.*De*esta*forma,*se*crea*un*
circuito* de* retroalimentación$ negativa* por* el* cual* el* cortisol* controla* su* propia* liberación,*
inhibiendo*la*secreción*de*ACTH*y*CRH*cuando*los*niveles*de*cortisol*aumentan.**

Este* mecanismo* de* secreción* sigue* un* ritmo$ circadiano* dirigido* por* pulsos* de* ACTH,* con*
máximas* en* las* primeras* horas* de* la* mañana.* Ciertas* situaciones,* como* el* estrés,* pueden*
incrementar*los*niveles*de*cortisol*puntualmente.**

Además,*su*síntesis*y*secreción*están*reguladas*por*el*SNC,*sensible*a*
la* retroalimentación* negativa* por* el* cortisol* circulante* y* los*
glucocorticoides*exógenos.**

La*vida*media*del*cortisol*en*la*circulación*es,*normalmente,*de*60*a*
90*minutos,*y*puede*aumentar*en*situaciones*de*estrés*o*en*ciertas*
patologías,*como*hipotiroidismo*o*hepatopatías,*pudiendo*variar*sus*
efectos* .También* puede* verse* aumentada* cuando* se* administra*
hidrocortisona* (presentación* farmacéutica* del* cortisol)* en* grandes*

! 2!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

cantidades.* Por* otro* lado,* una* ausencia* prolongada* de* cortisol* provoca* la* muerte* en* el*
individuo.*$$

En* el* plasma,* el* cortisol* está* unido* a* las* proteínas* circulantes,* siendo* la* globulina$
transportadora$ de$ corticoesteroides$ (CBG)* la* que* más* capacidad* de* unión* tiene* (90%).* El*
resto*se*encuentra*libre*(5X10%)*o*unida*a*albúmina*(5%).*Puesto*que*la*albúmina*tiene*poca*
afinidad*de*unión*al*cortisol,*el*cortisol*unido*a*albúmina*se*considera*libre.*Por*otro*lado,*los*
corticoesteroides*sintéticos,*como*la*dexametasona,*se*unen*más*a*albúmina*que*a*la*CBG.*

*Cuando*la*concentración*de*cortisol*plasmático*rebasa*20*a*30*μg/100ml,*la*CBG*se*satura*y*la*
concentración*de*cortisol*libre*aumenta*con*rapidez.*La*CBG*aumenta*en*el*embarazo,*con*la*
administración* de* estrógenos* y* en* el* hipertiroidismo.* Disminuye* en* el* hipotiroidismo,* ante*
estados*de*deficiencia*de*proteínas*y*en*presencia*de*defectos*genéticos*de*su*síntesis.**

4.! SÍNTESIS$Y$GLUCOCORTICOIDES$SINTÉTICOS$PRINCIPALES$
$

La* síntesis* de* cortisol* se* produce* a* partir* de* la* molécula* de* colesterol,* que* va* sufriendo*
diversas* modificaciones* en* su* estructura* hasta* alcanzar* la* forma* de* los* diferentes*
corticoesteroides.* En* el* caso* de* los* andrógenos* suprarrenales,* el* colesterol* queda* con* 19* C,*
mientras*que*en*los*glucocorticoides*queda*con*21$c.*$ $

Por* otro* lado,* los* glucocorticoides* se* han* convertido* en* fármacos* importantes* para* el*
tratamiento*de*muchos*trastornos*inflamatorios,*inmunitarios,*hematológicos*y*de*otros*tipos,*
lo* que* ha* llevado* al* perfeccionamiento* de* muchos* esteroides* sintéticos* con* actividad*
antiinflamatoria*e*inmunodepresora.*Así,*se*ha*conseguido*incrementar*su*biodisponibilidad*y*
su*semivida*biológica,*además*de*reducir*los*efectos*adversos.*Los*esteroides*sintéticos*suelen*
generarse* a* partir* de* ácido* cólico* (obtenido* de* ganado)* o* de* sapogeninas* de* esteroides*
vegetales.* En* algunos* casos,* se* sintetizan* como* profármacos,* como* la* prednisona,* que* se*
convierte*con*rapidez*en*el*producto*activo,*prednisolona.**

! 3!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!
$

5.! MECANISMO$DE$ACCIÓN$

El* cortisol,* por* ser* un* derivado* del* colesterol,* es* lipofílico* y* tiene* una* gran* capacidad* para*
atravesar*la*membrana*plasmática.*

La* mayor* parte* de* los* efectos* de* los* glucocorticoides* es* mediada* por* sus* receptores,*
ampliamente* distribuidos.* Estas* proteínas* son* miembros* de* la* superfamilia* de* receptores$
nucleares.*Todos*estos*receptores*interactúan*con*los*promotores$de$genes*cuya*transcripción*
regulan.*Los*efectos*de*los*glucocorticoides*se*deben*principalmente*a*proteínas*sintetizadas*a*
partir*del*mRNA*de*los*genes*en*los*que*la*hormona*ejerce*sus*efectos.*
*
En* ausencia( de( ligando( hormonal,* los* receptores* de* glucocorticoides* son* principalmente*
citoplasmáticos* en* complejos* oligoméricos* con* las* proteínas$ de$ choque$ térmico$ (Hsp).* Las*
más*importantes*son*las*dos*moléculas*de*Hsp$90.**
*
Cuando*la*hormona*plasmática*libre*y*la*que*se*encuentra*en*el*líquido*intersticial*entra*a*las*
células,*se*une*al*receptor*e*induce*cambios*conformacionales*que*permiten*que*se*disocie*de*
las*proteínas*de*choque*térmico.**
* *
Al*unirse(ligando(y(receptor,*se*pueden*seguir*dos*rutas*diferentes:*
X! Si* se* transloca* al* núcleo:* el* complejo* activa* la* expresión* de* proteínas* antiX
inflamatorias.**
X! Si* se* mantiene* en* el* citoplasma:* el* complejo* reprime* la* expresión* de* proteínas* proX
inflamatorias* (impidiendo* la* translocación* de* otros* factores* de* transcripción* del*
citosol*al*núcleo).**

Cuando*el*complejo*receptorXligando*se*transporta*en*forma*activa*hacia*el*núcleo,*interactúa*
con*el*DNA*y*las*proteínas*nucleares,*modificando*el*patrón*de*expresión*génica*y*afectando*
así* a* la* síntesis* de* proteínas.* La* acción* de* los* corticoides* depende* de* la* síntesis* proteica,* de*
manera* que* existirá* un* período* de* latencia* hasta* ver* sus* efectos.* Así,* la* síntesis* proteica* se*
regulará*de*tres*formas*diferentes:*

X! Homodímeros* de* receptor* acoplados* a* la* hormona* interaccionan* con* regiones* del*
DNA,*los*elementos$del$receptor$de$glucocorticoides$(GRE),*en*los*promotores*de*los*
genes*de*respuesta.*Una*vez*unidos,*modulan*los*genes:*
o! En*sentido*positivo*(activan(la(síntesis):*los*glucocorticoides*inducen*la*síntesis*
de*la*lipocortina*1*(ANEXINAa1),*potente*inhibidor(de(la(fosfolipasa(A2*(PLA2),*
evitando*la*liberación*de*ácido$araquidónico$(intermediario*de*eicosanoides).*
En* consecuencia,* se* inhibe* la* síntesis* de* prostaglandinas,* tromboxanos,*
leucotrienos*y*factor*activador$de$plaquetas$(PAF).*
o! En* sentido* negativo* (paralizan( la( síntesis):* osteocalcina* (producida* por* los*
osteoblastos*durante*la*formación*ósea*e*incorporándose*dentro*de*la*matriz*
del*hueso).**
X! El*receptor*activado*interacciona*con*otros*factores*de*transcripción*como*APa1*o*NFa
ҠB,* que* actúan* sobre* promotores* que* no* contienen* GRE.* Estos* factores* ejercen*
diversas* acciones* sobre* la* regulación* de* factores* de* crecimiento,* moléculas* de*

! 4!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

adhesión*celular,*citocinas*proinflamatorias…Median*los*efectos*contra*el*crecimiento*
y*antiinflamatorios*e*inmunodepresores*de*los*glucocorticoides,*de*forma*que*cuando*
los* glucocorticoides* bloquean* su* acción,* tendremos* una* reacción* antiproliferativa,*
antiinflamatoria*e*inmunosupresora.**
**

*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Existen*dos$receptores$para*corticoesteroides*en*las*células:*
•! GR:*clásico*de*glucocorticoides.*
•! MR:*clásico*de*mineralcorticoides*(posee*la*misma*afinidad*para*aldosterona*que*para*
cortisol).*Algunos*de*los*efectos*de*los*glucocorticoides*se*pueden*atribuir*a*su*unión*a*
estos*receptores,*por*lo*que*el*cortisol*tiene*una*ligera*acción*mineralocorticoide.*
*
La* interacción* de* los* receptores* de* glucocorticoides* con* GRE* u* otros* factores* de* la*
transcripción*se*facilita*o*inhibe*por*la*actividad*de*varias*familias*de*proteínas*correguladoras$
del$receptor$de$esteroides,*divididas*en*coactivadores*y*correpresores.**
*

6.! EFECTOS$FISIOLÓGICOS$$

Los*glucocorticoides*tienen*amplios$efectos$fisiológicos*porque*influyen*en*la*función*de*casi*
todas*las*células*del*cuerpo.*Sus*acciones*están*representadas*por*la*capacidad*de*almacenar*
glucógeno* hepático* y* por* la* actividad* antiinflamatoria.* Las* principales* consecuencias*
metabólicas* de* la* secreción* de* glucocorticoides* o* su* adminstración* es* que* tienen* efectos$
permisivos,*sin*los*que*muchas*funciones*normales*se*tornan*deficientes,*como*por*ejemplo*la*
respuesta* de* músculo* liso* vascular* bronquial* a* las* catecolaminas* disminuye* en* ausencia* de*
cortisol*o*se*restablece*con*cantidades*fisiológicas*de*los*mismos.**

! 5!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

6.1!Efectos$Metabólicos$
$
•! Metabolismo*de*los*carbohidratos*(aseguran*la*concentración*de*glucosa*en*plasma*y*
el*sufciente*almacenamiento*de*glucógeno*en*hígado*y*músculo):*
o! Hiperglucemia*y*glucosuria**
o! Aumento*de*la*resistencia*a*insulina*
o! Estimulan* y* son* requeridos* para* la* síntesis* de* glucógeno* y* para* la*
gluconeogénesis.*Éstos*es*debido*a*que*promueven*la*síntesis*de*glucógeno*a*
partir*de*la*glucosa*y*movilizan*los*aminoácidos*en*las*proteínas*de*los*tejidos*
que*son*desaminados*y*posteriormente*convertidos*por*el*hígado*en*glucosa*
(gluconeogénesis).*
o! Inhiben* la* captación* de* glucosa* por* el* músculo,* la* piel,* tejido* conjuntivo* y*
graso.*

Al*final,*producirán*diabetes*

•! Metabolismo*proteico*(son*catabólicos):*
o! Estimulan*la*síntesis*de*ARN*y*proteínas*en*el*hígado*
o! Efecto* catabólico* y* antianabólico* en* tejidos* linfoide* y* conectivo,* músculo,*
grasa*periférica*y*piel.*Disminución*de*la*masa*muscular,*piel*palida**
o! El*efecto*catabólico*y*antianabólico*en*el*hueso*ocasiona*osteoporosis.*
•! Metabolismo*lipídico*
o! Estimula*la*lipasa*hormonoXsensible*y,*por*tanto,*la*lipólisis*
o! Aumenta* la* secreción* de* insulina* pero* producirá* resistencia* a* la* misma.* El*
aumento*de*la*secreción*de*insulina*estimula*la*lipogénesis*y*en*menor*medida*
inhibe*la*lipólisis.***
o! Aumento* neto* de* los* depósitos* de* grasa* e* incremento* de* la* liberación* de*
ácidos*grasos**y*glicerol*en*la*circulación*
*

! 6!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

*
*
*
6.2!Efectos$antiinflamatorios$e$inmunosupresores$*examen$
•! Reducen*las*manifestaciones*inflamatorias:*
o! Inhiben* la* infiltración* leucocitaria,* disminuyen* la* expresión* de* moléculas* de*
adhesión*en*células*endoteliales*
o! Tras* una* única* dosis,* aumenta* la* neutrofilia,* es* debida* al* flujo* de* neutrófilos*
desde* la* médula* ósea* hasta* la* sangre.* Sin* embargo,* no* pueden* migrar* a* los*
tejidos*por*lo*que*tendremos*menos*neutrófilos*en*las*áreas*de*inflamación*a*
pesar*de*tener*neutrofilia.*El*número*de*linfocitos*(T*y*B),*monocitos,*esinófilos*
y*basófilos*circulantes*está*disminuido*
o! Inhiben* las* funciones* de* los* macrófagos* tisulares,* limitan* su* capacidad*
fagocítica* y* microbicida,* así* como* su* producción* de* TNF!,* ILX1,*
metaloproteinasas,*etc.*
o! Disminuyen*la*producción*de*ILX12*e*IFN"*por*macrófagos*y*células*T*
o! Reducen*la*síntesis*de*eicosanoides*(PGs,*LTs*y*PAF)*a*través*de*la*inhibición*de*
la*PLA2*por*la*Anexina*1.*
o! Reducen*la*expresión*de*COX2*en*células*inflamatorias*
o! Causan* vasocontricción* debido* a* la* inhibición* de* la* degranulación*
mastocitaria.*Esto*puede*dar*lugar*a*hipertensión.*
o! Disminuyen* la* permeabilidad* capilar* al* reducir* la* cantidad* de* histamina*
liberada*por*basófilos*y*mastocitos*

Los*glucocorticoides*se*utilizan*terapéuticamente*pero*van*a*presentar*graves*efectos*
adversos.*Siempre*se*tiene*que*hacer*balance*cunda*se*administran.*

6.3!Efectos$cardiovasculares$
$
•! Vasoconstricción*e*inhibición*de*la*vasodilatación*
•! Aumento*de*la*contractilidad*cardiaca*

Como*consecuencia,*producirán$hipertensión$
$

6.4!Efectos$sobre$el$SNC$
•! La*insuficiencia*adrenal*causa*depresión*
•! Cantidades* elevadas* provocan* alteraciones* emocionales:* inicialmente* insomnio* y*
euforia,*posteriormente,*depresión*
*
6.5!Efectos$sobre$otras$hormonas$
•! En*niños,*reducen*el*crecimientom*inhiben*la*liberación*de*la*hormona*del*crecimiento*
•! Suprimen*la*liberación*de*ACTH,*TSH*y*la*hormona*luteinizante*(LH)*
•! Facilitan*la*síntesis*de*adrenalina*
*
*

7.! FARMACOCINÉTICA$

! 7!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

Los* glucocorticoides* se* han* convertido* en* fármacos* importantes* para* el* tratamiento* de*
muchos* trastornos* inflamatorios,* inmunitarios,* hematológicos* y* de* otros* tipos,* lo* que* ha*
llevado*al*perfeccionamiento*de*muchos*esteroides*sintéticos*con*actividad*antiinflamatoria*e*
inmunosupresora.*

•! En* la* mayoría* de* los* casos* se* absorben* rápido* y* de* forma* completa* por* vía* oral.* Se*
pueden* utilizar* otras* vías* con* buena* absorción* también* para* evitar* los* efectos*
sistémicos.*
•! Las*modificaciones*químicas*van*encaminadas*a*aumentar*su*semivida*biológica*
•! Los* corticosteroides* sintéticos* presentan* mayor* biodisponibilidad* y* menos* unión* a*
proteínas*

Los* esteroides* suelen* sintetizarse* a* partir* del* ácido$ cólico.* Son* administrados*
mayoritariamente* por* vía$ oral,* ya* que* posee* buena* absorción,* aunque* pueden* emplearse*
otras*formas$de$dosificación*para*evitar*diseminación*y*efectos*sistémicos.*Las*acciones*de*los*
esteroides* sintéticos* son* similares* a* las* del* cortisol.* Se* unen* a* los* receptores* intracelulares*
específicos*proteínicos*y*producen*los*mismos*efectos.*
*

8.! USOS$CLÍNICOS$
8.1!Diagnóstico$y$tratamiento$de$la$disfunción$de$la$corteza$adrenal$
$
•! Insuficiencia*adrenocortical:*
o! Crónica* (Efermedad* de* Addison):* se* manifiesta* por* debilidad,* fatiga,*
disminución* de* peso,* hipotensión,* hiperpigmentación* e* incapacidad* de*
matener* la* glucemia* en* ayuno* en* cifras* normales.* En* estos* individuos*
pequeños*estímulos*de*tipo*nocivo,*traumático*e*infeccioso,*pueden*producir*
insuficiencia*suprarrenal*aguda*o*incluso*la*muerte.*
o! Aguda:*si*se*sospecha*de*insuficiencia*suprearrenal*aguda,*se*debe*instituir*de*
inmediato* el* tratamiento,* grandes* cantidades* de* hidrocortisona* parenteral,*
además*de*la*corrección*de*anomalías*de*líquidos*y*electrolitos.*
•! HipoX*e*Hiperfunción*adrenocortical:*
o! Hiperplasia*congénita*adrenal.*Existe*un*defecto*de*la*síntesis*de*cortisol*por*lo*
que*tendremos*que*administrar*glucocorticoides.*
o! Síndrome*de*Cushing*(Hiperplasia*adrenal*secundaria*a*la*liberación*de*ACTH*
por* un* adenoma* de* hipófisis,* habrá* una* gran* liberación* de* cortisol).* Está*
ocasionado* por* un* tratamiento* crónico* con* exceso* de* glucocorticoides.*
Tratamiento:* Resección* quirúrgica* del* tumor* productor* de* ACTH* o* Cortisol.*
Deben*recibir*elevadas*dosis*de*cortisol*durante*y*después*de*la*cirugía**ya*que*
nuestro* cuerpo* está* acostumbrado* a* esa* elevada* cantidad* de* cortisol* y*
durante*un*tiempo*no*habrá*cortisol*circulante.*
o! Síndrome*de*Chrousos*(resistencia*primaria*y*generalizada*a*glucocorticoides*).*
Condición* rara* y* esporádica* o* familiar* y* genética.* Usualmente* es* debida* a* la*
inactivación* de* mutaciones* en* el* receptor* de* glucocorticoides.* Aumento* de*
niveles*circulantes*de*cortisol.*Tratamiento:*elevadas*dosis*de*glucocorticoides*
sintéticos.*

! 8!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

o! Aldosteronismo.* Se* trata* de* la* producción* excesiva* de* aldosterona* por* un*
adenoma*adrenal,*que*se*relaciona*con*una*pérdida*renal*excesiva*de*potasio.*
Estos* pacientes* tiene* cifras* bajas* de* la* actividad* de* renina*
plasmática*y*angiotensina*II.*Tratamiento:*Fludrocortisona*(se*
une*al*receptro*de*mineralocorticoides),*deoxicorticosterona*y*
espironolactona.* Éste* último* es* el* fármaco* ideal* ya* que* se*
trata* de* un* antagonista* del* receptor* de* aldosterona.* La*
respuesta*a*él*es*de*utilidad*diagnóstica.*
•! Diagnósticos*y*tratamiento*de*la*función*adrenal*alterada*
o! Uso*de*glucocorticoides*en*diagnósticos:*
!! Dexametasona:* suprime* la* producción* de* ACTH.*
Diagnóstico*del*Síndrome*de*Cushing.*

8.2!Corticoides$y$estimulación$de$la$maduración$pulmonar$en$el$feto:$$

La*maduración$pulmonar*en*el*feto*es*regulada*por*su*secreción*de*cortisol,*ya*que*aumenta*
la* síntesis* de* surfactante* alveolar.* El* tratamiento* de* la* madre* con* grandes* dosis* de*
glucocorticoides* disminuye* la* incidencia* del* síndrome* de* insuficiencia* respiratoria* del* recién*
nacido*prematuro.**

***Fármaco:*betametasona.*

8.3!Desórdenes$no$adrenales:$

Su*utilización*en*desórdenes*no*adrenales*se*basa*en*su*capacidad*de*suprimir$la$inflamación,*
las*respuestas$ inmunes*y*de*alterar$ la$ función$ leucocitaria.*Sin*embargo,*su*utilización*debe*
estar*siempre*justificada*porque*si*no*puede*causar*problemas*al*paciente.*

No* son* normalmente* curativos,* el* proceso* patológico* puede* progresar* aunque* las*
manifestaciones* clínicas* sean* suprimidas.* Esto* puede* dar* lugar* a* confusiones,* donde* una*
mejoría*de*los*síntomas*con*el*tratamiento*de*corticoides*no*implica*que*desaparezca*la*causa*
subyacente*que*los*causaba,*pudiendo*ésta*empeorar*y*ello*pasar*desapercibido.**

Debido*a*sus*posibles*efectos*adversos,*hay*que*mantener*siempre*las*dosis$bajas*cuando*sea*
posible.* La* administración* en* días$ alternos* debe* procurar* aplicarse.* La* terapia* no$ debe$
disminuirse$o$cesar$abruptamente.**

Es* muy* importante* en* el* tratamiento* crónico* realizar* radiografías* de* pecho* y* el* test* de* la*
tuberculina,*ya*que*su*función*inmunosupresora*propicia*las*infecciones.**
Resisinsulina osteocalcina depresión
s e s
La*presencia*de*diabetes,*ulcera*péptica,*osteoporosis,*y*alteraciones*psicológicas*tienen*que*
considerarse.*También*debe*determinarse*la*función*cardiovascular.**

Se*exponen*a*continuación*los*usos*fuera*de*desórdenes*adrenales:***

! 9!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

•! Enfermedades$alérgicas:*Edema*angioneurótico,*asma,*picaduras*de*abeja,*dermatitis*
de*contacto,*rinitis*alérgica,*enfermedad*del*suero,*urticaria,*etc.**
•! Enfermedades$ colágenoavasculares:$ Arteritis* de* células* gigantes,* lupus* eritematoso,*
polimiositis,*polimialgia*reumática,*artritis*reumatoide,*vasculitis.**
•! Enfermedades$oculares:$Uveitis*aguda,*conjuntivitis*alérgica,*coroiditis,*neuritis*óptica.**
•! Alteraciones$ hematológicas:$ Anemia* hemolítica* adquirida* y* autoinmune,* púrpura*
alérgica* aguda,* leucemia,* linfoma,* mieloma* múltiple,* púrpura* trombocitopénica*
idiopática.**
•! Enfermedades$gastrointestinales:$Enfermedad*inflamatoria*intestinal*(enfermedad*de*
Crohn* y* colitis* ulcerosa),* Esprue* no* tropical,* necrosis* hepática* subaguda.* También* se*
pueden*emplear*para*tratar*los*vómitos*inducidos*por*la*quimioterapia.**
•! Inflamación$ sistémica:$ Síndrome* de* dificultad* respiratoria* aguda.* Los* corticoides*
tienen* efectos* antiinflamatorios* porque* reducen* el* número* de* linfocitos,* eosinófilos,*
basófilos* y* monocitos.* También* reducen* la* migración* de* los* linfocitos* y* la* síntesis* o*
liberación*de*COXX2,*NOSi,*IL,*TNFXγ,*factores*de*complemento,*histamina*e*IgG.**
•! Infecciones:$ Síndrome* de* dificultad* respiratoria* aguda,* sepsis* (con* el* objetivo* de*
reducir*la*inflamación,*pues*no*tiene*actividad*antibacteriana).**
•! Inflamación$de$huesos$y$articulaciones:$Artritis,*bursitis,*tendosinovitis.**
•! Alteraciones$neurológicas:$Edema*cerebral,*esclerosis*múltiple**
•! Trasplantes$de$órganos:$Prevención*y*tratamiento*del*rechazo*(inmunosupresión)**
•! Enfermedades$ pulmonares:$ Asma,* neumonía* por* aspiración,* sarcoidosis,* prevención*
del* Síndrome* de* dificultad* respiratoria* aguda* infantil* (por* estimulación* en* la*
maduración*pulmonar).**
•! Enfermedades$renales:$Síndrome*nefrótico**
•! Enfermedades$ de$ la$ piel:$ Dermatitis* atópica,* dermatosis,* micosis* fungoides,* pénfigo,*
dermatitis*seborreica,*xerosis.**
•! Enfermedades$del$tiroides:$Exoftalmos*maligno,*tiroiditis*subaguda.**
•! Otras:$Hipercalcemia,*mal*de*montaña.**
*

9.! $EFECTOS$ADVERSOS:$$

El* principal$ efecto$ adverso$ deriva* de* su* acción* hormonal,* la* cual* da* lugar* al* denominado*
Síndrome$ de$ Cushing$ Iatrogénico:* Redondez* de* la* cara,* deposición* de* grasa* (cara* de* luna),*
redistribución* de* la* grasa* desde* las* extremidades* al* tronco,* parte* trasera* del* cuello* y* fosa*
subclaviar* (joroba),* aumento* del* grosor* de* vello* fino* en* la* cara* y* tronco.* Acné,* insomnio* y*
aumento*de*apetito.*Esto*se*produce*por*un*consumo*elevado.*

En* tratamientos$ cortos:* Es* raro* encontrar* efectos* adversos* severos.* Sin* embargo,* podemos*
encontrar* ocasionalmente:* insomnio,* alteraciones* emocionales* (hipomania)* y* úlcera* péptica*
aguda.**

Efectos$ metabólicos:* Aumento* de* peso,* deposición* de* grasa* visceral,* miopatía* y* pérdida*
muscular,* adelgazamiento* de* la* piel,* hiperglicemia,* osteoporosis,* diabetes,* necrosis* aséptica*
de*la*cadera,*dificultades*en*la*cicatrización,*etc.**

! 10!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

Otras$complicaciones:**

!! *Úlcera*péptica*
o! Infecciones*bacterianas*y*micóticas,**
o! Miopatía*severa.**
o! Náuseas,*mareos.**
o! Pérdida*de*peso*(algunos*pacientes).**
o! Hipomanía*o*psicosis*aguda*(dosis*elevadas).**
o! Depresión*(tratamiento*prolongado).**
o! Desarrollo*de*cataratas.**
o! Aumento*de*la*presión*intraocular*(glaucoma).**
o! Retraso*del*crecimiento*en*niños.**
o! Retención*de*sodio*y*fluidos.**
o! Pérdida*de*potasio.**
o! Hipertensión*(por*retención*de*sodio*y*agua).**
o! Se* puede* desarrollar* edema* e* insuficiencia* cardiaca* en* pacientes* con*
enfermedad*cardiovascular.**
!! Se* produce* supresión* suprarrenal* cuando* se* administran* más* de* 2* semanas.* Una*
supresión* de* la* corteza* suprarrenal* puede* dar* lugar* a* un* síndrome$ de* ADDISON$
IATROGÉNICO*(deficiencia*hormonal*por*insuficiencia*suprarrenal*secundaria*debida*
al*uso*de*glucocorticoides),*por*lo*que*es*importante*seguir*las*pautas*circadianas*de*
la* secreción* de* glucocorticoides.* La* secreción* de* glucocorticoides* es* máxima* por* la*
mañana*disminuyendo*a*lo*largo*del*día,*por*lo*que*para*conseguir*niveles*normales*
debemos*dar*la*dosis*más*elevada*por*la*mañana*y*luego*ir*disminuyendo*según*una*
serie*de*pautas,*hasta*la*noche*cuando*es*mínima,*prácticamente*nula,*únicamente*
para*evitar*que*la*actividad*suprarrenal*caiga.**
*
*

9.1!Contraindicaciones$y$atención$especial:$$

En*los*pacientes*que*reciben*corticosteroides*se*debe*monitorizar*la*hiperglicemia,*glucosuria,*
retención* de* sodio* por* edema* o* hipertensión,* hipokalemia,* úlcera* péptica,* osteoporosis* e*
infecciones*ocultas.**

Dada* la* modificación* en* el* metabolismo* que* sufren* aquellos* que* siguen* tratamientos* con*
cortisol* o* similares,* se* recomienda* un* seguimiento$ de* ciertas* constantes$ como* la* glucemia,*
glucosuria,*Na*y*K,*tensión*ocular*y*vascular…*

10.!FORMAS$ESPECIALES$DE$DOSIFICACIÓN:$*

Las* dosis* deberían* mantenerse* tan* bajas* como* sean* posibles* y* utilizar* su* administración*
intermitente.**

Terapéutica$ local:$ Son*sistemas*que*proporcionan*grandes*cantidades*de*corticosteroides*en*

el*tejido*afectado*con*mínimo*impacto*a*nivel*sistémico:*$

•! Preparaciones*tópicas*para*la*piel.**

! 11!
Farmacología*! ! 8.3!Adrenocorticoesteroides!

•! Formulaciones*oftálmicas.**
•! Inyecciones*intraarticulares.**
•! Corticosteroides*inhalados*en*el*asma.**
•! Enemas*de*hidrocortisona*para*la*colitis*ulcerosa.**
*
11.!$MINERALOCORTICOIDES:$ALDOSTERONA$Y$DESOXICORTICOSTERONA$(DOC):$$

***El*mineralocorticoide*más*importante*en*los*seres*humanos*es*la*aldosterona.*Sin*embargo,*
también*se*sintetizan*y*secretan*pequeñas*cantidades*de*DOC*(Desoxicorticosterona),*que*es*
un*precursor*de*la*aldosterona*y*cuya*síntesis*está*regulada*por*la*ACTH.*

***La* aldosterona* se* sintetiza* principalmente* en* la* zona* glomerular* de* la*
corteza*adrenal.*Sin*la*ACTH*la*secreción*de*aldosterona*decrece*hasta*casi*
la*mitad*de*la*tasa*normal,*lo*que*indica*que*otros*factores*(angiotensina)*
pueden*mantener*y*tal*vez*regular*su*secreción.*La*ACTH$y*la*angiotensina$
regulan*la*secreción*de*aldosterona.**

****Los*mineralocorticoides*tienen*metabolismo*hepático.**

***La* aldosterona* favorece* la* reabsorción$ de$ sodio* en* la*

porción* distal* del* túbulo* contorneado* distal* y* de* los*
túbulos* colectores* corticales,* laxamente* acoplados* a* la*
excreción*de*potasio*e*hidrogeniones.**

***La* reabsorción* de* sodio* en* el* sudor* y* las* glándulas*

salivales,* la* mucosa* gastrointestinal* y* a* través* de* las*
membranas* celulares,* también* aumenta.* Los* niveles*
excesivos* de* aldosterona* (por* tumores* o* sobredosis)*
llevan* a* la* hipopotasemia,* alcalosis* metabólica* y* un*
aumento* del* volumen* plasmático,* así* como* a*
hipertensión.*

***Los* mineralocorticoides* actúan* por* unión* a* su* receptor* (MR)* en* el* citoplasma* de* células*
efectoras.* El* principal* efecto* de* la* activación* del* receptor* de* aldosterona* es* una* mayor$
expresión$de$la$ATPasa$de$Na+/K+*y*el*canal$epitelial$de$Na+$*(ENaC).**

***En*farmacología,*la*mayoría*de*aplicaciones*se*enfocan*a*la*inhibición*de*este*receptor*de*la*
aldosterona.*Un*ejemplo*de*fármaco$antagonista$del$receptor$MR*es*la*espironolactona.*
*
11.1! Fludrocortisona:$$

***Este*compuesto*es*un*esteroide*potente*con*actividad*glucocorticoide*y*mineralocorticoide,*
pero* la* función* mineralocorticoide* es* la* de* uso* más* amplio.* Se* emplea* en* insuficiencia*
adrenocortical.*

! 12!
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

9" INMUNOMODULADORES"
22/11/2014" Doctora"Sanz" CARLA"JIMENEZ" Farmacología"
!
ÍNDICE"DEL"TEMA:"
1.! Introducción"
2.! Agentes"inmunosupresores"
3.! Glucocorticoides""
4.! Inhibidores"de"la"calcineurina"
4.1.!Ciclosporina*
4.2.!Tacrolimus*
5.! Inhibidores"de"la"“mammalian"target"of"rapamycin”"(mTOR)"
5.1.!Sirolimus*(rapamicina)**
5.2.!Análogos*(rapálogs)*
6.! Micofenolato"de"mofetilo"
7.! Derivados"inmunomoduladores"de"la"talidomina"(IMIDs).*"
8.! Agentes"citotóxicos"
8.1.!Azatioprina*
8.2.!Ciclofosfamida*
8.3.!Hidroxicloroquina**
8.4.!Otros*agentes*citotóxicos,*vincristina,*metotrexato*y*citarabina**
9.! Anticuerpos"inmunosupresores"
9.1.!Anticuerpos*antilinfocitos*y*antitimocitos*
9.2.!MuromonabN*CD3*
9.3.!Inmunoglobulina*intravenosa*(IGIV)*
9.4.!Inmunoglobulina*Rh0*(D)*microNdosis*
9.5.!Inmunoglobulinas*hiperinmunes*
10.!Anticuerpos"monoclonales"(MABs)"
10.1.! MABs*antitumorales*"
10.2.! MABs*usados*para*liberar*isótopos*a*tumores*"
10.3.! MABs*utilizados*como*inmunosupresores*y*agentes*antiinflamatorios"
*
*

1.! INTRODUCCIÓN"

Las* enfermedades* autoinmunes* aparecen* cuando* el* organismo* desarrolla* una* respuesta"
inmune" frente" a" si" mismo* debido* al* fallo* en* la* distinción* entre* tejidos* propios* y* células*
extrañas,*antígenos*no*propios*o*pérdida*de*tolerancia*propia.**

La* activación" de" linfocitos" T" y" B* genera* una* respuesta* inmune* celular* o* humoral* frente* a*
antígenos*propios.**

Las* enfermedades* inmunodeficientes* son* consecuencia* de* una* inadecuada" función" del"
sistema"inmune;*en*ellas*aumenta*la*susceptibilidad*a*las*infecciones*y*se*prolonga*la*duración*
y*severidad*de*la*enfermedad.**

" 1"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

2.! AGENTES"INMUNOSUPRESORES"

Los* fármacos* de* esta* categoría* han*sido* muy* útiles* para* reducir* al* mínimo* la* frecuencia* y* el*
impacto*de*las*respuestas*inmunitarias*exageradas*o*inapropiadas.*Sin*embargo,*estos*agentes*
también*tienen*la*capacidad*de*ocasionar*enfermedad*e*incrementar*el*riesgo*de*infecciones*y*
de*cáncer.*

`! Glucocorticoides"(ya*vistos*en*el*tema*anterior).*

`! Inhibidores"de"la"calcineurina"

o! Ciclosporina"

o! Tacrolimus*

`! Inhibidores"de"la"“mammalian"target"of"rapamycin”"(mTOR)"

o! Sirolimus*(rapamicina)*y*análogos*(rapálogs).*

`! Micofenolato"de"mofetilo"

`! Derivados" inmunomoduladores" de" la" talidomina" (IMIDs).* Para* el* tratamiento* del*
mieloma*múltiple*y*otros*carcinomas.*

`! Agentes"citotóxicos"

o! Azatioprina*

o! Ciclofosfamida*

o! Hidroxicloroquina*(ver*DMARDs)*

o! Otros*agentes*citotóxicos,*vincristina,*metotrexato*y*citarabina*(ver*DMARDs*y*
antineoplásicos).*

`! Anticuerpos"inmunosupresores"

o! Anticuerpos*antilinfocitos*y*antitimocitos*

o! MuromonabN*CD3*

o! Inmunoglobulina*intravenosa*(IGIV)*

o! Inmunoglobulina*Rh0*(D)*microNdosis*

o! Inmunoglobulinas*hiperinmunes*

`! Anticuerpos"monoclonales"(MABs)"

o! MABs*antitumorales*(ver*antineoplásicos)*

" 2"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

o! MABs*usados*para*liberar*isótopos*a*tumores*(ver*antineoplásicos)*

o! MABs*utilizados*como*inmunosupresores*y*agentes*antiinflamatorios*

o! Otros*MABs*

"

3.! GLUCOCORTICOIDES"

N! Primeros*fármacos*hormonales*en*los*que*se*identificaron*propiedades"linfolíticas.**

N! Reducen" el" tamaño" y" el" número" de" células" linfoides" de" los" ganglios" linfáticos" y" del"
bazo,* a* pesar* de* no* ejercer* un* efecto* tóxico* sobre* las* células* madre* mieloides* o*
eritroides*proliferativas*de*la*médula*ósea.*

N! Interfieren"con"el"ciclo"celular*de*células*linfoides*activadas.*

N! Son"citotóxicos*para*algunos*grupos*de*linfocitos"T,*pero*sus*efectos*inmunitarios*son*
debidos*a*su*capacidad*de*modificar*funciones*celulares*y*no*de*citotoxicidad*directa.*

N! Afectan*en*mayor*grado*la*inmunidad*celular;*pero*la*inmunidad*humoral*también*se*
ve*comprometida*pues*disminuyen*la*respuesta*primaria*de*anticuerpos*si*se*sigue*un*
tratamiento*crónico*con*glucocorticoides.*

N! La* administración* continua* de* corticoesteroides* aumenta* la* tasa* catabólica*

fraccionada*de*IgG*y*con*ello*se*reducen"las"concentraciones"efectivas"de"anticuerpos"
específicos.* Por* ejemplo,* la* corticoterapia* anula* la* hipersensibilidad* por* contacto*
mediada*por*linfocitos*T*DTH*(en*estado*efector).!

N! Usos"clínicos:*muy*amplios.*!

o! Sus* propiedades" inmunosupresoras" y" antiinflamatorias* explican* sus* efectos*

beneficiosos* en* enfermedades* como* la* artritis" reumatoide* y* púrpura"
trombocitopénica"idiopática.!

o! Modulan*reacciones"alérgicas.!

o! Útiles*en*tratamientos*de*trastornos*como*el*asma.!

o! Como*medicamentos"preparatorios"para"usar"otros"fármacos*(quimioterapia,*
hemoderivados)*que*podrían*ocasionar*respuestas*inmunitarias*adversas.!

o! Fármacos*inmunosupresores*de*primera*línea*para*el*trasplante"de"órganos"y"
células"madre,*con*resultados*variables.!

" 3"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

N! El*tratamiento*prolongado*con*glucocorticoides*tiene*efectos"tóxicos*que*pueden*ser*
graves*y*que*están*explicados*en*el*tema*correspondiente*a*glucocorticoides.!

4.! INHIBIDORES"DE"LA"CALCINEURINA"

4.1.!Ciclosporina"

MECANISMO"DE"ACCIÓN*

N! Es*un*antibiótico*peptídico*que*actúa*en*la*fase"inicial*de*la*diferenciación*inducida*por*
el*receptor"de"antígenos"de"linfocitos"T,*bloqueando*su*activación.*Por*lo*tanto,*inhibe*
la*activación*de*las*células*T.**

N! Se* une* a* la* ciclofilina,* que* forma* parte* de* una* clase* de* proteínas* intracelulares*
llamadas* inmunofilinas,* formando* un* complejo* que* inhibe" la" calcineurina.* La*
calcineurina*es*una*fosfatasa*citoplasmática*necesaria*para*la*activación*del*factor*de*
transcripción* específico* de* linfocitos* T* (NFNAT)* que* participa* en* la* síntesis* de*
interleucinas* (como* ILN2)* por* linfocitos* T* activados.* In* vitro* la* ciclosporina* inhibe* la*
transcripción* génica* de* ILN2,* ILN3,* IFNN* gamma* y* otros* factores;* pero* no* bloquea* el*
efecto*de*tales*factores*en*linfocitos*T*sensibilizados,*ni*bloquea*la*interacción*con*el*
antígeno.**

N! Se*administra*vía"intravenosa"o"vía"oral,*siendo*la*absorción*lenta*e*incompleta*(20%*a*
50%)*por*esta*última.*

N! Es*metabolizado*principalmente*a*nivel*hepático*por*el*sistema*enzimático*P450"3A.*Se*
trata*de*un*punto*importante*de*interacciones*que*contribuye*a*la*variabilidad*de*la*
biodisponibilidad*entre*un*paciente*y*otro.*Este*hecho*obliga*a*la*individualización"y"el"
ajuste"de"las"dosis"en"cada"paciente"basados*en*las*concentraciones*séricas*en*estado*
de*equilibrio*y*los*limites*terapéuticos*del*fármaco.***

USOS"CLÍNICOS"

N! Inmunosupresor* eficaz* en* los* trasplantes" de" órganos,* en* el* tratamiento* de* la*
enfermedad"de"“rechazo"inverso”*(enfermedad*de*injerto*contra*hospedador)*tras*un*
trasplante* de* células* hematopoyéticas* y* en* el* tratamiento* de* determinados"
trastornos"autoinmunitarios."

N! Es* utilizada* en* oftalmología* para* el* tratamiento* de* xeroftalmia* y* en* casos* de*
enfermedad*ocular*de*rechazo*inverso.*

N! La*ciclosporina"inhalada*está*en*estudio*para*su*empleo*en*el*trasplante"de"pulmón.*

" 4"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

N! Puede*ser*usada*sola*o*combinada*con*otros*inmunosupresores:*

o! Particularmente* con* glucocorticoides" se* ha* utilizado* con* buenos* resultados*

como*inmunosupresor*único*para*el*trasplante*de*riñones,*páncreas*e*hígado*
obtenidos*de*cadáver*y*ha*sido*muy*útil*en*el*trasplante*de*corazón.**

o! Con* metotrexato* es* un* tratamiento* profiláctico* para* prevenir* la* enfermedad*
por*rechazo*inverso.**

o! Con*fármacos*nuevos*posee*notable*eficacia*tanto*en*seres*humanos*como*en*
experimentación* en* aquellos* casos* en* los* que* se* necesita" inmunodepresión"
eficaz"y"menor"toxicidad.*

N! Útil* en* trastornos" autoinmunitarios* como* la* uveítis,* artritis* reumatoide,* psoriasis* y*
asma.*
*

EFECTOS"ADVERSOS"

Los*efectos*adversos*de*la*ciclosporina*son*numerosos*e*incluyen:*

N! Nefrotoxicidad,* hipertensión,* hiperglucemia,* insuficiencia* hepática,* Hiperpotasemia,*

alteración*del*estado*psíquico,*apoplejía*(ictus)*e*hirsutismo.**

N! Tiene*pocos*efectos*adversos*a*nivel*de*la*médula*ósea.**

N! Incidencia* aumentada* de* linfomas" y" otros" tipos" de" cáncer* (sarcoma* de* Kaposi* y*
cánceres* de* piel)* en* personas* que* han* sido* tratadas* con* ciclosporina* tras* un*
trasplante.*

N! Algunos* datos* sugieren* que* pueden* aparecer* tumores* tras* el* tratamiento* con*
ciclosporina* debido* a* su* capacidad* de* inducción* de* TGFβ,* que* promueve* la* invasión*
tumoral*y*la*metástasis.**

Nuevas*formas*de*ciclosporinas*se*encuentran*en*fase*de*obtención*con*el*objeto*de*mejorar"
el" cumplimiento" por" parte" del" paciente* (comprimidos* de* menor* tamaño* y* sabor* menos*
desagradable)*y*aumento"de"la"biodisponibilidad.**
*

4.2.!TACROLIMUS"

MECANISMO"DE"ACCIÓN*

N! El* tacrolimus* (FK* 506)* es* un* antibiótico* macrólido* inmunosupresor* producido* por* el*
Streptomyces!tsukubaensis.*

N! No* guarda* relación* química* con* la* ciclosporina,* pero* sus* mecanismos* de* acción* son*
similares.**

" 5"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

N! Se*une*a**una*isomerasa*de*peptidilpropilo*citoplasmáticas*abundante*en*los*tejidos:*
proteína"fijadora"de"FK"(FKBP),*una*inmunofilina.*Este*complejo*inhibe*la*calcineurina,*
necesaria* para* la* activación* del* factor* de* transcripción* específico* de* linfocitos* T* (NFN
AT).*Por*lo*tanto,*también*consigue*la*inhibición*de*la*activación*de*las*células*T*por*un*
mecanismo*similar*al*de*la*ciclosporina.**

N! Se* administra* vía" oral" o" intravenosa.* La* vida* media* de* la* forma* intravenosa* es* de*
alrededor*de*9N12*horas.*

N! Es*metabolizado*a*nivel*hepático*por*las*enzimas*P450*con*la*consecuente*aparición*de*
interacciones"farmacológicas.**

N! La* dosis* se* determina* en* base* al* nivel* mínimo* en* sangre,* en* estado* de* equilibrio*
dinámico.**
*

USOS"CLÍNICOS*

N! El* tacrolimús* es* de* 10* a* 100* veces* más" potente" que" la" ciclosporina* para* inhibir*
respuestas*inmunitarias.*

N! Se* utiliza* con* los* mismos* fines* que* la* ciclosporina,* sobre* todo* en* el* trasplante* de*
órganos*y*de*células*madre.*

N! Supervivencia*del*injerto*y*del*paciente*similar*a*la*ciclosporina.*

N! Eficaz* para* evitar" el" rechazo" de" trasplantes* de* órganos* sólidos* incluso* después* de*
haber*sido*ineficaz*el*tratamiento*normal*contra*ese*fenómeno.*

N! Se*le*considera*un*agente*profiláctico*combinado"con"metotrexato"o"micofenolato"de"
mofetilo"para*combatir*la*enfermedad*del*rechazo*inverso.*

N! Ante*la*eficacia*del*tacrolimus*sistémico,*se*está*empleando*un*ungüento*en*la*terapia*
de*la*dermatitis"atópica"y"la"psoriasis.*

EFECTOS"ADVERSOS*

N! Similares* a* la* ciclosporina.* Incluye* nefrotoxicidad,* neurotoxicidad,* hiperglucemia,*

hipertensión,*hiperpotasemia*y*molestias*gastrointestinales.*

5.! INHIBIDORES"DE"LA"“MAMMALIAN"TARGET"OF"RAPAMYCIN”"(mTOR)"

Como*hemos*visto*antes,*dentro*de*este*grupo*distinguimos*dos*grupos:***

•! Sirolimus"(rapamicina)."
•! Análogos"(“Rapalogs”)"

o! Everolimus"

" 6"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

o! Temsirolimus"

"

5.1.!SIROLIMUS"

MECANISMO"DE"ACCIÓN"

N! Es* un* antibiótico* macrólido* inmunosupresor* producido* por* el* Streptomyces!

hygroscopicus!y*estructuralmente*similar*al*tacrolimus.*

N! Se*une*a*la*circulating*immunophilin*FK506Nbinding*protein*12*(inhibe*la*proliferación*y*
activación*de*linfocitos*T)*formando*un*complejo*activo*que*bloquea*la*acción*quinasa*
de*mTOR.*El*bloqueo"de"mTOR*conlleva*la*inhibición"de"la"proliferación"de"linfocitos"T"
activada"por"interleucinas."

mTOR"es"un"componente"clave"de"un"complejo"de"señalización"intracelular"que"se"encarga"
del"crecimiento"celular"y"proliferación,"angiogénesis"y"metabolismo.""
*

N! El*sirolimus*solo*puede*ser*administrado*vía"oral*y*tiene*una*semivida*biológica*de*60*
horas.*

N! Rápida"absorción"y"eliminación,*siendo*metabolizada*hepáticamente*por*el*citocromo*
P450*3A*y*la*glicoproteína*C*(punto*de*interacciones*con*otros*fármacos).*

USOS"CLÍNICOS"

N! Se* emplea* solo* o* acompañado* de* otros* inmunosupresores* para" evitar" rechazos" de"
aloinjertos"de"órganos"sólidos.*

N! El*sirulimus*vía*tópica*se*emplea*en*algunas*enfermedades"dermatológicas.*

N! En*combinación*con*ciclosporina*se*emplea*en*el*tratamiento*de*la*uveorretinitis.*

N! Las*endoprótesis*coronarias*impregnadas*con*sirolimus*reducen*la*aparición*de*nuevas*
estenosis* y* otros* problemas* cardiacos* en* pacientes* con* arteriopatías* coronarias*
graves.*

EFECTOS"ADVERSOS"

N! Mielosupresión"profunda*(especialmente*trombocitopenia).*

N! Hepatotoxicidad,*diarrea,*hipertrigliceridemia,*neumonitis*y*cefalea.**

" 7"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

N! Uno* de* los* aspectos* más* importantes* a* tener* en* cuenta* cuando* se* administran*
inhibidores*de*mTOR*es*que*no"presentan"nefrotoxicidad.*El*sirolimus*es*empleado*de*
manera* habitual* como* terapia* inmunosupresora* de* primera* línea* en* trasplantes* de*
órganos*sólidos*y*de*células*progenitoras*porque*no"se"ha"observado"toxicidad"renal.**

N! Sin*embargo,*con*el*uso*más*amplio*de*estos*fármacos*en*regímenes*de*trasplantes*de*
células* progenitoras* para* evitar* el* rechazo,* en* particular* la* combinación" con"
tracolimus,"se*ha*observado*una*mayor"incidencia"de"síndrome"hemolítico`urémico.*

5.2.!ANÁLOGOS"

Everolimus* presenta* mayor" biodisponibilidad* que* el* sirolimus* pero* su* eficacia* clínica* es*
similar.* El* Temsirolimus* no* se* usa* actualmente* como* inmunosupresor.* Estos* dos* “rapalogs”*
están*en"fase"de"investigación"para"su"uso"como"terapia"de"diversos"cánceres.*

"

6.! MICOFENOLATO"DE"MOFETILO"

MECANISMO"DE"ACCIÓN"

N! El* micofenolato* de* mofetilo* * es* un* derivado* semisintético* del* ácido* micofenólico*
aislado*del*Penicillium!glaucus.*

N! In* vitro* inhibe" las" respuestas" de" los" linfocitos" T" y" B,* incluyendo* las* reacciones*
linfocitarias* mixtas* y* a* mitógenos,* probablemente* por* la* inhibición" de" la" síntesis" de"
novo"de"purinas.""

N! El* micofenolato* se* hidroliza* hasta* su* forma* activa* con* efectos* inmunosupresores,* el*
ácido"micofenólico.*

" 8"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

N! Se*administra*tanto*vía"oral"como"intravenosa.*Vía*oral*sufre*un*metabolismo*rápido*a*
ácido*micofenólico.*

N! Aunque* no* es* metabolizado* por* el* citocromo* P450" 3A,* aparecen* interacciones* con*
otros*fármacos.**

N! Los*niveles*plasmáticos*de*fármaco*son*monitorizados*de*la*misma*forma*que*se*hace*
con*los*niveles*de*calcineurina*y*de*PSI.**

USOS"CLÍNICOS"

N! Trasplante*de*órganos*sólidos*contra"el"rechazo*resistente*al*tratamiento.*

N! En*combinación*con*prednisona,*como*alternativa*a*la*ciclosporina*o*al*tacrolimus,*en*
pacientes*que*no*toleran*estos*fármacos.*

N! Por*sus*propiedades"antiproliferativas*es*un*fármaco*de*primera*línea*para*prevenir*o*
reducir*la*vasculopatía*crónica*con*aloinjerto*en*trasplantados*del*corazón.*

N! Evitar*el*rechazo*agudo*y*crónico*de*pacientes*con*trasplante*de*células*progenitoras.*

N! Nuevas* aplicaciones* del* MMF* en* nefritis* del* lupus,* artritis" reumatoide,* enteropatía*
inflamatoria* (enfermedad* inflamatoria* intestinal)* y* algunas* enfermedades*
dermatológicas.*

EFECTOS"ADVERSOS"

N! Molestias*gastrointestinales*(náuseas,*vómitos,*diarreas,*dolor*abdominal).*

N! Cefalea*

N! Hipertensión*

N! Mielosupresión*reversible:*neutropenia*(afecta*a*los*neutrófilos*circulantes).*

7.! DERIVADOS"INMUNOMODULADORES"DE"LA"TALIDOMINA"(IMIDs)"

DATO.! Este! apartado! no! fue! dado! en! clase.! Lo! completé! con! el! libro! y! en! la! reunión! dijo! que!
mejor!lo!quitara!que!ya!teníamos!bastante!que!estudiar!!!

" 9"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

8.! AGENTES"CITOTÓXICOS"

8.1.!AZATIOPRINA"

MECANISMO"DE"ACCIÓN"

N! Es*un*profármaco*de*la*mercaptopurina*que*actúa*como*un*antimetabolito.*

N! Aunque* su* acción* está* mediada* por* la* conversión* en* mercaptopurina* y* otros*
metabolitos,* es* más* empleado* que* la* mercaptopurina* como* inmunosupresor* en*
humanos.*

N! Se* trata* del* prototipo* del* grupo* de* antimetabolitos* de* los* inmunosupresores*
citotóxicos.**

N! Buena"absorción*en*el*tracto*gastrointestinal*y*metabolismo*a*mercaptopurina*que*es*
transformado* por* la* xantina* oxidasa* a* ácido* 6N* tioúrico* antes* de* su* excreción* por*
orina.**

N! Tras* la* administración* de* azatioprina* se* excretan* también* a* nivel* renal* pequeñas*
cantidades*de*fármaco*sin*metabolizar*(original).*

N! Producen*inmunosupresión*al*interferir"en"el"metabolismo"de"purinas*en*las*fases*que*
requieren*la*proliferación*de*células*linfoides*que*surge*tras*la*estimulación*antigénica.*

N! Aunque* es* necesaria* una* síntesis* continua* de* mRNA* para* la* síntesis* de* anticuerpos,*
estos*análogos*parecen*tener*un**menor*efecto*en*estos*procesos*que*en*la*síntesis*de*
ácidos*nucleicos*en*células*en*proliferación.***

N! Bloquean" la" inmunidad" celular" y" las" respuestas" primarias" y" secundarias" de"
anticuerpos" séricos:* destruye* a* las* células* linfoides* en* proliferación.* Tanto* la*
inmunidad*celular*como*la*humoral*pueden*ser*bloqueadas."
"

USOS"CLÍNICOS"

N! Beneficios*en*la*conservación"de"aloinjertos*de*riñón.**

N! Cierto*éxito*en*el*tratamiento*de*glomerulonefritis" aguda*y*el*componente*renal*del*
lupus"eritematoso*sistémico.*

N! En*algunos*casos*de*artritis*reumatoide,*enfermedad*de*Crohn*y*esclerosis*múltiple.*

N! Ocasionalmente,* se* han* utilizado* en* la* púrpura* trombocitopénica* idiopática* y* en*
anemias* hemolíticas* autoinmunes* mediadas* por* anticuerpos* y* resistentes* a*
prednisona.*

" 10"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

EFECTOS"ADVERSOS"

N! El* principal* efecto* adverso* es* la* supresión" de" la" médula" ósea" (mielosupresión),* que*
suele*manifestarse*con*leucopenias,*anemias*y*trombocitopenias.*

N! Erupciones*cutáneas,*fiebre,*náuseas*y*vómitos*y*a*veces*diarreas*(en*dosis*elevadas).*

N! Insuficiencia" hepática* que* se* manifiesta* con* niveles* en* suero* muy* elevados* de*
fosfatasa* alcalina* e* ictericia" especialmente* en* sujetos* que* ya* tenían* una* disfunción*
hepática.**

N! En*sujetos*anéfricos*y*anúricos*puede*haber*un*incremento*(incluso*del*doble)*en*los*
efectos*tóxicos.*

N! Como*gran*parte*de*la*inactivación*depende*de*la*xantina*oxidasa,*los*pacientes*que*
reciben*alopurinol*para*el*control*de*la*hiperuricemia*deben*disminuir*a*la*cuarta*parte*
la*dosis*usual*de*azatioprina*con*el*fin*de*evitar"efectos"tóxicos*importantes.*

8.2.!CICLOFOSFAMIDA"

MECANISMO"DE"ACCIÓN"

N! Agente*alquilante*que*se*considera*uno*de*los*inmunosupresores*más"eficaces*de*los*
que*se*encuentran*disponibles.*

N! Destruye"las"células"linfocitarias"en"proliferación;*pero*también*se*ha*observado*que*
ocasiona*alquilación*del*DNA*de*algunas*células*inactivas*(en*reposo).**

N! Dosis" muy" elevadas*(>120*mg/kg*intravenoso)*inducen*tolerancia" específica*frente*a*

un*nuevo*antígeno*si*el*fármaco*se*administra*de*forma*simultánea*con*el*mismo.*
*

USOS"CLÍNICOS"

Dosis*bajas*son*eficaces*en*el*tratamiento*de:*

N! Trastornos"autoinmunitarios*(incluido*el*lupus*eritematoso*sistémico).*

N! En*pacientes*con*anticuerpos*adquiridos*contra*el*factor"XIII.*

N! Síndromes* hemorrágicos,* anemia* hemolítica* autoinmune,* aplasia* inducida* por*

anticuerpos*y*granulomatosis*de*Wegener.*

" 11"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

EFECTOS"ADVERSOS"

N! El* tratamiento* con* dosis* elevadas* conlleva* un* riesgo" importante" de" pancitopenia" y"
cistitis" hemorrágica.* Por* ello* se* combina* generalmente* con* métodos* de* rescate* de*
células*madre.**

N! Aunque*induce"tolerancia*para*la*médula,*su*uso*no"evita"la"enfermedad"de"rechazo"
del"trasplante*que*puede*ser*grave*o*letal*si*no*hay*adecuada*histocompatibilidad*con*
el* donante* (a* pesar* de* la* inmunodepresión* profunda* inducida* por* dosis* grandes* de*
ciclofosfamida).**

N! Náuseas,*vómitos,*cardiotoxicidad*y*trastornos*electrolíticos.*

8.3.!HIDROXICLOROQUINA"(ver"DMARs)"

8.4.!OTROS" AGENTES" CITOTÓXICOS," VINCRISTINA," METOTREXATO" Y" CITARABINA" (ver"

DMARs"y"antineoplásicos)"

"

9.! ANTICUERPOS"INMUNOSUPRESORES"

9.1.!ANTICUERPOS"ANTILINFOCITOS"Y"ANTITIMOCITOS"

La* globulina* antilinfocitos* (ALG)* y* la* globulina* antitimocitos* (ATG)* tienen* un* uso* vigente*
especialmente* en* programas* de* trasplantes.* Los* anticuerpos* antilinfocitos* actúan*
predominantemente* sobre* los* linfocitos" pequeños" periféricos* de* vida* media* larga* que*
circulan*entre*la*sangre*y*la*linfa.**Con*la*administración*continua,*también*se*agota*en*número*
de*linfocitos*timoNdependientes*de*los*folículos*linfoides,*porque*participan*normalmente*en*el*
fondo*común*recirculante.**

Como*resultado*de*la*destrucción"o"inactivación"de"los"linfocitos"T*se*origina*un*déficit"en*la*
hipersensibilidad" tardía" e" inmunidad" celular;* mientras* que* la* formación* de* anticuerpos*
permanece*prácticamente*intacta.**

ALG* y* ATG* son* útiles* para* la* supresión* de* algunos* compartimentos* principales* (como* los*
linfocitos* T)* y* juegan* un* papel* definitivo* en* el* tratamiento* de* los* trasplantes" de" órganos"
sólidos"y"de"médula*ósea.*

En*el*tratamiento*de*trasplantes*se*pueden*utilizar*ALG"para*la*inducción"de"inmunosupresión,*
para*combatir*el*rechazo"inicial*y*en*el*tratamiento*de*rechazos*resistentes"a"corticoides.*

EFECTOS"ADVERSOS"

N! Dolor*local*y*eritema*en*el*lugar*de*inyección.*

N! Formación*de*anticuerpos**dermorreactivos*y*precipitantes*contra*IgG*exógena.*

" 12"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

N! Reacciones* de* tipo* anafiláctico* y* enfermedades* del* suero* que* requieren* el* cese* del*
tratamiento.*

N! Aumenta* la* incidencia* de* linfoma* y* otros* cánceres* en* pacientes* trasplantados* de*
riñón,* probablemente* por* la* supresión* de* la* potente* defensa* frente* a* virus*
oncogénicos*y*células*mutadas.*

DATO.! La! enfermedad! del! suero! aguda! es! un! prototipo! de! una! enfermedad! por!
inmunocomplejos! sistémica! o! generalizada.! Es! una! reacción! producida! en! contra! de! las!
proteínas!(que!actúan!como!antígenos)!circulantes!del!suero.!!

9.2.!MUROMONAB`CD3"

Estos*anticuerpos"monoclonales*frente*a*proteínas*de*superficie*de*los*linfocitos*T*se*utilizan*
en*la*clínica*para*enfermedades"autoinmunes*y*en*caso*de*trasplante.*El*muromonabNCD3*es*
útil*en*el*tratamiento*del*rechazo*del*trasplante"de"riñón.*

N! In*vitro,*el*muromonabNCD3*(OKT3)*bloquea"la"destrucción*por*parte*de*los*linfocitos"
T*humanos*citotóxicos*y*otras*de*sus*funciones.*

N! El* uso* de* muromonabNCD3* (junto* con* dosis* menores* de* esteroides* y* otros*
inmunosupresores)*es*más"efectivo"en"el"tratamiento"de"rechazos"de"trasplantes*que*
el*tratamiento*convencional*con*esteroides.**

N! También*se*emplea*en*trasplantes*cardiacos*y*hepáticos*cuando*hay*resistencias*ante*
esteroides.**
*

* El"grupo"completo"de"anticuerpos"inmunosupresores"es:""

* N! Anticuerpos"antilinfocitos"y"antitimocitos"
N! MuromonabE"CD3"
* N! Inmunoglobulina"intravenosa"(IGIV)"
N! Inmunoglobulina"Rh0"(D)"microEdosis"
* N! Inmunoglobulinas"hiperinmunes"

* "

10.!"ANTICUERPOS"MONOCLONABLES"(MABs)"

Los*MABs*son*utilizados*como"inmunosupresores*y*agentes*anti`inflamatorios.*

10.1.! MABs"anti`TNFα"(ver"citocinas)"

10.2.! ABATACEPT"(ver"DMARDs)"

"

" 13"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

10.3.! ALEFACEPT"

N! Aprobado*para*el*tratamiento*de*la*psoriasis"en"placa.**

N! Inhibe"la"activación"de"linfocitos"T*CD2/LFA3.*

N! La* administración* de* alefacept* permite* disminuir" el" número" de" linfocitos" T"
circulantes"(especialmente"CD4"y"CD8)*por*un*mecanismo*dosisNdependiente.*

N! Es* importante* monitorizar* el* número* de* linfocitos* T* en* personas* que* reciben*
alefacept*y*cesar*su*administración*si*el*número*de*CD4*disminuye*a*menos*de*250*
células/ml.*

10.4.! BASILIXIMAB"Y"DACLIZUMAB"

N! IgG1*quimérica**murina/humana*que*se*fija*a*CD25,*cadena*alfa*del*receptor*ILN2*de*
linfocitos*activados.*

N! Funcionan*como*antagonistas"IL2""*inmunosupresión.*

N! Indicado*en*la*profilaxis"del*rechazo*agudo*de*trasplante"renal*(formando*parte*de*
un*régimen*inmunosupresor*que*incluye*glucocorticoides*y*ciclosporina*A).*

10.5.! NATALIZUMAB"

MECANISMO1DE1ACCIÓN Natalizumab
(")
(") Inhibición1de1la1
acumulación11
Integrinas leucocitaria
! 4" 1

Integrinas
!4" 71

VCAM%1 Esclerosis
MAdCAM%1
Múltiple
y1
CS%1
Enfermedad
Fibronectina de1Crohn
*

N! Se* une* a* la* subunidad" α4* del* α4B1* y* α4B7" expresadas* en* la* superficie* de*
todos* los* leucocitos* excepto* los* neutrófilos* e* inhibe* la* adhesión* leucocitaria*
mediada*por*integrinas*α4*a*su*receptor*correspondiente.**

N! Indicado*en*pacientes*con*esclerosis"múltiple*y*enfermedad"de"Crohn*que*no*
han* tolerado* o* han* tenido* respuestas* inadecuadas* a* tratamientos*
convencionales.*

" 14"
Farmacología* * tema*9""inmonumoduladores"

10.6.! OMALIZUMAB"

N! Es*un*MAB*humanizado"frente*a*IgE*recombinante.*

N! AntiNigE* recombinante* aprobado* para* el* tratamiento* de* asma" alérgico* en* adultos* y*
adolescentes* cuyos* síntomas* son* refractarios* al* tratamiento* de* corticoesteroides*
inhalados.*

N! Bloquean* la* unión* de* la* IgE* al* receptor* de* alta* afinidad* Fcε* de* los* basófilos* y* los*
mastocitos.*Por*tanto,*la*liberación*de*histamina,*LTs*y*otros"mediadores"es"inhibida.*

N! Las*concentraciones*séricas*de*IgE*pueden*permanecer*elevadas*en*pacientes*hasta*un*
año*después*de*la*administración.*

10.7.! TOCLIZUMAB"(ver"DMARDs)"

"

10.8.! USTEKINUMAB"

N! Bloquea*la*unión*de*IL`12"e"IL`23*a*sus*receptores.**

N! Inhibe*la*señalización*mediada*por*receptores*en*linfocitos.*

N! Indicado*para*pacientes*con*placas"psoriásicas*de*moderadas*a*severas.*

N! Ventaja:* es* más* rápido* y* tiene* efectos* más* duraderos* en* la* mejoría* de* los* síntomas*
con*dosis*menos*frecuentes.*

"

" 15"
 Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

10#(I)# FARMACOLOGÍA#CARDIACA#Y#RENAL#I*
23/10/2014# Dra.#Martínez# Paula#Melero#Guardia# Farmacología#
ÍNDICE#DEL#TEMA:#
*
1.*Introducción*
2.*Tratamiento*farmacológico*de*la*insuficiencia*cardíaca.*
2.1.*Insuficiencia*cardiaca*
2.2.*Tratamiento*farmacológico*de*la*insuficiencia*cardíaca*=*estrategias.*
2.3.*Clasificación*de*los*fármacos.*
3.*Inhibidores*del*sistema*renina=angiotensina=aldosterona.*
******************3.1.*IECAs.*
******************3.2.*ARA.*
******************3.3.*Inhibidores*de*la*renina.*
4.**Fármacos*inotrópicos*positivos:**
******************4.1.*Digitálicos*(Digoxina,*Ouvaina).*
******************4.2.**Agonistas*β=adrenergicos*y*dopaminérgicos*“simpaticomiméticos”.*
******************4.3.*Inhibidores*de*la*fosfodiesterasa.*
4.4.*Fármacos*que*aumentan*la*sensibilidad*al*calcio*de*las*proteínas*contráctiles:*
Levosimedán.*
5.*Vasodilatadores*y*diuréticos.*
******************5.1.*Fármacos*vasodilatadores.*
******************5.2.*Diuréticos.**
*

#
*
1.#INTRODUCCIÓN#
#
Empezamos*con*la*farmacología*cardiovascular*y*renal,*y*vamos*a*ver*qué*patologías*se*dan*a*
estos*dos*niveles*y*qué*fármacos*se*utilizan*en*estas*patologías.*
Damos* renal* junto* con* cardiovascular* porque* los* diuréticos* son* fármacos* de* elección* en*
patologías*como*insuficiencia*cardiaca*o*hipertensión.*
*
La* farmacología* cardiovascular* está* muy* relacionada,* prácticamente* todos* los* fármacos* se*
utilizan* para* todas* las* patologías.* El* objetivo* este* año* es* aprender* el* grupo* farmacológico* al*
que* pertenece* cada* fármaco,* dónde* actúa* (receptores),* acción* y* sus* efectos* adversos.* Las*
indicaciones* clínicas* (qué* fármaco* dar* a* un* paciente* X* con* una* patología* Y)* la* daremos* en*
farmacología*clínica*en*cursos*posteriores*y*no*nos*lo*van*a*preguntar*nunca.*
Además* daremos* un* seminario* para* hacer* preguntas* sobre* todos* los* temas* que* nos* va* a*
impartir*esta*profesora.*
*

1*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

*
*
De* todas* estas* patologías* que* vemos* en* el* cuadro,* las* dos* últimas* (Shock* y* estados*
hipotensivos*y*Enfermedad*vascular*periférica)*no*las*vamos*a*ver*en*detalle.*
Hoy*nos*enfocaremos*en*este*tema*en*la*insuficiencia#cardíaca.#
*
2.#TRATAMIENTO#FARMACOLÓGICO#DE#LA#INSUFICIENCIA#CARDIACA#

*
*
*

2*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

2.1.#Insuficiencia#cardiaca#
La*insuficiencia*cardiaca*es*la*3ª*causa*de*mortalidad*cardiovascular*más*frecuente*después*de*
enfermedades* coronarias* y* accidentes* cardiovasculares.* Se* calcula* que* es* la* causa* más*
frecuente*de*pacientes*mayores*de*85*años.**
!
En*una*insuficiencia*cardiaca*lo*que*ocurre*es*que*el*gasto#cardiaco#o*el*volumen*de*eyección*
(sangre* que* es* bombeado* por* el* corazón)* por* unidad* de* tiempo,* no# es# suficiente# para#
mantener#las#necesidades#tisulares.*No*va*a*llegar*suficiente*sangre*a*los*tejidos*y*el*retorno*
venos*tampoco*va*a*ser*el*adecuado.**Siempre*que*esto*ocurra*va*a*haber*una*falta#de#riego#y#
de#perfusión#a#algunos#tejidos.*
En*la*IC*sistólica*por*ejemplo*post=infarto,*al*final*tendré*reducido*el*volumen*de*eyección*por*
minuto*y*baja*la*perfusión*de*los*tejidos.*
*
AMPLIACIÓN!PAULA:!!
•! Insuficiencia*cardiaca*sistólica:!la!causa!de!la!insuficiencia!cardiaca!es!un!problema!en!
la!“sístole”,!que!es!la!contracción!de!los!ventrículos!para!bombear!la!sangre.!La!causa!
más! frecuente! de! que! el! ventrículo! no! se! contraiga! con! suficiente! fuerza! (de! que! la!
sístole! está! disminuida,! lo! que! se! denomina! “disfunción* sistólica”)! es! que! parte! del!
ventrículo! esté! muerto,! lo! que! ocurre! habitualmente! a! consecuencia! de! un! infarto! de!
miocardio.! Si! el! problema! es! en! la! sístole! del! ventrículo! izquierdo! se! producirá! una!
insuficiencia! cardiaca! izquierda;! si! lo! que! está! dañado! es! la! sístole! del! ventrículo!
derecho!aparecerá!una!insuficiencia!cardiaca!derecha.!
•! Insuficiencia*cardiaca*diastólica:!el!problema!ya!no!está!en!la!sístole!o!contracción!de!
los! ventrículos,! sino! en! la! “diástole”,! que! es! la! relajación! de! los! ventrículos! que! se!
produce!después!de!cada!contracción.!La!diástole!es!una!fase!del!latido!cardiaco!en!la!
que!los!ventrículos!se!relajan,!y!esto!permite!que!se!llenen!de!sangre;!esta!sangre!será!
bombeada! a! continuación! en! la! fase! de! sístole! o! contracción! cardiaca.!¿Por* qué* se*
altera* la* diástole?!La! causa! más! frecuente! es! que! el! paciente! tenga! hipertensión!
arterial,!especialmente!si!hace!muchos!años!que!la!tiene!y!las!cifras!de!tensión!no!han!
estado! bien! controladas.! La! tensión! arterial! es! la! presión! de! la! sangre! dentro! de! las!
arterias! de! nuestro! cuerpo,! por! ejemplo! en! las! arterias! del! brazo,! que! es! donde!
habitualmente! se! mide! la! tensión! arterial;! en! contraposición,! y! como! hemos! dicho!
antes,! la! tensión! pulmonar! es! la! presión! dentro! de! las! arterias! de! los! pulmones.! El!
ventrículo!izquierdo!bombea!la!sangre!hacia!las!arterias!de!nuestro!cuerpo.!Por!ello,!si!
la!presión!dentro!de!estas!arterias!es!más!alta!de!lo!normal!tendrá!que!hacer!mucha!
fuerza! para! poder! bombear! bien! la! sangre.! Para! aumentar! su! fuerza! el! ventrículo!
produce!más!masa!muscular,!se!hace!más!“grueso”,!y!por!ello!en!la!diástole!al!ser!más!
gordas!las!paredes!del!ventrículo!le!cuesta!más!relajarse!y!se!llena!peor!de!sangre.!Es!
como!si!quisiéramos!hinchar!un!globo!que!está!fabricado!con!una!goma!muy!gruesa,!
tendríamos! que! soplar! muy! fuerte! para! poder! llenarlo! de! aire.! Los! pacientes! con!
insuficiencia! cardiaca! sistólica! suelen! tener! también! insuficiencia! cardiaca! diastólica,!
por!lo!que!es!frecuente!que!coexistan!ambos!tipos!de!insuficiencia!cardiaca.!
*
Por*ejemplo,*en*el*caso*de*que*la*falta#de#perfusión#afecte*a*nivel*del*riñón,*en*el*momento*en*
que* el* riñón* “se* da* cuenta”* de* la* falta* de* oxígeno,* va* a* producirse* una* activación# neuroV

3*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

humoral:* Va* a* reaccionar* activando* el* sistema# simpático,* y* el* sistema# reninaVangiotensinaV
aldosterona#(RAA).**
Cuando*nosotros*activamos*estos*sistemas,*la*respuesta*simpática*mediada*por*catecolaminas*
va* a* producir* vasoconstricción,* y* en* cuanto* al* sistema* RAA,* la* angiotensina* “per* se”* es* un*
vasoconstrictor,*pero*también*se*va*a*producir*a*nivel*de*la*aldosterona*una#retención#de#Na+#
y#de#agua.##Esto*va*a*dar*como*resultado,*congestión#venosa#y#edema.**
Esta*congestión*venosa*va*a*provocar*un*aumento*de*sangre*en*el*retorno*venoso*lo*que*va*a*
suponer*un*aumento#de#la#precarga*del*corazón.*El*corazón*se*va*a*“encharcar”*de*sangre,*el*
ventrículo*se*va*a*distender*demasiado*y*va*a*haber*dificultad##para#bombear#esa#sangre.##
Por*otro*lado,*tenemos*también*la*vasoconstricción*periférica*inducida*por*las*catecolaminas*y*
la* angiotensina* que* va* a* suponer* el* incremento* de* las* resistencias* periféricas* y*
consecuentemente*el*aumento#de#la#postcarga.#Esto*va*a*suponer*que*el*corazón#va#a#tener#
que# trabajar# muchísimo# para# bombear# la# sangre,* y* llegará* un* momento* que* no* podrá*
“soportar”*dicho*esfuerzo,*de*manera*que*el*GC*disminuirá.*
*
Lo*que*vemos*es*un*síndrome*que*es*como*un*“círculo*vicioso”**y*que*debemos*de*atacar*por*
algún*sitio*para*evitar*el*agravamiento*de*la*enfermedad.*
*
#
#
2.2#Tratamiento#farmacológico#de#la#insuficiencia#cardiaca#V#estrategias:*
*
En*el*esquema*podemos*ver*en*negro*lo*que*le*sucede*a*un*paciente*con*insuficiencia*cardiaca*
(problema),*en*amarillo*los*fármacos*con*los*que*vamos*a*actuar*(solución).*
Los* fármacos* más* utilizados* en* una* insuficiencia* cardiaca* común* son* los* diuréticos* y* los*
inhibidores*del*sistema*renina=angiotensina.*
*
•! Fármacos# inotrópicos# positivos:* Estimulan* la* frecuencia* y* contractilidad* del* corazón*
para*que*bombee*más.**
•! Vasodilatadores# arteriales:* Disminuyen* las* resistencias* periféricas* y* disminuyen* la*
postcarga.*Hydralazina.*
•! Vasodilatadores#venosos:*Disminuyen*la*sangre*que*llega*al*corazón*disminuyendo*así*
la*precarga.*Nitratos*de*acción*prolongada!Nitroglicerina,*Dinitrato*de*isosorbida.*
•! Diuréticos:*Sobre*todo*si*hay*edema.*Vamos*a*aumentar*la*eliminación*de*agua*por*el*
riñón,* de* forma* que* va* a* bajar* la* volemia* y* el* retorno* venoso* al* corazón* y*
disminuyendo* la* precarga.* Diuréticos* del* asa* !Furosemida,* Tiazidas* y*
Espironolactona.*
•! Inhibidores#del#SRAA:*Van*a*intentar*disminuir*un*poco*su*activación.*
•! βVAntagonistas:#Hemos*visto*que#en*determinadas*insuficiencias*cardiacas*se*emplean*
fármacos*inotrópicos*positivos*como*pueden*ser*los*β=agonistas,*sin*embargo*también*
se*pueden*emplear*β=antagonistas.*La*insuficiencia*cardiaca*es*una*patología*bastante*
complicada*y*en*determinados*casos*sí*que*se*emplean*estos*fármacos*para*inhibir*ese*
reflejo* simpático* del* organismo* a* la* IC,* como* por* ejemplo* cuando* tengamos* mucha*
taquicardia*o*en*caso*de*que*no*podamos*controlar*la*insuficiencia*cardiaca.*
*

4*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

En*la*IC*sistólica,*crónica,*se*van*a*utilizar*principalmente*estos*fármacos*(aunque*veremos*
otros*también).**
#
2.3.#Clasificación#de#los#fármacos:#
#
Fármacos#inotrópicos#positivos:#
Son* fármacos* que* incrementan* la* contractilidad* del* corazón.* En* función* del* tipo* de*
insuficiencia*vamos*a*poder*utilizarlos*o*no,*si*es*sistólica*sí*que*podemos*utilizarlos,*pero*si*es*
diastólica* no.* * Por* tanto,* estimulan* al* corazón* para* que* bombee* más* sangre* al* resto* de* los*
tejidos:*
*

•! Glucósidos*cardiotónicos:*Digitálicos.*
•! Agonistas*β=Adrenérgicos*y*dopaminérgicos.*
•! Inhibidores*de*fosfodiesterasas:*Milrinona.#*
#
Fármacos#que#disminuyen#la#precarga:#
•! Vasodilatadores* venosos:* nitratos* de* acción* prolongada:* nitroglicerina,* dinitrato* de*
isosorbida.*
•! Diuréticos:*Diuréticos*del*asa:*furosemida,*Tiazidas*y*espironolactona.*
*
Fármacos#que#disminuyen#la#postcarga:##
•! Vasodilatadores*arteriales:*Hydralazina.*
•! Vasodilatadores* arteriales* y* venosos:* Nitroprusiato* sódico,* inhibidores* del* SRAA,*
bloqueantes*de**canales*de*Ca+2,*péptidos*natriuréticos*(nesiritida).*
#
Nuevos#fármacos:#*
•! Antagonistas*de*receptores*de*adenosina*A1.*
•! Inhibidores*de*renina.*
•! Control*de*la*anemia.*
•! Estatinas.*
•! Nuevos*inhibidores*de*fosfodiesterasa=3.*
•! Nuevos*fármacos*con*efectos*inotrópicos*positivos*(activador*cardiaco*de*miosina).*
*
3.#INHIBIDORES#DEL#SISTEMA#RENINAVANGIOTENSINAVALDOSTERONA#(clave#imagen)#
#
•! IECAs#(primeros*dos,*más*usados)*
•! ARAs#(primeros*dos,*más*usados)*
•! Inhibidor#de#la#Renina.#
#
En* la* insuficiencia* cardiaca* crónica* sistólica* se* suele* utilizar* siempre* uno* de* estos* fármacos*
junto*con*un*diurético.*Esto*suele*funcionar*muy*bien,*sino*se*van*empleando*otros*fármacos.*
*
Cuando*hay*insuficiencia*cardiaca,*tenemos*una*perfusión*renal*comprometida*por*una*bajada*
en* el* flujo* renal,* ésto* el* organismo* lo* detecta* y* responde* con* la* liberación* de* renina,* con* el*
objetivo*de*aumentar*los*niveles*de*angiotensina*que*a*través*de*sus*receptores*va*a*producir*

5*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

vasoconstricción*de*forma*directa,*y*también*incrementar*la*secreción* de*catecolaminas*que*
también*van*a*incrementar*ese*efecto*de*vasoconstricción.**
También* este* tipo* de* receptores* están* implicados* en* la* secreción* de* aldosterona* de* forma*
que*se*va*a*producir*una*reabsorción*de*Na+*y*agua,*por*ese*se*produce*también*el*edema.*
Además* se* ha* visto* que* esta* angiotensina* junto* con* los* receptores* está* implicada* en* la*
proliferación*celular*en*los*vasos:*hiperplasia,*hipertrofia,*fibrosis,*etc.*
*
Realmente*todo*esto*es*lo*que*no*queremos,*no*queremos*tener*edemas,*no*queremos*tener*
vasoconstricción,*no*queremos*la*proliferación*vascular,*entonces:*
*
¿Qué*grupos*de*fármacos*tenemos*para*bloquear*este*eje?*
*
Los* fármacos* que* más* se* utilizan* son* los* IECAs,* que* son* los* Inhibidores* de* la* enzima*
convertidora*de*la*angiotensina.*
*

#
#
#
3.1.#IECAS:#Captopril,#enalapril:#
#
Los*IECAs*son*inhibidores#de#la#enzima#convertidora#de#la#angiotensina,*que*inhiben*el*paso*
de*conversión*de*angiotensina*tipo*I*en*angiotensina*tipo*II.*
*
Efectos#farmacológicos#

•! Inhiben*los*mecanismos*neurohumorales:*Bloqueando*realmente*este*enzima*bajamos*
los*niveles*de*angiotensina,*y*así*vamos*a*tener*menos*vasoconstricción,*vamos*a*tener*

6*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

un*efecto*diurético,*menos*retención*de*agua*y*Na+*menos*liberación*de*catecolaminas*
y*actividad*simpática,*además*de*un*efecto*antiproliferativo.*
•! Disminuyen* la* precarga* y* postcarga* (al* disminuir* la* vasoconstricción* y* resistencias*
periféricas)*mejorando*el*V/min.#
•! No* afectan* a* la* contractilidad* ni* a* la* Frecuencia* Cardiaca* directamente* (receptor* no*
implicado,*no*es*fármaco*ionotropico*positivo).#
•! Reducen* la* demanda* de* O2.* Si* quitas* precarga* y* postcarga,* trabaja* menos* corazón,*
menos*demanda).#
Farmacocinética#(si#lo#pone#es#por#algo)#
#
µ
•! La*mayoría*son*proF,*excepto*el*captopril.*
•! La*eliminación*es*renal*(reducir*la*dosis*en*pacientes*con*insuficiencia*renal).*
Indicaciones#(Menos#importante:#más#ram,#acciones…):#
#
•! Hipertensión:* Al* bloquear* la* formación* de* angiotensina* II* (que* tiene* efecto*
vasoconstrictor)* y* la* activación* del* sistema* catecolaminérgico* (vasoconstrictor*
también).*
•! Nefropatía#diabética:*Mejoran*la*hemodinámica*del*riñón.*
•! Insuficiencia# cardiaca:* Al* disminuir* la* precarga* y* la* poscarga* disminuyen* las*
necesidades*de*O2*del*corazón*haciéndolo*trabajar*menos.*
•! PostVinfarto#de#miocardio:*Ídem*anterior.*
#
Efectos#adversos:#
#
•! Hipotensión# severa# al# comienzo# del# tratamiento:# Ocurre* los* primeros* días* por* la*
excesiva*vasodilatación,*con*el*tiempo*se*regula*y*modera*y*no*causa*problemas.*#
•! Tos# seca# y# angioedema:# Estos* 2* efectos* adversos* pueden* pasar* desapercibidos* en*
algunos* pacientes,* pero* en* otros* pueden* ser* tan* acusados* que* hay* que* quitar* este*
tratamiento*por*un*ARA=*2,*que*aunque*tengan*efectos*adversos*parecidos*no*tienen*
estos*2*problemas*derivados*de*la*bradikinina.#
•! Hiperpotasemia!!!:# Porque* estamos* inhibiendo* la* secreción* de* aldosterona,* con* lo*
cual* aumentará* el* K+.* Tener* en* cuenta* si* el* paciente* está* tomando* digoxina* (menor*
efecto*de*ésta)*para*ajustar*dosis.#
•! Contraindicado#en#embarazo:## Puede* causar* hipotensión* y* fallo* renal* del* feto,* y* hay*
riesgo*teratogénico.#
#
Se*suelen*dar*junto*con*diuréticos*pues*tienen*acción*combinada:*Conseguimos*vasodilatación*
y*diuresis.*
#
3.2.#ARA:#Losartan,#valsartan:#
#
Los* ARA2* (antagonistas* de* receptor* de* angiotensina)* son* fármacos* que* bloquean*
específicamente**al*receptor*AT=1*que*es*el*receptor*de*la*angiotensina.*#
*

7*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

La#diferencia#entre#un#IECA#y#un#ARA#es:#

La*diferencia*entre*un*IECA*y*el*bloqueo*del*receptor*de*la*angiotensina*es*que*el*efecto*del*
antagonista* de* receptor* de* angiotensina* es* más* específico* que* el* de* IECA* porque* el* IECA*
puede*inhibir*también*al*enzima*que*participa*en*la*degradación*de*la*bradikinina.**
Sí* que* es* verdad* que* utilizando* IECA* bajamos* los* niveles* de* angiotensina* pero* también,* por*
otra*parte,*al*bloquear*la*degradación*de*la*bradikinina,*tenemos*mayores*niveles*de*ésta.*Esto*
significa* mayor* vasodilatación,* más* prostaglandinas* de* os* vasos* (efecto* vasodilatador* junto*
con*el*NO).*Este*efecto*vasodilatador*extra*en*la*insuficiencia*cardiaca*es*beneficioso.*
Entonces* los* IECAS* tienen* un* efecto* digamos* un* poco* superior* y* no* tan* específico* como* un*
bloqueante*de*receptor*de*angiotensina.**
Sin*embargo*hay*una*RAM*que*es*específica*del*IECA*y*que*no*se*da*en*los*ARA*y*es*por*culpa*
de*la*bradikinina*:*Tos*seca*persistente*y*angioedema.*
*
3.3.#Inhibidor#de#la#renina:#Aliskiren.#
*
Se* trata* de* fármacos* que* son* nuevos* aprobados* para* tratar* la* hipertensión* que* bloquean* la*
liberación*de*la*renina*y*por*tanto*también*se*va*a*bloquear*el*efecto*de*la*angiotensina.**No*
tenemos*mucha*información*sobre*ellos.*
Activos*vía*oral,*seguridad*y*tolerancia*comparable*a*los*ARA.*

Estos!son!los!tres!grupos!los!tres!grupos!farmacológicos!que!van!a!intervenir!en!este!eje!reninaR
angiotensina.!
Recordad!que!este!sistema!es!modulado!por!actividad!simpática;!receptores!β;!entonces!sí!que!
es!verdad!que!un!fármaco!que!bloquee!el!receptor!β!va!a!tener!muchos!efectos!derivados!ya!
que!estos!receptores!se!van!a!encontrar!en!muchos!tejidos,!y!uno!de!ellos!va!a!ser!la!inhibición!
de! liberación! de! renina,! pero! no! se! consideran! inhibidores! prototipos! del! sistema! reninaR
angiotensina.!
*
FARMA* CLÍNCA* (no* saber):* En* una* insuficiencia* cardiaca* sistólica,* crónica* estándar* se* suele*
utilizar*un*diurético*junto*con*un*IECA*e*incluso*si*hay*mucha*taquicardia*se*puede*combinar*
con*un*β=bloqueante*a*dosis*bajitas.*Si*todo*esto*no*funciona*es*cuando*empezamos*a*utilizar*
otros*fármacos*como*la*digoxina,*otros*vasodilatadores…*
*
4.#FÁRMACOS#INOTRÓPICOS#POSITIVOS#(clave#imagen#resumen#de#power#más#abajo)#
#
4.1.##Digitálicos:#Digoxina,#ouvaina:#
*
La* Digoxina* es* el* más* empleado.* Son* fármacos* que* van* a*
estimular#la#contractilidad#del#corazón.#¿Cómo*lo*hacen?!!
*
Mecanismo#directo:#
#

8*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

Los* digitálicos* van* a* inhibir# una* ATPasa,# la# bomba# Na+/K+* conocida* también* como* bomba*
cardiaca.* Esta* bomba* es* un* transportador* de* la* célula* cardiaca* cuya* función* fisiológica* es*
introducir*K+*al*interior*de*la*célula*y*sacar*Na+.**
Este* transportador* tiene* al* lado* otro* que* es* un* intercambiador* (intercambiador=*
transportador* que* puede* actuar* en* las* dos* direcciones,* dependiendo* de* los* gradientes* de*
concentración)* de* Na+/Ca2+,* de* forma* que* éste* otro* transportador* vuelve* a* meter* el* Na+*
dentro*de*la*célula*sacando*Ca2+.*
Si* nosotros* bloqueamos* dicha* ATPasa* mediante* la* digoxina,* al* no# entrar# suficiente# K+* al*
interior*de*la*célula,*el*Na+#no#puede#salir*y*aumenta*la*concentración*de*éste*en*el*interior*de*
la* célula* cardiaca.* El* intercambiador# Na+/Ca2+# en* este* caso* va* a* sacar# el# Na+* fuera* con* la*
intención*de*meter#al#Ca2+*a*la*célula*cardiaca.*Por*tanto*este*intercambiador*está*funcionando*
al*revés*de*lo*habitual.*
El*incremento#de#Ca2+*en*la*célula*cardiaca*se*traduce*en*un*incremento#de#la#contractilidad.!
Todo*el*conjunto*de*Na+,*K+*y*Ca2+*también*afectan**a*la*conductividad*eléctrica,*lo*que*implica*
algunos*efectos*adversos,*pero*eso*no*lo*vamos*a*estudiar.*
*
Mecanismo#indirecto:#
*
Se* trata* de* la* respuesta* fisiológica* a* dicho* mecanismo* directo:* “Down# regulation”# de# los#
mecanismos#neurohumorales*incrementados*en*la*IC:*Al*aumentar*la*contractilidad*vamos*a*
aumentar* el* volumen* de* eyección,* aumentando* por* tanto* el* GC.* De* este* modo* llega* más*
sangre*tanto*al*riñón*como*a*los*tejidos.*A*partir*de*aquí,*la*respuesta#simpática#y#el#sistema#
RAA#dejan#de#estar#aumentados,*e*incluso*llega*a*aumentarse#el#tono#vagal.!!*
De*este*modo:*
•! El*aumento*del*tono*vagal*y*diminución*del*simpático*va*a*producir*un*descenso*de*la*
frecuencia* cardiaca:* Viene* bien* al* paciente* que* está* taquicárdico* (taquicardia*
compensatoria)*normalmente*lo*que*impide*una*buena*perfusión*de*los*tejidos*(no*le*
da*tiempo*al*corazón*a*llenarse*del*todo*y*disminuye*el*volumen*de*eyección).*
•! La* disminución* de* la* respuesta* simpática* y* del* SRAA* va* a* causar* una* cierta*
vasodilatación*y*disminución*de*las*resistencias*periféricas*y*mejor*perfusión*incluida*
el*riñón.*
•! La*disminución*del*SRAA*provocará*cierta*diuresis.*
!
La* digoxina* no* es* un* inotrópico* positivo* muy* potente* pero* este* efecto* sí* que* es* muy*
importante*y*positivo.**
#
Aplicaciones#clínicas#de#la#digoxina:#
#
•! Insuficiencia# cardiaca# sistólica:* La* digoxina* se* emplea* en* la* insuficiencia# cardiaca*
SISTÓLICA,* no* puede* ser* diastólica* porque* este* fármaco* solo* va* a* funcionar* si* el*
corazón*tiene*capacidad*de*contraerse*de*forma*eficiente.*Si*tenemos*una*hiperplasia*
o* una* fibrosis,* una* patología* que* esté* asociada* con* una* insuficiencia* diastólica,* por*
mucho*que*intentemos*estimular*ese*tejido*éste*no*va*a*funcionar.!
•! Arritmias# (Taquicardias# nodo# AV):# También* la* digoxina* enlentece# la# comunicación#
auriculoventricular,* con* lo* cual* también* sirve* como* antiarrítmico# en# las#

9*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

taquiarritmias# supraventriculares* debido* a* este* efecto* sobre* la* conductividad*

cardiaca*porque*enlentece*la*conducción*del*nodo*auriculoventricular.#
Pregunta* de* Paula:* ¿Cómo* produce* este* enlentecimiento* de* la* comunicación*
aurículoventricular?:*Lo*que*hace*es*bloquear*a*la*bomba*de*Na+/K+*de*las*células*del*
nodo*aurículoventricular,*y*es*este*aumento*del*Na+*intracelular*el*que*va*a*producir*
este*enlentecimiento*(no*me*da*más*detalles).#
*
Contraindicaciones:*
*
•! Insuficiencia#cardiaca#diastólica:*Ya*explicado*arriba.#
•! Bradicardia#severa:*Pues*la*digoxina*disminuye*la*FC*(mecanismo*indirecto).*
•! Hipokalemia# (Hipopotasemia):* Por* ejemplo* cuando* el* paciente* está* siendo* tratado*
con*diuréticos.*El*potasio*y*la*digoxina*usan*el*mismo*receptor*entonces*en*situación*
de* hipokaliemia* la* digoxina* tendrá* más* facilidad* de* unirse* al* receptor,* viéndose*
aumentados* sus* efectos.* La* digoxina* es* un* fármaco* con* un* estrecho* margen*
terapéutico*por*lo*que*es*fácil*llegar*a*la*intoxicación*con*este*fármaco,*lo*que*puede*
causar*un*paro*cardiaco*y*la*muerte.*
•! Hipercalcemia:#Existe*un*equilibrio*de*los*iones*en*sangre*mantenido*por*el*riñón*de*
manera* que* cuando* baja* K+* aumenta* el* Ca2+* y* disminuye* el* Na+* ,* por* tanto* si* hay*
hipokalemia*hay*hipercalcemia*y*viceversa.#
•! Bloqueo# de# la# conducción# AV# y# Síndome# de# Wolf# Parkinson# White* (Conducción*
anómala* por* el* Haz* de* Kent,* cuando* normalmente* es* por* el* Haz* de* His):* Como*
comentamos*antes,*la*digoxina*por*sí*misma*enlentece*la*conducción*AV,*con* lo*cual*
está*contraindicado*en*estos*pacientes.#

LENTA

*
#

10*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

Farmacocinética:#*
*
•! Estrecho# margen# terapéutico* SUPER# IMPORTANTE:* Existen* pautas* de* digitalización:*
Mediante* unos* cálculos* determinamos* la* dosis* específica* para* cada* paciente*
atendiendo* a* la* edad,* peso* magro* (pues* no* se* retiene* en* grasa),* función* renal,*
interacciones*con*otros*fármacos,*historia*clínica,*necesidades…*
•! Buena#biodisponibilidad*vía#oral.*
•! Degradación#por#bacterias#de#la#flora#intestinal:*Hasta*un*20%*en*algunos*pacientes.*
Esto*es*importante*porque*hay*algunos*fármacos*que*pueden*modificar*y*disminuir*la*
flora* bacteriana,* en* los* pacientes* que* sean* tratados* con* dichos* fármacos* la*
biodisponibilidad*de*la*digoxina*aumentará*lo*que*puede*provocar*toxicidad.*
•! Buena#distribución:#Atraviesa#la#BHE*(efectos*adversos*a*nivel*del*SNC),#placenta*(se*
puede*usar*para*tratar*arritmia*en*el*feto)…*
•! Acumulación#en#corazón,#riñón,#hígado:*Este*fármaco*si*bien*se*acumula*en*los*sitios*
mencionados,*para*nada*se*acumula*en*el*tejido*graso,*entonces*aunque*nosotros*para*
otros*fármacos*prescribamos*la*dosis*en*función*del*peso*corporal*del*paciente,*en*los*
paciente* obesos* deberemos* prescribirlo* en* función* de* su* peso* magro* quitando* la*
cantidad*de*grasa:**Dosis*/*peso*magro*corporal.*
•! Eliminación#renal#en#forma#“activo”.#
#
Efectos#adversos#y##“signos#de#intoxicación#digitálica”:#
#
La# toxicidad# es# muy# importante# en# este# fármaco# porque# tiene# un# estrechísimo# margen#
terapéutico.#
#
•! Cardiacos:**
o! Conductividad*eléctrica*(arritmias)*
o! Bloqueo* de* la* conducción* AV:* Pues* afecta* a* la* conductividad* como* hemos*
comentado*antes.**
o! Incremento* en* la* actividad* ectópica* (Ampliación:! Latidos! cardiacos!
ectópicos!Cambios! pequeños! en! un! latido! cardiaco! que! conducen! a! latidos!
cardiacos!extra!o!intermitentes).*
o! Fibrilación#ventricular##y#paro#cardiaco.#
•! Extracardíacos:*
o! Gastrointestinales:*Nauseas,*vómitos,*diarreas.*
o! SNC:*Parestesias,*cefaleas,*desorientación,*confusión…**
o! Visuales* (Muy* característicos):* Al* haber* más* cantidad* de* digoxina* a* nivel*
arterial* serán* importantes* los* efectos* a* nivel* central.* Por* ejemplo* cuando*
afecta* al* nervio* óptico* la* percepción* visual* se* ve* alterada:* Visión* borrosa*
coloreada*(halos*verdes*o*amarillentos).*
*
El* efecto* más* dramático* es* que* la* toxicidad* afecte* al* corazón* produciendo* una# parada#
cardiaca,*pero*antes*de*producirse*hay*signos#de#intoxicación#digitálica:*
*
•! Confusión,*desorientación.*

11*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

•! Pulso*irregular.*
•! Palpitaciones.*
•! Nauseas,*vómitos.*
•! Cambios*visuales.**
*
El*tratamiento#indicado*en*intoxicación*digitálica*es*el*siguiente:**
•! K+,*suplementos*de*K+*a*dosis*altas:*Desplaza*la*digoxina*de*su*receptor.*
•! Anticuerpos* específicos:* Digibind.* Se* trata* de* fármacos* específicos* que* captan* la*
digoxina*de*su*receptor*y*así*evitan*que*se*esté*produciendo*la*toxicidad.*
#
Leve#efecto#inotrópico#(+)#y#estrecho#margen#terapéutica.#
Precaución#niveles#plasmáticos#–#interacciones#(preguntan#poca#cosa):**
GRUPOS*TERAPEUTICOS:!!*Antibioticos,*Antagonistas*del*calcio,*Diuréticos*y*Antiarritmicos.*
*
La*intoxicación*es*fácil*de*producirse*debido*al*estrecho*margen*terapéutico*de*la*digoxina,*por*
ello*debemos*controlar*muy*bien*los*niveles*plasmáticos*de*digoxina*prestando*atención*a:*
•! Aumento*de*biodisponibilidad:*Flora*bacteriana*alterada*(ya*visto).*
•! Disminución*de*la*eliminación:*Si*tenemos*un*paciente*con*insuficiencia*renal,*o*es*un*
paciente* anciano* al* cual* su* riñón* no* le* funciona* como* debería* ser,* seguramente* sus*
dosis*deberán*ser*menores*que*las*de*otros*pacientes.*
•! Volumen*de*distribución.** MASAMAGRA
•! Pacientes*pediátricos*(riñones*inmaduros),*ancianos*(función*renal*disminuida,*suelen*
tomar*muchos*fármacos*y*la*confusión*muchas*veces*no*sabemos*interpretarla*como*
efecto*secundario*de*la*digoxina),*alteraciones*electrolíticas*en*sangre*(K+,*Na+,Ca2+,*ya*
vistas).*
•! Interacciones* farmacológicas:* Antiarrítmicos* (pues* ambos* afectan* a* la* conductividad*
cardiaca* pudiéndose* combinar* el* efecto),* diuréticos* (pues* cambian* los* niveles*
electrolitos*en*sangre),*antibióticos*(modifican*la*flora,*ya*dicho).*
*
Anterior*no*nombrado*y*siguiente*saber*como*leer*y*entender*la*ficha.*

12*
*
 Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

!
!
4.2.##Agonistas#βVadrenérgicos#y#dopaminérgicos#“simpaticomiméticos”:!
*
Son* fármacos* inotrópicos* positivos* que* ayudan* a* estimular# la# conductividad# del# corazón.*
Generalmente*esta*acción*la*llevan*a*cabo*los*agonistas*β=adrenérgicos,*pero*a*veces*no*son*β*
puros*sino*que*son*dopaminérgicos,*como*por*ejemplo*la*dopamina.*
!
Receptores:#
Su* mecanismo* de* acción* consiste* en* estimular# receptores* βVadrenérgicos.# Estos* receptores*
están*acoplados*a*proteínas*G,*y*van*a*activar*a*la*adenilato*ciclasa,*encima*que*transforma*el*
ATP*en*AMPc,*por*tanto*en*último*término*estos*agonistas*lo*que*producen*es*un*aumento#del#
AMPc.# En* el* caso* de* la* célula# miocárdica* (receptor# β1)* este* AMPc* moviliza# Ca2+* lo* que* se*
traduce*en*un*aumento#de#la#contractilidad#cardiaca.*En!la!imagen!de!más!abajo!podemos!ver!
todo!el!proceso!pero!no!tenemos!que!saber!más.!
En*las*células#del#musculo#liso#vascular*(receptor#β2)*el*aumento*de*AMPc,*al*contrario*que*en*
el* caso* anterior,* va* a* producir* una* disminución# del# Ca2+,* relajación* de* la* célula* y* una*
vasodilatación.* Por* tanto* vemos* que* un* mismo* principio* activo* estimulando* los* mismos*
receptores,* acoplados* a* los* mismos* segundos* mensajeros* puede* producir* efectos* opuestos*
dependiendo*de*las*proteínas*(proteinkinasas)*que*tengan*al*lado.**
Sin*embargo*este*efecto*vasodilatador*es*muy*reducido*respecto*al*efecto*inotrópico*positivo*y*
respecto*al*efecto*α*(vasoconstrictor).#
#
#

13*
*
 Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

Acciones#farmacológicas:#
#
•! Aumento#de#la#contractilidad#cardiaca#(v/min).*
•! Efecto# variable# en# la# resistencia# periférica.# Normalmente* puede* producir*
vasoconstricción*e*hipertensión*arterial*(efecto*α*mayor*que*β2).*
•! Efecto#variable#en#frecuencia#cardiaca.*
#
En* función* del* tipo* de* fármaco* que* se* esté* utilizando,* del* pool* de* receptores,* etc,* * se* verán*
una*serie*de*acciones.*No!es!necesario!aprenderse!la!imagen!siguiente.!
*

*
*
Efectos#adversos:*Limitan*su*uso*crónico*
*
•! Excesivo#estímulo#del#corazón:#
o! Aumento#de#la#demanda#de#O2#e#isquemia.#
o! Taquicardia#ventricular.#
#
•! Vasoconstricción#e#hipertensión#arterial.#Por*el*efecto*α*vasoconstrictor*(recordemos*
que*este*es*mucho*mayor*que*el*efecto*β2*vasodilatador).#
*
Las* acciones* farmacológicas* son* ideales* cuando* están* controladas* pero* pueden* dar* estos*
efectos*adversos,*los*cuales*son*muy*perjudiciales*para*un*paciente*con*insuficiencia*cardiaca.*
*
Aplicaciones#clínicas:#
#
Todos*los*fármacos*que*estimulan*receptores*adrenérgicos*general#tolerancia,*se*va*a*producir*
una*Down#Regulation:*Al*estimular*mucho*los*receptores*va*a*disminuir*el*número*y*eficacia*
de* estos.* Por* tanto* se* va* a* producir* una* pérdida* final* de* efecto,* con* una* semana* de*
tratamiento*ya*se*produce*la*tolerancia.*
Es* por* ello* que* se* emplearan* en* casos* graves,# agudos* (o* reagudización* en* insuficiencia*
cardiaca*crónica)*y*a**nivel#hospitalario*(no*se*pueden*dar*de*manera*oral,*solo*IV).*
*
4.3.#Inhibidores#de#la#fosfodiesterasa#V#Bipiridinas:#Milrinona,#Inamriona:#(NO#DICE#MUCHO)#
*
Tienen* actividad* inotrópica* positiva,* al* igual* que* los* agonistas* β=adrenérgicos* y*
dopaminérgicos* porque* también* tienen* capacidad* de# estimular# el# miocardio* en* la*
insuficiencia*cardíaca.*

14*
*
 Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

*
Inhiben#la#enzima#fosfodiesterasa#cardiaca#tipo#III#que#degrada#el#AMPc,*de*forma*que*si*la*
degradamos*vamos*a*tener*un*aumento#del#AMPc*en*la*célula*cardiaca,*que*se*traducirá*en*un*
incremento*de*la*contractilidad*cardiaca,*al*igual*que*hacían*los*agonistas*β.*
*
Como* los* anteriores,* son* fármacos* que* se* utilizan* de* segunda* elección* en* insuficiencia*
cardiaca*grave*aguda*refractaria*al*tratamiento*convencional*vía*intravenosa*debido*a*mayor*
efectos*adversos*(nauseas,*vómitos,*arritmias,*toxicidad*en*el*hígado*y*la*médula*ósea).*
#
4.4.#Fármacos#que#aumentan#la#sensibilidad#al#calcio#de#las#proteínas#contráctiles:#Levosimedán.#
(NO#DICE#MUCHO)#
#
Están*en*fase*de*ensayo*clínico.*Pasan*de*estas*moléculas*intermedias*y*actúan*directamente*
sobre*las*proteínas*contráctiles*de*forma*muy*específica:*Solo*cuando*el*Ca2+*está*unido*a*las*
fibras*de*actina*y*miosina**durante*la*contracción*sistólica*estos*fármacos*se*van*a*unir*a*las*
proteínas* potenciando* el* efecto* del* Ca2+.* Así* cuando* el* corazón* está* en* diástole* relaja* el*
fármaco.*
Además*se*ha*visto*que*no*produce*tanta*taquicardia.*
#
5.#VASODILATADORES#Y#DIURÉTICOS#
#
La*siguiente*opción*para*el*tratamiento*de*la*insuficiencia*cardíaca#son*los#vasodilatadores#y#
diuréticos.#
#
5.1.#Fármacos#vasodilatadores:#
*
•! Vasodilatadores*venosos.*
•! Vasodilatadores*arteriales.*
•! Vasodilatadores*arteriovenosos.*
*
Estos*farmacos*nos*van*a*reducir*la*precarga*(venosos)*y*la*postcarga*(arteriales)*mejorando*la*
situación*del*paciente*con*insuficiencia*cardiaca.*
*
Vamos* a* encontrarnos* con* farmacos* que* tienen* predilección* por* las* venas* y* otros* por* las*
arterias:*
"! Los#nitratos*tienen*una*acción*preferente*sobre*las*venas.**
"! La*hidralazina,*que*se*utiliza*para*la*hipertensión*arterial,*tiene*más*acción*sobre*
las*arterias.*
*
Van* a* mejorar* la* insuficiencia* cardiaca* en* la* que* como* ya* hemos* visto* hay* una* activación*
neurohumoral*vasoconstricción,*taquicardia*refleja*y*edema.*
*
Disminución#de#la#precarga:#Mejora*el*edema*pulmonar*y*no*afecta*al*V/min.*
#
•! Vasodilatadores#venosos.#

15*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

•! Diuréticos.#
*
Si! conseguimos! disminuirla! vamos! a! mejorar! el! edema! pulmonar.! Pero! muchas! veces!
dependiendo! de! cómo! sean! estos! efectos! o! de! como! estén! equilibrados,! si! por! ejemplo! existe!
excesiva! presión! en! el! ventrículo! izquierdo,! no! conseguimos! aumentar! el! volumen! minuto! y!
podemos!tener!incluso!una!bajada!importante!de!presión!arterial,!con!una!taquicardia!refleja.!
Por!esto,!el!uso!de!vasodilatadores!tendrá!sus!efectos!adversos.!
*
Debemos*llevar*cuidado*porque*si*existe*excesiva*presión*en*el*ventrículo*izquierdo*puede:*
*
o! Disminuir#el#V/min.#
o! Disminuir#la#presión#arterial.# Efectos#Adversos#
o! Aumentar#la#frecuencia.#
#
#
PREGUNTA* PAULA:* Si* das* un* vasodilatador* venoso,* ¿no* empeoras* el* edema* que* ya* tiene* el*
paciente?*Sí,*pero*normalmente*el*vasodilatador*venoso*se*va*a*dar*junto*a*un*diurético,*con*lo*
que*reduces*la*volemia*y*el*edema.*
#
#
Disminución# de# la# postcarga:* Mejoran* la* perfusión* tisular* al* disminuir* las* resistencias*
periféricas*y*aumentan*el*V/min.*
*
•! Vasodilatadores#arteriales:#Los*vasodilatadores*arteriales*mejoran*la*perfusión*tisular*
por*disminuir*las*resistencias*periféricas.*
•! Vasodilatadores#de#arteriolas#y#vasos#de#resistencia.#
*
Aumenta*el*Volumen*de*eyección*del*corazón*para*bombear*más*sangre.*
*
Debemos*llevar*cuidado*porque*si*el*vasodilatador*baja**la*presión*sistólica*por*debajo*de*100*
mmHg*puede:*
*
o! Comprometer#el#flujo#coronario.#
Efectos#Adversos#
o! Hipotensión.#
*
En* este* caso* no* solo* produciremos* una* hipotensión* importante* con* taquicardia* refleja,* sino*
que*incluso*se*puede*llegar*a*comprometer*el*flujo*coronario.*Y*si*tenemos*una*insuficiencia*
cardiaca*y*encima*comprometemos*el*flujo*coronario*expondremos*al*paciente*a*un*altísimo*
riego*de*isquemia.*
Los* problemas* hemodinámicos* de* cada* paciente* son* diferentes,* y* juntos* con* distintas* dosis*
nos*pueden*llevar*a*este*tipo*de*problemas.*
*

16*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

#
Vasodilatadores#arteriovenosos:##
*
•! Reducen*precarga*y*postcarga.*
•! Mejora* el* edema* pulmonar* y* la* hipoperfusión* sin* llegar* a* ejercer* una* bajada*
importante*de*la*presión*arterial*ni*producir*taquicardia*refleja*ni*comprometer*el*flujo*
coronario.*
*
*
*
Fármacos#vasodilatadores:.*
*
NITRATOS#(dice#que#dará#más#adelante):*Activan*la*guanililciclasa=GMPc*y*diversos*canales*de*
K+.**
*
Los* nitratos* son* los* farmacos* de* elección* en* la* angina* de* pecho* y* no* en* la* insuficiencia*
cardiaca,* donde* son* de* segunda* elección* (los* principales* en* la* insuficiencia* cardiaca* son* la*
digoxina*y*los*diuréticos).*Hablaremos*detenidamente*de*ellos*al*estudiar*la*angina,*aquí*solo*
cita*los*que*se*emplean*en*insuficiencia*cardiaca.*
*
•! Nitroglicerina#/dinitrato#de#isosorbida:#
*
o! Nitroglicerina*vía#intravenosa#en#situaciones#muy#graves:#en*insuficiencia*
cardiaca*aguda*intrahospitalaria*o*dinitrato*de*isosorbide*vía*oral*y*tópica*
(parches)*en*fallo*crónico.*
o! Efecto*más*a*nivel*venoso*que*de*arterias.*
o! Mejora*la*perfusión*de*las*coronarias.*
* *

17*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

•! Nitroprusiato:##
*
o! Vía*intravenosa.* *
o! Produce*vasodilatación*tanto*de*arterias*como*venas,*rápida*y*potente.*
o! Peor* tolerancia:* suele* producir* hipotensión* y* taquicardia* refleja* con**
isquemia*coronaria.*Aun*así*se*puede*usar*en*crisis*hipertensivas*o* *
episodios*críticos*de*insuficiencia*cardiaca*
#
*
BLOQUEANTE#CANAL#DE#CA+2#TIPO#L#(dice#que#dará#más#adelante):*Los*veremos*en*angina*de*
pecho.*
*
Se* trata* de* un* vasodilatador* arterial.* Únicamente* amlodipino# y# felodipino* en* paciente* con*
insuficiencia* cardiaca* sistólica* con* hipertensión* arterial* o* angina* de* pecho* junto* con* su*
tratamiento*estándar.*
*
HIDRALAZINA#(si#que#menciona):*Lo*veremos*en*hipertensión*arterial.*
*
•! Modula*las*acciones*del*IP3*sobre*la*liberación*del*Ca2+*desde*el*retículo*sarcoplásmico.*
•! Acción*principalmente*en*arterias*y*arteriolas.*
•! Se* utiliza* sobre* todo* para* tratar* la* hipertensión* arterial:* Hipotensor* acompañado* de*
taquicardia*refleja*y*aumento*del*volumen*de*eyección.*
•! En* insuficiencia* cardiaca* sistólica* con* intolerancia* o* contraindicación* a* inhibidores* del*
SRAA**y*asociado*a*dinitrato*de*isosorbida.*
*
NESIRITIDA#(si#que#menciona):##
*
•! Péptido*sintético*natriurético*sólo*comercializado*en*USA**para*fallo*cardiaco*agudo.*
•! Incrementa*el*GMPc.*
•! También*causa*diuresis.**
*
*
5.2.#Diuréticos:##
Veremos*ahora*información*básica!!pues*tendremos*clase*exclusiva*de*diuréticos*en*renal.#
*
Indicaciones:#
*
Los* diuréticos* se* utilizan* en* la* insuficiencia* cardiaca* junto* con* los* IECAs* que* veremos* a*
continuación.* Con* ellos* conseguimos* disminuir# el# edema# y# la# precarga# facilitando# así# el#
trabajo#al#corazón.*
*
•! Diuréticos*del*asa*(furosemida):*IC*aguda*y*crónica.*
•! Tiazidas:*IC*crónica*e*hipertensión.*
•! Spironolactone,* eplerenone:* Reduce* morbilidad* y* mortalidad* asociada* a* grave* fallo*
cardiaco.**

18*
*
Farmacología**********************************************************************************************************************************TEMA*10***********************************
* *

Efectos#Adversos/Contraindicaciones:#
*
•! Arritmias:*Pues*cambian*las*concentraciones*de*iones*en*sangre.*
•! Aumenta*riesgo*de*toxicidad*con*digoxina:*Pues*muchos*de*ellos*bajan*los*niveles*de*K+*
(diuréticos*del*asa*y*tiazidas).**
•! Precaución*en*hipotensión*y*baja*perfusión*renal.**
•! Tolerancia.*
#

19*
*
 ! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

10#II# Farmacología+cardíaca+y+renal.+
Profesora:+Mª+
Carla+Palacios+
28'10'14# Ángeles+ Farmacología+
Castelló!
Martínez+
+
Índice:+
1.! Fármacos+antianginosos+
a)! Nitratos+y+nitritos+orgánicos+
b)! Antagonistas+β>+Adrenérgicos+
c)! Antagonistas+del+calcio+
+
2.! Fármacos!antiarrítmicos!(Prácticas)!
a)! Recuerdo!fisiológico!del!ritmo!y!conductividad!cardíaca!
b)! Mecanismo!de!las!arritmias!
c)! Clase!I:!IA,!IB,!IC!
d)! Clase!II!
e)! Clase!III!
f)! Clase!IV!
g)! Otros!fármacos!antiarrítmicos!
h)! Uso!clínico!de!los!fármacos!antiarrítmicos.!
!
!
!
*A!tener!en!cuenta:!La!profe!ha!dado!solo!el!apartado!de!fármacos!antianginosos!en!
clase,!el!resto!será!dado!en!prácticas.!
!
1.!Fármacos+antianginosos:+
!

Grupo!de!fármacos!que!se!utilizan!para!tratar!la!enfermedad!cardíaca!isquémica:!
+

a.! Nitratos+orgánicos.+
+

b.! Bloqueantes+de+los+canales+de+Ca2+.+
+

c.! Antagonistas+β>+Adrenérgicos.+
!
!
¿Qué+ocurre+en+una+situación+de+isquemia+cardíaca+o+angina?+
!

Cuando! hablamos! de! una! cardiopatía! isquémica! ([Link]:! angina! de! pecho),! estamos! haciendo!
referencia!al!hecho!de!que!existe!un!desequilibrio!entre!la!oferta!y!la!demanda!de!oxígeno!del!
músculo!cardiaco,!siendo!éste!insuficiente!para!el!mantenimiento!de!la!actividad!cardíaca.!!
!
!

! ! 1!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

!
!
!! Por+una+parte,!lo!que!interesa!es!incrementar+la+oferta+de+oxígeno,!modulada!por!el!flujo+
coronario.!Este!flujo!depende!de:!
!
"! la!presión!de!perfusión!en!las!coronarias!!
"! la!redistribución!del!flujo;!así!como!!
"! de!las!resistencias!vasculares!coronarias!determinadas!por:!el!estado!del!endotelio!y!la!
viscosidad!de!la!sangre.!
!

A!este!nivel!actuarán!los!nitratos!y!los!bloqueantes+ de+ los+ canales+ de+ Ca2+!induciendo!cierta!

vasodilatación,! reduciendo+ las+ resistencias+ vasculares+ coronarias! y! mejorando+ la+ perfusión+
de+las+coronarias.++
!

Como!resultado!obtendremos:!un!aumento+del+flujo+coronario+con+el+consecuente+aumento+
en+la+oferta+de+O2.+
+
Esquema:)
Nitratos) +) Bloqueantes) canales) Ca+2) #) Vasodilatación) #) ↓) resistencias) vasculares)
coronarias)#)mejora)perfusión)#)Aumento)oferta)O2))a)las)células)musculares)cardíacas.)
)
!

!! Además,!existen!otros+fármacos!que!no!son!los!prototípicos!en!el!tratamiento!de!la!angina!
más! severa,! del! infarto! agudo! de! miocardio;! pero! que! se! suelen! administrar! tras! una!
angina! de! pecho! o! con! el! fin! de! prevenir! este! tipo! de! enfermedades! cardiovasculares.!
Estos!fármacos!son:!!
!

! ! 2!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

•! Fármacos+ antiplaquetarios! van! a! reducir! la! viscosidad! de! la! sangre! mejorando! la!
evolución!de!la!angina.!
!

•! Fármacos+hipolipemiantes+van!a!evitar/disminuir!la!formación!de!placas!de!ateroma!y!el!
vasoespasmo!o!la!vasoconstricción!asociada!en!las!coronarias.!
!

•! Fármacos+ antihipertensivos.! Al! disminuir! las! resistencias! en! las! arterias! mejorarán! el!
flujo!coronario.!!
!
!! Asimismo,! hay! que! considerar! otros+ factores,! que! no! tienen! nada! que! ver! con! el!
tratamiento!farmacológico,!asociados!al!estilo!y!hábitos!de!vida!como!la!dieta,!el!tabaco,!el!
deporte,!etc.!
!

!! Por+otra+parte,!en!una!situación!de!angina!nos!interesa!que!disminuya+la+demanda+de+O2+
por!parte!de!las!células!cardíacas.!Esto!se!va!a!conseguir!disminuyendo+el+trabajo+cardíaco!!
(Al!reducir!el!trabajo!cardíaco,!precarga!y!postcarga,!disminuimos!demanda!de!oxigeno!!y!
el!corazón!trabajará!mejor)!
!
Pero+¿cómo+se+consigue+este+efecto?:+
+
1)+ Mediante! el! bloqueo+ de+ los+ receptores+ β1+ –+ Adrenérgicos:+ la! consecuencia! de! este!
bloqueo! será! la! disminución! de! la! frecuencia! y! la! contractilidad! cardíaca,! con! lo! cual,! los!
requerimientos!de!O2!del!corazón!van!a!ser!inferiores.!!Aumenta+la+oferta+y+disminuye+la+
demanda.++
Esto! adquiere! importancia! en! anginas! de! esfuerzo! que! pueden! ocurrir! en! situaciones! de!
estrés,!ejercicio!físico!importante,!etc.!!
A! este! nivel! actuarán! fármacos! con! efecto! inotrópico! negativo,! los! antagonistas+ β>+
Adrenérgicos+también!llamados!β>bloqueantes.!!
!
2)! También! podemos! disminuir! el! trabajo! cardíaco! al! reducir+ la+ precarga+ y+ la+ postcarga:!
aquí!van!a!actuar!fármacos!vasodilatadores:!nitratos!y!los!bloqueantes+de+los+canales+de+
Ca2+.!
!

•! Los! nitratos! tienen! mayor! efecto! a! nivel! de! venas! que! de! arterias,! disminuyendo! la!
precarga.!
!

•! Los+ bloqueantes+ de+ los+ canales+ de+ Ca2+! también! son! vasodilatadores! y! van! a! actuar!
tanto!a!nivel!de!la!precarga!como!de!la!poscarga.!
!
!
Vamos!a!explicar!los!tres!grupos!de!fármacos!antianginosos.!
!
!
!
!
!
!

! ! 3!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

a)! Nitratos+y+nitritos+orgánicos+
+
I.! Mecanismo+de+acción+de+los+nitratos:+Vasodilatadores!en!insuficiencia!cardíaca.!
+

+
+
Que!sean!nitratos!o!nitritos!depende!de!la!estructura!del!compuesto.!
!
Su! mecanismo+ de+ acción! parece! estar! relacionado! con! la! liberación+ de+ NO+ o+ molécula+
parecida+(no!se!sabe!con!exactitud).!
El!NO!en!las!células!estimula!la!enzima!guanilato!ciclasa,!implicada!en!el!incremento!de!GMPc!
en!el!interior!celular,!lo!que!va!a!conllevar!una!disminución!del!Ca2+!intracelular.!!
Si! esta! estimulación! de! NO! ocurre! en! una! célula+ del+ músculo+ liso+ vascular! va! a! producir!
vasodilatación,!en!cambio,!si!el!estímulo!de!NO!es!en!una!plaqueta!la!consecuencia!será!una!
disminución+de+la+agregación+plaquetaria.!!
!
Visto!el!mecanismo!de!acción!podemos!concluir!que!los!nitratos!no!son!fármacos!prototípicos!
en! el! tratamiento! de! la! angina! pero! sus! efectos! son! beneficiosos! porque! disminuyen! la!
viscosidad!de!la!sangre!además!de!disminuir!las!resistencias!vasculares!coronarias.!
+
II.! Efectos+farmacológicos+de+los+nitratos:+
+

Los! efectos! farmacológicos! más! importantes! y! que! más! nos! interesan! son! los! que! ocurren! a!
nivel!vascular,!aunque!también!observamos!respuestas!en!otros!sistemas.!
+
i.! VASCULAR:+
+

!
A+ dosis+ terapéuticas+ (bajas)! los! nitratos! tienen! una! acción! preferentemente! venular! (mayor!
acción! en! venas! que! en! arterias),! de! forma! que! una! de! sus! primeras! acciones! va! a! ser! la!
disminución!de!la!precarga,!con!la!consecuente!reducción!del!trabajo!cardíaco,!consiguiendo!
una!disminución!en!los!requerimientos!de!O2!por!parte!de!las!células!cardiacas.!!!

! ! 4!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

Esto! se! va! a! traducir! en! una! mejora! del! balance! existente! entre! la! oferta! y! la! demanda! de!
oxígeno!en!el!corazón.!
!

En! función! del! nitrato! y! de! la! vía! de! administración! que! utilicemos,! a+ dosis+ altas) también!
inducen! vasodilatación! en! arterias! y! arteriolas,! efecto! útil! en! casos! de! obstrucciones! a! nivel!
coronario!al!mejorar!el!flujo!en!estos!vasos.!!La!vasodilatación!excesiva!cursará!con!una!caída!
de!la!presión!arterial,!taquicardia!y!situación!de!peligro.!
!
Por+tanto,+los+nitratos:+
!

•! Reducen+el+consumo+de+oxígeno!porque!reducen!la!precarga!y!la!postcarga.!
!
•! Redistribuyen+el+flujo+coronario+por+vías+colaterales+hacia+zonas+isquémicas.!Tras!un!
infarto! de! miocardio,! los! nitratos! se! encargan! de! la! apertura! de! nuevos! vasos!
(angiogénesis)! para! llevar! el! flujo! sanguíneo! a! zonas! isquémicas,! intentando! así!
recuperar!el!miocardio!que!está!infartado;!siendo!esta!una!de!las!razones!por!las!que!
son!los!fármacos!de!elección!en!el!caso!de!anginas!de!pecho.!
+

•! Alivian+el+vasoespasmo+coronario.+
!
ii.! PLAQUETAS:+
!

Como! ya! hemos! comentado,! el! incremento! de! GMPc! inducido! por! el! aumento! de! NO!
intracelular!en!las!plaquetas!por!parte!de!los!nitratos,!va!a!disminuir!la!agregación!plaquetaria.!!!
!

Este! fenómeno! tiene! cierto! efecto! beneficioso! tras! un! infarto! de! miocardio! o! en! las! anginas!
inestables.!!
!

Cabe!destacar!que!no!es!un!fármaco!prototipo!para!el!tratamiento!de!estas!patologías,!pero!se!
está!utilizando!a!dosis!bajas!por!sus!efectos!favorables.!
+
iii.! OTROS+ÓRGANOS:!
!

Experimentalmente,! se! ha! observado! que! son! capaces! de! relajar! otros! músculos! a! nivel! de!
bronquios,! tracto! gastrointestinal! y! genitourinario.! Pero! estos! estudios! actualmente! no!
cuentan!con!una!trascendencia!clínica.!!!*debido!a!la!guanilato!ciclasa,!viagra!
!
iv.! HEMOGLOBINA:+
!

Esto!que!se!explica!a!continuación!es!una!de!las!reacciones!adversas!de!la!terapia!con!nitratos.!!
!

La!toxicidad!de!los!nitratos!está!relacionada!con!el!hecho!de!que!el!ión!nitrito,!muy!reactivo,!!
reacciona! con! el! grupo! hemo! de! la! hemoglobina! produciéndose! meta>hemoglobina! (ión!
férrico).! La! metahemoglobina! no! es! funcional,! no! sirve! para! el! transporte! de! oxígeno.! Esto!
ocurre!a!dosis!muy!altas,!no!terapéuticas.!Puede!dar!lugar!a!hipoxia!y!cianosis.!
!
!
III.! Farmacocinética:+vip+
+

! ! 5!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

La! mayoría! de! fármacos! se! administran! como! pro>fármacos,! fármacos! inactivos! que! son!
activados! tras! su! metabolización! por! enzimas! localizados! en! el! interior! de! las! células! del!
músculo!liso.!Son!activados!por!metabolismo.!
!
Tiempo+de+acción:++VIP+
!
•! Nitratos+de+acción+rápida:!Existen!nitratos!que!actúan!de!una!manera!muy!rápida,!de!tal!
forma! que! los! efectos! esperados! aparecen! en! muy! poco! tiempo! tras! la! administración!
(aproximadamente!2!minutos),!pero!su!duración!es!muy!corta.!!!
!

•! Nitratos+de+acción+lenta:!Hay!otro!grupo!de!nitratos,!que!se!administran!a!dosis!más!bajas!
pero! que! son! de! acción! duradera! ya! que! mantienen! niveles! bajos! de! nitratos! o! NO! en!
sangre!durante!un!tiempo!más!prolongado!tras!un!infarto!de!miocardio.!
!
¿De+qué+depende+la+acción+de+estos+nitratos?+
!

Los!niveles+plasmáticos!no!solo!dependen!de!la!dosis,!sino!que!también!dependen!de!la!vía!de!
administración! y! de! las! formas! farmacéuticas! (intravenosa! o! sublingual! para! evitar! el! primer!
paso! hepático,! oral! retard,! parches),! ! teniendo! así! fármacos:! *tipo! de! nitrato! y! forma!
farmacéutica,!dosis,!
!

•! De!acción+rápida:!
$! Amil!nitrito!(inhalación).!
$! Nitroglicerina!(iv,!sublingual).!
!
•! De!acción+duradera:+
$! Di^nitrato!de!isosorbida!(oral,!oral^retard,!sublingual).+
$! Nitroglicerina!(parche!trans^dérmico,!ungüento!y!oral!retard).+
!
Observamos! que! podemos! tener! un! mismo! compuesto! con! una! acción! rápida! o! lenta!
dependiendo!de!la!vía!de!administración!y!de!la!forma!farmacéutica.!!
!

Por! ejemplo,! la! nitroglicerina! administrada! vía! intravenosa! o! vía! sublingual! tiene! un! efecto!
rápido;! pero! si! la! administramos! con! parches! transdérmicos,! como! ungüento! o! como! un!
fármaco!de!acción!sostenida!vía!oral!(oral^retard)!pasa!a!tener!una!acción!duradera.!!
Muchos!de!ellos!son!metabolizados!por!el!fenómeno!de!primer!paso!hepático.!Nunca!una!vía!
oral!puede!administrarse!como!sublingual!o!viceversa,!ya!que!el!tiempo!de!acción!varía.!La!oral!
tiene!un!tiempo!de!acción!mayor!y!la!sublingual!de!escasos!minutos.!
!

Esto! es! importante! ya! que! no! utilizamos! la! misma! dosis,! la! misma! vía! ni! la! misma! forma!
farmacéutica! ante! un! infarto! agudo! de! miocardio! que! en! un! post^infarto,! cuando! interesa!
mantener!el!trabajo!cardiaco!disminuido.!!
!
IV.! Efectos+adversos:!!
!
Los!efectos!adversos!son!deducibles!a!partir!de!su!mecanismo!de!acción.!Los!más!importantes:!
!

! ! 6!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

•! Hipotensión.!
•! Tolerancia.!
•! Efecto!rebote!importantísimo!!!
!
Los! nitratos,! a+ dosis+ terapéuticas,! pueden! originar! efectos+ adversos+ agudos! como! excesiva!
vasodilatación! que! se! manifiesta! con! la! aparición! de! dolor! de! cabeza,! y! de! hipotensión+
ortostática!(ya!que!su!acción!es!más!destacada!en!venas!que!en!arterias).!!
!

Esto! es! importante,! ya! que! si! la! hipotensión! es! marcada,! el! cuerpo! va! a! reaccionar! con!
taquicardia+ refleja,!no!beneficiosa!en!la!isquemia!cardiaca!dado!que!incrementa!la!demanda!
de!O2!agravando!la!situación.!!
!

En!el!caso!de!que!la!hipotensión!(y!por!ende,!la!vasodilatación)!sea!muy!significativa,!se!va!a!
ver! comprometida! la! perfusión! ! de! las! coronarias! debido! a! una! disminución+ de+ la+ perfusión+
coronaria.! Por! tanto,! hay! que! controlar! y! ajustar! las! dosis! de! los! pacientes! para! evitar! la!
hipotensión.!!
!
Y)si)se)produce)vasodilatación)(causante)de)la)hipotensión))¿por)qué)disminuye)la)perfusión)
coronaria?)¿No)debería)ser)al)contrario?!En+teoría+la+vasodilatación+favorece+que+llegue+más+
flujo+ sanguíneo+ hacia+ los+ tejidos+ ¿no?:+ Debido! a! la! vasodilatación! la! sangre! se! queda! más!
estancada! (remansa)! en! el! retorno! venoso! y! no! fluye! bien! (con! fuerza)! hacia! el! corazón.!
Siempre!es!conveniente!mantener!un!cierto!tono!en!los!vasos!sanguíneos.!
!
!

Otro! de! los! problemas! importantes! de! los! nitratos! es! que! generan! tolerancia.! Es! más!
importante!en!nitratos!de!acción!duradera!cuando!damos!dosis!crónicas!en!el!mantenimiento!
post^!infarto,!que!si!damos!una!pastilla!vía!sublingual!cuando!ocurre!un!episodio.!!
!

El! mecanismo! por! el! que! se! desarrolla! la! tolerancia! es! desconocido,! pero! sabemos! que! se!
desarrolla!y!desaparece!rápidamente!(2^3!días).!Esto!limita!su!uso!continuado!como!profilaxis,!
pues!al!cabo!de!pocas!semanas!se!requerirán!dosis!más!altas!para!el!mismo!efecto.!
!
Hasta! aquí! hemos! visto! las! reacciones! adversas! relacionadas! con! las! dosis+ terapéuticas! de!
nitratos:!hipotensión+y+la+tolerancia.!!
!
Sin!embargo,!aparecen!otros!efectos,!como!la!toxicidad!con!dosis+muy+altas+(no+terapéuticas)!
que!cursa!con:!!
!
•! Formación+de+metahemoglobina!que!genera!cianoisis,!hipoxia!tisular…!por!la!pérdida!de!la!
función!de!la!hemoglobina!al!reaccionar!con!el!ión!nitrito.!
!

•! Carcinogénesis:+ los! nitratos! reaccionan! con! el! grupo! amino! de! las! proteínas! y! forman!
derivados!cancerígenos!del!tipo!nitrosaminas.!!
!
!
V.! Indicaciones+terapéuticas:+
+

! ! 7!
! ! Farmacología!
! ! Carla!Pacas!

Son!el!fármaco!de!elección!para:!
!

•! Angina+ de+ esfuerzo:! Debido! a! la! vasodilatación,! disminuye! el! retorno! venoso,!
disminuye! la! precarga! y! postcarga! con! la! consecuente! disminución! de! la! presión!
intraventricular!y!del!consumo!de!oxígeno.!
!
! %!retorno!venoso!#!!% presión(intraventricular(!("(consumo(de(oxígeno(
!
!
•! Angina+ en+ reposo:+ Alivia! el! vasoespasmo! o! la! obstrucción! coronaria,! al! reducir! la!
vasoconstricción,!aumentando!el!flujo!coronario!y,!por!tanto,!la!oferta!de!oxígeno.!
!
! "(vasoconstricción!#(oferta(de(oxígeno(
!
!
•! Anginas+inestables:+Tratadas!con!gliceril!nitrato!vía!intravenosa.!
!
•! Infarto+ agudo+ de+ miocardio.+ Mediante! la! administración! en! el! mismo! momento! de!
una!pastilla!sublingual.!!
!
•! Insuficiencia+cardiaca:+
+

$! Aguda:!Gliceril!nitrato!vía!intravenosa.!
!

$! Crónica:!Mononitrato!de!isosorbida!con!hidralazina.!
!
Cuando!en!el!tema!anterior!hablábamos!del!tratamiento!de!la!insuficiencia!cardiaca,!hacíamos!
referencia! a! fármacos! con! un! efecto+ inotrópico+ positivo+ que! estimulaban! la! contractilidad!
cardiaca,!como!la!digoxina;!pero!también!comentamos!la!existencia!de!fármacos+β>agonistas+
y+fármacos+dopaminérgicos!empleados!a!nivel!hospitalario!para!estimular!la!contractilidad!del!
miocardio.!!
!

Así!mismo!comentamos!también!la!posibilidad!de!utilizar!en!ciertos!casos!β>antagonistas!para!
disminuir!el!trabajo!cardiaco.!
!
¿Qué+es+lo+que+determinará+la+administración+de+fármacos+con+efectos+inotrópicos+positivos+
o+negativos+ante+insuficiencia+cardiaca?!La!clínica!del!paciente!en!un!momento!dado!es!la!que!
va!a!fijar!la!elección.!!
!

De! tal! manera! que,! aunque! no! sean! los! fármacos! de! elección,! podemos! emplear! β^
antagonistas! con! el! objetivo! de! disminuir! la! activación! simpática,! además! de! presentar!
también!un!efecto!inhibidor!del!eje!renina^angiotensina^aldosterona,!reduciendo!(un!poco)!la!
liberación!de!renina.!

! ! 8!
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

(
VI.! Contraindicaciones:0
(
(

En( pacientes( con( problemas( cardiovasculares( tratados( con( nitratos( aparece( una( interacción(
con(la(viagra((sildenafilo).(
(

Este(fármaco,(al(igual(que(los(nitratos,(va(a(incrementar(el(GMPc(pero(a(diferencia(de(estos,(lo(
va(a(hacer(bloqueando(la(fosfodiesterasa*V,(enzima(responsable(de(la(degradación(de(GMPc,(
por(tanto,(habrá(más(GMPc((y(mayor(vasodilatación(en(la(zona(genital.(
(

Entonces,( aparece( una( potenciación0 del0 efecto0 de0 los0 nitratos( generando( una( hipotensión0
importante,( acompañada( de( una( taquicardia0 refleja( y( del( compromiso0 de0 la0 perfusión0
coronaria.(
(

Hay( un( nuevo( fármaco,( el( NICORANDIL,( recientemente( aprobado( para( el( uso( en( el(
tratamiento( de( angina( en( Europa( y( Japón.( ( Su( uso( no( es( tan( sencillo( como( el( de( los(
nitratos(aunque(es(posible(que(en(un(futuro(los(desplace.((
(

Es( un( nitro:vasodilatador( que( presenta( las( mismas( acciones( que( los( nitratos( pero(
además(está(relacionado(con(la(activación0de0canales0de0K +0ATP0dependientes.(
(

No0 pertenece0 al0 grupo0 de0 nitratos0 orgánicos0 porque( tiene( un( mecanismo( de( acción(
distinto.((
(
La(acción(del(potasio(permite(un(precondicionamiento0isquémico*,(esto(significa(que(
si((sometemos(a(una(pequeña(isquemia(al(corazón,(este(fármaco(lo(prepara(para(una(
segunda(isquemia.(Por(tanto,(incrementa0la0tolerancia0a0la0isquemia0sin0necesidad0de0
producirla,(es(decir,(el(corazón(estará(preparado(para(una(isquemia.(
(
Inconveniente:(genera0tolerancia(respecto(al(precondicionamiento(isquémico.(

( (
Añado*a*mis*churris*una*definición*más*detallada*de* precondicionamiento, isquémico**por*si*
alguien*no*lo*ha*entendido*(aunque*la*explicación*de*arriba*es*la*más*sencilla):*
Fenómeno* de* protección* endógena* por* el* cual* el* miocardio* tolera* mejor* una* agresión*
"potencialmente*letal"*cuando*previamente*ha*recibido*agresiones*"subletales".*
*Los* corazones* expuestos* a* isquemias* reversibles* resisten* mejor* una* posterior* oclusión*
coronaria* prolongada* (precondiF* cionamiento* isquémico).* La* reducción* del* infarto* mediante*
precondicionamiento* está* ampliamente* demostrada,* pero* la* relación* precondicionamientoF
función*contráctil*permanece*peor*definida.*
*

( ( 9(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

b)! Antagonistas0β:0Adrenérgicos:0
0

0
(
Ahora( vamos( a( explicar( otro( grupo( de( fármacos( antianginosos( con( un( efecto( inotrópico(
negativo(que(se(emplean(con(el(objeto(de(disminuir(la(contractilidad(y(la(frecuencia(cardiaca,(
reduciendo(la(demanda(de(oxígeno(y(mejorando,(por(tanto,(la(angina.((
(

No(vamos(a(explicar(las(acciones(que(inducen(los(receptores(βTadrenérgicos(desde(el(punto(de(
vista(fisiológico,(pero(sí(es(importante(conocerlas(para(deducir(los(mecanismos(de(acción(y(las(
posibles( reacciones( adversas( que( pueden( derivarse( del( uso( de( los( antagonistas( βT(
Adrenérgicos.(
(
I.! Efectos0farmacológicos0
Nos(interesa(el(efecto(de(estos(receptores0β10sobre0el0corazón:((
(
•! aumentan0la0contractilidad0y0
•! 0la0frecuencia0cardiaca.0
0

De(este(modo,(si(bloqueamos(de(forma(selectiva(estos(receptores:(
•! Atenolol(y(metoprolol(son(β1Tselectivos(
•! Propanolol,es(noTselectivo,(tiene(afinidad(tanto(por(los(β1(como(por(los(β2.(
(
(
*La( selectividad( de( los( fármacos( no( es( siempre( del( 100%,( sino( que( aunque(
( estemos(tratando(con(un(β1T(selectivo,(podemos(observar(efectos(β2(y(viceversa.(
!!!
!
El( resultado( de( bloquear( los( receptores( β1( será( la( disminución0 de0 la0 contractilidad0 y0 de0 la0
frecuencia0cardíaca,(reduciendo(el(consumo(de(oxígeno.(((Damos*un*respiro*al*corazón)*
(
II.! Indicaciones0terapéuticas:0
(

( ( 10(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

Los(efectos(de(estos(fármacos(son(empleados(en(el(tratamiento(de:((
(

•! Angina0 “de0 esfuerzo”:( en( ese( tipo( de( angina,( el( corazón( está( muy( acelerado( y( como(
consecuencia( aumenta( el( consumo( de( oxígeno.( Con( la( administración( de( los(
antagonistas(βTadrenérgicos(conseguimos(la(disminución(del(trabajo(cardiaco.(
(

•! Arritmias:(los(βTbloqueantes(también(se(utilizan(como(antiarrítmicos((Explicado*en*el*
siguiente*punto*del*tema).(
(

•! Hipertensión:* los( βTbloqueantes( también( se( utilizan( como( antihipertensivos( (Será*

explicado*en*un*seminario).(
0
•! Insuficiencia0 cardiaca0 moderada:( Para( el( tratamiento( de( la( insuficiencia( cardiaca(
hemos( hablado( de( los( nitratos( por( su( efecto( vasodilatador,( y( debemos( considerar( el(
hecho( de( que,( en( función( del( tipo( de( insuficiencia( cardiaca( y( la( clínica( del( paciente,(
podemos(utilizar(un(β:agonista0con0un0efecto0inotrópico0positivo(o(un(β:antagonista0
por0su0efecto0inotrópico0negativo((evita(el(reflejo(simpático).((
(

Aunque(debemos(recordar(que(los(nitratos,(los(agonistas(βTadrenérgicos,(los(antagonistas(βT(
adrenérgicos(no(son(fármacos0de0elección(para(el(tratamiento(de(las(insuficiencias(cardiacas,(
aunque(atendiendo(a(la(clínica(del(paciente(pueden(ser(de(utilidad.(
(
IECAS0y0diuréticos(sí(que(están(especialmente(indicados(para(esta(patología.(((

(
III.! Efectos0adversos:0
(
Están(relacionados(con(los(receptores(β(distribuidos(por(los(distintos(tejidos:((
(
•! Bradicardia,0 fallo0 cardíaco:( Si( el( efecto( β1( es( muy( exagerado,( puede( aparecer( un(
cuadro(de(bradicardia(o(de(parada(cardiaca.0
(
(

•! Bronco:constricción:( Como( hemos( dicho( anteriormente,( podemos( tener( acción( β2((

aunque(el(fármaco(sea(muy(selectivo.(Los(receptores*β2(producen(broncodilatación,(de(
manera(que(si(los(bloqueamos(originaremos(una(broncoTconstricción.(Hemos(de(tener(
especial(cuidado(con(pacientes(asmáticos(y(pacientes(EPOC.(
(
(

•! Existen( una( serie( de( fenómenos( metabólicos( mediados( por( receptores( β( que( están(
relacionados(con(lípidos(y(glucosa,(derivados(de(su(bloqueo:(
(

$! Aumento0de0triglicéridos.00
(

$! Hipoglucemia0 tras0 insulina:( Importante( en( pacientes( diabéticos,( pues(

estos(se(pinchan(insulina(que(puede(generar(una(hipoglucemia.(Una(de(las(

( ( 11(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

señales(que(indican(que(el(paciente(tiene(hipoglucemia(es(la(aparición(de(
taquicardias(que(no(se(observarán(si(se(está(tomando(estos(fármacos.((Por(
ello,(podemos(decir(que(estos(antagonistas(βTadrenérgicos((“enmascaran”0
los0síntomas0de0hipoglucemia0en0pacientes0diabéticos.((
(

•! Sedación,0cansancio,0etc.00
0

•! Depresión.00
0

•! Hiperpotasemia:( Relacionado( con( el( hecho( de( que( los( antagonistas( β( inhiben( la(
liberación( de( renina( y( en( consecuencia( reducen( la( síntesis( de( angiotensina( y( la(
secreción(de(aldosterona,(potenciando(los(niveles(de(K+(en(plasma.(((
*
Cuando* expliquemos* los* diuréticos* (tema* 10.3),* estudiaremos* el* mecanismo* por* el* cual* se*
induce*un*aumento*de*K+*en*plasma.*
(
•! Disfunción0sexual.00
(
0
IV.! Contraindicaciones:0
(

•! Asma0y0EPOC.(
(

•! Bloqueo0atrio:ventricular:(Si(el(paciente(tiene(un(bloque(atrioT(ventricular(no(hay(que(
administrar(este(grupo(de(fármacos(porque(puede(llevar(a(una(parada(cardiaca.((
(

•! Diabetes.0
0

•! Efecto0 rebote0 al0 dejar0 el0 fármaco:( Cuando( administramos( estos( fármacos( βT
antagonistas( de( forma( crónica,( estamos( bloqueando( el( efecto( βTadrenérgico( y( en(
respuesta(aparece(un(efecto(upTregulation(que(aumenta(el(número(de(receptores(β(en(
los(tejidos.((
(

Así,(si(suspendemos(el(tratamiento(de(forma(brusca,((puede(aparecer(un(efecto(rebote(
con(una(actividad(β(muy(importante.((((((((
(

Para( evitar( este( efecto( rebote,( hay( que( suspender( el( tratamiento( crónico( de( forma(
progresiva.(
(
*efecto( rebote:( quitar( el( estimulo( de( golple,( estimulo( b1( intenso( –( taquicardias.( Quitar(
progresivamente.(
En( las( siguientes( dos( imágenes( aparecen( los( lugares( de( actuación( de( los( antagonistas((
βadrenérgicos(en(el(tratamiento(de(la(insuficiencia(cardiaca(y(como(inhibidores(del(eje(reninaT
angiotensinaTaldosterona.(
(

( ( 12(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

(
(
(
((((((((((((((((((((((((((((((((((
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
Por( último,( explicaremos( el( tercer( grupo( de( fármacos( antianginosos:( los( antagonistas( del(
calcio.(
(
c)! Antagonistas0del0calcio:*

( ( 13(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

Debemos( conocer( las( diferencias( en( cuanto( a( selectividad( entre( los( representantes( de( este(
grupo:(verapamilo,(diltiazem,(dihydropyridinas;(pues:(
(

•! Verapamilo(y(diltiazem(son(cardioselectivos.(
(

•! Dihydropyridinas(son(vasoselectivas.(
(
(((
I.! Efectos0farmacológicos:0
(

Estos( fármacos( bloquean( canales0 de0 Ca2+0 tipo0 “L”0 localizados( preferentemente( en( vasos(
sanguíneos(y(corazón,(disminuyendo(la(entrada(de(Ca2+(a(las(células(a(través(de(estos(canales.((
(

Como( consecuencia( de( este( bloqueo( observaremos( vasodilatación( (más( importante( si(
administramos( dihydropyridinas)( y( una( disminución0 de0 la0 contractilidad0 cardíaca( (más(
importante(si(tratamos(con(verapamilo(y(diltiazem)(que(se(reflejará(en:(
(
( (
( ( (((((((((((((((((Frecuencia, , ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
(Reducción(de((((((Presión(((
((,Contractilidad,
(
Todos(estos(efectos(son(beneficiosos(para(conseguir(restablecer(el(equilibrio(entre(la(demanda(
y(la(oferta(de(oxígeno(por(parte(de(las(células(cardiacas.(
(
(
VIP( NOMBRES:( Como( ya( hemos( comentado,( existe( una(
eficacia0diferencial(dependiendo(del(tipo(de(fármaco:(
(

•! Verapamilo:( cardioselectivo( (mayor* acción* sobre* el*

corazón).(
(

•! Diltiazem:(selectividad(intermedia.(
(

•! Dihydropyridines0(nifedipina):(vasoselectivo((mayor*
acción*sobre*vasos).(
0
¡HAY0 QUE0 SABERSE0 LOS0 NOMBRES0 DE0 ESTOS0
FÁRMACOS0!0EXAMEN!(

0
0
0
0
0

( ( 14(
 ( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

0
II.! Indicaciones:0
(

Efectos(beneficiosos(en:(
(

•! Control0de0angina.00
0

•! Arritmias.00
0

•! Hipertensión.00
(

•! Otros:( migrañas( (efecto( beneficioso( en( los( vasos( a( nivel( cerebral),( Síndrome0 de0
Raynaud,0cardiomiopatía.0
0
III.! Efectos0adversos:0
(
Son(fácilmente(deducibles(pues(están(relacionados(con(sus(efectos(farmacológicos,((pudiendo(
producir:(
(

•! Dolor0de0cabeza.00
(

•! Estreñimiento:((verapamil).(Debido(a(que(estos(receptores(“L”(no(solo(se(encuentran(
en(el(músculo(vascular(sino(que(también(se(encuentran(a(nivel(del(músculo(intestinal.(
(

•! Edema0 periférico:( (dihydropyridines).( Se( trata( de( un( hipotensor( importante,(

E
e produciendo(edema(por(acúmulo(de(líquidos(a(nivel(venoso.(
re (
i •! Taquicardia0 refleja:( (nifedipine)( este( es( otro( fármaco( vasodilatador,( sin( embargo( un(
En
verapamil(nunca(va(a(dar(taquicardia(refleja(ya(que(el(verapamil(está(actuando(a(nivel(
del(miocardio(bloqueando(la(actividad(cardiaca.(
(

•! Toxicidad:(en(el(caso(del(verapamil(y(del(diltiazem(está(principalmente(relacionada(con(
una(depresión(cardíaca(excesiva(que(puede(llevar(al(paro(cardiaco.(
(
La(mayor(parte(de(efectos(adversos(son(vasculares(y(cardiacos,(excepto(el(estreñimiento.((
(
IV.! VIP0Interacciones:0
(
Hay(una(regla(importante(a(la(hora(de(la(prescripción(de(fármacos(para(tratar(enfermedades(
cardíacas:((
(
0
No0se0debe0prescribir0nunca0dos0fármacos0que0causen0depresión/bloqueo0del0miocardio.0

(
Por(tanto,(no(administraremos(verapamilo0o0diltiazem0+0β:antagonistas.00
0

( ( 15(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

Tampoco(podremos(utilizar(verapamilo0+0digoxina,(ya(que(esta(también(tiene(efecto(a(nivel(de(
los(canales(de(Ca2+(y(podríamos(potenciar(las(acciones(del(verapamilo.(
(
La,profe,dio,hasta,aquí,,como,he,indicado,en,el,índice,,los,fármacos,antiarrítmicos,se,darán,
en,prácticas,,pero,lo,dejo,para,que,lo,tengáis.,
(
2.! Fármacos0antiarrítmicos:0
0
Pasamos(ahora(a(estudiar(los(fármacos(utilizados(en(el(tratamiento(de(las(arritmias.((
(

De( las( arritmias( vamos( a( ver( muy( poco,( ya( que( son( muy( complicadas( y( las( bases( de( los(
fármacos(empleados(en(su(tratamiento(no(son(del(todo(conocidas,(es(decir,(hay(una(evidencia(
clínica(de(su(utilidad(pero(no(tenemos(suficiente(información(acerca(de(las(bases(para(poder(
explicar(los(mecanismos(de(acción(y(poder(deducir(sus(acciones(y(efectos(adversos.(
(
(
a)! Recuerdo0fisiológico0del0ritmo0y0conductividad0cardiaca:0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Transmisión0 del0 impulso0 nervioso:( el( impulso0 nervioso0 se( origina( en( el( nodo( SA,( pasa( a( la(
aurícula,(posteriormente(al(nodo(AV(y(a(través(de(las(fibras(de(Purkinje(se(dirige(al(ventrículo.0
(

Esta(transmisión(se(evidencia(por(potenciales0de0acción0que(varían(dependiendo(de(las(células(
que(consideremos,(siendo(distintos(en(células(musculares(cardíacas(ventriculares(y(en(células(
localizadas(en(los(nodos.(Esta(variación(se(observará(por(diferencias(electrocardiográficas.(
(

( ( 16(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

Es(a(nivel(del(potencial(de(acción(donde(podemos(interpretar(un(efecto(de(los(antiarrítmicos:((
(

Un(potencial(de(acción(comienza(cuando(el(potencial(de(membrana(de(una(célula(se(encuentra(
en(condiciones(de(reposo.(Llega(un(estímulo(que(va(a(producir(la(Fase(0.(
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Fase00:( DESPOLARIZACIÓN0RÁPIDA(debido(a(la(apertura(de(canales(de(Na+,(entrando(Na+(a(la(
célula((T90(mV(a(+15(mV).(0
(

$! A( este( nivel( encontramos( fármacos( antiarrítmicos( que( modulan( la( apertura( de(
estos(canales(de(Na+(((Antiarrítmicos(de(clase(I).(
(
(

A(continuación(tenemos:(0
0
Fase01:( REPOLARIZACIÓN0INICIAL0RÁPIDA(por(inactivación(de(canales(de(Na+(y(entrada(de(ClT.(
Seguida(de:0
0
Fase02:(MESETA(modulada(por(una(apertura(lenta(y(prolongada(de(los(canales(de(Ca2+.(0
(

$! Aquí( aparecerán( los( antiarrítmicos( bloqueantes( de( los( canales( de( Ca2+(
(Antiarrítmicos(de(clase(IV).(
0
Fase0 3:( REPOLARIZACIÓN.( En( esta( fase( volvemos( a( los( potenciales( de( membrana( negativos(
debido( al( cierre( de( los( canales( de( Ca2+(y(a(la(salida(de(K+;(además(de(que(los(canales(de(Na+(
inactivados(pasan(a(estar(en((fase(de(reposo,(quedando(preparado(para(una(nueva(apertura(si(
es(necesario.0
(

Recordamos0que:0
0
Los(canales(abiertos,(inactivos(o(en(periodo(refractario(no(son(susceptibles(de(ser(abiertos(
por(otro(estímulo.((
(
Para(que(un(canal(se(pueda(abrir(debe(estar(en(periodo(de(reposo.(

( ( 17(
 ( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

•! Fase0 4:( DIÁSTOLE/0 Potencial0 Marcapasos.( En( esta( fase( se( da( una( recuperación( de( la(
conductancia(iónica(por(la(ATPasa(Na+/K+((sobre(la(que(actuaba(la(digoxina)(y(del(potencial(
de( reposo.( Es( un( tiempo( que( se( le( da( a( la( célula( para( que( recupere( las( condiciones(
necesarias(para(el(siguiente(potencial(de(acción.((
(
(
b)! Mecanismo0de0las0arritmias0y0resumen0de0los0fármacos0antiarrítmicos.0
0
I.! Fármacos0antiarrítmicos0
0
La( clasificación( de( antiarrítmicos( aparece( por( clases,( aunque( no( podemos( decir( que( sólo(
realicen( la( acción( indicada( en( el( siguiente( cuadro.( Por( ejemplo,( los( antiarrítmicos( clase( I,(
además( de( modular( los( canales( de( Na+( también( se( van( a( encargar( de( modular( otros( canales(
iónicos.(
(
(
(
0
(
(
(
(
(
(

CLASS0I:(Modulan((bloquean(o(enlentecen)(los(canales(de(Na+.((
((Van(a(actuar(en(la(fase*0.(
(
CLASS0II:(Antagonistas(!Tadrenérgicos.((
Se(encargan(de(dar(la(orden(de(comienzo(del(ritmo(cardiaco,(alargándolo(o((((((
enlenteciéndolo.(
Actúan(en(la(fase*4.(
Bloquean(el(estímulo(!(que(permite(que(se(produzca(el(siguiente(potencial(de(acción.(
(
CLASS0III:(Bloquean(canales(de(K+.(
( (((Actúan(en(la(repolarización(que(se(da(en(la(fase(III.(
(
CLASS0IV:(Bloquean(canales(de(Ca2+.(
( ((((Actúan(en(la(fase(III.(

(
(
(

( ( 18(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

II.! Mecanismo0fisiológico0de0las0arritmias.0
0
Una( arritmia( o( disritmia( es( el( término( que( empleamos( para( referirnos( a( un( latido( cardiaco(
anormal(o(irregular.((
(
En* este* momento* no* nos* interesa* conocer* los* mecanismos* de* las* arritmias,* simplemente*
haremos*referencia*a*los*fármacos*que*se*utilizan*para*tratarlas.*
(
Tienen0su0origen0en:(
(

•! El( atrio,0 en0 el0 nodo0 Sinoauricular0 o0 en0 el0 nodo0 Auriculoventricular,( siendo( conocidas(
como(arritmias(supraventriculares.(
(

•! Los(ventrículos((arritmias(ventriculares)(que(constituyen(un(riesgo(importante(para(la(vida,(
son(las(más(severas.(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
Las(causas(de(arritmias(son:(
(

•! Arterioesclerosis.(
•! Espasmo(de(las(arterias(coronarias.(
•! Bloqueo(cardiaco((generalmente(bloqueo(aurículoTventricular).(
•! Isquemia(miocárdica.((
(
Alrededor(del(80%(de(pacientes(que(sufren(un(infarto(presentarán(arritmias(postTinfarto,(por(
tanto,(son(fármacos(que(se(están(utilizando(de(forma(aguda(tras(un(infarto(de(miocardio.(
(

En*las*siguientes*diapositivas*(que*no*van*a*preguntar)*aparecen*explicados*distintos*tipos*de*
arritmias* indicando* algunos* puntos* de* actuación* de* los* fármacos,* de* cuya* actuación* no*
tenemos* explicación* farmacológica.* Simplemente* hay* que* recalcar* la* importancia* de* conocer*
bien*la*fisiología*para*hacer*una*buena*elección*del*fármaco.*
(

( ( 19(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

(
(

(
(

(
(
(
Pasamos(al(estudio(más(detallado(de(las(distintas(clases(de(antiarrítmicos.(
(
(
c)! Clase0I:0IA,0IB,0IC0
0
Esta(clase(tiene(subtipos((IA,(IB,(IC),(cuya(clasificación(viene(determinada(por(la(duración(del(
potencial(de(acción(ventricular:(
(

( ( 20(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
I.! Clase0IA:((quinidina,(procainamida).(
(
Tienen(acción0anestésica0local.((
(
Son( los( fármacos( antiarrítmicos( más( antiguos( pero( todavía( son( muy( utilizados( en( el(
tratamiento(de(este(problema.(
(
i.! Acción0farmacológica:0
0

•! Bloquean(canales(de(Na+(de(manera(moderada,(generando(una(extensión(del(periodo(
refractario( efectivo,( lo( que( se( traduce( en( una( disminución( de( la( velocidad( de(
conducción(del(miocardio,(excitabilidad(y(contractilidad.(
(

•! Bloquean(los(canales(de(K+(prolongando(la(duración(del(potencial(de(acción.((
(

•! Bloqueo( de( los( receptores( αTadrenérgicos,( produciendo( vasodilatación( e( incremento(

reflejo(de(la(frecuencia(del(nodo(SA.(
(

•! Bloqueo( de( receptores( muscarínico,( de( tal( manera( que( disminuye( el( tono( vagal(
generando(un(aumento(de(la(frecuencia(cardiaca(y(la(conducción(del(nodo(AV.(
(
ii.! Efectos0adversos:0
0

•! Torsade( de( pointes:( Taquicardia( ventricular( rápida( con( cambios( característicos( de( las(
ondas(QRS.(
(

•! Cambios(en(el(ECG:(prolongación(en(el(complejo(QRS(/(Onda(tipo(U.(
(

•! Diarrea.(
(

( ( 21(
 ( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

•! Cinconismo:( el( cinconismo( es( un( Síndrome( producido( cuando( hay( toxicidad( de( la(
quinidina( que( afecta( a( nivel( central( y( digestivo,( generalmente( aparece( en( personas(
que(siguen(un(tratamiento(crónico(para(malaria.(
(

•! Trombocitopenia.(
(

•! Lupus(eritematoso:((sólo(procainamida).(Evitar(terapia(prolongada(
(

•! Hipotensión:((i.v.(procainamida)(por(sus(efectos(vasodilatadores.(
(
0
II.! Clase0IB:((lidocaína,(mexiletina)*
0
i.! Lidocaina:,,
,

•! Tiene(un(efecto,anestésico(local.(
(

•! Genera(un(bloqueo(de(los(canales(de(Na+(activados(e(inactivados(en(la(cinética(rápida.(
Por( tanto,( se( ve( más( efecto( en( células( con( potenciales( de( acción( largos( (células( del(
músculo(ventricular).(
(

•! Tiene(poco(efecto(en(el(ECG.(
(

•! Uso(parenteral(y(de(acción(corta(debido(a(su(rápida(metabolización(hepática.(
(

•! Baja(toxicidad(y(buena(eficacia:(se(emplean(en(arritmias(y(en(alteraciones(neurológicas(
marcadas(por(una(actividad(eléctrica(anormal(en(el(SNC.(
0
ii.! Mexiletina:(
(

•! Es(un(derivado(de(la(lidocaína(con(acciones(similares(que(se(administra(vía*oral.(
(
*NOTA:*Este*grupo*de*fármacos*no*es*importante.*
(
III.! Clase0IC:0(flecainida,(propafenona).*
*
Los(fármacos(de(clase(IC(en(principio(no0alarga0el0potencial0de0acción(porque(no(bloquea(los(
canales(sino(que(los(enlentece.(
(

•! Este(grupo(de(fármacos(se(va(a(unir(a(los(canales(de(Na+(enlenteciendo(su(disociación.(
(

•! Enlentecen(muy(marcadamente(la(fase(0(de(despolarización.(
(

•! No(afecta(a(la(duración(del(potencial(de(acción.(
(

•! No(es(de(primera(elección(debido(a(ser(proTarritmogénica(y(aumenta(la(mortalidad(en(
uso(crónico.((
(

•! Indicados( solo( en( arritmias( ventriculares( muy( graves( cuando( otros( fármacos( no(
funcionan.(Es(decir,(son(fármacos(de(segunda(elección.((

( ( 22(
 ( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

d)! Clase0II:0Antagonistas0!:adrenérgicos((propranolol,(esmolol).(
(
•! Enlentecen(la(fase(4(de(despolarización(en(el(nodo(SA.(
(

•! Antagonistas( de( receptores( !1( que( reducen( la( frecuencia( cardiaca( y( la( contractilidad(
del(miocardio,(lo(que(prolonga(la(conducción(AV(y(el(efecto(refractario(AV.(
(

•! Tienen( menor( eficacia( que( los( bloqueantes( de( los( canales( de( Na+( (clase( I)( pero( son(
muy( útiles( en( arritmias( y( en( la( prevención( de( muerte( repentina( en( pacientes( con(
recurrentes(infartos(o(que(están(en(recuperación(de(un(episodio(isquémico.(
(

•! Soltalol( es( un( fármaco( antagonista( nonTselectivo( de( receptores( !Tadrenérgicos( que(
prolonga(el(potencial(de(acción(y(que(se(incluiría(por(tanto,(en(función(de(sus(acciones,(
dentro(del(grupo(de(fármacos(antiarrítmicos(de(clase(III.(
(
e)! Clase0III(
(

•! Aumentan(la(duración(del(potencial(de(acción(por(bloqueo(de(canales(de(K+.(
(

•! Retrasan(la(reTpolarización(e(incrementan(el(periodo(refractario((ERP).(
(
Pero(no(solo(bloquean(canales(de(K+.((Un(ejemplo(de(ello(es(la(amiodarona,(fármaco(prototipo(
y(muy(empleado.((
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
!
(
(
(
(
I.! Amiodarona:(
(
Además(de(bloquear(canales(de(K+:(
(

•! Bloquea(canales(de(Na+(inactivos,(con(lo(que(refuerza(el(efecto(de(prolongar(el(periodo(
refractario.(
(

•! Tiene(cierta(acción(antiTadrenérgica(y(en(el(bloqueo(de(canales(de(Ca2+,(por(lo(que(baja(
el(ritmo(cardiaco(y(la(conducción(del(nodo(AV.(
(

( ( 23(
 ( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

Estos( dos( efectos( determinan( una( alta( eficacia( y( una( baja( incidencia( de( “torsades( pointes”;(
aunque(prolonga(el(intervalo(QT(en(el(registro(electrocardiográfico.(
(
(
i.! Farmacocinética:0
(
•! Administración(IV(y(oral.((
(
•! Es(metabolizada(por(el(citocromo(CYPT3A4.(
Interacciones(!
•! Se(trata(de(un(Inhibidor(enzimático(del(sistema(P450.(
(
(
Estas( interacciones( se( dan( ya( que( muchos( fármacos( van( a( seguir( estas( vías(
metabólicas.( Si( inhibimos( el( sistema( P450,( disminuiremos( el( metabolismo( de( estos(
fármacos(aumentando(sus(concentraciones(en(plasma.(
(
•! Tiene(una(vida(media(muy(variable((T1/2)(de(13T100(días.(Estas(vidas(medias(elevadas(
se( explican( gracias( a( la( afinidad( a( tejidos( que( presentan( estos( fármacos.( Cuando( se(
utiliza(de(forma(crónica(aparece(una(acumulación(en(tejidos((corazón,(pulmón,(hígado,(
piel,(lágrimas),(con(lo(cual(pueden(generar(toxicidad.(
(
(
ii.! Efectos0adversos:0
0
Principalmente0por0la0acumulación0que0comentamos0en0el0punto0anterior:0
0
•! Pulmón:(neumonitis,(fibrosis((severa).(
(

•! Hígado:(afecta(a(la(función(hepática((hepatitis,(fibrosis).(
(

•! Piel:(fotodermatitis((decoloración(grisTazulada(en(áreas(expuestas(al(sol).(
(

•! Depósitos(en(la(córnea:(halos.(
(

•! Disfunción(del(tiroides((afecta(a(la(transformación(de(T4(a(T3).(
(
(
iii.! Indicaciones:0
(
A(pesar(de(presentar(estos(efectos(adversos,(es(bastante(utilizado(ya(que(es(extensivo(en(gran(
variedad(de(tipos(de(arritmias((auriculares(y(ventriculares).(
(
(
(
(
(

( ( 24(
 ( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

II.! Droneradona:0
0

•! Análogo( de( la( amiodarona,( se( trata( de( un( fármaco( nuevo( que( se( está( viendo( que(
desarrolla(algunos(efectos(adversos.0
0

•! Su(vida(media((T1/2)(de(24(h,(está(mejor(controlada(ya(que(no(tiene(tanta(fijación(a(tejidos.(0
0

•! Hasta( el( momento( no( se( han( descrito( episodios( de( disfunción( tiroidea( ni( toxicidad(
pulmonar(en(estudios(a(corto(plazo.0
0
f)! CLASE0IV:0verapamil0y0diltiazem,0no(dihidropiridinas.0
(

•! Son(los(bloqueantes(de(canales(de(Ca+.(
(

•! Actúan(en(la(fase(III.(
(

•! Utilizamos(solo(el(verapamil(y(el(diltiazem,(que(son(los(cardioselectivos.(
(

(
(
g)! Existen0además0otros0fármacos0antiarrítmicos0como:(
(
•! Digoxina0
0

•! Adenosina0
(
(

(
(
(
•! Magnesio0y0Potasio:(controlando(los(electrolitos(en(plasma(podemos(ser(capaces(de(
controlar(la(arritmia.(

( ( 25(
( ( Farmacología(
( ( Carla(Pacas(

h)! Uso0clínico0de0los0fármacos0antiarrítmicos0
*
Esta*última*diapositiva*no*la*va*a*preguntar:*

*
*
*

( ( 26(
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

!
10! Farmacología!cardíaca!y!renal:!
III! DIURÉTICOS!
!!
Profesora:!Mª!Ángeles! Carla!Palacios!
30A10A14! Farmacología!
Martínez! Castelló!
!
Índice:!
!
1.! Introducción.!!
!
2.! Recuerdo!fisiológico!
1)! Glomérulo!
2)! Túbulo!proximal!
3)! Asa!de!Henle!
4)! Túbulo!distal!
5)! Túbulo!colector!
!
3.! Inhibidores!de!la!anhidrasa!carbónica!(acetazolamida)!
!
4.! Diuréticos!del!asa!(Furosemida,!ác.!etacrínico)!
!
5.! Tiacidas!
!
6.! Diuréticos!ahorradores!de!K+!
!
7.! Diuréticos!osmóticos!(manitol)!
!
!

!
La#profesora#dice#que#hay#que#aprenderse#al#menos#un#nombre#de#cada#grupo#de#fármacos,#no#
nos# los# van# a# exigir# todos# pero# sí# el# más# representativo# del# grupo,# cuyos# efectos# sean# más#
relevantes.#
#
!

Diuréticos:!
Churris,#añado#información#general#sobre#los#diuréticos#de#Florez#(Es#simplemente#aclaratorio,#
la# profe# no# lo# ha# dicho# lo# he# añadido# yo,#pero# creo# que# es# esencial# saber# qué# es# un# diurético#
para#entender#cómo#actúa)#
#
Los! diuréticos! son! fármacos! que! estimulan! la! excreción! renal! de! agua! y! electrólitos,! como!
consecuencia!de!su!acción!perturbadora!sobre!el!transporte!iónico!a!lo!largo!de!la!nefrona.!
!

1!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

Esta! interferencia! puede! llevarse! a! cabo! en! uno! o! varios! sitios! del! recorrido! tubular,! pero! la!
acción! en! un! sitio! más! proximal! puede! ser! compensada! a! nivel! más! distal! o! desencadenar!
mecanismos!compensadores!que!contrarresten!la!acción!inicial.!
!
Su! objetivo! fundamental! es! conseguir! un! balance! negativo! de! agua,! pero! los! diuréticos! no!
actúan! directamente! sobre! el! agua,! sino! a! través! del! sodio! (diuréticos! natriuréticos)! o! de! la!
osmolaridad!(diuréticos!osmóticos).!
De! acuerdo! con! ello,! la! finalidad! principal! de! los! diuréticos! se! dirige! al! tratamiento! de! los!
edemas.! Sin! embargo,! directa! o! indirectamente! pueden! modificar! otros! iones! y! alterar! otras!
funciones,!de!ahí!que!se!utilicen!también!en!otras!enfermedades,!como!la!hipertensión!
arterial,!las!hipercalcemias,!la!diabetes!insípida,!el!glaucoma,!las!intoxicaciones,!etc.!
!
!
1.!Introducción:!
!
Como!diuréticos!tenemos:!
!

•! Inhibidores!de!la!anhidrasa!carbónica:!actúan!en!el!túbulo!contorneado!proximal!(tienen#
escaso#efecto#diurético).##
!

•! Diuréticos!del!asa:!actúan!en!rama!ascendente!del!asa!de!Henle.!
!

•! Tiazidas:!actúan!en!el!túbulo!distal.!
!

•! Diuréticos!ahorradores!de!K+:!actúan!a!nivel!del!túbulo!colector.!
!

•! Diuréticos!osmóticos:!estos!son!los!únicos!que!no!tienen!un!receptor!en!la!nefrona.!Solo!
actúan!donde!la!nefrona!es!permeable!al!agua.!
!
Las! tiazidas! y! los! diuréticos! del! asa! tienen! capacidad! diurética! en! sí,! que! va! a! hacer! que! se!
elimine! más! orina,! reduciendo! la! volemia! y! de! este! modo,! vamos! a! prevenir! edema! o!
hipertensión.!!
Los!diuréticos!ahorradores!de!K+!también!poseen!cierta!capacidad!diurética,!ya!que!también!
aumentan!la!diuresis.!
Tanto! los! inhibidores! de! la! anhidrasa! carbónica! como! los! diuréticos! osmóticos! presentan!
indicaciones!alejadas!del!territorio!cardiovascular,!su!potencia!diurética!es!muy!bajita.!
!

A#continuación#tenemos#un#esquema#que#nos#sirve#para#ubicar#la#fisiología#de#la#función#renal#
(no$tenemos$que$saber):$
!

2!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

!
!

El!riñón!es!un!órgano!muy!importante!en!la!regulación!del!equilibrio!ácido!base!a!nivel!celular!
y!el!mantenimiento!de!la!homeostasis!de!electrolitos!(Na+,!K+,!ClR).!!
Por!eso!cuando!estudiamos!los!efectos!de!los!diuréticos!observamos!si!ha!habido,!por!ejemplo:!
incremento!o!disminución!de!K+!en!el!plasma,!acidosis,!alcalosis,!etc.!!
!
Por!tanto,!las!funciones!renales!principales!son:!
!

•! Excreción!de!toxinas.!
•! Mantenimiento!de!la!homeostasis!de!electrolitos!(Na+,!K+,!ClA).!
•! Regulación!del!equilibrio!acidoAbase.!
!
En# la# imagen# de# arriba# tenemos# reflejados# los# distintos# fármacos# y# la# zona# en# la# que# están#
actuando#(se!explica!detalladamente!más!adelante).!Por!ejemplo:!

•! los!inhibidores!de!la!anhidrasa!carbónica!actúan!a!nivel!de!túbulo!proximal;!
•! los!diuréticos!del!asa!actúan!a!nivel!del!asa!de!Henle;!
•! las!tiazidas!a!nivel!del!túbulo!distal;!y!
•! !los!ahorradores!de!K+!en!el!túbulo!colector.!!
!
(Posible#pregunta#de#examen#tipo#test,#de#ahí#que#se#repita#tantas#veces#a#lo#largo#del#tema)#
Además#se#observan#las#características#que#fisiológicamente#ocurren#en#esos#puntos.# #
#
#
#

3!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

2.!Recuerdo!fisiológico!(NADA!solo!imagen!final):!!
Es! importante! que! conozcamos! los! procesos! que! tienen! lugar! en! la! nefrona.! De! esta! manera!
sabremos!por!qué!unos!tienen!una!eficacia!diurética!importante!y!otros!relativa.!
!
Cada!segmento!de!la!nefrona!posee!en!su!epitelio!mecanismos!especializados!en!el!transporte!
de! determinados! iones;! por! lo! tanto,! la! acción! del! diurético! en! un! segmento! determinado!
provocará!un!patrón!característico!de!eliminación!de!agua!y!electrólitos.!Y,!viceversa,!a!partir!
de! un! patrón! de! eliminación! iónica! se! puede! deducir,! al! menos! de! manera! aproximada,! el!
segmento!donde!el!diurético!actúa.!!
Por! consiguiente,! la! comprensión! de! la! acción! fisiológica! de! los! diuréticos! exige! el!
conocimiento!de!las!funciones!específicas!de!cada!segmento!tubular!
!
1)! !Glomérulo:!!
!
En!el!glomérulo!se!produce!la!filtración!glomerular.!!
!
Casi! todos! los! componentes! del! plasma! son! filtrados! al! interior! de! la! nefrona,! excepto! las!
proteínas!plasmáticas!o!moléculas!de!alto!peso!molecular.!!
Los!diuréticos!osmóticos!también!son!filtrados,!son!diuréticos!de!poca!potencia,!al!igual!que!
los!inhibidores!de!Anhidrasa!carbónica.!
!
Esto!nos!da!una!idea!de!que!del!100%!del!volumen!que!se!filtra!lo!se!queda!es!un!1!o!2%!(De!
180!litros!de!plasma!nos!quedamos!con!1!–!1,5!litros!de!orina).!
La! función! de! la! nefrona! variará! dependiendo! de! la! zona! donde! nos! encontremos.! Hay! una!
serie!de!transportadores!en!cada!zona,!la!mayoría!son!cotransportadores!y!mueven!un!ión!al!
mismo! tiempo! que! mueven! otro! en! la! misma! dirección! (coRtransporte)! o! dirección! opuesta!
(contraRtransporte).!!!
Cuando! pasamos! al! túbulo! contorneado! proximal! seguimos! teniendo! filtración! como! en! el!
glomérulo.!!
!

*A$tener$en$cuenta:$¿Cuándo$empieza$a$producirse$una$reabsorción$de$sodio$importante?:#
Justo#una#vez#se#pasa#el#asa#de#Henle,#en#concreto#en#la#parte$distal$del$asa$de$Henle.#
Las# modificaciones# en# la# osmolaridad# del# líquido# que# recorre# el# asa# de# Henle# están#
condicionadas#por:##
a)#La#disposición#estructural#del#asa#en#forma#de#horquilla,#así#como#de#los#vasa#recta#que#la#
acompañan.#

b)# La# diferente# capacidad# de# transporte# de# ambas# ramas:# mientras# la# descendente# es#
permeable$al$agua#y#carece$de$sistemas$de$transporte$activo,#la#ascendente$es#impermeable$
al#agua#y#reabsorbe$cloro$y$sodio$por$transporte$activo#(25#%#del#sodio#filtrado).##
Como# consecuencia,# el# asa# actúa# como# un# sistema# multiplicador# contracorriente# y# los# vasa#
recta#que#la#acompañan#se#comportan#como#un#sistema#de#intercambio#contracorriente.#

4!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

En#estas#condiciones,#el#líquido#que#abandona#el#túbulo#contorneado#proximal#y#penetra#en#la#
rama#descendente#va#perdiendo#agua,#porque#ésta#sale#a#favor#del#gradiente#osmótico#que#va#
encontrando#en#su#recorrido#hacia#la#médula;#la#orina#se#hace#hipertónica.#
En#la#rama#ascendente#se#distinguen#dos#segmentos:#el#medular,#de#células#epiteliales#cúbicas,#
y# el# cortical,# de# células# aplanadas# que# funcionalmente# es# asociable# a# la# primera# porción# del#
túbulo# contorneado# distal.# En# su# paso# por# ambos# segmentos,# el# cloro# y# sodio# son# extraídos#
activamente# sin# ser# acompañados# por# el# agua,# por# lo# que# la# orina# se# va# haciendo#
progresivamente# hipotónica,# y# es# así# como# alcanza# el# túbulo# contorneado# distal.# Por# ello,# a#
estos#segmentos#se#los#denomina#diluyentes.#
En#definitiva,#esto#implica#que#cualquier#cosa#que#hagamos#en#el#TCP,#al#llegar#al#asa#de#Henle#
se#producirá#una#reabsorción#muy#importante#de#Na+,#y#se#va#a#neutralizar.#
Por#ejemplo:##
!! Los#inhibidores$de$la$anhidrasa$carbónica,#que#actúan#a#nivel#del#túbulo$contorneado$
proximal,#van#a#ver#neutralizado#su#efecto#diurético#al#pasar#el#Na+#por#el#asa#de#Henle.##
#
!! Sin#embargo,#la$eficacia$diurética$de$los$diuréticos$del$asa$es$máxima,$puesto#que#se#
bloquea#el#transportador#en#el#que#ocurre#mayor#reabsorción#de#Na+.#
!
(Ahora#hablamos#de#lo#que#ocurre#en#cada#tramo#de#la#nefrona,#aquí#lo#entenderéis#mejor.)#
!

2)! Túbulo!proximal:!
!
En!el!túbulo!proximal!se!produce:!!
!

!! La!reabsorción!del!60R70%!de!Na+,!agua,!glucosa!y!aminoácidos.!!
!

!! Además!se!reabsorbe!ClR!y!HCO3R!mediante!la!Anhidrasa!carbónica.!
!

!! También!se!secretan!ácidos!y!bases!orgánicas.!
!
El!resto!del!filtrado!(30R40%),!tras!las!reabsorciones!y!secreciones,!queda!isotónico!respecto!al!
plasma.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

5!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

3)! Asa!de!Henle:!
!
En!el!asa!de!Henle!tenemos!dos!partes!principales:!!
!

•! Rama! descendente:! Esta! porción! es! muy! permeable! al! agua,! de! modo! que! aquí! se!
reabsorbe!agua!con!gran!rapidez.!!
!El!filtrado!queda!como!líquido!hipertónico!respecto!al!plasma.!
!

•! Rama!ascendente:!Tanto!en!la!rama!delgada!como!gruesa!la!permeabilidad!al!agua!es!
casi! nula,! pero! en! ellas! se! produce! la! reabsorción! activa! del! 20R30%! de! Na+,! K+! ! y! ClR!
principalmente.!!
Después!de!esto!el!filtrado!queda!como!líquido!hipotónico!respecto!al!plasma.!!
!
En!la!rama!ascendente!gruesa!es!donde!actúan!los!diuréticos!del!asa!que!bloquean!el!
transportador!Na+RClRRK+,!son!los!diuréticos!más!potentes.!
!
#
*Aclarando$ conceptos$ (lo# pongo# para# recordar,# no# tenéis# que# aprender# la#
definición):$
"! Osmolaridad:#Concentración#de#partículas#osmóticamente#activas#por#un#litro#
de#solución.#
"! Hipertónico:# que# tiene# una# concentración# de# soluto# mayor# que# otra# solución,#
ejerciendo,#por#tanto,#una#mayor#presión#osmótica.#
"! Hipotónico:# que# tiene# una# concentración# de# soluto# menor# que# otra# solución,#
ejerciendo,#por#tanto,#una#menor#presión#osmótica.#
!
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!
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!
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6!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

!
4)! Túbulo!distal:!
!
Este!segmento!es!poco!permeable!al!agua,!pero!se!produce:!
!

!! La!reabsorción!de!iones!como!Na+!y!ClR.!
!

!! Además!se!produce!la!secreción!de!K+!e!H+.!!
!

!! En!esta!parte!hay!una!regulación!de!la!excreción!de!Ca2+.!!
!
En!este!segmento!actúan!las!tiazidas,!inhibiendo!el!coRtransportador!Na+!/!ClR.!!
!
!
!!!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
5)! Túbulo!colector:!
!
!! La! permeabilidad! al! agua,! en! esta! porción,! depende! de! la!ADH.! A! mayor! ADH! mayor!
reabsorción.!
!

!! La!reabsorción!de!Na+!y!excreción!de!K+!e!H+!está!controlada!por!la!aldosterona.!!
!

!! La!reabsorción!de!urea!también!tiene!lugar!en!esta!porción.!

!
A!este!nivel!actúan!los!fármacos!ahorradores!de!K+,!estos!fármacos!puede!ser:!
!

•! Antagonistas!de!la!aldosterona:!ahorradores!directos,!espironolactona.!
•! Bloqueantes!de!los!canales!de!Na+:!ahorradores!indirectos,!Amilorid.!!
!
Como!se!produce!la!reabsorción!de!iones!el!filtrado!queda!aún!más!hipotónico.!
!

7!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

Comenta!la!imagen!
!
!
3.!INHIBIDORES!DE!LA!ANHIDRASA!CARBÓNICA:!acetazolamida.!
!
•! Ejercen!su!acción!a!nivel!del!túbulo!contorneado!proximal.!
•! La! anhidrasa! carbónica! ! juega! un! papel! importante! en! la! reabsorción! de! HCO3R.! Esto#
ocurre#en#el#túbulo#proximal.##
•! Prácticamente! no! tienen! efecto! diurético.! Se! administran! fundamentalmente! para!
reducir!la!presión!intraocular!(glaucoma).!
•! Después!viene!el!asa!de!Henle!y!esta!es!la!razón!por!la!que!el!efecto!de!este!tipo!de!
fármacos!es!neutralizado.!
!
Revisión!fisiológica:!(poco)!

En!el!túbulo!proximal!se!produce!reabsorción!de!HCO3A!gracias!a!la!anhidrasa!carbónica!(CA).!
Inicialmente!el!HCO3R!está!como!un!ión!con!lo!cual!no!puede!pasar!a!la!célula!epitelial,!necesita!
estar!como!CO2.!!
La!anhidrasa!carbónica!se!encuentra!en!la!luz!del!túbulo!proximal!pero!también!se!encuentra!
en!el!interior!de!la!célula,!es!una!enzima!que!descompone!el!acido!carbónico!(H2CO3)!en!H2O!y!
CO2.!!

Gracias!a!la!anhidrasa!carbónica!el!HCO3R!que!se!encuentra!en!la!luz!pasará!a!!CO2,!el!cual!es!un!
gas!liposoluble!que!no!tiene!ningún!problema!en!difundir!al!interior!de!la!célula.!

8!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

Una! vez! dentro! de! la! célula,! la! anhidrasa! carbónica! funciona! en! sentido! inverso:! coge! CO2! y!
agua,!y!forma!ácido!carbónico!(H2CO3R).!
El!acido!carbónico!en!función!del!pH!estará!disociado!como!protones!(H+)!y!bicarbonato.!Este!
bicarbonato! utilizará! un! transportador! para! pasar! al! intersticio! y! después! a! sangre!
(reabsorción).!!!
La!reabsorción!de!bicarbonato!(HCO3R)!!lleva!adjunta!una!reabsorción!de!Na+!(en!el!momento!
en!que!los!protones!pasan!de!la!célula!a!la!luz!del!túbulo!proximal!se!reabsorbe!Na+),!el!cual!ha!
entrado!desde!el!otro!lado!por!la!bomba!Na+/K+!ATPasa.!
También!se!produce!una!reabsorción!de!ClR!para!contrarrestar!potenciales.!
!
De! esta! manera! gracias! a! la! anhidrasa! carbónica! vemos! como! se! reabsorbe! HCO3R,! pero!
también!!Na+!y!ClR.!!
La!reabsorción!de!HCO3R! lleva!consigo!una!bajada!del!pH!luminal,!es!decir,!se!acidifica!el!pH!de!
la!orina.!
Esto!ocurre!en!condiciones!fisiológicas!en!los!que!la!anhidrasa!carbónica!está!funcionando.!!
!
!
!
!
!

!
!
!
!
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!
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!
!
!
!
Si!bloqueamos!a!la!anhidrasa!carbónica!obtendremos!el!efecto!opuesto.!
!
!
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9!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

Efectos!farmacológicos:!
!
El!bloqueo!de!la!anhidrasa!carbónica:!
!

•! Reduce!la!reabsorción!de!Na+=!aumenta!la!diuresis:!La!reabsorción!de!Na+!va!asociada!a!
la!reabsorción!de!agua,!por!ello!si!bloqueamos!la!reabsorción!de!Na+!tendremos!más!agua!
en!el!túbulo!proximal!y!producirá!diuresis.!!
!

!! Si! disminuye! la! reabsorción! de! Na+! significa! que! llega! más! cantidad! de! Na+! al!
túbulo!colector.!!A!nivel!del!túbulo!colector!el!Na+!es!intercambiado!por!K+!por!
lo! que,! siempre! que! tengamos! aumentados! los! niveles! de! sodio! en! orina!
tendremos!secreción!de!K+!(hipopotasemia).!
!
•! Reduce!la!reabsorción!de!HCO3A=!aumento!de!pH!orina.!!Este!aumento!del!pH!de!la!orina!
origina:!
!

!! Acidosis!metabólica:!obtendremos!una!orina!más!alcalina!(↑pH!orina)!y!una!
sangre!más!ácida.!!
!

!! Litiasis!renal:!También!se!pueden!producir!piedras!en!el!riñón!más!fácilmente!
porque! las! sales! de! calcio! son! más! insolubles! a! pH! básico! y! es! más! fácil! que!
precipiten.!!
!

!! Hiperamonemia:! a! un! pH! más! básico! el! ion! amonio! (NH4+)! se! encuentra! en!
forma! de! amoníaco,! y! se! reabsorberá! amoníaco! (NH3)! produciendo!!
hiperamonemia,!porque!el!amoníaco!sí!que!puede!difundir!hacia!la!sangre.!
!
La! eficacia! diurética! es! limitada! por! la! acción! del! asa! de! Henle.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Es! decir,! estos! fármacos! actúan! disminuyendo! la! reabsorción! en! el! túbulo! proximal.! Pero! la!
reabsorción!no!solo!ocurre!en!este!sitio!de!la!nefrona,!sino!que!a!lo!largo!del!resto!de!nefrona!
también!se!va!a!producir!reabsorción!y!donde!mayor!es!la!reabsorción!es!en!el!asa!de!Henle,!
de!forma!que!compensa.!!!
Por!eso!estos!fármacos!no!bajan!mucho!la!volemia!y!no!suelen!utilizarse!en!hipertensión!o!en!
insuficiencia!cardiaca!(tiazidas,!diuréticos!del!asa).!
!
Al!final!tendremos!poco!Na+!en!el!túbulo!colector!por!lo!que!pasa!en!el!asa!de!Henle.!
!
!
Efectos!adversos:!
•! Hipopotasemia,! la! acidosis! metabólica,! las! piedras! en! el! riñón! o! la! hiperamonemia.!
Son!efectos!derivados!de!su!acción.!!
!

•! Reacciones!alérgicas:!En!la!estructura!química!de!los!diuréticos!se!encuentra!el!grupo!
sulfonamida,! el! cual! también! se! utiliza! como! antibiótico,! y! hay! muchísima! gente! que!
tiene!alergia!a!!las!sulfonamidas:!reacción!de!hipersensibilidad!a!estos!diuréticos.!
!
!

10!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

Indicaciones:!
Se!utilizan!para:!

•! Glaucoma:! porque! disminuye! la! formación! del! humor! acuoso! y! con! ello! baja! la! presión!
intraocular!(PIO).!En!!la!síntesis!de!humor!participa!la!anhidrasa!carbónica!tipo!2.!!
!

•! Muchas! veces! nos! interesa! para! alcalinizar! la! orina:! a! pH! más! básicos! el! Ca2+! es! más!
insoluble! pero! en! cambio! el! ácido! úrico! se! vuelve! más! soluble.! Por! eso! muchas! veces!
alcalinizar!la!orina!nos!ayuda!a!eliminar!otro!tipo!de!sales.!
!

•! Para!neutralizar!la!alcalosis!metabólica:!dado!que!este!fármaco!produce!acidosis.!
!
Como! su! eficacia! diurética! real! es! muy! relativa! por! aquello! de! que! luego! es! neutralizado! su!
efecto,!no!es!un!fármaco!de!elección!para!modificar!el!edema!en!la!insuficiencia!cardíaca,!ni!
bajar!la!volemia!en!la!hipertensión!arterial,!etc.!!
Como! hemos! dicho! anteriormente,! estos! fármacos! no! actúan! sobre! fenómenos! vasculares!
para!bajar!volemia.!
!
4.!DIURÉTICOS!DEL!ASA:!Furosemida,!ácido!etacrínico.!
!
•! Son!los!de!mayor!eficiencia!diurética.!!
•! Son!los!que!realmente!sí!que!bajan!volemia.!
•! !Y!son!los!utilizados!en!hipertensión!junto!con!las!tiazidas.!!
•! Actúan!en!el!llamado!“segmento!impermeable!al!agua!o!diluyente”!del!asa!de!Henle,!
es!decir,!en!la!rama!ascendente!(parte$más$distal).!!
!
Revisión!fisiológica!(poco):!
!
La!reabsorción!de!Na+!desde!el!túbulo!a!la!célula!epitelial!está!mediada!por!el!coRtransportador!
Na+/K+/2ClR!(coge!sodio!de!orina!y!mediante!su!acoplamiento!a!una!ATPasa!lo!pasa!a!sangre).!
Una!vez!que!pasa!el!Na+!hay!una!ATPasa!que!pasa!Na+!al!líquido!intersticial!y!a!la!sangre!y!que!
introduce!K+!a!la!célula.!!
Cuando!funciona!la!ATPasa!se!está!incrementando!K+!en!el!interior!de!la!célula!epitelial.!Este!K+!
tiende!a!difundir!por!sus!canales!creando!un!potencial!de!membrana!que!fuerza!la!reabsorción!
de!cationes!divalentes!(Mg+2,!Ca+2).!
El! coRtransportador! es! esencial! para! que! se! produzca! la! reabsorción! de! Na+,! y! será! el!
transportador!que!vamos!a!bloquear!con!estos!fármacos.!
El!índice!de!excreción!de!Na+!en!esta!parte!y!por!este!mecanismo!es!de!un!25%.!Es!la!parte!de!
la!nefrona!donde!veremos!la!mayor!reabsorción!de!Na+.!!
Esto!justifica!que!sean!los!diuréticos!con!mayor!potencia!de!diuresis!cuando!bloqueamos!este!
transportador.!!
!

11!
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 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

!
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!
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!
!
Efectos!farmacológicos:!
!
Estos!fármacos!actúan!bloqueando!el!coAtransportador!Na+/K+/2ClA!de!manera!que:!
!
•! Disminuye! la! reabsorción! de! Na+,! K+! y! ClA! =! aumenta! la! diuresis:! Va! a! tener! una! alta!
eficacia!diurética!ya!que!el!índice!de!reabsorción!de!Na+!en!esta!porción!es!del!25%!(alto!
comparado!con!el!resto).!Es!la!zona!de!mayor!reabsorción!de!Na+!y!de!ClR.!
!

•! COX:!Adicionalmente!al!efecto!diurético,!estos!fármacos!también!inducen!la!expresión!
mermión
de! la! COX2:! aumenta! la! síntesis! de! prostaglandinas.! Esto! es! importante! en! sus! con
indicaciones!ya!que!se!usa!para!insuficiencia!renal!aguda!porque!mejora!mucho!el!flujo! aves

JEPENDIEN
renal.! Por! ello! también,! como! hemos! visto! en! temas! anteriores,! las! prostaglandinas!
presentan!efecto!vasodilatador!y!van!a!provocar!cierta!hipotensión!(su!efecto!es!sobre!
ción
todo!venodilatador).!!
siRECTA
•! Bajada!de!calcio!y!magnesio!a!nivel!plasmático!
•! Tolerancia!(cuanto!más!potente!más!tolerancia!y!más!rápida)!

!
Farmacocinética:!
!
•! Se!administran!vía!oral!y!presentan!buena!biodisponibilidad.!!
!

•! Se! unen! mucho! a! proteínas! plasmáticas! de! forma! que! evitan! ser! filtrados! por! el!
glomérulo.! Pero,$ entonces$ ¿cómo$ llegan$ a$ su$ lugar$ de$ acción?:! Son! secretados! en! el!
túbulo! proximal! por! un! sistema! de! transporte! de! ácidos! orgánicos,! llegando! así! a! su!

12!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!10.3! !
!

lugar! de! acción.! Este! sistema! de! transporte! es! el! mismo! que! utiliza! el! ácido! úrico,! por!
eso!muchas!veces!compite!con!la!secreción!de!ácido!úrico!produciendo!hiperuricemia.!
Interacciones:!
!
•! Los! AINEs! que! van! a! inhibir! la! COX! pueden! reducir! la! efectividad! de! estos! fármacos,!
porque! al! menos! en! este! punto,! ese! mecanismo! de! acción! que! tiene! extra! los!
diuréticos!de!asa!será!limitado!por!los!AINEs.!Limita!eficacia!por!inhibición!PGs.!
!

•! Si!existe!poco!K+!en!plasma!puede!interaccionar!con!la!digoxina:!tanto!el!K+!como!la!
digoxina! utilizan! el! mismo! transportador! cardíaco,! con! lo! cual! si! bajamos! el! K+!
potenciamos!los!efectos!de!la!digoxina.!
!

•! El!probenecid!es!un!fármaco!que!bloquea!los!transportadores!de!ácidos!orgánicos!del!
túbulo! proximal! (mismo! transportador! que! utiliza! el! ácido! úrico! para! pasar! a! orina).####
Si! bloqueamos! los! transportadores! de! ácidos! orgánicos! podemos! producir!
hiperuricemia,!además!de!una!reducción!del!efecto!de!estos!diuréticos!(diuréticos!del!
Asa)!que!utilizaban!este!transportador!para!llegar!a!la!célula.!!
!
Curiosidad:# La# penicilina# también# utiliza# este# transportador# de# ácidos# orgánicos# para#
pasar# a# orina# (vía# de# excreción).# De# modo# que# se# puede# administrar# penicilina#
combinada# con# probenecid# para# inhibir# dicho# transportador# y# que# la# penicilina#
permaneza#más#tiempo#en#el#organismo.#
#
Indicaciones:!
!
•! En!situaciones!de!hiperpotasemia!pueden!bajar!el!K+.!
!

•! Cuando! hay! sobredosis! de! aniones:! son! útiles! para! combatir! la! toxicidad! de! aniones!
(bromuro,! fluoruro! y! yoduro),! los! cuales! son! reabsorbidos! normalmente! en! la! rama!
ascendente! del! asa! de! Henle.! ! Con! estos! fármacos! tendremos! mayor! reabsorción! de!
cationes,!además!se!formarán!sales!y!se!facilita!la!eliminación.!
!

•! En! insuficiencia! renal! aguda,! porque! mejora! el! flujo! renal! al! aumentar! la! síntesis! de!
prostaglandinas!(efecto!venodilatador).!
!

•! En!insuficiencia!cardiaca!(normalmente!congestiva)!o!cualquier!proceso!en!el!que!haya!un!
edema!pulmonar.!!
!

•! Se! puede! administrar! también! en! hipertensión,! aunque! para! la! hipertensión! se! utilizan!
más!las!tiazidas.!Se!ha!comprobado!que!funcionan!mejor.!
!
Efectos!adversos!:!
!
•! OJO! Alcalosis! metabólica! hipokalémica:! Como! hemos! comentado! anteriormente,! va! a!
llegar!una!mayor!concentración!de!Na+!al!túbulo!colector.!
En! el! túbulo! colector! se! reabsorbe! Na+! y! esta! reabsorción! de! Na+! va! acoplada! a! una!
secreción!de!K+!y!de!H+,!de!manera!que!aumentará!la!secreción!de!K+!y!de!H+.!Por!ello!se!
tendrá!alcalosis!metabólica!hipokalémica.!!

13!
!
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!

nuños
Con! los! diuréticos! anteriores! (Inhibidores! de! la! Anhidrasa! Carbónica)! no! se! produce!
alcalosis!porque!está!controlado!por!la!anhidrasa!carbónica!y!porque!ocurre!en!el!túbulo!
colector.!!
!

•! Hipovolemia:! Al! tener! eficacia! diurética! bajarán! la! volemia.! Esta! hipovolemia! provoca!
una! reabsorción! de! ácido! úrico! en! el! túbulo! proximal! (hiperuricemia).! También! se!
produce! hiperuricemia! porque! estos! fármacos! compiten! con! los! transportadores! de!
ácido!úrico!(Transportadores#de#ácidos#orgánicos)!por!su!secreción.!
•! Hiponatremia!
•! Disminuye! la! reabsorción! de! cationes! (Mg+2y! Ca+2):! de! manera! que! se! puede! producir!
una!reducción!en!sangre!de:!
!

•! Magnesio:!hipomagnesemia.!Esto!se!produce!si!el!uso!es!muy!prolongado.!
!

•! Calcio:!hipercalciuria.!Raramente!veremos!hipocalcemia!ya!que!el!calcio!está!
muy!regulado!en!nuestro!organismo!gracias!a!la!Vitamina!D!y!la!parathormona!
(PTH).!!Solo!veremos!mucho!calcio!en!la!orina!al!disminuir!la!reabsorción.!!
#
•! Ototoxicidad:!toxicidad!en!el!oído.!No!tiene!nada!que!ver!con!el!mecanismo!de!acción,!
sino!con!la!estructura!de!la!molécula!que!tiene!afinidad!por!células!del!oído.!Nunca! se!
deben!combinar!dos!fármacos!ototóxicos,!ya!que!puede!producirse!sordera.!
Por!ejemplo:!los!aminoglucosidos!también!son!ototóxicos.!!
!

•! Reacciones! alérgicas:! producidas! por! su! estructura! química,! ya! que! presentan! grupo!
sulfonamida.!Ocurre!en!muchos!diuréticos,!MUY!COMÚN.!!
!
!
5.!TIACIDAS:!
!
•! Ejercen!su!acción!en!el!túbulo!contorneado!distal.!
•! En! potencia! tienen! una! eficacia! diurética! mediaAalta,! son! los! que! siguen! a! los!
diuréticos!del!asa!!!.!
!
Revisión!fisiológica:!(poco)!
!
El! Na+! gracias! al! transportador! Na+/ClR! pasa! al! interior! de! la! célula! tubular! y! posteriormente,!
por!la!bomba!Na+/K+! es!reabsorbido!a!la!sangre.!También!se!reabsorbe!ClR!.!Hay!un!control!del!
Ca2+!por!medio!de!la!PTH.!!!
El!índice!de!excreción!de!Na+!en!esta!zona!es!del!5A10%!(no!son!efectos!exactos,!ya!que!como!
hemos!comentado!anteriormente!todo!es!regulado!a!nivel!del!túbulo!colector),!no!tiene!tanta!
eficacia! como! los! diuréticos! del! asa! (20R25%),! pero! también! se! usa! para! bajar! la! volemia.!
Tienen#una#eficacia#diurética#mediaValta.#
!
También!hay!una!secreción!de!K+!y!de!H+.!
Los!tiazidas!ejercen!su!acción!bloqueando!el!transportador!Na+/ClR.!!
#

14!
!
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!
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!
!
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!
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!
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Efectos!farmacológicos:!!
!
•! Bloqueo! del! transportador! Na+/ClA=! se! inhibe! la! reabsorción! de! Na+! incrementándose! la!
diuresis,!no!tanto!como!con!los!otros!fármacos!pero!sí!la!suficiente!como!para!conseguir!
hipovolemia,!de!ahí!que!se!utilice!en!hipertensión,!insuficiencia!cardiaca,!etc.!
!

•! Algunos!tiazidas!bloquean!la!anhidrasa!carbónica,!pero!es!un!efecto!mínimo!comparado!
con!el!efecto!principal!que!es!el!bloqueo!del!transportador!Na+/ClR.!
!

•! Tienen!cierto!efecto!sobre!las!Prostaglandinas!renales! #!básicas!para!mantener!el!flujo!
renal:! Inducen! la! COX,! es! decir,! actúan! sobre! la! COX! estimulándola,! por! lo! que! al!
administrarlos! junto! con! AINES! (que! inhiben! la! COX)! estos! le! restan! acción! a! los!
antidiuréticos:!no!habrá!tanta!vasodilatación,!su!efecto!de!disminuir!la!presión!arterial!se!
verá!reducido!y!por!ende,!disminuirá!su!efecto!antidiurético.!Muy!similar!a!los!diuréticos!
del!asa.!!
!
Efectos!adversos:!
!
•! Alcalosis! metabólica! hipokalémica:! mismo! mecanismo! que! siempre:! porque! llega! más!
Na+!al!túbulo!colector.!
!

•! Hipocalciuria!o!hipercalcemia:!(a#este#nivel#hay#control#de#la#PTH).!Cuando!se!bloquea!el!
transportador! Na+/ClR,! y! descienden! los! niveles! de! Na+! en! la! célula! epitelial,! la! PTH!
estimula! la! entrada! de! calcio,! y! este! calcio! es! reabsorbido,! disminuyendo! los! niveles! de!
calcio!en!orina.!Efecto!opuesto!a!diuréticos!del!asa.!
•! Hiperuricemia:!este!fármaco!al!ser!secretado!por!el!mismo!transportador!que!ácido!úrico!
puede! competir! con! éste! y! aumentar! sus! niveles! en! sangre,! al! igual! que! ocurría! con! los!
diuréticos!del!asa.!

15!
!
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!

•! Hiponatremia:!este!fármaco!provoca!hipovolemia,!y!siempre!que!tenemos!hipovolemia!se!
induce!la!secreción!de!ADH.!El!efecto!antidiurético!de!la!ADH!provocara!una!dilución!de!
los!electrolitos!en!sangre.!También#puede#ocurrir#en#el#resto#de#fármacos.!
!

•! Disminuye! la! tolerancia! a! la! glucosa! con! la! consecuente! hiperglucemia:! no! se! sabe!
exactamente!por!qué.!!
!

•! Hiperlipidemia!en!uso!crónico:!tampoco!se!conoce!muy!bien!por!qué.!!
!

•! Reacciones!alérgicas:!grupo!sulfonamida.!
!
Farmacocinética:!
Eliminación!por!el!sistema!de!transporte!de!ácidos!orgánicos.!
!
Indicaciones:!
!

•! Hipertensión:!son!los!más!utilizados!en!hipertensión!debido!a!que!disminuyen!la!volemia,!
pero!no!de!manera!tan!brusca!como!lo!hacen!los!diuréticos!del!asa.!
!

•! Insuficiencia!cardiaca.!(Según#el#nivel#de#insuficiencia#cardíaca).!
!

•! Nefrolitiasis! debida! a! hipercalciuria:! debido! a! que! producen! hipocalciuria! se! pueden!

utilizar!para!el!tratamiento!de!esta!patología.!
!

•! Diabetes!insípida!nefrogénica.!
!
6.!DIURÉTICOS!AHORRADORES!DE!POTASIO!(K+):!
!

•! Ejercen!su!acción!a!nivel!del!túbulo!colector.!
•! Son!los!!únicos!que!no!van!a!producir!hipopotasemia.!
•! Producen! hiperpotasemia.! Este! grupo! de! fármacos! no! tendría! interacción! con! la!
digoxina.!
!
Revisión!fisiológica:!(poco)!
La!reabsorción!de!Na+!tiene!lugar!por!medio!de!un!canal!que!está!regulado!por!la!aldosterona,!
de!forma!que!una!vez!que!actúa!la!aldosterona!se!produce!el!paso!de!Na+!de!la!luz!del!túbulo!a!
la!célula!epitelial!tubular,!y!de!la!célula!al!intersticio!por!medio!de!la!bomba!Na+/K+!ATPasa!que!
también!está!regulada!por!la!aldosterona.!
Esto!genera!una!diferencia!de!potencial!que!obliga!a!que!se!secreten!iones!ClR!e!hidrogeniones!
(H+).!
Adicionalmente!el!K+!pasa!del!intersticio!a!la!célula!por!la!bomba!Na+/K+!ATPasa!y!de!la!célula!a!
la!luz!tubular!por!medio!de!sus!canales.!!
De!esta!forma!se!produce!una!reabsorción!de!Na+!acoplada!a!la!salida!de!K+.!Este!es!el!motivo!
por!el!que!con!el!resto!de!diuréticos!ocurría!una!hipopotasemia.!!

Por!eso!decimos!que!en!túbulo!colector!la!reabsorción!de!Na+!va!ligada!a!secreción!de!K+,!de!ClR!
y!de!H+.!

16!
!
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Aquí!el!índice!de!excreción!de!Na+!es!del!2A5%!(inferior#a#las#tiazidas=#5V10%),#esto!es!lo!que!
comentábamos!anteriormente!también!que!se!compensaba!un!poco!el!efecto!diurético.!!
Estos!fármacos!actuarán!de!dos!maneras!!!!:!!
!

•! Bloqueando! directamente! el! receptor! de! la! aldosterona:! espironolactona,! eplerenona!

(antagonistas#de#aldosterona).#!
!

•! Directamente!inhibiendo!el!canal!de!Na+.!
!

*A#tener#en#cuenta:#La#aldosterona#es#un#esteroide#que#actúa#en#el#núcleo#celular#modificando#
la# transcripción# génica# y# generando# un# pool# de# proteínas# adecuadas.# El# efecto# de# los#
antagonistas#de#la#aldosterona#tarda#como#mínimo#dos#días#en#manifestarse,#porque#hasta#que#
no#se#agota#ese#pool#de#proteínas#no#habrá#efecto.#
!
Efectos!farmacológicos:!
•! Antagonismo!directo!sobre!receptor!de!aldosterona:!espironolactona,!,!eplerenona.!
!

•! Inhibición!del!canal!de!Na+:!amilorida,!Triamtereno.!
!
Efectos!adversos:!
•! Eliminación!de!Na+!y!agua:!al!bloquear!su!reabsorción.!
!

•! Hiperpotasemia:!se!boquea!secreción!de!potasio!e!hidrogeniones!debido!al!bloqueo!de!la!
reabsorción!de!Na+.!!
!

•! OJO! Acidosis! metabólica! hiperclorémica:! al! bloquear! secreción! de! hidrogeniones! y!

cloruro.!
•! Ginecomastia:! esto! ocurre! con! los! diuréticos! que! actúan! específicamente! sobre! el!
receptor!de!la!aldosterona!(¡NO!LOS!QUE!ACTÚAN!SOBRE!EL!CANAL!DE!CALCIO!)!porque!

17!
!
 ei
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!
!

ave son! esteroides! y! no! son! 100%! específicos! para! la! aldosterona! y! pueden! afectar! a! otros!

my
tipos!de!hormona.!
!

•! Litiasis:! el! triamtereno,! hace! que! precipite! el! calcio! en! orina! y! esto! puede! producir!
piedras!en!el!riñón.!Puede!ser!por!el!cambio!de!pH!de!orina…!
!
Indicaciones:!
•! Cuando!hay!niveles!altos!de!aldosterona:!hiperaldosteronismo!primario!o!secundario.!!
•! Combinación!con!otros!diuréticos!
•! No!se!suelen!utilizar!ni!en!hipertensión!ni!en!insuficiencia!cardíaca.!
!
*A# tener# en# cuenta:# Se# puede# administrar# junto# con# los# anteriores# para# compensar# los#
niveles# de# potasio# y# mantener# un# equilibrio# (Los# anteriores# producían# hipopotasemia# y#
estos#hiperpotasemia)#
!
Contraindicaciones:!
!
•! Insuficiencia! renal! crónica:! todos! los! fármacos! que! producen! hiperpotasemia! están!
contraindicados!en!problemas!renales.!
!

•! Ajustar!la!dosis!en!enfermedad!hepática.!!
!

•! !No!hay!que!combinar!inhibidores!del!sistema!RAA!y!βAbloqueantes!(son#ahorradores#de#
potasio),!ya!que!se!agrava!la!hiperpotasemia!(no#se#recomienda#administrar#fármacos#que#
tienen#efectos#similares).!Los!inhibidores!del!sistema!RAA!también!disminuían!la!secreción!
de!aldosterona.!Con!βRbloqueante!un!ocurrirá!lo!mismo.!*IECA!y!ARA!II!potencia!el!efecto.!
!

•! Los! inhibidores! del! enzimáticos! (CYP3A4)! aumentan! niveles! plasmáticos! de!

spirinolactona.!!
!
7.!DIURÉTICOS!OSMÓTICOS:!manitol!(habla!poco)!
!
•! Aunque!estos!fármacos!se!vean!al!final!del!tema,!en!realidad!actúan!al!principio! #!en!
la!porción!de!la!nefrona!que!es!permeable!al!agua.!
•! Se!filtran!a!nivel!del!glomérulo!y!cambian!el!contenido!del!filtrado!(son!compuestos#
filtrados#en#el#glomérulo#que#posteriormente#no#se#pueden#reabsorber#y#además#tienen#
efecto#osmótico#Vcapacidad#de#captar#aguaV).!
!
Efectos!farmacológicos:!
Pasan! a! la! nefrona! por! filtración! (no! son! reabsorbidos! ni! secretados)! y! ejercen! una! presión!
osmótica!que!reduce!la!reabsorción!de!Na+,!lo!cual!arrastrará!agua!provocando!diuresis.!
!
Reacciones!adversas:!
•! Hipernatremia!e!hiperpotasemia:!porque!concentran!electrolitos!en!plasma!al!eliminar!el!
agua.!
•! Deshidratación:!al!quitar!agua!al!plasma.!

18!
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!

Farmacocinética:!
!
Se!utilizan!a!nivel!hospitalario!vía!IV.!!
No!son!metabolizados!y!pasan!a!la!nefrona!por!filtración.!!
!
Indicaciones:!
!

•! Se!utilizan!para!aumentar!el!volumen!de!orina.!
!

•! Reducir!la!presión!intracraneal.!
!

•! Reduce!la!presión!intraocular!(PIO)!al!reducir!la!formación!de!humor!acuoso.!
!
A! continuación! tenemos! información! adicional.! Es! un! resumen! de! lo! comentado! con! los!
puntos!más!importantes!(No#le#dio#importancia,#solo#habla#de#la#primera#imagen):!
!
CAMBIOS!EN!LOS!PATRONES!DE!ELECTROLITOS!DE!LA!ORINA!Y!EL!PH!DEL!CUERPO!EN:!
!

RESPUESTA!A!FÁRMACOS!DIURÉTICOS!
!
Recordar!que:!
Los! fármacos! diuréticos! más! potentes! son! los! diuréticos! del! asa,! seguidos! de! las! tiazidas! y!
luego!tanto!los!ahorradores!de!potasio!como!los!inhibidores!de!la!anhidrasa!carbónica!tienen!
poca!acción.!!
!
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Lo!siguiente!es!
un! resumen!
por! si! alguien!
quiere!leerlo:!
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19!
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20!
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Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

10#(IV)# FARMACOLOGÍA#DE#LA#HIPERTENSIÓN#
ARTERIAL#
4/11/2014# Doctora#Martínez# Impar#Cuenca# Farmacología#
#

ÍNDICE#DEL#TEMA:#
1.! Fármacos*que*disminuyen*la*PA*
1.1! diuréticos**
1.2! Antagonistas*BC*adrenérgicos**
1.3! Fármacos*que*bloquean*el*sistema*renina*–*angiotensina*
1.4! Bloqueantes*de*calcio*
1.5! Otros*vasodilatadores*
1.6! Fármacos*simpático*–*líticos*
2.! Guía*americana*contra*la*HTA*
*

Holis& amores& míos,& os& comunico& que& esta& parte& del& tema& está& dada& en& 15& /& 20& min& aprox,&
porque& los& fármacos& que& vamos& a& ver& a& continuación& ya& se& han& dado& en& otros& apartados& del&
infinito&tema&10.&Hay&muchas&diapos&que&ni&siquiera&ha&leído.&Os&lo&dejo&todo.&Besis&

1.! FÁRMACOS#QUE#DISMINUYEN#LA#PRESIÓN#ARTERIAL#*

De*todo*lo*que*vimos*de*patologías*cardiacas*y*fármacos*para*dichas*patologías*del*tema*10*
nos* faltaba* por* ver* la* hipertensión* arterial.* Pero* en* el* punto* donde* estamos* veréis* que*
prácticamente* ya* hemos* visto* todo* el* grupo* de* fármacos* que* nos* sirven* para* tratar* la*
hipertensión*arterial*en*los*temas*anteriores.**

La*hipertensión*arterial*es*una*enfermedad*crónica*con*incidencia*muy*alta,*principalmente*en*
personas*mayores*y*el*grupo*de*fármacos*que*se*usan*para*tratarla*son*de*uso*frecuente.*

El*objetivo*de*todos*estos*fármacos*por*regla*general*va*a*ser:**

•! La#disminución#del#gasto#cardiaco.##!#A#nivel#CARDIACO#

•! La#disminución#de#resistencias#periféricas.#!#A#nivel#de#los#VASOS#

Con*estas*dos*acciones*vamos*a*conseguir*bajar*la*presión*arterial.**

! 1!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

•! Diuréticos,*que*al*disminuir*la*volemia,*disminuyen*las*resistencias*periféricas.*

•! Bloqueantes#beta#adrenérgicos:*actúan*disminuyendo*el*Gc.*

•! Inhibidores#del#sistema#renina#/#angiotensina#/#aldosterona*:*disminuyen*la*cantidad*
de*angiotensina,*de*modo*que*se*produce*una*menor*vasoconstricción*y*cierto*efecto*
diurético*(que*también*ayudaría*a*disminuir*las*resistencias*periféricas)*

•! Antagonista#del#calcio*,*que*pueden*actuar*tanto*a*nivel*cardiaco*(↓*Gc)*como*a*nivel*
vascular*(↓*Resistencias*periféricas)*

•! Bloqueante#alfa:*produce*vasodilatación*y*disminuye*las*resistencias.*

•! Vasodilatadores,*disminuye*las*resistencias.*

•! Simpaticolíticos#de#acción#central,*son*fármacos*de*cuarta*o*quinta*elección*,*cuando*
está*muy*descompensada*la*HTA*y*no*se*puede*controlar*con*ninguno*de*los*fármacos*
anteriores.* Se* trata* de* fármacos* que* disminuyen* el* tono* simpático,* la* producción* de*
catecolaminas*y*por*tanto*la*PA.*

Como* vemos* en* la* figura,* podemos* utilizar* diferentes* grupos* de* fármacos* para* tratar* la*
hipertensión* arterial.* Los* fármacos* de* elección* están* puestos* por* orden* de* elección* en* la*
imagen*de*arriba:*diuréticos*e*inhibidores*del*sistema*reninaCangiotensina*en*prioridad.*

1.1!Diuréticos:*(tiazidas,*diuréticos*del*asa,*ahorradores*de*K+)*

Los*diuréticos*van*a*ser*los*fármacos*de*elección,*generalmente*para*tratar*una*hipertensión*
arterial* que* nos* sea* muy* severa.* Con* éstos* bajaremos* la* volemia* y* disminuiremos* las*
resistencias*periféricas,*consiguiendo*así*bajar*la*presión*arterial.*

Facilitan* la* pérdida* de* sal* y* agua,* por* tanto,* disminuyen* la* volemia* y* con* ello* :* ↓* Gc* y* la*
resistencia.**

Recordemos* que* entre* todos* los* diuréticos* que* existen,* los* de* mayor* eficacia* diurética*
(válgame*la*redundancia),*eran*los**diuréticos*del*asa.*No*obstante,*mediante*ensayos*clínicos*

! 2!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

se* ha* demostrado* en* ensayos* clínicos* que* los* diuréticos* con* mayor* eficacia* para* reducir* la*
presión*arterial*son*:*las#tiazidas,#sólo*si*es*adecuada*la*función*renal.**

Los* de* menor* eficacia* son* los* ahorradores* de* K+.* Pero* asociados* a* tiazidas* podríamos*
conseguir*una*mayor*eficacia,*reduciendo*las*dosis.*

Puesto* que* unos* producen* hiperpotasemia* y* otros* hipopotasemia,* se* ha* ha* visto* que*
juntándolos,*se*puede*bajar*la*dosis*y*sigue*siendo*efectivo.*&Es&decir,&&mediante&la&asociación&
de& ambos& diuréticos& conseguimos:& potenciar& el& efecto& diurético& y& compensar& los& efectos&
adversos&de&ambos.&&

La* finalidad* de* esta* clase* es* más* bien* saber* cuál* es* el* mecanismo* de* actuación* del* fármaco,*
más*que*qué*fármaco*se*elegiría*según*las*circunstancias*del*paciente.**

1.2!β`bloqueante:#
•! #Cardiselectivos*β1**(acebutolol)*
•! *No*cardioselectivos*(propranolol,*celiprolol,*labetol)*

El* mecanismo* de* acción* de* los* βCbloqueantes* es* que* directamente* van* a* * bajar* el* gasto*
cardiaco*y**por*tanto*la*presión*arterial.**

Además* son* capaces* de* reducir* el* eje* Renina* angiotensina,* disminuyendo* la* * liberación* de*
renina*y*por*tanto,*las*funciones*del*eje**(*vasoconstricción*y*retención*de*agua*y*sales).*

! 3!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

*
1.3!Fármacos#que#bloquean#el#sistema#renina`angiotensina:**

También*tenemos*fármacos*que*bloquean*el*sistema*reninaCangiotensina*como*los*IECA*y*los*
ARAC2.* Estos* fármacos* van* a* producir* diuresis* y* van* a* disminuir* las* resistencias* periféricas:*
producen*vasodilatación.*

**Los*nombres*de*los*fármacos*que*van*a*salir*en*el*examen*deben*estar*en*el*power.**

1.4!Bloqueante#de#canales#de#Ca2+:#

El*calcio*es*un*mensajero*de*alto*protagonismo*en*la*regulación*celular.*Existe*multiplicidad*de*
canales*de*calcio*(L,*N,*P,*Q,*T,*R),*(diferente*cinética*de*apertura/cierre* CCselectividad*de*F*y*
ciertas*toxinas)*

Para*el*tratamiento*de*la*HTA*el*que*nos*interesa*es*el***Subtipo*L*(músculo,*glía,*c.*secretoras,*
neuronas,*c.*Cromafines)*,*(formado*por*diferentes*subunidades)*

ANTAGONISTAS#DEL#CALCIO#:#

! 4!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

•! Dihidropiridonas#(nifedipino)# !#muy*selectivo*a*nivel*vascular,*vasodilatador*potente,*
con*escaso*efecto*cardiaco.#
•! Verapamilo##
•! Diltiazem#!#La*selectividad*está*más*orientada*hacia*el*corazón*que*los*vasos.#
#

De*estos*fármacos,*los*que*van*a*tener*un*fenómeno*de*“taquicardia*refleja”,*van*a*ser*los*que*
tengan*una*potente*y*selectiva*actuación*sobre*los*vasos:*#NIFEDIPINO.##

FARMACOCINÉTICA##

•! Absorción*vía*oral**
•! Fuerte*unión*a*proteínas*plasmáticas*
•! Efecto*primer*paso*hepático*
•! Eliminación*renal*
•! Efecto* potente* pero* corta* duración* (preparados* de* liberación* sostenida* * y* nuevas*
formulaciones)*

INTERACCIONES##

•! Verapamilo:** *
o! Incremeta*niveles*de*digoxina**
o! Reduce*el*efecto*de*primer*paso*del*propanolol*

No*es*aconsejable*asociación*de*betabloqueante*+*verapamilo*o*diltiazem**

EFECTOS#ADVERSOS##

•! Vasodilación*pronunciada*(nifedipino)*

(Rubor*facila,*cefaleas,*mareos,*edema*periférico,*taquicardia*refleja)*

•! Bradicardia*(verapamilo,*diltiazem)**(precaución*+*betaCbloqueantes)**
•! Esfínteres*(Estreñimiento,*reflujo*gastroesofágico)*

! 5!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

**

2.1!Bloqueantes#α#Adrenergicos#:#DOXAZOSINA*
(no#dado)#
#

•! Mecanismo*de*acción*:*Vasodilatación*–*disminuye*resistencia*periférica*
•! Otros*efectos:*beneficiosos*sobre*el*perfil*lipídico**
•! *Efectos*adversos:*excesiva*hipotensión*(cefalea,*síncope)*
*
2.2!Otros#vasodilatadores:*

Existen* otros* vasodilatadores,* como* los* nitratos,* la* hidralazina,* etc,* que* también* se* podrían*
utilizar.*

El*nitroprusiato*por*infusión*intravenosa*!*urgencias*hipertensivas.*

2.3!Fármacos#simpaticolíticos:#

Y* hay* un* grupo* de* fármacos* que* no* hemos* visto,* que* son* fármacos* que* producen* una*
disminución*del*sistema*simpático,*estos*pueden*actuar*a*nivel*central*y*a*nivel*periférico.**

Los*fármacos*que*son*simpaticolíticos*disminuyen*o*bloquean*la*acción*del*sistema*simpático,*
donde*el*neurotransmisor*va*a*ser*la*noradrenalina.*

Estos*fármacos*que*están*actualmente*en*desuso*sí*que*existen,*están*ahí,*pero*son*los*últimos*
fármacos*de*elección*que*tenemos*para*tratar*la*hipertensión.*

En*determinadas*ocasiones*cuando*en*un*paciente*no*conseguimos*un*control*arterial*con*los*
fármacos*anteriores,*se*podrían*utilizar*uno*de*éstos.*

! 6!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

La*introducción*de*nuevos*F*(agonistas*de*R*imidazólicos*tipo*I)**ha*abierto*de*nuevo*el*interés*
por*este*tipo*de*fármacos.*

•! A#nivel#central:*

Por* ejemplo,* la* clonidina,* es* un* agonista* del* receptor* alfa2,* y* lo* que* hace* es* unirse* a* un*
receptor* alfa2* presináptico,* y* eso* es* una* señal* a* la* neurona* de* que* pare* la* liberación* de*
catecolaminas.***

Este& tipo& de& receptores& presinápticos& están& implicados& en& un& tipo& de& feedback& negativo,& pues&
cuando& tenemos& elevada& concentración& de& catecolaminas& producidas& por& una& neurona,& éstas&
se&unen&a&dicho&receptor&preJsináptico&impidiendo&liberación&de&más&NT.&

Entonces* son* simpaticolíticos* porque* a* pesar* de* que* uso* un* fármaco* agonista* alfa2,* actúa* a*
nivel* presináptico,* y* esta* señal* inhibe* la* liberación* de* catecolaminas,* bajando* el* tono*
simpático*y*por*tanto*la*presión*arterial.*

•! A#nivel#periférico:*

También*podríamos*a*nivel*periférico*bloquear*la*transmisión*simpática*a*nivel*ganglionar*con*
clonidina*(que*además*también*es*un*inhibidor*ganglionar),*podremos*inhibir*la*liberación*de*
catecolaminas.**

La*guanetidina*es*un*bloqueante*ganglionar;*y*la*recerpina*produce*depleción*de*vesículas*de*
catecolaminas,*de*forma*que*la*catecolamina*si*no*está*incluida*en*su*vesícula*no*es*funcional*
y*tenemos*el*sistema*simpático*inhibido.*

Los*simpaticolíticos*no*son*fármacos*de*primera*elección*en*el*tratamiento*de*la*hipertensión*
arterial,*de*hecho*ahora*mismo*están*muy*en*desuso.*

! 7!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

*Hasta*aquí*la*parte*que*no*había*explicado*de*grupos*farmacológicos.*

3.! GUÍA#AMERICANA#PARA#TRATAR#LA#HTA*

Simplemente*como*curiosidad*vamos*a*ver*la*guía*que*utilizan*los*americanos*para*decidir*qué*
fármaco*utilizar*en*la*hipertensión,*que*sea*eficaz*y*con*menos*efectos*adversos*en*cada*tipo*
de*paciente.*

Por& ejemplo,& las& tiazidas& son& los& fármacos& de& elección& para& la& hipertensión& arterial& en& la&
mayoría&de&pacientes&sin&ninguna&complicación&adicional.&Las&tiazidas&suelen&ser&suficientes.&&

Pacientes& con& niveles& de& hipertensión& muy& altos,& o& con& otro& tipo& de& patologías& además& de& la&
hipertensión&arterial,&seguramente&van&a&necesitar&combinación&de&fármacos.&&

Si& la& presión& es& muy& alta& y& además& hay& complicaciones& siempre& van& a& necesitar& una& tiazida,&
junto& con& un& segundo& fármaco,& que& puede& ser& un& IECA,& un& bloqueante& de& canal& de& Ca2+,&
bloqueante&de&receptor&βJadrenérgico,&etc.&

! 8!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

En#esta#clasificación#se#considera:##

•! Tensión*normal*(no*hipertensión):*Sistólica*<*120*//*Diastólica*<*80.*

•! Prehipertensión:*Sistólica*120*–*139*//*Diastólica*80*–*89.*

No*se*da*medicación*pero*si*se*producen*cambios*saludables.**

•! Hipertensión*Estado*1:*Sistólica*140*–*159*//*Diastólica*90*–*99.*

•! Hipertensión*Estado*2:*Sistólica*>*160*//*Diastólica*>*100.*

"! En*estado*de*prehipertensión,*en*principio,*no*se*indica*medicación*pero*sí*que*se*le*
dan* unas* pautas* de* hábitos* saludables* a* nivel* cardiaco:* dieta,* ejercicio,* no* fumar,*
alcohol,*etc.*

"! En*hipertensión#estado#1,*se*dan*tiazidas,*y*si*no*conseguimos*controlar*la*tensión*lo*
combinamos* con* inhibidores* del* sistema* reninaCangiotensina,* IECAS,* ARAC2* y*
bloqueantes* βCadrenérgicos* y* antagonistas* de* canales* de* Ca2+.* Ahora* la* mayoría* de*
fármacos*que*se*prescriben*van*combinados.*

"! El*estado#2#de#hipertensión*arterial*seguramente*no*sea*suficiente*con*un*fármaco*o*
dos.*Aquí*la*tiazida*necesitará*un*βCbloqueante,*inhibidores*de*canales*de*Ca2+,*etc.*

! 9!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

STAGE!2!=!
STAGE!1!
combinado!
con!otro!
fármaco!!

Los*americanos*tienen*medido*como*son*capaces*de*bajar*la*presión*arterial*solo*con*los*que*
llaman* ellos* la* dieta* y* hábitos* cardiosaludables.* Capaces* de* bajar* la* presión* evitando* la* sal,*
haciendo*deporte,*no*consumiendo*alcohol,*etc.*

Esto*se*llevaría*a*cabo*en*una*persona*en*periodo*de*preChipertensión*para*evitar*introducir*un*
fármaco*en*el*tratamiento*de*su*presión*arterial*(sería*un*paciente*con*una*sistólica*de*140*por*
ejemplo).*

! 10!
Farmacología* * Tema*10*(IV):*tratamiento*HTA*

Estos* pacientes* pueden* tener* también* insuficiencia* cardiaca,* infarto* de* miocardio,*
enfermedad* coronaria,* diabetes,* enfermedad* renal.* Estos* son* los* grupos* de* fármacos* que*
gracias*al*estudio*de*ellos*con*ensayos*clínicos*creen*que*son*los*fármacos*de*elección.*

Todo* esto* lo* ampliaremos* en* 5º* año* en* la* asignatura* de* Farmacología* clínica* (NO* LO* VA* A*
PEDIR).**

Paciente* con* hipertensión,* que* además* presentan* * otras* patologías* ¿qué* fármacos* podemos*
administrar?*¿*Y*cómo*sabemos*que*son*los*más*idóneos?**POR*LOS*ENSAYOS*CLÍNICOS.**

! 11!
Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!

11" FARMACOLOGÍA"DE"LA"HEMOSTASIA"
06/11/2014" Doctora"Martínez"" Amparo"Cuenca"/"Paula"Melero" Farmacología"
!
ÍNDICE"DEL"TEMA:"
1.! HEMOSTASIA.*
2.! GRUPOS*FARMACOLÓGICOS*
3.! FACTORES*DE*COAGULACIÓN.*
3.1!Cascada*de*coagulación.*
3.2!Pro1coagulantes.*
3.2.1! Factores*de*coagulación.*
3.2.2! Vitamina*K.*
3.3!Anticoagulantes.*
3.3.1! Orales*(Warfarina)*
3.3.2! Inyectables.*
A)! Heparina.*
B)! Inhibidor1del1factor1Xa1*
C)! Antitrombinas1(hirudina).*
4.! FIBRINA.*
4.1!Fibrinolíticos.*
4.2!Antifibrinolíticos/*hemostáticos*(Ác.*Tranexámico,*aprotinina)*
*
5.! PLAQUETAS:*ANTIPLAQUETARIOS.*
5.1!Ácido*acetil*salicidico*(aspirina).*
5.2!Triclopidina*/*clopidogrel/*prasugrel.*
5.3!Análogos*de*PGI2*(prostaciclina).*
5.4!Antagonistas*del*receptor*GP*IIb/IIIa*(abciximab).*
*
SISTEMA*HEMATOPOYÉTICO.*ANTIANÉMICOS:*HIERRO/VITAMINA*B12/FOLATOS*
*
6.! HIERRO:*ANEMIA*FERROPÉNICA*
6.1!Farmacocinética*
6.2!Preparados*de*hierro*
6.3!Toxicidad*
*
7.! FOLATOS*Y*VITAMINA*B12*
7.1!Folatos.*
7.2!Vitamina*B12.*
*
8.! FACTORES*DE*CRECIMIENTO*HEMATOPOYÉTICO*
8.1!Eritropoyetina*(EPO).*
8.2!G1CSF*y*GM1CSF*
*
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Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
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1.! HEMOSTASIA"
"
La* hemostasia* es* el* proceso* fisiológico* que* impide* la* pérdida* excesiva* de* sangre* ante*
cualquier* lesión* o* trauma;* es* decir,* detiene* los* procesos* hemorrágicos.* * Por* tanto,* es* un*
mecanismo*de*defensa*frente*a*la*rotura*de*un*vaso.**
Existen*una*serie*de*situaciones*patológicas*en*las*que*este*proceso*puede*verse*alterado:*
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*

*
*

•! Si*la*hemostasia*funciona*en*exceso*puede*producir*trombosis.*Los*trombos*se*pueden*
diferenciar*por*su*localización*y*composición:*
*
o! Trombo" rojo:*se*localiza*a*nivel* venoso*preferentemente*y*es*el*responsable*
de* muchos* embolismos* pulmonares.* Los* factores* de* coagulación* son* su*
componente* principal.* Para* su* tratamiento* emplearemos* fármacos*
anticoagulantes,*dirigidos*a*impedir*la*acción*de*los*factores*de*coagulación.*
En*cirugías*mayores*se*dan*anticoagulantes.*
PREVENTIVOS*
o! Trombo" blanco:* se* localiza* a* nivel" arterial" mayoritariamente* relacionándose*
con*situaciones*de*isquemia*coronaria*o*enfermedades*periféricas*arteriales*y*
su*componente*principal*son*las*plaquetas*(aunque*los*leucocitos*también*son*
componentes* fundamentales).* Se* tratará* con* * antiplaquetarios," * con* la*
finalidad*de*impedir*la*agregación*plaquetaria.**

! 2*
 Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
"
Una*vez*que*el*coágulo*de*fibrina*ya*está*formado*podemos*utilizar*fármacos*fibrinolíticos*que*
facilitan*la*rotura*del*trombo*rojo*y*blanco*indistintamente.**Se*van*a*encargar*por*tanto,*de*la*
lisis.**

Es*importante*mencionar*que*tanto*los*anticoagulantes1como*los*antiplaquetarios1actúan*previniendo*la*
formación*del*trombo*!*profilácticos;*mientras*que*los*fibrinolíticos1se*emplean*cuando*el*trombo*ya*se*
ha*formado*con*el*objeto*de*eliminarlo*!*curativos.*
*
CURATIVOS"

*
*
*
*

•! Si* tenemos* disminuida* la* hemostasia,* como* ocurre* en* la* hemofilia* o* traumatismos,*
aparecerán*hemorragias.*
*
Para*su*tratamiento*emplearemos*factores"de"coagulación,"*también*podemos*utilizar*
la* vitamina" K" (clave* en* la* síntesis* de* factores* de* coagulación)* y* fármacos"
hemostáticos,* también* llamados" antifibrinógenos,! que* se* encargan* de* estabilizar* el*
coágulo*de*fibrina*impidiendo*durante*más*tiempo*su*degradación*(acción*opuesta*a*
los*fibrinolíticos).*
*
*** La* vitamina* K* también* es* un* fármaco* profiláctico,* que* NO* utilizaremos* en* caso* de*
emergencia*vital*puesto**que*su*efecto*es*más*tardío*debido*a*que*se*han*de*sintetizar*de*
nuevo*los*factores*de*coagulación.*
* *
En* los* siguientes* esquemas* aparece* representado* el* proceso* de* formación* del* trombo* en* el*
lugar*de*lesión*de*la*pared*vascular*y*la*función*de*plaquetas,*factores*de*coagulación*y*fibrina.*
.11

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!

*
*
Aunque* expliquemos* los* grupos* de* fármacos* de* una* manera* compartimentada,* hay* que*
recordar*que*plaquetas*y*factores*de*coagulación*interaccionan*de*tal*forma*que*las*plaquetas*
sintetizan* algunos* tipos* de* factores* de* coagulación* y* estos* últimos* modulan* la* acción* de* las*
plaquetas* (factores* de* coagulación* van* a* encargarse* de* producir* trombina,* que* va* producir*
una* mayor* agregación* plaquetaria).* De* esto* deducimos* que* siempre* que* demos* un* fármaco*
antiplaquetario*vamos*a*potenciar*el*efecto*anticoagulante*y*viceversa.*
"
"

2.! GRUPOS"FARMACOLÓGICOS""
Para* el* mantenimiento* de* la* hemostasia,* tenemos* por* tanto* diferentes* tipos* de* fármacos*
según*las*dianas*de*actuación*de*los*mismos:**
*

"
"

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3.! FACTORES"DE"COAGULACIÓN"
*

Los*fármacos*que*actúan*sobre*los*factores*de*coagulación*pueden*ser:*
*
•! Procoagulantes:" Se* administran* en* situaciones* de* hemorragia* ya* que* favorecen* la*
coagulación.*Son*los*factores!de!coagulación!y!la!vitamina!K."
"
•! Anticoagulantes:*Se*utilizan*en*el*tratamiento*de*trombosis1venosas*mayoritariamente*
debido*a*que*los*factores*de*coagulación*son*el*principal*componente*del*trombo*rojo.*
Son* los* anticoagulantes! orales1 (Warfarina)1 y* los* anticoagulantes! inyectables!
(heparina1e1inhibidores1de1trombina)."
"
"

3.1! Cascada"de"coagulación"
"
Antes*de*pasar*al*estudio*de*fármacos*que*afectan*a*los*factores*de*coagulación,*recordamos*
la*cascada*de*coagulación*brevemente.*
*

El*objetivo*final*del*proceso*de*la*coagulación*es*la*conversión*de*una*proteína*insoluble*como*
el*fibrinógeno*en*fibrina,*que*va*a*formar*el*coágulo*gracias*a*la*acción*de*la*trombina.*Para*
ello* se* observa* que* los* distintos* factores* de* coagulación* se* activan* entre* sí* formando* una*
cascada*que*puede*seguir*dos*vías*que*convergen*en*el*mismo*efecto*final:*
*

•! La* vía* intrínseca* ocurre* in1 vitro,* en* ella* todos" los" factores" necesarios" para" que" se"
produzca"la"coagulación"se"encuentran"en"el"plasma."Un*ejemplo*de*esta*vía*es*lo*que*
ocurre*al*extraer*sangre*y*depositarla*en*un*tubo*de*ensayo,*al*estar*en*contacto*con*
una*superficie*artificial.*No*necesita*factor*tisular.*
*

•! La*vía*extrínseca*ocurre*in1vivo,*en*ella*no*todos*los*factores*de*coagulación*necesarios*
para*que*se*forme*el*coágulo*se*encuentran*en*el*plasma,*sino*que*necesitan*un*factor"
tisular" localizado*fuera*de*la*circulación*sanguínea." Un*ejemplo*de*esta*vía*es*lo*que*
acontece*si*se*rompe*un*vaso.*El*vaso*roto*se*encuentra*cercano*a*un*tejido*encargado*
de* la* liberación* de* un* factor* tisular* que* entra* en* contacto* con* la* sangre* y* activa* la*
cascada*de*coagulación.***
*
Por*tanto,*da*igual*la*vía*que*se*dé*ya*que*lo*que*obtendremos*al*final*será*la*activación*de*la*
trombina*y*la*conversión*del*fibrinógeno*en*fibrina.**
*
*

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*
*
*

Como*ya*hemos*comentado,*plaquetas*y*factores*de*coagulación*interaccionan*de*manera*que*
las*plaquetas*excretan*el*factor*V*de*la*coagulación*(adherido*a*la*membrana*plaquetaria)*y*el*
fibrinógeno;*y*a*su*vez*son*estimuladas*por*un*factor*de*coagulación*como*es*la*trombina,*y*la*
trombina*estimulará*a*la*plaqueta*en*sí…*Está*todo*relacionado.**1
*
3.2! Procoagulantes"
"

3.2.1! FACTORES*DE*COAGULACIÓN*
*
Se*administran*cuando*hay*una*deficiencia*de*estos*factores,*como*en*hemorragias*severas*o*
en*pacientes*hemofílicos.**
Se* administran* en* forma* de* plasma* fresco* procedente* de* donantes* de* sangre* en* el* caso* de*
hemorragias*severas,*y*de*concentrado*de*fracciones*plasmáticas*o*de*factores*recombinantes*
en*el*caso*de*hemofilias*o*déficit*de*factores*de*coagulación.*
*
En*el*tratamiento*de*la*hemofilia*empleamos:*
!! Factor"VIII*para*la*hemofilia1clásica,1A.*
!! Factor"IX*para*la*hemofilia1B.*
*
El* único* riesgo* que* presenta* el* hecho* de* que* estos* factores* se* obtengan* del* plasma* de*
donantes* es* que* la* sangre* puede* estar* contaminada" con" virus.* Tenemos* experiencia* de*
hepatitis* y* VIH* en* pacientes* hemofílicos,* aunque* actualmente* se* testan* para* evitar* posibles*
infecciones.**Podemos1determinar1si1un1donante1está1infectado1por1los1virus1que1se1conocen,1y1
por1 tanto,1 impedirle1 donar;1 pero1 aquellos1 virus1 “desconocidos”1 no1 los1 podemos1 testar1 en1
sangre1pudiendo1dar1lugar1a1una1infección1futura1en1el1receptor.*
*

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 Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
Existe* una* técnica* por* DNA* recombinante,* cara* y* difícil,* que* permite* la* síntesis* de* estas*
proteínas*en*laboratorio.*Con*ello*se*evitarían*posibles*infecciones*víricas.**
*
*

3.2.2! VITAMINA*K*(FITOMENADIONA*=*VIT*K1,*MENAQUINONA*=*VIT*K2)*
*
Tomada* con* la* dieta* (vitamina* K1)* y* producida*
por*bacterias*intestinales*(vitamina*K2).*
*

La*vitamina*K*reducida*es*un*cofactor"necesario*
para* la* síntesis" hepática" de" los" factores" de"
2,719,10 coagulación" II," VII," IX" y" X* presentando* un*
tiempo*de*latencia*de*más*de*6*horas.*Por*ello,*
es* indispensable* el* mantenimiento* de* unos*
correctos*niveles*plasmáticos*de*vitamina*K*para*
garantizar*la*hemostasia.*
*

NO*produce*un*efecto*inmediato.**
*
Estos* fármacos* se* pueden* administrar* por* dos*
vías:*
•! Parenteral:*intravenoso*e*intramuscular.*
•! Oral:* en* este* caso* requerirán* sales*
biliares* para* su* absorción,* como* ocurre*
con*la*fitomenadiona.****
*
Indicaciones:*administraremos*vitamina*K*en:"
"
•! Profilaxis*y*tratamiento*de*hemorragia*por*deficiencia*de*los*factores*de*coagulación,*
como*ocurre*en:"
o! Enfermedad1hepática1y1biliar."
o! Tratamiento* con* antibióticos,* pues* como* hemos* comentado,* una* fuente* de*
vitamina* K* es* la* flora* intestinal* y* si* desaparece* por* el* uso* de* antibióticos*
disminuirá*la*síntesis*de*vitamina*K."
"
Ante*una*situación*aguda*hay*que*responder*con*una*transfusión*de*plasma,*pero*una*
vez* recuperado* de* la* hemorragia,* para* volver* a* niveles* normales* de* * factores* de*
coagulación*se*administra*vitamina*K.**La"vitamina"K"no"es"un"fármaco"que"se"pueda"
utilizar" en" una" situación" de" hemorragia,* porque* la* vitamina* K* ayuda* a* la* síntesis* de*
factores* de* coagulación,* pero* ello* requiere* un* mínimo* de* varias* horas,* por* tanto* la*
vitamina*K*no*está*indicada*en*emergencias.*
"
•! Profilaxis*en*recién*nacidos.*Se*inyecta*en*el*pie*1*mg*de*vitamina*K*vía*intramuscular*
para*prevenir*deficiencias*de*la*misma*en*el*caso*de*que*no*siga*una*dieta*adecuada,*
al* menos* durante* un* año.* En1 la1 mayoría1 de1 los1 centros1 hospitalarios1 españoles1 y1 de1
otros1 países1 desarrollados1 se1 administra1 una1 dosis1 de1 vitamina1 K,1 ya1 sea1 por1 vía1
intramuscular1 u1 oral,1 con1 objeto1 de1 prevenir1 1 la1 enfermedad1 hemorrágica1 del1 recién1

! 7*
Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
nacido1 (EHRN).1 La1 EHRN1 se1 refiere1 al1 sangrado1 que1 se1 1 produce1 en1 las1 primeras1
semanas1de1vida1en1relación1con1el1déficit1de1vitamina1K."
"
•! Hemorragia*secundaria*a*fármacos*como*la*Warfarina.*Cuando*hay*una*sobredosis*de*
anticoagulantes1 está* indicada* la* prescripción* de* vitamina* K* para* el* tratamiento* a*
largo*plazo.*"
*

*
*
3.3! ANTICOAGULANTES"
*

Dos*grupos:*orales*y*parenterales.*
*
*
*
*
*
*
*
*
"
"
"
La1profe1comenta1que1hasta1hace1un1par1de1años1ella1siempre1daba1antagonistas1de1la1vitamina1
K1y1heparinas.1El1resto1vamos1a1verlos1un1poquito1ahora1porque1son1fármacos1nuevos,1pero1no1
por1ello1menos1importantes:11
1
3.3.1**ANTICOAGULANTES*ORALES***(WARFARINA*VS*ACENOCUMAROL)*
*

"

*NOTA:1En1EEUU1se1utiliza1la1Warfarina;1sin1embargo1en1Europa1empleamos1el1Acenocumarol1(Sintrom®)1
que1presenta1una1farmacocinética1un1poco1distinta.11

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Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
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El1 Acenocumarol1 produce1 unos1 efectos1 más1 rápidos,1 mientras1 que1 la1 warfarina1 cuesta1 más1 mantener1
niveles1plasmáticos1estables1pero1es1más1seguro1en1el1sentido1de1que1en1caso1de1sobredosis,1es1más1difícil1
que1dé1hemorragia.1
1
1
Mecanismo"de"acción"

*
*
Como* sabemos* la* vitamina* K* es* un* cofactor* imprescindible* para* la* síntesis* hepática* de* los*
factores* de* coagulación* II,* VII,* IX* y* X.* Para* ello* la* vitamina* K* tiene* que* estar* reducida* y* la*
enzima* encargada* de* su* reducción* es* la* quinona* reductasa.* Es* a* este* nivel* al* que* actúan* los*
anticoagulantes*orales:*inhiben*a*esta*enzima*hepática*impidiendo*la*reducción*de*la*vitamina*
K*y*la*síntesis*de*los*factores*de*coagulación*nombrados.*
*
Sólo" tiene" acción" anticoagulante" in" vivo1porque*no*actúa*a*nivel*de*la*sangre,*sino*sobre*un*
enzima* localizado* en* el* hígado,* a* diferencia* de* la* heparina.1 Cuando1 sacamos1 sangre1 no1
estamos1sacando1el1hígado,1por1lo1que1dicho1fármaco1no1va1a1ser1útil1como1anticoagulante1ya1
que1en1sangre1no1se1encuentra1su1receptor.1*
*
Periodo* de* latencia* (12124h):* aunque* los* niveles* de* warfarina* en* sangre* aumenten*
rápidamente* hasta* valores* eficaces,* el* efecto* tarda* en* aparecer* ya* que* depende* de* la* vida*
media* de* los* factores* de* coagulación* de* cada* paciente,* que* es* de* aproximadamente* 15* hs.*
Esto* es* debido* a* que* con* la* Warfarina* bloqueamos* la* síntesis* de* nuevos* factores* de*
coagulación;* pero* no* influimos* en* la* degradación* de* los* previamente* formados.* Hasta* que*
estos*factores*de*coagulación*preexistentes*no*desaparezcan,*no*van*a*aparecer*los*efectos.11
*
Existen*otras*proteínas*dependientes*de*vit*K:*
1! proteína*C*!*inactiva*factores*de*coagulación,*
1! proteína**S*en*el*hígado**
1! osteocalcina*en*el*hueso*
*

Esto*es*importante*para*entender*una*de*las*RAM*derivadas*del*uso*de*Warfarina*como*es*el*
estado"pro\coagulante"inicial.*PorinhibiciónProteína
C
*
Mutaciones* en* el* enzima* (vit* K* reductasa)* pueden* producir* resistencia* a* este* anticoagulante*
oral.*El*fármaco*no*reconocerá*dicha*enzima*por*presentar*una*estructura*diferente.*
*
Pregunta"Paula:"Una*vez*quitas*el*tratamiento,*¿Cuánto*tiempo*tarda*en*tener*de*nuevo*una*
coagulación* normal?* Depende* del* fármaco,* pero* la* wafarnina* por* ejemplo* 213* dias,* lo* que*
dura*la*vida*media.*No1quiero1que1os1estudies1las1vidas1medias!1(dice1la1profe)11
*
FARMACOCINÉTICA:*

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Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
*
Se1debe1conocer1las1características1específicas1de1cada1paciente1puesto1que1es1un1fármaco1que1
puede1dar1hemorragias!1importantísimos1los1CONTROLES.11
*
•! Buena*biodisponibilidad*vía*oral,*a*diferencia*de*la*heparina.*
•! Unión*importante*a*albúmina*que*puede*dar*interacciones*con*otros*fármacos*que**se*
unan*a*proteínas*plasmáticas*o*en*pacientes*con*bajos*niveles*de*estas.*Presenta*un*
bajo*volumen*de*distribución.*
•! Aumenta*rápidamente*en*sangre*pero*su*efecto*tarda*en*aparecer*(15h).*
•! Metabolización*hepática*por*el*la*citocromoxidasa*P450.*Este*sistema*participa*en*la*
metabolización*de*numerosos*fármacos*y*puede*estar*inducido*o*inhibido*por*muchos*
de* ellos,* siendo* el* origen* de* distintas* interacciones.* Además,* la* warfarina1 tiene* una*
semivida* variable* en* función* del* paciente:* del* pool* enzimático,* de* cómo* funcionen*
estas*enzimas…**
•! Cruzan*la*placenta*y*pasan*a*la*leche*materna.*
"

"
Contraindicados:" en* el* embarazo* puesto* que* son* teratogénicos* y* producen* malformaciones*
fetales*óseas.*Parece*que*sus*efectos*están*relacionados*con*su*acción*sobre*la*osteocalcina,*
también* modulada* por* la* vitamina* K.* Además* provocan* hemorragias" intracraneales* en* el*
recién*nacido.*
""
R.A.M.*
*
•! Si* la* dosis* no* es* adecuada,* puede* producir* hemorragias* digestivas* e* intracraneales*
que*ponen*en*peligro*la*vida*del*paciente.*
•! Menos*frecuente*necrosis*cutánea*(¿déficit*de*proteína*C*y*S?)*
•! Estado* pro1coagulante* inicial* por* proteína* C* (no* RAM* pero* a* tener* en* cuenta).* Se*
produce* el* bloqueo* de* la* síntesis* de* la* proteína* C* previo* al* de* los* factores* de*
coagulación,* que* tiene* un* efecto* opuesto* a* un* anticoagulante.* Pero* en* el* momento*
en*que*los*factores*de*coagulación*se*encuentren*inhibidos,*a*partir*de*las*15*h*tras*la*
administración* de* warfarina,* este* efecto* será* insignificante* respecto* al* efecto*
anticoagulante*originado*por*el*bloqueo*de*la*síntesis*de*los*factores*de*coagulación.**
*
Por* ser* un* fármaco* de* estrecho* margen* terapéutico!!* (OJO* dosis)* y* presentar* una*
farmacocinética*complicada*dependiente*de*cada*individuo,*es*importante*la*regulación"de"las"
dosis"por"hemorragias:"
"
•! Para*ello*hay*que*individualizar*la*dosis*administrando*la*dosis"mínima"requerida"para"
su"efecto"anticoagulante"para"evitar"hemorragias."*
1

•! Las*dosis*se*ajustan*determinando:*
*

o! el* tiempo* de* protrombina1 (el1 tiempo1 que1 tarda1 el1 plasma1 en1 coagularse1
después1 de1 la1 adición1 del1 factor1 tisular.1 Esto1 mide1 la1 calidad1 de1 la1 vía1
extrínseca1(así1como1la1vía1común)1de1la1coagulación).1
*

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 Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
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!
o! el* INR* (forma* de* estandarizar* los* valores* obtenidos* a* través* del* tiempo* de*
protrombina.* Se* determina* el* tiempo* de* protrombina* en* el* paciente* y* se*
divide*por*un*tiempo*de*protrombina*estándar.*El*resultado*se*corrige*por*un*
factor* (ISI)* dependiente* de* la* prueba* de* laboratorio* por* la* cual* se* está*
determinando*el*tiempo*de*protrombina).**
1

(Si1el1ISI1es111=1es1perfecto.1No1varía1el1cociente).1De1este1modo1si1el1laboratorio1
PREGONA utiliza1un1reactivo1con1ISI10.91se1corrige1el1INR.*
*
si *
*
*
Esto*se*determina*en*pacientes*que*están*en*tratamiento*con*anticoagulantes*para*que*su*INR*
siempre*sea*el*adecuado,*situándose*entre*213,5*en*función*del*tipo*de*patología.*A*mayor*INR,*
mayor*riego*de*hemorragia.*
*
* Tromboembolismo*venoso** 2.013.5*
Fibrilación*auricular* * 2.013.0*
*
Tratamiento*postinfarto** * 2.513.5*
* Válvulas*cardiacas* * 2.013.5*en*función*de*la*válvula*
* Embolismo*recurrente* * 2.514.0**
* !
*Determinar* el* INR* antes* del* tratamiento* y* cada* 24* h* hasta* establecer* * dosis* de*
mantenimiento.*Después*1*vez*por*semana*hasta*el*primer*mes**y*luego*1*control*mensual*a*lo*
largo*de*todo*el*tiempo*que*dure*el*tratamiento.*
*
Existen*una*serie*de*factores*que*potencian"la"acción*de*la*Warfarina*que*hay*que*considerar*
a*la*hora*de*indicar*el*tratamiento*y*su*dosis*ya*que*aumentan*el*riesgo*de*hemorragias.*Estos*
son:*
•! Enfermedades* hepáticas,* actividad* metabólica* elevada* que* degrada* los* factores* de*
coagulación,*déficit*dietético*de*vitamina*K.*
*
Inhibidores*del*metabolismo*hepático.*
Inhibidores*de*la*función*plaquetaria*(aspirina)***
•! Fármacos* Desplazan*su*unión*de*la*albúmina*(fenitoina,*sulfonamidas).*
Inhiben*la*reducción*de*la*vitamina*K*(cefalosporinas).*
Disminuyen*la*biodisponibilidad*de*la*vitamina*K*(sulfamidas,*ATB)*
*
* ***Por*tanto,*los*pacientes*que*toman*Sintrom*no*pueden*tomar*aspirina.*
*
*
Asimismo,*existen*una*serie*de*factores*que*DISMINUYEN"SU"ACCIÓN"(↓):"
*
•! Enfermedades,* estados* fisiológicos,* hipotiroidismo,* embarazo:* aumentan* los* niveles*
de* factores* de* coagulación* y* que* obligan* a* aumentar* la* dosis* de* warfarina1 para*
obtener*el*efecto*anticoagulante.*

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Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
•! Dieta*rica*en*vitamina*K.*
*

Vitamina1K.*
•! Fármacos:111111111Inductores1del1cit1P4501(rifampicina,1barbitúricos)1que*aumentan*su*
metabolismo*y*en*consecuencia,*su*eliminación.*
Reducción1de1su1absorción1(colestiramina),1
*
* En*el*caso*de*hemorragia"por"anticoagulantes,*la*revertiremos:*
* !! Suspendiendo*el*tratamiento*con*warfarina.*
* !! Administrando:*
•! Concentrados*plasmáticos*con*factores*de*coagulación.*
*
•! Vitamina*K1*parenteral*y*oral.*
*
*
NO* aprenderse*
la*tabla,*pero*ver*
la* importancia*
de* las*
interacciones*
entre* distintos*
fármacos*
(inductores*
enzimáticos* e*
inhibidores)* y* la*
warfarina.**

"
"
Esta*tabla*no*es*para*aprender,*sino*para*ver*la*cantidad*de*fármacos*son*capaces*de*inhibir*o*
inducir*los*enzimas*que*metabolizan*la*warfarina,*y*por*tanto*producen*interacciones*con*éste.*
*

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Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!

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!
Existen1 dos1 fármacos1 orales1 que1 están1 en1 fase1 de1 prueba1 que1 la1 profesora1 encuentra1
interesante1su1uso1en1el1futuro:11
!
!
!
!
!
!
"

"
"

"
"
3.3.2! ANTICOAGULANTES*INYECTABLES11
!
A)! HEPARINA"
!
La* heparina* es* una* mezcla* heterogénea* de* mucopolisacáridos* conjugados,* que* se* encuentra*
de*forma*fisiológica*en*el*organismo*presentando*un*alto*peso*molecular.*También*se*obtiene*
industrialmente*a*partir*de*células*de*intestino*animales*(buey).*Existen*dos*tipos*de*heparina:*
de*alto*y*bajo*peso*molecular,*ambas*administradas*vía*parenteral.*

! 13*
Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!

*
Mecanismo*de*acción:*
"
La*heparina*se*une*a*la*antitrombina*III*(ATIII)*(complejo1heparinaeATIII)1y*la*activa,*inactivando*
los*factores*de*coagulación*IX,*X,*XI,*XII.*
La1 antitrombina1 III1 tiene1 por1 si1 misma1 capacidad1 de1 inactivar1 factores1 de1 coagulación,1 no1
obstante,1asociada1a1heparina1aumenta1x10001dicha1capacidad.1**
*
1! La*Heparina*de*alto*peso*molecular*o*HMWH(750*KD),*además*de*unirse*a*la*ATIII,**
se* puede* unir* a* la* trombina* (complejo1 ATIIIeheparinaetrombina)1 inhibiéndola.*
SIEMPRE* QUE* ACTUEMOS* SOBRE* LA* TROMBINA* modificaremos* el* tiempo* de*
tromboplastina*parcial*activada.*
*

1! La*Heparina1de*bajo*peso*molecular,*heparina*fraccionada*o*LMWH*(2115*KD)*no"
afecta"a"la"trombina*debido*a*su*bajo*peso*molecular,*insuficiente*para*unirse*a*
ella.***No*prolonga*el*tiempo*de*tromboplastina*parcial*activada,*TTPa.**
*
No* obstante,* la* eficacia* de* ambas* heparinas* es* bastante* similar,* a* pesar* de* presentar*
farmacocinéticas*diferentes.***
.*
*
*

Observamos* que* la* heparina* de* bajo*

peso* molecular* no* tiene* efecto* sobre*
la*trombina.*
La* hirudina* es* una* antitrombina* que*
bloquea* a* la* trombina* sin* unirse* a* la*
ATIII.*

*
*
*
*
*
*
*
*

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!
*
Al* encontrarse* tanto* la* ATIII* como* los* factores* de* coagulación* en* el* plasma,* el* efecto*
anticoagulante*aparecerá*tanto*in1vivo*como*in1vitro.1*
1
El* efecto* de* la* heparina* es* modificado* por* las* plaquetas,* que* liberan* el* factor1 plaquetario1 41
(FP4)*y*se*une*a*la*heparina*modulando*su*efecto*!*inactivándola.**
*
Además*la*plaqueta*puede*liberar*el*factor*V*activo,*de*modo*que*afecta*también*a*la*acción*
de*la**heparina.**
*
*
No*afecta*al*complejo*trombina1fibrina.*La*heparina*no*va*a*deshacer*un*coágulo*ya*formado*
sino* que* va* a* actuar* sobre* los* factores* de* coagulación.* Para* conseguir* la* rotura* del* coágulo*
necesitaremos*un*fármaco*fibrinolítico.*
"
Farmacocinética:"
"
Así* como* en* la* eficacia* no* se* han* observado* diferencias* importantes* entre* las* heparinas* de*
distinto*peso*molecular,*sí*que*se*aprecian*a*nivel*de*la*farmacocinética.**
*
•! Heparina"de"alto"peso"molecular.*Es*la*que*más*se*asemeja*a*la*fisiológica,*aunque*al*
provenir*de*animales*puede*producir*reacciones*alérgicas,*por*tanto:*
o! Se* administra* vía* intravenosa* a* dosis* que* superen* la* concentración* de*
saturación.* Hay* células* como* macrófagos* o* células* endoteliales* que* captan*
heparina,*por*ello*hay*que*dar*dosis*elevadas*para*que*se*observe*su*efecto.*
o! Presentan* un* efecto* poco* duradero,* se* emplea* en* forma* de* infusión*
intravenosa*en*situación*de*urgencia.*
o! Requiere*monitorización*hospitalaria.*
o! No*pasa*la*barrera*placentaria*
o! Aclaramiento:*metabolismo*endotelial**
o! Algunos*pacientes*pueden*presentar*resistencia*(déficit*de*AT*[antitrombina],*
alto* aclaramiento* [enzimas* degradan* rápidamente* la* heparina],* altas* PP*
[proteínas*plasmáticas])*
*
Las*heparinas*de*alto*peso*molecular*son"más"difíciles"de"manejar*puesto*que*al*dar*dosis*tan*
elevadas*pueden*aparecer*RAM*como*las*hemorragias.*
"
•! Heparina"de"bajo"peso"molecular/"fraccionada.""
o! Se* puede* administrar* vía* subcutánea,* de* tal* manera* que* no* es* necesaria* la*
estancia*hospitalaria*y*el*paciente*puede*inyectarse*la*heparina*en*casa"
o! No**pasa*la*barrera*placentaria"
o! Excreción*renal*(ajustar*dosis*en*insuficiencia*renal)"
o! Efecto*más*duradero"
o! No*requiere*monitorización."
*
*

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Así*pues,*las*heparinas*de*bajo*peso*molecular*están*más*controladas.**Son*las*empleadas*en*
embarazadas*que*no*pueden*ser*tratadas*con*warfarina*por*su*teratogenicidad.*
*
Efectos"adversos:"
"
o! Hemorragias*revertidas*por*sulfato"de"protamina,*que*se*administra*vía*intravenosa*y*
secuestra* a* la* heparina.* Es* ideal* para* las* heparinas* de* alto* peso* molecular;* sin*
embargo,*no*funciona*bien*en*las*de*bajo*peso*molecular.*
Se* prefiere* administrar* la* fraccionada* por* la* mayor* dificultad* para* provocar*
hemorragia,* pero* el* problema* es* que* si* se* produce* una* sobredosis* !* hemorragia*
IRREVERSIBLE*(no*hay*antídoto)*!*MUERTE.**
"
o! Trombopenias* que* aumentan* el* riesgo* de* trombosis.* Las* plaquetas* liberan* el* factor*
plaquetario* 4* (FP4)* que* tiende* a* unirse* a* la* heparina* formando* unos* complejos*
(plaqueta1*FP41heparina)*que*generan*agregación*plaquetaria*apareciendo*trombos*y*
trombopenias.*
Acción* opuesta* al* mecanismo* de* acción* del* fármaco* porque* se* generan* anticuerpos*
dirigidos*a*la*heparina,*llamada*“trombopenia*inducida*por*la*heparina”**
*
o! Osteoporosis*en*tratamientos*prolongados,*a*dosis*altas.*No*se*conoce*el*mecanismo*
de*acción,*pero*se*deduce*que*se*fija*a*osteoblastos.*
*
o! Reacciones* de* hipersensibilidad.* Las* heparinas* que* administramos,* como* hemos*
comentado,* son* de* origen* animal,* de* tal* manera* que* se* ha* observado* en* algunos*
pacientes*una*reacción*anafiláctica*o*de*hipersensibilidad*frente*a*estas.*
*
*

B)! INHIBIDORES"DEL"FACTOR"Xa"
*

No* se* llama* heparina* porque* su* estructura* química* es* muy* sintética* y* diferente* a* la*
composición*de*la*misma.**
Presenta*mayor*avidez*por*la*Antitrombina*III*que*la*heparina*endógena.*De*este*modo*es*un*
nuevo*fármaco*que*está*teniendo*gran*interés.**
*

*
*
*
*
*
*
*
*

Dentro*de*los*anticoagulantes*inyectables*debemos*considerar*también:*
*
*

C)! Antritrombinas"parenterales"(Anticoagulantes!Parenterales!directos:!Hirundinas!
<!lepidurina)!
!

Inhiben*directamente*la*trombina,*independientemente*de*la*ATIII,*lo*que*hace*este*fármaco*
muy* específico.* * Se1 llama1 directo1 porque1 no1 necesita1 ningún1 mediador1 para1 unirse1 a1 la1
trombina.!
"

! 16*
Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
"
•!
Se*administran*vía*parenteral."
•!
Presentan*capacidad*anticoagulante*TTPA"
•!
Inhiben*incluso*la*trombina*unida*a*la*fibrina*"
•!
No*neutralizado*por*la*heparinasa,*endotelio,*macrófagos,*PF4,*fibrina*"
•!
Buena*biodisponibilidad*vía*sc*y*efecto*más*duradero*que*la*heparina"
•!
RAM:"hemorragia"“sin"antídoto”"
•!
Constituyen* una* importante* vía* de* investigación,* están* en* fase* de* ensayos* clínicos*
para*la*administración*vía*oral*en*determinados*tipos*de*patologías."
•! Se* emplean* en* pacientes* con* contraindicación* a* la* heparina,* como* aquellos* que*
hayan*cursado*con*hipersensibilidad*o*trombopenias."
•! No* se* unen* a* proteínas* plasmáticas* ni* a* células* lo* que* les* dota* de* mayor*
biodisponibilidad*y*de*un*efecto*más*predecible.*1Esto1es1debido1a1que1no1se1parece1
estructuralmente1a1heparina.1"
•! Vía*importante*de*investigación."En*ensayos*clínicos.*"
En" ensayos" clínicos:" Inhibidores" directos" de" la" trombina" via" oral" (dabigatran)" y" inhibidores"
del"factor"Xa"(ribaroxaban)"
"
4.! FIBRINA"
Hasta*aquí*hemos*hablado*de*fármacos*que*previenen*la*formación*del*coágulo*y*ahora*vamos*
a* explicar* aquellos* que* actúan" una" vez" ya" está" formado" el" coágulo,* o* bien* rompiéndolo*
(fibrinolíticos)* o* bien* estabilizándolo* (antifibrinolíticos).* La* ruptura* del* coágulo* está* mediada*
por*la*plasmina,*resultante*de*la*activación*del*plasminógeno.*
"
4.1.!FIBRINOLÍTICOS"
*
Los* agentes* fibrinolíticos* van* a* ayudar* a* deshacer" el" coágulo" de" fibrina* activando" el"
plasminógeno.*
*
Todos* se* administran* vía* intravenosa* y* requieren* el* control* y* la* monitorización* hospitalaria.**
Además*tienen*vida*media*muy*corta.**
Por* tanto* no* los* vamos* a* prescribir,* sólo* se* darán* en* situaciones* muy* críticas* en* contexto*
hospitalario.*
"
Fármacos:"
"
•! Estreptocinasa:*se*obtiene*de*un"cultivo*de*estreptococo.*La*estreptocinasa*es*un*enzima*
que* producen* los* estreptococos* que* se* utiliza* para* disolver* coágulos* (generación* de*
anticuerpos*4D).*Es*el*más*barato.*"
•! Urocinasa:* se* obtiene* de* cultivo* de* células* embrionarias* de* riñón* humano.* Eficacia*
limitada."
•! Alteplasa:"se*sintetiza*en*laboratorio*por*técnicas*de*ADN*recombinante*(técnicas*bastante*
complejas.* El* tratamiento* para* un* paciente* puede* costar* unos* 5000* dolares).* No* es*

! 17*
Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
antigénico,*es*coágulo*selectivo*(solo*activa*al*plasminógeno*que*está*unido*a*la*fibrina,*el*
que*se*encuentra*rompiendo*el*coágulo*de*fibrina)*y*tiene*una*semivida*corta."
"
Efectos"adversos:"
"
•! Hemorragia:*para*revertirla*daremos*antifibrinolíticos.*
•! Reacciones"alérgicas:*sobre*todo*a*la*estreptocinasa*(cultivo*de*estreptococos*que*solo*se*
puede*utilizar*una*vez*ya*que*aparecen*anticuerpos*4D*que*obligan*a*dejar*pasar*un*año*
antes*de*volverla*a*administrar)*e**hipotensión.*
*
Indicaciones:""
*
•! Infarto*agudo*de*miocardio:*Se*ha*visto*que*si*se*administran*12*horas*posteriores*IAM*la*
supervivencia*es*mayor.**
•! Trombosis*venosa*grave.*
•! Embolia*pulmonar*con*inestabilidad*hemodinámica.*
*
*
4.2.!ANTIFIBRINOLÍTICOS/"HEMOSTÁTICOS!(Ác."Tranexámico,"aprotinina).!
*
*
*
*
*
*
*
*
Tienen*un*efecto*opuesto*a*los*fibrinolíticos."Inactivan"el"paso"de"plasminógeno"a"plasmina*y*
en* el* caso* de* que* la* plasmina" ya" esté" activada," la" bloquean" directamente.* * Estabilizan* el*
coágulo*de*plasmina.*
*
•! Ác.* Tranexámico* se* da* vía* IV* cuando* hay* hemorragias* cerebrales* u* otro* tipo* de*
hemorragias*que*no*se*pueden*controlar.*
•! Aprotinina*se*pueda*dar*vía*oral.*Incluso*cuando*nos*pasamos*con*la*dosis*de*fibrinolíticos*
la*damos*para*controlar*las*hemorragias.*
*
5.! PLAQUETAS:"ANTIPLAQUETARIOS"
Por*último*pasamos*al*estudio*de*los*fármacos*que*actúan*sobre*las*plaquetas.*
Este*esquema*representa*el*mecanismo*plaquetario*que*se*activa*cuando*el*endotelio*se*daña*
y* los* distintos* antiplaquetarios* empleados* en* clínica.* La* plaqueta* tiene* muchas* vías*
transmisión* para* producir* la* agregación* y* su* activación.* Una* de* ellas* es* la* formación* del*
tromboxano:*

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Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
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!

*
*
Ante* una* ruptura* de* la* placa* de* ateroma* o* del* endotelio,* lo* primero* que* se* va* a* unir* es* la*
plaqueta* para* formar* el* tapón* hemostático:* se* adhiere* a* la* lesión* y* se* activa* y* libera* ADP* y*
tromboxano* (a* partir* del* ácido* araquidónico).* El* tromboxano* es* proagregante:* estimula* la*
agregación* plaquetaria* y* facilita* la* agregación" plaquetaria* (atrayendo* a* leucocitos,* a* la*
trombina*y*a*más*plaquetas)."
*
Podemos"conseguir"el"efecto"antiplaquetario"con"dos"estrategias:*
*
1.*Inhibir"la"síntesis"de"tromboxano:*
•! Mediante* la* administración* de* ácido" acetil" salicílico* (aspirina),* con* lo* que*
obtendremos* un* bloqueo* de* la* síntesis* de* tromboxano,* además* de* leucotrienos* y*
prostaglandinas*con*todos*los*efectos*derivados*de*ello*!*A*
•! También1 podemos1 administrar1 bloqueantes1 específicos1 de1 la1 síntesis1 de1 1 tromboxano1
!1B1
*
2.*O*bien,*una*vez*tenemos*el*tromboxano*formado,*podemos*bloquear"el"receptor"al"que"se"
une"el"tromboxano"(receptor"GP"IIb/IIIa),**responsable*de*producir*la*expresión*de*la*molécula*
de*adhesión*que*va*a*llevar*a*la*agregación*plaquetaria**
Son* los* inhibidores" de" la" activación" del" receptor" GP" IIb/IIIa* (ticlopidina* y* clopidogrel)* y* los*
antagonistas"del"receptor"GP"IIb/IIIa*(Abciximab).1!*C"
1
La*plaqueta*es*una*“semicélula”*pues*no*tiene*núcleo*pero*sí*tiene*muchísimos*receptores*a*
nivel*de*la*membrana*para*interaccionar*con*endotelios,*glóbulos*blancos,*otras*plaquetas…*

La* glicoproteína" IIb/IIIa* es* un* receptor* clave* para* la* activación" plaquetaria,* una* vez*
expresado*en*la*plaqueta*y*activada*va*a*producirse*la*agregación.**MUY"IMPORTANTE*

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!
3.1Asimismo,1también1podemos1utilizar1análogos!de!PGI21que1modulan1los1niveles1de1AMPc1en1
la1plaqueta1y1bloquean1cualquier1paso1de1su1activación.1Son1fármacos1muy1potentes1pero1muy1
inestables1que1producen1hipotensión1y1no1se1utilizan1prácticamente1en1clínica.1!1D!
"
5.1."ÁCIDO"ACETIL"SALICÍLICO"(ASPIRINA)!!
*
•! Inhibe* la* COX* (ciclooxigenasa),* responsable* de* la* síntesis* de* tromboxano* en* la*
plaqueta.*
*
*
*
*
*
*
!
!
!
•! La* aspirina* es* el* único" AINE" antiplaquetario* ya* que* inhibe* la* COX* de* forma*
irreversible,*de*tal*manera*que*se"inhiben"todos"los"eicosanoides:*!
!! tromboxano*(protrombótico*plaquetario),*cuya*inhibición*evita*la*agregación,*y!
!! PGI2*(prostaciclina:*antitrombótico*endotelial,*antiagregante).!
*
El* efecto* sobre* el* tromboxano* es* más* importante* que* a* nivel* de* la* PGI2* porque* es*
sintetizado"solo"en"plaquetas,*que*no*tienen*núcleo,*de*manera*que*cuando*bloqueamos*
la*COX*la*plaqueta*no*puede*sintetizar*más*para*amortiguar*el*efecto*de*la*aspirina.*Hasta*
que*no*se*formen*nuevas*plaquetas*con*su*COX*activa*no*se*sintetizará*tromboxano*y*por*
tanto*no*habrá*agregación*plaquetaria.*Por*tanto*pese*a*que*la*vida*media*de*la*aspirina*es*
de*30140*minutos*el*efecto*durará*mientras*viva*la*plaqueta*(10112*días).**
Sin*embargo*la*PGI2*es*sintetizada*en*el*endotelio,*que*sí*puede*amortiguar*el*efecto*del*
AAS*sintetizando*más*COX.*
Por*tanto*a"dosis"bajas"el"efecto"es"muy"específico"de"la"plaqueta."
!
•! Beneficio* en* pacientes* con* patología* coronaria,* cardiología* intervencionista,* accidentes*
cerebrovasculares**y*enfermedad*vascular*periférica.*
•! RAM:* hemorragias* (gastrointestinales),* sin* embargo* a* dosis* bajas* se* ha* visto* que* se*
reduce* el* riesgo* de* hemorragias* hasta* un* 40%* (respecto* al* AINE* empleado* como*
antiinflamatorio).*
•! Existe* pacientes* que* presentan* resistencia* a* la* AAS.* A* estos* les* administraremos* los*
fármacos*que*veremos*a*continuación.*
*

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!

1
A"PARTIR"DE"AQUÍ"NO"HA"DADO"TIEMPO"A"HABLAR"DE"MÁS"(LEER)"
5.2."TICLOPIDINA/CLOPIDOGREL/PRASUGREL"!
!
•! Inhiben" la" activación" del" receptor" GP" IIb/IIIa* dependiente" de" ADP." La* propia* plaqueta*
tiene*gránulos*que*liberan*ADP*y*el*propio*ADP*es*capaz*de*activar*el*receptor*GP*IIb/IIIa.*
•! Son*los*que*se*emplean*cuando*en*un*paciente*no*funciona*la*aspirina.*
•! Pro1fármacos,* activados* por* metabolismo* hepático.* Esto* hace* que* exista* variabilidad"
interindividual" por" " polimorfismos" " en" CYP" 450.* Importante* ajustar* la* dosis* en* cada*
paciente.*
•! Vida*media*de*horas*y*efecto*farmacológico*perdura*días.*
•! Efectos* adversos* comunes:" gastrointestinales,* trastornos* hemorrágicos,* erupciones*
cutáneas.*
•! Este*grupo*no*inhibe*la*adhesión*plaqueta1colágeno.*
o! Ticlopidina:* fue* el* primero* en* usarse.* Eficacia* similar* al* ácido* acetil* salicílico* (AASs)*
pero* origina* reacciones* hematológicas* graves* lo* que* hace* que* haya* sido* desplazada*
por*el*clopidogrel.*
o! Clopidogrel:* más* eficaz,* mayor* duración* de* efecto* y* mejor* tolerado.* El* segundo* de*
elección*tras*las*AAS.*
o! Prasugrel:*más*complicaciones*hemorrágicas*graves*que*el*clopidogrel.*
*
5.3."ANÁLOGOS"DE"PGI2"(PROSTACICLINA)*Lo*nombra*al*final.*
*
Cuando*hay*mucho*AMPc**se*produce*una*inhibición*agregación*plaquetaria.*¿Cómo*podemos*
aumentar*el*AMPc?*Con**las*prostaciclina.*
*
•! Aumentan*el*AMPc,*inhibiendo*todas*las*vías*de*activación*plaquetaria.*
•! Destacamos*dos:*

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!! Epoprostenol:* da* muchos* problemas:* la* vida* media* es* muy* corta,* produce* una*
inhibición*muy*potente*de*la*agregación*plaquetaria,*inestable*y*vía*parenteral.*No*
se*está*usando*en*clínica.*
!! Iloprost:1 estable1 pero1 produce1 excesiva1 vasodilatación;1 por1 tanto1 su1 uso1 es1
limitado.1
*
5.4."ANTAGONISTAS"DEL"RECEPTOR"GP"IIB/IIIA"(Abciximab)"
*
•! En*fase*de*desarrollo*con*el*objetivo*de*conseguir*una*dosis*eficaz*con*el*menor*riesgo*
posible*de*hemorragia.*
•! Son* como* anticuerpos* muy* grandes* que* se* unen* al* receptor* y* lo* bloquean*
directamente.* Da* igual* que* se* estimulado* por* ADP* o* por* otra* molécula,* con*
antagonistas*directos*del*receptor*GP*IIb/IIIa.*
•! Se*utiliza*vía*IV*en*contexto*hospitalario.**
•! Sería*la*tercera*opción*ante*situaciones*graves.*

En*conclusión,*daremos*antiplaquetarios*cuando…*
"! Alto*riesgo*de*infarto*de*miocardio*y*en*caso*de*infarto*agudo*(personas*que*han*
sufrido*una*angina:*dosis*bajas*aspitina).*
"! Tras*cirugía*(angioplastia*y*prótesis*arterial*coronaria).*
"! Accidente*cerebral*agudo*trombótico.*
"! Fibrilación*auricular*si*existe*contraindicación*a*anticoagulantes*orales*
*
Diapositiva*que*recoge*toda*la*información*vista.*NO*SABER**
Recordar*que*la*plaqueta*no*tiene*núcleo*y*que*existen*muchos*mecanismos*
de*activación*plaquetaria.*
*
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*
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Fármac
os*

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nuevos:**
*
•! El* dipiridamol* (también* se* usa* en* clínica)* inhibe* una* fosfodiesterasa* que* degrada* el*
AMPc*aumentando*por*tanto*los*niveles*de*AMPc*!*Efecto*antiagregante*plaquetario.*
•! El*NO*es*un*antiplaquetario:*provoca*un*incremento*del*GMPc*que*a*nivel*plaquetario*
se* traduce* a* una* inhibición* de* la* activación* plaquetaria.* Fármacos* como* el* cilostazol*
inhiben*la*degradación*del*GMPc*por*la*fosfodiesterasa*(similar*a*la*viagra)*!*Efecto*
antiagregante*plaquetario.*
•! Otras*vías*de*estudio.*
!
!
SISTEMA"HEMATOPOYÉTICO."ANTIANÉMICOS:"HIERRO/VITAMINA"B12/FOLATOS"
!
Palabras1textuales1de1la1profesora:1“Siempre1sale1una1test1sobre1la1anemia1en1el1examen”!

La*farmacología*de*las*anemias*es*muy*sencilla.*Lo*único*que*puede*suponer*alguna*dificultad*
es*el*diagnóstico*pero*una*vez*diagnosticada*el*tratamiento*será*muy*fácil.**
"
6.! HIERRO:"ANEMIA"FERROPÉNICA""
*
La* anemia" ferropénica* se* da* por* falta* de* hierro,* componente* indispensable* de* la*
hemoglobina.**
•! Ante* esto,* los* glóbulos* rojos* circulantes* son* hipocrómicos* (por* bajo* nivel* de* Hb)* y*
microcíticos*(el*hematíe*será*más*pequeño*pues*no*hay*ensamblaje*del*Fe*con*la*Hb).*
*
•! El* VCM* (volumen* corpuscular* medio)* será* bajo* (pues* los* eritrocitos* son* más*
pequeños)* y* la* CHCM* (concentración* de* hemoglobina* corpuscular* media)* también*
será*baja*(pues*no*tienen*Hb).**
*
•! Los*niveles*de*ferritina*en*plasma*también*serán*bajos*(almacén*de*Fe*en*plasma).*
*
*
6.1! FARMACOCINÉTICA"
"
Absorción"
"
El* Fe* de* la* dieta* se* encuentra* en* estado* férrico* (Fe+3)* y* para* poder* absorberse* debe* ser*
reducido* a* su* forma* ferrosa* (Fe+2)* en* el* estómago.* La* absorción* del* hierro* tiene* lugar* en* el*
duodeno* y* en* la* primera* porción* del* yeyuno,* de* donde* pasa* directamente* al* plasma* o*
permanece*en*las*células*de*la*mucosa.**
*
El*Fe*que*mejor*se*absorbe*es*el*que*está*formando*parte*del*grupo*hemo*(carne*roja).*El*Fe*
inorgánico* de* las* lentejas* se* absorbe* muy* mal.* Los* preparados* de* Fe* son* en* forma* de* sales*
ferrosas.*
La*vitamina*C*y*el*medio*ácido*favorecen*la*absorción*del*Fe.**

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Los*requerimientos*diarios*normales*son*unos*40*o*50*mg/día*

Distribución"y"almacén"
"
En* el* plasma,* el* hierro* es* transportado* unido* a* la*
transferrina* (de* síntesis* hepática)* que* tiene* la*
propiedad* de* identificar* receptores* específicos* de*
membrana,*de*forma*que*el*complejo"Fe\transferrina*
interactúa*con*estos*receptores*y*penetra*en*la*célula*
de* la* mucosa* digestiva.* Ahí* se* libera* el* hierro* que*
permanece* en* la* célula* mientras* que* la* transferrina*
es*devuelta*(la*síntesis*de*transferrina*depende*de*la*
concentración*de*hierro*en*plasma).*
*
Además* del* almacenaje* de* hierro* en* la* mucosa*
intestinal,*también*se*conserva*como*ferritina"(2/3*de*
la*reserva*de*Fe)"en*los*macrófagos*del*hígado,*bazo*y*
hueso* y* como* hemosiderina* (1/3* de* la* reserva)* en*
forma*de*depósito*estable.*Por*otro*lado,*también*hay*
un* aumento* del* hierro* en* estado* ferroso* por* la*
disociación* de* éste* de* la* mioglobina* y* la*
hemoglobina.*
*

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!

*
*
El*hierro*se*encuentra*por*tanto*en:*
•! Glóbulos*rojos*(80%)*
•! Enzimas:*en*forma*de*grupo*hemo*
•! Mioglobina*
•! Almacenado:*ferritina*y*hemosiderina*
•! Transporte:*transferrina.*
*
Eliminación"
"
Se* elimina* muy* poco* hierro:* Por* descamación* de* la* piel,* exfoliación* de* mucosa* intestinal,*
orina,*sudor*y*bilis.**
*
6.2! PREPARADOS"DE"HIERRO"
*
Cuando* se* diagnostica* una* anemia* ferropénica,* en* embarazadas* (post1parto)* el* tratamiento*
farmacológico*va*a*consistir*en:*
*
•! La* administración" oral* de* hierro* ya* sea* en* forma* férrica* (hierro* elemental)* o* en* forma*
ferrosa*(con*mejor*absorción).*
Incluso* en* forma* de* sales* ferrosas* la* biodisponibilidad* es* muy* bajita* (25%).* Se* sigue*
dando*vía*oral*porque*es*muy*barato*y*se*prefiere*a*dar*un*pinchazo.*
*
Es*importante*saber*que*los*alimentos"pueden"interferir"en"su"absorción*por*lo*que*sería*
recomendable*tomar*el*fármaco*en*ayunas*(1*hora*antes*o*2*horas*después).*No*obstante,*
en* estado* de* ayunas* aumentan* las* posibilidades* de* que* se* den* cuadros* de* dispepsia*
como*reacción*adversa.*Por*eso,*si*hay*intolerancia*digestiva,*se*recomienda*la*toma*del*
hierro* con* los* alimentos* sacrificando* algo* de* absorción* para* ganar* con* ello* un* mejor*
cumplimiento.*De*todas*formas,*en*ese*caso*se*insta*al*paciente*a*evitar*lácteos,*huevos,*
café*o*té*entre*otros*que*forman*complejos*insolubles*que*reducen*la*absorción.*
Son*necesarios*de*3*a*6*meses*de*tratamiento*para*reponer*los*depósitos.*
*
RAM*vía*oral:*
*
o! Molestias*gastrointestinales.*
o! Estreñimiento*/*diarrea*
o! Heces*negras*(si*la*anemia*es*causada*por*una*úlcera*el*hierro*puede*encubrir*las*
melenas)*

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!
*
•! La* administración* por* vía" parenteral* sólo* debe* realizarse* cuando* la* forma* oral* fracasa*
por:*
o! La*pérdida*de*hierro*excede*la*cantidad*absorbible*vía*oral.*
o! Es*urgente*una*repleción*inmediata.*
o! No*se*tolera.*
o! No*hay*posibilidad*de*absorción.*
*
Algunos*de*los*ejemplos*de*fármacos*empleados*por*vía*parenteral*son:*
o! Hierro"sorbitol:*vía*intramuscular.*
o! Hierro" dextrano:* vía* intramuscular* o* intravenosa* (esta* última* con* riesgo* de*
reacciones*anafilácticas).*
*
RAM*vía*parenteral:*
*
o! Malestar*general*(dolor*de*cabeza,*de*espalda,*fiebre…).*
o! Reacciones*anafilácticas*graves*(dar*dosis*iniciales*bajas*para*evitarlo).*
o! Dolor*en*zona*de*inyección.*
"
6.3! TOXICIDAD"
"
Es*muy*poco*habitual*pues*existen*mecanismos*de*regulación.*
*
•! Aguda:* Gastroenteritis* necrotizante,* acidosis* metabólica,* shock,* coma…* (ingesta*
accidental*de*Fe*en*niños).*
Puede*llegar*a*causar*la*muerte.*Lo*que*se*hace*es*un*lavado*gástrico*y*dar*un*antídoto*
que*es*un*quelante*del*hierro.*
•! Crónica:* Fallo* hepático* y* pancreático* (hemocromatosis:* por* razones* genéticas* no*
tienen*el*autocontrol*de*la*absorción,*pacientes*frecuentemente*transfundidos…)*
*
7.! FOLATOS"Y"VITAMINA"B12.*
*
La*anemia*megaloblástica*puede*ser*por*falta*de*folatos*o*por*falta*de*vitamina*B12*pues*estos*
dos*están*relacionados.*
"
7.1! FOLATOS*
La* anemia" megaloblástica* (eritrocitos* macrocíticos)* se* da* por* déficit* de* ácido* fólico,* que*
pertenece*al*grupo*vitamínico*B*(vitamina*B9).*Los*folatos*en*su*forma*reducida,*se*comportan*
como* coenzimas* en* diversos* procesos* metabólicos,* como* la* síntesis" de" purinas" y" ácido"
timidílico"(pirimidinas).*Estas*bases*son*necesarias*para*las*células*en*continua*división*como*
las*de*la*médula.*
*
1! Dihidrofolato" (FH2)* es* un* derivado* del* F* que* actúa* como* intermediario* para* la*
formación*de*FH4.1

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!
1! Tetrahidrofolato" (FH4)* es* la* forma* activa" y* se* sintetiza* a* partir* de* fólico* mediante* la*
enzima* dihidrofolato" reductasa.* Para* esta* activación* además* se" necesita" la"
cobalamina"(vitamina"B12).1
"
Farmacocinética"
*
El* ácido* fólico* (F)* o* vitamina" B9,* interviene* en* la* síntesis* de* ADN* y* debe* ser* incorporada*
estrictamente*en*la*dieta.*Sin*embargo,*el*ácido*fólico*no*presenta*actividad*enzimática,*y*son*
necesarias* sus* formas* reducidas,* Ac." Dihidrofólico" (FH2)" y" Ac." Tetrahidrofólico" (FH4," activa),*
para*la*síntesis*de*purinas*y*ácido*timidílico.*
*
Debido*a*que*los*alimentos*contienen*folatos*en*forma*de*poliglutamatos*(farmacología*se*da*
en*forma*de*ácido*fólico,*por*ejemplo*en*embarazadas*1*gr*al*día),*previamente*a*su*absorción*
son* transformados* a* monoglutamato* por* la* α1glutamil* transferasa* (que* se* encuentra* en* la*
mucosa*intestinal).*Una*vez*absorbidos*pasan*a*plasma*y*se*distribuyen*y*parte*se*almacena*en*
el*hígado.**

La1 mayor1 parte1 del1 folato1 presente1 en1 el1 suero1 se1 encuentra1 en1 forma1 libre1 y1 solamente1 una1
pequeña1 porción1 está1 unida1 a1 proteínas1 séricas1 como1 la1 albúmina.* Dentro1 de1 las1 células,1 los1
folatos1 son1 convertidos1 en1 poliglutamatos1 (formas1 activas1 reducidas),1 lo1 que1 garantiza1 su1
permanencia1 en1 el1 interior1 de1 ésta.1 Así,1 el1 folato1 absorbido1 se1 convierte1 en1 metil<FH41en1 el1
intestino1y1en1el1hígado,1y1una1porción1es1poliglutamada*1dentro1del1hepatocito1(se1queda1en1
éste1a1modo1de1reserva).1Sin1embargo,1gran1parte1del1monoglutamato1es1excretado1con1la1bilis!
al1intestino,1desde1donde1puede1ser1reabsorbido*

La* redistribución* de* las* reservas* hepáticas* a* los* tejidos* depende* en* gran* medida* de* esta*
circulación"enterohepática.""

*Ser1 poliglutamada1 quiere1 decir1 que1 se1 desmetila1 para1 pasar1 de1 metileFH41 a1 FH4,1 que1 es1 la1
forma1activa.!Esta!desmetilación!requiere!de!la!vitamina!B12!(cobalamina).!

Deficiencia"de"folatos"
Siempre*se*da*ácido*fólico*vía*oral.*
"

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!
•! Dieta*inadecuada.*
•! Enfermedad* hepática* (alcoholismo):* los* depósitos* están* disminuidos* y* además* no*
llevan*una*dieta*muy*saludable.*
•! Mayores*requerimientos*(embarazo,*lactancia,*anemias*hemolíticas).*
•! Absorción* inadecuada* (déficit* de* α1glutamiltransferasa,1 enfermedad1 de1 Crhon,1
enfermedad1 celiaca).* Como* lo* damos* en* forma* de* ácido* fólico* ya* no* hace* falta* esta*
enzima.*
•! Interacciones* farmacológicas:* Algunos* fármacos* quelan* los* folatos* impidiendo* su*
absorción*(antidepresivos,1antimaláricos,1metotrexato).*
•! Aumento1de1la1excreción1(insuficiencia1cardiaca1congestiva,1hepatitis1aguda).*
*
Prevención1de!estados!carenciales:1
•! Niños1prematuros1
•! Embarazo1
•! Estados1hemolíticos1crónicos1
1
Profilaxis1 de! defectos! en! el! tubo! neural1 (de1 menos1 a1 más1 grave:1 espina1 bífida,1 anencefalia,1
encefalocele)1en1mujeres1con1antecedentes1de1hijo1o1feto1con1deficiencias1en1el1tubo1neural.1
1
Los1suplementos1de1ácido1fólico1se1pueden1administrar1vía1oral.1Hay1casos1especiales1como1por1
ejemplo1 en1 caso1 de1 tratamiento1 con1 metotrexato1 (inmunodepresor)1 se1 requiere1 la1
administración1 de1 tetrahidrofolato,1 ya1 que1 éste1 fármaco1 actúa1 a1 través1 de1 la1 inhibición1 de1 la1
enzima1 dihidrofolato1 reductasa,1 y1 si1 administrásemos1 ácido1 fólico,1 no1 podría1 producirse1 la1
forma1activa.1
"
La*anemia*megaloblástica*que*causa*su*déficit*se*caracteriza*por:*
*
•! VCM*alto.*
•! Leucopenia,* trombocitopenia…* Pues* estas* también* dependen* de* las* bases* púricas* y*
primidínicas*deficitarias.*
•! Bajos*niveles*de*ác.*fólico*en*glóbulos*rojos.*Comprobarlo*pues*hay*que*diferenciar*la*
anemia*megaloblástica*causada*por*déficit*de*folatos*y*por*déficit*de*vitamina*B12.*
•! Schilling*test*positivo:*Para*diagnosticar*la*anemia*perniciosa:*Determina*el*déficit*de*
este*factor.*
*
7.2! VITAMINA"B12"
*
La1 cobalamina1 (Vitamina1 B12)1 se1 encuentra1 en1 alimentos1 de1 origen1 exclusivamente1 animal1
(huevos,1leche...).1Actúa1como1coenzima:1
1
1! Desoxiadenosil"cobalamina:*esencial*para*obtente*tetrahidrofolatos*(FH4)*y*participar*
en*la*síntesis*de*ADN."
1! Metil\" cobalamina:" Síntesis* de* CoA.* Esencial* para* la* síntesis* de* ácidos* grasos* de* las*
membranas*neuronales*(SNC).**

! 28*
Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
Por* tanto* ante* un* déficit* de* vitamina* B12* también* tendremos* problemas* a* nivel*
neuronal.* * Por* ello* pese* a* que* dosis* altas* de* ácido* fólico* pueden* corregir* la* anemia*
causada* por* deficiencia* de* cobalamina,* la* alteración* neurológica* puede* progresar*
hasta*hacerse*irreversible.*Por*ello,*es*necesario*conocer*la*etiología*de*toda*anemia*
megaloblástica* pues* si* es* debido* a* un* déficit* de* vitamina* B12* AUNQUE" LA" ANEMIA"
MEJORE"CON"FOLATOS"HAY"QUE"DAR"VITAMINA"B"12.*
*
Los*requerimientos*de*vitamina*B12*son*muy*bajitos*al*día;*en*el*hígado*tenemos*un*depósito*
que*puede*durar*hasta*5*años*por*lo*que*no*es*fácil*tener*una*deficiencia*de*la*misma.*
"
Farmacocinética*
*
Tras* la* administración* de* la* vitamina* B12* con* el* alimento,* en* el* duodeno* se* une* al* factor"
intrínseco*(es*una*proteína*liberada*por*las*células*parietales*de*la*mucosa*del*fundus*gástrico,*
y*que*solo*se*une*al*complejo*B12*ante*un*pH*duodenal).*La*absorción*se*produce*en*el*íleon*
terminal* mediante* receptores* específicos* para* el* factor* intrínseco.* Por* tanto* este* factor*
intrínseco*es*necesario*para*su*absorción.*
*
Dentro* del* enterocito,* la* vitamina* B12* se* une* a* una* proteína* transportadora,* la*
transcobalamina" II." El* complejo" vitaminaB12\transcobalamina" es* liberado* a* la* sangre* y* se*
distribuirá*por*los*tejidos.*Mediante*la*circulación"enterohepática,*la*vitamina*B12*también*se*
almacena*en*el*hígado*que*actúa*de*reservorio.*
*

*
*La*Hidroxicobalamina*y*la*Cianocobalamina*son*las*cobalaminas*más*activas.*
*
Déficit"de"vitamina"B12"
"
Cuando1 se1 produce1 una1 carencia1 de1 vitamina1 B12,1 se1 atrapa1 el1 ácido1 fólico1 en1 la1 forma1 metile
FH41 (inactivo),1 dándose1 por1 tanto1 un1 déficit1 de1 ácido1 fólico1 y1 una1 anemia1 megaloblástica.1
Además,1 disminuye1 la1 catálisis1 de1 otras1 reacciones1 de1 gran1 importancia1 biológica,1 con1
repercusiones1eminentemente1neurológicas.1Es1por1esto1que1la1anemia1perniciosa1es1la1suma1de1
la1 anemia1 megaloblástica1 y1 alteraciones1 neurológicas1 derivadas.1 Se1 va1 a1 dar,1 entre1 otras,1 la1
afectación1de1los1nervios1sensorioemotores1que1provoca1problemas1neurológicos1con1el1tiempo1
(parestesias,1alteraciones1motoras,1alteraciones1mentales...).1
"

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Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
•! Anemia" perniciosa:" se* da* en* los* pacientes* que* tienen* un* déficit" genético" de" factor"
intrínseco.* Al* carecer* de* dicho* factor* los* pacientes* no* pueden* absorber* la* vitamina*
B12.* Existe* un* test* que* es* el* de* Schilling* que* nos* determina* la* deficiencia* de* este*
factor*intrínseco."
•! Enfermedades"intestinales."
•! Dificultad1para1la1absorción.1
•! Una1dieta1baja1en1esta1vitamina11
•! El1alcoholismo1crónico1
"
Tratamiento"
Se*tratará*a*los*pacientes*con:*
•! Para* el* tratamiento* de* la* anemia* perniciosa* se* administra* vitamina* B12* en* forma* de*
Cianocobalamina* o* de* Hidroxicobalamina,* con* eficacia* similar.* Se* administran*
normalmente* por* vía* parenteral* (intramuscular* * o* subcutánea)* ya* que* las* carencias*
suelen*producirse*por*un*déficit*en*la*absorción*de*cobalamina.*Habitualmente*es*un*
tratamiento*de*por*vida.**
•! Vitamina*B12*vía*oral*(1*mg/día):*en*caso*de*deficiencias*nutritivas*sin*alteraciones*en*
la*capacidad*de*absorción.*
*
Toxicidad"
No*se*conocen*toxicidades*por*vitamina*B12*ni*por*folatos.*
*
*
8.! FACTORES"DE"CRECIMIENTO"HEMATOPOYÉTICOS"

Los* factores* de* crecimiento* hematopoyéticos* son* hormonas* glucoproteínicas* que* regulan* la*
proliferación*y*diferenciación*de*las*células*progenitoras*hematopoyéticas*de*la*médula*ósea.*
Los*más*conocidos*son:*
1! La*eritropoyetina*
1! El*factor"estimulante"de"colonias"de"granulocitos"(G\CSF)*
1! El*factor"estimulante"de"colonias"de"granulocitos"y"monocitos"(GM\CSF)"
"
8.1! ERITROPOYETINA"(EPO)"
"
•! Uso*hospitalario*y*dopaje.*
•! Estimula*proliferación*y*diferenciación*de*los*eritrocitos.*
•! Es* producido* de* forma* endógena* por* el* riñón* en* repuesta* a* hipoxia*
(1000UI/ml* en* anemia* vs* 20UI/ml* normo1anemia).* Por* tanto* la* anemia* está*
regulada*y*cuando*la*hay*la*EPO*más*alta*para*intentar*solucionarla.*
•! Administración*exógena*(i.v.)*con*4113h*de*vida*media*para*anemia*debida*a:*
o! Fallo*renal*
o! Enfermedad*de*la*médula*ósea*
o! Cáncer*(quimio),*SIDA….**

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Farmacología*–*Tema*11* * 06111/11/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Impar*y*Paulita**
!
•! Toxicidad:*hipertensión,*complicaciones*trombóticas*por*rápido*incremento*de*
hematocrito*y*hemoglobina.*

8.2! G\CSF"Y"GM\CSF""
"
•! El* GM1CSF* estimula* proliferación* y* diferenciación* de* granulocitos,* eritrocitos,*
monocitos,* macrófagos* y* plaquetas.* Se* emplea* en* el* tratamiento* post*
quimioterapia*y*en*granulocitopenia**
•! Todos*se*dan*vía*IV*en*ambiente*hospitalario.*
•! Se1utiliza1más1el1GeCSF1por1los1graves1efectos1adversos1que1tiene1el1GMeCSF.111
*

! 31*
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#

12# FARMACOLOGÍA#DE#LA#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
2014/2015# Dctora#Sanz# Bego#Heras## Farmacología#
!
ÍNDICE#DEL#TEMA:#
1.! Lípidos#&#lipoproteínas.#Conceptos#generales#y#tipos#de#lipoproteínas.#
2.! *Dietoterapia#de#las#hiperlipoproteinemias.#
3.! Farmacología#de#los#medicamentos#usados#en#la#hiperlipidemia.#
3.1.! Estatinas:* Lovastatina,* atorvastatina,* fluvastatina,* pravastatina,* simvastatina* y*
rosuvastatina**
3.1.1.!Mecanismo*de*acción.*
3.1.2.!Efectos*farmacológicos.*
3.1.3.!Usos*terapéuticos.*
3.1.4.!Efectos*adversos.*
3.2.! *Niacina*(ácido*nicotínico,*vitamina*B3)*
3.2.1.!Mecanismo*de*acción.*
3.2.2.!Efectos*farmacológicos.*
3.2.3.!Usos*terapéuticos.*
3.2.4.!Efectos*adversos.*
3.3.! Derivados*del*ácido*fíbrico*(fibratos):*Gemfibrozil,*fenofibrato*y*bezafibrato*(Europa).**
3.3.1.!Mecanismo*de*acción.*
3.3.2.!Efectos*farmacológicos.*
3.3.3.!Usos*terapéuticos.*
3.3.4.!Efectos*adversos.*
3.4.! Resinas*que*se*unen*a*ácidos*biliares:*Colestipol,*colestiramina*y*colesevelam.**
3.4.1.!Mecanismo*de*acción.*
3.4.2.!Efectos*farmacológicos.*
3.4.3.!Usos*terapéuticos.*
3.4.4.!Efectos*adversos.*
3.5.! Inhibidores*de*la*absorción*intestinal*de*esteroles:*Ezetimiba.*
3.5.1.!Mecanismo*de*acción.*
3.5.2.!Usos*terapéuticos.*
3.5.3.!Efectos*adversos.*
4.! Fármacos#usados#en#gota.#
4.1.! Conceptos*generales.*
4.2.! Colchicina*
4.2.1.!Mecanismo*de*acción.*
4.2.2.!Usos*terapéuticos.*
4.2.3.!Efectos*adversos.*
4.3.! AINEs*en*gota*
4.4.! Fármacos*uricosúricos:*Probenecid*y*sulfinpirazona**
4.4.1.!Mecanismo*de*acción.*
4.4.2.!Usos*terapéuticos.*
4.4.3.!Efectos*adversos*
4.5.! Alopurinol*
4.5.1.!Mecanismo*de*acción.*
4.5.2.!Usos*terapéuticos.*
4.5.3.X*Efectos*adversos*
!

# 1#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
1.! LÍPIDOS#&#LIPOPROTEÍNAS.#CONCEPTOS#GENERALES#Y#TIPOS#DE#LIPOPROTEÍNAS#
#

Los*lípidos*plasmáticos*son*transportados*en*complejos*llamados*lipoproteínas.**
Los* desórdenes* metabólicos* que* involucran* cualquier* especie* de* lipoproteína* se* conocen*
como* hiperlipoproteinemias* o* hiperlipidemias.* Hablamos* de* hiperlipemia* cuando* existe*
aumento*de*TG*en*sangre*y*de*hiperlipidemias*cuando*hay*un*aumento*de*colesterol.**

Distinguimos*dos*tipos*de*hiperlipidemias:*
•! Agudas:*p.*ej.*en*pancreatitis*aguda.*
•! Crónicas:*desarrollan*un*proceso*arterioesclerótico.*

1.1.!#Arterioesclerosis#

La*arterioesclerosis*generalmente*afecta*a*pacientes*que*tienen*hiperlipemia*e*hiperlipidemia.*
Es* la* responsable* del* 50%* de* mortalidad* en* países* desarrollados* ya* que* contribuye* en* gran*
medida*al*infarto*de*miocardio,*infarto*cerebral*y*pérdida*de*función*de*las*extremidades.**
Se* pensaba* que* era* debida* a* un* aumento* de* grasas* circulantes,* pero* recientemente* se* ha*
descubierto*que*se*trata*de*una*respuesta*inflamatoria*generalizada,*crónica*y*compleja*que*
promueve*la*formación*de*la*placa*arterioesclerótica.*Esta*respuesta*inflamatoria*crónica*que*
afecta*tanto*a*la*inmunidad*celular*como*humoral.*
La* placa* de* ateroma* se* forma* por* la* agregación* de* apolipoproteína* B100* de* baja* densidad*
(LDL),*densidad*intermedia*(IDL),**o*de*muy*baja*densidad*(VLDL)*en*las*paredes*arteriales.*Se*
acumulan* macrófagos* que* internalizan* las* LDL* produciendo* la* estría* grasa.* Las* células* que*
forman* * parte* de* las* placas* ateroescleróticas* incluyen* las* células* espumosas,* que* son*
macrófagos* transformados* consecuencia* de* la* endocitosis* de* lipoproteínas* modificadas,* y*
células*de*musculo*liso*llenas*de*ésteres*de*colesterilo.*
El* ateroma* crece* por* la* acumulación* de* células* espumosas,* colágeno,* fibrina,* y* a* menudo*
calcio.* Las* lesiones* en* cuestión* pueden* ocluir* poco* a* poco* los* vasos* coronarios,* pero* los*
síntomas* clínicos* muy* a* menudo* son* desencadenados* por* rotura* de* placas* ateromatosas*
inestables,*que*activan*las*plaquetas*y*forman*trombos*oclusivos.*
eliminan
Las*lipoproteínas*de*alta*densidad*(HDL)*tienen*efectos*antiaterogénicos,*porque*remueven*el*
mmmm
colesterol* de* la* pared* celular* e* inhiben* la* oxidación* de* las* lipoproteínas* aterogénicas.* Los*
niveles*bajos*de*HDL*aumentan*el*riesgo*de*arterioesclerosis.*

1.2.!#Lipoproteínas#

Las*lipoproteínas*tienen*una*región*hidrófóbica*interna*formada*por*
ésteres* de* colesterol* y* TG,* que* están* rodeados* de* colesterol* no*
esterificado,* fosfolípidos* y* apoproteínas* que* forman* una* región*
hidrófila*externa.*

Tipos#de#lipoproteínas:#

•! Quilomicrones:* se* forman* en* el* intestino.* El* quilomicrón* está*

Quilomicrón#

# 2#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
compuesto*en*un*99.1%#de#triglicéridos*y*el*resto*lo*componen*las*apoproteínas#BW48,#CW
II,# A,# E* y* otras,* y* colesterol.* Transitan* desde* el* conducto* torácico* hasta* la* corriente*
sanguínea.* Los* triglicéridos* son* "extraídos"* en* los* tejido* extrahepáticos* en* una* vía*
compartida*con*VLDL*en*que*intervienen*la*hidrólisis*por*el*sistema*lipoproteinlipasa*(LPL).*
Conforme* se* agotan* los* TG* disminuye* el* diámetro* de* la* partícula.* Los* lípidos* y* las*
pequeñas* apoproteínas* de* superficie* son* transferidas* a* HDL.* El* resto* del* quilomicrón* es*
captado*por*endocitosis*mediada*por*receptores*en*los*hepatocitos.*
*
•! VLDL:*son*secretadas*por*el*hígado*y*"exportan"*TG*a*tejidos*periféricos.*Los*TG*de*VLDL*
son*hidrolizados*por*LPL*y*así*se*generan*ácidos*grasos*libres*para*ser*almacenados*en*el*
tejido*adiposo*y*para*ser*oxidados*en*el*miocardio,*el*músculo*estriado...*El*agotamiento*
de* los* TG* origina* residuos* (IDL),* una* parte* de* los* cuales* son* endocitados* en* el* hígado,* y*
otros*son*transformados*en*LDL*por*una*nueva*"extracción"*o*separación*de*TG*mediada*
por*la*lipasa*hepática.*
*
•! LDL:*metabolizadas*en*hepatocitos.*Formados*por*ésteres*de*colesterol*que*se*hidrolizan*
dando* lugar* a* colesterol* libre,* que* junto* al* sintetizado* endógenamente* por* acción* de*
HMGXCoA,*se*utiliza*para*la*síntesis*de*membranas*celulares.*
*
•! Lp#(a)#lipoproteína:*formado*por*LDL#y#la#proteína#(a)*que*es*homóloga*al*plasminógeno.**
Inhiben* trombolisis.* Aumentada* en* algunos* estados* inflamatorios.* El* riesgo* de*
enfermedad*coronaria*aumenta*con*niveles*más*elevados*de*Lp*(a)*lipoproteína.**
*
•! HDL:* secretadas* por* hígado# e# intestino.* Formadas* por* una* apolipoproteina* AXI* (apoAX1).*
Toman* los* lípidos* de* los* quilomicrones* y* VLDL* en* la* lipólisis,* además* también* contiene*
colesterol*de*tejidos*periféricos.*Son*protectoras.*
*

# 3#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
1.3.!#Hiperlipoproteinemias#primarias:##

Son*desórdenes*en*el*metabolismo*de*los*lípidos*(aumento*de*VLDL,*LDL,*TG,*quilomicrones…),*
que*se*asocian*con*un*mayor*riesgo*de*enfermedad*coronaria,*ya*que*aumentan*los*depósitos*
de*placas*de*ateroma.*
*

*En* estas* tablas* se* da* una* breve* descripción* de* los* tipos* de* trastornos* y* cuáles* son* las*
principales*moléculas*que*se*alteran.**
*
HIPERLIPOPROTEINEMIAS#PRIMARIAS#
TRASTORNO# MANIFESTACIÓN*
Quilomicronemia#primaria# Quilomicrones,*VLDL*
Hipertrigliceridemia#familiar# TG,*quilomicrones*y*VLDL*
•! Grave* Incremento*VLDL*y*quilomicrones*
•! Moderada* Incremento*VLDL*(puede*aumentar*quilomicrones)*
Hiperperlipoproteinemia#familiar#combinada# Incremento*VLDL*y/o*LDL*
Restos*de*VLDL,*incremento*de*restos*de*
Disbetalipoproteinemia#familiar#
quilomicrones.*Son*los*que*tienen*más*riesgo.*
Hipercolesterolemia#familiar#
•! Heterocigota* Incremento*de*LDL*
•! Homocigota*
Apo#B#familiar#con#defecto#de#ligando# Incremento*de*LDL*
Hiperlipoproteinemia#Lp(a).# Incremento*de*Lp*(a)*

1.4.!#Hiperlipoproteinemias#secundarias#(no#mucho#una#idea)#

CAUSAS#SECUNDARIAS#DE#HIPERLIPOPROTEINEMIA#
HIPERTRIGLICERIDEMIA* HIPERCOLESTEROLEMIA#
•! Diabetes*mellitus* •! Hipotiroidismo*
•! Ingestión*alcohol* •! Trastornos*del*complejo*de*
•! Nefrosis*grave** inmunoglobulinas/lipoproteínas*
•! Estrógenos** * * •! Anorexia*nerviosa*
•! Exceso*de*corticosteroides****** •! Colestasis*
•! Mixedema** * * *** •! Exceso*de*corticosteroides*
•! Hipopituitarismo* •! Hipopituitarismo**
•! Acromegalia* •! Nefrosis*incipiente*
•! Glucogenosis** * *
•! Trastornos*del*complejo*de* *
inmunoglobulinas/lipoproteínas*
•! Lipodistrofia*
•! Isotretinoína**
•! Inhibidores*de*proteasas*
•! Uremia**

# 4#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
2.! DIETOTERAPIA#DE#LAS#HIPERLIPOPROTEINEMIAS#

Ante* un* trastorno* del* metabolismo* de* lípidos,* lo* primero* que* se* debe* hacer* es* ejercicio* y*
establecer* unas* medidas* dietéticas* restrictivas* en* colesterol,* grasas* trans* y* grasas* saturadas,*
que*son*los*primeros*en*incrementar*los*niveles*de*LDL.**
Es*conveniente*reducir*el*consumo*de*calorías*porque*aumentan*los*niveles*de*TG.*El*alcohol*y*
el*exceso*de*sacarosa*y*fructosa*aumentan*la*secreción*de*VLDL*hepática.*
Se*aconseja*una*pérdida*de*peso*para*reducir*los*niveles*de*LDL*y*VLDL*de*forma*significativa.**
Es* muy* importante* y* está* demostrado* que* la* realización* de* ejercicio* físico* regularmente*
mejora*los*niveles*de*lípidos*circulantes.*
Recomendaciones#generales:**

•! Limitar*el*total*de*calorías*de*las*grasas*a*un*20X25%,*con*menos*de*un*8%*de*grasas*
saturadas* y* colesterol* menos* de* 200mg/día* (pero* es* necesario* para* la* síntesis* de*
hormonas*sexuales,*para*síntesis*de*membrana…),*con*un*predominio*de*las*grasas*cisX
monoinsaturadas*(cuidado*con*grasas*Trans).*
•! Consumo*de*alimentos*en*carbohidratos*complejos*y*fibra.**
•! Es* importante* el* consumo* de* ácidos* grasos* omega3* (pescados* azules* y* frutos* secos*
como*las*nueces),*ya*que*activan*el*receptor*activado*por*inductor*de*PPARα,*lo*que*
induce* una* reducción* de* niveles* de* TG* en* los* pacientes,* además* de* tener* actividad*
antiinflamatoria* y* antiarrítmica.* Sin* embargo,* los* ácidos* grasos* omega6,* pueden*
producir*un*aumento*de*los*TG.**

3.! FARMACOLOGÍA#DE#LOS#MEDICAMENTOS#USADOS#EN#LA#HIPERLIPIDEMIA#

El*tratamiento*de*la*hiperlipidemia*se*lleva**cabo*para*impedir*la*aparición*de*aterioesclerosis*y*
pancreatitis.* Además* del* tratamiento,* también* es* imprescindible* seguir* las* recomendaciones*
dietéticas*y*de*estilo*de*vida*nombradas*anteriormente.**

La* mayoría* de* los* fármacos* no* se* pueden* administrar* en* embarazadas,* lactantes* o* mujeres*
que*quieren*quedarse*embarazadas*a*corto*plazo.**

Además,*pueden*establecer*interacciones*con*otros*fármacos:*hay*que*tener*especial*cuidado*
con* pacientes* que* tomen* anticoagulantes* orales* ya* que* alteran* los* niveles* de* las* proteínas*
plasmáticas,*y*hay*que*reajustar*las*dosis.**

Por*otra*parte,*los*niños*con*hipercolesterolemia*familiar*es*preferible*que*se*traten*después*
de*los*7X8*años*para*no*alterar*la*mielinización*del*sistema*nervioso*central.*Estos*fármacos*no*
se* suelen* indicar* hasta* los* 16* años.* Para* considerar* el* tratamiento* habrá* que* basarse* en* los*
niveles*LDL,*la*historia*familiar*y*otros*factores*de*riesgo.**

# 5#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Los#diferentes#tipos#de#fármacos#son#los#siguientes:#

•! Inhibidores#competitivos#de#la#HMGWCoA#reductasa:*Estatinas.*
•! Inhibición#de#la#lipasa#intracelular:*Niacina*(ácido*nicotínico).*
•! Agonistas#o#Ligandos##del#receptor#nuclear##PPARα:*derivados*del*ácido*fíbrico*(fibratos).*
•! Resinas#que#se#unen#a#ácidos#biliares:*colestipol*y*colestiramina.*
•! Inhibidores#de#la#absorción#intestinal#de#esteroles:*Ezetimiba.**
*

3.1.!#Inhibidores#competitivos#de#la#HMGWCoA#reductasa:#Estatinas.#

Ejemplos* de* estatinas:* lovastatina,* atorvastatina,* fluvastatina,* pravastatina,* simvastatina,*

rosuvastatina.*
*Son* análogos* estructurales* del* sustrato* HMGXCoA* e* inhiben* la* HMGXCoA* reductasa,* que*
participa*en*la*síntesis*de*colesterol.**

Son* muy* efectivos* a* la* hora* de* reducir# los# niveles# de# LDL# (las# más# eficaces),* además* tienen*
otros* efectos* como* disminuir* el* estrés* oxidativo* y* la* inflamación* vascular,* y* mejoran* la*
estabilidad*de*las*lesiones*arterioescleróticas.*Estos*efectos*no*relacionados*con*la*síntesis*de*
colesterol* se* denominan* efectos* pleiotrópicos,* y* por* estos* efectos* se* recomiendan* tras*
síndromes*coronarios*agudos*independientemente*de*los*niveles*lipídicos.*

3.1.1.! Mecanismo#de#acción#

La*HMGXCoA*reductasa*media*el*primer*paso*en*la*síntesis*de*colesterol,*produce*mevalonato*
a*partir*de*HMGXCoA.*Las*estatinas*van*a*producir*una*inhibición*parcial*de*este*enzima,*con*lo*
que* disminuirá* la* síntesis* de* isoprenoides* (ubiquinona* y* dolicol)* que* participan* en* la*
prenilación* * de* proteínas* (añadir* moléculas* hidrofóbicas* a* las* proteínas* de* señalización*
intracelular),*lo*que*proporciona*una*actividad*antinflamatoria.**
*

# 6#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Por* el* efecto* de* reducción* de* prenilación* de* proteínas,* se* reduce* la* prenilación* de* Rho* y*
proteínas* Rab* (cinasas)* dando* lugar,* en* parte,* a* los* llamados* efectos* pielotrópicos,* lo* que*
confiere* la* capacidad* de* reducir* efectos* antiinflamatorios* vasculares.* Sin* embargo,* se*
necesitan*niveles*muy*elevados*de*fármaco*para*producir*este*efecto*sobre*las*proteínas.*Más*
importante*es*su*efecto*antioxidante.*

¿Disminuyen*niveles*de*colesterol?*Sí.*

Los*inhibidores*de*la*reductasa*inducen*netamente*un*incremento*en*los*receptores*de*LDL*de*
gran* afinidad;* dicho* efecto* hace* que* aumente* el* catabolismo* fraccionado* de* LDL* y* la*
extracción*de*sus*precursores*por*parte*del*hígado*(residuos*de*VLDL)*desde*la*sangre,*y*con*
ello*disminuye*la*concentración*de*LDL.*Con*ello*se*reducen*los*niveles*plasmáticos*en*sangre*
de*colesterol*e*incrementan*moderadamente*los*de*HDL.*
Ante*la*extraordinaria*extracción*de*"primer*paso"*en*el*hígado,*el*principal*efecto*se*localiza*
en*tal*glándula.*
*

3.1.2.! Usos#terapéuticos#

Se*pueden*administrar*solos*(en*monoterapia)*o*junto*con*resinas,*niacinas*o*ezetimiba*para*
reducir*los*niveles*de*LDL.**

Recordar*que*no*se*deben*utilizar*en*gestantes,*lactantes*o*futuras*gestantes*a*corto*plazo*ni*
en* niños* (excepto* con* hipercolesterolemia* familiar* o* con* hiperlipidemia* combinada* familiar,*
valorar*detenidamente).**

Se*debe*administrar*por*la*noche,*ya*que*la*síntesis*de*colesterol*se*produce*generalmente*de*
noche,*y*durante*las*comidas,*ya*que*se*mejora*su*absorción.**

El*catabolismo*de*la*lovastatina,*simvastatina*y*atorvastatina*se*produce*por*el*CYP3A4*por*lo*
que* se* produce* interacción* con* algunos* fármacos* como* los* antibióticos,* produciéndose* un*
aumento*de*los*niveles*plasmáticos*de*fármaco.*Mientras*que*los*fármacos*como*fluvastatina*
y* rosuvastatina* utilizan* la* vía* de* CYP2C9,* que* interacciona* con* ketoconazol* y* similares*
(inhibidores).*

# 7#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Usados&en:&
•! Hipercolesterolemia*familiar.*
•! Hiperlipidemia*combinada*familiar.*
•! Con*APO*b*familiar*con*defecto*de*ligando.*
•! APO*b*con*defecto*de*ligando*

También*recomendable*tras*síndrome*coronario*agudo*(infarto),*independientemente*de*sus*
efectos*sobre*los*niveles*lipídicos,*por*su*efecto*antiinflamatorio.*

3.1.3.! Reacciones#adversas#

•! Puede*producirse*un*aumento#de#transaminasas,*pero*no*son*hepatotóxicas.**
o! Se*han*de*ajustar*las*dosis*al*tratar*pacientes*ancianos,*asiáticos*(carencia*de*
algunos*enzimas*hepáticos)*y*pacientes*con*trastornos*hepáticos.*
o! En* pacientes* que* no* presentan* alteraciones* en* las* transaminasas* se* puede*
administrar* de* forma* continua,* en* los* que* aumenta* la* actividad* de* las*
transaminasas,*las*estatinas*deben*darse*de*forma*discontinua*monitorizando*
siempre*sus*niveles.*
•! Muy* raro* neuropatía# periférica* o* síndromes* de* hipersensibilidad* que* incluyen* un*
cuadro*“lupoide”.*
•! Probabilidad*de#alteraciones#renales*detectado*por*un*aumento*de*la*creatinkinasa*y*
mioglobinuria.**
•! También* pueden* producir* miopatías* caracterizadas* por* debilidad* y* dolor* muscular* y*
cansancio*(puede*haber*rabdomiolisis).*Es*la*alteración*más*importante.*Cuidado*con*
el*aumento*de*niveles*de*creatinkinasa,*ya*que*si*son*muy*elevados*hay*que*terminar*
el* tratamiento.* Para* reducir* la* dosis* de* estatina* manteniendo* efecto* terapéutico* y*
reducir* efecto* adverso,* suele* asociarse* con* otros* fármacos.* Se* están* estudiando*
nuevos*fármacos*inhibidores*competitivos*de*la*HMGXCoA*reductasa*más*seguros.*
*

3.2.!#NIACINA#(ÁCIDO#NICOTÍNICO,#VITAMINA#B3)#

La*niacina*(vitamina*B3)*es*transformada*en*el*organismo*a*una*amida,*que*es*incorporada*en*
el*dinucleótido*de*niacinamida*y*adenina*(NAD).*Es*excretada*en*la*orina,*en*estado*original*y*
en*forma*de*algunos*metabolitos.*
La*niacina*afecta*sobre*todo*a*niveles*de*TG.*Disminuye*los*niveles*de*VLDL# y# LDL,# así# como#
Lp(a).*También*a*veces*incrementa*los*niveles*de*HDL*significativamente.**

3.2.1.! Mecanismo#de#acción:#

Inhibe*la*secreción*de*VLDL*al*disminuir*la*producción*de*LDL*y*aumenta*el*aclaramiento*de*las*
VLDL* gracias* a* la* actividad* de* la* lipoproteín* lipasa* (LPL)* en* el* tejido* adiposo.* Con* ello* se*
consigue*una*reducción*de*los*TG.*
También*inhibe*la*lipasa*intracelular*del*tejido*adiposo,*disminuyendo*así*la*síntesis*de*VLDL*y*
el*flujo*de*ácidos*grasos*hacia*el*hígado.**

# 8#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Se*produce*una*disminución*del*metabolismo*HDL*(aumenta*su*concentración).*

3.2.2.! Uso#clínico#

Normalmente*se*utilizan*en*combinación*con*resinas*o*inhibidores*de*reductasas,*las*niacinas*
sirven* para* normalizar* los* niveles* de* LDL* en* pacientes* con* hipercolesterolemia* familiar*
heterocigota*y*otras*formas*de*hipercolesterolemias.**
En*casos*severos*de*lipemia*mixta,*junto*con*un*consumo*de*omegaX3,*existe*una*disminución*
de*TG.**
Aumenta* los* niveles* de* HDL* y* es* el* único* fármaco* que* actúa* sobre* los* niveles* de* Lp* (a)*
disminuyéndolos.**
Es*útil*en*pacientes*con*hiperlipidemia*combinada*y*en*aquellos*con*disXβXlipoproteinemia.*

3.2.3.! Reacciones#adversas##

En*general,*se*puede*decir*que*presentan*pocas*reacciones*adversas.**

•! Presenta* reacciones* muy* generales* como* vasodilatación* cutánea* y* una* sensación* de*
calor*después*de*cada*dosis,*prurito,*sequedad*de*piel*y*sarpullidos.*Efectos*más*raros*
son*las*náuseas*y*malestar*abdominal.*
•! Puede* producir* resistencia* a* la* insulina.* Contraindicado* en* pacientes* con* úlceras*
pépticas.**
•! Aumentan*los*niveles*de*transaminasas*aunque*no*son*hepatotóxicos.**
•! También* produce* hiperuricemia* por* eso* hay* que* tener* cuidado* en* los* pacientes* que*
sufren*gota.**
•! En*casos*raros*produce*arritmias*y*edema*macular.**
•! Puede*potenciar*la*acción*de*agentes*antihipertensivos,*con*lo*que*habrá*que*reajustar*
las*dosis.*
*

3.3.!DERIVADOS#DEL#ÁCIDO#FIBRÍCO#(FIBRATOS):#

Ejemplos*de*fibratos:*Gemfibrozil,*fenofibrato*y*bezafibrato*(Europa).**

Estos*fármacos*disminuyen*los*niveles*de*VLDL*y*en*algunos*pacientes*también*de*LDL.**
El*gemfibrozil*y*fenofibrato*son*los*más*importantes.*
El* primero* se* absorbe* en* el* intestino* y* se* une* a* las*
proteínas* plasmáticas.* Pasan* a* la* circulación*
enterohepática* y* también* pueden* atravesar* la*
placenta.*El*70%*se*elimina*por*vía*renal.**

3.3.1.! Mecanismo#de#acción#

Funcionan* como* ligandos* del* receptor* de*

transcripción*PPARXα.*Regulan*al*alza*las*LPL,*apo*AXI*

# 9#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
(importante*para*la*HDL),*apo*AXII*y*a*la*baja*la*apo*CXIII*(un*inhibidor*de*la*lipólisis).**

*
*
El*resultado*de*esta*regulación*es*el*siguiente:*

•! Aumenta*la*oxidación*de*los*ácidos*grasos*en*el*hígado*y*el*músculo*estriado.**
•! También*aumenta*la*lipólisis*de*TG*de*la*lipoproteína*vía*LPL,*mientras*que*disminuye*
la*lipólisis*en*el*tejido*adiposo.**
•! Con*ello*descienden*los*niveles*de*VLDL*y*su*secreción*por*el*hígado*y*un*poco*los*LDL.**
•! Incrementan*moderadamente*la*producción*de*HDL*colesterol.*

3.3.2.! Usos#terapéuticos#

Útiles*para*hipertrigliceridemias*con*elevados*niveles*de*VLDL*y*disbetalipoproteinemia.*
*También* es* eficaz* en* el* tratamiento* de* hipertrigliceridemia* derivada* del* tratamiento* de*
proteasas*virales*inhibitorias.**
Habrá*que*ajustar*las*dosis*cuando*se*administren*y*anticoagulantes*orales*porque*potencia*su*
acción.*
La* asociación* de* fibratos* y* estatinas* está* recomendada,* sin* embargo* aumenta* el* riesgo* de*
miopatías.*La*asociación*fenofibrato/*rosuvastatina*parece*minimizar*este*riesgo.*
Por* último,* está* contraindicado* en* pacientes* con* disfunción* renal*o* hepática* y* puede* ser* un*
riesgo*en*la*formación*de*cálculos*biliares*derivados*del*colesterol.#

3.3.3.! Reacciones#adversas##

Presentan* un* buen* cociente* beneficio/riesgo.* Los* efectos* adversos* son* muy* raros:* pueden*
producir* erupciones,* síntomas* gastrointestinales,* miopatías,* arritmias,* hipokalemia* y* un*
aumento* de* aminotransferasas* o* fosfatasas* alcalinas.* En* algunos* pacientes* los* niveles* de*
hematocrito*pueden*descender*y*se*puede*producir*leucopenia.*

3.4.!#Resinas#que#se#unen#a#ácidos#biliares.#Colestipol,*colestiramina*y*colesevelam.**

Son* polímeros* de* intercambio* catiónico* insolubles* en* agua* y* que* por* tanto* no* pueden*
absorberse.* Se* administran* vía* oral,* se* unen* a* ácidos* biliares* para* evitar* su* reabsorción* y* se*
excretan*con*las*heces.*También*dificultan*la*absorción*de*grasas.**
Son*útiles*únicamente*en*el*tratamiento*de*hiperlipoproteinemias*que*cursan*con*el*aumento*
aislado*de*LDL.*

3.4.1.! Mecanismo#de#acción#

Los*ácidos*biliares,*metabolitos*del*colesterol,*normalmente*se*reabsorben*en*el*yeyuno*y*en*
el*íleon,*sin*embargo,*cuando*administramos*resinas,*la*excreción*de*ácidos*biliares*aumenta*
(x10)*porque*no*se*reabsorben.*Esto*da*lugar*a*un*incremento*en*la*síntesis*de*sales*biliares*y*
por*tanto,*del*consumo*de*colesterol*plasmático*por*parte*del*hígado*(hasta*10*veces).*

# 10#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Disminuyen* la* activación* del* receptor* FXR* nuclear* por* los* ácidos* biliares* por* lo* que* pueden*
aumentar* moderadamente* los* TG* en* plasma,* pero* también* pueden* mejorar* el* metabolismo*
glucídico,*de*la*manera*que*se*explica*a*continuación.*
Se*ha*observado*una*mejora*en*el*metabolismo*de*la*glucosa*en*diabéticos*porque*aumentan*
la* secreción* de* incretinas* y* glucagon* like* peptideX1* (GLPX1)* por* parte* del* intestino,* que*
inducen*la*secreción*de*insulina.**
Aumentan* el* consumo* de* LDL* y* IDL* del* plasma* por* un* incremento* en* la* expresión* de*
receptores*LDL,*sobretodo*en*el*hígado.**
Las* resinas* no* tienen* efecto* en* pacientes* con* hipercolesterolemia* familiar* homocigótica* ya*
que*no*tienen*receptores*funcionales.*Puede*ser*útil*en*pacientes*con*deficiencias*en*receptor*
combinada*con*estados*heterogéneos.*

3.4.2.! Usos#terapéuticos#

Son*utilizados*en*la*hipercolesterolemia*primaria*reduciendo*un*20%*el*LDL*colesterol.*Se*usa*
contra* el* incremento* de* las* LDL* en* personas* con* hiperlipidemia* combinada,* pero* también*
puede*producir*un*aumento*en*las*VLDL,*por*lo*que*se*suele*asociar*un*segundo*fármaco*para*
compensar*este*efecto,*como*la*niacida.*

Se* deben* tomar* en* las* comidas* porque* es* cuando* se* excreta* ácido* biliar* y* tienen* su* efecto.**
Han* de* ser* tomadas* varias* veces* al* día.* Se* ha* de* tener* cuidado* con* la* interacción* con* otros*
fármacos.*

Pueden* ayudar* en* pacientes* que* sufren* colestasis* (cálculos* biliares)* y* acumulación* de* sales*
biliares,* y* ayudan* en* el* tratamiento* de* intoxicación* con* digitálicos* porque* se* unen* a* los*
digitales*glicosilados.*

3.4.3.! Efectos#adversos#

•! Estreñimiento* e* hinchazón* abdominal* que* mejoran* con* la* ingesta* de* fibra.*
Contraindicado*en*pacientes*con*diverticulitis.**
•! En* algunas* ocasiones* también* se* puede* producir* acidez* y* diarrea.* Pacientes* con*
enfermedad*intestinal*o*colestasis*puede*aparecer*estetorrea.**
•! Raramente*alteración*en*la*absorción*de*vitamina*K*y*ácido*fólico.**
•! Hay*riesgo*de*cálculos*biliares*en*personas*obesas.**
•! Puede*reducir*la*absorción*de*otros*fármacos,*por*lo*que*se*recomienda*que*cualquier*
otro*medicamento*(excepto*la*niacina*si*se*toman*combinados)*se*administre*una*hora*
antes*o*2*horas*después*de*su*administración.*
*

3.5.!Inhibidores#de#la#absorción#intestinal#de#esteroles:#Ezetimiba.#

Inhibe* la* absorción* intestinal* de* los* fitoesteroles* y* el* colesterol.* Su* efecto* principal* es* la*
reducción*de*LDL.*#

# 11#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Se* absorbe* y* conjuga* en* el* intestino* y* pasa* a* la* circulación* enterohepática* (semivida* 22h).*
Luego,*el*fármaco*se*excreta*en*un*80%*por*heces.*La*concentración*en*plasma*se*incrementa*
cuando*se*administra*con*fibratos,*y*se*reduce*con*colestiramina.*

3.5.1.! Mecanismo#de#acción:#

Es*un*inhibidor*selectivo*de*la*absorción*intestinal*de*colesterol*y*fitoesteroles*al*bloquear*la*
proteína*transportadora*NPC1L1.*También*inhibe*la*reabsorción*de*colesterol*secretado*de*la*
bilis*(efecto*incluso*si*hay*ausencia*de*colesterol*en*la*dieta).*

3.5.2.! Uso#terapéutico:##

Reduce* los* niveles* de* LDL* colesterol* en* hipercolesterolemia* primaria* en* un* 18%,* con* un*
incremento*pequeño*de*HDL*colesterol.*También*es*efectivo*en*pacientes*con*fitoesterolemia.**
Tiene*sinergias*con*inhibidores*de*reductasa,*disminuyendo*hasta*un*25%*el*LDL*colesterol*más*
allá*de*lo*conseguido*al*administrar*una*reductasa*sola.**

3.5.3.! Reacciones#adversas##

Presenta*pocos*efectos*adversos.**

•! No*es*sustrato*de*P450.**
•! Poca*incidencia*en*la*función*hepática.**
•! Raramente*miositis.**

#
RESUMEN#FÁRMACOS#UTILIZADOS#EN#HIPERLIPOPROTEINEMIAS#PRIMARIAS#
*
Farmacocinética,#
Mecanismo#de# Aplicaciones#
Subclase# Efectos# toxicidad,#
acción# clínicas#
interacciones#
ESTATÍNICOS#
Atorvastatina,* Inhiben* la* Disminuyen* Enfermedad* Vía*oral.**
simvastatina,* reductasa*de*HMGX síntesis* de* vascular* Atención* con*
rosuvastatina.* CoA* colesterol,* ↑R* ateroesclerótica,* miopatías.*
hepáticos* LDL,* síndromes*
efectos* coronarios*agudos*
pleiotrópicos.*
FIBRATOS#
Fenofibrato,* Agonistas* del* Menor* secreción* Hipertrigliceridemia,* Vía*oral*
gemfibrozil* receptor* activado* de* VLDL,* menor*nivel*de*HDL* Miopatía,*
PPARXα* ↑Actividad* LPL,* disfunción*hepática*
↑Concentración*
HDL*
SECUESTRANTES#ÁCIDOS#BILIARES#
Colestipol* Se* liga* a* Ác.* Disminuye* Incremento* de* la* Vía* oral,* se* ingiere*
Biliares* intestinales* concentración*LDL* concentración* LDL,* con*alimentos.*
y* evita* para* disminuir* Estreñimiento,*
reabsorción.* efectos* tóxicos* de* distensión*
↑Catabolismo* digitálicos.* abdominal.*

# 12#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
colesterol.*↑R*LDL*
INHIBIDOR#ABSORCIÓN#DE#ESTEROLES#
Ezetimiba* Bloquea* el* Inhibe* reabsorción* Incremento* de* LDL,* Vía*oral*
transportador* de* colesterol* biliar,* fitoesterolemia*
NPC1L1* de* ↓[]* de* LDL* y*
esteroles* en* el* fitoesteroles*
intestino*
NIACINA#
* Disminuye* Incrementa* HDL,* Disminución* de* Vía* oral,* grandes*
catabolismo* de* disminuye* Lp(a),* HDL,*mayor*nivel*de* dosis.*
apoA1,* aminora* LDL*y*TG* VLDl,*LDL*y*Lp(a)* Irritación* GI,*
secreción* de* VLDL* hiperemia* cutánea,*
por*hígado* resistencia*insulina*
#
#
#
COMBINACIÓN#DE#FÁRMACOS#EN#HIPERLIPOPROTEINEMIAS#PRIMARIAS#
Trastorno# Combinaciones#de#fármacos#
Quilomicronemia#primaria# Niacina*+*fibrato*
Hipertrigliceridemia#familiar# *
•! Grave# Niacina*+*fibrato*
•! Moderada## Niacina*+*fibrato*
Hiperlipoproteinemia#familiar#combinada# Nicacina*+*fibrato*/estatina*
Niacina,*estatina*o*ezetimiba*
Niacina/fibrato*+*estatina*
Disbetalipoproteinemia#familiar# Niacina*y/o*fibrato*+*estatina*
Hipercolesterolemia#familiar# *
•! Heterocigota# Estatina,*resina,*niacina*o*ezetimiba*
•! Homocigota# Niacina*+*estatina*+*ezetimiba*
ApoWB#familiar#con#defecto#de#ligando## Niacina*+*estatina*/ezetimiba*
Hiperlipoproteinemia#Lp#(a)# Niacina##
*

El* tratamiento* con* combinaciones* de* fármacos* es* útil:* 1)* cuando* aumentan* significativamente* las*
concentraciones*de*VLDL*durante*el*tratamiento*de*la*hipcrcolesterolemia*con*una*resina;*2)*cuando*están*
elevadas*inicialmente*las*concentraciones*de*LDL*y*VLDL;*3)*cuando*no*se*normalizan*las*concentraciones*de*
LDL*o*VLDL*con*un*solo*fármaco,*o*4)*cuando*un*nivel*elevado*de*Lp(a)*o*una*deficiencia*de*HDL*coexiste*con*
otras*hiperlipidemias.*

4.! FÁRMACOS#USADOS#EN#EL#TRATAMIENTO#DE#LA#GOTA#

4.1.!#Conceptos#generales#

La* gota* es* una* enfermedad* metabólica* caracterizada* por* crisis* recurrentes* de* artritis* aguda*
por* el* depósito* de* urato* monosódico* en* las* articulaciones* y* los* cartílagos.* También* pueden*
presentarse*cálculos*renales*de*ácido*úrico,*tofos*y*nefritis*intersticial.*Ello*es*consecuencia*de*

# 13#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
una*degeneración*en*el*metabolismo*de*las*purinas*que*conlleva*un*aumento*de*la*generación*
de*ácido*úrico*(hiperuricemia),*el*cual*es*insoluble*y*precipita*en*las*articulaciones*en*forma*de*
urato*(produciendo*un*dolor*característico).*
El* tratamiento* de* la* gota* pretende* aliviar* los* ataques* agudos* para* prevenir* las* crisis*
recurrentes*y*la*litiasis*por*uratos.*El*tratamiento*de*un*ataque*de*artritis*gotosa*aguda*se*basa*
en*la*comprensión*actual*de*los*eventos*fisiopatológicos*que*ocurren*en*esa*enfermedad:*
1)! Los*cristales*de*urato*inicialmente*son*fagocitados*por*
los* sinoviocitos,* que* después* favorecen* la* liberación*
de* prostaglandinas,* enzimas* lisosómicas* e*
interleucinaX1.*
2)! *Atraídos* por* esos* mediadores* quimiotácticos,* los*
leucocitos* polimorfonucleares* (neutrófilos* los*
primeros)* emigran* al* espacio* articular* y* amplifican* el*
proceso*inflamatorio*(liberan*LTXB4,*PG…)*
3)! Estos* mediadores* activan* también* a* leucocitos*
mononucleares* (monocitos* y* macrófagos),* que*
fagocitan* los* cristales* y* liberan* más* mediadores* de*
inflamación*(PG,*ILX1…)*
4)! Además,*estos*mediadores*de*la*inflamación*son*los*que*provocan*una*sensibilización*
de*las*terminaciones*nerviosas*(hiperalgesia).**
En* las* etapas* avanzadas* del* ataque* aparece* un* mayor* número* de* fagocitos* mononucleares*
(macrófagos)*que*ingieren*los*cristales*de*urato*y*emiten*más*mediadores*de*inflamación.*Esa*
secuencia* de* sucesos* sugiere* que* los* agentes* más* eficaces* para* el* tratamiento* de* la*
inflamación* aguda* inducida* por* cristales* de* urato* son* aquellos* que* suprimen* las* diferentes*
fases*de*la*activación*de*los*leucocitos,*su*acumulación*y*la*fagocitosis*

Por*lo*tanto,*el*tratamiento*de*la*gota*puede*ir*dirigido*a*disminuir*los*niveles*plasmáticos*de*
urato* o* bien,* prevenir* la* infiltración* leucocitaria* y* la* liberación* de* los* mediadores* de* la*
inflamación.*

Se*han*usado*la*colchicina,*AINEs,*glucocorticoides*y*otros*fármacos*para*tratar*la*gota*aguda.*

4.2.!#Colchicina#

La*colchicina*es*un*alcaloide*aislado*del*azafrán*otoñal,*Colchicum*autumnale.*No*tiene*efectos*
analgésicos*en*otras*patologías,*es*antiinflamatorio.*Se*utiliza*en*la*profilaxis*y*el*tratamiento*
de*ataques*agudos*gota,*siendo*éste*el*fármaco*de*elección.**

4.2.1.! Mecanismo#de#acción#

Farmacocinética:&
La* colchicina* se* absorbe* fácilmente* después* de* su* administración* oral,* alcanza* cifras*
plasmáticas*máximas*en*2*h*y*tiene*una*vida*media*sérica*de*9h.*Los*metabolitos*se*excretan*
en*el*tubo*digestivo*y*orina.*

# 14#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Farmacodinámica:&
La* colchicina* alivia* el* dolor* y* la* inflamación* de* la* artritis* gotosa* en* 12* a* 24* h* sin* alterar* el*
metabolismo*o*la*excreción*de*los*uratos*y*sin*otros*efectos*analgésicos.**
La* colchicina* produce* sus* efectos* antiinflamatorios* por* unión* a* la* tubulina,* una* proteína*
intracelular,* evitando* su* despolimerización* y* polimerización* en* microtúbulos* y* ocasionando*
inhibición* de* la* migración* leucocitaria,* la* fagocitosis* y* la* mitosis* celular.* De* esta* manera*
impide*a*su*vez*la*liberación*de*más*mediadores.*

También*inhibe*la*formación*de*Leucotrieno*B4.**

4.2.2.! Usos#terapéuticos#

Se*utiliza*hoy*en*día*para*la*profilaxis*de*las*crisis*recurrentes*de*artritis*gotosa.*Es*eficaz*para*
prevenir*ataques*de*fiebre*mediterránea*aguda*y*puede*tener*un*efecto*beneficioso*leve*en*la*
artritis*por*sarcoidosis*y*en*la*cirrosis*hepática.**
Aunque* puede* administrarse* por* vía* intravenosa,* ésta* debería* usarse* con* precaución* por* la*
mayor*toxicidad*en*la*médula*ósea.*

4.2.3.! Efectos#adversos#

La* colchicina* a* menudo* causa* diarrea* y* en* ocasiones* produce* náuseas,* vómito* y* dolor*
abdominal.*
También* se* han* observado* otros* efectos* mucho* más* raros:* necrosis* hepática,* insuficiencia*
renal*aguda,*coagulación*intravascular*diseminada*y*convulsiones,*pérdida*del*pelo,*depresión*
de* la* médula* ósea,* así* como* neuritis* periférica,* miopatía* y,* en* algunos* casos,* la* muerte.* Los*
eventos*adversos*más*graves*se*han*vinculado*con*la*administración*intravenosa*de*colchicina.*
La* intoxicación* aguda* después* de* sobredosis* se* caracteriza* por* faringodinia* urente,* diarrea*
sanguinolenta,* estado* de* choque,* hematuria* y* oliguria.* Se* ha* comunicado* depresión*
ascendente*del*sistema*nervioso*central,*que*suele*ser*letal.*El*tratamiento*es*de*sostén.*
*

4.3.!#AINEs#en#el#tratamiento#de#la#gota#

Además* de* inhibir* la* síntesis* de* las* prostaglandinas* (al* inhibir* la* COX* * y* la* PG* sintasa),* la*
indometacina* y* otros* AINE* también* inhiben* la* migración* leucocitaria* y* la* fagocitosis* de*
cristales*de*urato.**Hoy*en*día*no*se*utilizan*tanto*por*sus*reacciones*adversas.*

No*se*usa*el*ácido*acetilsalicílico*por*su*retención*renal*de*ácido*úrico*a*dosis*baja*(<2.6*g/día).*
Es*uricosúrico*a*dosis*mayores*de*3.6*g/día.**
La* indometacina* se* usa* en* el* tratamiento* inicial* de* la* gota* en* sustitución* de* la* colchicina,*
cuando* el* paciente* no* responde* a* ésta.* Para* la* gota* aguda* se* administran* 50* mg* cada* 8* h;*
cuando*ocurre*una*respuesta*se*disminuye*la*dosis*a*25*mg*cada*8*h*durante*cinco*a*siete*días.*

Todos* los* otros* AINE,* excepto* ácido* acetilsalicílico,* salicilatos* y* tolmetina,* se* han* usado* con*
éxito*para*tratar*las*crisis*agudas*de*gota.**

# 15#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
4.4.!#Fármacos#uricosúricos:#probenecid#y#sulfinpirazona#

Se* utilizan* para* reducir* los* niveles* de* ácido* úrico,* ya* que* favorecen* la* eliminación* de* ácido*
úrico*vía*renal.*No*son*los*fármacos*de*primera*línea*para*facilitar*la*excreción*del*ácido*úrico,*
sino*el*alopurinol*(explicado*más*adelante).*Inhiben*la*reabsorción*tubular*de*ácido*úrico.**
*
El* probenecid* y* la* sulfinpirazona* son* fármacos* uricosúricos* empleados* para* disminuir* la*
reserva* corporal* de* urato* en* pacientes* con* gota* tofácea* o* en* aquellos* con* ataques* de* gota*
cada*vez*más*frecuentes.**
*
En* un* paciente* que* excreta* grandes* cantidades* de* ácido* úrico* no* deberían* usarse* agentes*
uricosúricos.*
*

4.4.1.! Mecanismo#de#acción#

Química&

Los*fármacos*uricosúricos*son*ácidos*orgánicos*y,*como*tales,*actúan*en*los*sitios*de*transporte*
de* aniones* del* túbulo* renal.* La* sulfinpirazona* es* un* metabolito* de* un* análogo* de* la*
fenilbutazona.*

Farmacocinética&

El*probenecid*se*absorbe*completamente*por*los*lóbulos*renales*y*se*degrada*lentamente,*con*
una*vida*media*sérica*terminal*de*5*a*8h.*La*sulfinpirazona*y*su*derivado*hidroxilado*activo*se*
excretan* con* rapidez* por* los* riñones.* No* obstante* la* duración* de* su* efecto* después* de* la*
administración* oral* es* casi* tan* prolongada* como* la* del* Probenecid,* que* se* administra* una* o*
dos*veces*al*día.*

Farmacodinámica&

El*ácido*úrico*se*filtra*libremente*en*el*glomérulo.*Como*muchos*otros*ácidos*débiles,*también*
se*reabsorbe*y*secreta*en*el*segmento*intermedio*(S2)*del*túbulo*proximal*por*el*transportador*
de*ácidos*orgánicos.*

Los*fármacos*uricosúricos,*Probenecid,*sulfinpirazona*y*grandes*dosis*de*ácido*acetilsalicílico,*
afectan*esos*sitios*de*transporte*activo,*de*manera*que*la*reabsorción*neta*de*ácido*úrico*en*
el*túbulo*proximal*disminuye.*
*
Puesto* que* el* ácido* acetilsalicílico* a* dosis* menores* de* 2.6* g* diarios* causa* retención* neta* de*
ácido*úrico*por*una*inducción*del*transportador*secretor,*no*debería*usarse*para*la*analgesia*
en* pacientes* con* gota.* La* secreción* de* otros* ácidos* débiles* (p.* ej.,* penicilina)* también*
disminuye* por* efecto* de* los* agentes* uricosúricos.* El* Probenecid* originalmente* se* desarrolló*
para*incrementar*las*concentraciones*séricas*de*penicilina.*
*

# 16#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
Conforme* la* excreción* urinaria* de* ácido* úrico* aumenta,* el* tamaño* de* la* reserva* de* urato*
disminuye,*aunque*la*concentración*plasmática*tal*vez*no*se*reduzca*mucho.*En*pacientes*que*
responden* favorablemente,* se* reabsorben* los* depósitos* tofáceos* de* urato* con* alivio* de* la*
artritis*y*remineralización*del*hueso.*
*
Interacciona*con*la*tiazida*ya*que*se*secreta*al*túbulo*renal*por*el*mismo*transportador*que*el*
ácido*úrico,*el*transportador*de*ácidos*orgánicos.**

4.4.2.! Usos#terapéuticos#

El* tratamiento* uricosúrico* debe* iniciarse* ante* la* excreción* inadecuada* de* ácido* úrico* en* la*
no
gota,*cuando*el*Alopurinol*(o*el*febuxostat)*está*contraindicado,*o*cuando*hay*tofos*presentes.*
El*tratamiento*no*debería*iniciarse*hasta*dos*a*tres*semanas*después*de*un*ataque*agudo.*
*
No*se*utiliza*cuando*ya*hay*cristales*de*ácido*úrico*(tofos)*puesto*que*si*se*hace,*disminuyen*
los* niveles* de* ácido* úrico* y* * se* disuelven* los* tofos* provocando* un* gran* dolor.* Por* esta* razón*
hay* que* administrar* colchicina* previamente* como* profiláctico* del* ataque* agudo.* Lo* ideal* es*
utilizar*estos*fármacos*cuando*ya*haya*cesado*el*ataque*agudo*de*gota.**

4.4.3.! Efectos#adversos:#

Los*efectos*adversos*no*proveen*una*base*para*preferir*uno*u*otro*de*los*agentes*uricosúricos.**
Ambos* ácidos* orgánicos* producen* irritación* gastrointestinal,* pero* la* sulfinpirazona* es* más*
activa*a*ese*respecto.***
*
Puede*aparecer*un*exantema*después*del*uso*de*cualquiera*de*los*compuestos.*Ha*ocurrido*
síndrome*nefrótico*después*del*uso*de*Probenecid.*Tanto*sulfinpirazona*como*Probenecid*rara*
vez*causan*anemia*aplásica.*
*
Con*el*aumento*de*la*excreción*de*ácido*úrico,*aumenta*la*predisposición*en*la*formación*de*
cálculos*renales;*por*tanto,*deberá*mantenerse*el*volumen*urinario*en*un*nivel*alto*y*al*menos*
en*etapas*tempranas*del*tratamiento,*conservar*el*pH*urinario*por*arriba*de*6.0*mediante*la*
administración*de*álcalis.**
#

4.5.!#Alopurinol#

El* tratamiento* ideal* y* preferido* para* la* gota* en* el* periodo* intercrítico* (aquel* entre* crisis*
agudas)*es*con*Alopurinol,*que*disminuye*la*carga*corporal*total*de*ácido*úrico*por#inhibición#
de#la#xantinaWoxidasa*(sintetiza*ácido*úrico).*

Es* la* primera* medida* de* tratamiento* si* no* hay* cristales* de* urato,* de* lo* contrario* la* primera*
medida*sería*el*tratamiento*con*AINEs*o*colchicina.*

4.5.1.! Mecanismo#de#acción#

Química:&

La*estructura*del*Alopurinol,*un*isómero*de*la*hipoxantina,*se*muestra*en*la*figura*36X7.*

# 17#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
*
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*
*
*
*
*
*
Fig.*36X7.*Inhibición*de*la*síntesis*de*ácido*úrico*por*el*Alopurinol.*

Farmacocinética:&

El*Alopurinol*se*absorbe*casi*en*80%*después*de*su*administración*oral*y*tiene*una*vida*media*
sérica*terminal*de*una*a*dos*horas.*Al*igual*que*el*ácido*úrico,*el*Alopurinol*es*degradado*por*
la*xantinaXoxidasa,*pero*el*compuesto*resultante,*aloxantina,*conserva*su*capacidad*de*inhibir*
la*xantinaXoxidasa*y*tiene*una*duración*suficientemente*prolongada*de*acción*para*administrar*
el*Alopurinol*una*vez*al*día.*

Farmacodinámica:&

Las* purinas* de* la* dieta* no* son* fuente* importante* de* ácido* úrico.* Se* forman* cantidades*
cuantitativamente* importantes* de* purinas* a* partir* de* aminoácidos,* formiato* y* dióxido* de*
carbono* en* el* cuerpo.* Aquellos* ribonucleótidos* de* purina* que* no* se* incorporan* a* los* ácidos*
nucleicos*y*los*que*derivan*de*la*degradación*de*ácidos*nucleicos*se*convierten*en*xantina*o*
hipoxantina* y* se* oxidan* hasta* ácido* úrico.* El* Alopurinol* inhibe* este* último* paso,* con* el*
resultado*de*un*decremento*en*las*concentraciones*de*urato*plasmático*y*en*las*dimensiones*
de*su*reserva.*La*xantina*e*hipoxantina,*más*solubles,*aumentan.*

4.5.2.! Usos#terapéuticos#

El*tratamiento*de*los*pacientes*en*el*periodo*intercrítico*de*la*gota*con*Alopurinol,*como*con*
los*agentes*uricosúricos,*se*inicia*con*la*expectativa*de*que*continúe*durante*años,*si*no*es*por*
toda*la*vida.**
El*Alopurinol*es*a*menudo*el*primer*fármaco*que*se*usa*para*disminuir*las*concentraciones*de*
urato.*Cuando*se*inicia*el*tratamiento*con*Alopurinol*debería*usarse*también*colchicina*o*un*
AINE,* hasta* que* se* normalice* el* ácido* úrico* sérico* o* disminuya* a* menos* de* 6* mg/100mI.*
Después*se*puede*interrumpir*la*colchicina*o*el*AINE,*en*tanto*se*continúa*el*Alopurinol**

4.5.3.! Efectos#adversos#

Puede*presentarse*intolerancia*gastrointestinal,*incluidas*náuseas,*vómito*y*diarrea.*
También* pueden* ocurrir* neuritis* periférica* y* vasculitis* necrosante,* depresión* de* la* médula*
ósea*y,*rara*vez,*anemia*aplásica.*
Se*han*comunicado*toxicidad*hepática*y*nefritis*intersticial.**

# 18#
FARMACOLOGÍA** * TEMA*12#:#DISLIPEMIA#Y#GOTA#
#
*

# 19#
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

13! FARMACOLOGÍA!DEL!APARATO!RESPIRATORIO!
22425/11/14! Dctora!Sanz! Carla!Jiménez!y!Bego!Heras!! Farmacología!
ÍNDICE!DEL!TEMA:!
!
1.! Conceptos!generales!
2.! Patogénesis!del!asma!
3.! Fármacos!utilizados!en!el!tratamiento!del!asma!
3.1.! Broncodilatadores%
3.2.! Fármacos%antiCinflamatorios%
3.3.! Fármacos%que%reducen%la%cantidad%de%IgE%unida%a%mastocitos.%
4.! Broncodilatadores!
4.1.! Agonistas%B2!
4.2.! Teofilina%
4.3.! Antagonistas%muscarínicos%
5.! Antagonistas!de!leucotrienos!
6.! Fármacos!anti4inflamatorios!
6.1.! Corticosteroides%
6.2.! Cromoglicato%sódico%y%nedocromilo%
7.! Tratamiento!de!la!Enfermedad!Pulmonar!Obstructiva!Crónica!(EPOC)!
!
!
!
1.! CONCEPTOS!GENERALES!
!
4! El%asma!es%una!enfermedad!inflamatoria!crónica!de!las!vías!aéreas.%
4! Clínicamente% se% caracteriza% por% episodios% recurrentes% de% tos,! sibilancias,! disnea% y%
opresión!torácica%en%respuesta%a%desencadenantes%específicos.%
4! Fisiológicamente% se% debe% a% la% reducción! del! calibre! bronquial,% parcial% o%
completamente% reversible% y% por% la% hiperrespuesta! bronquial% a% diversos% estímulos%
inhalados% que% no% son% por% si% mismos% nocivos% y% que% no% afectan% a% los% individuos% no%
asmáticos.%%
4! Patológicamente! se% produce% una! inflamación% linfocítica% y% eosinofílica% de% la% mucosa%
bronquial.%%
4! También%se%caracteriza%por%el%“remodelado!de!la!mucosa!bronquial”:%%
%
o! Engrosamiento%de%la%lámina%reticularis.%
o! Hiperplasia!celular%de%todos%los%elementos%estructurales%de%la%pared%de%la%vía%
aérea:%vasos,%músculo%liso,%glándulas%secretoras,%etc.%%
%
4! En%el%asma%leve%los%síntomas%ocurren%sólo%ocasionalmente.%
4! El%tratamiento%del%asma%supone%un%alto%coste%médico.%
4! En% las% formas! más! severas% están% asociados% a% frecuentes! ataques% con% resuellos% y%
disnea% (noche)% o% estrechamiento% crónico! del% calibre% de% la% vía% aérea% (hipofunción%
respiratoria%crónica).%

1%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

%
4! Estas% consecuencias% son% perfectamente! prevenibles:% existen% tratamientos% efectivos%
para%combatir!la!broncoconstricción!aguda%(“alivios%a%corto%plazo”)%y%para%la%reducción!
de%los%síntomas!y%prevención%de%ataques%(“alivios%a%largo%plazo”).%%
!
En!el!asma!se!produce:!!
%
C! Hiperplasia!de!células!secretoras,!vasculares!y!!de!células!del!músculo!liso.%%
C! Edema%de%la%pared%de%la%vía%aérea.%
C! Infiltración!de!células!inflamatorias%de%la%submucosa.%
C! Acumulo!intraluminal!de!moco.%
C! Broncoconstricción%del%músculo%liso.%
C! Engrosamiento%de%la%membrana%basal.%%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
Para%la%reversión%del%edema%y%la%infiltración%celular%se%requiere%de%un%tratamiento%mantenido%
con%agentes%antiinflamatorios.%%
En%cambio%para%producir%la%relajación%de%las%vías%respiratorias%del%músculo!liso!a!corto!plazo%se%
realiza%%estimulación!de!los!receptores!beta4adrenérgicos,%a%veces%también%se%utiliza%teofilina%
(considerada% como% un% broncodilatador,% inhibe% algunas% funciones% de% los% linfocitos,% y% también%
puede%mejorar%la%acción%antiinflamatoria%de%los%corticoesteroides%inhalados.%%
Además% prolonga% la% acción% de% los% betaCadrenérgicos,% aunque% no% se% considera% como% un%
antiinflamatorio%cuando%se%toma%sólo)%y%antimuscarínico.%En%cambio,%el%control!a!largo!plazo%se%
logra%más%efectivamente%con%un%agente%antiinflamatorio,%como%un%corticoesteroide!inhalado.%%

También% se% puede% controlar% aunque% con% menos% eficacia,% con% un% antagonista% de% la% vía% de% los%
leucotrienos%o%un%inhibidor%de%la%desgranulación%de%los%mastocitos,%tales%como%el%cromoglicato%
o%nedocromil.%%
Además%se%han%realizado%ensayos%clínicos%que%han%demostrado%la%eficacia%del%tratamiento%con%
anticuerpos%monoclonales%humanizados%para%el%asma%grave,%como%omalizumab,%dirigido%contra%
la%IgE%(responsable%de%la%sensibilización%alérgica).%

%
%
%

2%
%
 Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

2.! PATOGÉNESIS!DEL!ASMA!
!
C! Es%una%enfermedad%mediada%por%anticuerpos!IgE.!
C! Distintos%materiales%extraños%provocan%la%producción%de%anticuerpos%IgE%y%se%
denominan%“alérgenos”.!Los%más%comunes%son%proteínas!del!polvo!casero,!
cucarachas,!pelo!de!animales,!moho!y!pólenes.%La%exposición!al!alérgeno%no%
reproduce%todas%las%características%del%asma.%La%mayoría%de%los%ataques%de%asma%no%
son%provocados%por%la%inhalación%de%alérgenos,%sino%que%son%desencadenados%por%una%
infección%respiratoria%viral.%!
C! La%tendencia%producir!IgEs%está%determinada!genéticamente.%%
C! Una%vez%producidos%los%anticuerpos!IgE%se%unen%los%mastocitos%presentes%en%la%mucosa%
de% las% vías% aéreas% y,% en% presencia% del% antígeno,% provocan% la% liberación% de% los%
mediadores% almacenados% en% sus% gránulos% (histamina,% triptasa,% LTs,% PGs).% Ellos%
producen% contracción! muscular! y! extravasación! plasmática% (“respuesta! asmática!
temprana”).%%
C! A% continuación,% se% da% una% fase% de% broncoconstricción! más% mantenida% por% la%
“respuesta! asmática! tardía”,% la% cual% está% asociada% a% la% infiltración% de% células%
inflamatorias% en% la% mucosa% bronquial% que% va% acompañada% de% un% aumento% de% la%
reactividad% bronquial.% Puede% durar% varias% semanas% tras% la% simple% inhalación% de% un%
alérgeno.%
C! Los% mediadores% implicados% son% principalmente% citocinas% producidas% por% células! Th2%
(ILC4,%ILC5,%ILC9%e%ILC13).%Algunas%atraen%y%activan%eosinófilos,%estimulan%la%producción%
de%Igs!E%por%linfocitos%B%y%la%producción!de!moco%por%células%epiteliales%bronquiales.%
%

%
%

3%
%
 Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

Estudios! en! humanos! asmáticos,% han% demostrado% que% el% tratamiento% con% atropina% causa%
solamente% una% reducción% en% la% respuesta% a% los% antígenos% broncoespásticos% y% a% estímulos% no%
antigénicos.%Es%posible%que%influyan%en%la%actividad%de%otra%vía%neural,%como%en%los%sistemas%no%
adrenérgicos,%no%colinérgicos%y%contribuyan%a%una%estimulación%de%la%respuesta%broncomotora.%%
El%asma%puede%ser%tratado%eficazmente%con%fármacos%con%diferentes%mecanismos%de%acción.%El%
broncoespasmo% asmático% se% podría% prevenir,% por% ejemplo:% con% fármacos% que% reducen% la%
cantidad%de%IgE%unida%a%los%mastocitos%(anticuerpo!anti4IgE),%previniendo%la%desgranulación%de%
mastocitos% (cromolina! o! el! nedocromil,! agentes! simpatomiméticos! bloqueadores! de! los!
canales! de! calcio),% bloqueando% la% acción% de% los% productos% de% liberación% (antihistamínicos! y!
antagonistas! de! los! receptores! de! leucotrienos),% inhibiendo% el% efecto% de% liberación% de%
acetilcolina% por% nervio% motor% vagal% (antagonistas! muscarínicos),% o% directamente% relajando% el%
músculo%liso%bronquial%(agentes!simpaticomimeticos,!teofilina).%

El%segundo%enfoque%para%el%tratamiento%del%asma%se%dirige%no%solo%a%la%prevención%o%reversión%
del% brocoespasmo% agudo,% sino% a% reducir% el% nivel% de% la% respuesta% bronquial.% Esto% es% debido% a%
que%el%aumento%de%la%capacidad%de%respuesta%parece%relacionarse%con%la%inflamación%de%las%vías%
respiratorias,% y% porque% la% inflamación% de% las% vías% respiratorias% es% una% característica% de%
respuestas%asmáticas%tardías.%%
Por% lo% tanto% esta% estrategia% se% establece% para% reducir! la! exposición! a! los! alérgenos! que!
producen! la! inflamación,% y% con% agentes% antiinflamatorios,% especialmente% corticosteroides%
inhalados.%
3.! FÁRMACOS!UTILIZADOS!EN!EL!TRATAMIENTO!DEL!ASMA!
!
El% tratamiento! del! asma% es% importante% por% el% malestar% que% causa% esta% enfermedad% (tos,%
despertares%nocturnos,%disnea%que%alteran%la%capacidad%de%hacer%ejercicio%o%de%cumplir%con%las%
funciones%deseadas…).%%
Para%el%asma!leve%tal%vez%todo%lo%que%se%requiera%%sea%el%uso%estacional!de%un%broncodilatador.%
Para%el%asma!más!grave%se%requiere%el%tratamiento%con%un%controlador%a%largo%plazo,%como%un%
corticoesteroide!inhalado,%para%prevenir%los%síntomas%y%restablecer%la%función.%
El% consumo% de% dos! o! más! inhaladores% de% un% agonista% adrenérgico! β! inhalado% por% mes% es%
índice%de%un%mayor%riesgo!de!mortalidad%por%asma.%%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%

4%
%
 Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

%
A% continuación,% se% muestra% un% esquema% con% los% fármacos% utilizados% en% el% asma% que%
posteriormente%se%describen:%
C! Broncodilatadores!
o! Agonistas%β2!
o! Teofilina!
o! Antagonistas%muscarínicos!
o! Antagonistas%del%receptor%de%leucotrienos!
C! Fármacos!anti4inflamatorios!
o! Corticosteroides%inhalados!
o! Cromoglicato%y%nedocromilo.%Previenen%la%degranulación%mastocitaria.!
C! Fármacos!que!reducen!la!cantidad!de!IgE!unida!a!mastocitos!
o! Omalizumab!

En%el%asma%los%fármacos%más%utilizados%son%los%agonistas%de%receptores%adrenérgicos%%o%agentes%
simpaticomiméticos%(a%corto%plazo)%y%los%corticoesteroides%inhalados%(a%largo%plazo).%

4.! BRONCODILATADORES!
!
4.1.! AGONISTAS!β2!
!
Son%rápidamente%eficaces,!seguros!y!baratos.%

%
%
C! Relajan! el! musculo! liso! bronquial% e% inhiben% la% liberación% de% mediadores%
broncoconstrictores% de% mastocitos.% Esto% puede% causar% como% efectos% secundarios%
taquicardia%y%temblor%del%músculo%esquelético.%%
C! Quizás% también% inhiban% la% extravasación! plasmática% y% aumentan% el% transporte%
mucociliar%al%aumentar%la%actividad!ciliar.%%
C! Estimulan%la%adenilato%ciclasa%y%aumentan%la%formación%de%AMPc!intracelular.%%
C! En%general,%se%administran!por!inhalación:%%

5%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

%
o! Mayor%efecto%local%sobre%el%músculo%liso%bronquial.%%
o! Mínimos%efectos%sistémicos.%
%
Como% agentes% simpaticomiméticos% tenemos% la% terbutalina,! el! salmeterol,! formoterol,!
albuterol! (salbutamol)! y! otros! agentes! β2! selectivos.% % La% epinefrina% y% % elisoproterenol% se%
reservan%para%situaciones%especiales.%

%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

FÁRMACOS!β2!SELECTIVOS!Albuterol!(salbutamol),!terbutalina,!salmeterol,!formoterol!
C! Son% los% más% ampliamente! empleados% en% el% tratamiento% de% broncoconstricción%
asociada%al%asma.%
C! Son%efectivos%tras%inhalación%o%tras%administración%por%vía%oral%y%son%de%larga!duración.%%
C! Las%dosis%pueden%estar%pre4establecidas%en%los%inhaladores.%
C! Tras% administración% oral,% los% principales% efectos! adversos% son% temblor% muscular,%
nerviosismo%y%ocasionalmente%debilidad.%%
C! Por! inhalación,% son% bastante! seguros.% No% hay% efectos% adversos% relevantes.% Provocan%
broncodilatación% equivalente% a% la% producida% por% isoproterenol.% Con% estos,% la%
broncodilatación%es%máxima%a%los%15C30%minutos%y%persiste%durante%3C4%horas.%
C! Los% fármacos% β2% selectivos% difieren% estructuralmente.% La% mayoría% de% fármacos% β2%
selectivos%son%una%mezcla%de%isómeros%R%y%S.%Sólo%el%isómero%R%activa%el%agonista.%
%
4.2.!BRONCODILATADORES:!TEOFILINA!

Dentro% del% grupo% de% metilxantinas% encontramos% la% teofilina,! la! teobromina! y! cafeína,% cuya%
fuente%principal%es%en%bebidas%(té,%cacao%y%café,%respectivamente).%%
La% importancia% de% la% teofilina% como% un% agente! terapeútico% en% el% tratamiento% del% asma% ha!
disminuido,%por%la%mayor%eficacia%de%los%agentes%adrenérgicos%inhalados%en%el%asma%agudo%y%los%
agentes% antiinflamatorios% inhalados% en% el% asma% crónico.% Pero% ésta% tiene% una% ventaja:% su! bajo!
coste.%

6%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

4.2.1.!TEOFILINA!

C! La%teofilina%tiene%como%fórmula%química%1,34dimetilxantina.%
C! Su%excreción%se%realiza%por%orina.%Se%excretan%xantinas%parcialmente%desmetiladas%(no%
el%ácido%úrico).%
%
C! La% preparación% más% comúnmente% usada% es% la% aminofilina,! % un% complejo% teofilinaC
etilendiamina.%% %
C! A%elevadas!concentraciones%inhibe!las!fosfodiesterasas%(PDE,%aumentan%la%producción%
de% GMPc% y% AMPc).% La% PDE4% parece% ser% la% más% implicada% en% su% acción% a% nivel% de%
músculo% liso% bronquial% y% células% inflamatorias.% Recientemente% ha% sido% aprobada% la%
comercialización% de% Roflumilast,% un% inhibidor% selectivo% de% PDE4,% para% el% tratamiento%
de%la%EPOC,%aunque%no%para%asma.%
C! Otro%posible%mecanismo%sería%la%inhibición!de%los%receptores!celulares!de!adenosina.%
C! Y% una% tercera% posibilidad% residiría% en% su% capacidad% de% desacetilar! histonas.% Ya% que% la%
3
acetilación%de%las%histonas%es%necesaria%para%la%activación%de%la%transcripción%de%genes%
inflamatorios.%%
%
MECANISMO!DE!ACCIÓN!!

Se%han%propuesto%varios%mecanismos%para%la%acción!de!las!metilxantinas,%pero%ninguno%ha%sido%
establecido%firmemente.%
La% inhibición% de% la% PDE4% en% las% células% inflamatorias,% reduce% su% liberación% de% citocinas% y%
quimiocinas,% que% a% su% vez% resulta% en% una% disminución% en% la% activación% y% en% la% migración% de%
células%inmunes.%%

Los%corticosteroides%actúan%al%menos%en%parte,%mediante%el%reclutamiento%de!histona!desacetil!
acetilasas% al% sitio% de% la% transcripción% de% genes% inflamatorios% (desacetilan% las% histonas),% esta%
acción%se%ve%reforzada%con%una%dosis%baja%de%teofilina.%%
Esta% interacción% muestra% que% el% tratamiento% con% teofilina% aumentaría% la% eficacia% del%
tratamiento%con%corticoides.%%
Algunos% ensayos% clínicos% apoyan% la% idea% de% que% la% teofilina% es% un% tratamiento% eficaz% para%
recurrir%a%la%capacidad%de%respuesta%de%los%corticosteroides%en%los%asmáticos%que%fuman%y%en%
pacientes%con%EPOC.%

FARMACODINAMIA!
%
C! Músculo! liso:% broncodilatación% (inhiben% el% antígeno% que% induce% la% liberación% de%
histamina%por%parte%del%tejido%pulmonar).%
C! SNC:% a% dosis% bajas% o% moderadas% es% estimulante.% Provoca% nerviosismo,! temblor! e!
insomnio.%Son%necesarias%dosis%mayores%para%mostrar%efecto%broncodilatador.%
Sin%embargo,%a%dosis%muy%altas%producen%una%estimulación%medular%y%pueden%producir%
convulsiones%y%la%muerte.%
C! Efectos! cardiovasculares:% cronotrópico! e! inotrópico.% En% individuos% sensibles% puede%
causar% arritmias.% Estos% efectos% cronotrópicos% e% ionotrópicos% parecen% ser% el% resultado%
de%la%inhibición%de%los%receptores%de%adenosina%presináptica%en%los%nervios%simpáticos,%

7%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

aumentando% la% liberación% de% catecolaminas% en% las% terminaciones% nerviosas.% A%

concentraciones% más% altas% se% asocian% con% la% inhibición% de% la% fosfodiesterasa% y% el%
aumento% del% AMPc,% que% puede% resultar% en% un% aumento% de% la% entrada% de% calcio.% Por%
otro% lado% el% consumo% de% café% produce% una% ligera% taquicardia,% un% aumento% del% gasto%
cardíaco,% y% un% aumento% en% la% resistencia% periférica,% aumentando% ligeramente% la%
presión%arterial.%Además%disminuye%la%viscosidad%sanguínea,%que%puede%mejorar%el%flujo%
sanguíneo%en%ciertas%condiciones.%
%
C! Tracto!GI:%aumenta%la%secreción!gástrica%y%de%enzimas%digestivos.%
C! Riñón:%débil%diurético.%
C! Músculo! esquelético:% aumenta! la! contracción% y% revierte! la! fatiga% del% diafragma% en%
pacientes%con%EPOC.%Mejora%la%respuesta%ventilatoria%a%la%hipoxia%y%disminuye%la%disnea%
incluso%en%pacientes%con%obstrucción%del%flujo%aéreo%irreversible.%
USOS!
!
C! Solo%debe%usarse%si%se%pueden%monitorizar%sus%niveles%plasmáticos.%Tiene%una%estrecha!
ventaja!terapéutica.!
C! Mejora% el% control% del% asma% a! largo! plazo% en% monoterapia% o% cuando% se% administra%
conjuntamente%con%corticoesteroides%inhalados.%
C! Es%barata%y%se%puede%administrar%por%vía%oral.%
%
EFECTOS!ADVERSOS!
C! Anorexia,%nausea,%vómitos,%dolor%de%cabeza%y%ansiedad.%%
C! A!dosis!altas:%arritmias%y%en%niños%pueden%aparecer%convulsiones.%%
C! La%sobredosis%de%teofilina%puede%causar%una%toxicidad%grave%o%la%muerte.%
%
4.3.! BRONCODILATADORES:!ANTIMUSCARÍNICOS!
%
C! Inhiben% competitivamente% la% acción% de% la% acetilcolina% sobre% los% receptores%
muscarínicos.%
C! En%vías%aéreas,%bloquean!la!broncoconstricción%y%aumentan%la%secreción%de%moco%en%
respuesta%a%la%actividad%vagal.%
%
USOS!
!
C! Son%broncodilatadores!efectivos.%
C! Cuando%es%administrada%por%vía!intravenosa,%la%atropina,%produce%vasodilatación%a%una%
dosis%menor%que%la%necesaria%para%causar%un%aumento%de%la%frecuencia%cardíaca.%
C! Pueden% ser% administrados% por! inhalación.% El% derivado% amonio% cuaternario% de% la%
atropina,%el%bromuro!de!ipratropium,%ejerce%un%efecto%más%selectivo%que%la%atropina.%%
C! El%ipatropio%puede%ser%administrado%a%altas!dosis%por%esta%vía%ya%que%es%pobremente%
absorbido%en%la%circulación%y%no!accede!al!SNC.%%
C! El% grado% de% participación% de% las% vías! parasimpáticas% en% las% respuestas% motoras%
bronquiales%varía%entre%sujetos.%Además%diversas%investigaciones%sugieren%que%deben%
participar%mecanismos%diferentes%a%las%vías%reflejas%parasimpáticas.%

8%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

C! Son%un%poco%menos%efectivos%que%los%agonistas%β2%pero%de%gran%valor%en%pacientes%que%
no%los%toleran.%
C! La% adición! de! ipratropium% aumenta% la% broncodilatación% producida% por% el% salbutamol%
nebulizado%en%asma%severa%y%aguda.%%
C! El%tiotropium!antimuscárinico!selectivo!de!larga!duración,%ha%sido%aprobado%para%su%
uso%en%EPOC.%Se%une%a%los%receptores%M1,%M2%y%M3,%con%igual%afinidad,%pero%se%disocia%
con% gran% rapidez% de% los% receptores% M2.% % Esto% significa% que% el% tiotropio% no% elimina% la%
inhibición% mediada% por% el% receptor% M2% de% la% secreción% de% acetilcolina% y% por% lo% tanto,%
confiere%un%grado%de%selectividad%de%receptor.%Se%administra%por%inhalación%y%una%sola%
dosis%de%18%μg%tienen%una%duración%de%24%horas.%
%
C! Además% de% mejorar% la% capacidad% funcional% de% pacientes% con% EPOC,% disminuye% la%
frecuencia%de%exacerbaciones%del%trastorno.%%
C! Actualmente%está%en%estudio%su%eficacia%como%alternativa%de%los%agonistas%β%de%acción%
prolongada%para%el%tratamiento%del%asma.%%
!
5.! ANTAGONISTAS!DE!LEUCOTRIENOS!
%
C! Los% leucotrienos% son% resultado% de% la% acción% de% la% 54lipooxigenasa% sobre% el% ácido!
araquidónico.%
C! Los% LTs% son% sintetizados! por% diferentes! células! inflamatorias% presentes% en% las% vías%
aéreas%como%los%mastocitos,%eosinófilos,%macrófagos%y%basófilos.%
C! El%LTB4! es%un%potente%agente!quimiotáctico%para%neutrófilos,%mientras%que%el%LCT4%y%el%
LDT4% ejercen% muchos% efectos% asmáticos% como% broncoconstricción,% aumento% de% la%
reactividad%bronquial%y%secreción%de%moco.%%
C! Se%ha%intentado%interrumpir!la!vía!de!los!leucotrienos%mediante%dos%métodos:%
!
o! Inhibición!de!la!54lipooxigenasa,%que%impide%la%síntesis%de%leucotrienos.% zilenton
o! Impidiendo!la!unión!de!LTD4%a%su%receptor%en%tejidos%diana.% Mantelukast
%
C! Zileuton%es%un%inhibidor%de%la%5Clipooxigenasa.%
C! Montelukast%y%zafirlukast!son%antagonistas%del%LTD4.%
C! Mejoran% el% control% del% asma% y% reducen% la% frecuencia% de% las% exacerbaciones%
asmáticas.%
C! Sus%efectos%sobre%el%calibre%de%las%vías%respiratorias%son%menos%notorios%que%los%de%
los%corticoesteroides%inhalados.%
C! Su% principal% ventaja% es% que% pueden% ser% administrados% por% vía! oral% y% su% uso% está%
aprobado%en%niños.%Montelukast%está%aprobado%para%el%uso%en%niños%de%6%años.%
C! Presentan%poca!toxicidad%y%efectos!aditivos!con!los!agonistas!β2.%
C! Los% leucotrienos% son% muy% importantes% en% la% aparición% del% asma% inducida% por% ácido%
acetilsalicílico.%
C! El% zileuton% es% el% que% menos% se% prescribe% por% informes% de% toxicidad! hepática!
ocasional.%Los%antagonistas%del%receptor%parecen%tener%poca%toxicidad.%
C! Montelukast%es%el%que%más!se!prescribe,%tal%vez%porque%puede%tomarse%sin%relación%
con%las%comidas%y%por%la%conveniencia%de%su%tratamiento%con%una%sola%dosis%al%día.%

9%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

%
6.! FÁRMACOS!ANTI4INFLAMATORIOS!
!
6.1.! CORTICOSTEROIDES!

Los% corticoides% son% el% fármaco% estrella% inhalado% utilizado% en% el% tratamiento% del% asma.% Son%
eficaces% para% mejorar% todos% los% índices! de! control! del! asma.! No% son% curativos% pero% pueden%%
controlar%la%enfermedad.%%

Mecanismo!de!acción!
No%relajan%el%músculo%liso%bronquial%pero%reducen!la!reactividad!bronquial!y!la!frecuencia!de!
las! exacerbaciones! gracias% a% su% amplia% eficacia! anti4inflamatoria,% ya% que% en% parte% inhibe%
citocinas% inflamatorias% y% la% infiltración% de% las% vías% respiratorias% del% paciente% con% asma% por%
linfocitos,%eosinófilos%y%mastocitos.!
Uso!clínico!
Debido% a% los% serios% efectos% adversos% que% producen% en% su% administración% crónica,% la%
administración% oral% y% parenteral% de% corticosteroides% se% reserva% a% pacientes% que% requieren%
tratamiento% urgente.% La% terapia% es% normalmente% mantenida% con%aerosoles,% ya% que% es% la% más%
efectiva%para%evitar%los%efectos%adversos%sistémicos%de%corticosteroides.%%
Puesto% que% la% supresión% suprarrenal% por% los% corticoesteroides% endógenos% tiene% una% variación%
diurna,%se%recomienda%su%administración%temprano%en%la%mañana.%%
Los% más% prescritos% son:% beclometasona,! budesonida,! ciclesonida,! flunisolida,! fluticasona,!
mometasona! y! triamcinolona.% Todos% pueden% ser% administrados% por% vía% inhalatoria% teniendo%
mínima%absorción%sistémica.%

%
Efectos!adversos:!
!
En% general% presentan% una% buena! eficacia! y! seguridad.! Sus! efectos! adversos! son! mínimos! ya!
que!al!administrarse!por!vía!inhalatoria!se!evitan!la!mayor!parte!de!efectos!sistémicos.%
%
C! Por! sus! efectos! inmunosupresores! en! la! zona! de! administración,! se! pueden! observar!
infecciones! de! las! vías! respiratorias,! como! por! ejemplo! candidiasis! orofaríngea.% Este%
efecto%puede%ser%reducido%haciendo%gárgaras%con%agua%y%bicarbonato%tras%cada%inhalación.%
C! Ronquera!o!afonía,%efecto%local%en%las%cuerdas%vocales.%
C! Puede%aumentar%el%riesgo%de%osteoporosis%y%cataratas%a%largo%plazo.%
C! En% niños,% enlentecen% el% crecimiento% en% el% primer% año% de% tratamiento% pero% no% afectan% al%
crecimiento%global.%
%
La% ciclesonida% es% un% profármaco% que% se% activa% por% degradación% por% esterasas% del% epitelio%
bronquial.%Tiene%poco%acceso%a%los%receptores%de%glucocorticoides%en%la%piel,%el%ojo%y%el%hueso,%
disminuyendo% así% al% mínimo% el% riesgo% de% causar% adelgazamiento% cutáneo,% cataratas,%
osteoporosis%o%disminución%temporal%de%la%velocidad%de%crecimiento.%Es%el%único%corticoide%que%
se%plantea%utilizar%en%niños%asmáticos.%
% %

10%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

Cuadro!resumen:!TRATAMIENTO!ASMA!AGUDA!

•! Para%pacientes%con%ataques%leves,%la%inhalación%de%un%agonista!de!receptores!β2%es%tan%
eficaz%como%la%inyección!subcutánea!de!adrenalina.%
%

•! Los% ataques% graves% requieren% tratamiento% con% oxígeno,% administración% frecuente% o%

continúa%de%albuterol!en!aerosol%y%uso%sistémico%de%prednisona%o%metilprednisona.%
%

•! La%anestesia!general,%la%intubación%y%la%ventilación!mecánica%de%pacientes%con%asma%no%
pueden% tomarse% a% la% ligera,% pero% pudiesen% salvar% la% vida% si% ocurre% insuficiencia%
respiratoria.%
% %
%
%
6.2.! CROMOGLICATO!SÓDICO!Y!NEDOCROMILO!

Son% extremadamente! insolubles! y! tienen% que% ser! inhalados.% Inhiben% tanto% al% asma% inducido%
por%antígeno%(por%alérgenos)%como%por%ejercicio.!
%
Carecen%de%efectos%sobre%el%tono%del%músculo%liso%de%las%vías%respiratorias%y%son%inefectivos%en%
la%reversión%del%broncoespasmo%asmático,%por%lo%que%solo%tienen%valor!profiláctico.%%
%
Mecanismo!de!acción!
%
Su% mecanismo! de! acción% no% está% bien% establecido.% Estabilizan% la% membrana% de% mastocitos% y%
basófilos%actuando%sobre%terminales%nerviosas,%impidiendo%su%degranulación.%Participan%en%la%
modificación%de%la%unión%de%los%canales%de%cloro%tardíos%en%la%membrana%celular%que%inhiben%la%
activación%celular.%
%
Usos!clínicos:!
!
C! El%tratamiento%previo%con!cromolín%o%nedocromil!bloquea%la%broncoconstricción%causada%
por%inhalación%de%alérgenos,%por%el%ejercicio,%por%el%dióxido%de%azufre%y%por%una%diversidad%
de%causas%de%asma%ocupacional.%
C! Útil% para% su% administración% poco% antes% del% ejercicio% o% la% exposición% inevitable% a% un%
alérgeno.%
C! Cuando%se%usa%de%forma%regular,%ambos%agentes%disminuyen%leve%pero%significativamente%
la%intensidad%de%síntomas%y%la%necesidad%de%medicamentos%broncodilatadores.%
C! No%son%ni%tan%potentes%ni%tan%efectivos%como%los%corticoesteroides%inhalados.%
C! También%reducen%los%síntomas%de%la%rinoconjuntivitis!alérgica.%%
C! Los%efectos%adversos%son%menores%y%se%localizan%en%el%lugar%donde%se%depositan:%irritación%
de%garganta,%tos%y%sequedad%de%boca%y%rara%vez%rigidez%torácica%y%sibilancias.%Fueron%muy%
usados% en% niños.% Algunos% de% estos% síntomas% pueden% prevenirse% por% inhalación% de% un%
antagonista%de%adrenorreceptores%%β2%antes%del%tratamiento%con%cromolín%o%nedocromil.%
C! Se%tiene%que%administrar%tantas%veces%a%lo%largo%del%día%que%no%son%cómodos.%%

11%
%
Tema%13.%FARMACOLOGÍA%DEL%APARATO%RESPIRATORIO%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%

C! La%baja!toxicidad%contribuyó%al%amplio%uso%de%cromolín%en%niños,%en%especial%en%aquellos%
con% edades% de% rápido% crecimiento.% Actualmente% se% han% dejado% de% utilizar,% porque% se% ha%
demostrado%una%mayor%eficacia%de%los%corticoesteroides%incluso%a%dosis%bajas.%
%
7.! TRATAMIENTO!DE!LA!ENFERMEDAD!PULMONAR!OBSTRUCTIVA!CRÓNICA!(EPOC)!

Se%caracteriza%por%limitación!del!flujo!de!aire%que%no%%es%totalmente%reversible%tras%tratamiento%
con%broncodilatador%(forma%de%detectarlo).%Esta%limitación%es%progresiva%y%se%cree%que%refleja%
una%respuesta%inflamatoria%anormal%del%pulmón%a%partículas%dañinas%y%gases%(neutrofílica%más%
que%eosinofílica).%La%mayor%parte%de%estas%veces%es%consecuencia%del%consumo%prolongado%de%
tabaco,%y%se%da%en%pacientes%de%mayor%edad.%A%la%larga%se%produce%un%enfisema%y%los%bronquios%
no%tienen%capacidad%de%contraerse%y%relajarse.%
%
Algunos% de% los% fármacos% usados% en% asma% fueron% utilizados% al% principio% en% su% tratamiento%
aunque% las% patologías% difieren% bastante.% Se% empezó% tratando% con% glucocorticoides,% pero% no%
eran%muy%efectivos.%Investigaciones%actuales%sugieren%que%la%administración%de%pequeñas%dosis%
de% teofilina% y% junto% al% tratamiento% con% corticoides,% mejora% el% efecto% de% estos% últimos.% Sin%
embargo,% aún% no% existen% ensayos% clínicos% que% lo% corroboren% por% falta% de% financiación% (la%
teofilina%es%muy%barata%y%a%las%grandes%farmacéuticas%no%les%interesa).%Se%piensa%que%la%teofilina%
reactiva% las% deacetilasas% a% muy% pequeñas% dosis% de% manera% que% mejora% el% efecto% de% los%
glucocorticoides.%
%
Tratamiento:%
%
C! La%aproximación%terapeútica%es%semejante%al%asma:%inhalación!de!antagonistas!beta2!y/o!
antimuscarínicos.!
C! Para% el% alivio! de! los! síntomas! agudos% suele% ser% eficaz% la% inhalación% de% un% agonista% β% de%
acción%breve%(albuterol),%un%fármaco%anticolinérgico%(bromuro%de%ipratropio)%o%los%dos%en%
combinación.%
C! El%uso!regular!de!corticoesteroides%inhalados%disminuye%la%incidencia%de%exacerbaciones%
futuras.%La%teofilina%puede%tener%un%sitio%particular%en%la%EPOC,%puesto%que%tal%vez%mejore%
la%función%contráctil%del%diafragma%y%la%capacidad%ventilatoria.%%
C! En%el%caso%de%EPOC%se%utilizan%antibióticos%porque%pacientes%que%sufren%esta%enfermedad%
presentan% mucha% mayor% frecuencia% de% infecciones% bacterianas% si% lo% comparamos% con% el%
asma.%
C! Administración!de!RoflumilastCinhibidor%de%la%fosfodiesterasa%4C%en%exacerbaciones.%

12%
%
 Farmacología – Tema 14

14 FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO

Profesora: Dra. Carla Palacios
11-12-14 Farmacología
Barrachina Castelló

Índice:

1. Patología relacionadas con el ácido

1.1. Factores agresivos
1.2. Factores defensivos
1.3. Consideraciones terapéuticas
2. Manejo general de las enfermedades relacionadas con el ácido
3. Control de la secreción acida
3.1. Antisecretores
3.2. Antiácidos
3.3. Protectores de la mucosa
4. Úlcera gastroduodenal H. Pylori (+). Erradicación de H. Pylori

5. Fármacos antidiarreicos.
6. Estreñimiento. PRÁCTICA DIGESTIVO
7. Vómito.

1. Patología relacionada con el ácido:

Se engloban bajo este epígrafe un conjunto de patologías que se caracterizan por la presencia
de lesiones mucoso-erosivas o ulcero-erosivas a nivel de la mucosa del tracto digestivo
superior, esófago, estómago y primera porción del duodeno.
Hay patologías de elevada incidencia en la actualidad:

Reflujo gastroesofágico: patología de elevada incidencia en la actualidad, es crónica y

recidivante.

Dispepsia ulcerosa: puede estar asociada o no a Helicobacter pylori.

Úlcera gastroduodenal.

ÚLCERA gastroduodenal ASOCIADA A TRATAMIENTO CON AINEs.: en el estómago

Dispepsia funcional.

Síndromes caracterizados por hipersecreción ácido: ZOLLINGUER-ELLISON, URÉMICOS,

EPOC, quemados, estrés. En definitiva, situaciones en las que la secreción está
aumentada.

1
 Farmacología – Tema 14

1.1. Factores agresivos:

Estas porciones del tubo digestivo en condiciones normales están sujetas a factores agresivos
como:

Ácido: el nivel de acidez del estomago dañaría cualquier otro tipo de mucosa de nuestro.

Enzimas proteolíticas, como la pepsina.

En algunas circunstancias, la colonización por una bacteria gram – (helicobacter pylori).

Otros: factores externos (fármacos): AINES

1.2. Factores defensivos:

Normalmente la mucosa no está continuamente dañada.

Ello se debe a que esta mucosa paralelamente también dispone de factores defensivos muy
activos que impiden la acción lesiva de los anteriores:
La presencia de una barrera de moco y bicarbonato (HCO 3-) en contacto directo con el
epitelio e impide la acción lesiva de los agentes comentados anteriormente.

La presencia de mediadores vasodilatadores como PGs (E1-E2) o el NO que se encargan

de dar un aporte sanguíneo adecuado preservando la integridad de la zona.

El desequilibrio entre estos factores agresivos y defensivos desencadena la aparición de la

úlcera.

2
 Farmacología – Tema 14

La administración prolongada de AINES se considera un factor de riesgo en la aparición de

lesiones ulcerosas o erosivas en la mucosa gastroduodenal debido a:
Estos agentes inhiben la síntesis de prostanoides, algunos de los cuales son
fundamentales en estos factores defensivos.
La reducción de las PGs endógenas, fundamentalmente la PGE2 conlleva una
reducción importante del flujo sanguíneo a nivel de la mucosa gástrica y por tanto la
aparición de daño a este nivel*. Además, se asocia a un efecto pro-inflamatorio:
rodamiento, adhesión y migración de leucocitos.
Si el flujo se compromete los factores agresores pueden desempeñar su papel de daño
a la mucosa.

* Se asume que la reducción del flujo sanguíneo a una zona determinada se asocia a un tipo de
daño u otro.

1.3. Consideraciones terapéuticas:

El ácido no es un factor etiopatogénico de este daño de la mucosa ya que se encuentra en
condiciones normales. Siempre hay ácido y no siempre hay úlcera, sin embargo, se sabe que
sin ácido no hay úlcera. La reducción de la secreción ácida favorece la cicatrización de las
úlceras (proceso que lleva tiempo).
Es decir, el ácido no se considera factor etiológico pero en circunstancias de daño, su
reducción favorece la cicatrización de la úlcera.
El control farmacológico de la secreción ácida es la base de acción terapéutica para abordar
esta patología.
Pero, desde hace unos 20 años, donde se observó que la mucosa de un porcentaje de
pacientes con ulcera estaba colonizada por H. Pylori*, la erradicación de la bacteria en estos
casos es la terapéutica elegida porque además de favorecer el alivio sintomático y favorecer la
mejoría de la lesión, se reducen las recidivas. Es decir, se pretende curar la lesión y evitar
recidivas.
*Siempre que haya Helicobacter pylori, la erradicación de la misma está indicada.

2. Manejo general de las enfermedades relacionadas con el ácido:

El objetivo primario es la reducción de la secreción acida gástrica.

Esto proporciona:

Alivio sintomático muy rápido.

Cicatrización de la lesión: reducir la secreción ácida favorece la cicatrización.
Prevención de las complicaciones futuras o recidivas.

3
 Farmacología – Tema 14

Si además hay infección por Helicobacter Pylori en la úlcera es imprescindible erradicar

hericobacter pylori. Con esto se impide la aparición de recidivas. (Dicho anteriormente)

3. Control fisiológico de la secreción ácida :

La secreción ácida es fundamentalmente regulada por la bomba H+/K+/ATPasa localizada en el

citoplasma de la célula y en respuesta a estímulos es translocada a la membrana del canalículo
de la célula parietal gástrica.
Esta bomba permite el intercambio de protones y de potasio, y es activada por 3 tipos
distintos de mecanismos:
Mecanismo neurocrino mediado por la liberación de Ach de neuronas post-ganglionares
vagales. Receptores muscarínicos (M3).

Mecanismo endocrino mediado por la liberación de gastrina a partir de células G del

antro pilórico. Receptores de gastrina (CCK-B). Receptor compartido con la hormona
colecistoquinina (CCK).

Mecanismo mediado por la liberación de histamina a partir de las células ECL o

enterocromaffin like cells, que activa receptores específicos. Receptores de histamina H2:
Es uno de los principales estimulantes de la secreción ácida. No hay receptores del
subtipo H1 a este nivel ¡IMPORTANTE!

Los 3 casos suponen la activación de receptores específicos en la membrana basolateral de la

célula, y como consecuencia de ello, la puesta en marcha de vías de señalización intracelular,
que en último término activan la bomba H+/K+/ATPasa.

4
 Farmacología – Tema 14

Hay una teoría que dice que entre todos ellos la histamina es un factor fundamental porque
regula los otros dos mecanismos.
Desde hace mucho tiempo se intentaba neutralizar el ácido con antiácidos, con la introducción
de antagonistas H2, se produjo una revolución, son fármacos muy eficaces porque bloquean el
receptor H2 de forma selectiva (no afectan a H1) y bloquean una parte muy importante del
proceso, además presentan una elevada seguridad.

Está explicado mejor a continuación.

Los fármacos que inhiben la secreción ácida gástrica son:

Antiácidos: agentes que neutralizan mediante una reacción química los hidrogeniones
una vez que el ácido ha sido secretado a la luz. No impiden su secreción sino que la
neutralizan. No los vamos a prescribir normalmente nunca, aunque se utilizan a demanda
por parte de mucha gente (sin receta).

Antisecretores:

Antagonistas del receptor H2:

Permite bloquear de forma selectiva este receptor dejando intacto el receptor

H1, por eso aumenta la efectividad y disminuye la toxicidad.

Reducción de la secreción ácida gástrica.

Ausencia de toxicidad prácticamente.

Su interés duró poco, porque en los 90 aparecen los IBPs.

Inhibidores de la bomba de protones (IBPs): Actúan selectivamente sobre la

bomba H+/K+ /ATPasa.

La acción anti-secretora de estos agentes es muy clara e independiente del estimulo que
la genere, estamos actuando en el eslabón final de este estimulo secretor. Su capacidad
de inhibir la secreción ácida y proteger la mucosa frente a cualquier estimulo es
incuestionable, pero el tiempo que tardan en hacerlo es mayor.

Protectores de la mucosa: actúan de manera local a nivel gástrico y protegen la

mucosa, favoreciendo que el resto de fármacos ejerzan su efecto sobre la mucosa
gástrica. Ayudan a controlar la sintomatología asociada.

5
 Farmacología – Tema 14

3.1. Antisecretores:

Inhibidores de la bomba H+/K+ ATPasa (IBPS):

Estructura química:

Conjunto de moléculas que comparten la misma estructura química, son derivados de

benzimidazol.
Todos son bases débiles con un pka de 4-5. Esto tiene importancia para entender el
mecanismo de acción tan selectivo que inducen estos fármacos.

Se distinguen dos generaciones:

1ª generación: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol.

2ª generación: rabeprazol, esomeprazol (isómero óptico del omeprazol). La única ventaja

es que actúan un poco más rápido. MANTENERCONTROLADOPH

Propiedades: raso

Muy eficaces: Eficacia similar en la mayoría pero potencia farmacológica distinta.

Toxicidad similar.

Muy pocas diferencias farmacocinéticas: Los fármacos de segunda generación presentan

ventajas en ocasiones puntuales: En pacientes con reflujo gastroesofágico severo
interesa mantener el pH entre 5 y 6 durante 24 horas, y esto es posible con fármacos de
2ª generación mejor que con omeprazol, por ejemplo. Esto es importante en pacientes
con reflujo gastroesofágico severo, en los que el control del pH es muy ventajoso.
Por lo demás son prácticamente similares, tienen la misma eficacia los de 1ª y los de 2ª.
Las diferencias son muy ligeras, no importantes.
Que sean muy similares no implica que sean iguales IMPORTANTE

Mecanismo de acción:

Se administran vía oral pero no se absorben a nivel gástrico, sino que se absorben a nivel
duodenal y así llegan al interior de la célula parietal por vía sanguínea sin sufrir ningún cambio
por culpa del pH.
En el interior de la célula parietal hay pH neutro, pero cuando se secreta al canalículo secretor
donde el pH es inferior a 2, y por tratarse de una base débil se protoniza (se ioniza en un
medio ácido) y forma lo que es conoce como derivado sulfonamido, el cual es el verdadero
principio activo.
Los IBPs se consideran, por tanto, un profármaco que necesita de un medio ácido para
activarse (derivado sulfonamido).

6
 Farmacología – Tema 14

El derivado sulfonamido establece enlaces covalentes con residuos de azufre de las cisteínas
presentes en la H+/K+ ATPasa, bloqueando la capacidad de esta enzima para secretar H+.
Se trata de una inhibición irreversible de la enzima, de modo que para que se reinicie el
proceso de secreción es necesaria la síntesis de novo de ATPasa H+/K+. Justifica su gran eficacia
anti-secretora.
Es decir, los IBPs son profármacos que requieren pH ácido para activarse.
El hecho de que requieran un medio ácido para ser fármacos activos implica que presentarán
pocos efectos adversos derivados de su acción en otros lugares, de ahí que su acción sea
bastante selectiva a nivel del estómago. (En ningún otro lugar del organismo, hay tanto ácido
como en el estómago, y como estos requieren del ácido para activarse, no tendrán efectos a
otros niveles)
Ejercen una acción eficaz e importante en magnitud que no depende del nivel plasmático de
IBPs porque la enzima ya está bloqueada.
La acción que ejerce es selectiva porque solamente el canalículo secretor de la célula parietal
presenta este nivel de acidez necesario para activarlo.
Farmacológicamente son fármacos perfectos, la vida media es corta porque quedan
reclutados a nivel de canalículo secretor que es el lugar donde nos interesa que actúen.
Por ello son fármacos con pocas interacciones y poco tóxicos. Esto está empezando a cambiar
por el uso prolongado de los mismos.

Esta bomba se ha descrito también a nivel del colon, sin embargo aquí no actúan ya que aquí
no existe acidez. El pH ácido es necesario para la activación del fármaco.
Podemos decir entonces que la acción de estos principios activos es selectiva a nivel de la
bomba H +/K+ /ATPasa localizada en el canalículo secretor de la célula parietal, ya que es el
único sitio donde encontramos ese pH idóneo para conseguir el derivado sulfonamido.
Elevan el pH durante el periodo de tratamiento.

Acciones farmacológicas:

7
 Farmacología – Tema 14

Inhiben la secreción ácida basal (es decir, la nocturna) y la secreción refleja (inducida por
cualquier estímulo), porque inhiben es el último eslabón en la cadena de la célula parietal.

Disminuyen la secreción de pepsinógeno al elevar el pH, por tanto inhiben la actividad

proteolítica de la pepsina.

Inhiben el crecimiento de H. pylori in vitro por elevación del pH. Es el fármaco de elección
en la erradicación de H. Pylori junto con tratamiento ATB.

Farmacocinética:

Se administran vía oral, pero con cubierta entérica porque son lábiles al pH ácido, de ahí
que se absorban a nivel duodenal.
Algunos de los principios activos están disponibles para administración parenteral (sobre
todo en hospitalización)

Absorción a nivel duodenal (no gástrico), no ejercen acción tópica sobre la célula parietal.

Una pequeña parte del fármaco se va a eliminar por excreción renal intacto.

Una vez absorbidos acceden al hígado y se metabolizan por enzimas del citocromo P450
(CYP2C19 y CYP3A4).

El rabeprazol no requiere este metabolismo, de modo que se administra a la

población que tiene disminuida la acción de estas enzimas, como la población
asiática.

Hay que tomarlo a primera hora de la mañana, antes de que el estómago comience a
funcionar así aseguras controlar toda la secreción asociada a la comida. (Antes de que se
expresen las bombas en el canalículo).

La biodisponibilidad en las primeras dosis es muy baja, del 30-35%, pero se incrementa
(hasta el 90%) conforme avanza el tiempo de tratamiento:

porque el pH conforme se avanza en el tubo digestivo se va elevando

porque la degradación del principio activo va reduciéndose.

Destacar que los de segunda generación presentan mayor rapidez de acción. No es

relevante a la hora diagnosticar (según la profe).

Los IBPS, no necesitan ajuste de dosis en el caso de que haya una interacción con otro
fármaco o patología (insuficiencia hepática y/o renal etc.) que haga aumentar sus niveles
en plasma, puesto que como hemos dicho, presenta efectos selectivos a nivel del
estómago (es decir, nos da igual que aumente en plasma porque no va a hacer efecto en
ningún otro tejido que no sea estómago). Por el contrario, si otro fármaco interacciona con
los IBPS dificultando su acción, si debemos aumentar la dosis del mismo.

Interacciones farmacológicas:

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 Farmacología – Tema 14

Todos aquellos fármacos que requieran pH ácido o básico para su absorción, verán modificado
su proceso LADME debido a los IBPs ya que los IBPs elevan el pH intragástrico a valores
realmente altos:

Disminuyen de forma significativa la absorción de ketoconazol ó tiroxina: porque se

absorben mejor a pH ácido. Cuando un paciente toma estos fármacos junto con IBP hay
que ir con cuidado, puesto que requieren de un pH ácido para su absorción, que tras la
administración de los IBPS ya no es ácido.

Incrementan la absorción de penicilinas, nifedipina y aspirina: Se absorben mejor a pH

básico. Razón por la cual los IBPs se administran en las pautas de erradicación. Para
erradicar el H. Pylori se utiliza la Amoxicilina y otras Penicilinas, por lo que la toma
concomitante va a favorecer la biodisponibilidad de estas Penicilinas, que en condiciones
de acidez se degradan a nivel gástrico.

Es decir, ¡hay una modificación selectiva del pH gástrico que hay que tener en cuenta para
otros fármacos, cuya absorción depende de este ph ácido!

Como comentamos antes, al metabolizarse los IBPs en el hígado por el CYP 450, el resto de
farmacos que sean metabolizados por este citocromo se verán afectados:

Disminuyen el aclaramiento hepático de fenitoína, carbamazepina, warfarina y

diacepam: Esto se debe a que son metabolizados por mismas enzimas. Es importante
controlarlo porque alguno de estos fármacos tienen estrecho margen terapéutico.

Disminuye la biodisponibilidad del Clopidrogel (pro-fármaco): Es un antiagregante que

requiere del metabolismo del CYP 450 para pasar a ser activo. Si el CYP 450 está ocupado
por el omeprazol, el Clopidrogel no puede dar lugar al principio activo y por tanto los
efectos de un antiagregante pueden verse atenuados significativamente.
En presencia de IBPs el metabolismo del clopidrogel se disminuye, puesto que como su
metabolito es activo, disminuye su efecto antiagregante.

Reacciones adversas: este punto no es tiene mucha mucha importancia puesto que por su
acción selectiva no producen muchas reacciones adversas.

Son poco tóxicos y muy seguros en tomas aisladas por su acción selectiva sobre la célula
parietal: por más que el hígado funcione mal y no lo metabolice bien, como el único lugar
donde actúa es en el canalículo secretor no causara problemas relevantes.

Cuando se administran de forma prolongada y en grandes cantidades, aumentan el pH,

de manera que bacterias que normalmente son sensibles al pH ácido pueden colonizar el
tracto digestivo superior y respiratorio, de forma que podrían llegar a producir diarrea o
neumonía.

En el tratamiento de más de dos años seguidos se asocia un déficit de Vitamina B12 que
se relaciona con demencia y alteraciones en el estado mental.

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 Farmacología – Tema 14

El omeprazol es el 2º fármaco más utilizado en el mundo, después del paracetamol,

porque se ha abusado mucho.
Si la persona que vamos a tratar no tiene ningún factor de riesgo que favorezca la
aparición de lesión gastrointestinal, una persona joven sin problemas asociados y sin
antecedentes, no debe proteger su estómago.
No porque sean muy eficaces y poco tóxicos se ha de abusar.
Escasa importancia, baja incidencia e independiente de la edad y de la existencia de
posibles patologías (insuficiencia hepática). No es necesario adecuar las dosis ni siquiera
en el insuficiente hepático, ni renal, ni en el anciano. Pues aunque aumenten sus niveles
en plasma por interacciones con otros fármacos o patologías que reduzcan su
metabolismo, su acción es selectiva a nivel del estómago. (Reeeepeeeetimoooooos…)

Hipergastrinemia: Como consecuencia de la hiposecreción de H+ el organismo reacciona

incrementando la liberación de gastrina*.
*La gastrina es una hormona trófica, y el aumento de gastrina en el plasma comporta
mayor riesgo de proliferación a nivel gástrico, lo que supuso dudas en su administración
por riesgo de aparición de tumores gástricos.
De momento en el tiempo que llevan utilizando estos fármacos (20 años) no hay casos en
que se asocie hipergastrinemia con tumores gástricos.

Se han relacionado con riesgo de fractura de cadera en personas de edad avanzada: se

cree que reducen la absorción intestinal de calcio. (En uso prolongado)

Reducen la absorción de Vitamina B12. En recientes estudios se ha relacionado con

demencia. (En uso prolongado) Biguaninas
me
Polimorfismo genético de CYP2C19 (3% de la población) asociado a una reducción en el
metabolismo de OMEPRAZOL. Ocurre en la población oriental.

La toma aislada de omeprazol no tiene repercusión pero no hay que recetarlo a personas que
no lo necesiten, el abuso de estos fármacos pone de relevancia que no debemos abusar de ellos
por sus efectos a largo plazo.

Este grupo de agentes debe quedar relegado a tratar patología importante como:

Reflujo gastroesofágico.
Úlcera gastroduodenal.
Dispepsia.
En las pautas de erradicación del Helicobacter Pylori.

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 Farmacología – Tema 14

Antagonistas del receptor H2 de histamina:

Estructura química:

Cimetidina: desplazado por los IBPS, y RAM significativas, modifica el

metabolismo de muchos principios activos al actuar sobre enzimas del CYP450.
Ranitidina*.
Famotidina*. MALADIGESTIÓN
Nizatidina.
Roxatidina.

*ÚNICOS COMERCIALIZADOS EN LA ACTUALIDAD (Ranitidina y Famotidina).

Mecanismo de acción:

Son fármacos antagonistas competitivos reversibles: que presentan también un

mecanismo de acción muy selectivo: bloquean de forma competitiva y reversible el
receptor H2 de histamina localizado en la membrana basolateral de la célula parietal.

Tienen estructura similar, aunque realmente no son fármacos iguales químicamente

hablando.

Todos los fármacos tienen eficacia y toxicidad similar pero diferente potencia
farmacológica.

La cimetidina y ranitidina son los más utilizados.

La famotidina es una especialidad farmacológica para aliviar la sintomatología asociada a

la mala digestión (sin prescripción médica).

11
 Farmacología – Tema 14

Acciones farmacológicas:

Inhiben la secreción basal/nocturna de ácido (se produce por la noche y debida al

estímulo de la histamina solamente). Es decir, van a inhibir la secreción de ácido en
respuesta a estímulos en función de la implicación que tenga la histamina.

No son potentes inhibiendo la secreción diurna porque la secreción diurna está mediada
por 3 receptores, y no solamente por el de la histamina. De modo que solo estamos
bloqueando un único tipo de los 3 receptores que activan la bomba H +/K+/ATPasa.
Estamos bloqueando el de histamina.

Facilitan la cicatrización, por el pH elevado durante la noche.

Disminuyen el volumen de secreción de pepsinógeno e inhiben la actividad proteolítica de

la pepsina, porque aunque no elevan tanto el pH, el pH que logran sirve para este efecto.

Farmacocinética:

Administración vía oral: 1-2 tomas/día.

Fenómeno de primer paso hepático del 50% para la mayoría de estos fármacos.

Se metabolizan por el citocromo P450: sobre todo la cimetidina es la que más bloquea al
citocromo. Interacciones con muchos fármacos sobre todo por cimetidina.

Se eliminan vía renal parcialmente.

Interacciones farmacológicas:

Al elevar el pH: similar al anterior

Disminuyen la absorción de los antagonistas H2: ketoconazol.

Incrementan la absorción de alcohol (cimetidina ya no se comercializa), porque

inhiben la alcohol deshidrogenasa a nivel intestinal.

Incrementan la absorción de bismuto (ranitidina). El bismuto es un protector de la

mucosa (es un agente anti-helicobacter).

Esta interacción ha permitido generar un fármaco que combine ambos (ranitidina -

citrato de bismuto) que tiene actividad anti-secretora y antibacteriana (anti-
helicobacter-pylori). Siendo de segunda elección para erradicar el helicobacter
pylori.

No conviene administrarlos con otros agentes antisecretores y antiácidos, disminuyen su

biodisponibilidad. Si se va a tomar un antiácido, espaciar la toma 2 horas de otro principio
activo para prevenir interacciones.

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 Farmacología – Tema 14

Disminuyen el aclaramiento de:

Teofilina.

Difenildantoína.

Warfarina.

Antidepresivos tricíclicos.

Reacciones adversas:

Escasa importancia, baja incidencia y dependientes de la edad y de la existencia de

posibles patologías (insuficiencia hepática, ajustar dosis):

Edad avanzada, cimetidina i.v: confusión y desorientación. En la actualidad ya

no se utiliza la cimetidina vía i.v.

Dosis elevadas de cimetidina (no se comercializa) y ranitidina (no se utiliza

mucho porque para emplear dosis elevadas de ranitidina usamos IBPS):
alteraciones endocrinas y hematopoyéticas. Tampoco se utiliza actualmente.

Desarrollo de tolerancia: Ach o gastrina. Estamos bloqueando H2 pero Ach y gastrina

tienen sus vías de secreción intactas.

Hipersecreción ácida de rebote (receptores H2) con el uso prolongado. El organismo, ante
la hiposecreción H+ expresa mayor cantidad de receptores H2 intentando cubrir ese
déficit, por tanto hay que tener cuidado al retirar el tratamiento porque la acción es más
patente.

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 Farmacología – Tema 14

Cuadro resumen:

IBPs ANTAGONISTAS H2

o Requieren de un medio ácido para o Inhiben la SAG basal (nocturna).

su activación (pro- fármacos).

o Inhiben la SAG en cualquier o Administración en dosis única: por la

circunstancia (bombas activas). noche.

o Administración en dosis única: por la o Ajuste de dosis: edad e insuficiencia

mañana. renal.

o No requieren ajuste de dosis en o Se utilizan en regímenes

ninguna circunstancia. terapéuticos establecidos y a dosis
bajas sin prescripción facultativa
o Se utilizan en regímenes
terapéuticos establecidos.

Por tanto, los antisecretores son fármacos que inhiben la secreción acida gástrica. Unos
bloquean la bomba H+/K+/ATPasa, otros bloquean el receptor de H2.

Los antimuscarínicos quedaron desplazados y nunca tuvieron un papel importante.

3.2. Antiácidos: (No muy importantes pero debemos conocerlos)

Muchos pacientes los toman a demanda (sin indicación ni prescripción médica, se pueden
comprar sin receta). Sirven para un alivio sintomático concreto en un momento determinado.

Se trata de compuestos inorgánicos de naturaleza química variada que tienen como

característica común la capacidad de neutralizar el ácido una vez haya que sido secretado
a la luz gástrica.

De forma inmediata elevan el pH intragástrico a valores de 4-5:

Disminuyendo la actividad proteolítica de la pepsina y

induciendo un rápido alivio sintomático: tan rápido como llegan al estómago
disminuyen la actividad de la pepsina. Efecto rápido pero de duración corta.

La duración de sus efectos es muy corta: a medida que se vacíe el ácido del estómago deja
de hacer efecto.

En la actualidad no se prescriben, aunque el paciente lo toma a demanda.

14
 Farmacología – Tema 14

Clasificación:

Absorbibles:

No se deben de utilizar porque generan alteraciones electrolíticas importantes como alcalosis

metabólica.
Están absolutamente contraindicados, aun así hay algunas personas mayores que continúan
tomándolos:
Bicarbonato sódico.

Citrato sódico.

Fosfatos alcalinos.

No absorbibles:

Son los que interesa tomar ya que actúan a nivel de la luz gástrica (acción selectiva).
No se absorben en el tubo digestivo.
RAM mucho menores.
Son los que el médico debe prescribir:

Derivados de aluminio. Estreñimiento

Derivados de calcio.

Derivados de magnesio. Diarrea

Interacciones farmacológicas:

Estos fármacos tendrán bastantes interacciones porque:

Se van a unir a otros fármacos en el tracto gastrointestinal causando adsorción (sí,

adsorción de ADSORBER –con D-!!!!!!!) o formación de complejos. El uso de
antiácidos se ha de espaciar al menos 2 horas respecto a otro principio activo, y así
aseguramos que no se produzca esta interacción farmacocinética.

Cambio de pH intragástrico.

Cambio de pH de la orina.

Estas 3 cosas harán que se modifiquen los procesos LADME de los demás fármacos que se
administren al mismo tiempo.

15
 Farmacología – Tema 14

Reacciones adversas:

Compuestos de magnesio: diarrea.

Compuestos de aluminio: estreñimiento.

Por este motivo se han diseñado moléculas que combinan magnesio y aluminio que de alguna
manera compensan estas RAM: magaldrato, almagato.

3.3. Fármacos protectores de la mucosa:

Actúan de manera local a nivel gástrico.
Protegen la mucosa, favoreciendo que el resto de fármacos ejerzan su efecto sobre la mucosa
gástrica.

Sucralfato (sal de aluminio y sacarosa) o Dosmafalto:

En medio ácido se polimeriza y forma una pasta viscosa que evita la acción de irritantes.

En particular el sucralfato estimula la microcirculación mucosa, beneficioso para

mantener la integridad de la mucosa o repararla.

Requiere de pH ácido:

Evitar consumo con antiácidos.

Administrar antes de las comidas para que cuando se secrete el ácido el

fármaco ya esté ahí.

Disminuye la biodisponibilidad de digoxina, teofilina, fenitoína, etc.

Misoprostol (análogo de la prostaglandina E1):

Recordemos que la prostaglandina es fundamental como factor defensivo de la mucosa y que

los AINEs producen daño porque inhiben la síntesis de prostaglandinas.
Es lógico que para prevenir el daño que producen los AINES sobre la mucosa, se trate de
contrarrestar con análogos de PgE1.

Provocan vasodilatación mucosa.

Inhiben SAG (secreción ácida gástrica).
Estimulan la secreción de moco y bicarbonato.
Evitar administración conjunta con comidas y antiácido, ya que reducen su absorción.
Eficaz para proteger del daño gástrico producido por los AINE.

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 Farmacología – Tema 14

RAM:

Induce diarrea importante en un 25-30% de los pacientes, por lo que no es un fármaco de

elección sino los IBPs.

SALES DE BISMUTO
- Disminuyen la actividad de la pepsina.
Forma una capa protectora sobre la mucosa - Actividad bacteriana frente a H.
pylori.
RANITIDINA CITRATO DE BISMUTO - Evitar la administración con antiácidos.

Inhibe la secreción ácida gástrica

4. Úlcera gastroduodenal H. pylori (+). Erradicación de H. pylori:

Cuando se trata de una úlcera gastroduodenal H. Pylori (+) la terapia inicial (7 días)
consiste en:

IBP (dosis estándar) + AMOXICILINA (1g) + CLARITROMICINA (500g) / 12 horas

De este modo tenemos cobertura antibiótica.

Otras alternativas de tratamiento son (la misma sustituyendo el IBP por ranitidina sustrato
de bismuto):

RANITIDINA CITRATO DE BISMUTO (400 mg) + AMOXICILINA (1g) + CLARITROMICINA (500mg)

/12 horas.
En caso de que el paciente sea alérgico a penicilinas, se sustituye la amoxicilina por
METRONIDAZOL.

Cuando se trata de terapia de rescate (7 días) se administra:

IBP (dosis convencional/12 h) + TETRACICLINAS (500mg /6h) + BISMUTO (120mg/6h) +

METRONIDAZOL (250mg/8h)

Estas pautas dependen del área geográfica.

17
 Farmacología – Tema 14

La erradicación del germen no sólo favorece la cicatrización de la úlcera sino que también
previene recidivas en estas patologías.

Las alteraciones en la motilidad dan lugar a diarrea o estreñimiento.

El tratamiento farmacológico será: ANTIDIARREICOS reducen la motilidad, o LAXANTES

aceleran el paso de los alimentos.

Las tasas de resistencia a los ATBs ha hecho que la erradicación de la bacteria no sea tan
fácil como se pensaba.

El 80-90 de úlceras gástrica o duodenal, son causadas por helicobacter pyloti.

INFORMACIÓN SOBRE EL EXAMEN:

TEORIA 50 TEST CON 5 OPCIONES, UNA VÁLIDA. CADA 5 MAL RESTA 1 BIEN.
PRACTICAS PROBLEMAS (DESDE UN ENFOQUE PRÁCTICO). TRAER CALCULADORA,
HAY QUE ENTENDER LOS PROBLEMAS.
Hay que aprobar las dos, el examen práctico vale 3, el teórico 5, 2 evaluación profesor.
ANTIBIOTICOS siempre hay una pregunta en prácticas de ATB de razonar, casi nunca
sale bien.
ANTIEPILÉPTICOS teoría.
INFLAMACIÓN HA CAIDO ALGUNOS AÑOS.

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 Farmacología*+*Tema*15**********************************************************************************************************02/12/2014*
Prof.*Barrachina***************************************************************************************************************Paula*Melero*

FARMACOLOGÍA!DEL!SISTEMA!
15!(I)! ENDOCRINO!(I):!TIROIDES!Y!
HORMONAS!QUE!REGULAN!EL!CALCIO!
2+12+14* Profesora:*Barrachina* Paula*Melero*Guardia* FARMACOLOGÍA*

!
Índice:!
!
1.! INTRODUCCIÓN*
*
1.1.!Concepto*de*hormona*
1.2.!Función*de*las*hormonas*
1.3.!Interés*farmacológico*
1.4.!Regulación*de*la*secreción*hormonal*
*
2.! TIROIDES*
*
2.1.!Hormona*adenohipofisaria*TSH*o*Tirotropina*
2.2.!Hormonas*T3*y*T4*
2.3.!Efectos*hormonas*tiroideas*
2.4.!Alteraciones*de*las*funciones*tiroideas*
2.4.1.! Hipotiroidismo*
2.4.2.! Hipertiroidismo*
!
3.! HORMONAS*QUE*REGULAN*EL*CALCIO*
!
3.1.!*PTH!
3.2.!Vitamina*D!
3.3.!Calcitonina!
3.4.!Fármacos*empleados*en*enfermedades*óseas!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

1*
*
Farmacología*+*Tema*15**********************************************************************************************************02/12/2014*
Prof.*Barrachina***************************************************************************************************************Paula*Melero*

1.! !INTRODUCCIÓN!
!
1.1.!Concepto!de!hormona*
!
Son*sustancias!químicas*que*se*liberan*de*forma*endocrina*al*torrente!circulatorio,*por*el*cual*
circulan*a*los*distintos*territorios*del*organismo*(cualquier*lugar*del*cuerpo)*y*actúan*sobre*las*
dianas*en*las*que*ejercen*sus*efectos.*
!
1.2.!Función!de!hormonas!
!
Mediadores*biológicos*que*presentan*la*función*global*de!regular!el!crecimiento!y!función!de!
órganos!sobre!los!que!actúa,*entre*otras*acciones.*
!
1.3.!Interés!farmacológico!
!
•! Terapia!sustitutiva!(administración*exógena*de*hormonas*o**análogos*de*hormonas)!
en!situaciones!de!déficit!endógeno!hormonal.!
•! Fármacos!antagonistas!en!situaciones!de!hipersecreción!hormonal.*
•! Diagnóstico:*fundamentalmente*las*hormonas*hipotalámicas*se*usan*para*el*
diagnóstico*de*ciertas*patologías*como*retraso*en*el*crecimiento*de*un*niño.*Este*
punto*no*lo*vamos*a*estudiar*este*año*en*farmacología.*
*
1.4.!Regulación!de!la!secreción!hormonal*
*
*La*mayoría*de*hormonas*siguen*la*regulación*del*eje*hipotálamo+hipofisario.*
*

*
*

•! Hipófisis!anterior!o!adenohipófisis:*Sintetiza*y*libera*las*hormonas*TSH,*ACTH,*FSH*y*
LH,*GH,*PRL*y*endorfinas.*
•! Hipófisis!posterior!o!neurohipófisis:*Almacena*y*libera*las*hormonas*ADH**y*oxitocina.*

2*
*
Farmacología*+*Tema*15**********************************************************************************************************02/12/2014*
Prof.*Barrachina***************************************************************************************************************Paula*Melero*

*
*
En*esta*diapositiva*aparecen*las*distintas*glándulas*endocrinas,*las*hormonas*que*segregan*y*
las*funciones*de*dichas*hormonas.*
*

2.! HORMONAS!TIROIDEAS!
*
Las*hormonas*tiroideas*son*sintetizadas*en*la*
glándula* tiroides,* bajo* la* influencia* de* una*
hormona* de* origen* hipofisario* (hipófisis*
anterior):*la*tirotropina*(TSH),*cuya*liberación*
es*estimulada*por*la*TRH*hipotalámica.**
Las* hormonas* tiroideas* son* sintetizadas* en*
respuesta* a* diferentes* estímulos,* por*
ejemplo:*frío,*trauma*o*estrés.*
A* su* vez,* su* síntesis* es* inhibida* por* otros*
estímulos* como* un* exceso* de* iodo,* la*
presencia* de* algunos* fármacos,* o* el* iodo*
radioactivo,*entre*otros.*
*
Del* mismo* modo* los* niveles* elevados* de* hormonas* en* plasma* ejercen* un* efecto* inhibidor*
(feedback*negativo)*sobre*el*hipotálamo*y/o*hipófisis*(dependiendo*de*la*hormona).**
!
!
!

3*
*
 Farmacología*+*Tema*15**********************************************************************************************************02/12/2014*
Prof.*Barrachina***************************************************************************************************************Paula*Melero*

!
2.1.!Hormona!adenohipofisaria!TSH!o!Tirotropina!
!
La*TSH*estimula*todos*los*pasos*de*la*síntesis*de*hormonas*tiroideas*en*la*glándula*tiroides.**
*
El* siguiente* esquema* representa* la* síntesis* y* liberación* normal* de* hormonas* tiroideas* que*
tiene*lugar*a*nivel*de*la*célula*folicular*del*tiroides:*

1º.*El*yodo*es*captado*a*partir*de*un*transportador*

2º.*El*ion*yoduro*gracias*a*un*enzima*que*es*la*tiroperoxidasa*y*en*presencia*de*H2O2*va*
a* ser* incorporado* a* los* residuos* tirosina* de* la* proteína* tiroglobulina.* Mediante* esta*
yodación*se*van*a*constituir*los*residuos*MIT*(monoyodotirosina)*o*DIT*(diyodotirosina)*
que*serán*la*base*de*la*formación*de*las*hormonas*tiroideas.*

3º.*Estos*residuos*se*yodan*a*nivel*del*lumen*folicular,*son*captados*por*endocitosis*al*
interior*de*la*célula*y*finalmente*las*hormonas*T3*y*T4*son*liberadas*al*plasma.*

4º.*Estas*hormonas*que*se*están*sintetizando*continuamente*se*almacenan*en*vesículas*
y*se*van*liberando*al*plasma*de*forma*progresiva.*

*
La*TSH!favorece:*
!
•! La* captación! de! yoduro* a* nivel* de* un* transportador* específico* presente* en* la* célula*
folicular.**
•! La*transcripción!de!los!genes!de!la!tiroperoxidasa!y!la!tiroglobulina:*la*tiroperoxidasa*es*
un*enzima*que*oxidara*al*yodo,*y*una*vez*oxidado*también*hará*que*yodice*los*residuos*
de*tirosina*de*la*tiroglobulina,*la*cual*es*una*glucoproteína*con*120*residuos*de*tirosina.*

4*
*
 Farmacología*+*Tema*15**********************************************************************************************************02/12/2014*
Prof.*Barrachina***************************************************************************************************************Paula*Melero*

•! Formación!de!H2O2*necesaria*para*la*oxidación*del*os*residuos*de*tirosina.**
•! La*endocitosis!y!proteólisis!de!tiroglobulina.**
•! La*secreción!de!T3!Y!T4.**
•! El*flujo!sanguíneo*a*través*de*la*glándula.**

!
2.2.!Hormonas!T3!y!T4!
!
•! T4* (Tiroxina):* Yodada* en* 4* puntos.* Mayor* semivida* pero* menor* actividad*
que*T3*(menos*afinidad*por*activar*el*receptor)..*
•! T3*(Triyodotironina):*Yodada*en*3*puntos.**
•! La*mayor*parte*de*la*T4*es*transformada*a*T3*en*tejidos*periféricos.**
*
2.3.!Mecanismo!de!acción!
!
Al*ser*hormonas*liposolubles,*sus*receptores*se*encuentran*en*el*núcleo!celular,*y*por*tanto*se*
unen!al!ADN*(TRE)*es*la*región*reguladora*de*genes*específicos*para*estimular*la*transcripción!
de!genes*que*tiene*que*ver*con*todas*aquellas*acciones*que*estas*hormonas*son*capaces*de*
regular.*
Por*este*motivo,*con*un*tratamiento*hormonal*no*cabe*esperar*que*se*vean*los!efectos*a*las*
pocas*horas*de*haberlo*comenzado.*La*transcripción*de*genes*lleva!su!tiempo.*
Además,*en*el*caso*particular*de*las*hormonas*tiroideas,*éstas*se*encuentran*ya*sintetizadas*y*
almacenadas*en*la*célula*folicular*de*la*glándula*(como*veíamos*en*el*esquema),*con*lo*cual*si*
lo*que*queremos*es*bloquear!el!efecto*de*estas*hormonas,*habrá*que*esperar!a!que!se!vacíe!
el!pool!de!reserva.!
Como!efectos,!estas!hormonas:!
*
•! Incrementan*el*metabolismo*de*hidratos**de*carbono,*grasas*y*proteínas*en*la*mayoría*de*
tejidos.**
•! Elevan*el*consumo*de*oxígeno*y*la*producción*de*calor.**
•! Regulan*el*desarrollo*y*crecimiento.**
•! Son* necesarias* para* el* desarrollo* y* la* maduración* del* SNC.* * A* los* 11* días* de* vida* se* les*
hace*la*prueba*para*detectar*que*los*niveles*de*hormonas*tiroideas*son*los*adecuados.*
*Prueba*talón*(cretinismo)*en*niños!*

!
2.4.!Alteraciones!de!las!funciones!tiroideas!
*
2.4.1.!Hipotiroidismo!
**
•! Actividad!reducida*de*hormonas!tiroideas.**
•! Son*personas*que*no!sintetizan*estas*hormonas*en*cantidades!adecuadas*para*realizar*las*
funciones*previamente*comentadas.**

5*
*
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•! El*funcionamiento*de*la*glándula*está*atenuado,*disminuido*o*anulado.*
•! Normalmente*se*trata*de*una*enfermedad!inmunológica.*El*hipotiroideo*es*una*persona*
que*ha*generado*anticuerpos*frente*a*su*glándula*tiroides.*(enfermedad*autoinmune,*
anticuerpos*destruyen*glándula).*Bajos*niveles*T3*y*T4*y*alto*TSH.*Subclínico*TSH*elevado*
pero*bien*mantenido*T4.*

Manifestaciones:!!
!
•! Metabolismo*basal*lento.*
•! Discurso*lento.!*
•! Voz*ronca*y*profunda.*
•! Bradicardia.*
•! Aumentada*o*gran*sensibilidad*al*frio.**

Tratamiento:!
El* tratamiento* para* estos* casos* será* la* administración* de* hormonas! tiroideas* (tanto* de* T3*
como*de*T4)*vía!oral.*
*
Farmacocinética:*
*
Ambas*hormonas*comparten*algunas*características:*
•! Se*administran*vía!oral:**
!! Absorción*duodenal.*
!! *Biodisponibilidad*oral:*80%*(T4)*y*95%*(T3).*
•! Se*transportan!en!plasma*unidas*a*una*proteína*plasmática*especifica:*TBG*
*
Particularidades*de*cada*una:*
*
A.! Levotiroxina*(T4):*
!
•! Conversión!periférica!en!T3*por*la*desyodasa:*quita*un*átomo*de*yodo*de*la*T4*formando*
la*T3.*En*cualquier*órgano*periférico*(tres*isoformas*desyodasas*D1,2,3):*D1*(T3*activa)*
higado,*riñón,*tiroides;*D2*cerebro*hipófisis*tejido*adiposo*marron;*D3*placenta,*piel.*
•! Elevada*unión*a*proteínas*plasmáticas.*Mayor*unión*a*globulina*plasmática.*
•! Larga!semivida!biológica:*6+7*días.*
•! Niveles*plasmáticos*estables.*
•! Hormona*de*elección*en*un*hipotiroidismo*estándar,*normalmente*basta*con*una*
administración*al*día.*
*
B.! Liotironina*(T3*–*triyodotironina):*
!
•! Tiene*vida!plasmática!corta:*<*a*2*días.*
•! Pero*es*de*acción!más!rápida.!Más!potente.*
•! Es*útil*en*el*coma*mixedematoso.*

6*
*
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•! Es*más*eficaz.*
*
La*T4!tiene!una!semivida!algo!más!prolongada!que!T3,*sin*embargo*T3*es*más*activa*ante*sus*
receptores.* Por* tanto* nos* conviene* administrar* T4* en* situaciones* en* que* no* necesitamos* T3*
inmediata,* como* por* ejemplo* en* el* hipotiroidismo! crónico;* o* usaremos* T3* en* casos* bruscos*
donde*se*necesita*T3*inmediata,*como*al*tratar*un*coma!mixedematoso.*
Hay*preparados!que!combinan!T3!con!T4,*con*lo*cual*se*obtiene*mayor*rapidez*de*acción*que*
solo*administrando*T4,*y*mayor*estabilidad*que*administrando*solamente*T3.*

RAM:*
En*el*tratamiento*con*estas*hormonas*no!hay!reacciones!adversas!medicamentosas.*
*

2.4.2.!Hipertiroidismo*
Es* el* caso* contrario* al* anterior,* se* trata* de* un* exceso* en* la* producción* de* estas* hormonas*
tiroideas.**
*
Síntomas:!
*
•! Alta*tasa*metabólica.*
•! Aumento*de*temperatura*y*sudoración.*
•! Marcada*sensibilidad*al*calor.*
•! Nerviosismo,*temblor,*taquicardia.*
•! Elevado*apetito*pero*asociado*con*pérdida*de*peso.*
*
Los!diferentes!orígenes!del!hipertiroidismo!nos!darán:*

•! Bocio!tóxico!nodular:*es*una*neoplasia!benigna*y*tiene*tratamiento*quirúrgico.*
•! Bocio!tóxico!difuso,!bocio!exoftálmico!o!enfermedad!de!Graves:**
!! Es* una* enfermedad* autoinmune* órgano+específica* causada* por*
inmunoglobulinas! estimulantes! del! tiroides.* * Anticuerpos* estimulan*
receptores*TSH*de*glándula*tiroides.*
!! Su*tratamiento*es!farmacológico*(reducen*esa*excesiva*actividad*tiroidea).*
*
Fármacos!a!usar!en!el!bocio!exoftálmico:*
A.! Tiourilenos!o!tionamidas!
!
!! Propiltiouracilo.!
!! Metimazol.!
!! Carbimazol:!Pro+fármaco*del*metimazol.!

7*
*
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Acciones:*Van*a*disminuir*la*síntesis*de*hormonas*tiroideas.*
*
•! Impiden!la!oxidación!del!yodo*por*parte*de*la*tiroperoxidasa.*
•! Interfieren!en!la!yodación!de!la!tirosina.**
•! En*el*caso*particular*del*propiltiouracilo,*además*disminuye!la!desyodación!periférica!de!
T4!a!T3.*Como*comentamos*antes,*al*haber*un*pool*de*reserva*de*hormonas*tiroideas,*los*
beneficios* del* tratamiento* no* se* verán* hasta* que* desaparezcan* todas* las* reservas* de*
hormonas.* Con* este* fármaco* estamos* reduciendo* ese* tiempo* ya* que* la* T4* es* la* forma*
menos* activa* y* lo* que* hace* es* no* convertirla* a* T3,* lo* cual* se* podría* ver* como* una*
reducción*de*los*niveles*de*T3.**inhibe*D1*
*
Farmacocinética:*
Van* a* ser* fármacos* que* se* usan* vía! oral,* y* cuya* respuesta! clínica! puede* demorarse* varias*
semanas,*ya*que*es*necesario*que*los*depósitos*de*T4*sean*deplecionados.*
!
Efectos*secundarios:**
!
•! Agranulocitosis*reversible*con*1%*de*incidencia:*suele*aparecer*durante*los*3*primeros*
meses*de*tratamiento,*si*aparece.*
•! Rash*cutáneo:*alteración*cutánea,*poco*importante.*
•! Se*ha*visto*sensibilidad!cruzada!entre!propiltiouracilo!y!metimazol:*esto*quiere*decir*
que*si*un*paciente*presenta*agranulocitosis*al*ser*tratado*con*uno*de*los*dos*fármacos,*
con*toda*seguridad*el*2º*fármaco*también*producirá*agranulocitosis*si*es*administrado*
a* este* paciente.* Efecto* adverso* poco* frecuente* pero* importante* como* para*
caracterizarlos*durante*los*primeros*meses*de*tratamiento.*
!
B.! Yodo!y!anión!yoduro!
!
Si*bien*el*yodo*es*necesario*para*la*síntesis*de*hormonas*tiroideas,*a*concentraciones!elevadas*
(superiores*a*las*fisiológicas)*el*yodo!inhibe!la!actividad!del!tiroides*y*con*ello*la*secreción*de*
hormonas*de*forma*rápida.**
El* mecanismo* que* justifica* este* efecto* sería* por* un* lado,* que* el* yodo* disminuye! la!
vascularización* de* la* glándula,* y* por* otro,* que* bloquean! el! transportador! para! que! el! yodo!
acceda!a!la!célula!folicular*y*en*la*yodación!de!la!tirosina.*

Además* la* administración* de* concentraciones* elevadas* de* yodo* actúa* prácticamente* de*
inmediato,*y*no*en*semanas*como*pasa*con*los*otros*fármacos.*
Aplicaciones:*
!
•! En*el*preoperatorio*de*tiroidectomía.*
•! Crisis*tirotóxica.*
•! Protección*de*tiroides*frente*a*la*precipitación*de*yodo*radiactivo*en*la*atmósfera*por*
ejemplo*tras*un*accidente*nuclear.*(la*administración*a*dosis*altas*va*a*impedir*que*el*
yodo*radiactivo*presente*en*la*atmósfera*ocupe*el*tiroides)*

8*
*
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*
C.! Yodo!radiactivo!/!isótopo!131:!
!
Se*trata*de*otra*herramienta*farmacológica*para*disminuir*la*síntesis*de*estas*hormonas.*

De* administración* oral.* Se* introduce* en* pocos* segundos* al* folículo* tiroideo,* se* incorpora* de*
forma* muy* selectiva* a* la* molécula! de! tiroglobulina,* y* una* vez* ahí,* emite! “partículas! β!
radiactivas”! que* ejercen* efecto! citotóxico* sobre* las* células* del* parénquima* tisular* de* la*
glándula.*Esto*degrada*la*glándula*impidiendo*que*secrete*hormona.**
Se*usa*en*el*tratamiento*del*hipertiroidismo*a*dosis*dependientes*del*grado*de*captación*de*
yodo*y*del*peso*y*tamaño*de*la*glándula.*
*
Efecto*secundario:*
!
•! Posible!hipotiroidismo:*porque*no*podemos*graduar*cuanto*dañamos*la*glándula*para*
hacerla*que*deje*de*funcionar.*Puede*ser*de*por*vida.*
*

Conclusión!de!la!farmacología!del!tiroides:!
•! En!el!hipotiroidismo!es!muy!sencillo,!administrar!hormonas!tiroideas!y!llevar!un!control!
de!los!niveles!en!plasma!de!hormonas.!Se!soluciona!así!ese!déficit!hormonal.!

•! En!el!hipertiroidismo,!administración!de!fármacos!tiourilenos!que!van!a!inhibir!la!
síntesis!de!las!hormonas!tiroideas,!el!anión!yoduro!y!el!yodo!radiactivo.!

*
3.! HORMONAS!IMPLICADAS!EN!METABOLISMO!Y!REMODELAMIENTO!ÓSEO!
!
!
El*hueso*además*de*la*función*estructural*ejerce*un*papel*importante*en*la*homeostasis!del!
calcio!y!fosfatos.**
El*hueso*está*en*un*continuo*proceso*de*remodelado.*El*remodelado*óseo*incluye*la*actividad*
de*osteoblastos*y*osteoclastos,*el*recambio*de*calcio*y*de*fosfatos.*
Todos* estos* procesos* están* regulados* de* forma* fundamental* por* la* actividad*
fundamentalmente*de*tres*hormonas:*PTH,!vitamina!D!(calcitriol)!y!calcitonina.*

Por* un* lado,* implica* la* resorción* de* matriz* ósea* por* los* osteoclastos.* Los* osteoclastos* son*
células*multinucleadas*que*irán*ingiriendo*la*matriz*ósea.**
Por*otro*lado*hay*células*que*están*sintetizando*nueva*matriz:*los*osteoblastos.**

Tanto*unas*como*otras*proceden*de*precursores*de*la*médula*ósea.*

•! La*diferenciación*de*estos*precursores*hacia!osteoclastos*es*regulada*de*forma*
fundamental**por*la*vitamina*D*(calcitriol),*la*PTH*y*citocinas*como*por*ejemplo*la*IL+6.**
*

9*
*
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•! De*forma*paralela*la*diferenciación*de*estos*precursores*hacia*osteoblastos*es*
regulada*de*forma*fundamental**por*la*PTH*y*algunas*citocinas.*
*

*
*
En*esta*diapositiva*pretende*mostrar*los*mecanismos*de*reabsorción*de*los*osteoclastos*y*los*
de*formación*ósea*mediados*por*osteoblastos.*Estos*procesos,*normalmente*se*encuentra*en*
equilibrio.*
Este* equilibrio* entre* la* actividad* osteoclástica* y* la* actividad* osteoblástica* determina* la*
homeostasis.* Hay* algunas* circunstancias* donde* este* equilibrio* puede* romperse.* Por* ejemplo*
sabemos* que* los* estrógenos! ejercen! un! efecto! inhibidor! sobre! la! actividad! de! los!
osteoclastos.* Esto* justifica* que* asociado* a* la! menopausia! el! riesgo! de! osteoporosis* en* la*
mujer*es*muy*alto,*pues*caen*los*niveles*de*estrógenos*y*desaparece*esa*inhibición*sobre*los*
osteoclastos.*
Glucocorticoides! efecto! estimulante! sobre! los! osteoclastos.! Por* tanto* un! efecto* adverso* de*
los*glucocorticoides*es*la*osteoporosis.*
El*calcio*y*el*fosforo*son*constituyentes*esenciales*del*esqueleto,*y*la*regulación*de*los*niveles*
de*estos*2*elementos*químicos*se*debe*a*la*acción*combinada*de:*
*
•! PTH!(paratohormona).!
•! Vitamina!D.!
•! Calcitonina.!

Normalmente*el*recambio*de*minerales*óseos*durante*la*remodelación*involucra*alrededor*de*
unos*700*mg*de*calcio*diarios.**
*
*

10*
*
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3.1.!PTH!
!
•! Es*una*hormona*sintetizada*en*las*glándulas!paratiroides.*
•! Su*principal**estímulo*es*la*disminución*de*los*niveles*del*calcio*plasmático.*
•! Acciones:*
o! A*nivel*renal:*va*a*disminuir*la*excreción*de*calcio.*
o! A* nivel* óseo:* va* a* movilizar* el* calcio* desde* el* hueso* al* plasma* pues* favorece* la*
resorción*ósea*al*estimula*la*actividad*de*osteoclastos.*
o! A*nivel*intestinal:*de*forma*indirecta*incrementará*la*absorción*de*calcio,*función*
mediada*por*la*vitamina*D.*
•! Es*la*principal*hormona*implicada*en*la*síntesis*de*vitamina*D*activa.*
•! Esta*hormona*incrementa*la*concentración*plasmática*de*calcio*y*disminuye*la*de*
fosfatos.*Cuando*aumenta*el*calcio*se*inhibe.*

*
!
Teriparatida:!!
!
•! Se*trata*de*un*análogo!estructural!de!la!PTH*que*paradójicamente*es*capaz*de*favorecer!
la!formación!de!hueso*a*dosis!bajas*y*de*forma!intermitente:*se*utiliza*en*el*tratamiento*
de*la*osteoporosis*al*incrementar*la*masa*ósea.*
•! El!mecanismo!que!no!está!claro:!Parece!tener!relación!con!la!secreción!de!unos!ligandos!
que!favorece!la!actividad!osteoblástica.!"!No!necesario!saber,!estudios!no!confirmados.!
*
3.2.!Vitamina!D!
!
La*obtenemos*a*partir*del*sol*(rayos*UV)*o*de*la*dieta*(vitamina*D*o*ergocalciferol).*
Se* trata* de* una* prehormona,* que* necesita* un* paso* hepático* y* un* paso* renal* para* generar* la*
hormona* activa* (calcitriol)* que* incrementará* la* absorción* de* calcio* y* fosfatos* a* nivel* del*
intestino.*

11*
*
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Tanto* la* vitamina* D2* o* ergocalciferol* proveniente* de* la* dieta,* como* la* vitamina* D3* o*
colecalciferol*se*metabolizan*a*nivel*hepático*dando*calciferol,*y*después*a*nivel*renal*(gracias*
a*la*PTH)*dando*el*metabolito*más*activo:*el*calcitriol.**
Esto*explica*lo*que*hemos*comentado*antes*de*la*actividad*de*la*PTH*a*nivel*intestina.*

!
!
Utilidad!de!la!vitamina!D:!
!
Se*utiliza*en*situaciones*donde*la*vitamina*D*sea*deficitaria*como*en:**
*
•! Hipoparatiroidismo.!
•! Osteodistrofia!renal!o*fallo!renal!crónico.*Si*el*riñón*no*funciona*con*normalidad*la*
síntesis*de*vitamina*D*tampoco*lo*será.*
•! Osteomalacia*(en*adultos)*o*raquitismo*(en*niños).*
•! En*osteoporosis*no*está*muy*clara*su*utilidad.*

*A*veces*perfil*antiinflamatorio*(campo*de*investigación)*
*
Farmacocinética:!
Normalmente*se*administra*a*nivel*oral,*tiene*absorción*intestinal.*Sí*que*hay*que*tener*una*
cierta*monitorización*del*os*niveles*de*Ca2+*por*el*riesgo*de*hipercalcemia.*
*
R.A.M.:!Hipercalcemia!
!
•! Debilidad*
•! Cansancio*
•! Fatiga*

12*
*
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•! Poliuria*
•! Polidipsia*
•! Depósito*de*calcio*en*tejidos*blandos*
*Denosumab*(interfiere*en*via*de*señalización*Vit*D).*En*ensayo*clínico.*
*
3.3.!Calcitonina!
!
Es*secretada*por*el*tiroides.*Se*encarga*de*inhibir!la!resorción!ósea*al*inhibir*la*acción*de*los*
osteoclastos* óseo* y* a* su* vez* disminuye* la* reabsorción* de* calcio* a* nivel* renal:* Tiene* acciones*
antagónicas*con*la*PTH.*
Su*acción*reducirá*los*niveles*de*calcio*en*plasma*cuando*están*elevados,*estimulo*por*el*cual*
se*secreta.**
Se*utiliza*la*calcitonina*humana*sintética:*
•! Sacaltonina!!(calcitonina*de*salmón).!
•! Calcitonina!humana!sintética.*

!
Aplicación:!
!
Se* usa* en* hipercalcemias,* las* cuales* normalmente* están* * asociadas* a* neoplasias,* aunque*
también*podría*ser*debido*a*un*exceso*de*hormona*paratiroidea.*
*

*
*
*
*
*

13*
*
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*
3.4.!Fármacos!empleados!en!enfermedades!óseas!
!
Bifosfonatos:*alendronato,!ibandronato,!zoledronato*
*
Reducen!la!resorción!ósea!al*inhibir*la*actividad*osteoclástica.*No*forman*nuevo*hueso*pero*si*
deisminuyen*de*forma*significativa*su*elimincación.!
Se* trata* de* fármacos* que* se* están* utilizando* en* el* momento* actual* para* prevenir* y* tratar* la*
osteoporosis.*
La* administración* es* oral* y* no* presentan* buena* biodisponibilidad,* pero* el* porcentaje* de*
fármaco*que*accede*al*hueso*va*a*ser*captado*por*la*matriz*ósea*gracias*a*que*presentan*gran*
avidez*por*la*matriz*ósea.*
Presentan* una* estructura* química* derivada* del* pirofosfato* y* gracias* a* ella,* después* de* su*
administración*oral*acceden*y*se*integran*en*la*matriz!ósea*formando*complejos*(precipitados)*
con*el*calcio.**
El* osteoclasto* ingerirá* el* calcio* unido* al* fármaco,* y* en* el* interior* de* la* célula* favorecerá* * la*
apoptosis! del! osteoclasto.* También* inhiben! el! reclutamiento! de! los! osteoclastos.! Bajan*
actividad*osteoclástica.*

Además,*estimulan*la*actividad*de*los*osteoblastos.*
Farmacocinética:!
!
•! Su*administración*debe*ser*oral*en*ayunas*(biodisponibilidad*baja).*
•! Tiene* baja* biodisponibilidad* y* elevada* semivida* de* eliminación:* acumulación* en* matriz*
durante*semanas,*meses,*años.*
RAM:!
!
•! Tienen*una*gran*capacidad*de*irritar*y*erosionar*la*mucosa*del*esófago*y*del*estómago:!
Tienen* que* administrarse* en* ayunas* y* con* mucha* agua,* y* el* paciente* tiene* que* estar*
durante*media*hora*en*posición*vertical**después*de*la*administración.*Con*esto*evitamos*
la*aparición*de*úlceras*evitando*el*contacto*con*el*esófago.!
•! El* uso* prolongado* está* relacionado,* aunque* no* demostrado,* con* algunos* casos* de*
osteonecrosis*mandibular.*
•! Cierto*dolor*óseo.*

Usos:!
!
Fármacos*de*elección*para!osteoporosis!y*para*enfermedades!malignas!del!hueso.!
*

14*
*
 Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

FARMACOLOGÍA!DEL!SISTEMA!
15!(II)! ENDOCRINO!(II):!PÁNCREAS!
4U12U14* Profesora:*Barrachina* Paula*Melero*Guardia* FARMACOLOGÍA*

!
Índice:!
!
1.! INTRODUCCIÓN*
2.! MECANISMO*Y*REGULACIÓN*DE*LA*SECRECIÓN*DE*INSULINA*
3.! INSULINA*
4.! DIABETES*MELLITUS*
5.! TRATAMIENTO*DE*LA*DIABETES*MELLITUS*
5.1.!Diabete*Mellitus*tipo*I:*Insulina*
5.2.!Diabetes*Mellitus*tipo*II:*Hipoglucemiantes*orales*
i.! Fármacos*que*aumenten*la*liberación*de*insulina:-sulfonilureas!
ii.! Fármacos*de*disminuyan*la*resistencia*a*la*insulina:*biguanidas-y-tiazolidindionas!
iii.! Fármacos*que*disminuyan*la*absorción*intestinal*de*glucosa!
*
!
En* este* tema* desarrollaremos* los* fármacos* para* el* tratamiento* de* la* diabetes,* principal*
circunstancia*clínica*asociada*a*anomalías*en*el*páncreas.*
*
1.! INTRODUCCIÓN!
!
La*insulina,*hormona*sintetizada*por*las*células*β*localizadas*en*la*zona*endocrina*del*páncreas*
(Islotes*de*Langerhans),*es*la*más*importante*en*la*regulación*del*metabolismo*intermediario.**
El*objetivo*fundamental*de*la*insulina*es*la*conservación*de*energía*tras*las*comidas.*
*
Además*de*la*insulina,*el*páncreas*también*sintetiza*otras*hormonas*que*son:*
!! Glucagón:* hormona* contrarreguladora* (tiene* efecto* hiperglucemiante,* opuesto* al* de* la*
insulina).* Sintetizado* en* las* células* α* pancreáticas.* Tiene* un* papel* en* la* regulación* de* la*
insulina.**
!! Somatostatina:*producida*por*las*células*δ*pancreáticas.*Tiene*un*efecto-inhibidor*sobre*la*
secreción*de*insulina.*
!
2.! MECANISMO!Y!REGULACIÓN!DE!LA!SECRECIÓN!DE!INSULINA!
!
El*principal*estímulo**implicado*en*la*liberación*de*insulina*es*la*presencia*de*glucosa:*
*
1)! La*glucosa*entra*en*la*célula*pancreática*procedente*del*plasma*e*incrementa*el*ratio.*
2)! Aumenta*el*ATP.*

! 1*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

3)! El*aumento*de*ATP*se*traduce*en*un*rápido*bloqueo*de*canales*de*K+*sensibles*a*los*
niveles*de*ATP*intracelulares.*
4)! Este*bloqueo*produce*una*despolarización*de*la*membrana*celular*que*lleva*a:**
5)! Entrada*de*Ca2+*a*través*de*canales*dependientes*de*voltaje.**
6)! El*Ca2+**en*el*interior*de*la*célula*produce*la*activación*de*una*serie*de*proteínas*que*
intervienen*en*la*secreción*de*insulina*por*exocitosis.*
*
-
*
*
*
*
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*
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*
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*
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*
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*
*
*
Es* importante* tener* claro* este* mecanismo* puesto* que* los* fármacos* empleados* en* el*
tratamiento* de* la* diabetes* interfieren* en* algún* punto* del* proceso.* Por* ejemplo,* tenemos* un*
grupo* de* hipoglucemiantes* orales* que* modula* la* apertura* y* el* cierre* del* canal* de* Ca2+*
dependiente*de*voltaje.**
*
*
*
*
*
*
*
* Gastrina*
* Secretina*
* CCK*
GIP*
* GLP*
*
*
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*
*
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Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

*
Además*de*la*glucosa,*otros*principios*inmediatos*como*son*los*aminoácidos*y*ácidos!grasos,*
algunas*hormonas!gastrointestinales*(gastrina,*secretina,*CCK,*GIP,*GLP),*el*sistema!nervioso!
parasimpático!y!el*glucagón,*también*son*estímulos*positivos*para*la*secreción*de*insulina*por*
parte*de*la*célula*β*pancreática.*
*
Por* contra,* la* somatostatina* y* la* activación! del! sistema! nervioso! simpático* producen* una*
inhibición*de*la*liberación*de*insulina.**
*
Las* sufonilureas* son* unos* fármacos* que* estimulan* la* secreción* de* insulina.* Veremos* su*
mecanismo*de*acción*detenidamente*más*adelante.*
*
Tras*su*liberación,*la*insulina*accede*al*plasma*para*ejercer*su*acción.*Aunque*la*mayor*parte*
de* células* presentan* receptores* específicos* para* la* insulina,* ésta* ejerce* sus* efectos* más*
importantes*en*el*hígado,*en*el*tejido*adiposo*y*en*el*músculo.**
*
La*insulina*actúa*sobre*receptores*de*membrana*con*actividad*tirosin!cinasa*(tercer*subtipo*de*
receptor* visto* en* las* primeras* clases).* Son* receptores* complejos,* formados* por* un* dominio*
intracelular*(β)*y*un*dominio*extracelular*(α).*Cuando*la*insulina*se*acopla*a*este*receptor*se*va*
a*producir*de*forma*bastante*rápida*una*internalización*del*complejo*insulinaUreceptor.*
La* activación* de* este* receptor* por* parte* de* la* insulina* conlleva* de* forma* rápida* en* pocos*
minutos:*
"! La*activación*de*los*transportadores*de*glucosa*(GLUT*1U5)*localizados*en*la*membrana*
celular.*Esta*activación*va*a*permitir*una*rápida*entrada*de*glucosa*en*la*célula.**
*
"! La* fosforilación* y* la* consiguiente* activación* de* enzimas* intracelulares* que* participan*
en* la* regulación* del* metabolismo* intermediario* de* la* glucosa.* Por* ejemplo* como*
consecuencia*de*esta*activación*se*va*a*producir:*
!! Incremento*en*la*formación*de*glucógeno.*
!! Incremento*en*la*captación*de*glucosa.*
!! Incremento*en*la*utilización*(degradación)*de*la*glucosa.*
!! Una* disminución* de* la* formación* de* glucosa* a* partir* del* glucógeno*
(disminución*degradación*de*glucógeno).*
Todos* estos* procesos* tienen* como* objetivo* la* disminución! de! los! niveles! de! glucosa!
plasmática!de*forma*aguda.*
*
"! De* forma* más* lenta,* a* medioUlargo* plazo,* la* insulina* tiene* capacidad* de* modificar* la*
transcripción* de* proteínas* involucradas* en* el* metabolismo* intermediario* actuando*
sobre*el*DNA*y*el*RNA.***
!

! 3*
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*
*
3.! INSULINA!
!
!! Principal*hormona*en*la*regulación!del!metabolismo!intermediario.*
!! Acción*global:*conservar!la!energía*después*de*una*comida.*
!! Para*ello:*estimula*la*captación/almacenamiento!de*glucosa,!aminoácidos!y!grasas.*
!! De*forma*aguda,*reduce!la!glucemia.*
!! Afecta*a*la*mayoría*de*tejidos,*especialmente*al*hígado,!músculo*y*tejido!adiposo.*
*
Atendiendo* a* los* diferentes* principios* inmediatos,* tenemos* que* la* insulina* (hormona*
anabólica)*influye*en*el*metabolismo*de:*
*
i.! Carbohidratos:!!
!! A*nivel*hepático:**
"! Disminuye*la*síntesis*y*aumenta*la*lisis*de*glucosa.*
"! Aumenta*la*síntesis*y*disminuye*la*lisis*de*glucógeno.*
!! A*nivel*muscular:**
"! Aumenta*la*captación*y*la*lisis*de*glucosa.*
"! Aumenta*la*síntesis*de*glucógeno.*
!! A*nivel*del*tejido*adiposo:*
"! Aumenta*la*captación*de*glucosa.*
*

! 4*
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ii.! Proteínas:*Hormona*anabólica!
!! A*nivel*muscular:!
"! Aumenta*la*captación*de*aminoácidos.!
"! Favorece*la*síntesis*proteica.!
!! A*nivel*hepático:!
"! Disminuye*el*catabolismo*proteico.!
!
iii.! Lípidos.*
!! A*nivel*del*tejido*adiposo:*
"! Favorece*la*síntesis*de*ácidos*grasos*y*triglicéridos.*
"! Disminuye*la*lipolisis*por*inactivación*de*lipasas.*
!! A*nivel*hepático:*
"! Disminuye*la*lipolisis.*
*
En*la*siguiente*tabla*aparecen*las*hormonas*encargadas*del*control*de*la*glucemia:*
*

*
*
*
Tenemos*hormonas*hipoglucemiantes,*siendo*la*más*importante*la*insulina;*pero*también*en*
situaciones* en* las* que* la* glucemia* disminuye,* nuestro* organismo* se* encarga* de* producir*
hormonas* hiperglucemiantes! (contrarreguladoras)* como* el* glucagón,* la* adrenalina,* los*
glucocorticoides*y*la*hormona!del!crecimiento*que*se*encargan*de*recuperar*la*glucemia.**
*
En*los*diabéticos*cuando*la*cantidad*de*insulina*tomada*es*superior*a*la*que*necesaria*en*un*
momento* determinado,* puede* haber* un* incremento* en* la* liberación* de* estas* hormonas*
contrarregluladoras* pudiéndose* observar* en* algunas* circunstancias* una* hiperglucemia* (en*
lugar*de*disminuir*la*glucemia*que*es*lo*que*queríamos*conseguir*con*la*insulina)*asociada*a*la*
sobredosis*de*insulina.**
*

! 5*
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*
4.! DIABETES!MELLITUS!
!
La* insulina* es* necesaria* para* el* tratamiento* de* la* diabetes* mellitus,* enfermedad* metabólica*
caracterizada*por*la*presencia*de*hiperglucemia*crónica*generalmente*asociada*al*desarrollo,*
en*grado*variable,*de*un*conjunto*de*complicaciones*vasculares*y*sistémicas.*
*
Se*diferencian*dos*tipos*de*DM:*
*
i.! Diabetes! tipo! I* (o* insulinodependiente):* se* asocia* a* la* disfunción! de! las! células! β]!
pancreáticas:!*
!! Los* pacientes* diabéticos* de* tipo* I* no* presentan* la* capacidad* de* generar* los* niveles* de*
insulina*necesarios*para*el*control*del*metabolismo*intermediario.*
!! Puede*aparecer*en*cualquier*edad,*aunque*suele*aparecer*en*edades*tempranas.*
!! El*único*tratamiento*es*la*insulina.**
*
ii.! Diabetes!tipo!II:*se*asocia*a*resistencia!a!la!insulina.*
!! El*paciente*tiene*capacidad*de*generar*insulina*pero,*a*pesar*de*que*los*niveles*en*plasma*
de*esta*hormona*son*adecuados,*pueden*no*activar*todos*los*mecanismos*esperados.*
!! Suele*aparecer*a*edades*más*avanzadas.*
!! Se*asocia*a*obesidad*o*sobrepeso,*hipertensión*arterial…*
!! Disponemos*de*fármacos*de*uso*oral*que*consiguen*controlar*la*resistencia*a*la*insulina*y*
solo*en*determinados*casos*se*recurrirá*a*la*insulina.*
!! Con* el* tiempo* normalmente* la* célula* β* se* va* degenerando* y* finalmente* se* tienen* que*
tratar*con*insulina.*
*
5.! TRATAMIENTO!DE!LA!DIABETES!MELLITUS!
!
5.1.!Diabetes!mellitus!tipo!I:!Insulina!
*
Durante* muchos* años* se* utilizó* la* insulina* de* origen* bovino* y* porcino;* pero* en* la* actualidad*
han* sido* desplazadas* por* la* insulina* humana* recombinante* (biosintética)* que* se* asocia* a*
menos*reacciones*alérgicas*y*resistencias.*Durante*los*últimos*años*ha*habido*muchos*cambios*
en*la*insulina*farmacológica*para*mejorar*su*farmacocinética*pues*la*vida*media*de*la*insulina*
en*plasma*es*fundamental*para*determinar*la*pauta*posológica*del*paciente.*
*
"! Vías!de!administración!
*
No* se* puede* administrar* vía* oral* porque* se* destruye* en* el* tubo* digestivo* (hipoglucemiantes-
orales-se-les-llama-así-para-diferenciarlos-de-la-insulina-que-no-se-puede-administrar-vía-oral).*
Se*recurre*a*la*administración!parenteral:!
"! Intravenosa:*insulina*soluble*o*disuelta.*Relegada*a*pocos*casos*pues*su*vida*media*es*
muy*baja.!

! 6*
 Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
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"! Subcutánea! o! intramuscular:! vías* más* utilizadas* (sobre* todo* la* subcutánea).*
Administramos* la* insulina* en* forma* de* suspensión* (no* solución,* la* suspensión* no* se*
puede* administrar* vía* IV)* que* retrasa* la* absorción* permitiendo* niveles* estables* en*
plasma*durante*más*tiempo*y*prolongando*la*acción.*Esto*supone*una*ventaja*para*el*
paciente* diabético* al* aumentar* la* duración* del* efecto* y* permitir* pautas* más*
“cómodas”.!
*
"! Tipos!de!insulinas!
!
El* tratamiento* con* insulina* intenta* simular* la* liberación* endógena* fisiológica* de* insulina,*
objetivo*realmente*complejo.**
*
Aun* así* hay* diferentes* posibilidades* de* tratamiento* con* insulina* que* obedecen*
fundamentalmente*a*dos*variables:*la*rapidez-de-acción-de-la-insulina*y*la*duración-de-efectos-
de-la-insulina.--*
Todas*las*insulinas*que*comentaremos*constituyen*modificaciones*en*algunos*aminoácidos*de*
la*estructura*de*la*insulina.*Tenemos:*
*
i.! Insulinas!de!acción!rápida:!insulina*lispro*o*insulina!aspart.*
*
Son* aquellas* que* inician* su* acción* de* forma* inmediata* dado* que* sus* niveles* plasmáticos* se*
elevan*muy*pronto*tras*su*administración.*Sin*embargo,*su*vida*media*es*muy*corta*(en*2U3*h*,*
máximo*4*h*,ha*desaparecido*del*plasma).**
*
ii.! Insulinas!de!acción!corta:!insulina*regular.*
*
En* el* gráfico* vemos* que* el* ascenso* * y* el* descenso* son* un* poco* más* progresivos* que* las*
anteriores.*
Tienen*una*acción*bastante*rápida*y*sus*efectos*son*más*duraderos*que*los*de*las*insulinas*de*
acción*rápida*(6U10h).**
Se* suelen* combinar* los* cristales* de* insulina* con* cristales* de* zinc* de* diverso* tamaño,* lo* que*
permite*retrasar*la*absorción.**
*
iii.! Insulinas!de!acción!intermedia!combinada!con!protamina!(insulina*NPH*isofánica).**
*
Presenta* una* acción* bastante* rápida* (en* 3U4* h* se* consigue* un* pico* máximo* de* insulina* en*
plasma)*y*sus*efectos*perduran*alrededor*de*15]16!hs.*
Normalmente* en* muchos* pacientes* se* van* a* utilizar* la* combinación* de* insulinas* de* acción*
rápida* (lispro* o* aspart)* con* esta* insulina* NPH* de* acción! intermedia,* dando* lugar* a* lo* que* se*
conoce*como*insulina!bifásica.!Esta*es*bastante*utilizada*en*la*práctica*clínica.*
*
iv.! Insulinas!ultralentas:!insulina*glargina*e*insulina*detemir.*!
!
El* inicio* de* la* acción* es* más* tardío* pero* permiten* niveles* plasmáticos* bastante* estables*
durante*24!h*o*más.*

! 7*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

Se* sospecha* que* estas* últimas* insulinas* pueden* tener* una* acción* mitogénica* a* medioUlargo*
plazo* * con* tratamientos* prolongados* porque* están* presentes* durante* mucho* tiempo* en*
plasma*y*además*porque*tienen*la*capacidad*de*regular*la*transcripción*de*muchas*proteínas.*
*
En*este*gráfico*se*representan*los*niveles*plasmáticos*de*insulina*frente*al*tiempo:*
!

*
**
Con*todos*estos*tipos*de*insulinas*se*pretende*que*tengamos*todo*un*abanico*de*posibilidades**
para*diferentes*situaciones*clínicas*en*los*distintos*pacientes.*
!
"! RAM:!
*
"! Hipoglucemia! (grave! o! mortal).*Es*la*principal*reacción*adversa.*Aunque*la*hipoglucemia*
moderada* es* frecuente* en* estos* pacientes;* la* hipoglucemia* severa* no* es* muy* frecuente*
pero* sí* grave* siendo* una* situación* que* se* ha* de* evitar* con* la* administración* rápida* de*
glucosa*vía*oral*o*parenteral.**¡FUNDAMENTAL!!
!
"! Asociado* al* uso* de* insulinas* bovinas* o* porcinas* se* manifestaban* alergias* en* forma* de*
reacción* local* o* sistémica* (baja* incidencia).* Se* debían* a* que* el* organismo* generaba* una*
inmunoglobulina*que*estimulaba*la*liberación*de*histamina*a*partir*de*los*mastocitos.**En*
la*actualidad*es*de*muy*baja*incidencia.**!
!
"! Resistencia* insulínica* debida* a* la* existencia* de* un* título* elevado* de* anticuerpos*
antiinsulina* (más* habitual* en* las* insulinas* bovinas* y* porcinas).* Esto* se* traduce* en* el*
aumento* de* la* dosis* de* insulina* efectiva.* Muy* poco* habitual* desde* que* se* utiliza* la*
recombinante.!
!
"! Lipodistrofia*o*hipertrofia*grasa:*pérdida*o*proliferación*de*tejido*adiposo*en*el*lugar*de*la*
inyección.!
!

! 8*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

"! Hiperglucemia*de*rebote:*tras*una*administración*excesiva*de*insulina*se*liberan*hormonas*
contrarreguladoras.*Muy*poco*habitual.!
!
!
5.2.!Diabetes!mellitus!tipo!II!:!Hipoglucemiantes!orales!
!
A*diferencia*de*la*insulina,*este*grupo*de*fármacos*se*puede*administrar*vía!oral!y*como*todo*
tratamiento*para*la*DM,*pretenden*disminuir*la*glucemia.*
*
Atendiendo*al*mecanismo*de*acción,*este*grupo*de*hipoglucemiantes*orales*se*puede*clasificar*
en:*
Requiere! un! páncreas!
i.! Fármacos!que!aumenten!la!liberación!de!insulina:!sulfonilureas.!
funcional!IMPORTANTE!
!
ii.! Fármacos!de!disminuyan!la!resistencia!a!la!insulina:!biguanidas!y! No! requiere! de! un!
tiazolidindionas.!! páncreas!funcional!para!
! la! secreción! endógena!
iii.! Fármacos! que! disminuyan! la! absorción! intestinal! de! glucosa:! de! insulina.! No! hacen!
Este*último*grupo*de*fármacos*no*se*emplea*en*la*clínica*actual.! falta!las!células!β.!
IMPORTANTE!
*
*
*
i.! Fármacos!que!aumentan!la!liberación!de!insulina:!Sulfonilureas.*
*
Son*derivados*de*las*sulfamidas.**
*
Disponemos*de*sulfonilureas*antiguas*o*de*primera*generación*como*la*tolbutamida*y*de*las*
más* modernas* o* de* segunda* generación* como* la* glibenclamida,* glipizida* y* gliclazida.* Estas*
últimas* se* caracterizan* por* ser* más* potentes* que* las* de* primera* generación,* presentan* una*
vida* media* superior* y* se* asocian* a* menos* RAM;* sin* embargo,* en* el* momento* actual* las*
sulfonilureas* de* primera* generación* no* han* sido* desplazadas* por* las* de* 2ª* generación* por*
temas*económicos.*
*
"! Mecanismo!de!acción!
*
Actúan* sobre* receptores* (SUR1)* asociados* a* los* canales* de* K+* sensibles* a* ATP* bloqueando*
estos*canales,*lo*que*favorece*la*despolarización*de*la*membrana*con*la*consecuente*entrada*
de* calcio,* fosforilación* de* una* serie* de* proteínas* implicadas* en* el* proceso* de* exocitosis* y* la*
liberación*de*insulina*endógena*por*exocitosis.**
*
Como* ya* hemos* comentado,* al* estimular* la* liberación* de* insulina,* requieren* células* βU
pancreáticas*funcionales.*
*
Además,* estos* fármacos* van* a* aumentar* la* secreción* de* insulina* tanto* basal! como* inducida!
por!diversos!estímulos*(como*las*comidas).*
*

! 9*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

Son* fármacos* que* pueden* inducir* hipoglucemia* porque* están* estimulando* la* liberación*
endógena* de* insulina,* de* forma* que* si* esta* secreción* es* superior* a* la* necesaria* en* un*
momento*concreto,*los*niveles*de*glucosa*pueden*descender*de*forma*importante.*
*
Esta* tabla* nos* la* pone* para* que* comparemos* la* tolbutamida* (1ª* generación)* con* las* de* 2ª*
generación:*
Si* a* la* tolbutamida* le* damos* una* potencia* relativa* de* 1,* vemos* que* las* nuevas* tienen* una*
potencia*100*o*150*veces*superior.*La*vida*media**de*las*de*2ª*generación*también*es*bastante*
superior* (7,* 10* horas)* frente* a* la* tolbutamida* (4* horas).* Sin* embargo* la* tolbutamida* tiene*
menor* potendia* de* acción* hipoglucemiante.* Esto* hace* que* la* tolbutamida* continua* siendo*
utilizada.*
*
**
*
*
*
!

"! Aplicación!clínica!
Estos* fármacos* van* a* ser* de* utilidad* en* el* tratamiento* de* la* diabetes* mellitus* no* insulinoU
dependiente* combinadas* con* dieta* y* ejercicio.* Es* muy* importante* que* el* paciente* con*
diabetes*tipo*II*empiece*con*una*dieta!adecuada*y*ejercicio!(solo*el*ejercicio*puede*controlar*
en* muchas* veces* las* glucemia* en* diabéticos* tipo* II)* incluso* antes* de* que* se* inicie* el*
tratamiento* farmacológico* pues* puede* favorecer* mucho* el* éxito* del* tratamiento* con*
hipoglucemiantes*orales.**
*
"! Farmacocinética:!
"! Buena*absorción*oral.!
"! Fuerte! fijación! a! proteínas! plasmáticas.* Importante* tener* en* cuenta* esta* característica*
pues*induce*numerosas*interacciones*farmacocinéticas*y*farmacodinámicas.!
"! Eliminación* renal* variable.* Cuidado* en* insuficiencia* renal* y* ancianos* (insuficiencia* real*
fisiológica)!
"! Atraviesan* la* barrera* placentaria* y* pasan* a* la* leche,* por* tanto* hay* que* tener* precaución*
con*el*uso*de*estos*fármacos*en*mujeres*embarazadas.!
*
"! R.A.M!

! 10*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

"! Hipoglucemia.* Deriva* de* su* mecanismo* de* acción,* y* no* es* tan* importante* como* la*
asociada*a*la*insulina.*IMPORTANTE!
"! Alteraciones*gastrointestinales.!
"! Reacciones*de*hipersensibilidad.!
"! Su* uso* prolongado* se* ha* asociado* a* un* incremento! del! apetito,* lo* que* se* asocia* a* una*
ganancia* de* peso.* Se* trata* de* un* inconveniente* importante,* pues* esta* diabetes* suele*
aparecer* en* pacientes* obesos* en* los* que* la* dieta* y* el* ejercicio* son* fundamentales.* Sin*
embargo,*las*biguanidas*que*estudiaremos*a*continuación,*reducen*el*apetito*y*el*peso*del*
paciente,*lo*que*las*convierte*en*los*primeros*fármacos*prescritos*para*diabéticos*tipo*II.!
!
"! Interacciones!farmacológicas!
*
La* mayoría* de* las* interacciones* derivan* de* la* fuerte! unión* de* estos* fármacos* a* proteínas!
plasmáticas.* Son* todos* ellos* principios* activos* a* tener* en* cuenta* en* su* administración*
concomitante*con*las*sulfinilureas;*pues*aquellos*que*aumentan*el*efecto*hipoglucemiante*de*
las* sulfonilureas* pueden* causar* hipoglucemias* graves,* y* aquellos* que* reducen* sus* efectos*
pueden*anular*los*resultados*esperados*del*tratamiento*hipoglucemiante.*Fármacos*que:*
-
!! Incrementan!los!efectos!hipoglucemiantes!de!las!sulfonilureas*
-
"! AINES,! SULFAMIDAS* #* desplazan* a* las* sulfonilureas* de* las* proteínas* plasmáticas,*
aumentando*los*niveles*de*sulfonilureas*libres*en*plasma*y*por*tanto*su*capacidad*de*
acción.**
"! DICUMAROL,!CLORANFENICOL!#*disminuyen*el*metabolismo*de*las*sulfonilureas.*
"! SALICILATOS,! PROBENECIDA,! PIRAZOLIDINDIONAS! #* disminuyen* la* excreción* renal*
de*las*sulfonilureas*aumentando*sus*niveles*plasmáticos.*
"! SALICILATOS!#aumentan*la*secreción*de*insulina*y*favorecen*la*glucolisis.**
"! β]BLOQUEANTES! #* disminuyen* la* gluconeogénesis* y* suprimen* la* respuesta*
adrenérgica*a*hipoglucemia*por*un*mecanismo*contrarregulador.**
"! ALCOHOL*#*inhibe*la*gluconeogénesis.*Además*reduce*las*acciones*porque*induce*el*
metabolismo*(siguiente-punto).*Un*efecto*por*otro*el*alcohol*no*tiene*un*efecto*muy*
marcado* sobre* su* acción* pero* de* todos* modos* no* conviene* ingerirlo* junto* a* estos*
medicamentos.-
*
!! Reducen!sus!efectos!hipoglucemiantes*
*
"! TIAZIDAS,!DIURÉTICOS!DE!ASA*#*inhiben*la*liberación*de*insulina.*
"! GLUCOCORTICOIDES,!ANTICONCEPTIVOS!#!aumentan*la*gluconeogénesis.*
"! RIFAMPICINA,!FENOBARBITAL,!ALCOHOL!#!inducen*su*metabolismo.**
*
!
!
!
ii.! Fármacos!de!reducen!la!resistencia!a!insulina:!biguanidas!y!tiazolidindionas!

! 11*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

!
$! Biguanidas!
*
No* afectan* a* la* liberación* endógena* de* insulina* y* por* tanto* no! requieren! células! β!
funcionantes,*pudiéndose*administrar*en*combinación*con*la*insulina*en*pacientes*con*DMUI.*
*
"! Mecanismo!de!acción:*es*complejo*puesto*que*actúan*a*muchos*niveles*y*no*se*sabe*con*
certeza*cuál*de*todos*determina*su*acción*hipoglucemiante:*
"! Disminuyen*la*producción*de*glucosa*por*el*hígado.*
"! Aumentan*el*metabolismo*tisular*de*la*glucosa*(aumentan*la*glucolisis*y*disminuyen*la*
gluconeogénesis),*por*tanto,*disminuyen*la*resistencia*insulínica.*
"! Además,* inhiben* la* absorción* intestinal* de* carbohidratos.* Además,* los* enterocitos*
favorecen* la* conversión* de* glucosa* en* lactato* (relacionado* con* uno* de* los* efectos*
adversos*de*estos*fármacos,*la*acidosis*láctica).*
"! Incrementan*la*oxidación*de*ácidos*grasos.*
"! Reducen*las*LDL*y*de*las*VLDL.**
*
Por* tanto,* el* mecanismo* de* acción* va* a* interferir* en* el* proceso* de* absorción* (disminuido)* y*
metabolismo*de*la*glucosa*(favorecido).*
**
Es* importante* el* hecho* de* que* no! inducen! hipoglucemia! ni! incremento! de! peso! (evitan*
hiperglucemias).* Estos* fármacos* van* a* prevenir* la* hiperglucemia;* pero* no* significa* que*
induzcan* hipoglucemia.* Además,* pacientes* con* tratamientos* prolongados* presentan* cierta*
anorexia*(reducen*el*apetito)*y*pérdida*de*peso.***
*
Vemos*por*tanto*que*son*fármacos*idóneos*para*tratar*a*diabéticos*tipo*II,*pues*además*van*a*
reducir*los*niveles*de*LDL*y*VLDL*que*también*suele*ser*un*problema*en*los*obesos.*
!
Dentro*de*las*biguanidas*tenemos*la*metformina,*fármaco*más*utilizado*actualmente*de*este*
grupo:*
!! Absorción*oral.*
!! Semivida*de*3*hs.*
!! Eliminación*por*orina*de*forma*prácticamente*inalterada.*
*
"! Aplicación!clínica!!
Lo* normal* es* en* un* paciente* diabético* tipo* II* empezar* con* este* fármaco* * o* * con* una*
sulfonilurea*y*si*de*ese*modo*no*se*puede*solucionar*se*puede*combinar*con*una*sulfunilurea*
o*incluso*con*la*insulina*si*es*necesario*(esto*ocurre*en*un*33%*de*pacientes*con*DM*tipo*II).*
*
*
"! R.A.M.!
"! NO!INDUCEN!HIPOGLUCEMIA.*Diferencia!importante!con!las!anteriores.*
"! Alteraciones* gastrointestinales* transitorias* en* los* primeros* días* de* tratamiento,* que*
rápidamente*el*paciente*asume*con*normalidad*pues*no*se*agravan.**

! 12*
Farmacología*–*Tema*15*(II)* * 04/12/2014*
Prof.*Barrachina* * Paula*Melero*

"! Acidosis! láctica:* tiene* baja* incidencia* pero* es* de* elevada* gravedad.* Hay* que* tener* la*
precaución*de*no*administrar*a*pacientes*con*enfermedad*renal,*pulmonar*o*cardiaca,*ni*
en* embarazadas* (pues* el* metabolismo,* la* eliminación* está* disminuida* aumentando* sus*
niveles*plasmáticos*aumentando*la*probabilidad*de*que*se*diera*una*acidosis*láctica).*En*el*
resto*de*pacientes*sin*estas*patologías*está*siendo*bien*tolerada.!
Hace*algunos*años*se*retiró*del*mercado*la*fenformina-,*otro*fármaco*de*este*grupo,*por*
presentar*acidosis*láctica*como*efecto*adverso.*
!
"! El* uso* prolongado* puede* interferir! con! la! absorción! de! la! vitamina! B12.! En* pacientes*
crónicamente* tratados* hay* que* tener* un* seguimiento* de* los* niveles* de* vitamina* B12* y* si*
fuera*necesario,*administrarla*vía*parenteral.!
!
Hasta* aquí* los* fármacos* más* importantes* y* de* uso* más* extendido.* A* continuación* tenemos*
otros*más*nuevos*que*no*han*ganado*un*puesto*importante*en*el*mercado.*
!
$! Tiazolidindionas:!rosiglitazona.!
!
Fármacos* que* surgieron* hace* unos* años,* de* mucho* interés.* La* rosiglitazona* sigue* siendo*
comercializada*pero*muchos*otros*han*sido*retirados*del*mercado*pues*pese*su*mecanismo*de*
acción*es*muy*interesante*presentan*muchas*RAM.**
Activan* el* PPARUγ,* un* receptor* nuclear* que* incrementa* la* transcripción* de* enzimas,*
normalmente* inducidos* por* la* insulina,* que* participan* en* el* transporte* hidrocarbonado* y*
lipídico.**
!
iii.! Fármacos!que!inhiben!la!absorción!de!glucosa:!acarbosa!y!miglitol.!
!Inhibidores* de* la* #Uglucosidasa* intestinal* necesaria* para* la* absorción.* Estos* fármacos* no*
desencadenarán*hipoglucemia*porque*no*modulan*los*niveles*de*insulina.!
*
*
Resumen:* Importancia* de* la* insulina* en* el* tratamiento* de* la* diabetes* tipo* I* * (solo* esta*
herramienta)* y* de* los* hipoglucemiantes* orales* como* fármacos* de* elección* para* empezar* a*
tratar*a*pacientes*con*diabetes*tipo*II.*Algunos*pacientes*pueden*ser*tratados*con*estos*toda*la*
vida*y*otros*con*el*tiempo*tienen*que*ser*tratados*con*insulina.*
!
!

! 13*
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

15.3% HORMONAS%SEXUALES%
2014/2015% Sanz%% Alumnos%ARA% Farmacología%
!
ÍNDICE%DEL%TEMA:%
1.%Estrógenos*
2.%Progestágenos*
3.%Anticoncepción%hormonal(oral,%parenteral%y%por%implante)%
4.%Inhibidores%y%antagonistas%de%estrógenos%y%progestágenos%
5.%Andrógenos%y%esteroides%anabólicos%
6.%Antiandrógenos!
*
%

1.! ESTRÓGENOS%
%
1.1!Fisiología% de% la% síntesis,% liberación% y% acción% los%
estrógenos%

El*Hipotálamo*libera*Gn*Rh*que*actúa*sobre*la*glándula*pituitaria,*
en*el*caso*de*la*mujer,*esto*produce*liberación*de*FSH*y*LH,*estas*
actúan*sobre*el*ovario,*que*produce*progesterona*y*estrógenos.*

Con*respecto*al*ciclo*menstrual,*hay*dos*picos*de*hormonas:*FSH*
y* LH* a* mitad* del* ciclo,* que* provocan* la* ovulación.* Esto* es*
importante* para* el* mecanismo* de* la* anticoncepción.* Estrógenos*
naturales:*

•! Estradiol:*principal*producto*de*secreción*del*ovario.*
•! Estrona*y*estriol:*formados*en*el*hígado.*También*son*estrógenos.*

También* hay* algunos* estrógenos* sintéticos,* pero* la* mayoría* comparten* la* misma*
estructura,* *derivada* de* colesterol;* esta* es* la* estructura* del* esterol.* Hay* sin* embargo*
estrógenos*sintéticos*con*y*sin*estructura*esteroidea.*

1.2!Mecanismo%de%acción:%farmacocinética%

%Cuando* el* estradiol* es* liberado* a* la* sangre,* se*

une* fuertemente* a* la* globulina* a2* (globulina*
transportadora* de* hormonas* sexuales).* También*
se*une*a*la*albúmina,*pero*con*menos*afinidad.*

Unidos*a*las*globulinas,*los*estrógenos*están*muy*
poco* disponibles* para* ejercer* su* acción,* así* que*
las* acciones* son* ejercidas* por* la* fracción* libre* de*
ellos.*

! 1!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

Receptores*

En*general*hay*dos*tipos*de*receptores*de*estrógenos:*

•! ERα*
•! ERβ*

Estos* receptores* están* ubicados* principalmente* en* el* núcleo* de* la* célula* unidos* a* Hsp90* la*
cual**los*estabiliza.*

Acción*sobre*los*receptores*

Cuando* las* hormonas* (estrógenos)* se* unen* a* los* receptores* (liposoluble* penetra),* éstos*
sufren**un*cambio*conformacional*en*la*cual*se*liberan*de*la*Hsp90.*Entonces,*el*receptor*y*la*
hormona*forman*un*complejo,*que*se*une*a*una*secuencia*de*nucleótidos*específicos*llamadas*
elementos*de*respuesta*a*los*estrógeno*(ERE)*en*los*promotores*de*varios*genes*en*los**que*
regula*su*transcripción*y*traducción.*

Los* efectos* de* los* estrógenos* son* debidos* principalmente* a* las* proteínas* sintetizadas* por* la*
traducción*de*la*transcripción*del*RNA*.*

Algunos* de* los* efectos* de* los* estrógenos* son* directos,* pero* también* existen* otros* efectos*
indirectos,*mediados*por*acciones*autocrinas*y*paracrinas*de*factores*de*crecimiento,*lípidos*y*
glucolípidos* junto* con* citocinas,* que* van* a* ser* mediadores* intermediarios* producidos* en*
respuesta*de*la*acción*de*los*estrógenos*sobre*los*receptores*de*las*células*diana.*

* Hace* diez* años,* se* descubrió* que* hay* un* receptor* de* membrana* de* estrógenos,*
principalmente*ERα*que*no*requiere*activación*de*genes*(en*superficie*de*membrana*–*sobre*
todo* en* endotelio);* la* interacción* con* este* receptor* permite* *rápidamente* (15]30mins)* la*
liberación* de* diferentes* mediadores* preformados* que* ejercerán* sus* acciones* directas* para*
influir* en* diferentes* vías* de* señalización* intracelulares* que* llevan* a* la* formación* de* óxido*
nítrico*y*prostaciclinas.*

1.3!Efectos%fisiológicos%%

Los*efectos*de*los*estrógenos*sobre*el*sistema*reproductor*de*la*mujer*son*los*siguientes.*

•! Maduración*femenina*

Son*necesarios*para*el*crecimiento*y*desarrollo*y*maduración*sexual*de*la*mujer.*

Estimulan:*

o! Desarrollo*de*la*vagina,*el*útero*y*las*trompas*de*Falopio.*
o! Desarrollo*del*estroma*y*los*conductos*mamarios.*
o! Están*a*cargo*del*rápido*crecimiento*y*el*cierre*de*la*epífisis*del*hueso.*
o! El*crecimiento*del*vello*axilar*y*púbico*y*distribución*de*la*grasa*corporal*
•! Efectos*endometriales*(crecimiento*y*desarrollo*músculo*y*revestimiento*uterino).*

! 2!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

Aparte*de*los*efectos*sobre*el*crecimiento*del*músculo*uterino,*los*estrógenos*juegan*un*papel*
importante*sobre*el*revestimiento*endometrial.*

Cuando* la* producción* de* estrógenos* se* coordina* con* la* de* la* progesterona* durante* el* ciclo*
menstrual,*se*produce*la*hemorragia*y*descamación*periódica*del*endometrio.*

•! Efectos*cardiovasculares*y*metabólicos*

Se*descubrió*que**cuando*los*estrógenos*están*unidos*al*receptor*ERα*inducen*la*liberación*de*
NO* y* prostaciclina,* lo* cual* explica* el* papel% protector% de% los% estrógenos% sobre% el% sistema%
cardiovascular,*ya*que*el*NO*y*las*prostaciclinas*favorecen:***

o! Menor*agregación*plaquetaria,*
o! Menor*infiltración*leucocitaria*
o! Vasodilatación**

Otros*efectos*de*los*estrógenos*en*relación*con*la*protección*del*sistema*CV*son:*

o! Reducción*de*los*niveles*de*colesterol*total:*por*aumento*de*HDL*y*disminución*de*LDL*
o! Aumentar*la*oxidación*hepática*de*lípidos*en*el*tejido*adiposo,*pero*aumentar*un*poco*
la*síntesis*de*TAGs*

Otras*acciones*metabólicas*de*los*estrógenos*son:*

o! Mantener*la*función*normal*de*la*piel*y*los*vasos*sanguíneos.*
o! Disminuyen*la*actividad*de*resorción*promoviendo*la*apoptosis*de*los*osteoclastos.*
o! Estimular*la*producción*leptina*por*tejido*adiposo.*

* Modificaciones* metabólicas* importantes* en* hígado:* aumentar* los* proteínas*

transportadoras* de* corticosteroides,* proteínas* de* transporte* de* tiroxina,* transferrina* y*
fibrinógeno;* esto* conlleva* un* aumento* de* los* niveles* circulantes* de* tiroxina,* estrógenos*
transferrina,*hierro,*cobre*y*otras*sustancias.*

*
Lo*más*importante*es*su*papel*protector*sobre*el*sistema*CV*
*
]Disminuyen*los*niveles*de*colesterol*total*
*
]Favorecen*directamente*la*vasodilatacion*mediante*liberacion*de*NO*
*
*
•! Efectos*sobre*la*coagulación*de*la*sangre*

Mejoran* la* coagulación* de* la* sangre:* por* cambios* sobre* varios* factores* de* la* coagulación:* II,*
VII,*IX*y*X*y*la*disminución*del*anti*trombina*III.*

Disminuyen*la*adhesividad*de*las*plaquetas*y*aumentan*la*concentración*de*plasminógeno.*

•! Otros*efectos*
o! Inducir*la*síntesis*de*receptores*de*la*progesterona*
o! Puede*afectar*el*comportamiento*y*la*libido*en*los*seres*humanos.*

! 3!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

o! Causa*la*producción*de*corticotropina*(CRH).*
o! Aumenta*la*actividad*del*sistema*simpático*
o! ]Edema*en*general*(no*tan*manifiesto*que*en*progestágenos)*

1.4!Usos%clínicos%
%
•! Hipogonadismo*primario*

Los* estrógenos* han* sido* ampliamente* utilizados* para* el* tratamiento* de* pacientes* con* deficit*
en* estas* hormonas.* El* déficit* puede* deberse* a* un* desorden* primario* en* el* desarrollo* de* los*
ovarios,*menopausia*prematura,*castración*o*la*menopausia*fisiológica.*

•! *Terapia*hormonal*sustitutiva*(posmenopáusica)*

*El*uso*de*estrógenos*en*esta*situación*es*hoy*en*día,*muy*controvertido:*

Cuando*empieza*la*menopausia*y*entonces,*la*caída*de*estrógenos*tiene*lugar,*se*produce*un*
desbalance*en*el*metabolismo*y*en*el*sistema*circulatorio:*

]*******Aumento*de*LDL:*el*principal*problema*

]*******TAGs,*HDL*y*VLDL*no*se*ven*afectados*

Estos* problemas* han* llevado* *a* tratar* a* las* mujeres* con* terapia* de* reemplazo* hormonal.* En*
este*campo*hay*tanto:*pros*y*contras*con*respecto*a*la*terapia.*A*continuación*se*analizan*cada*
uno*de*ellos.*
*

1.5!Beneficios%claros%

]Efectos* beneficiosos* en* los* lípidos* circulantes,* reducción* de* infarto* de* miocardio* y* de*
accidentes*cerebrovasculares*

]Sin* embargo,* en* un* estudio* con* 5000* mujeres* tratadas* con* terapia* de* reemplazo* de*
estrógenos* exclusivamente,* no* se* observaron* *grandes* beneficios,* por* lo* que*se* combinaban*
los* estrógenos* con* progesterona* en* mujeres* postmenopáusicas;* si* bien* es* verdad* que* el*
estudio* se* hizo* muy* rápidamente* y* también* utilizando* estrógenos* equinos,* que* *no* son* tan*
potentes.*
*

La*progesterona*al*principio*antagoniza*los*efectos*de*los*estrógenos.*El*objetivo*de*la*terapia*
es*imitar*el*ciclo*normal*y*el*nivel*normal*de*hormonas*en*mujeres*postmenopáusicas,**así*que*
se*buscaba*empezar*con*niveles*bajos*de*estrógenos,*alcanzar*un*pico*y*los*últimos*doce*días*
tratar*con*progesterona,*al*menos*durante*los*primeros*siete*años*del*tratamiento*después*de*
la* menopausia.* En* conclusión:* los* efectos* beneficiosos* se* alcanzan* mediante* la* combinación*
de* estrógenos* y* progesterona* al* principio* del* ciclo.* No* hay* ningún* problema* con* la*
progesterona,*no*influye*en*el*sistema*CV*pero*sí*que**protegen*contra*los*efectos*nocivos*de*
los*estrógenos.*Debemos*combinarlos*

! 4!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

Otro*estudio*realizado*en**Dinamarca*demostró*que*hay*beneficios*en*mujeres*tratadas*de*esa*
manera.*

El* problema* es* que* continúa* la* polémica* entre* ginecólogos* europeos* quienes* defienden* la*
Terapia*Hormonal*Sustitutiva*con*los*americanos*que*están*en*contra*de*esta.*

•! En* muchos* estudios* se* ha* demostrado* que* la* terapia* de* estrógenos* tiene* un* efecto*
protector*contra*la*enfermedad*de*Alzheimer.*
•! Alivio*de*los*sofocos,*rubor,*sudoración,*insomnio*o*atrofia.*
•! Existen* receptores* de* estrógenos* en* el* cerebro:* Si* combinamos* con* progesterona* se*
consiguen* efectos* beneficiosos* *sobre* la* depresión* y* otras* psicopatologías*
relacionadas*con*la*menopausia.*
•! ]Prevención* y* alivio* de* osteoporosis,* aunque* siempre* es* necesario* dar* también*
vitamina*D*

*Lo*que*se*debe*tener*en*cuenta*a*la*hora*de*dar*la*terapia*Hormonal*Sustitutiva:*

•! La*edad*del*paciente:*si*es*5*años*después*de*la*menopausia*no*es*recomendable.*
•! Pacientes*propensas*a**cáncer*de*mama*o**de*endometrio:*no*dar*la*terapia*
•! Pacientes*propensas*a*problemas*CV*u*osteoporosis:*les*podemos*dar*estrógenos.*
•! Si*fuma*o*no!*

***********Lo*importante*a*la*hora*de*dar*un*tratamiento*hormonal*es*utilizarlo*en*dosis*mínimas*
para*que*alivie*los*síntomas*y*comenzar*el*tratamiento*tan*pronto*como*sea*posible*después*
del*principio*de*la*menopausia*para*así*obtener*el*máximo*efecto.**
*

1.6!Efectos%Adversos%
•! Aumenta*el*riesgo*de*carcinoma*endometrial,*esto*puede*prevenirse*mediante*el*uso*
de*progesterona*en*combinación.*
•! Algunas*mujeres*pueden*presentar*dolores*de*cabeza,*migrañas*al*final*del*ciclo.*
•! Sangrado*uterino*al*final*del*ciclo:*dar*dosis*bajas.*
•! Náuseas,*hipotensión,*colestasis,*hipertensión*muy*raramente.*
•! Hiperpigmentación.*
*
1.7!Contraindicaciones%
•! Pacientes*propensas*a*padecer*cáncer*de*mama*o*de*endometrio:*no:*nunca*
•! En* mujeres* muy* mayores* y* con* trastornos* tromboembólicos.* Ojo* con* mujeres* con*
problemas*de*sangrado*y*enfermedades*hepáticas.*
•! Mujeres*fumadoras.*

2.! PROGESTÁGENOS:%

* Todos* presentan* mayor* o* menor* actividad* anti]estrogénica* así* como* actividad*

androgénica*(incluso*algo*de*actividad*gluco*y*mineralocorticoide,*puesto*que*todos*tienen*su*
origen*en*el*colesterol).*

! 5!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

Existen%2%grupos:*

•! Progestágenos% naturales:* el* más* importante* en* humanos* es* la* Progesterona.* Es*
sintetizada* a* partir* de* colesterol* circulante* en* ovario,* testículo* y* en* la* corteza* de* la*
glándula*suprarrenal.*
•! Progestágenos% sintéticos:% Son* un* grupo* poco* homogéneo.* Los* principales* son* la*
hidroxiprogesterona,* el* megestrol* y* la* medroxiprogesterona.* Se* han* sintetizado*
algunos* llamados* De# tercera# generación* (desogestrel,* gestodeno,* norgestimato)* que*
presentan*muy*poca*actividad*androgénica.*
*

2.1!Mecanismo%de%acción:*Similar*al*de*otras*hormonas*esteroideas.*

* Los*progestágenos*entran*a*la*célula*y*se*unen*a*sus*receptores,*que*están*distribuidos*
entre*el*núcleo*y*el*citoplasma.*El*complejo*ligando*receptor*forma*un*dímero*y*se*une*a*los*
elementos*de*respuesta*de*la*progesterona*(PRE)*para*activar*la*transcripción*genética.%

2.2!Vía%de%administración:%
•! Progesterona:%Si*son*administrados*vía*oral,*se*metabolizan*rápidamente*en*el*hígado,*
por*lo*que*no*debería*ser*la*vía*de*elección.*Se*administrarán*entonces*vía%vaginal,*vía%
transdérmica*o*mediante*soluciones%oleosas%por%vía%parenteral.%
•! Progestágenos% sintéticos:* estas* hormonas* tienen* un* metabolismo* más* lento,* por* lo*
que*sí*pueden*ser*administrados*vía%oral.*%
%

2.3!Efectos:%Metabólicos*

Activan* proteín]lipasa* (parecen* favorecer* depósito* de* grasa),* aumenta* niveles* basales* de*
insulina* y* su* respuesta* a* la* glucosa* (en* el* hígado,* favorecen* almacenamiento* de* glucógeno),*
promueven*cetogénesis.*Poco*efecto*sobre*metabolismo*proteico*(disminuye*concentraciones*
plasmáticas* de* aminoácidos,* mayor* excreción* urinaria* de* nitrógeno).* Favorece* desarrollo*
parénquima*secretor*mamario.%

Riñón* puede* competir* con* aldosterona.* Sube* temperatura* corporal,* ojo* alteración* centros*
respiratorios,*efectos*hipnóticos,*mas*secreción*de*nitrógeno*urinario…*

2.4!Uso%clínico:*

*Sobre*todo*como*Terapia*Hormonal*Sustitutiva*y*como*Anticonceptivos.*También*se*usa*en*la*
supresión* ovárica* de* larga* duración* (tratamiento* de* alteraciones* de* la* menstruación* cuando*
los*estrógenos*están*contraindicados;*el*principal*problema*es*que*una*vez*cesa*la*terapia*se*
requiere* mucho* tiempo* para* recuperar* la* función* ovárica* normal.* Se* utilizan* también* en* el*
tratamiento*de*las*dismenorreas,*las*endometriosis*y*los*sangrados.%

! 6!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

RAM:* Su* uso* como* anticonceptivos* orales* puede* aumentar* la* PA* en* algunos* pacientes.* Los*
progestágenos*más*androgénicos*también*reducen*los*niveles*de*HDL*en*mujeres.*

3.! ANTICONCEPCIÓN%HORMONAL%(ORAL,%PARENTERAL%Y%POR%IMPLANTE)%

Se*usan*dos*tipos*de*preparados*como*anticoncepción*oral:*

•! Combinaciones* de* estrógenos* (Etinilestradiol,* Mestranol)* +* progestágenos*

(Drospirenona,* Linestrenol,* Norgestrén,* Desogestrel,* Gestodeno):* Formas%
combinadas.* Pueden* ser* monofásicas,* bifásicas* o* trifásicas% (depende* de* la*
dosificación*durante*el*ciclo)*
•! *Tratamiento*continuo*con*progestágenos.**

Se*sabe*que*reducen*el*riesgo*de*quistes*ováricos,*cáncer*de*ovario*y*cáncer*de*endometrio,*y*
que* son* neutros* en* el* cáncer* de* mama.* Además,* se* asocian* a* una* menor* incidencia* de*
embarazos* ectópicos,* y* atenúan* síndromes* premenstruales* como* la* dismenorrea,* la*
endometriosis,*el*acné*y*el*hirsutismo.*

3.1!Anticonceptivos%de%formas%combinadas:%

Pueden*ser:*

•! Monofásicas:*Dosis*fija*de*estrógenos*y*progesterona*a*partir*del*día*5*desde*el*final*
de*la*menstruación.*Si*se*dejan*de*tomar*a*las*3*semanas,*se*produce*la*menstruación.*
•! Bifásicos:* Dosis* fija* de* estrógenos* y* dosis* creciente* de* progesterona* a* lo* largo* de* 3*
semanas.*
•! Trifásicos:* Dosis* secuenciales* de* ambas* hormonas,* se* intenta* que* el* patrón* de*
liberación*hormonal*sea*lo*más*fisiológico*posible.*

Mecanismo:*La*combinación*de*estos*fármacos*inhibe*selectivamente*la*función*de*la*hipófisis*
(LH* y* FSH),* y* por* tanto* inhibe* la* ovulación,* además* de* producir* alteraciones* uterinas* (en* el*
moco*cervicouterino,*endometrio*y*las*trompas*de*Falopio)*dificultando*la*implantación.%

Efectos:*

•! Depresión*de*la*función*ovárica.*Aumento*de*pecho.*
•! Aumento*de*triglicéridos*séricos,*colesterol*libre*y*colesterol*esterificado*(Los*
progestágenos*antagonizan*el*aumento*de*fosfolípidos,*HDL*y*LDL*causado*por*
los*estrógenos).**
•! *Alteración* de* metabolismo* de* los* carbohidratos* (similar* a* lo* sucedido* en* el*
embarazo).*
•! Alteración*de*glándulas*suprarrenales*(estructura*y*función).*
•! Aumento* de* concentraciones* plasmáticas* de* alfa]2]globulina* y* de* hierro*
sérico,*así*como*de*la*concentración*de*renina*plasmática*y*de*la*secreción*de*
Aldosterona.*Por*todo*esto*la*presión*arterial*debe*ser*muy*controlada*en*las*
pacientes*que*reciban*este*tratamiento.*

! 7!
 FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

•! *Aumento* pequeño* del* gasto* cardíaco,* vinculado* con* mayor* PA* sistólica* y*
diastólica*y*mayor*Frecuencia*cardíaca.*
•! Aumento* de* niveles* plasmáticos* de* Tiroglobulina* unida* a* T4,* así* como* de* T4*
(se*mantiene*la*proporción,*la*fracción*libre*de*T4*queda*inalterada).*
•! No* alteran* el* tiempo* de* sangrado* o* coagulación,* aunque* sí* aumenta* los*
factores*de*coagulación*VII,*VIII,*IX*y*X,*además*de*disminuir*la*Antitrombina*
III.*Ojo*a*afectaciones*tromboembólicas.*
•! *Puede* aparecer* hiperpigmentación* de* la* piel* (Cloasma).* Puede* haber* un*
aumento*de*colelitiasis.*
•! En* el* riñón* pueden* competir* con* la* aldosterona* en* la* unión* al* receptor*
mineralocorticoide.*
•! *Aumento* de* la* temperatura.* Aumento* de* la* función* del* centro* respiratorio;*
también*hay*un*efecto*depresor*e*hipnótico*en*el*cerebro.*
•! *Aumento* de* LH* preovulatorio,* que* es* el* responsable* de* la* maduración* y* los*
cambios*secretores*en*el*endometrio*tras*la*ovulación.*
•! Ojo*con*otros*fármacos.*
•! Controlar*PA*
•! Aumentan*pigmentación*de*la*piel*(cloasma)*
µ
t
Uso% clínico:* Sobre* todo* como* anticonceptivos% orales.* También* se* usan* para* tratar* las*
endometriosis.*

RAM:%La*incidencia*de*toxicidad*grave*es*baja.*Los*leves*son*más*frecuentes*y*transitorios.*

* Efectos*adversos*leves:**

•! Nauseas,* mastalgia* (dolor* de* mamas),* hemorragia* por* privación* y* edema*

(relacionados*con**concentración*de*estrógenos).*
•! Cambios*en*las*proteínas*séricas.*
•! Dolores*de*cabeza*leves*y*transitorios.*

* Efectos* adversos* moderados:* Cualquiera# de# las# siguientes# circunstancias# puede#

requerir##suspender#la#administración#de#los#anticonceptivos#orales.#

•! Hemorragia* intermenstrual* (en* terapias* solo* con* progestágenos,* los*

anticonceptivos* bifásicos* y* trifásicos* disminuyen* hemorragias*
intermenstruales*sin*aumentar*concentraciones**hormonales).*
•! Aumento*de*peso*(más*frecuente*con*progestágenos*similares*a*andrógenos)*
•! Aumento*de*pigmentación*cutánea,*hirsutismo*(en*los*similares*a*andrógenos*
–*evitan*con*3ª*generación)*y*acné*exacerbados.*
•! Amenorrea,*galactorrea,*infecciones*vaginales.*

* Efectos*adversos*graves:*

•! Alteraciones* vasculares* (Enfermedad* tromboembólica* venosa,* infartos* de*

miocardio,*accidentes*cerebrovasculares).*Ojo*fumadoras!*

! 8!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

•! Alteraciones*gastrointestinales*(ictericia*colestática*con*posible*predisposición*
genética)*
•! Depresión*
•! Cáncer:* La* relación* entre* cáncer* y* estos* compuestos* sigue* siendo*
controvertida.*Se*sabe*que*reducen*el*riego*de*cáncer*endometrial*de*ovario,*
y*parece*que*el*riesgo*de*cáncer*de*mama*no*se*ve*afectado*por*su*ingesta.*
Ojo*afectadas*por*virus*del*papiloma*humano.*
*

Contraindicaciones:%

•! Pacientes* con* tromboflebitis,* fenómenos* tromboembólicos,* alteraciones*

cardiovasculares* y* cerebrovasculares* o* historia* previa,* además* de*
insuficiencias*cardíacas*o*edemas.*
•! En* pacientes* con* enfermedades* hepáticas,* asma,* eccema,* migraña,* diabetes,*
HTA,*Neuritis*óptica*retrobulbar*o*alteraciones*convulsivas.*
•! Adolescentes*en*los*que*el*cierre*de*la*epífisis*no*se*ha*completado.*
•! Personas* con* carcinomas* mamarios,* de* vías* reproductoras* o* en* resumen*
neoplasias*hormono]dependientes.*
•! Fumadoras* mayores* de* 35* años,* TOTALMENTE* CONTRAINDICADOS,* se* ha*
demostrado* que* en* ellas* aumenta* en* gran* medida* el* riesgo* de* accidente*
tromboembólico*y*cerebrovascular.*
•! Cuidado*interacciones*con*antimicrobianos*

Interacciones:*

•! Rifampicina,* barbitúricos,* fenitoína* (aumentan* metabolismo* de* las* hormonas*

sexuales,*por*lo*que*disminuyen*su*actividad).*

* Antibióticos*y*antifúngicos*alteran*la*flora*intestinal,*provocando*una*disminución*de*la*
circulación*enterohepática*de*las*hormonas*sexuales,*por*lo*que*disminuyen*su*actividad.*

•! Cimetidina* y* Ketoconazol* (disminuyen* el* metabolismo* de* las* hormonas*

sexuales*por*lo*que*aumentan*su*actividad).*

Los*estrógenos*disminuyen*el*metabolismo*(por*lo*que*aumentan*la*eficacia)*de*antidepresivos*
tetracíclicos,*beta*bloqueantes,*benzodiacepinas*y*teofilina.*

También* ejercen* efectos* antagonistas* con* los* anticoagulantes,* los* fármacos*

hiperglucemiantes,*los*diuréticos*y*los*antihipertensores.*

3.2!Anticonceptivos%sólo%con%progestágenos:%

Este*tipo*de*anticonceptivos*sólo*tienen*un*tipo*de*progestágenos.*El*resultado*obtenido*con*
ellos* es* menos* eficaz* y* produce* mayor* cantidad* de* RAM.* Son* casi* tan* eficaces* como* los*
dispositivos*intrauterinos*o*las*formas*combinadas.*
%

! 9!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

Vía%de%administración:*pequeñas*dosis*por*vía%oral*o*por*implantación%subcutánea*(depot*de*
acetato* de* medroxiprogesterona* cada* 3* meses* o* implantación* subcutánea* de* cápsulas* de*
etonogestrel).%
%

Uso%clínico:%anticoncepción%cuando*no*están*indicados*los*estrógenos.*

Se*usan*en*pacientes*con*hepatopatías,*HTA,*psicosis,*retraso*mental*o*con*antecedentes*de*
tromboembolias.*

RAM:% Elevada% incidencia% de% sangrados% anormales.* Cefaleas,* mareos,* dolor* abdominal* e*
hinchazón,*aumento*de*peso*hasta*2Kg,*disminución*reversible*de*la*tolerancia*a*la*glucosa.%
*

3.3!Anticonceptivos%postcoitales:%

Más* conocidos* como* “píldora* del* día* después”.* Suele* tratarse* de* una* monodosis* de*
Levonogestrel*(progestágeno);*el*tratamiento*debe*tomarse*hasta*72h*después*del*coito*para*
que*tenga*efectividad*elevada*(99%).*

RAM:% Nauseas,* vómitos,* cefaleas,* mareos,* hipersensibilidad* mamaria,* cólicos* abdominales,*

calambres*en*extremidades*inferiores*

Mifepristona*es*también*efectiva*(antagonista*receptor*de*progesterona*y*glucocorticoides).*

4.! INHIBIDORES%Y%ANTAGONISTAS%DE%ESTRÓGENOS%Y%PROGESTÁGENOS%
4.1!Tamoxifeno%y%otros%agonistas%parciales:%

Tamoxifeno:* AGONISTA* PARCIAL* del* receptor* de* estrógenos* (de* actividad* intrínseca* menor*
que*la*del*estrógeno,*por*tanto*modula*su*actividad).**

Pertenecientes* al* grupo* de* fármacos* llamados* SERM* (regulador* selectivo* del* receptor* de*
estrógenos).*El*Tamoxifeno*fue*el*primero*de*este*grupo.***

4.1.1! INDICACIONES**

Inicialmente*fueron*diseñados*como*antiestrógenos*para*el*tratamiento*del*cáncer*de*mama.*
En*la*actualidad*se*le*atribuyen*más*indicaciones]*a"destacar:**

•! Profilaxis*de*cáncer*de*mama:*debido*al*carácter*hormona]dependiente*de*muchos*de*
estos*tumores*puede*prevenir*su*crecimiento.***
•! Tratamiento*paliativo*de*cáncer*de*mama*avanzado**
•! Prevención* de* osteoporosis* tras* la* menopausia* (en* este* caso* actúa* como* agonista*
estrogénico)** Raloxífeno
•! Disminución*del*riesgo*de*aterosclerosis*(también*como*agonista*estrogénico).**
NOTA:#el#hecho#de#que#los#SERM#sean#agonistas#parciales#implica#que#en#función#de#factores#
como# ambiente# hormonal# (p# ej.# mujer# en# edad# fértil# o# postFmenopáusica)# predominara# en#
algunos#casos#su#efecto#agonista#y#en#otros#su#efecto#antagonista.##

! 10!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

4.1.2! RAM**
#

•! COMUNES:* náuseas,* sofocos,* disminución* de* la* líbido,* trastornos* genitourinarios,*

trastornos*en*el*estado*de*ánimo.**
•! MÁS*RARAS:*la*más*importante*es*flebitis%y%trombosis.**
•! Puede*aumentar*el*riesgo*de*cáncer*de*endometrio.*
*
Otros*fármacos*similares:*clomifeno*(indicación*principal:*inductor*de*la*ovulación*en*mujeres*
que* no* ovulan* o* lo* hacen* con* irregularidad),* raloxifeno* (indicación* principal:* tratamiento* de*
osteoporosis*postmenopáusica).**

4.2!Mifepristona%=%la"píldora"del"día"después.%
%
Es*un*ANTAGONISTA*COMPETITIVO**del*receptor*de*la*PROGESTERONA*y*también*de*
los*glucocorticoides*
%
4.2.1! INDICACIONES**

Tratamiento* anticonceptivo* postcoital* 72h.* NOTA:# su# acción# farmacológica# es# debida# a# su#
efecto#antiFprogesterona#(que#causa#degeneración#de#la#decidua#y#liberación#de#PGs).#El#efecto#
glucocorticoideo#es#irrelevante#a#dosis#terapéuticas.##

cRAM:*sangrado*prolongado,*dolor,*vómitos,*diarrea,*dolor*abdominal*o*pélvico.**

4.3%Danazol%

Es* un* AGONISTA/* ANTAGONISTA* débil* de* receptores* androgénicos,* progestágenos* y* de*
glucocorticoides.* Entre* otras* muchas* acciones* actúa* en* la* pituitaria* inhibiendo* la* producción*
de*gonadotropinas.*También*suprime*la*función*ovárica*de*forma*directa*sobre*las*gónadas.**

4.3.1*INDICACIONES**

Tratamiento* de* la* endometriosis.* A* través* de* la* supresión* de* la* función* ovárica* el* fármaco*
transforma* el* endometrio* en* inactivo* y* atrófico* causando* también* regresión* del* tejido*
endometrial* ectópico.* NOTA:# endometriosis# =# crecimiento# de# endometrio# en# áreas#
extrauterinas.###

4.3.2*RAM*

•! Efectos*androgénicos*(acné,*voz*grave,*piel*grasa,*hirsutismo,*pérdida*del*cabello*etc.)*
•! Otros* efectos* hormonales* (relacionados* con* el* ciclo* menstrual:* alteraciones* del* ciclo*
menstrual,*sangrado*intermenstrual,*amenorrea,*sofocos,*pérdida*de*la*líbido)*
•! Otros:*lumbalgia,*estreñimiento,*edemas,*calambres*musculares.*
*

Contraindicado* para* embarazadas,* mujeres* en* período* de* lactancia* y* pacientes* con*
hepatopatías.**

! 11!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

4.5%Clomifeno%(otro"SERM)%

Es* un* agonista* parcial* del* receptor* estrogénico* que* estimula* la* ovulación* en* mujeres* con*
amenorrea*o*disfunción*ovárica;*se*usa*para*tratar*desórdenes*en*la*ovulación*en*mujeres*que*
quieren*quedarse*embarazadas.**

Aumento*importante*de*incidencia*de*embarazo%múltiple:*de*un*10%!*

Precaución*en*pacientes*con*los*ovarios*agrandados.*

5.! ANDRÓGENOS%Y%ESTEROIDES%ANABÓLICOS%

ANDROGÉNOS:* hormonas* esteroideas,* naturales* o*

sintéticas*que*se*unen*a*los*receptores*androgénicos*
del* cuerpo* para* mantener* las* características*
masculinas.* Los* naturales* son* la* testosterona,*
sintetizada%en%los%testículos*junto*a*otras*hormonas*
de* este* grupo* como* la* dihidrotestosterona#
(andrógeno# más# potente),# a* partir* de* precursores*
como* la* androstenediona* y* la*
dihidroepiandrosterona.**

La*forma*exógena*suele*darse*por*vía%parenteral.*Suelen*administrarse*como*ésteres*de*ácidos*
carboxílicos* (propionato,* enantato,* cipionato* y* undecanoato)* como* forma* de* prolongar* sus*
niveles*en*sangre*y*su*efecto.*
*

5.1!Mecanismo%de%acción:%%

Muy* parecido* a* lo* que* ocurría* con* las* hormonas% anteriores,* ya* que* también* tienen* una*
estructura# esteroidea# capaz# de# atravesar# membranas# lipídicas.# La* testosterona* deberá* ser*
modificada*por*la*5α]reductasa,*que*la*transformará*en*dihidrotestosterona*(DHT)*para*que*se*
una*al*receptor*androgénico*y*ejerza*su*función.*

Producen* efectos% similares* a* los* descritos* para* estradiol% y% progesterona,* pero* aplicados% al%
hombre*(maduración*sexual*masculina,*etc.).%
*

5.2!Usos%clínicos%

]! Hipogonadismo.]* En* hombres,* terapia* sustitutiva* androgénica* (cuando* su* síntesis*

endógena*es*insuficiente,*pero*sin*efecto*virilizante*ni*corrector*de*impotencia*sexual*
en*varones*sanos*con*niveles*de*T*normales.)*

! 12!
 ñ
vo
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

I ]! Desórdenes%ginecológicos.*Ocasionalmente*y*con*cautela.*Algunas*patologías*como*la*
endometriosis,* se* tratan* con* estos.* Hay* que* tener* cuidado,* porque* los* efectos*
adversos*son*muy*elevados.**

]! Agentes%anabolizantes.%Actualmente*considerados*rara*vez*de*elección*en*clínica.*P*ej.*
están*indicados*en*el*tratamiento*de*una*condición*rara,*el*angioedema*hereditario.*Ya*
no*se*utilizan*para*aumentar*la*masa*muscular,*debido*a*los*muchos*efectos*adversos*
asociados.**

]! Reposición%de%andrógenos%con%el%envejecimiento.*Posibilidad*de*paliar*la*pérdida*de*
masa* muscular* y* de* líbido* en* hombres* durante* el* envejecimiento.* Todavía* sin*
aplicación.**

5.3!Efectos%adversos:%
%

]! Acción% masculinizante.]* Problemático* en* mujeres* y* niños.* No* dar* a* niños* aunque*
tengan*hipogonadismo,*darles*cuando*les*toque*empezar*la*pubertad.**

]! Aumento% del% perfil% lipídico.]* Riesgo* cardiovascular:* más* susceptibilidad* a*

aterosclerosis.**

]! Retención% de% Na% y% edema.]*Prestar*atención*en*pacientes*con*insuficiencia*renal*y/o*

cardíaca.*

]! Disfunción%hepática*

]! Hiperplasia%prostáticac%en*pacientes*mayores.**

]! En% terapia% sustitutiva.]* Ginecomastia* (por# el# estradiol),* apnea* del* sueño,* acné,*
eritrocitosis,*azoospermia.*

]! Dosis%suprafisiológicas:%*

o! Alteraciones% en% el% comportamiento.* Agresividad,* dependencia* psicológica,*

síndromes*psicóticos.*

o! Disminución*del*tamaño*de*los*testículos.**

o! Alteraciones*en*el*perfil*lipídico]*↑LDL,*↓HDL*

o! Disfunción*o*insuficiencia*hepática,*colestasis.*Raro*pero*adenoma*hepático.*

Contraindicaciones:% Niños* (solo* si* es* imprescindible),* hombres# con# carcinoma# de# próstata# o#
pecho##e#individuos#con#disfunción#cardíaca#o#renal#(propensos#a#edemas).##

En#embarazadas#o#mujeres#que#pretendan#quedarse#embarazadas.#

6.! ANTIANDRÓGENOS%
%
6.1!Inhibidores%de%la%síntesis%de%esteroides%(Ketoconazol)%(no*se*usa*ahora)%

! 13!
FARMACOLOGÍA*! ! tema!15.3:!hormonas!sexuales!

%
•! De*la*familia*de*los*azoles*(anti*fúngicos).*
•! Capaz*de*inhibir%la%síntesis%gonadal%y%adrenal%de%esteroides.*
•! Indicaciones*diversas.*La*función*inicial*de*este*fármaco*(tratar*el*cáncer*de*próstata)*
ahora*no*se*aplica.**
6.2!Inhibición%de%la%conversión%a%DHT%(finasterida%y%dutasterida)%
%
•! Si*somos*capaces*de*inhibir*la*acción*de*la*enzima*5αcreductasa,*lograremos*impedir*
los* efectos* derivados* de* esta* hormona,* que* son* la* mayoría* de* acciones*
masculinizantes.%
•! Es* moderadamente* eficaz* para* tratar* la* hiperplasia% benigna% de% próstata% (reduce* el*
tamaño*de*la*glándula).*También*indicado*en*casos*de*alopecia%

6.3!Inhibidores%del%receptor:%son*inhibidores*competitivos.**
*
•! ESTEROIDEOS:%Cyproterona*y*acetato#de#ciproterona*son*anti%andrógenos:*mujeres*lo*
emplean* contra* el* hirsutismo% en* combinación* con* estrógenos,* y* hombres* para*
disminuir%el%impulso%sexual*excesivo.%
%
•! *NO* ESTEROIDEOS:* La* flutamida,* bicalutamida* y* nilutamida:* más* ejemplos* de* estos*
fármacos,* más* específicos* para* los* receptores* androgénicos* que* los* esteroideos.* La*
Bicalutamida* y* la* Nilutamida* están* indicadas* para* el* carcinoma% de% próstata%
metastásico.%

El* riesgo* más* común* de* estos* fármacos* es* la* aparición* de* rasgos% femeninos% en% el% hombre.*
Inhibiendo* las* hormonas* masculinizantes,* los* estrógenos* que* el* hombre* también* genera*
pueden* provocar* ginecomastia.* También* hay* riesgo* de* toxicidad% hepática% (debido* a* su*
metabolismo*hepático).**

! 14!
 Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
!

FARMACOLOGIA!ANTIINFECCIOSA!Y!
T16! ANTIBIÓTICOS!(I)!
10N12N14* Profesora*Martínez* Paula*Melero*Guardia* FARMACOLOGÍA*

Índice:!
0.! INTRODUCCIÓN*
*
1.! INHIBIDORES*DE*LA*SÍNTESIS*DE*LA*PARED*BACTERIANA*
*
1.1.! Penicilinas*
1.2.! Cefalosporinas*y*cefamicinas*
1.3.! Monobactámicos*y*carbapenémicos*
*
2.! INHIBIDORES*DE*LA*SÍNTESIS*PROTEICA*
*
2.1.! Aminoglucósidos*
2.2.! Cloranfenicol*
*
3.! QUINOLONAS!
4.! SULFAMIDAS!
*
!
!
La! profesora! comienza! la! clase! diciendo! que! no! es! necesario! que! sepamos! este! tema! en!
profundidad,!no!quiere!que!nos!aprendamos!datos!muy!concretos,!nombres!de!antibióticos!ni!
espectro!microbiológico,!solo!lo!que!ella!repita!100!veces.!Un!ejemplo!sería!la!nefrotoxididad!
producida!por!el!cloranfenicol.!!
Dice!que!al!no!darse!este!tema!en!teoría!(como!el!año!pasado),!en!la!parte!de!test!(teórica)!
del!examen!si!entra!algo!será!solo!una!pregunta!y!sobre!algo!muy!general!o!sencillo! (“Con!lo!
que!escuchéis!en!clase!y!sabéis!de!micro!casi!que!la!podemos!contestar”).!!
!
INTRODUCCIÓN!TEÓRICA!
*
0.! INTRODUCCIÓN:!
*
En*este*tema*vamos*a*hablar*de*algunas*generalidades!de*los*antibióticos*y*de*algunos*de*
ellos*en*concreto,*centrándonos*sobre*todo*en*las*penicilinas.*
La*quimioterapia!incluye*tanto*a*todo*tipo*de*fármaco*que*sirva*para*inhibir!o!matar*a*
algún* agente! patógeno,* como* a* aquellos* fármacos* que* lo* que* hacen* es* inhibir* el*
crecimiento*de*células!malignas!neoplásicas.!!*
*
*
*

1*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
Vamos*a*clasificar*los*antibióticos*según*como*actúen*en*la*bacteria:**
•!Inhibidores*de*la*síntesis*de*pared.*
•!Inhibidores*de*síntesis*proteica.*
•!Inhibidores*de*la*replicación*de*ADN*bacteriano.*
•!Inhibidores*de*la*síntesis*de*folatos.*
*
Quimioterapia:!!
Uso!de!sustancias!químicas,!naturales!o!sintéticas!para!destruir!agentes!infecciosos!
o!inhibir!el!crecimiento!de!las!células!malignas!o!neoplásicas.**Incluye*antibióticos*y*
antineoplásicos.**
Dependiendo*del*agente*infeccioso*tendremos*distintos*fármacos:*antibióticos,*antivíricos*
y*antifúngicos.*En*esta*clase*solo*vamos*a*ver*la*parte*de*antibióticos.*

*
Antibiótico:!!
Definición* original:* Sustancias* producidas* por* diversas* especies* de* microorganismos*
(bacterias,*hongos)*que*suprimen*la*proliferación*de*otros*gérmenes.**
Actualmente,* sin* embargo,* la* mayoría* son* de* síntesis! química* (se* sintetiza* en* el*
laboratorio).*
El* antibiótico* ataca* a* una* célula* procariota,* lo* cual* es* clave* ya* que* nuestras* células* que*
son* el* huésped* son* eucariotas.* Veremos* que* el* antibiótico* busca* particularidades* que*
existen*en*la*célula*bacteriana*que*no*tenga*nuestras*células.*Este*es*el*gran*problema*que*
hay*con*los*antineoplásicos:*son*muy*tóxicos*porque*es*difícil*buscar*un*fármaco*que*sea*
tóxico*para*la*célula*cancerígena*sin*afectar*a*la*célula*huésped*que*es*saludable.**
*
Actividad!antimicrobiana:**
Conjunto*de*agentes!patógenos*o*de*microorganismos*sensibles!a!concentraciones!de!
antibiótico!(ATB)* que!carecen!de!toxicidad!para!el!huésped.!!Yo!no!lo!expresaría!!así!
pero! son! palabras! textuales! del! power! y! de! ella;! yo! diría! más! bien:! “Un! antibiótico! tiene!
actividad!antimicrobiana!ante!un!agente!patógeno!X!siempre!que!ese!agente!patógeno!X!sea!
sensible! a! concentraciones! del! antibiótico! que! carecen! de! toxicidad! para! el! huésped”.!
(Paula)!
Esta!actividad!antimicrobiana!puede!ser:*
*
•! Bactericida:!capacidad!de!matar!a!la!bacteria.**
Pertenecen* a* este* grupo* los* ATB* betalactámicos,* aminoglucósidos,* la* rifampicina,*
vancomicina,*polimixinas,*fosfomicina,*quinolonas*y*nitrofurantoínas.**

2*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
•! Bacteriostática:!capacidad!de!inhibir!el!crecimiento!de!la!bacteria.**
Reducimos* mucho* la* infección* y* el* sistema* inmunitario* es* el* que* consigue* que* se*
eliminen* las* bacterias.* * El* microorganismo* permanece* viable,* de* forma* que,* una* vez*
suspendido*el*ATB,*puede*recuperarse*y*volver*a*multiplicarse.**
Pertenecen* a* este* grupo:* tetraciclinas,* cloranfenicol,* macrólidos,* lincosaminas,*
sulfamidas*y*trimetoprima.**
De* una* forma* u* otra* se* va* a* acabar* con* la* infección.* Son* más* potentes* los* bactericidas,*
pero*también*podemos*acabar*con*la*infección*con*un*bacteriostático.**
Las* penicilinas* son* bactericidas* per* sé,* por* su* mecanismo* de* acción,* por* su*
farmacodinamia*hace*que*la*bacteria*no*tenga*pared*celular*y*eso*es*incompatible*con*la*
vida*de*la*célula*y*por*ello*la*mata.**
Hay* muchos* fármacos* que* serán* bactericidas* o* bacteriostáticos* dependiendo* de* varias*
cosas:*el*microorganismo*al*que*estén*intentando*atacar,*del*ciclo*biológico*de*la*bacteria,*
dosis*y*tiempo*de*acción*de*antibiótico,*etc.*Esto*quiere*decir*que*un*ATB*será*bactericida*
o* bacteriostático* no* solo* por* la* forma* en* la* que* actúa,* sino* por* otras* características*
propias*de*sí*mismo.*
*
Según*la*relación*FC/FD*(farmacocinética/farmacodinamia),*se*sugieren*dos*categorías*de*
agentes*antimicrobianos:**
*
•! ATB!con!acción!dependiente!de!la!concentración!(CMI,!CMB):!cuando!los!niveles!
plasmáticos! del! ATB! son! más! altos,! son! más! eficaces.* Ej.* Aminoglucósidos* o*
quinolonas.**
*
•! ATB! con! acción! dependiente! del! tiempo:! cuanto! más! tiempo! está! el! ATB! en! el!
foco!de!infección,!más!eficacia!tiene.*Ej.*Betalactámicos:*una*vez*que*se*alcanza*un*
nivel* plasmático* eficaz,* el* efecto* del* ATB* depende* del* tiempo* de* permanencia* del*
tratamiento.* Posiblemente* tenemos* que* asegurarnos* de* que* los* niveles* plasmáticos*
estén*altos*durante*mucho*tiempo*porque*si*no,*no*van*a*acabar*con*la*infección.*
*
IMPORTANTE!!!Importancia*de*cumplimiento!de!pautas!terapéuticas.!Por*ejemplo*en*
el* caso* de* los* aminoglucósidos* (ATB* concentraciónNdependiente* de* uso* hospitalario* IV)*
los* médicos* saben* que* si* la* infección* es* muy* grave* hay* que* aumentar* muchísimo* la*
concentración*por*encima*de*la*CMI*de*forma*aguda,*y*no*dar*dosis*menores*en*diferentes*
tomas*durante*varios*días.!
*
Efecto! postantibiótico! (PAE):! hay* antibióticos* que* se* exponen* al* microorganismo,* se*
quita* el* antibiótico* y* aunque* no* esté* el* antibiótico* se* mantiene* el* efecto* del* antibiótico*
durante*tiempo.*
Comprobación*del*efecto*postantibiótico:*
!! Tenemos*una*colonia*con*1*millón*de*bacterias.**Observamos*el*tiempo*que*tardan*
estas*en*multiplicarse*por*10.*A*ese*tiempo*le*denominamos*C.*

3*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
!! A*otra*colonia*idéntica*de*1*millón*de*bacterias*le*ponemos*una*concentración*del*
ATB*en*cuestión*que*sea*eficaz*(por*encima*del*CMI*o*CMB)*y*la*dejamos*el*tiempo*
necesario*para*que*actúe.*
!! Posteriormente* se* retira* el* ATB* y* ponemos* a* la* colonia* en* otro* medio* de* cultivo*
normal,* sin* ATB.* Observamos* el* tiempo* que* tardan* estas* en* multiplicarse* por* 10*
(partiendo*de*un*tiempo*0).*A*este*tiempo*le*denominamos*P.*
!! De*este*modo*PAE=!PYC*
!! En* ATB* concentraciónNdependientes* observaremos* que* cuanto* mayor* sea* la*
concentración*inicial*del*ATB*este*PAE*será*más*prolongado.*
!! En* ATB* tiempoNdependientes* observaremos* que* cuanto* mayor* sea* el* tiempo*
inicial* que* dejamos* el* ATB* actuando* en* la* colonia* (tiempo* de* exposición* de* la*
colonia*al*ATB)*este*PAE*será*más*prolongado.*
*

*
Una* pregunta! de! examen! podría* ser:* Si* tenemos* una* curva* de* niveles* plasmáticos,* ¿es*
posible*que*estando*por*debajo*de*la*CMI*sigamos*teniendo*eficacia*antibiótica?*Sí,*por*el*
PAE.*
*
¿A!qué!se!debe*este*PAE?*!*PREGUNTA*POSTERIOR*
!
ATB!de!acción!dependiente!de!la!concentración:!
La*CMI*y*la*CMB*son*unos*valores*de*referencia*determinados*in*vitro*(antibiograma).*Son*
valores* orientativos.* Estos* dos* parámetros* nos* dan* una* idea* de* la* eficacia* de* ese* ATB*
respecto*a*un*patógeno*concreto*(de*una*especie*determinada).**
*
"! CMI!(Concentración!mínima!inhibitoria):!la*menor*concentración*de*ATB*capaz*
de* inhibir! el! crecimiento* de* 10.000* bacterias* de* una* especie* determinada* en*
1mL*de*cultivo,*tras*18N*24*h*de*incubación.*Para*saber*si*la*bacteria*es*sensible,!
resistente!o!moderadamente!sensible!o!moderadamente!resistente.!
"! CMB! (Concentración! mínima! bactericida):! la* menor* concentración* capaz* de*
destruir!o!matar!10.000*bacterias*de*una*especie*determinada*en*1mL*de*cultivo,*
tras*18N24*h*de*incubación.*!
!
Son*determinados*in*vitro*pero*en*la*práctica*clínica*siempre*intentamos*que*en*el*foco*de*
la*infección*la*concentración*sea*superior*a*estas.*

4*
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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
NO!DICHO:!
In!vivo,!ocurren!más!cosas:!farmacocinética,!accesibilidad!al!foco!de!infección!y!permanencia!
en!este,!tamaño!del!inoculo,!las!condiciones!de!vida,!la!existencia!de!sustancia!endógenas!etc.!!
El!CMI!y!CMB!tienen!un!alto!valor!orientativo,!clasificándose!los!la!sensibilidad!en!función!de!
la!CMI!(sensible,!resistente,!moderadamente!sensible).!Lógicamente,!es!objetivo!primario!de!
la!terapia!conseguir!una!concentración!tisular!de!ATB!que!supere!las!CMI,!lo!que!no!siempre!
se!puede!conseguir!por!varias!causas:!
!
"! Puede!no!ser!fácil!el!acceso!del!ATB!al!sitio!donde!está!ubicado!el!foco!infeccioso.!
"! La!CMI!para!un!determinado!germen!puede!ser!excesivamente!alta.!
"! El! índice! terapéutico,! o! relación! entre! la! concentración! toxica! para! el! paciente! y! la!
CMI,!puede!ser!muy!pequeño.!!
!
0.1!MECANISMOS!DE!ACCIÓN!DE!LOS!ANTIBIÓTICOS!
!
Diferencias!célula!procariotaY!célula!eucariota!(huésped):!
Debemos* ver* qué* particularidades* tienen* las* células* procariotas* para* que* podamos*
diseñar* moléculas* que* vayan* específicamente* a* atacar* esas* estructuras* de* la* célula*
procariota:*
*
Diferencias!Estructurales:*
*
•! Las* bacterias* GramY* tienen* una! cápsula! o! membrana! externa! que* hace* que* sean*
más*resistentes*a*los*ATB.**
•! Las* bacterias* tienen! pared! celular! (compuesta* por* un* peptidoglucano):* los*
betalactámicos* actúan* inhibiendo* la* síntesis* del* peptidoglucano,* por* lo* que* son* los*
más*eficaces*contra*la*síntesis*de*la*pared*bacteriana.**
Mycoplasma* es* completamente! resistente! a* los* betalactámicos* (resistencia*
natural),*lo*veremos*en*prácticas.*
•! Membrana! plasmática:* su* composición* es* diferente* a* la* de* nuestras* células.* No!
tiene!esteroles!por!lo!que!tienen!diferente!permeabilidad!a!nosotros.**
Grupo*de*fármacos*(la*mayoría*son*antifúngicos):**
"! Las*polimixinas!desorganizan*la*membrana*de*la*bacteria.**
"! Otros* fármacos* como* anfotericina! B! tienen* acceso* a* esa* membrana*
plasmática,!nistatina!(antifúngico).*
*
•! Ausencia!de!núcleo!(DNA!circular).**
•! Un!cromosoma*(Ausencia!de!núcleo).*
•! Ribosomas!50S,!30S.*Se*encuentran*en*el*citoplasma.*
*
*
*
*
*

5*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
Bioquímicas:!!
!
•! Inhibidores! de! la! síntesis! de! la! pared! celular:! betalactámicos,* vancomicina,*
fosfomicina,*cicloserina,*bacitracina*…**
•! Inhibidores! de! la! síntesis! proteica:! tetraciclinas,* cloranfenicol,* macrólidos,*
aminoglucósidos,* oxazolidinonas,* estreptograminas...* Se* unen* a* los* ribosomas*
bacterianos* e* impiden* la* síntesis* de* proteínas* bacterianas* que* pueden* ser*
importantes*para*esa*célula*bacteriana.!
•! Inhibidores! de! la! síntesis! de! nucleótidos! y! replicación! del! DNA:! rifampicina,*
quinolonas,*metronidazol…!
•! Fármacos! antiYfolatos:! como* se* explicó* anteriormente,* las* bacterias* los* sintetizan,*
por*lo*que*tenemos*ATB*que*inhiben*a*los*enzimas*implicados*en*la*síntesis*de*folatos:*
sulfonamidas,*sulfonas,*trimetoprim,*primetamina…!
!
Resistencia!bacteriana:**
Un!germen!es!resistente!a!un!ATB!cuando!la!concentración!de!ATB!necesaria!para!
destruir!o!inhibir!el!crecimiento!del!germen!no!es!inocua!para!el!huésped.!!

Esta!resistencia!puede!ser:!!
!
•! Natural:!la!que!es!“per!se”!de!la!bacteria!previa!exposición!al!antibiótico,!debida*
a*su*estructura,*al*tipo*de*cepa,*etc.**
Ej:* Los* mycoplasmas* son* bacterias* resistentes* a* muchos* ATB* porque* no* tienen*
estructura* de* pared* bacteriana* estándar,* por* lo* que* aquellos* ATB* que* actúan*
destruyendo*la*síntesis*de*la*pared*bacteriana*no*les*afecta,*ya*que,*per*se,*carecen*de*
la*diana*donde*actúa*el*ATB.*Por*esto*serian*resistentes*a*los*betalactámicos,*ya*que*
estos*actúan*al*nivel*de*la*pared*bacteriana.*
*
•! Adquirida:! desarrollada! por! el! microorganismo! tras! el! comienzo! del! uso! del!
ATB.!*
Ésta* es* la* que* más* preocupa.* Es* posible* que* las* bacterias* muten,* y* la* mutación*
seleccionará*a*las*más*resistentes.*Generalmente*el*uso*incorrecto*de*antibióticos,*es*
decir* sin* dosis* adecuadas* ni* tiempo* adecuado,* hace* que* la* bacteria* aprenda* qué*
molécula* le* está* haciendo* daño* y* produce* cambios* genéticos* que* la* hace* resistente*
(ACLARACIÓN! PAULA:! Sé! que! es! algo! lógico! pero! aclaro! jeje:! No! es! que! la! bacteria!
aprenda! y! produzca! cambios! (obviamente),* sino! que! por! azar! se! da! una!
mutación/cambio! en! la! bacteria! que! causalmente! resulta! favorable! (la! hace! resistente!
al! ATB).! Cuando! damos! ATB! frente! a! unas! bacterias! la! que! haya! adquirido! dicha!
mutación!que!la!hace!resistente!sobrevivirá!y!las!demás!no!!Selección!natural!de!toda!
la!vida).*Además,*las*bacterias*tienen**la*capacidad*de*transmitir*de*bacteria*a*bacteria*
esa* información* que* generan,* de* cepa* a* cepa,* a* través* de* plásmidos.* En* los*
mecanismos* de* resistencia* bacteriana,* la* resistencia* adquirida* es* muy* importante* y*
con*ello*realmente*se*conoce*que*la*lucha*está*perdida.**
* Mutación
Movilidad de los genes de resistencia
6*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
Mecanismos!bioquímicos!de!resistencias:*
*
•! Bloqueo!del!transporte!del!ATB!(permeabilidad)!al!interior!de!la!bacteria.* [Link].*
la*fosfomicina:*ATB*que*reconoce*un*transportador*en*la*membrana*de*la*bacteria*y*
ejerce*su*mecanismo*de*acción.*Las*bacterias*resistentes*pierden*este*transportador*
por*lo*que*no*entra*el*ATB.**
*
•! Destrucción! del! ATB! por! enzimas! liberados! por! la! bacteria:* [Link].:* sintetizan*
betalactamasas* que* destruyen* el* anillo* betalactámico* originando* resistencias* en*
diferentes*especies*bacterianas*que*pueden*afectar*a*uno*o*varios*betalactámicos.*
*
•! Expulsión! del! ATB! del! interior! de! la! bacteria! por! un! mecanismo! activo! de!
bombeo:*[Link].:*la*tetraciclina*se*expulsa*de*forma*activa*del*interior*de*las*bacterias*
resistentes.**
*
•! Modificación! de! la! diana! del! ATB! en! la! bacteria:* se* modifica* el* punto* de* unión*
donde* actúa* el* ATB.* [Link].:* los* macrólidos* actúan* en* un* punto* determinado* del*
ribosoma,*esto*lo*aprende*la*bacteria*y*cambia*ese*ribosoma,*modificando*el*punto*de*
unión.*
*
•! Producción!de!una!enzima!alternativa!que!evita!la!acción!del!ATB:*Las*bacterias*
necesitan*sintetizar*folatos*para*sobrevivir,*los*folatos*son*una*fuente*para*replicar*la*
célula,*ya*que*son*fuentes*de*bases*púricas*y*pirimidínicas.*Nosotros*los*tomamos*con*
la* dieta* (no* sintetizamos* folatos),* no* tenemos* una* enzima* para* sintetizarlos* porque*
no* la* necesitamos.* La* bacteria* sí* que* tiene* una* enzima* que* los* sintetiza,* ya* que* es*
necesaria* para* su* replicación.* Tenemos* antibióticos* (como* las* sulfamidas)* que*
inhiben*los*enzimas*responsables*de*la*síntesis*de*folatos*en*la*bacteria.**
¿Cómo* se* hace* resistente* la* bacteria?* Si* antes* estaba* sintetizando* los* folatos* por* el*
enzima*A*que*es*bloqueado*por*el*(ATB),*decide*sintetizar*folatos*por*una*enzima*B*
que*no*es*reconocido*por*el*ATB.**
Entonces*realmente*al*decir*que*tenemos*pérdida*la*batalla*nos*referimos*a*que*ya*se*
sabe*que*la*forma*en*la*que*el*microoorganismo*crea*resistencias*es*muy*superior*a*la*
que*la*síntesis*química*intenta*diseñar*moléculas*que*eviten*esas*resistencias.***
Por*ello*la*política*actual*de*ATB!es!que!solo!hay!que!utilizarlos!si!es!necesario.!!
Tenemos*un*sistema*inmune*que*ante*cualquier*afección*también*es*capaz*de*luchar*
contra*la*infección,*y*por*ello*hay*reservar*los*ATB*frente*a*infecciones*mas*graves.*El*
dar*antibióticos*cuando*no*son*necesarios*o*pautar*mal*los*tratamientos*(por*ejemplo*
dar* una* concentración* baja* de* ATB* durante* un* tiempo)* es* lo* que* va* a* favorecer* la*
aparición*de*estas*resistencias.**
!
!
! SOLUCIÓN:!REDUCIR!EL!USO!INAPROPIADO!Y!MASIVO!DE!ATBs.!
!
!
!

7*
*
 Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
1.! INHIBIDORES!DE!LA!SÍNTESIS!DE!LA!PARED!BACTERIANA:!BETALACTÁMICOS!
!
Incluimos*en*este*grupo*a*las:**
•! Penicilinas*
•! Cefalosporinas!yCcefamicinas,!*
•! Monobactámicos!y!Carbapenémicos.!*
*
Los* betalactámicos* se* caracterizan* por* tener* todos* la* presencia* del* anillo* betalactámico*
donde*reside*la*actividad*antimicrobiana*(junto*con*el*residuo*R),*la*cual*va*a*impedir*la*
síntesis*de*peptidoglucano*impidiendo*la*síntesis*de*la*pared*bacteriana.*
*

*
Estructura!de!la!penicilina:!en!amarillo!el!anillo!betalactámico.!
*
*
*
*
*
*
*
*
Las* penicilinas* junto* con* las* sulfamidas* son* el* grupo* farmacológico* que* ha* supuesto* el*
mayor*cambio*de*la*historia*de*la*humanidad.*La*gente*se*moría*de*infecciones*y*con*estos*
fármacos* ya* se* pudo* controlar* este* problema.* Las* sulfamidas* aparecieron* antes* que* la*
penicilina.* Lo* que* ocurría* con* las* sulfamidas* es* que* si* había* pus* en* principio* no*
funcionaban.* Después* de* las* sulfamidas* aparecieron* las* penicilinas.* No* existe* en* la*
actualidad*ningún*grupo*terapéutico*que*haya*supuesto*un*cambio*tan*importante.*
!
1.1.! Penicilinas:!
!
Relación*estructura*–*actividad*antimicrobiana.*Clasificación:*
•! Naturales.!
•! Semisinteticas.!
!
Natural:!bencilpenicilina!/!Penicilina!G:!
Ésta*es*la*que*fue*originalmente*extraída*de*forma*natural*del*género*Penicillium*(hongo)*
en* 1928* por* Fleming.* Actualmente* todas* las* penicilinas* son* de* síntesis* química* en*
laboratorio.*
Se*usan*poco*porque*solo*se*puede*dar*vía*parenteral*y*tiene*una*vida*media*muy*corta.*

8*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
*
*
*
*
*
*
*
En* la* figura,* arriba* a* la* izquierda* vemos* la* estructura* de* la* penicilina* extraída* del*
Penicillium.**
También* vemos* un* grupo* R1:* este* grupo* es* el* que* se* va* modificando* en* las* penicilinas*
sintéticas* para* fabricar* las* distintas* penicilinas* y* así* mejorar* su* farmacocinética* y* su*
espectro.*
*
La!penicilina!natural!presenta!algunos!problemas:!
*
Espectro*de*acción*de*la*penicilina*natural*reducido:**
Es* activo* frente* a* cocos* Gram+,* algunos* cocos* Gram–* y* anaerobios* NO* productores* de*
betalactamasas,* sin* embargo* no* es! efectiva* frente* a* bacterias* GramN* que* produzcan*
betalactamasas! (el* grupo* de* microorganismos* que* producen* mucha* betalactamasa* son*
los* estafilococos).* La* betalactamasa* es* un* enzima* que* producen* algunas* bacterias* GramN*
que* lo* que* hace* es* romper* el* anillo* betalactámico* haciendo* que* el* ATB* deje* de* tener*
actividad.* La* síntesis* química* lo* que* hace* es* ampliar* el* espectro* de* acción* (modificar*
sintéticamente*el*sitio*de*unión*de*la*betalactamasa*a*la*molécula*de*penicilina*para*evitar*
que* se* una* y* rompa* el* anillo* betalactámico,* creando* así* antibióticos* resistentes* a* las*
betalactamasas).!
*
Poca*absorción*vía*oral:**
Otro* problema* de* la* bencilpenicilina* (G)! es* que* hay* que* darla* vía* parenteral* y* que* su*
acción*es*muy*corta,*casi*habría*que*darla*por*infusión*intravenosa.*
*
Semisintéticas:!
La* síntesis* química* siempre* intenta* ampliar* el* espectro,* evitar* resistencias* y* mejorar* la*
farmacocinética.**
•! Cloxacilina*(antiestafilocócica):*Resistentes*a*betalactamasas*de*estafilococos*
•! Ampicilina* De* amplio* espectro.* (Mejoran* espectro*
•! Amoxiciclina** frente*a*gram*N)*
•! Carbenicilina*(antiNpseudomonas)! *
!
!
!
!
!

9*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
Mecanismo!de!acción!de!las!Penicilinas:!
En* la* bacteria* existen* unas* proteínas* fijadoras* de* penicilina* (PBP=penicillin* binding*
proteins)*que*posibilitan*que*el*antibiótico*reconozca*al*microorganismo.**
Son* bactericidas,* inhiben* la* síntesis* de* la* pared* bacteriana* de* bacterias* en* crecimiento,*
lisándolas.* Actúan* sobre* las* enzimas* transpeptidasas* necesarias* para* ir* formando* el*
péptidoglucano,* que* es* esencial* en* la* síntesis* de* pared* bacteriana,* bloqueándola*
directamente.**

*
*
Resistencias:!
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Betalactamasas:**
El* principal* problema* es* que* muchas! bacterias! producen! betalactamasas,* que* son*
enzimas*que*van*a*destruir*el*anillo*beta*lactámico,*es*decir,*al*ATB*(como*por*ejemplo*S.*
aureus,*haemophilus,*E.*Coli*,*pseudomonas*y*enterobacter).*
Podemos* evitar* este* efecto* de* las* betalactamasas* combinando* el* ATB* con* ácido!
clavulánico,* sulbactam* o* tazobactam.* El* augmentine* es* la* combinación* de* amoxicilina!
con!ácido!clavulánico.!
*
El*ácido!clavulánico*tiene*una*estructura*muy*similar*al*antibiótico*pero*es*inerte*desde*
el* punto* de* vista* farmacológico.* No* va* a* hacerle* nada* a* la* bacteria,* esto* ocurre* porque*
tiene* anillo* beta* lactámico* pero* no* posee* grupo* amino* ni* carboxilo,* por* ello* no* tiene*
actividad*como*antimicrobiano.*Lo*que*ocurre*es*que*en*el*caso*de*que*el*microorganismo*
esté* produciendo* beta* lactamasas,* la* enzima* se* dedicará* a* romper* la* molécula* de* ácido*
clavulánico*dejando*libre*al*ATB*para*actuar*en*la*bacteria.*Se*llaman* falsos!sustratos*o*
falsos*antibióticos.**
Se*dan*concentraciones*de*ác.*Clavulánico*de*10*a*100*veces*superior*que*las*del*ATB,*así*
pese*que*la*bacteria*siga*produciendo*βNlactamasas*estas*están*“ocupadas”*rompiendo*al*
sustrato*más*abundante*que*es*el*ác.*Clavulánico,*dejando*libre*al*ATB.*
*

10*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*

*************** *
*
Reducción*de*la*permeabilidad*de*la*membrana*externa*(en*Gram*N):**
El*problema*es*que*esas*proteínas*fijadoras*de*penicilinas*PBPs*se*encuentran*por*debajo*
de*esa*membrana*externa,*con*lo*cual*es*más*difícil*el*acceso*del*ATB*a*las*PBPs.*
*
Modificación*de*las*proteínas*fijadoras*de*penicilina:**
Si*el*ATB*reconoce*esas*PBPs*y*el*microorganismo*sabe*cómo*evitar*dicho*reconocimiento*
cambiando*o*haciendo*desaparecer*estas*PBP,*entonces*el*ATB*no*va*a*reconocer*el*punto*
de* unión* y* no* va* a* realizar* ese* mecanismo* de* acción* que* es* inhibir* un* enzima* que*
participa*en*la*síntesis*de*la*pared*bacteriana.**
Este*es*el*caso*de*la*resistencia*de*los*estafilococos*a*la*meticilina*y*de*los*neumococos*y*
enterococos*a*la*penicilina.*
*
Farmacocinética:!!
!
Absorción:**
!! Se*pueden*dar*por!vía!oral,!intramuscular!o!intravenosa.!!
!! Normalmente* la! absorción! vía! oral! se! ve! disminuida! por! el! ácido! gástrico*
(pues*no*son*muy*estables*en*medio*ácido)*y*por*los!alimentos*(por*lo*que*se*no*
se*deben*de*administrar*con*estos).**
!! La* administración! intramuscular! puede* producir* irritación! y! dolor.! Vía*
intratecal*suele*producir*convulsiones.!!
!! Es*por*ello*que!generalmente!se!administran!vía!intravenosa.!!
!
Distribución:**
!! Se!unen!a!proteínas!plasmáticas.!
!! Son* ATB* bastante! hidrófilos,! es* decir,* se* distribuyen* bien* en* el* líquido*
extracelular.*
!! Tiene!una!distribución!amplia,*pero!no!entran!en!las!células!huésped.!!Por*ello*
son*fármacos*muy*bien*tolerados,*tienen*baja!toxicidad.!
!! NO!atraviesan!la!BHE,!excepto!en!inflamación!de!las!meninges.*
Eliminación:**
Vía!renal!por!secreción!tubular!de!forma!activa.!!
Un*problema*importante*para*la*penicilina*G*es*su*rápida*eliminación.*Por*ello*a*veces*nos*
interesa* combinarla* con* un* bloqueante* del* sistema* de* transporte* (como* el* probenacid)*
para*enlentecer*la*eliminación.**

11*
*
Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
Las* penicilinas* nuevas,* las* de* amplio* espectro* y* en* las* que* hemos* mejorado* la*
farmacocinética,*se*pueden*dar*vía*oral*y*tienen*una*eliminación*más*lenta*con*efectos*más*
duraderos:*preparados*de*liberación*lenta*penicilina!procaína,!penicilina!benzatina.!
!
Indicaciones:*
Es*el*fármaco*de*elección*para*tratar*cualquier*tipo*de*infección.*Es*el*más*utilizado,*el*más*
eficaz*y*el*menos*tóxico.**
Tienen* un* amplio! espectro.* Se* utilizan* como! ! inicio! de! tratamiento! de! una! infección!
de!forma!empírica.!!
RAM:!“Muy!bien!tolerada”!(tener!idea!general):!
!
•! Hipersensibilidad:*puede*ser*una*reacción*cutánea,*por*lo*que*es*un*tema*pasajero,*o*
algo*más*serio:*alergia*a*la*penicilina.*Muchas*veces*se*generan*reacciones*cruzadas*y*
tampoco*va*a*servir*una*cefalosporina*debido*a*su*estructura.**
•! Alteraciones! gastrointestinales:* por* alteración* de* la* flora* bacteriana* intestinal* y*
vaginal.*En*grandes*dosis.*
•! Convulsiones*(penicilina*G*vía*intratecal).*
•! Recordar* que* es* un* grupo* muy* amplio* por* lo* que* cada* ATB* puede* tener* un* efecto*
específico:* [Link].* nafcilina!neutropenia,* oxacilina!* hepatitis,* meticilina!nefritis,*
ampicilina*y*amoxi!exantema*(no*memorizar*el*RAM*especifico*de*cada*penicilina).**
*
1.2.!Cefalosporinas!y!cefamicinas:!!!
*
Relación)estructura)–)actividad)antimicrobiana:)clasificación:)
)
•! Son*fármacos*betalactámicos*que*tiene*un*anillo*betalactámico*activo.**
•! Natural:* Las* cefalosporinas* se* obtuvieron* de* un* hongo* Cephalosporium* y* las*
cefamicinas*de*un*estreptococo.*Las*cefalosporinas*naturales*son*la*cefalosporina*N,*C*
y*P*(siendo*la*C*la*base*de*las*nuevas*cefalosporinas).*
•! Semisintéticas:* actualmente* todas* las* cefalosporinas* son* de* síntesis* química* y*
hablamos* de* 1ª* (cefalexin,* gram+* cocos* y* stafilococos),* 2ª* (cefuroxima,* anaerobios),*
3ª* (cefotaxima,* más* gramN* y* algunos* cruzan* BHE)* y* 4ª* generación* (cefepina,* más*
resistente* a* betalactamasas)* en* función* del* orden* cronológico* en* que* vayan*
apareciendo.!
•! Tienen*un*amplio*espectro*similar*e*incluso*mejor*que*las*penicilinas.**
•! Son*más*estables*en*ácido*que*las*penicilinas.*
•! La*sensibilidad*a*betalactamasas*es*variable.*!
Mecanismo!de!acción:**
Idéntico*al*de*las*penicilinas.!Inhiben!la!síntesis!de!la!pared!bacteriana.**
*
Resistencia:**
Idéntica! a! las! penicilinas.* La* resistencia* está* en* aumento* debido* a* las* betalactamasas*
codificadas*por*plásmidos*o*cromosómicas*(casi*todas*gram*N).**

12*
*
 Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
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*
RAM:!!
*Pueden*generar*más*efectos*adversos*que*las*penicilinas.**
•! Hipersensibilidad* (pueden* ser* cruzadas* con* las* penicilinas* en* las* reacciones*
alérgicas).*
•! Dolor!con!la!administración!intramuscular,!tromboflebitis!por!vía!IV.**
•! Nefrotoxicidad:*necrosis*tubular*producida*por*cefalotina.**
•! Fenómenos!hemorrágicos!
•! Alteraciones!gastrointestinales!
!
Indicaciones:**
Son!de!segunda!elección!respecto!a!las!penicilinas:* Administración* parenteral* menos*
en* primera* generación.* Relevancia:* S.* aureus,* [Link],* P* aeruginosa,* S.* Pneumoniae,*
enterobacterias*(por*ejemplo*para*aquellas*que*producen*betalactamasas).*
Algunas* cefalosporinas* atraviesan* la* barrera* hematoencefálica,* así* que* antes* de* dar* una*
penicilina,* en* algunos* casos* damos* cefalosporinas* vía* intratecal* sin* encontrarnos* con*
convulsiones.*
Administración*vía*oral*(de*cefaclor)*para*infecciones*urinarias.**
*
1.3.!Monobactámicos!(aztreonam)!y!carbapenémicos!(imipenem):!!
!
•! Son*grupos*farmacéuticos*que*también*tienen*anillo*betalactámico.*
•! Indicados*en*alérgicos*a*penicilinas.*
•! Indicados* en* infecciones* graves* resistentes* a* betalactamasas* de* bacterias* gram–*
(Enterobacterias,*pseudonmonas,*y*otras*aerobias).**
•! Tratamiento*intravenoso*de*infecciones*graves*(neumonía,*meningitis,*septicemia)*en*
pacientes*alérgicos*a*penicilinas.*
•! Son*la*tercera*elección*de*betalactámicos.**
*
Existen* OTROS* INHIBIDORES* DE* LA* SINTESIS* DE* LA* PARED* CELULAR* que* NO* tienen*
anillo*betalactámico:*vancomicina,*fosfomicina,*cicloserina,*bacitracina.**
*
2.! INHIBIDORES!DE!LA!SÍNTESIS!PROTEICA:!

Se* unen* al* ribosoma! bacteriano,* y* modifican! la! síntesis! proteica* y* dará* lugar* a* una*
acción*bactericida*o*bacteriostática*(dependiendo*de*cuán*importante*sea*para*la*vida*de*
la* bacteria* la* proteína* afectada* por* estos* ATBs).* El* cloranfenicol* por* ejemplo* es*
bacteriostático.*
Podemos*dividirlos*en*cuatro*grupos*farmacológicos:**

•! Tetraciclinas!(30S).!!
•! Macrólidos!(50S).!
•! Cloranfenicol!(50S).*!
•! Aminoglucósidos!(30S).!

13*
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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
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*

*
*
No*se*deben*combinar*ATB*que*actúen*en*el*mismo*punto*o*en*el*mismo*lugar*de*unión,*ya*
que* muchas* veces* compiten* entre* ellos* por* ese* sitio* de* unión* y* algunos* antibióticos*
inhibirán*la*acción*de*otros.**
*
*
*

14*
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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
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*
2.1!Tetraciclinas:!!

)
La!estructura!química!de!estos!antibióticos!son!cuatro!anillos!de!benceno.!
!
Suelen)clasificarse)atendiendo)a)la)duración)de)su)vida)media)en)tres)grandes)grupos:)
!
!
!
!
Cuanto!más!liposoluble!es!un!ATB!más!resistencias!evitará.!

15*
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Mecanismo!de!acción:!
!
Inhiben!la!síntesis!de!las!proteínas!bacterianas.!!
Es*el*principal*mecanismo*de*acción.*Para*que*el*ATB*acceda*a*la*bacteria*tiene*que*estar*
dentro* de* la* bacteria.* Para* entrar* en* la* bacteria* normalmente* utiliza* un* transportador*
(ATPasa)*que*es*capaz*de*reconocer*al*ATB!y*pasarlo*dentro*de*la*bacteria.*Una*vez*dentro,*
puede*localizar*al*ribosoma.**
Esto*es*importante*porque*la*mayoría*de*estos*fármacos*necesitan*del*transportador*para*
entrar* a* la* bacteria,* y* la* resistencia* más* importante* que* generan* los* microorganismos*
para*las*tetraciclinas*es*una*pérdida*o*modificación*de*su*transportador.*
Cada* vez* que* nos* movemos* hacia* una* vida* media* más* larga,* como* las* glicilciclinas,* lo*
hacemos* hacia* una* mayor* liposolubilidad,* lo* que* va* a* evitar* muchas* resistencias.* Como*
son*muy*liposolubles*pasan*por*difusión*pasiva*y*al*hacerlo*de*esta*manera*en*principio*no*
necesitan* transportador.* Estas* nuevas* tetraciclinas* han* sido* sintetizadas* para* aquellos*
grupos*de*microorganismos*que*son*resistentes*a*las*tetraciclinas*más*clásicas.*
Debido* a* su* estructura* forma* complejos* con* cationes* divalentes* (Mg2+,* Ca2+,* Fe2+).* Las*
tetraciclinas*pueden*quelar*el*Mg2+*necesario*para*que*se*produzca*la*unión*ribosómica*e*
inhibir* algunos* sistemas* enzimáticos* bacterianos,* entre* otros* los* implicados* en* la*
fosforilación*oxidativa.**
Se*van*a*acumular*mucho*en*huesos,*dientes,*tejidos,*feto,*riñón*e*hígado,*formando*esto*
parte*de*las*RAMs*de*estos*ATB.*
*
Resistencias:!*
*
•! Asociada!al!transporte!interior!de!la!bacteria.!
•! Proteína! de! protección! ribosómica:* el* ATB* se* une* al* sitio* A* del*
ribosoma,* bloqueando* la* entrada* de* un* nuevo* aa* porque* no* deja*
unirse*al*ARNt.**
Lo* que* hacen* muchos* microorganismos* es* cambiar* el* punto* de*
unión*al*ribosoma*cambiando*la*estructura*donde*saben*que*se*une*
la*molécula*de*ATB,*y*así*el*ribosoma*no*es*reconocido*por*el*ATB*
aunque*éste*haya*entrado*en*la*célula.*
•! Síntesis* de* enzimas* inactivadores* del* ATB.* Destruyen* a* las*
tetraciclinas.!
Espectro!y!actividad!antiinfecciosa:**
*
•! Amplio,*pero*las*resistencias*han*reducido*su*utilidad.*
•! Importancia* actual:* Bacterias* gran* +* y* N,* Micoplasma,* Glamidia,* Espiroquetas* y*
algunos*protozoos.*//*Minociclina*(Meningococo).*
•! Suelen* usarse* para* combatir* microorganismos* que* son* resistentes* a* los*
betalactámicos,*ya*que*las*TC*tienen*muchos*más*efectos*adversos*que*ellos.*(Valorar*
riesgo*beneficio).*
!
!

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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
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*
Farmacocinética:** *
*
•! Lo* más* importante* es* que* su! absorción! vía! oral! es! irregular,* ya* que* puede*
interferirse*de*forma*notable*si*se*administran*junto*con*alimentos*u*otras*sustancias*
que* contengan* cationes* divalentes* o* trivalentes:* calcio,* magnesio,* manganeso,*
aluminio,*cinc*o*hierro.**
•! Buena!distribución!(liposolubilidad):!placenta,*LCR.!*
•! Se! concentran! en! el! tejido! óseo! y! dental! en! crecimiento,! puede* generar*
deformidades*óseas*en*niños,*coloración*de*los*dientes,*etc.,*ya*que*tiene*avidez*por*
cationes*y*se*puede*unir*al*calcio.*
•! NO!ADMINISTRAR!A!EMBARAZADAS!porque!atraviesan!la!placenta.*
•! Se*excretan*por*orina,*bilis,*lágrimas,*saliva*y*leche*materna.*
•! No*acceden*al*sistema*nervioso*central.*
!
IMPORTANTE:!PASAN!LA!PLACENTA!Y!SON!TERATOGÉNICOS!
!
!
Efectos!adversos:!(frecuentes!e!importantes):!
!
•! Molestias!gastrointestinales.! !
•! Depósito!en!huesos!y!dientes!en!crecimiento.!
•! Nefropatías:* Relacionado* porque* se* acumulan* aminoácidos* y* productos*
nitrogenados* que* producen* incrementos* de* ácido* úrico* que* pueden* provocar* algún*
tipo*de*alteración*de*la*función*renal.*
•! Fotosensibilidad.! !
•! Hepatotoxicidad!en!mujeres!gestantes.!
•! Trastornos!de!la!médula!Ósea.!
*
Indicaciones:!
1ª!Elección!ante:*rickettsias,*micoplasmas,*clamidias,**cólera,*peste,*enfermedad*de*Lyme.*
Aquí*los*betalactámicos*no*son*activos.*
!
•! Útiles*en*infecciones*mixtas*del*aparato*respiratorio*y*en*acné.*
•! Tigeciclina,* que* ha* sido* desarrollada* para* vencer* las* resistencias* a* las* tetraciclinas*
clásicas* (cepas* de* estafilicocos* resistentes* a* meticiclina,* streptococos,* legionela* y*
micobacterias*de*crecimiento*rápido).*
•! Demeclociclina*va*a*inhibir*la*acción*de*la*H.*Antidiurética.*
!
!
!
!
!
!
!
!
!

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*
2.2!Macrólidos:!Eritromicina,!claritromicina,!azitromicina,!espiramicina:!
)

!
Grupo* que* tiene* en* común* la* estructura* química,* pero* en* cuanto* a* su* farmacocinética* y*
espectro*es*bastante*variable.*
Vamos* a* hablar* de* la* eritromicina* como* representativo* de* este* grupo.* Sus* datos* no* son*
idénticos*en*todo*tipo*de*macrólidos,*salvo*que*tienen*en*común*en*su*estructura*química*
una*lactona.*
*
Mecanismo!de!acción:!
Inhiben*la*síntesis*de*proteínas*de*las*bacterias*por*unirse*el*sitio*P*en*la*subunidad*50S*
del*ribosoma*bacteriano.**
El*efecto*de*los*macrólidos*puede*ser*bacteriostático*o*bactericida.*
*
Espectro:!!
Similar!a!la!penicilina:!Gram!(+)!algunos!Gram!(Y).*Especialmente*útiles*para*combatir*
Estreptococo,*Neumococo*y*Estafilococo,*por*su*alta*sensibilidad*a*los*macrólidos.**
*
La!importancia!de!la!eritromicina,!y!en!general!de!todo!el!grupo!de!macrólidos,*se*ha*
incrementado* en* los* últimos* años* al* haber* aumentado* la* frecuencia* de* infecciones*
producidas* por* bacterias* en* general* poco* sensibles* a* otros* antibióticos* (sobre* todo* en*
resistentes* a* la* penicilina):* sp* de* Legionella,* Mycoplasma,* Chlamydeas,* Micobacterias,*
Campylobacter*.!
)

18*
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*
Algunos* macrólidos* más* actuales* tiene* usos* más* específicos,* como* en* el* caso* de* la*
Azitromicina*(Chlamydeas)*y*la*Claritomicina*(Toxoplasma*Gondii*y*M.*Leprae).**
!
Resistencias:*
•! Disminución! de! la! permeabilidad! de! la! membrana! externa:! Son* fármacos* que*
tienen* que* entrar* a* ribosomas,* entonces* las* bacterias* muchas* veces* se* hacen*
impermeables.* Inutilizan* * el* mecanismo* de* transporte* del* ATB* al* interior* de* la*
bacteria.*
•! Alteraciones! en! el! punto! de! unión! del! ribosoma! bacteriano! (protección!
ribosómica).!
•! Inactivación!enzimática.!
*
Farmacocinética:!
Absorción*vía*oral*de*la*mayoría*de*macrólidos.!!!
*
Interacciones:!
Son!inhibidores!del!sistema!enzimático!del!citocromo!PY450:*Es*un*fármaco*clave*de*
interacción,* aumenta* los* niveles* plasmáticos* de* otros* fármacos* que* utilizan* el* mismo*
sistema* enzimático.* Por* tanto,* si* lo* vamos* a* preinscribir* es* bueno* revisar* las* fichas*
técnicas*de*otros*fármacos*que*se*estén*administrando*
*
Efectos!adversos:*
•! Alteraciones*gastrointestinales.**
•! Reacciones*de*hipersensibilidad.**
•! Hepatitis*colestásica*aguda*en*tratamientos*con*eritromicina.*
!
2.3.!Aminoglucósidos!
*
Únicamente*nombra:*
!! Solo*se*dan*vía*parenteral*en*ambiente*hospitalario.*
!! RAM*más*importante:*nefrotoxicidad*y*ototoxicidad*

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*

!
!
2.2.!Cloranfenicol!
!
Solo*nombra:**
!! Antibiótico*de*amplio*espectro,*activo*frente*a*muchas*bacterias.**
!! Es*tóxico,*lo*que*lo*hace*ser*de*2ª*elección:* depresión*de*médula*ósea*(RAM*tipo*
A).*El*tratamiento*a*dosis*altas*produce*un*menor*recuento*de*células*sanguíneas.*
Esto*no*es*lo*más*grave*porque*tras*el*cese*del*tratamiento*el*paciente*se*recupera.*
!! Se* ha* limitado* mucho* el* uso* y* en* caso* de* usarse* es* recomendable*
farmacovigilancia*puesto*que*en*ocasiones*(muy*poco*frecuente*pero*muy*grave)*
se* da* una* reaccion! idiosincrasica* (reacción* determinada* genéticamente* por* lo*
que*no*podemos*predecirla)*que*es*una*aplasia!medular!mortal.!Puede*aparecer*
incluso*cuando*ha*terminado*tratamiento*con*cloranfenicol*y*no*es*reversible.*

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*

*
3.! !QUINOLONAS*
Nombra:*
!! Son*todos*sintéticos.**
!! Se*están*sintetizando*quinolonas*que*son*muy*efectivas*frente*bacterias*
resistentes.*
!! Inhibe*la*topoisomerasa*II*impidiendo*que*se*desenrolle*la*doble*hélice*de*ADN.*
!! Antes*se*usaban*mucho*nivel*tracto*urinario.**
!! Actualmente*infecciones*respiratorias,*neumonías.**

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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
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*

*
4.! SULFAMIDAS!
*
Comenta:*
!! No!funcionan!si!hay!pus.*Esto*se*debe*a*que*su*mecanismo*de*acción*consiste*en*
impedir*que*se*sinteticen*folatos.*Si*hay*pus*ya*hay*bases*purias*y*pirimidinicas*
sintetizadas*en*el*medio*(células*muertas)*y*por*tanto*las*bacterias*no*necesitan*
sintetizarlas*y*pueden*replicarse.*
!! Prácticamente*con*dos*moléculas*se*podría*combatir*casi*cualquier*tipo*de*
infeccion*.*
*
Como*comentábamos*más*arriba,*no*se*conoce*ningún*fármaco*que*haya*salvado*tantas*
vidas*humanas*como*lo*han*hecho*las*sulfamidas*y*penicilinas.*
!

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22*
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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
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23*
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Farmacología*–*Tema*16* * 9/12/2014*
Prof.*M.*Ángeles*Martínez* * Paula*Melero*Guardia*
*
A! partir! de! aquí! no! lo! nombró.! Os! dejo! tanto! diapos! como! apuntes! del! año! pasado! pero!
supuestamente!no!entra!(no!me!atrevo!a!afirmar!nada!jeje).!
*

*
*
*

*
!

*
*
*
*
*

24*
*
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

#
Farmacología#antiinfecciosa#(I):#
17#(I)# ANTIPARASITARIOS#Y#
ANTISÉPTICOS#
Profesora:#Sara# Carla#Palacios#
18B11B14# Farmacología#
Calatayud# Castelló!
#
Índice:#
#

1.! Antiparasitarios/Antimaláricos:#
1.1.#Primer#grupo:##
•! Quinolinas:!Cloroquinina,!Mefloquina,!Quinina!/!Quinidina.!!
•! Inhibidores!de!la!síntesis!de!folatos:!pirimetamina,!proguaril!(cloroguanida)!
•! Artemisinas!y!derivados.!
1.2.#Segundo#grupo:#
•! Atovaquona!+!proguanil!(inhibidor(de(la(síntesis(de(folatos)!
!
1.3.#Tercer#grupo:#
•! Primacina!
#
2.! Antisépticos:#
2.1.#Alcoholes:##
•! Etanol!
•! Isopropanol!
#
###############2.2.#Compuestos#de#peróxido:##
•! Peróxido!de!hidrógeno!!
•! Ácido!paracético!
!
###############2.3.#Soluciones#de#yodo:##
•! Solución!de!yodo!!
•! Solución!Lugol!
•! Tintura!yodada!
!
###############2.4.#Povidona#yodada:##
•! Betadine!
#
###############2.5.#Clorhexidina#
#
###############2.6.#Compuestos#metálicos:##
2.6.1.#Derivados#de#mercurio:#Merbromina,!Timerosal.##
2.6.2.#Derivados##de#plata:#Nitrato!de!plata,!Slfadiazina!argéntica,!Aldehídos!
(formaldehido,!glutaraldehido)!
###############2.7.#Fenoles#
###############2.8.#Compuestos#de#amonio#cuaternario:#Benzalconio,!!Ceteilpiridinio,!Cetrimonio…#
#

1!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

Malaria#–#Paludismo:#
•! Problema! mayor! de! salud! en! gran! parte! de! los! países! tropicales! y! subtropicales.! Nuestro!
principal!peligro!es!cuando!viajamos!a!esas!zonas.!
!

•! Enfermedad!de!mayor!riesgo!para!las!personas!que!se!desplazan!hacia!climas!cálidos.!
!

•! El!control!de!esta!enfermedad!es!difícil,!ya!que,!en!algunas!regiones!del!mundo,!el!vector!
que!es!el!mosquito!ha!desarrollado!resistencia!a!insecticidas,!mientras!que!el!parásito!ha!
desarrollado!resistencia!a!los!antipalúdicos.!

#
Ciclo#del#parásito:#
•! Es!necesario!conocer!el!ciclo!para!entender!después!la!farmacología.!
!

•! La! malaria! o! paludismo! viene! provocada! por! cuatro! especies! diferentes! del! género!
Plasmodium:!falciparum,#[Link],#[Link]#y#[Link].!
!

•! El!vector!transmisor!es!un!mosquito,!la!hembra#del!mosquito!Anopheles.!
!
1.! Nos!vamos!a!infectar!cuando!nos!pica!un!mosquito!que!lleva!al!parásito,!cuando!el!mosquito!
pica! a! la! persona! lo! que! hace! es! inyectarle! los! esporozoitos! que! lleva! en! sus! glándulas!
salivales.!Estos!esporozoitos!llegan!al!torrente!sanguíneo!y!se!acantonan!en!el!hígado.!!
!

2.! En!el!hígado!sufren!una!replicación!asexual!(esto!tarda!unos!día,!8Z21,!en!los!que!el!paciente!
permanece! asintomático),! generan! entonces! los! esquizontes,! células! multinucleadas,! que!
dan!lugar!después!a!los!merozoitos.!!
!

3.! Los! merozoitos! rompen! el! hepatocito! y! salen! a! la! sangre.! Y! entonces! tenemos! las! formas!
sanguíneas! que! pueden! ser! en! forma! de! trofozoitos! que! luego! dan! lugar! a! esquizontes! de!
nuevo,! células! multinucleadas,! que! de! nuevo! generarán! merozoitos! que! van! a! infectar!
nuevos!glóbulos!rojos,!y!ya!el!ciclo!vuelve!a!empezar!dentro!de!las!células!sanguíneas.!!
!

4.! La!mayoría!de!estos!merozoítos!que!se!generan!en!la!sangre,!acaban!generando!esquizontes!
e!infectando!nuevas!células!sanguíneas,!pero!algunos!de!ellos,!una!proporción!de!ellos!se!van!
a! transformar! en! gametocitos,! y! esos! gametocitos! son! captados! por! un! mosquito! no!
infectado!que!pica!a!esta!persona!que!ya!tenía!la!infección!y!se!cierra!el!ciclo.!
!
•! Los!gametos!son!la!forma!infectiva!para!el!mosquito.!
!

•! Importante!tener!en!cuenta!que!dos!de!estas!especies,![Link]!y![Link],!aparte!de!estas!
formas! hepáticas! primarias,! tienen! otras! formas! hepáticas! silentes,! que! pueden! quedar!
acantonados! en! el! hígado.! En! el! momento! no! provocan! enfermedad,! pero! en! cualquier!
momento! pueden! reactivarla.! Los! llamamos! hipnozoitos,! por! aquello! de! que! parece! que!
están!durmiendo.!
!

2!
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!
!
Aquí!tenemos!la!definición!de!las!diferentes!formas!para!que!nos!termine!de!quedar!claro:!
!

!
!
Pero,#¿Qué#sufre#el#paciente?#¿Qué#ocurre#en#el#paciente#con#todo#este#ciclo#del#parásito?#
!

•! Liberación!masiva!de!merozoítos!en!el!torrente!sanguíneo.!
!

•! Se! rompen! muchos! glóbulos! rojos,! lo! cual! provoca! anemia! y! grandes! cantidades! de!
hemoglobina! libre.! Ésto! es! lo! que! genera,! en! gran! medida,! toda! la! sintomatología! que!
acompaña!a!la!infección.!
!

3!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

Síntomas:#
•!Escalofríos,!fiebre!y!sudoración!secuenciales.!
•!Dolor!de!cabeza,!náuseas!y!vómitos.!
•!Dolor!muscular.!
•!Anemia.!
•!Heces!sanguinolentas.!
•!Ictericia.!
•!Convulsiones.!
•!Coma.!
!
Importante!destacar,!que!no!todas!las!malarias!son!iguales,!aquellas!que!estén!causadas!por!
[Link],! son! más! serias! e! importantes! porque! se! destruye! una! mayor! proporción! de!
glóbulos! rojos,! y! de! hecho,! puede! provocar! la! muerte! pocas! horas! después! de! los! primeros!
síntomas.!!
!
Esta! tabla! es! solo! para! mirarla! por! encima,! para! que! veamos! qué! criterios! sirven! para!
diagnosticar!la!malaria:!
!

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

4!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

1.#Fármacos#antimaláricos:#
#
Tenemos! tres! grupos! de! fármacos,! agrupados! según! su! actividad! sobre! las! diferentes! formas!
que!adquiere!el!parásito:!
!

•! Primer#grupo#de!fármacos,!el!más!numeroso.!Son!especialmente!activos!sobre!las!formas!
asexuales!eritrociíticas,!las!que!encontramos!en!sangre.!Algunos!de!ellos!también!tienen!
actividad!sobre!los!gametocitos.!Comprende:!
!! las!quinolinas,#!
!! los#inhibidores#de#la#síntesis#de#folatos#y#!
!! las#artemisinas#y#sus#derivados.!!
En!conjunto!se!denominan!esquizonticidas!sanguíneos.!
!
•! Segundo# grupo! en! el! que! hay! una! combinación! de! fármacos,! atovaquona# +# proguanil,!
que!además!de!afectar!a!las!células!eritrocíticas!también!actúan!sobre!las!fases!primarias!
del!parásito!en!el!hígado.!
!
•! Tercer# grupo:! tenemos,! un! único! fármaco! (primacina),! que! es! capaz! de! atacar! a! los!
hipnozoitos! (formas( hepáticas).! Este! será! el! único! fármaco! que! puede! ayudar! a! inducir!
una! cura! radical! cuando! la! persona! está! infectada! por! [Link]! o! P.! ovale,! porque! si! no!
dejaríamos! parásitos! acantonados! que! podrían! reactivar! la! enfermedad! en! cualquier!
momento.!
!
Diferentes! fármacos! afectan! de! forma! diferente! a! los! gametocitos,! los! verde! oscuro! tienen!
actividad!sobre!todas!las!especies,!y!los!verde!más!claro,!solo!sobre!algunas!de!ellas.!!
!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!
!
!
!

5!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

1.1.#Fármacos#antimaláricos#del#1º#grupo:#
#

Vamos!a!ver!ya!el!primer!grupo,!aquí!tenemos!tres!mecanismos!fundamentales!diferentes:!
!

•! Las! quinolinas,! fármacos! que! más! utilizados! hasta! la! actualidad! en! el! tratamiento! de!
esta!enfermedad,!pero!tienen!limitaciones.!!
!

•! Inhibidores#de#la#síntesis#de#folatos.!
!

•! Artemisinas.!
!

!
(

La(tetraciclina(no(la(veremos(en(este(tema.(
!
1.1.1.#Quinolinas:#
#
A)#Cloroquinina.#
B)#Quinina#/#Quinidina#
C)#Mefloquina.#
# # #
Existen!varios!fármacos!dentro!de!este!grupo:!
!

•! El! principal! es! la! quinina,! que! se! viene! utilizando! ya! desde! antaño! como! preparado! a!
partir!del!polvo!de!corteza!del!árbol!de!la!quina,!de!Sudamérica,!se!utilizaba!para!tratar!las!
fiebres! y! posteriormente! se! aisló! desde! este! preparado! el! principal! alcaloide! que! tenía!
actividad!antiparasitaria:!que!es!la!quinina.!!
!

6!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

•! Más!tarde,!se!sintetizó!ya!en!laboratorio!un!derivado!de!ésta!debido!a!los!problemas!de!
toxicidad!de!la!quinina,!que!es!la!cloroquina!(uno!de!los!fármacos!más!significativos!en!el!
tratamiento!de!la!infección!por!plasmodium).!
!

•! Posteriormente,!se!han!sintetizado!otros!fármacos!que!intentan!vencer!la!resistencias!que!
este!fármaco!(cloroquina)!ha!generado!(Mefloquina,#Primetamina,#Proguanil,..)!
!
!
A)#Cloroquina:#
#

¿Qué#hace#la#Cloroquina#para#matar#a#estos#parásitos?#
(

No!está!bien!caracterizado!el!mecanismo!de!acción,!pero!parece!que!se!acumula!en!la!vacuola!
digestiva! del! parásito! plasmodium! donde! se! une! al! grupo! hemo! (proveniente! de! la!
hemoglobina)!e!impide!su!detoxificación!provocando!daño!oxidativo!en!el!parásito.!!
!

En(el(próximo(dibujo,(vemos(en(rojo(pintado(el(eritrocito,(y(dentro(del(eritrocito(el(parásito(en(
verde.((

El! parásito! utiliza! la! hemoglobina! humana! para! su! alimentación:! capta! la! hemoglobina! del!
eritrocito,!la!digiere,!y!de!ahí!obtiene!aminoácidos!para!su!nutrición.!!
Pero!la!hemoglobina!a!parte!de!aminoácidos!tiene!grupos!hemo,!y!estos!grupos!hemo!parecen!
ser!muy!tóxicos!para!el!parásito.!!
Lo! que! hace! el! parásito! es! detoxificar! la! hemoglobina! eliminando! el! grupo! hemo! o!
transformarlo! en! hemozoína! que! es! el! pigmento! del! parásito.! De! esta! manera! obtiene! su!
pigmento!y!evita!la!toxicidad!del!grupo!hemo.!!
Lo!que!hacen!las!quinolinas!es!bloquear!este!proceso!de!detoxificación!de!grupo!hemo!y!con!
ello!provoca!toxicidad!sobre!el!parásito!y!acaba!con!su!muerte.!
!

La! cloroquina! va! a! afectar! sobre! todo! a! las! formas! eritrocíticas! (principal! diana! de! la!
cloroquina)!

En! principio! era! efectiva! contra! todas! las! especies,! pero! ahora! hay! cepas! de! [Link]!
resistentes.!!
También!afecta!a!los!gametos!de!todas!las!especies,!pero!no!a!los!de!P.!falciparum.!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
#

7!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

Farmacocinética:#
•! Buena!absorción!oral.!
!

•! Se!fija!intensamente!a!tejidos!(hígado,!bazo,!riñón,!pulmón…),!esto!le!dará!un!volumen!de!
distribución!muy!alto.!
!

•! Volumen!aparente!de!distribución!muy!alto!(>100!L/kg)!debido!a!que!se!fija!a!los!tejidos!
arriba!mencionados.!

#
R.#A.#M.:#
•! A! concentraciones! terapéuticas! se! tolera! bien,! sin! embargo,! tiene! un! ! estrecho! margen!
terapéutico!(dosis!única!de!30!mg/kg!puede!ser!fatal).!
!

•! En!casos!graves!hay!que!administrar!este!fármaco!vía!intravenosa,!pero!si!se!administra!
de!forma!demasiado!rápida!puede!causar!graves!daños:!!

*Es! muy! importante! adecuar! la! velocidad! de! administración! a! la! velocidad! de!
distribución!porque!de!lo!contrario!no!da!tiempo!a!que!se!distribuya!y!se!pueden!
alcanzar! niveles! en! plasma! por! encima! de! la! concentración! tóxica.! Tenemos! que!
administrar! el! fármaco! a! un! ritmo! que! permita! que! el! fármaco! se! distribuya!
completamente,! y! se! acumule! en! los! tejidos,! si! no,! los! niveles! plasmáticos! suben!
demasiado.!

•! Hipotensión!grave!(no(se(sabe(si(está(descrito(el(motivo(por(el(
cual(provoca(hipotensión)!#
•! Paro!respiratorio!y!cardiaco.#
#

!Usos#terapéuticos:#

•! Barata!y!bien!tolerada!(si!está!bien!administrada):!
!

"! Se! considera! el! tratamiento! ! de! inicio! de! todas! las! especies! del! plasmodium! si! son!
sensibles!a!ella!(salvo!cepas!de!P.!falciparum!resistentes).!
!

"! Si!la!infección!está!causada!por!P.!vivax,!P.!ovale!tendremos!que!añadir!a!la!terapia!a!la!
primaquina!(único!fármaco!que!afecta!a!las!formas!silentes!que!quedan!acantonadas),!
porque!si!no,!tratamos!el!proceso!agudo!pero!dejamos!al!paciente!infectado.!!
!

"! Profilaxis:! si! donde! vamos! a! viajar,! los! parásitos! son! sensibles! a! la! Cloroquina,! forma!
parte!del!régimen!de!prevención.!(salvo!cepas!de!P!falciparum!resistentes).!

!
Aquí( en( este( mapa( vemos( de( color( rojo( todas( las( zonas( donde( los( parásitos( se( han( hecho(
resistentes(a(la(cloroquina.(Siendo(un(fármaco(que(era(muy(bueno(ahora(solo(se(utiliza(en(las(
zonas(donde(aun(las(cepas(son(sensibles.((NO(IMPORTANTE)(
!

8!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

!
!
B)#Quinina/Quinidina:#
#

!! El!mecanismo!de!acción!es!parecido!a!la!cloroquina.!
!! Sin!embargo!es!más!tóxica!y!menos!efectiva.!!
Y!en!la!decisión!de!elegir!uno,!nos!decantaremos!por!cloroquina.!
#
R.A.M:#
•! Tiene!estrecho!margen!terapéutico.!
!

•! Dosis!oral!de!quinina!fatal!en!adultos:!2Z8!g.!
#

•! Triada#de#toxicidad#dosisBdependiente:!
!

"! Cinconismo# leve:! Síndrome! que! cursa! con! problemas! auditivos! y! visuales! debidos! a!
neurotoxicidad!y!vasculopatía;!síntomas!digestivos;!manifestaciones!cutáneas.!!
Si!el!cinconismo!llegase!a!ser!severo!supondría!importante!cardiotoxicidad.!!
Estos!sintomas!pueden!llegar!a!tolerarse,!pero!los!2!siguientes!son!peligrosos.!
!

"! Hipoglucemia:!puede!suponer!peligro!vital.!
!

"! Hipotensión:!menos!frecuente!pero!serio.!

!
Usos#terapéuticos:#
#

•! Infecciones!por!P.!falciparum!severas!/!complicadas:!
!

"! Históricamente:!fue!el!tratamiento!de!elección!en!los!casos!graves.!

9!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!
!

"! Actualmente:! por! delante! de! la! quinina! vienen! las! artemisinas,! siendo! la! quinina! una!
alternativa!a!éstas.!Si!éstas!no!estan!disponibles!cuando!hay!una!enfermedad!severa!el!
uso!temprano!de!una!dosis!de!ataque!intravenosa!es!imperativa!y!puede!ser!vital.!
!

"! Se!utiliza!si!el!resto!no!están!disponibles.!

#
C)#Mefloquina:#
•! Más!actividad!que!la!cloroquina!
#

•! Se!instaura!cuando!hay!resistencias!a!la!cloroquina.!
!

•! Esquizonticida! sanguíneo! eficaz! frente! a! cepas! de! P.! falciparum! resistentes! a! otros!
fármacos.!
!
Usos#terapéuticos:#
#

•! Tratamiento!y!profilaxis!frente!a![Link]!resistentes!a!otros!fármacos.!
!
!
R.#A.#M.:#
#

•! Frecuentes:!alteraciones!gastrointestinales.!
!

•! Signos!y!síntomas!neuropsiquiátricos!(hasta!el!10%!de!los!tratados).!
!
!
Con! esto! hemos! visto! las! quinolinas,! que! son! un! pilar! del! tratamiento! antimalárico.! Pero!
recordemos!los!problemas!que!hay:!!
"! Con!la!cloroquina,!las!resistencias.!!
"! Con!la!quinina,!la!toxicidad.!
!
1.1.2.#Inhibidores#de#la#síntesis#de#ácido#fólico#(folatos):#
Cuando!inhibimos!la!síntesis!de!folatos!se!afecta!de!forma!significativa!la!síntesis!de!las!bases!
nitrogenadas!necesarias!para!generar!ácidos!nucleicos,!impedimos,!por!tanto,!la!replicación.!
!
A)#Pirimetamina:#
#

•! Inhibe!la!enzima!dihidrofólicoBreductasa!del!parásito!(escasa!afinidad!por!la!humana,!de!lo!
contrario!tendríamos!el!mismo!problema!que!el!parásito).!
!

•! Se!utiliza!asociada!a!sulfamidas/sulfonas!(antibióticos!que!inhiben!otra!etapa!de!la!síntesis!
de!tetrahidrofolatos).!Obtenemos:!
!
!

"! Acción!sinérgica.!
!

"! Inhibición!de!la!síntesis!de!ADN!en!el!parásito!evitando!su!reproducción.!

10!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

#
R.#A.#M:#
#

•! En!general!se!tolera!bien.!
•! Aunque! arriba! dijimos! que! afectaba! al! parásito,! en! algunas! ocasiones! afecta! a! las! células!
humanas!inhibiendo!la!síntesis!de!ácido!fólico,!con!lo!que!puede!afectar!la!hematopoyesis!
y! provocar! anomalias! hematológicas,! teniendo! así! anemia! megaloblástica.! Lo! que! nos!
llevará!a!la!suspensión!del!tratamiento!!y!administración!de!leucovorina!
!
#
Usos#terapéuticos:#
#

•! Alternativa! a! la! cloroquina! cuando! hay! resistencias:! Para! la! supresión! de! [Link]!
resistente!a!cloroquina.!
#
#
B)#Proguanil#(cloroguanida):#
#

•! Se!trata!de!otro!fármaco!inhibidor!de!la!sintesis!de!ácido!fólico.!
!

•! Útil!en!profilaxis.!
!

•! Tratamiento:!se!utiliza!junto!a!la!atovacuona,!a!la!cual!la!veremos!más!adelante.!

!
1.1.3.#ARTEMISINAS#Y#DERIVADOS:#
#

•! El!prototipo!viene!de!origen!natural,!está!presente!en!la!planta!Artemisia!annua.!
!

•! Tambien!están!los!derivados!semisintéticos,!como!son,!la!dihidroartemisinina,!artemeter!y!
artesunato.!
!
Mecanismo:#
#

•! No!está!del!todo!claro.!
!

•! Parece!que!forman!aductos!de!hemo!potencialmente!tóxicos!para!el!parásito.!
!

•! Generación! de! radicales! libres! que! alquilan! y! oxidan! biomoléculas! del! parásito!
(proteínas/lípidos).!
!

"! Tiene!una!acción!rápida!y!potente!frente!a!parásitos!multirresistentes.!Por!tanto,!son!
una!herramienta!muy!útil!para!el!tratamiento!contra!la!malaria.!
!
Usos#terapéuticos:#
#

•! Tratamiento!de!la!malaria!severa!por![Link]!resistentes(a(otros(fármacos.!!
!

•! Nunca!se!utiliza!solo,!siempre!combinado!con!otros!fármacos!para!aumentar!la!eficacia!y!
reducir!la!resistencia.!
!

•! No!son!útiles!como!quimioprofilaxis!debido!a!su!corta!vida!media.!!

11!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

Estas! son! las! recomendaciones! de! la! OMS! para! el! tratamiento! de! la! malaria! por! falciparum.!
Vemos! que! las! primeras! opciones! son! todas! combinaciones! que! contienen! artemisina! como!
parte!del!tratamiento.!
!

!
!
!
Vamos! a! ver! ahora! la! combinación! atovacuona! +! proguanil,! que! inhibía! la! síntesis! de! ácido!
tetrahidrofólico,!y!además!de!actuar!contra!los!parásitos!sanguíneos,!actúa!también!sobre!los!
parásitos!formados!en!el!hígado.!
#
1.2.#Segundo#grupo:#
1.2.1.#Atovacuona:#
# #

•! Análogo!de!la!ubiquinona!(presente(en(la(mitocondria(=(cadena(de(trasnporte).!
!

•! Inhibe!la!cadena!de!transporte!electrónico!mitocondrial.!
!

La! secuencia! es:! inhibe! la! regeneración! de! ubiquinona! #! inhibe! la! dihidrooroato!
deshidrogenasa! #! inhibe! la! síntesis! de! pirimidinas.! De! esta! forma,! vamos! a! estar!
afectando!la!síntesis!de!ADN.!
!

•! Acción!potenciada!por!proguanil,!que!inhibía!la!dihidrofólicoZreductasa!y!en!consecuencia,!
la!formación!de!bases!nitrogenadas,!por!tanto,!tenemos!una!sinergia!de!acción.!

#
R.#A.#M:#
#

•! Dolor! abdominal,! náuseas,! vómitos,! diarrea,! cefalea,! erupción! cutánea:! No! parecen! ser!
muy!importantes,!pero!en!ocasiones!pueden!obligar!a!suspender!el!tratamineto.!
!
!

12!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

Usos#terapéuticos:#
#

•! Combinada!con!proguanil!para!evitar!resistencias.!
!

•! Quimioprofilaxis!de!la!malaria.!
!

•! Tratamineto!de!la!malaria!por!P.!falciparum!no!complicada,!no!muy!graves.!
!

1.3.#Tercer#grupo:#
1.3.1.#Primaquina:#
#

•! Fármaco!importante!porque!es!el!único#capaz#de#actuar#sobre#los#hipnozoitos,!las!células!
silentes!del!parásito!que!quedan!acantonadas!en!el!hígado.!
!

•! No!sabemos!muy!bien!como!actúa,!sí!que!provoca!daño!oxidativo.!
!

•! Destruye!P.!vivax!y!P.!ovale!en!sus!fases!hepáticas,!tanto!la!primaria!como!la!latente:!único#
fármaco#que#puede#inducir#curación#radical.#
#

•! También! actúa! sobre! los! gametos! (gametocida),! importante,! porque! al! actuar! sobre! los!
gametos! está! impidiendo! la! transmisión! de! la! enfermedad! en! las! cuatro! especies! de!
plasmodio.!!
!
•! Sobre!la!fase!eritrocítica!no!tiene!casi!efecto,!por!lo!que!nunca!se!utiliza!sola,!sino!que!es!
parte!del!régimen!cuando!queremos!inducir!la!cura!radical,!pero!tenemos!que!añadir!otro!
fármaco!que!sea!efectivo!sobre!las!formas!eritrocíticas.!
!

•! Reduce!el!reservorio!humano!del!paludismo.!
!

•! No!afecta!a!esporozoitos!y!tiene!un!efecto!moderado!sobre!la!fase!eritrocítica.!
!

•! Se!usa!normalmente!asociado!a!cloroquina.!
#
Farmacocinética:#
#

•! Buena!absorción!oral.!
!
R.#A.#M.:#
#

•! Buena!tolerancia.!
!

•! A#dosis#elevadas!genera!metahemoglobinemia!con!cianosis!por!su!acción!oxidante.!
!

•! Una!consideración!muy!importante!a!la!hora!de!administrar!este!fármaco!es!que!provoca!
hemólisis! en! pacientes! con! déficit! de! GZ6PD! en! eritrocitos! (enfermedad! ligada! al!
cromosoma! X,! se! da! en! el! 15%! de! varones! de! color),! por! lo! que! hay! que! realizar! control!
previo.!

13!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

!
#
Usos#terapéuticos:#
#

•! Impedir!recaídas!por!P.!vivax!y!P.!ovale.!
!

•! Prevención!tras!abandonar!regiones!en!las!que!estos!parásitos!son!endémicos.!
(
Aquí(tenemos(un(resumen(para(que(nos(hagamos(una(idea(de(cómo(se(previene(y(se(trata(la(
malaria.!Todo!va!en!función!de!la!cloroquina,!es!decir,!si!la!cloroquina!es!útil!es!la!que!se!va!a!
utilizar,! pero! si! vamos! a! zonas! donde! hay! cepas! resistentes,! pues! vamos! cambiando! a! otras!
alternativas.! Y! siempre! que! vamos! a! zonas! donde! las! especies! con! vivax! u! ovale,! añadimos!
primaquina.!!
!

!
!
!
!

14!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

!
Y! este! cuadro! haría! referencia! al! tratamiento,! de! nuevo! empezamos! con! la! cloroquina,! si! en!
principio! el! parásito! es! sensible! se! utiliza! cloroquina,! si! hay! vivax! u! ovale! vamos! a! añadir!
primaquina,! y! para! las! situaciones! más! complicadas! tenemos! las! alternativas! como! las!
artemisinas!o!quininas.!!
!

!!!!!!!!!!!!!! !
#
2.#Antisépticos:#
#

Cuando! hablamos! de! antisépticos! hablamos! de! un! producto! que! queremos! utilizar! con! la!
finalidad! de! evitar! la! infección.! Se! trata! de! productos! que,! aplicados! sobre! nuestros! tejidos!
impiden!la!infección,!o!la!reducción!del!número!de!microorganismos!que!pueden!infectar.!
Tenemos!varias!denominaciones!para!otros!procesos!que!están!más!centrados!no!en!nuestros!
tejidos! sino! en! superficies! inanimadas.! Todos! los! utensilios! con! los! que! podemos! entrar! en!
contacto!dentro!del!ámbito!médico.!!
!
Dependiendo# del# grado# de# exigencia# de# la# eliminación# de# los# microorganismos# podemos#
hablar#de:#
!
•! Descontaminación:! destrucción! o! reducción! marcada! del! número! o! actividad! de!
microorganismos!en!una!superficie!inanimada.!
!
•! Sanitización:! reducción! de! los! microorganismos! hasta! un! nivel! que! consideremos!
aceptable!para!lo!que!vayamos!a!hacer!con!esos!instrumentos.!
!
•! Desinfección:! tratamiento! físico! o! químico! para! la! destrucción! de! la! mayor! parte! de! los!
microorganismos!en!superficies!inanimadas.!No!esporas.!
!
•! Esterilización:! proceso! más! exigente! que! asume! la! destrucción! de! todas! las! formas! de!
microorganismos!presentes!en!un!utensilio.!Incluye!esporas.!

15!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

!
! !
Tenemos! muchos! antisépticos! y! desinfectantes! distintos,! aquí! tenemos! la! sensibilidad! de! los!
microorganismos!a!cada!uno!de!ellos.!
!
!

16!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

#
#
2.1.#Alcoholes:#etanol,#isopropanol:#
#

•! Se!debe!de!utilizar!en!concentraciones!del!60!–!90%!(no!absoluto).!
!

•! El!mecanismo!de!acción!consiste!en!la!desnaturalización#de#proteínas.!
!

•! Puede! afectar! a! bastantes! microorganismos,! pero! no! a! todos,! hay! algunos! resistentes! y!
otros!donde!la!efectividad!es!variable.!
!

•! Rápidamente!activos.!
!

•! Destruyen!bacterias!vegetativas,!mycobacterium!tuberculosis!y!algunos!hongos.!
!

•! Inactivan!virus!lipófilos.!
•! Aunque!tienen!un!amplio!espectro!no!son!útiles!como!esterilizantes!porque:!
!

"! No! penetran! el! material! orgánico! que! contiene! proteína.! Cuando! el! alcohol! entra! en!
contacto! con! algo! que! tiene! proteínas! (como! son! los! restos! de! tejidos),! las!
desnaturaliza! y! las! precipita,! formando! como! un! coágulo! con! las! proteínas!
desnaturalizadas,! por! debajo! del! cual,! ya! no! actúa.! Su! acción! queda! relegada! a!
superficie,!y!puede!suceder!que!por!debajo!de!esa!capa!que!ha!formado!por!reacción!
con!las!proteínas,!se!favorezca!el!crecimiento!bacteriano.!
!

"! No!son!esporicidas.!
!

"! No!aseguran!la!inactivación!de!virus!hidrófilos.!
!
•! Carecen! de! acción! residual! porque! se! evaporan! por! completo:! su! acción! se! limita!
solamente!al!tiempo!que!está!en!contacto.!
!

•! Resecan!la!piel.!
!

•! Son!inflamables.!
!

•! No!se!deben!aplicar!a!heridas!porque:!

17!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!
!

"! Provocan!fuerte!irritación!y!causan!dolor.!
!

"! Precipitan!las!proteínas,!forman!coágulos!que!favorecen!el!crecimiento!bacteriano.!
!
•! Se!utilizan!como!profilácticos:!antes!de!inyección!o!antes!de!cirugía!menor.!!
!
La! acción! germicida! eficaz! (90%! bacterias)! requiere! mantener! el! contacto! del! alcohol! con! la!
piel!durante!2!minutos!(cosa!que!pocas!veces!se!hace).!
!

#
2.2.#Compuestos#de#peróxido:#peróxido!de!hidrógeno,!ácido!paracético:!
#

•! Gran!actividad!microbicida!y!un!amplio!espectro!contra!bacterias,!esporas,!virus!y!hongos!
(ácido!paracético!>!peróxido!de!hidrógeno).!
!
Peróxido#de#hidrógeno#(H2O2):#
#

•! Su!acción!se!debe!principalmente!al!radical!hidroxilo!libre!(HOs).!
!

•! Desinfectante! muy! eficaz! sobre! objetos! inanimados! o! materiales! con! escaso! contenido!
orgánico.!
!

•! Acción!antiséptica!escasa!sobre!las!heridas:!cuando!tenemos!una!herida!y!ponemos!agua!
oxigenada!(H2O2)!se!liberan!unas!burbujas!que!provienen!de!la!degradación!del!peróxido!
de!hidrogeno!por!parte!de!las!enzimas!catalasa!o!peroxidasa,!que!lo!transforman!en!agua!y!
oxígeno.!!
Entonces,!la!acción!bactericida!en!ese!ámbito!es!escasa!porque!se!elimina!rápidamente.!Lo!
que! se! valora! del! peróxido! de! hidrogeno! es! que! ese! burbujeo! puede! ayudar! a! limpiar! la!
herida,! removiendo! los! residuos! que! puedan! haber! llegado! a! quedar! acantonados! y! que!
estén!impidiendo!la!cicatrización.!
!

!
#
18!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

2.3.#Soluciones#de#yodo:#
#

Tenemos!varios!grupos:!
!

•!Solución#de#yodo:!2%!de!yodo!(I2)!+!2.4!%!de!yoduro!sódico!(INa)!
!

•!Solución#de#Lugol:!5%!de!yodo!(I2)!+!10!%!de!yoduro!potásico!(IK)!
!

•!Tintura#yodada:!2%!de!yodo!(I2)!+!2.4!%!de!yoduro!sódico!(INa)!en!alcohol!al44Z50%!
!

•! Actividad!germicida!poderosa.!
!

•! Amplio! espectro:! ataca! bacterias! Gram(+)! y! Gram(Z),! esporas,! hongos,! virus,! quistes! y!
protozoos.!
!

•! Problema:!soluciones!algo!tóxicas!e!irritantes#en!aplicación!tópica.!
!

•! Reacciones#de#hipersensibilidad.#
#

•! Inconveniente#práctico:#mancha#mucho.#

#
#
Las#soluciones#de#yodo#se#han#sustituido#en#muchos#casos#por#la:#
#
2.4.#Povidona#yodada#(BETADINE):#
#

•! Mantiene!el!espectro!de!acción.!!
!

•! Yodóforo:!complejo!de!yodo!con!la!plivinilpirrolidona.!
!

•! El!yodo!se!incorpora!en!un!polímero!del!cual!se!va!liberando!de!a!poco:!
!

!
!

19!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

•! Destruye! bacterias,! micobacterias,! hongos! y! virus! lipófilos.! Esporicidas! en! exposición!

prolongada.!
!

•! Puede!utilizarse!como!antiséptico!y!como!desinfectante!a!mayor!concentración.!
!

•! La!actividad!antiséptica!cesa!cuando!el!producto!se!seca,!es!efectivo!mientras!es!líquido.!
!

•! Es!menos!irritante.!
!

•! Da!menos!problemas!de!hipersensibilidad.!
!

•! Mancha!menos.!
!

•! Es!efectivo!mientras!esté!líquido,!una!vez!se!seca!deja!de!actuar:!no!tiene!acción!residual.!
!
2.5.#Clorhexidina:#
#

•!Acción!rápida!y!duradera.#
#

•! Se! adsorbe! intensamente! a! las! membranas! bactrianas,! modificando! la! permeabilidad!

produciendo!filtración!de!moléculas!pequeñas!y!precipitación!de!proteínas!citoplásmicas.!
!

•!Toxicidad!mínima:!
"! Dermatitis!de!contacto!e!fotosensibilidad!tras!uso!diario.!

"! Puede!teñir!los!dientes!con!el!uso!regular!en!enjuagues.!
!
!
Utilizado#a#diferentes#concentraciones#se#utiliza#para#procedimientos#distintos:#
!

!
!
También!forma!parte!de!preparados!de!acción!local!sobre!la!mucosa!de!la!cavidad!oral,!tanto!
en!sprays,!pastillas!de!disolución…!
!

20!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

2.6.#Compuestos#metálicos:##
#
2.6.1.#Derivados#de#MERCURIO:#
#
Merbromina,#timerosal:#
#

•! Fueron!muy!utilizados!en!el!pasado!pero!realmente!no!son!muy!recomendables!porque!su!
acción!bacteriostática!es!muy!débil.!
!

•! Absorción!masiva!#!intoxicación!mercúrica!
!
2.6.2.#Derivados#de#PLATA:#
#

Reaccionan!con!grupos!–SH!y!desnaturalizan!proteínas!
!
Nitrato#de#plata:#
#

•! Se!utiliza!muy!poco!como!antiséptico.!
!

•! Acción!germicida.!
!

•! Prevención#oftalmitis#gonocócica#en#recién#nacidos:!reemplazado!por!antibióticos.!
!

•! Concentraciones!mayores:!acción!cáustica:!se!usa!para!quitar!verrugas.!
!
Sulfadiazina#argéntica:#
#

•! Acción!de!la!sulfamida!unida!a!la!de!la!plata.!
!

•! Eficaz! frente! a! gran! variedad! de! bacterias! G+! y! GZ! (incluida! pseudomonas),! y! frente! a!
Cándida.!
!

•! De!elección!en!el!tratamiento!de!quemados#y#grandes!injertos!para!impedir!su!infección!
en!pacientes!con!alto!riesgo.!
!
Aldehídos:#Formaldehído,#Glutaraldehído:#
#

•! El! grupo! aldehído! se! combina! con! grupos! amino! para! formar! azometinas! y! otros! enlaces!
que,!a!la!larga!incapacitan!la!vida!celular.!
!

•! Son! muy! eficaces! para! matar! microorganismos,! pero! no! lo! podemos! usar! como!
antisépticos!porque!se!utilizan!a!dosis!que!son!tóxicas!para!nuestro!organismo.!
!
!
A#altas#concentraciones#llegan#a#precipitar#las#proteínas:#
!

"! Acción!lenta.!
!

"! Requiere!concentraciones!altas!#!!irritantes!para!tejido!corporales.!
!

"! Amplio#espectro#antiinfeccioso,#que#incluye#virus#y#esporas.#
#

"! Glutaraldehído!más!activo.!
!

21!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

"! Útiles! para! la! desinfección# o# esterilización# de# los# instrumentos# (endoscopios,!
equipos!de!asistencia!respiratoria,!hemodializadores!...)!que!no!pueden!soportar!la!
exposición!a!altas!temperaturas.#

Agentes#que#antes#se#usaban#más:#

2.7.#Fenoles:#
#

•! FENOL:!ya!no!se!usa!(corrosivo!en!tejidos,!tóxico/carcinogénico!tras!absorción).!
!

•! OTROS!(oZfenilfenol,!o!ZbencilZ!p!Zclorofenol):!descontaminación!de!superficies#resistentes#
en!hospitales!y!laboratorios.!
!
2.8.# Compuestos# de# amonio# cuaternario:# Benzalconio,# Ceteilpiridinio,#
Cetrimonio…:#
#

Detergentes! catiónicos:! sanitización! de! superficies# no# críticas# (suelos,! floors,! bancos! de!
laboratorio,!etc).!
!

!
!

22!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!–!Tema!17!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!
!
!
!

23!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

!
17!(II)! Farmacología!antiinfecciosa!(II):!
ANTIVÍRICOS!
Profesora:!Dra.! Carla!Palacios!
20G11G14! Farmacología!
Barrachina! Castelló!
!
Índice:!
!

1.! Antivíricos!
!
1.1.!Fármacos!con!actividad!frente!al!virus!influenza!
!
A.! Fármacos! con! actividad! frente! al! virus! influenza! A! y! B:! inhibidores! de! la!
neuraminidasa!!
B.! Fármacos! con! actividad! frente! al! virus! influenza! tipo! A:! Bloqueantes! del! canal!
M2!
!
1.2.!Fármacos!con!actividad!frente!al!virus!de!la!hepatitis!B!y!C.!
!
1.3.!Antivirales!análogos!de!nucleósidos.!
!
A.! Actividad!frente!al!VHS!:!Aciclovir,!Valaciclovir!y!Famciclovir.!
B.! !Actividad!frente!al!CMV!en!trasplantes!de!órganos:!Ganciclovir,!valganciclovir,!
cidofovir.!
!
1.4.!Fármacos!antirretrovirales!
!
A.! Inhibidores!de!la!transcriptasa!inversa!análogos!de!nucleósidos!(ITIAN)!
B.! !Inhibidores!de!la!transcriptasa!inversa!no!nucleósidos!(ITINN)!
C.! Inhibidores!de!la!Proteasa!
D.! Terapia!antirretroviral!

!
En! este! tema! vamos! a! ver! agentes! farmacológicos! que! van! a! tener! interés! terapéutico! para!
tratar!infecciones!virales.!
!
1.!Antivíricos:!(resume!un!poco!hasta!1.1)!
!
Los!virus!son!los!agentes!infecciosos!más!pequeños,!capaces!de!invadir!células!humanas!y!de!
otras!especies!e!inducir!patologías.!!
Tienen! la! particularidad! de! que! no! son! capaces! de! reproducirse! por! sí! solos,! necesitan! de! la!
maquinaria! de! la! célula! hospedadora! que! invaden,! para! generar! proteínas! y! ácidos! nucleicos!
necesarios!para!su!replicación.!

1!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

La!estructura!básica!de!un!virus!es:!!

•! un!fragmento!de!ácido!nucleico!(que!puede!ser!DNA!o!RNA)!
•! !envuelto!en!una!capa!de!proteínas:!la!cápside.!!
!
En!algunas!ocasiones,!este!conjunto!de!ácido!nucleico!y!cápside,!está!a!su!vez!envuelto!en!una!
cubierta! de! glicoproteínas! que! generalmente! proceden! de! la! membrana! celular! de! la! célula!
que!han!invadido.!
!
¿Qué!ocurre!con!estos!pequeños!agentes?!
!
Como! hemos! dicho,! necesitan! de! la! maquinaria! celular! para! su! replicación.! Pero! ¿Cómo!
acceden! al! interior! de! la! célula?! Normalmente! lo! hacen! porque! van! a! tener! capacidad! de!
unirse!a!receptores!de!membrana!de!muchas!células.!
!
Por! ejemplo:! El! virus! del! SIDA! (VIH)! tiene! capacidad! de! interaccionar! con! el! receptor! CD4!
presente! en! células! leucocitarias,! fundamentalmente! en! linfocitos.! Esta! unión! del! virus! VIH! a!
este!receptor!permite!la!entrada!del!virus!al!interior!de!la!célula.!!
Rápidamente! tras! el! acceso! al! citoplasma,! el! virus! va! a! perder! las! cápsides! proteica! y!
glicoproteica! (las! membranas! que! envolvían! el! ácido! nucleico)! con! lo! que! el! fragmento! de!
ácido!nucleico!va!a!quedar!en!disposición!de!acceder!e!integrarse!en!el!material!genético!de!la!
célula! en! la! que! se! encuentra! y! utilizar! la! maquinaria! de! esta! célula! para! formar! proteínas! y!
ácidos!nucleicos!virales.!!

!
Esto!ocurre!en!general.!¿Qué!ocurre!en!particular!con!el!virus!del!SIDA?!!
Dice!la!profesora!que!es!un!virus!que!le!interesa!mucho.!

El! VIH! es! un! virus! RNA! que! cuando! accede! al! interior! de! la! célula! va! a! desprenderse! de! las!
membranas!proteicas,!y!gracias!a!la!acción!de!una!enzima!viral:!la!transcriptasa!reversa,!copiar!
el!RNA!viral!en!DNA.!Es!decir,!esta!enzima!lo!que!hace!es!pasar!el!RNA!del!virus!del!SIDA!a!una!
copia!de!DNA.!!
Este! DNA! se! integra! en! el! DNA! del! hospedador! y! de! este! modo,! empieza! la! síntesis! y!
replicación!de!proteínas!y!ácidos!nucleicos!que!dará!lugar!a!la!formación!de!nuevos!viriones.!
Con!este!virus,!además!se!generan!cadenas!polipeptídicas!que!requieren!de!la!acción!de!una!
enzima! nueva,! una! proteasa,! que! escinda! dichas! cadenas! de! polipéptidos! en! proteínas! de!
menor!tamaño!molecular!que!sean!estructural!o!funcionalmente!importantes!para!la!síntesis!
del!nuevo!virus.!
!
Tanto! la! transcriptasa! reversa! que! actúa! generando! copia! de! DNA! a! partir! del! RNA! como! la!
proteasa! que! actúa! escindiendo! la! cadena! de! polipéptidos! y! permitiendo! la! síntesis! de!
proteínas! funcionalmente! importantes! para! el! virus,! son! ambas! enzimas! del! virus! (están!
dentro!de!él).!
!

2!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

¿Qué!importancia!tiene?!!

El!tratamiento!antivírico!es!especialmente!complejo.!Esto!es!así!porque!normalmente!los!virus!
están! en! el! interior! de! la! célula,! lo! que! significa! que! vamos! a! actuar! farmacológicamente!
modificando!alguna!estructura!del!virus!para!impedir!su!replicación!sin!modificar!o!intentando!
modificar!lo!menos!posible!la!función!y!estructura!de!la!célula!que!lo!contiene,!lo!cual!es!más!
complejo.!
En! la! medida! en! que! los! virus! contengan! dianas,! moléculas! o! proteínas! específicas! virales,!
farmacológicamente!podremos!intentar!actuar!sobre!ellas.!!
Si!las!moléculas!diana!de!los!fármacos!las!contiene!tanto!el!virus!como!la!célula!hospedadora!
vamos!a!poder!ejercer!una!acción!antivírica!pero!probablemente!también!actuemos!sobre!la!
célula,!de!modo!que!los!efectos!tóxicos!van!a!ser!muy!importantes.!!
En!la!medida!que!podamos!establecer!dianas!específicas!que!no!estén!presentes!en!la!célula,!
la!acción!va!a!ser!más!selectiva!frente!al!virus.!
En! el! caso! del! virus! del! SIDA,! el! gran! avance! y! el! hecho! de! que! esta! patología! hoy! en! día! se!
considere!crónica!y!no!mortal!(como!se!consideraba!hace!unos!10!años),!obedece!al!hecho!que!
se!han!podido!generar!compuestos!que!actúan!de!forma!específica!a!2!niveles!de!gran!eficacia!
antivírica.! Estas! dos! proteínas! de! origen! viral! tienen! la! gran! particularidad! de! ser! las! dianas!
terapéuticas!de!dichos!compuestos:!

•! Transcriptasa!reversa!!
•! Proteasa!

3!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

!
Hasta!ahora!tenemos!claro!que:!!
•! Cualquiera! que! sea! el! virus,! interacciona! con! la! célula! hospedadora! a! través! de!
receptores!específicos,!y!dicha!interacción!permite!la!entrada!del!virus!en!el!interior!de!
la!célula.!
•! El!ácido!nucleico!se!integra!en!el!ADN!nuclear.!
•! El!virus!utiliza!maquinaria!de!la!célula!hospedadora!para!replicarse.!
!
!
En!función!del!tipo!de!virus,!el!tipo!de!receptor!con!el!que!interactúa!es!distinto.!Por!ejemplo:!
!

•! CD4!es!una!glicoproteína!presente!en!linfocitos,!es!el!lugar!en!el!que!el!virus!del!SIDA!va!a!
interaccionar!fundamentalmente.!
!

•! El!virus!de!la!rabia!interacciona!con!receptores!de!acetilcolina!presentes!en!musculatura!
esquelética.!
!

•! El!virus!de!la!leucemia!con!receptores!de!interleucina!2.!
!

!(No!esta!en!power)!
!
Vamos!a!ver!ahora!aquellos!virus!que!se!consideran!patógenos!para!el!ser!humano.!
Hay!diferentes!clasificaciones!(la!más!común:!Virus!DNA!J!Virus!RNA)!

En! color! naranja! (supongo! que! en! blanco! y! negro! será! el! color! más! oscurito)! se! representan!
aquellos!virus!que!causan!patología!en!el!ser!humano!y!que!tienen!!una!terapia!más!o!menos!
eficaz:!

4!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
! Terapia!antiviral!disponible
!
SI!QUE!ESTA!EN!EL!POWER!
! !
1.1.!Fármacos!con!actividad!frente!al!virus!influenza!(causante!de!la!gripe).!
!
Dentro!de!esta!clasificación!tenemos!dos!grupos:!!
!
A)!Inhibidores!de!la!neuraminidasa.!!
B)!Bloqueantes!de!un!canal!(M2)!de!membrana!del!virus!
!
A.! Fármacos! con! actividad! frente! al! virus! influenza! A! y! B:! inhibidores! de! la!
neuraminidasa:!
!
Este! virus! se! caracteriza! fundamentalmente! porque! en! su! membrana! exterior! presenta! una!
enzima!que!es!una!neuraminidasa!que!va!a!tener!facilidad!de!situarse!en!el!ácido!siálico!de!las!
células!del!hospedador.!!
Hay! un! grupo! de! fármacos! que! inhibe! la! actividad! de! esta! enzima! (neuraminidasa),! lo! que!
resulta!en!el!agrupamiento!de!viriones!entre!sí!y!con!la!célula!hospedadora!que!los!contiene.!

Es! decir,! cuando! ese! virus! ha! sido! replicado! muchas! veces! y! ha! de! salir! de! la! célula! que! lo!
contiene,!al!inhibir!esta!enzima,!todos!los!viriones!van!a!quedar!pegados!entre!ellos,!incluso!a!
la! célula! hospedadora,! con! lo! que! se! está! bloqueando! la! liberación! de! viriones! (que! son! la!
forma!infectiva!del!virus)!al!exterior!celular.!
En! definitiva,! al! inhibir! la! actividad! de! la! neuraminidasa,! estamos! haciendo! que! los! viriones!
tengan!dificultad!en!salir!de!la!célula!que!los!ha!generado,!de!forma!que!quedarán!agrupados!o!
apelotonados! en! la! membrana! de! la! célula,! y! por! tanto! no! podrán! ser! liberados! e! infectar!
nuevas!células.!!
!
!
!

5!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Estos!fármacos!son:!

•! Zanamivir:!vía!inhalatoria,!porque!vía!oral!no!presenta!buena!biodisponibilidad.!
•! Oseltamivir:!Biodisponibilidad!vía!oral!80%.!Es!el!famoso!Tamiflú.!!
Pronta!administración!clave!ya!que!máximo!de!replicación!24+72h!desde!inicio!de!enf.!
!
Para!ejercer!su!eficacia!antiviral!se!han!de!utilizar!en!fases!o!estadíos!precoces!de!la!infección!
para!evitar!que!tenga!lugar!la!replicación.!Si!el!virus!ya!se!ha!replicado!y!ha!salido!de!la!célula,!
el!fármaco!no!nos!servirá!de!nada.!!
Si!se!empieza!a!tratar!al!paciente,!el!tratamiento!asegura!la!eficacia!durante!muchas!semanas.!
Se! ha! de! tratar! de! 5! a! 7! semanas.! ! Pero! su! uso! no! es! tan! sencillo,! porque! no! es! tan! fácil!
diagnosticar!una!infección!viral.!!
Son!pocas!las!situaciones!en!las!que!el!médico!vaya!a!prescribir!estos!fármacos,!porque!cuando!
realmente!los!síntomas!están!claros!y!el!médico!puede!sospechar!que!es!el!virus!de!la!gripe,!ya!
es!demasiado!tarde,!tanto!por!el!mecanismo!de!acción!de!los!fármacos!como!por!el!mecanismo!
de!replicación!del!virus.!!

Se!han!sugerido!como!profilaxis!para!pandemias!del!virus!de!la!gripe.!
!

B.! Fármacos!con!actividad!frente!al!virus!influenza!tipo!A:!Bloqueantes!del!canal!M2!
Este! virus,! además,! contiene! en! sus! membranas! un! canal! denominado! M2,! que! permite! la!
entrada! de! protones.! Es! decir,! cuando! el! virus! entra! a! la! célula! para! invadirla,! este! canal! se!
abre!y!entonces!permite!la!entrada!de!protones!que!facilitan!la!liberación!de!las!membranas!
glicoproteicas!del!virus.!
Si!inhibimos!este!canal,!el!proceso!de!pérdida!de!estas!membranas!virales!para!integrarse!en!el!
ADN!se!bloquea!(Esta!es!la!acción!que!establecen!este!grupo!de!fármacos).!
Presentan!actividad!frente!al!virus!influenza!tipo!A!(no!frente!al!tipo!B)!son:!

•! Amantadina.!
•! Rimantidina.!
Si!se!empieza!a!tratar!al!paciente!en!fases!iniciales,!el!tratamiento!asegura!la!eficacia!durante!
muchas!semanas!(5+7!semanas).!
!
!
! Zanamivir!(via!inhalatoria)! Virus!influenza
Oseltamivir!BD!oral!80%!
! "
!
!
!
!
!
!
Amantadina! "
Rimantadina! 6!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Farmacocinética:!
•! Buena!BD!vía!oral!y!en!aerosol.!
!

•! Estos!fármacos!se!eliminan!vía!renal!sin!metabolismo,!sobre!todo!la!Amantadina.!
!

•! En!el!caso!de!la!Rimantadina!hay!que!ajustar!la!dosis!en!mayores!y!en!insuficiencia!renal!y!
hepática.!
!
RAM:!
!

Cuando!se!utilizan!en!terapias!prolongadas:!
!

•! Neurológicas.!
!

•! Gastrointestinales.!
!

•! Teratogénicas:! se! ha! visto! en! estudios! animales,! así! que! hay! que! evitar! el! fármaco! en!
mujeres!embarazadas.!
!
!
1.2.!Fármacos!con!actividad!frente!al!virus!de!la!hepatitis!B!y!C:!Interferones:!
!
Los!interferones!son!citocinas!generadas!por!células!infectadas,!generalmente!leucocitarias.!!
!
Cuando!estas!células!son!invadidas!por!el!virus:!la!célula!recibe!al!virus!y!va!a!sintetizar!estos!
interferones,!que!serán!moléculas!capaces!de!actuar!sobre!otras!células!vecinas!poniendo!en!
marcha!la!transcripción!de!proteínas!antivirales.!
!
Esquema:) virus) !) célula) !) interferones) !) células) vecinas) !) ↑transcripción) proteínas)
antivirales.)
!

!
!

7!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Presentan!actividad:!

•! Antivírica.!
•! Inmunomoduladora.!
•! Antiproliferativa:!tanto!de!virus!como!de!células!del!hospedador.!!!

Son!agentes!tóxicos,!pero!que!se!han!mostrado!eficaces!frente!al!tratamiento!de!la!hepatitis.!

!
Farmacocinética:!
!
•! Necesariamente! administración! vía! parenteral! (intramuscular! o! subcutánea),! ya! que! no!
se!absorbe!vía!oral.!
!

•! Semivida!media!de!eliminación!muy!corta,!lo!que!hace!que!sus!efectos!sean!muy!rápidos!y!
poco!duraderos.!
!

•! Debido!a!su!semivida!corta!se!han!combinado!con!grupos!polietilenglicol!(PEG),!lo!que!se!
conoce!como!interferones!pegilados.!!El!objetivo!es!aumentar!la!semivida!de!eliminación,!
lo!cual!va!a!resultar!más!cómodo!para!el!paciente.!
!
El!tratamiento!para!la!hepatitis!C!crónica!se!administra:!

!Interferón!pegilado!+!ribavirina!(análogo!de!la!guanosina,!explicado!más!adelante).!!
!
!
RAM:!
!

Son!importantes!,!dependen!de!la!dosis:!
!

•! Síndrome!gripal.!
!

•! Alteraciones!neurológicas.!
!

•! Fatiga!y!caída!de!cabello.!
!

•! Rash!cutáneo!(exantema,!erupción!cutánea).!
!
Plan! estrategia! para! abrdaje! de! Hep! C.! Se! usan! farmacos! terminados! en! Gprevir,! Gbuvir! y! G
asvir!(1,!2!o!3)!conjunto!o!no!con!interferón.!
!
1.3.!Antivirales!análogos!de!nucleósidos:!(resume!hasta!siguiente!punto)!
Hay!una!serie!de!fármacos!análogos!químicos!de!nucleósidos!que!presentan!eficacia!antivírica.!!
Dentro! de! estos! análogos! encontramos! la! ribavirina! (análogo! de! la! guanosina),! que! como!
hemos!dicho,!en!combinación!con!interferones!se!utiliza!para!el!virus!de!la!hepatitis!C.!
También! encontramos! fármacos! como! el! Aciclovir! o! Ganciclovir,! que! son! análogos! de!
guanosina! y! desoxiguanina! respectivamente,! y! que! han! mostrado! eficacia! para! el! virus! del!
herpes!simple!(VHS)!o!para!el!citomegalovirus!(CMV).!(Este!es!el!que!me!pongo!yo!cuando!me!

8!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

transformo!en!un!herpes!labial!pegado!a!una!persona,!pero!vamos,!que!mucho!mucho!no!hace,!
también!es!porque!me!lo!pongo!cuando!ya!se!han!liberado!los!viriones!entonces!no!hay!nada!
que!hacer.!Nunca!te!acostarás!sin!saber!una!cosa!más…)!
!

Por! último,! encontramos! una! serie! de! análogos! estructurales! de! las! bases! timidina,!
desoxiadenosina,! citosina,! timidina! y! guanosina:! Didanosina,! Zalcitabina,! Lamivudina,!
Estavudina,!Abacavir,!que!son!agentes!de!eficacia!farmacológica!mostrada!para!tratar!el!virus!
del!SIDA.!
!

Esta! diapositiva! contempla! todos! aquellos! fármacos! con! eficacia! antivírica! cuya! estructura!
química!es!un!análogo!de!algún!nucleósido:!
!

!
!
Todos! los! fármacos! de! esta! tabla! presentan! como! acción! su! capacidad! de! inhibir! la! ADN!
polimerasa!viral.!
Acceden!al!interior!de!las!células!por!difusión!pasiva!y!van!a!sufrir!fosforilación.!!
!
A.! Actividad!frente!al!VHS:!Aciclovir,!Valaciclovir!y!Famciclovir:!
!
Mecanismo!de!acción:!
Son!fármacos!análogos!de!nucleósidos,!a!los!cuales!se!les!conoce!como!inhibidores!de!la!ADN!
polimerasa.!!
Acceden!al!interior!de!las!células!por!difusión!pasiva!y!van!a!sufrir!fosforilación.!!

9!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Una!vez!fosforilados:!

•! Compiten!con!la!guanosina!por!incorporarse!al!ADN!vírico:!su!analogía!estructural!con!los!
nucleósidos!hace!que!se!puedan!incorporar!al!ADN!del!virus.!
•! Una!vez!en!ese!lugar,!Inhiben!la!ADN!polimerasa.!
•! De!modo!que!van!a!actuar!como!finalizadores!de!la!cadena,!bloqueando!la!replicación!de!
los!ácidos!nucleicos.!
!
Esquema:)Fármaco)!)difusión)pasiva)!)Célula)!)Fosforilación)!)Incorporación)al)DNA)
vírico) !) inhibición) DNA) polimerasa) !) bloqueo) replicación) ácidos) nucleicos) =)
finalizadores)de)la)cadena.)
!
Farmacocinética:!
!

•! Aciclovir! presenta! una! baja! biodisponibilidad! vía! oral,! que! se! ha! mejorado! con! el!
valaciclovir.!!
!

•! Administrados!en!forma!tópica!presentan!escaso!valor!en!el!tratamiento!del!herpes!labial!
y!genital;!en!cambio!vía!oral!sí!que!estarían!indicados.!Si!no!sirve!el!primero!se!usa!el!oral.!
!

•! Vía!oral!también!para!el!tratamiento!de!la!varicela.!
!

•! Vía!intravenosa!para!el!tratamiento!de!la!encefalitis!herpética.!
!
RAM:!
Su! toxicidad! depende! fundamentalmente! de! la! vía! de! administración:! la! vía! tópica! va! a!
asociarse!a!mucha!menor!toxicidad!que!la!vía!intravenosa.!
Toxicidad!vía!tópica!<!toxicidad!vía!intravenosa!
Son!fármacos!que!cuando!se!administran!vía!oral!presentan!buena!tolerancia,!pero!cuando!se!
administran!vía!i.v.!pueden!causar:!

•! Neurotoxicidad.!!
•! Nefrotoxicidad.!!
!
B.! Actividad! frente! al! CMV! en! trasplantes! de! órganos:! Ganciclovir,!
valganciclovir,!cidofovir:!
!
•! También!son!fármacos!análogos!de!nucleósidos!inhibidores!de!la!ADN!polimerasa.!
•! Tienen!el!mismo!mecanismo!de!acción!que!los!anteriores.!
•! Normalmente!se!van!a!utilizar!para!evitar!la!infección!por!este!virus!(citomegalovirus)!
en!trasplantes!de!órganos.!!!
!

10!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Farmacocinética:!
!

•! Ganciclovir!baja!biodisponibilidad!oral,!que!se!mejora!con!el!Valgancicovir.!
!
RAM:!!
!

•! Depresión!medular,!reversible!en!la!medida!que!el!tratamiento!se!retire.!
!
En!todos!los!casos!hablamos!de!fármacos!análogos!de!nucleósidos,!por!tanto,!la!fosforilación!
que! sufre! el! fármaco! permite! su! inserción! en! el! ADN! del! virus! y! a! partir! de! ahí! bloquea! la!
replicación.!!
!
1.4.!Fármacos!antirretrovirales:!
!
Estos!van!a!actuar!frente!al!virus!del!VIH!(SIDA)!ya!que!se!trata!de!un!retrovirus.!!
El!SIDA!se!consideraba!una!patología!mortal!hace!10!años,!y!la!introducción!de!este!grupo!de!
agentes!a!finales!de!la!década!de!los!80,!junto!con!la!caracterización!de!otros!nuevos!fármacos!
ha!supuesto!un!cambio!radical!en!el!tratamiento!y!en!la!consideración!global!de!esta!patología.!
En!estos!momentos!se!considera!una!patología!crónica.!!
En! algunas! circunstancias! el! paciente! con! SIDA! acaba! muriendo! por! alguna! complicación!
asociada,! pero! con! el! uso! de! estos! fármacos! la! patología! se! considera! controlada! en! el! 1º!
mundo.!
Al! principio! del! tema! vimos! que! este! virus! tiene! la! particularidad! de! presentar! 2! proteínas!
(transcriptasa! reversa! y! proteasa)! fundamentales! para! su! proceso! de! replicación,! que! la!
industria! farmacéutica! conoció! y! gracias! a! ello! generó! fármacos! capaces! de! actuar!
selectivamente!sobre!ellas:!
!
•! Los!inhibidores!de!la!transcriptasa!reversa/inversa!(TI),!bloquean!el!paso!del!virus!RNA!a!
DNA.!Se!bloquea!la!replicación.!
!
•! Los!inhibidores!de!la!proteasa,!bloquean!la!escisión!de!los!polipéptidos!generados!a!partir!
del!virus!en!el!ADN!de!la!célula!hospedadora!en!proteínas!estructurales!o!funcionalmente!
importantes.!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

11!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

En!el!tratamiento!de!esta!patología!es!fundamental!el!emplear!siempre!más!de!uno!o!más!de!
dos!fármacos,!normalmente!cualquier!terapia!antiGSIDA!va!a!incluir!3!principios!activos.!!
Esto!se!hace!por!dos!razones:!

•! Porque!cuando!se!administran!varios!fármacos!a!la!vez,!la!dosis!administrada!de!cada!
uno! de! ellos! puede! ser! menor,! con! lo! que! la! toxicidad! de! cada! uno! de! ellos! se! va! a!
reducir.!
DOSIS!↓!!!TOXICIDAD!↓!
!
•! Porque! los! virus! han! generado! resistencias! frente! a! algunos! principios! activos.! De!
modo! que! en! la! medida! en! que! se! combinen! varios! fármacos! la! aparición! de!
resistencias!se!dificulta!mucho.!
↓!RESISTENCIAS!
!
Dijimos!que!teníamos!2!grupos!de!fármacos!que!van!a!actuar!sobre!2!enzimas:!!
!
•! Fármacos!inhibidores!de!la!Transcriptasa!inversa:!
!

"! Inhibidores!de!la!transcriptasa!inversa!análogos!de!nucleósidos:!ITIAN.!
!

"! Inhibidores!de!la!transcriptasa!inversa!no!análogos!de!nucleósidos:!ITINN.!
!
•! Fármacos!inhibidores!de!la!Proteasa.!
!
Ahora!vamos!a!ver!cada!uno!de!ellos!detenidamente.!
!
A.!Inhibidores!de!la!transcriptasa!inversa!análogos!de!nucleósidos:!ITIAN:!

12!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Todos!ellos!inhiben!la!transcriptasa!inversa!y!presentan!la!particularidad!de!que!son!análogos!
de!nucleósidos.!
!
Mecanismo!de!acción:!
!
1º)! En! primer! lugar! son! fosforilados! por! enzimas! del! huésped! dando! lugar! a! derivados!
trifosfato,!que!son!los!que!van!a!competir!con!los!desoxinucleótidos!naturales!por!unirse!a!la!
transcriptasa!reversa!viral.!!
2º)!A!continuación,!se!incorporan!al!ADN!vírico!y!terminan!la!cadena.!!
No!inhiben!la!ADN!polimerasa!α!de!los!mamíferos!pero!sí!la!ADN!polimerasa!γ,!la!cual!replica!
el! ADN! mitocondrial! en! las! células! de! mamiferos.! La! toxicidad! asociada! a! estos! fármacos!
generalmente!tiene!un!origen!mitocondrial.!
!
Por!otra!parte,!la!necesidad!imperiosa!de!introducir!fármacos!con!acción!antivírica!para!tratar!
el! SIDA,! hizo! que! muchos! o! la! mayoría! de! estos! principios! activos! estuvieran! comercialmente!
disponibles! antes! de! conocerse! con! profundidad! toda! la! toxicidad! a! largo! plazo! que! pudieran!
inducir,! porque! como! la! eficacia! antivírica! se! mostró! desde! el! principio! y! la! necesidad! era!
urgente,!se!introdujeron.!Muchos!de!los!efectos!adversos!de!estos!fármacos!están!empezando!
a! ser! aparentes.! Hay! muchas! líneas! de! investigación! intentando! determinar! el! perfil! de!
toxicidad,!por!ejemplo,!a!nivel!cardiovascular,!hepático,!etc.,!de!algunos!principios!activos.!
!
Farmacocinética:!
!

•! Son!principios!activos!que!en!general!se!van!a!administrar!vía!oral.!La!biodisponibilidad!es!
variable,!aunque!es!bastante!buena!en!todos!los!casos.!!
!

•! En!algunos!casos,!como!el!de!la!Didanosina!o!el!Tenofovir!esta!biodisponibilidad!depende!
de! la! presencia! de! comida! en! el! tubo! digestivo.! En! el! caso! de! estos! fármacos! la!
administracion! ha! de! ser! previa! a! la! comida,! ya! que! la! presencia! de! comida! en! el! tubo!
digestivo!favorece!esta!biodisponibilidad.!!
!

•! La!semivida!intracelular!del!fármaco!varía!entre!los!diferentes!principios!activos.!Hasta!
ahora!habíamos!hablado!de!semivida!plasmática,!pero!con!los!ITIAN!lo!que!nos!interesa!es!
la! semivida! intracelular! ya! que! es! donde! el! fármaco! va! a! llevar! a! cabo! su! efecto.! La!
semivida!plasmática!de!estos!fármacos!sería!mucho!más!breve!(ejemplo:!en!la!Zidovudina!
sería!de!1!hora).!
!

•! La! mayoría! de! ellos! tienen! la! capacidad! de! atravesar! la! BHE! y! acceder! al! líquido!
cefalorraquídeo.!Esto!puede!generar!importantes!reacciones!adversas.!!
!

•! La! monoterapia! (administración! de! un! único! fármaco)! como! hemos! comentado!
anteriormente!facilita!la!aparición!de!resistencias.!

13!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Viejas!derecha!más!nuevas!izquierda.!
!
Resistencias!debidas!a!mutaciones!puntuales!en!el!gen!de!la!TI
!
RAM:!
!

•! Alteraciones! hematológicas:! En! el! caso! de! la! Zidovudina! que! fue! uno! de! los! primeros!
principios! que! fueron! introducidos.!Inicia! mielosupresión! importante.! Es! el! más! lesivo! a!
este!nivel.!
!

•! A!nivel!digestivo:!diarrea,!náuseas!y!vómitos!
!

•! En!el!metabolismo:!lipodistrofia.!
!

•! SNC:!cefalea!e!insomnio.!Bastante!frecuente.!
!

•! Neuropatía!periférica.!Más!acentuada!en!didanosina!y!estavudina.!
!

•! A!nivel!dermatológico:!hiperpigmentación!ungueal.!En!algunos.!!
!

14!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

B.!Inhibidores!de!la!transcriptasa!inversa!no!nucleósidos:!ITINN:!
!
•! Nevirapina.!
•! Efavirenz.!
•! Delavirdina.!!
Mecanismo!de!acción:!
!

Se!unen!a!la!transcriptasa!inversa!cerca!del!lugar!catalítico!y!la!desnaturalizan,!inhibiendo!su!
actividad.!
!!
Farmacocinética:!
!

•! Se!administran!vía!oral.!Buena!biodisponibilidad.!
!

•! Larga!semivida!de!eliminación!
!

•! No! muestran! resistencia! cruzada! con! los! ITIAN,! lo! cual! es! una! ventaja,! y! supone! que!
normalmente!se!combinen.!!
!

•! Son! metabolizados! por! el! CYP450.! Por! este! motivo! las! interacciones! con! otros! fármacos!
son!habituales.!
!
RAM:!!
En!conjunto,!ambos!inducen:!
!

•! Intolerancia!gastrointestinal!
!
•! Erupción!o!eritema!cutánea.!Puede!llevar!a!ser!grave,!en!pocas!ocasiones!pueden!llegar!al!
síndrome!de!Stevens+Johnson*.!Esto!ocurre!más!con!los!antiguos!que!con!los!más!nuevos.!
!
(NADA)*Adicional:!El!síndrome!de!StevensGJohnson!Es!una!variante!severa!del!eritema!
multiforme,!consistente!en!una!reacción!de!hipersensibilización!que!afecta!la!piel!y!las!
membranas! mucosas.! Adicionalmente,! pueden! quedar! implicados! algunos! otros!
órganos.! Es! el! eritema! multiforme! mayor,! es! decir,! la! más! grave! de! sus!
manifestaciones.! La! forma! más! grave! es! causada! generalmente! por! reacciones! a!
medicamentos,!en!lugar!de!infecciones.!
!
En!particular,!cada!uno:!
!
Efavirenz:)
)
)

•! Vida!media!prolongada.)
)

•! La!biodisponibilidad!incrementa!con!la!comida!rica!en!grasas.)
)

•! Concentración!en!el!LCR!1%!de!la!plasmática.)

15!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

RAM:!)

•! Alteraciones!neurológicas.)
)

•! Teratógeno!en!animales:!no!sería!conveniente!administrar!a!embarazadas.!)

!
Nevirapina:)
)

•! Previene!la!transmisión!vertical!(de!madre!a!feto).!Es!el!fármaco!más!eficaz!para!prevenir!
la!transmisión!de!la!madre!al!recién!nacido!!!LOS!ANTERIORES!SON!TERATOGENOS)
)

•! Por!eso!se!administra!tanto!en!la!madre!embarazada!como!en!el!recién!nacido.)

RAM:)

•! Erupciones!cutáneas.)
)

•! Hepatotoxicidad.)
)

La! diferencia! fundamental! entre! los! dos! es! que! el! Efavirez! no! puede! ser! administrado! a!
mujeres!embarazadas!y!la!Nevirapina!sí.!!
En!cuanto!a!la!farmacología!general!son!similares.!
Normalmente!la!triple!terapia,!que!es!la!que!se!está!utilizando!en!pacientes!incluye:!

•! 1!o!2!fármacos!de!los!ITIAN.!
•! 1!o!2!fármacos!de!los!ITINN.!
•! 1!o!2!fármacos!inhibidores!de!las!proteasas.!
!
!
C.! Inhibidores!de!la!Proteasa:!Saquinavir,!Indinavir!y!Ritonavir:!
!
Mecanismo!de!acción:!
Se!encargan!de!inhibir!la!proteasa:!una!enzima!que!convierte!las!polipoproteínas!sintetizadas!
a!partir!del!provirus!en!proteínas!estructurales!y!funcionales!para!el!virus.!!

Se!ha!visto!que!se!han!producido!mutaciones!de!la!proteasa!que!generan!resistencias,!muchas!
veces!cruzadas!entre!los!diferentes!inhibidores!de!la!proteasa.!!
!
!
•! Saquinavir!
!
! •! Indinavir!
! •! Ritonavir!
!
!
!

16!
!
 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Farmacología!+!Tema!17!(II)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! ! !

Farmacocinética:!
!
Metabolismo!hepático:!
!

•! Inhiben! el! citocromo! P450,! por! eso! inducirán! importantes! interacciones!

farmacológicas.!!
!
Se!ha!visto!que!el!Ritonavir!incrementa!la!biodisponibilidad!de!otros!fármacos!inhibidores!de!
proteasas.! Por! eso! en! muchas! terapias! se! administrará! Ritonavir! junto! con! otro! fármaco! del!
grupo,!además!de!un!tercer!fármaco.!
!

Si!la!terapia!antivírica!elegida!lleva!2!IP!con!un!ITIAN,!si!uno!de!estos!IP!es!el!Ritonavir,!nos!va!a!
permitir! reducir! la! dosis! del! segundo! IP,! porque! el! ritonavir! favorece! la! biodisponibilidad! de!
los!inhibidores!de!proteasas.!
Como! hemos! dicho! anteriormente,! la! toxicidad! de! estos! fármacos! es! importante.! La!
posibilidad!de!reducir,!sin!mermar!la!eficacia,!la!dosis!de!algunos!de!los!fármacos!de!la!triple!
terapia!siempre!es!una!ventaja.!A!menor!dosis!menos!toxicidad.!
!
RAM:!!
!

•! Resistencia!a!la!insulina:!hiperglucemia.!
•! Aumenta!los!niveles!de!colesterol!y!de!triglicéridos.!!
•! Estos!fármacos!se!asocian!a!osteoporosis.!
!
D.! Terapia!antirretroviral:!
!
Los! inhibidores! de! la! TI! (transcriptasa! inversa/reversa)! y! los! inhibidores! de! la! proteasa! en! la!
actualidad!se!están!administrando!conjuntamente.!!

La! terapia! de! gran! eficacia! para! mantener! al! virus! del! sida! latente! y! hacer! que! el! paciente!
presente! una! vida! normal! se! basa! en! la! combinación! de! tres! fármacos:! uno! o! dos! de! los!
inhibidores!de!la!proteasa!con!uno!o!dos!de!los!inhibidores!de!la!TI.!
Si!la!carga!viral!aumentase,!se!cambiarían!los!fármacos!con!el!objetivo!de!volver!a!disminuir!la!
carga!viral.!!

17!
!
Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#

FARMACOLOGÍA#
17#(III)# ANTIINFECCIOSA:#
ANTIFÚNGICOS.#
Doctora#
¿?# María#Jover## Farmacología##
Sanz#
!
ÍNDICE#DEL#TEMA:#
1.! Antifúngicos*sistémicos*para#infecciones#generalizadas*
*
1.1!Anfotericina*B*
1.2!Flucitosina**
1.3!Azoles*
1.4!Equinocandidas**
*
2.! Antifúngicos*sistémicos*orales#para#infecciones#mucocutáneas#
#
2.1!Griseofulvina:**
2.2!Terbinafina:*
*
3.! Antifúngicos*tópicos*para#infecciones#mucocutáneas#
#
3.1!Nistatina:*
*
*

Mecanismo#de#acción#de#los#fármacos#antifúngicos:##

# 1#
 Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#
1.! ANTIFÚNGICOS#SISTÉMICOS#PARA#INFECCIONES#GENERALIZADAS#
#
1.1!Anfotericina#b#

La*anfotericina*B*es*un*antibiótico*antifúngico*producido*por*Streptomyces+nodosus,+

Tiene*propiedades*anfipáticas:**

J! cadena*hidroxilada*hidrófila**
J! estructura*poliénica:*lipófila*

Farmacocinética#

Es* casi* insoluble* en* agua* y* por* tanto* se* necesitará* preparar# soluciones# coloidales# o#
administrar#derivados#solubles,*como*es*el*desoxicolato*sódico.**

Se# absorbe# pobremente# en# el# tracto# GI.*La*anfotericina*oral*es*efectiva*únicamente*frente*a*

hongos*presentes*en*el*lumen*del*tracto*GI*y*no*puede*ser*usada*para*tratamiento*sistémico.*

Normalmente*se*administrará*por*vía#intravenosa:#efectos#sistémicos.#

Existen**nuevas#formulaciones,*por*ejemplo*englobados*en*lípidos*(liposomas).*Se*utiliza*para*
administrar* la* anfotericina* a* pacientes* que* no* responden* a* la* anfotericina* convencional.* Se*
acumulan* en* monocitos* y* macrófagos.* Permiten* administrar* dosis* mayores* * con* menos*
toxicidad;*mejor*toleradas##

Excreción*renal*y*biliar*lenta.*Su*semivida*biológica*es*aproximadamente*de*2*semanas.#

#Mecanismo#de#acción:#

Mayor*afinidad*por*ergosterol*(membrana*de*los*vegetales)*que*por*colesterol*(membrana*de*
los* mamíferos).* Los* hongos* son* vegetales,* por* tanto* su* membrana* está* compuesta* por*
ergosterol,*a*diferencia*de*las*nuestras*que*están*compuestas*de*colesterol.*

La* anfotericina* B* * al* tener* propiedades* anfipáticas* se# une# al# ergosterol# de# la# membrana,#
formando*poros*artificiales*hidrófilos*y*por*tanto*alterando*la*permeabilidad*de*la*célula:*salida*
de* * iones* intracelulares,* macromoléculas,* etc.* Dicha* alteración* provoca* la* muerte* celular*
(fármaco*por*tanto*fungicida).*Su*acción*es*en*general*es*selectiva.#*

•! Su*toxicidad*es*debida*a*que*existe*una*pequeña*unión*a*los*esteroles*(colesterol)*de*
las*membranas*celulares*humanas,*causando*así*efectos*adversos.**
•! La# resistencia* a* anfotericina* B* se* da* si* el* hongo* desarrolla* mecanismos* que* altera* la*
estructura*del*ergosterol*por*tanto*disminuye*la*unión*de*la*anfotericina*al*ergosterol.*
#
*

# 2#
 Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#
Usos#clínicos:#

El*antifúngico*de*mayor*espectro*de*acción*va*a*ser*activo*frente*a:*

•! Levaduras*(Cándida+albicans+y+Cryptococcus+sp)*
•! Microorganismos# que# causa# micosis# endémicas* (Histoplasma,+ Blastomyces+ y+
Coccidioides+sp.)**
•! Mohos#patógenos*(Aspergillus).**

Para*el*tratamiento*de*micosis*sistémicas*se**administra*vía#intravenosa*y*es*utilizado*para*los*
regímenes* de* inducción* inicial* antes* del* tratamiento* con* azoles# * (no* tienen* tantos* efectos*
adversos).*

La* administración# local# o# tópica* de* anfotericina* B* se* ha* empleado* con* éxito* (ej.:* úlceras*
corneales,*queratitis*micóticas,*..)*

Efectos#adversos:#

•! Toxicidad*relacionada*con*la*infusión*iv*(se*producen*durante*la*infusión):**
!! Fiebre*
!! Escalofríos*
!! Espasmos*musculares**
!! Dolor*de*cabeza**
!! Hipotensión*
!! Vómitos*
En*caso*de*que*esto*ocurra*reducir*la*velocidad*de*infusión*y*disminuir*las*dosis*
(puede+ser+útil+la+mediación+previa+con+antipiréticos,+antihistamínicos).+*
•! Toxicidad*acumulativa*(por*el*fármaco*en*si*mismo):**
!! La* reacción* toxica* mas* relevante* es* el* daño# renal* * (diminución* en* la* filtración*
glomerular)*y*ocurre*en*la*mayoría*de*pacientes*tratados*con*dosis*clínicamente*
significativas* del* fármaco.* Se* manifiesta* como* acidosis* tubular* renal,* pérdida*
grave*de*potasio*y*magnesio.*Podemos+paliarla+hidratando+al+paciente+y+también+
administrando+suero+fisiológico+antes+de+dar+anfotericina.*
!! Anormalidades*en*función*hepática:*poco*común.**

1.2! FLUCITOSINA#(5_FC)##

Descubierta* en* la* búsqueda* de* nuevos* antineoplásicos,* aunque* carece* de* propiedades*
anticancerosas*es*un*potente#antifúngico.##

Farmacocinética#

Via* oral.* Es* soluble* en* agua* y,* aunque* su* espectro* de* acción* es* más* limitado* que* el* de*
anfotericina* B,* penetra* bien* todo* los* compartimentos* del* organismo,* por* tanto* nos* va* a*
interesar*en*determinadas*patologías*que*afectan*al*líquido*cefalorraquídeo.*

# 3#
Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#
*

Mecanismo#de#acción:#

La*Flucitosina*(5JFC)*entra*en*la*célula*del*hongo*y*se*convierte*en*5Jfluorouracilo*(5JFU).*Éste*
se* transforma* en* fluorodesoxiuridina* 5Jmonofosfato* (FJUM).* Ésta* pasa* a* trifosfato* de*
fluorouridina*que*inhibe#la#síntesis#de#ADN#y#ARN#para#su#replicación.#

•! Presenta*baja#toxicidad*ya*que*las*células*humanas*no*pueden*convertir*el*fármaco*en*su*
metabolito*activo.*
•! La*resistencia*se*asocia*a*una*alteración*del*metabolismo*de*la*flucitosina.*
•! La*sinergia#y*la#disminución#de#la#resistencia#se*asocia*con*la*administración*de*flucitosina*
con# anfotericina# B* * (demostrado* in* vivo* e* in* vitro).* In* vitro,* también* se* ha* detectado*
sinergia#con#los#azoles.*

Usos#clínicos:#

Vía**oral,*se*utiliza*frente*a:*

•! Cryptococcus+neoformans*
•! Algunas*especies*de+Cándida.**

En*general,*su*uso*clínico*la*limita*a*utilizarla*con*Anfotericina*B*o*itraconazol.*

Efectos#adversos:#

•! Presentan*toxicidad*en*médula#ósea#(por*el*toxico*antineoplásico*fluorouracilo):*anemia,*
leucopenia*y*trombocitopenia.*
•! Pueden*producir*alteraciones#hepáticas,*aunque*son*leves*y*alopecia.*
*
1.3!AZOLES#

#Clasificación#y#farmacocinética:#

Son* compuestos* sintéticos* que* por* su* estructura* química* pueden* ser* clasificados* en*
imidazoles#o#triazoles:*

•! Imidazoles:**
!! Ketoconazol:*el*primero*en*descubrirse*(en*desuso*actual)*
!! Miconazol!y!el!Clotrimazol:*si*que*se*utilizan* Aplicacióntópica
*
•! Triazoles:*Son*los*más*relevantes*hoy*en*día.**
!! Itraconazol! y! ! Fluconazol,* que* penetran* en* el* LCR* (importante* en* meningitis*
criptocócica).**
!! Voriconazol! y! el! Posaconazol,* que* tienen* un* amplio* espectro,* sobre* todo* en*
Cándida+y+Aspergillus.*

# 4#
Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#
Mecanismo#de#acción:##

Consecuencia*de*la*inhibición#de#la#síntesis#de#ergosterol*al*inhibir*las*enzimas*P450*fúngicas.**

•! En* general,* son* más* selectivas* para* el* P450* micótico* (selectiva* toxicidad* hacia* el*
hongo)*que*par*el*P450*humano.*Lo*que*produce*poca#toxicidad#en#humanos##
•! Puede* haber* resistencias* especialmente* en* profilaxis* a* largo* plazo* en*
inmunodeprimidos*y*neutropénicos.*Dicha*resistencia*se*produce*probablemente*por*
los*cambios*en*la*sensibilidad*de*la*enzima*diana.**

Usos#clínicos:#

El*espectro*de*acción*es*amplio:*

•! Muchas*especies*de*Cándida+
•! Blastomicosis+
•! Coccidiomicosis+
•! Micosis+endémicas+
•! Histoplasmosis+
•! C.+Neoformans+
•! Algunos*dermatofitos.**
•! También*lo*utilizaremos*para*el*Aspergillus+(Voriconazol!y!Posaconazol).*
•! Útil*en*tratamiento*de*organismos*resistentes*a*la*anfotericina*B*

Efectos#adversos:#

Son* relativamente* poco* tóxicos.* Los* efectos* adversos* mas* comes* son:* molestias# GI# leves,#
vómitos# y# erupción.# * Pueden* afectar# al# citocromo# P450# de# mamíferos# y* por* tanto* son*
propensos* a* las* interacciones* de* otros* fármacos* (como* por* ejemplo* la* fenitoina* * y* la*
warfarina),* además* de* todos* los* * efectos* adversos* que* ya* hemos* visto* que* produce* la*
alteración*de*tal*citocromo.*

1.4!EQUINOCANDINAS#

Clasificación#y#farmacocinética:*

Constituyen*la*más*novedosa*clase*de*antifúngicos.*Los*más*importantes*son*la*Caspofungina,!
Micafungina+y+Anidulafungina.**

•! Son*activos*frente*a*Cándida+y+Aspergillus.*
•! Están*disponibles*sólo*en*formulaciones#iv.*

Las*equinocandinas*tienen*una*acción*fungicida*única*inhibiendo#la#síntesis#de#glucanos#β(1_3)*
situados*en*la*pared*micótica*provocando:*

o! *La*fragmentación*de*la*pared*
o! Salida*del*contenido**

# 5#
Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#
o! Lo*que*provoca*la*muerte*de*la*célula*micótica**
*

En*general*son*bien*tolerados*y*tienen*pocos*efectos*adversos:**gastrointestinales#leves.*Se*ha*
detectado* elevación# de# enzimas# hepáticos* (en* especial* las* transaminasas)* en* algunos*
pacientes* cuando+ se+ combina+ la+ equinocandinas+ con+ algún+ fármaco+ inmunosupresor,* la*
Ciclosporina!(por*ejemplo*en*trasplante*de*órganos)*por*lo*que*hay*que*evitar*esta*asociación.*

2! ANTIFÚNGICOS#SISTÉMICOS#ORALES#PARA#INFECCIONES#MUCOCUTÁNEAS#
#
2.1!GRISEOFULVINA#(fungoestático*ojo!)#
•! Se*obtiene*del*Penicillium+griseofulvum.*

Mecanismo#de#acción:##

Solo* se* emplea* en* el* tratamiento# sistémico# de# la# dermatofitosis.# El* fármaco* se*
distribuye* al* estrato* córneo* donde* se* une* a* la* queratina.* Interfiere* con* la* función*
microtubular,* la* síntesis* y* la* polimerización* de* los* ácidos* nucleicos.* La* griseofluvina*
accede*al*hongo*a*través*de*un*mecanismo*dependiente*de*ATP,*una*alteración*a*este*
nivel*puede*causar*resistencias.**

Usos#clínicos#y#efectos#adversos:*

•! Es*un*fungistático*muy*insoluble*y*por*tanto*mejora#su#absorción*con*comidas*ricas*en*
grasas.*
•! Efectos* adversos:* Reacciones# alérgicas# (enfermedad* del* suero* o* “serum* sickness”),#
hepatitis,*dolor*de*cabeza,*irritación*GI…*
*
•! Interacciones# con# la# Warfarina# (anticoagulante# oral):* griseofulvina* disminuye* la*
biodisponibilidad*de*la*warfarina*que*resulta*en*un*efecto*anticoagulante*disminuido.*
Interacciona*también*con*fenobarbital.**
*
2.2!TERBINAFINA:#(si*fungicida)#

Es* un* fungicida* * disponible* en* forma* oral* y* tópica.* Se* utiliza* en* el* tratamiento* de* la*
dermatofitosis,*especialmente*en*la*onicomicosis.*

Mecanismo#de#acción:#

Impiden# la# síntesis# de# ergosterol* mediante* la* inhibición* de* la* enzima* escualeno* epoxidasa.*
Esta* enzima* es* la* encargada* de* la* metabolización* del* escualeno* el* cual* (al* estar* inhibida* su*
metabolización),*aumentan*los*niveles*interfiriendo*así*con*la*síntesis*de*ergosterol*

Los*Efectos*adversos*son*poco*frecuentes:*problemas#gastrointestinales#y#dolor#de#cabeza#

# 6#
Farmacología** * TEMA*17#(III)#
#
#

3! ANTIFÚNGICOS#TÓPICOS#PARA#INFECCIONES#MUCOCUTÁNEAS#
#
3.1!NISTATINA:#

Estructura*y*mecanismo*similar*a*anfotericina*B*

Mayor*toxicidad*sistémica*y*escasa*absorción.*

!! Solo*se*emplea#tópicamente.*Por*vía*sistémica*resultaría*muy*tóxica.*
!! Por*vía*tópica*tienen*muy#baja#toxicidad*
!! Activos*frente*a*Cándida+sp*y*se*emplea*por*tanto*en*el#tratamiento#de#las#infecciones#
locales#por#Cándidas.#(candidiasis#mucocutánea:#orofaringea#e#intestianal)#
!! Actúa#alterando#la#permeabilidad#celular#al#unirse#al#ergosterol.##
#

!*Algunos*Azoles*se*emplean*también*de*forma*tópica:*Clotrimazol*y*Miconazol.*Se*emplean*
en*el*tratamiento*de*Candidiasis*vulvovaginal*y*también*en*dermatofitosis.**

# 7#
Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*

18# ANTINEOPLÁSICOS#
27/11/2014# Sara#Calatayud## Impar#Cuenca# Farmacología#
!
ÍNDICE#DEL#TEMA:#
1.! Introducción*
1.1!Recordatorio*ciclo*celular*(NO*dado)*
2.! Fármacos*citotóxicos*
2.1!Alquilantes*y*compuestos*relacionados*
2.2!Antimetabolitos*
2.3!Fármacos*que*se*unen*a*la*tubulina*
2.4!Inhibidores*de*las*topoisomerasas*
2.5!Antibióticos*citotóxicos*
2.6!Inconvenientes*de*la*terapia*con*citotóxicos.*
3.! Anticuerpos*monoclonales*e*Inhibidores*de*cinasas*
4.! Hormonas*y*relacionados*
5.! Inmunomoduladores*
*

!
Hola!mis!amores,!Impar!al!habla.!Os!voy!a!comentar!unas!cosillas:!el!tema!que!vais!a!estudiar!
es!muy!guay!(sin!ironía),!!y!yo!voy!a!tratar!de!hacerlo!lo!más!ameno!posible.!Os!he!puesto!como!
1.1! un! recordatorio! del! ciclo! celular! que! vimos! en! biología! para! que! sea! más! fácil! entender!
después!los!fármacos!citotóxicos.!!
!
“Duerme!menos,!y!sueña!más,!sueña!despierto!con!ojos!abiertos,!!
los!sueños!se!hacen!realidad”!!Y!el!nuestro!se!está!cumpliendo….!ÁNIMO!!!
!
1.! INTRODUCCIÓN#
*
Un* tumor* no* es* una* masa* homogénea* sino* que*está* constituido*
por* diferentes* tipos* de* células* con* distinta* reactividad,* con*
distinta*capacidad*de*proliferación.*
Atendiendo* a* la* capacidad* proliferativa* de* las* células* tumorales,*
las* podemos* clasificar* en* cuatro* compartimentos:* (esta* división*
en* compartimentos* nos* será* útil* para* saber* cómo* de* sensibles*
son*las*células*tumorales*al*tratamiento*quimioterápico)**
*

•! Compartimento# A:# contiene* las* células* en* constante*

proliferación,*clonogénicas,*que*contribuyen*al*crecimiento#tumoral.#
#
•! Compartimento# B:# contiene* células* temporalmente* no* proliferativas,* han* dejado* de*
dividirse,*no*clonogénicas,*que*pueden*reentrar*en*el*compartimento!A*si*fuese*necesario.*
Es* decir,* las* células* no* están* proliferativas,* pero* mantienen* esa* capacidad* pudiendo*
reactivar*el*crecimiento*tumoral.*#

! 1*
Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
#
•! Compartimento#C:*contiene*células*permanentemente*no*proliferativas,*no*clonogénicas,*
que*han*perdido*la*capacidad*de*dividirse*y*no*contribuyen*a*la*enfermedad.*No!presentan!
capacidad!de!entrar!en!el!ciclo!celular.#
#
•! Compartimento#D:*suele*ocupar*la*parte*central*de*los*tumores*sólidos*siendo*un*acúmulo*
de*restos*celulares*(células*muertas*por*hipoxia,*lisis,*exfoliación,*etc.).**#
#
Tanto# el# compartimento# D# como# el# C# no# contribuyen# a# la# enfermedad,# por* lo* que* NO*
serán*objetivo*de*nuestros*fármacos*antineoplásicos.*
Los*compartimentos*objetivos*a*atacar*serán*las*A*y*las*B,*siendo*más*fácil*de*atacar*la*que*
está*en*crecimiento*porque*presenta*requerimientos*nutricionales*o*pasos*para*que*se*dé*
este*crecimiento.*

#
*
Los*compartimentos*que*nos*interesan*en*el*tratamiento*antineoplásico*son*el*A*y*el*B:*

•! El* * compartimento* A* es* el* más* fácil* de* atacar* debido* a* que* las* células* en* estado*
proliferativo*son*muy# sensibles# a# fármacos# y# radioterapia*(independientemente*del*tipo*
de*neoplasia)*puesto*que*están*requiriendo*cosas*para*proliferar.**
*

•! *diferencia*de*las*células*quiescentes*del*compartimento*B**que*presentan*poca#o#ninguna#
sensibilidad#a#los#fármacos.*
*
Hasta!que!no!se!exterminen!ambos!compartimentos!no!
habremos!acabado!con!la!enfermedad.!!
*
La#mayoría#de#fármacos#quimioterápicos#son#fármacos#
específicos#de#ciclo#y#fármacos#específicos#de#fase:#
*
Una* vez* explicado* esto,* aparece* el* concepto* de*
fármacos#específicos#de#ciclo*que*son*aquellos*que*solo*

! 2*
Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
actúan*si*el*ciclo*está*en*marcha,*sobre*células*en*división.**

Dentro*de*este*grupo*de*fármacos*de*ciclo*se*encuentran*los*fármacos#específicos#de#fase*que*
solo* van* a* actuar* sobre* las* células* en* división* que* se* encuentren* en* una* fase* específica* del*
ciclo*celular.*
*
Solo*muy*pocos*fármacos*son*capaces*de*atacar*las*células*en*reposo.**
*

1.1!Recordatorio#del#ciclo#celular#(NO#DADO)##FUENTE:##BIOLOGÍA#1º#MEDICINA#+#ALBERTS:#
##
•! EL* ciclo* celular* es* un* fenómeno* cíclico* por* el* cual* las*
células* duplican* su* contenido* y* se* dividen* con*
formación*de*dos*células*hijas*idénticas.*
•! Crecimiento* celular:* Aumento* de* la* masa* celular*
previo*a*la*división.*
•! Proliferación:* Incremento* del* número* de* células*
producido*por*la*división*celular*
*
El* ciclo* celular* permite* a* la* célula* llevar* a* cabo* su* tarea* más*
importante:* la* transmisión* de* su* información* genética* a* la*
siguiente* generación* de* células.* Para* producir* dos* células* hijas* genéticamente* idénticas,* el*
ADN* de* cada* cromosoma* debe* ser* replicado* fielmente* generando* dos* copias* completas* y*
luego*los*cromosomas*replicados*tienen*que*ser*distribuidos*(segregados)*con*exactitud*a*las*
dos*células*hijas,*de*manera*que*cada*célula*reciba*una*copia*de*todo*el*genoma.**
*
El*ciclo*celular*constituye*un*punto*central*en*la*regulación*del*crecimiento*y*mantenimiento*
del*organismo:**
"! Desarrollo*coordinado*de*los*tejidos*y*órganos*del*organismo*
"! Estabilidad*y*equilibrio*de*las*estructuras*del*individuo*adulto*
!

!
!
FASES#DEL#CICLO#CELULAR##
#
El* ciclo* celular* se* divide* tradicionalmente* en* varias* fases* distintas,* de* las* cuales* la* más*
importante* es* la* mitosis,* el* proceso* de* división* nuclear* que* nos* conducirá* hasta* el* mismo*
momento*de*la*división*celular.*Durante*la*mitosis*la*envoltura*del*núcleo*se*descompone,*los*
contenidos* del* núcleo* se* condensan* formando* cromosomas* visibles* y* los* microtúbulos* se*
reorganizan* formando* el* huso* mitótico* que* finalmente* separará* los* cromosomas.* Mientras*
tiene* lugar* el* proceso* de* la* mitosis,* la* célula* parece* detenerse* brevemente* en* un* estado*
llamado* metafase,* en* el* cual* los* cromosomas* ya* duplicados,* se* alienan* en* el* huso* mitótico*

! 3*
 Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
preparados*para*la*segregación.*La*separación*de*los*cromosomas*duplicados*señala*el*incio*de*
la* anafase,! durante* la* cual* los* cromosomas* se* trasladan* a* los* polos* del* huso,* donde* se*
descondensan* y* forman* un* nuevo* núcleo.* Entonces* la* célula* se* divide* por* el* centro* en* dos*
mediante* un* proceso* llamado* citocinesis,* que* tradicionalmente* se* considera* el* fin* de* la* fase*
mitótica*o*fase*M*del*ciclo*celular.**

*
*

En* la* mayoría* de* las* células* la* fase* M* dura* una* hora* aproximadamente,* lo* cual* es* sólo* una*
pequeña*fracción*de*la*duración*total*del*ciclo,*periodo*que*transcurre*entre*una*fase*M*y*la*
siguiente*es*mucho*más*largo*y*se*conoce*como*la#interfase.**
#

La# # interfase,* por* tanto,* comprende* el* periodo* de* vida* de* la* celula* en* el* que* no* se* está*
dividiendo.*Se*subdivide*en*G1,S*y*G2.#
•! G1*periodo*de*espera*que*permite*el*crecimiento*celular,*va*desde*el*fin*de*la*división*
hasta*la*síntesis*del*ADN.*Proporciona*tiempo*para*que*la*célula*compruebe*el*medio*
interno*y*externo*para*así*asegurarse*de*que*las*condiciones*son*adecuadas*y*de*que*
se*han*completado*los*preparativos*antes*de*que*la*célula*desencadene*los*principales*
acontecimientos*de*la*fase*S*y*de*la*mitosis.*Su*duración*puede*variar*mucho*de*una*
célula*a*otra*dependiendo*de*las*condiciones*externas*y*de*las*señales*extracelulares*
procedentes*de*otras*células.**
*

•! S:# fase* de* síntesis* del* ADN* lo* cual* requiere* de* entre* diez* y* doce* horas,* y* ocupa*
alrededor* de* la* mitad* del* tiempo* que* dura* el* ciclo* celular.* AL* final* de* la* fase* S,* las*
moléculas* de* ADN* de* cada* par* de* cromosomas* duplicados* están* entrelazadas* y* se*
mantienen*estrechamente*unidas*mediante*uniones*proteicas*especializadas.**
*

•! G2#*periodo*de*espera*al*inicio*de*la*división*celular.**
*
FASE#M*–:*condensación*cromosómica,*huso*mitótico*y*anillo*contráctil.**
*
PROFASE#
*
La*transición*de*la*fase*G2*a*la*fase*M*del*ciclo*celular,*es*un*
proceso** estrictamente* definido.* La* cromatina,* que* en* la*
*
interfase*se*halla*difusa,*se*condensa*lentamente*formando*
*
cromosomas* bien* definidos.* Cada* cromosoma* se* ha*
*
duplicado* durante* la* fase* S* precedente* y* ahora* consta* de*
*
dos* cromatidas* hermanas,* cada* una* de* las* cuales* contiene*
*
una* secuencia* de* ADN* específica* conocida* como* un*
*
centrómero,* necesaria* para* la* correcta* segregación* del*
*
cromosoma.* Hacia* el* final* de* la* profase* los* microtubulos*
*
citoplasmáticos* que* forman* parte* del* citoesqueleto* La!envoltura!
interfasico* se* despolimerizan* y* empieza* a* formarse* el* huso* se!rompe!
mitótico.**
! 4*
 Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
PROMETAFASE##
*
La* prometafase* se* inicia* bruscamente* con* la*
*
desintegración* de* la* envoltura* nuclear,* que* se* rompe*
originando** vesículas* de* membrana* indiferenciables* de* las*
vesículas** del* retículo* endoplasmático.* Estas* vesículas*
permanecerán*
* visibles* alrededor* del* huso* durante* la*
mitosis.**
*
Los* microtúubulos* del* huso* que* se* hallaban* fuera* del*
*
núcleo,* pueden* entrar* en* la* región* nuclear.* En* cada*
centromero** maduran* complejos* proteicos* especializados*
llamados** cinetocoros,* y* se* unen* a* algunos* de* los*
microtúbulos*
* cinetocóricos.* Los* microtubulos* remanentes*
del* huso** se* llaman* “microtubulos* polares”* mientras* que*
los* exteriores* “astrales”.* Los* microtubulos* cinetocoricos*
*
ejercen* tensión* sobre* los* cromosomas,* los* cuales,* por*
*
tanto,*se*ven*sometidos*a*movimientos*agitados**
*
Los#cromosomas#se#desplazan#hasta#
*
* la#placa#metafásica#
*
METAFASE# *
Finalmente* los* microtúbulos* cinetocóricos* alinean*
*
los* cromosomas* en* un* plano* situado* a* medio*
*
camino*de*los*polos*del*huso.*Cada*cromosoma*se*
*
mantiene* en* tensión* en* esta* placa* metafásica* por*
*
los* cinetocoros* apareados* y* por* sus* microtúbulos*
*
asociados,* los* cuales* están* unidos* a* los* polos*
*
opuestos*del*huso**
*
* Los#cinetocoros#hermanos#se#
* separan##definitivamente#en#el#
* principio#de#la#Anafase#
*
ANAFASE##
La* * anafase* empieza* cuando* los*
cinetocoros*
* apareados* de* cada*
cromosoma*
* se* separan,* permitiendo* que*
cada** cromátida* (ahora* denominada*
cromosoma)* sea* arrastrada* lentamente*
*
hacia* un* polo* del* huso.* TODOS* los*
*
cromosomas* se* desplazan* a* la* misma*
*
velocidad*
*
* Se#vuelve#a#formar#la#
* envoltura#nuclear#
*
TELOFASE.#
*
En* la* telofase* los* cromosomas* hijos* separados*
llegan** a* los* polos* y* los* microtúbulos*
*
cinetocóricos*desaparecen.**
Los* microtúbulos*
* polares* se* alargan* aun* mas* y*
se*vuelve*a*formar*una*envoltura*nuclear.*
*
La* cromatina* se* expande* de* nuevo* y* los*
nucléolos*reaparecen.*
Fin*de*la*mitosis.*
! 5*
 Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
CITOCINESIS##
*
El* citoplasma* se* divide* mediante* un* proceso*
*
conocido* como* segmentación,* que* por* lo*
*
general* empieza* en* algún* momento* de* la*
*
anafase.**
La*
* membrana* de* la* zona* central* de* la* célula,*
perpendicular*
* al* eje* del* huso,* y* situada* en*
medio*
* de* los* dos* núcleos* hijos,* se* desplaza*
hacia* dentro* originando* el* surco* de*
*
segmentación*que*gradualmente*se*vuelve*más*
*
profundo,* hasta* que* entra* en* contacto* con* los*
*
estrechos*restos*del*huso*mitótico*que*quedan*
*
entre* los* dos* núcleos.* * Se* estrecha* aún* más* y*
llega*
* a* romperse* por* cada* extremo,* dando*
lugar*a*dos*células*hijas*completas*y*separadas.*
*
*
Fin!del!repaso.!!
*
2.! FÁRMACOS#CITOTÓXICOS:#
#
Vamos*a*explicar*un*bloque*importante*de*fármacos*cuyo*objetivo*es*matar*células,*cómo*bien*
explica*su*nombre.***

Son*los*fármacos*más*empleados*en*el*tratamiento*del*cáncer*hasta*el*momento.**
Los*vamos*a*ir*explicando*según*su*mecanismo*de*acción.*

*
*

2.1!Alquilantes#y#compuestos#relacionados:# Cistitishemorrágica ciclofosfamida

#

Los*compuestos*alquilantes*tienen*la*capacidad*de*añadir*grupos*alquilo*(cadenas*carbonadas)*
al* DNA* ya* que* contienen* en* su* estructura* grupos* químicos* (electrófilos,* es* decir,* presentan*
afinidad* por* electrones)* reactivos* que* pueden* establecer* enlaces* covalentes* con* sustancias*
nucleófilas* (donantes* de* electrones)* como* diferentes* nitrógenos* presentes* en* las* bases*
nitrogenadas:*
*
•! N7*de*la*guanina*
•! N1*y*N3*de*la*adenina*y*de*la*citosina*

* *
*
Los!grupos!reactivos!están!marcados!con!flechas.!

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!
De* este* modo,* cuando* los* agentes* alquilantes* entran* en* contacto* con* una* célula,* tienen*
afinidad*por*el*DNA.**
*
Existen* diferentes* subgrupos* de* fármacos* alquilantes* monoefuncionales,* biefuncionales* o* trie
funcionales* que* pueden* reaccionar* con* hasta* tres* bases* nitrogenadas* a* la* vez* estableciendo*
puentes*entre*bases*de*una*misma*hebra*o*de*hebras*diferentes*del*DNA.**
Entonces…*¿qué*va*a*ocurrir*cuando*se*añada*un*grupo*alquilo*al*DNA?**

•! Si* el* alquilo* se* añade* por* un* fármaco* monoefuncional* (sólo* un* punto* por* el* que*
añadirse* al* DNA):* Hemos* añadido* un* único* grupo* alquilo* al* DNA,* de* este* modo,* la*
célula*va*a*tratar*de*repararlo,*es*decir,*eliminarlo.***
Si*lo*consigue,*la*célula*sobrevivirá*normalizando*el*DNA.*
También*puede*ocurrir*que*al*añadir*dicho*grupo*alquilo*se*produzca*una*mutación*no*
definitiva*para*la*muerte*celular,*y*la*célula*sobreviva*con*dicha*mutación.*
O*finalmente*puede*producir*muerte*celular.*Obviamente*de*las*tres*posibilidades,*la*
deseada*cuando*se*administra*un*citotóxico*es*conseguir*la*muerte*celular.*
De* este* modo,* esta* capacidad* de* la* célula* de* “sobrevivir”* al* fármaco* va* a* marcar* la*
sensibilidad*de*los*fármacos*respecto*diferentes*tipos*tumorales*y,*además,*las*células*
que*sobrevivan*tras*mutaciones*pueden**ser*origen*de*nuevas*alteraciones*y*por*ende,*
nuevos*cánceres.**
*

*
*
•! Biefuncionales:* Este* grupo* de* fármacos* tienen* dos* puntos* de*
unión*con*la*molécula*de*DNA.**
La* muerte* celular* será* más* probable* puesto* que* va* a* inducir*
PUENTES*entre*bases*nitrogenadas*de*la*misma*cadena*o*de*dos*
cadenas*distintas.***
Por*tanto*:*↑*efecto*citotóxico*respecto*a*los*monofuncionales.*

Consecuencia* de* ello* aparece* una* alteración* muy* importante* del* DNA*
que*conlleva*a*la*muerte#celular#por#apoptosis*
Muerte* celular*
* apoptótica**
En* el* grupo* de* los* bifuncionales* se* encuentran* las* mostazas'

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nitrogenadas,* derivadas* del* gas* mostaza* que* se* utilizó* como* arma* química* en* la* 1a* Guerra*
Mundial.**Esto!nos!da!una!idea!de!la!toxicidad!que!tienen!estos!fármacos.!
*
*
*
*
*
*
*
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*
*
*
*
*
*
*
La* principal* acción* de* los* alquilantes* ocurre* durante* la* replicación* pues* el* DNA* está* más*
accesible*al*aparecer*partes*no*emparejadas*y*por*tanto,*más*sensibles;*aunque*pueden*actuar*
en*cualquier*fase*del*ciclo.**
*
Es*importante*destacar*que*en*su*mayoría*son*específicos#de#ciclo,*necesitan*que*la*célula*se*
esté*dividiendo*para*poder*causar*su*muerte.**
Sin*embargo,*algunos*de*ellos*también*afectan*a*células*quiescentes.*

*
vómitos
auseas
y
toxicidad
#
citotoxicidad
Nefo y Dentro* de* los* compuestos* relacionados* con* los* alquilantes* encontramos* los* complejos# de#
platino#(Cisplatino,!Carboplatino,!Oxaloplatino),!que*tienen*un*átomo*de*platino*y*que*también*
reaccionan*con*los*grupos*nucleófilos*de*las*bases*nitrogenadas*por*el*mecanismo*descrito*con*
anterioridad:* su* parte* reactiva* reacciona* con* diferentes* bases* nitrogenadas* y* se* establecen*

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uniones* covalentes* entre* distintas* bases* nitrogenadas.* (en* concreto* presentan* dos* puntos*
reactivos*con*capacidad*de*interaccionar*con*el*DNA)*

*
Establecen*puentes*entre*bases*nitrogenadas,*no*se*pueden*llamar*alquilantes*porque*NO*son*
grupos*alquilos*sino,*que*se*tratan*de*moléculas*de*platino.**
Además*pueden*afectar*a*células*quiescentes.*
*
*
*
*

En* esta* imagen* aparecen* representados* los*

agentes* alquilantes,* específicos* de* ciclo,* y* el*
cisplatino* que* es* activo* frente* a* células* en*
reposo*(fase*G0).*
!
*
*
*
*
2.2!Antimetabolitos:#
*
*

*
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*
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*
*
Los*antimetabolitos*son*moléculas*que*se#parecen*a*metabolitos*endógenos,*pero*que*no*son*
metabolitos,*y*que*se*implican*en*rutas*biosintéticas*concretas**bloqueándolas.***Es*decir,*son*
falsas*moléculas*endógenas*que*allí*donde*se*impliquen*bloquearan*la*vías*sintéticas,*en*este*
caso,*la*síntesis*de*ácidos*nucleicos.**
*

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¿Qué* ruta* biosintética* nos* interesa* si* estamos* hablando* de* división* celular?* La* síntesis# de#
ácidos# nucleicos.* Esta* empieza* con* la* síntesis* de* bases* púricas* y* pirimidínicas* que* se*
transforman*en*nucleósidos*tras*incorporar*la*ribosa*o*la*desoxirribosa,*al*adquirir*el*fosfato*se*
convierten*en*nucleótidos*y*finalmente*conforman*la*cadena.**
*
Los*fármacos*que*emplearemos*a*este*nivel*son*antimetabolitos*que*se*parecen*a*todos*estos*
elementos*fundamentales*en*la*síntesis*de*DNA:*
"! Análogos*de*nucleósidos*
Midodepresores
"! Análogos*de*bases*púricas*y*pirimidínicas*
"! Análogos*del*ácido*dihidrifólico*(*metotrexato).* toxicidad
Negro
*
El!metotrexato!ya!ha!aparecido!como!inmunodepresor!y!recordemos!que!tiene!que!ver!con!la!
inhibición! de! la! síntesis! de! cofactores! del! ácido! fólico! (recordemos! que! aparece! tanto! en!
inmunodepresores,!antibacterianos,!antiparasitarios,!anemias…).!Por!tanto!además!de!actuar!
como! inmunodepresor! porque! inhibe! la! proliferación! de! linfocitos! (comprometiendo! la!
respuesta!inmune!,!presenta!capacidad!de!actuación!como!antineoplásico.!
!
Por*ejemplo*en*el*caso*de*las*bases*púricas*y*pirimidínicas,**el*metotrexato*es*un*análogo*del*
ácido*dihidrofólico,*el*50'fluorouracilo#del#uracilo,*la*60mercaptopurina*de*la*hipoxantina,*la#60
tioguanina!de*la*guanina.*!
*
!
!
!
!
!
!
!
! !
En*el*caso*de*los*nucleósidos*lo*que*va*a*variar*es*el*azúcar:*en*el*nucleósido*normal*tenemos*
desoxirribosa;* mientras* que* en* el* arabinósido' de' citosina* aparece* arabinosa* y* en* la*
gemcitabina#aparece*2’,2’ediF*(difluor)e*desoxirribosa.**

*
*
Cuando* estos* fármacos* ingresen* en* la* célula,* ésta* los* va* a* confundir* con* los* metabolitos*
normales,*los*va*a*intentar*implicar*en*la*ruta*biosintética,*y*esa*ruta*va*a*quedar*bloqueada.*
**
Uno*de*estos*fármacos*es*el*metotrexato*(análogo*del*ácido*dihidrofólico).**
*
El*ácido*dihidrofólico*tiene*que*transformarse*en*tetrahidrofólico*para*ser*un*cofactor*activo*
en* la* síntesis* de* ácidos* nucleicos* y* aquí* es* donde* interviene* el# metotrexato,* inhibiendo* la*
enzima*que*cataliza*esta*transformación*(dihidrofólico*reductasa*–DHFR)*y*por*tanto*la*síntesis*
de*purinas*y*de*timidilato.*

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*
El*metotrexato,*al*inhibir*la*DHFR*deplecciona*parcialmente*los*cofactores*FH4*necesarios*en*
estas*rutas*biosintéticas:*

*
*
"! Ácido!5W10!metileno!tetrahidrofólico:!conlleva*la*inhibición#de#la#síntesis#de#timidilato.!
"! Ácido!NW10!formil!tetrahidrofólico:*inhibe#la#síntesis#de#purinas.!
!
!
En* la* siguiente* tabla* aparece* el* mecanismo* de* acción* de* los* diferentes* antimetabolitos*
implicados**en*la*inhibición*de*la*síntesis*de*ADN:*
*
*

Análogos*de*bases* Encargada* de*

incorporarlos* a*
nitrogenadas*
la* cadena* de*
DNA*naciente*
Análogos* de*
nucleósidos*

*
*
Todos* estos* fármacos* son* específicos# de# ciclo*
porque* afectan* a* un* proceso* que* solo* tiene*
lugar*si*la*célula*se*divide.*
Además* también* son* específicos# de# fase* al*
bloquear* la* fase* S* del* ciclo* celular* generando*
incapacidad*para*la*síntesis*de*DNA.**
*
*
*

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2.3.! Fármacos#que#se#unen#a#la#tubulina#
#
Recordemos! que! la! tubulina! dentro! del! ciclo! celular! es! importante! en! la! formación! del! huso!
mitótico.!!
!
*

Existen*dos*subgrupos,*ambos*obtenidos*inicialmente*de*la*naturaleza:*
*

•! Alcaloides#de#la#vinca:*Vincristina,!Vinblastina,!Vindesina.* Neuropatía periférica

•! Taxanos# (taxoides):* Paclitaxel! (obtenido* de* Taxus! brevifolia! –! tejo)* y* el* Docetaxel!
(producto*semisintético).**Reaccionesdehipersensibilidad
*
Estos* dos* grupos* de* fármacos* van* a* interaccionar* con* la* tubulina,* pero* lo* hacen* de* forma*
opuesta*pero*obtendremos*la*misma*acción:**
*
Mecanismo#de#acción:##
#
La*tubulina*se*organiza*en*forma*de*microtúbulos,*que*dentro*del*
ciclo*celular*son*esenciales*en*la*formación*del*huso*mitótico.*A*
nivel*de*la*formación*de*microtúbulos*a*partir*de*la*tubulina*van*
a*actuar*estos*fármacos:*
*
•! Los*alcaloides#de#la#vinca#van*a*inhibir*la*polimerización*
de* la* tubulina* y* por* tanto,* la* formación* de* los*
microtúbulos.*
*
•! Los# taxanos* * van* a* inhibir* la* despolimerización* de* los*
microtúbulos.*
*
En*cualquiera*de*los*casos,*lo*que*se*impide*es*la*formación*y*el*funcionamiento*correcto*del*
huso*mitótico*y*por*tanto*estamos*impidiendo*la*división*celular.***
*
Se*trata*de*fármacos*específicos#de#ciclo#y#de#fase,#*en*concreto*de*la*fase*M:*mitosis.*Estamos*
bloqueando* el* momento* en* el* que* el* DNA* se* quiere* dividir* para* dar* la* mitad* del* material*
genético*a*cada*célula*hija.*
*

*
2.4.! Inhibidores#de#las#topoisomerasas:#
*
*
*
*
*
Epipodofilotoxinas

*
Campo *telinas
*
*
*

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Las*topoisomerasas#del#DNA*son:*
*
•! Enzimas*nucleares.*
*
•! Controlan*la*estructura*y*la*topología*del*DNA*durante*la*replicación*y*la*traslación.*
*
•! Reducen#la#tensión#torsional#en#el#DNA#superenrollado,*permitiendo*que*las*regiones*
seleccionadas*de*DNA*estén*lo*suficientemente*relajadas*para*permitir*la*replicación,*
reparación*y*transcripción.*
*
•! Provocan* cortes* transitorios* en* el* DNA* para* reducir* la* tensión* originada* por* el*
superenrollamiento* y* de* esta* manera* permiten* que* la* replicación* tenga* lugar.* * Es!
decir,!impiden!que!el!ADN!adquieran!tensiones!inasumibles.!*
*
Podemos*diferenciar*DOS#SUBGRUPOS#FARMACOLÓGICOS:*
*
•! Inhibidores*de*la*topoisomerasa#I:*Campotecinas*(Irinotecán!y!Tepotecán).*
•! Inhibidores*de*la*topoisomerasa#II:#Epipodofilotoxinas*(Etopósido!y!Tenipósido).*
*
Estos*fármacos*van*a*inhibir#la#función#normal#de#la#topoisomerasa**al*permitir*la*escisión*de*
las*hebras*pero*no*el*sellado*posterior,*lo*cual*genera:*
*
•! Escisión*mantenida*de*la*cadena*de*DNA.*
•! Pérdida*de*su*función.**
*
*
2.5.! Antibióticos#citotóxicos:#(está!en!el!power!pero!no!lo!lee)#
*

Se*trata*de*un*grupo*muy*heterogéneo*de*fármacos*ya*que*son*moléculas*muy*distintas*entre*
sí,**dentro*del*cual*destacamos*los*siguientes*4*que*añaden*algún*mecanismo*como:*
*
•! BLEOMICINA*
o! Provoca*daño*oxidativo*en*el*DNA*que*ocasiona*roturas.*
o! Tiene*cierta*eficacia*frente*a*células*quiescentes.*
*
•! ANTRACICLINAS*
o! Daño*oxidativo*en*el*DNA*!*roturas.*
o! Inhibición*de*la*topoisomerasa*II.*
*
•! MITOMICINA*
o! Fármaco*alquilante.*
*
•! DACTINOMICINA*
o! Se*une*al*DNA*e*interfiere*el*movimiento*de*la*RNA*polimenrasa.*
o! Posible*acción*sobre*topoisomerasa*II.**

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*
También*se*apoyan,*en*cierta*medida,*en*mecanismo*que*ya*hemos*descripto*para*los*demás*
fármacos.*
*

*
*#
2.6.! Inconvenientes#de#la#terapia#con#citotóxicos:*
*
El*empleo#de#todos#los#fármacos#citotóxicos*genera*dos*problemas*importantes:*la*toxicidad**(!
elevada! cantidad! de! patología! derivada! del! uso! de! estos! fármacos)! y* la* resistencia* (! que! el!
paciente!no!se!cure).**
*
2.6.1! TOXICIDAD:**
#
Este* tipo* de* fármacos* son* muy* tóxicos* porque* no# son# selectivos# de# células# tumorales,* sino*
que*sus*dianas*están*presentes*en*todas*las*células.##
Si*vemos*las*diferentes*dianas*de*los*quimioterápicos*podemos*entender*por*qué*es*tan*tóxico,*
porque*no*se*afecta*a*las*células*tumorales*en*sí,*sino*a*todas:*

•! Alquilar*las*bases*nitrogenadas*(alteraciones*covalentes*del*DNA)*
•! Metabolitos*que*sustituyen*a*las*moléculas*endógenas,*bloqueando*la*síntesis*de*ADN*
•! Inhibir*la*tubulina*y*con*ello,*impedir*la*formación*del*uso*mitótico.**
•! Inhibir*las*topoisomerasas.*
*

*
Elementos#comunes#a#todas#las#células#
*

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El* único* parámetro* que* indica* un* poco* de* especificidad* es* el* hecho* de* que* se* verán* más*
afectadas#aquellas#células#con#un#índice#proliferativo#mayor,*como*las*células*cancerosas.**
No* obstante,* nosotros* tenemos* también* una* serie* de* tejidos* que* para* su* correcto*
funcionamiento*necesitan*una*renovación*más*o*menos*constante.*Estos*tejidos*van*a*ser*los*
más*perjudicados*con*los*tratamientos*citotóxicos:*

•! Folículos*pilosos*!*debilidad*y*pérdida*de*cabello.*
•! Sistema* hematopoyético* !* la* sangre,* puesto* que* necesitamos* renovar* a* diario* las*
poblaciones*celulares*sanguíneas.**
•! La*piel.*
•! Órganos*sexuales.*
•! Mucosas.*
•! El*tracto*digestivo.*El*epitelio*digestivo*que*se*halla*expuesto*a*todo*tipo*de*agentes*
lesivos:* ácidos,* enzimas,* entrada* de* tóxicos…* están* en* proliferación* constante.* * Por!
ejemplo!el!colon!renueva!cada!4W5!días!las!criptas.!*
#
*

Esta* acción* citotóxica,* limita* la* dosis* y* con* ello* la* eficacia,* ya* que* si* el* paciente* no* tolera* la*
dosis,*en*muchas*ocasiones*no*podremos*llegar*a*la*dosis*eficaz.**

Las*manifestaciones*de*la*toxicidad*son*muy*variadas*y*se*dividen*en*diferentes*grupos*según*
el*momento*de*aparición:*

*
•! Inmediata*(en*las*horas*y*días*tras*la*administración):*
*

o! Náuseas*y*vómitos*consecuencia*de*estímulos*periféricos*derivados*del*tracto*
digestivo*y*de*un*estímulo*directo*central.**
Se* tratan* de* controlar* con* antieméticos,* pero* predisponen* de* forma* muy*
mala*al*paciente.**
*
o! Necrosis* tisular* local* en* el* lugar* de* inyección,* la* concentración* alta* de* este*
fármaco*tan*tóxico*puede*necrosar*el*tejido.**
*
o! Hiperuriciemia:* El* ácido* úrico* es* el* residuo* del* metabolismo* de* las* bases*
nitrogenadas,* y* estará* aumentado* porque* con* la* primera* dosis* podemos*
tener* un* efecto* rápido* de* muerte* celular,* y* con* ello* una* subida* aguda*

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momentánea* de* ácido* úrico* que* podrá* dar* problemas* renales.* !*
Insuficiencia*renal**
*
o! Anafilaxia.*
*
*

•! Temprana* * (comienzo* en* los* díase* semanas* posteriores)* Se* van* a* ver* los* efectos* de*
bloquear*la*síntesis*de*DNA*en*médula*ósea*y*epitelio*digestivos*
*
o! Leucopenia*
o! Trombocitopenia* Por*afectación*de*la*médula*ósea*
*
*
o! Alopecia*!*folículo*piloso**
*
o! Estomatitis**
Por*alteración*de*epitelios*digestivos*
o! Diarrea*
*
***estomatitis*es*en*la*cavidad*oral**
*
*

•! Diferida#(comienzo*en*semanasemeses)*
*

o! Anemia*
o! Aspermia*
El*hígado*y*el*pulmón*son*dos*órganos*especialmente*
o! Lesión*hepatocelular*
sensibles* a* la* acción* citotóxica* de* estos* fármacos* a*
o! Fibrosis*pulmonar* pesar*de*no*requerir*↑tasa*de*renovación*celular*
*
*

•! Tardía#(comienzo*en*meseseaños)*
o! Esterilidad*
o! Carcinogénesis:* al* alterar* el* DNA* ocasionamos* mutaciones* que* en* un* futuro*
pueden*dar*nuevos*procesos*cancerosos.**
#
#

Para*minimizar*estos*efectos*tóxicos*se*combinan*con*otros*fármacos#complementarios,*que*
no*son*antineoplásicos*y*que*reducen:*
*
MIELODEPRESIÓN* Factores# estimulantes# de# colonias#
granulocíticas#y#monocíticas#!#GWCSF#y#GMWCSF!
INFECCIONES* !# Antibióticos# porque# el# paciente# está#
* fuertemente#inmunodeprimido##
EMESIS*# !#Antagonistas#del#R#5dHT3#
!Glucocorticoides#
SÍNDROME* DE* LISIS* TUMORAL# (para# evitar# Hipouricemiantes*como:*
la#hiperuricemia)# !Alopurinol#
!Rasburicasa#
DOLOR* !Terapia#antiálgica#
*

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Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
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*
*
A*parte*de*la*toxicidad*general*que*presentan*todos*estos*fármacos*consecuencia*de*su*acción*
citotóxica*global,*cada*uno*de*ellos*presenta#TOXICIDADES#ESPECÍFICAS#en#órganos#concretos#
cuyos*mecanismos*pueden*ser*conocidos*o*no:*
*
a)! ALQUILANTES#Y#RELACIONADOS:#
#
e! Ciclofosfamida:*Cistitis*hemorrágica*
e! Cisplatino* Náuseas,*vómitos*intensos.*El*cisplatino!es*uno*de*los*agentes*******
emetógenos* más* potentes,* siendo* los* vómitos* provocados* por*
cisplatino*los*más*difíciles*de*controlar.*
Nefrotoxicidad*y*ototoxicidad*(daño*renal*y*oído)*
*

b)! FÁRMACOS#QUE#SE#FIJAN#A#LA#TUBULINA:*
e! Alcaloides!de!la!vinca:*Neuropatía*periférica*
e! Paclitaxel:*Reacciones*hipersensiblidad*
*

c)! ANTIMETABOLITOS:*
e! Metotrexato:*Nefrotoxicidad*
e! Análogos:*Potentes*mielodepresores.*Los*análogos*son*los*que*más*problemas*dan*en*
cuanto*a*mielodepresión.*
*

! 17*
Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
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d)! ANTIBIÓTICOS:*
e! Doxorrubicina:*Cardiotoxicidad*
e! Bleomicina:*Toxicidad*mucocutánea*y*fibrosis*pulmonar*
*

2.6.2.! RESISTENCIA*
*
Además*de*la*toxicidad,*aparece*otro*problema*acompañante*al*tratamiento*del*cáncer*que*es*
la*inefectividad*del*mismo*si*la*célula*no*es*sensible*o*se*ha*hecho*insensible*al*tratamiento.**

Esta*“no*sensibilidad”*al*tratamiento*se*conoce*como*resistencia.*
*
Las* células* pueden* ser* resistentes* per* se* o* pueden* desarrollar* resistencia* a* la* acción*
quimioterápica.*
*
Existen#diferentes#mecanismos#por#los#que#una#célula,#que#en#principio#puede#ser#sensible#al#
tratamiento,#desarrolla#resistencias:*
*
•! Por*mecanismos*fármacocinéticos.*(hablamos*de*niveles*de*fármacos)*
•! Por*mecanismos*farmacodinámicos.*(mecanismos*de*acción,*la*forma*en*la*que*el*
fármaco*afecta*una*determinada*función)**
#

#
A.! MECANISMOS# FARMACOCINÉTICOS:*formas*que*tienen*las*células*cancerosas*de*reducir*
la*cantidad*de*fármaco*para*que*no*ejerza*su*acción*citotóxica.*
*

*
*
•! Acúmulo*insuficiente*de*fármaco.*Puede*reducirse*la*cantidad*de*fármaco*dentro*
de*la*célula*porque*no*se*ingresa*o*porque*se*expulsa.**

! 18*
Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
La* expresión* de* la* MDR* (multidrug* resistance* protein)* conlleva* una* eliminación* del*
fármaco* del* interior* celular,* evitando* su* acción.* * Glicoproteína! P! de! membrana!
transportadora!que!se!encarga!de!expulsar!moléculas!al!exterior!celular,!reduciendo!de!
forma!significativa!los!niveles!de!fármaco.!
Algunos* tumores* presentan* la* capacidad* de* sobreeexpresar* esta* glicoproteína,*
disminuyendo*la*eficacia*del*fármaco.**
*
•! Cambios* en* el* metabolismo* de* los* fármacos* o* profármacos* por* una* activación!
insuficiente!del!profármaco!o*por*un*aumento!de!la!inactivación!del!fármaco.!*
*
Por* ejemplo,* con* los* antimetabolitos,* si* damos* un* análogo* de* una* base* púrica,* * como* la*
base*en*sí*no*es*activa*(tiene*que*convertirse*en*un*nucleótido),*si*la*célula*“aprende”*a*no*
activarlo*estaremos*evitando*su*acción*citotóxica.*
*
•! Distribución* insuficiente* del* fármaco.* Es* decir,* que* NO* llegue* el* fármaco* a* los*
tejidos.*
#
B.! Mecanismos#farmacodinámicos:*hay*células*que*modifican*su*funcionamiento*para*evitar*
la*acción*del*fármaco.**

*
*
•! El* metotrexato* (análogo* del* ácido* dihidrofolico),* cuya* diana* es* la* dihidrofolato*
reductasa,* puede* sobreexpresar* esta* enzima* o* modificarla* de* manera* que* se*
haga*insensible*a*la*acción*del*fármaco.*De!este!modo!los!niveles!de!metrotrexato!
van!a!ser!insuficientes,!puesto!que!el!aumento!del!enzima!baipasea!la!acción!del!
fármaco.!!*
*

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 Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
Prof.*Sara*Calatayud* * Impar*Cuenca*
•! Los* alquilantes* dañan* el* DNA,* por* lo* que* si* la* célula* adquiere* la* capacidad* de*
reparar*el*DNA*de*forma*más*rápida*y*eficiente,*evita*la*acción*citotóxica.*
*
•! Resistencia# a# fármacos# que# inducen# apoptosis# (en# la# mayoría# de#
antineoplásicos)* pues* estas* células* no* responden* de* forma* normal* a* estímulos*
que*en*células*no*cancerosas*ocasionarían*la*muerte*por*apoptosis.*
*

En#resumen:#
*
Los* antineoplásicos* actuales* carecen# de# selectividad# (afectan* a* TODAS* las* células* que* se* dividen),*
tienen* importantes* efectos# adversos* y* su* margen* terapéutico* o* margen# de# seguridad# es# muy#
estrecho*e*incluso*inexistente*(no*hay*concentración*que*te*induzca*eficacia*sin*inducir*toxicidad),*lo*
que*significa*que*no*hay*concentraciones*a*las*cuales*se*obtenga*eficacia*sin*generar*efectos*tóxicos.*
*
Habitualmente* se* administran* dos* o* más* antineoplásicos,* con* mecanismos* diferentes,* de* manera*
simultánea* buscando* efectos* sinérgicos* * para* ganar* eficacia* y* tratando* de* reducir* al* máximo* la*
toxicidad.*

Las* pautas* intermitentes* parecen* conseguir* mejores* resultados* porque* son* menos*
inmunodepresoras.*Permiten*mantener*la*efectividad*y*dar*tiempo*entre*dosis*para*que*se*recuperen*
todas* las* funciones* que* se* hayan* visto* perjudicadas* por* el* tratamiento* quimioterápico,* como* la*
mielodepresión*
*
*
3.! ANTICUERPOS#MONOCLONALES#E#INHIBIDORES#DE#CINASAS#
*
Con* lo* que* hemos* visto* hasta* ahora,* todos* los* problemas* que* aparecen* son* derivados* de* la*
falta*de*especificidad.*Por*tanto,*el*objetivo#que#se#persigue#en#el#tratamiento#del#cáncer#es#la#
búsqueda#de#fármacos#más#específicos*que*ataquen*a*la*célula*tumoral*sin*alterar*a*las*células*
normales.**
Una*posible*diana*contra*las*células*tumorales*podrían*ser*las*mutaciones*específicas*de*cada*
cáncer.*Estas*mutaciones*parte*de*la*patogenia*afectan*a:*

•! Receptores*de*factores*de*crecimiento*aberrantes.*
•! Vías*de*señalización*intracelular*concretas*desreguladas.*
•! Defectos*en*la*reparación*del*ADN*y*el*proceso*de*apoptosis.*
•! Angiogénesis*tumoral.*(necesaria*para*que*el*tumor*pueda*crecer*,*puesto*que*
tiene*altos*requerimientos*nutricionales*para*su*proliferación)*
*

En* este* contexto* aparecen* dos* grupos* de* fármacos* muy* recientes* diseñados* para* bloquear*
mutaciones*fundamentales*en*cánceres*específicos:**
*

•! anticuerpos# monoclonales# (el* anticuerpo* recordemos* que* es* una* molécula*

diseñada*específicamente*para*encontrarse*con*un*antígeno*concreto)**
•! inhibidores#de#cinasas.*
#

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Farmacología*–*Tema*18* * 27/11/2014*
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*
Se*trata*de*identificar*todos*aquellos*elementos*contribuyentes*al*crecimiento*anómalo*celular*
y*que*de*forma*específica*se*expresan*en*canceres*concretos.**
*
Una#vez#localizados,#se#atacan#con:*
*
3.1.! ANTICUERPOS#MONOCLONALES*
*
Los* anticuerpos* son* moléculas* que* nacen* con* especificidad:* Una* vez* detectado* el* antígeno*
que*queremos*atacar*se*genera*un*anticuerpo*frente*a*él*que*ataca#a#receptores#y#antígenos#
de#superficie##y*provoca*la*muerte*celular*de*varias*maneras:*
*
•! Bloqueo* de* la* función* del* receptor* debido* a* su* unión.* * Por* ejemplo,*
bloqueamos*receptores*de*factores*de*crecimiento.**
*
•! Reclutamiento* hacia* el* complejo* antígenoeanticuerpo* de* células* inmunes* y*
sistema*de*complemento.*
*
•! En* algunas* ocasiones* los* anticuerpos* se* conjugan* con* toxinas* o* radioisótopos*
de* manera* que* vehiculan* una* molécula* tóxica* hacia* la* célula* que* expresa* ese*
antígeno*potenciando*la*citotoxicidad.*
*
Esto*nos*aportaría*una#ganancia#significativa#de#especificidad.##
*
Un!ejemplo*de*anticuerpos*monoclonales*que*se*está*utilizando*en*la*clínica*es*el*siguiente:*

En*un*25%*de*cánceres*de*mama*aparece*una*alteración*del*receptor*del*factor*de*crecimiento*
epidérmico*humano*(HERe2).**
Este*receptor*está*sobreexpresado*con*respecto*a*una*célula*mamaria*normal*y*su*activación*
se*implica*en*las*vías*de*señalización*que*llevan*a*transcripción*y*a*la*división*celular.**

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Se* ha* diseñado* un* anticuerpo* frente* a* este* receptor* que* ataca* de* manera* específica* a* las*
células*tumorales*que*tienen*una*sobreexpresión*de*este*receptor*por*tres*mecanismos:*

•! La* unión* del* anticuerpo* impide* la* dimerización* y* activación* de* las* vías* de*
señalización.*
•! Se* favorece* el* ataque* inmunitario* frente* a* la* célula* tumoral* que* tiene* este*
receptor*sobreexpresado.*
•! La* interacción* antígenoeanticuerpo* conlleva* la* internalización* y* posterior*
degradación*del*receptor.***** **********

Existen* otras* moléculas* que* se* han* detectado* como* elementos* fundamentales* en* el*
crecimiento*celular*de*diferentes*tipos*de*cáncer,*que*aparecen*representados*en*la*siguiente*
tabla;*así*como*anticuerpos*sintetizados*frente*a*ellos*(algunos*llevan*radioisótopos*o*toxinas),**

I.! INHIBIDORES#DE#CINASAS:*
*
Los*inhibidores*de*cinasas*bloquean*una*ruta*de*
señalización* que* se* haya* visto* alterada* en*
algunos*tipos*de*cáncer.**
*
Se* trata* de* pequeñas* moléculas* sintéticas* que*
entran*en*las*células*y*afectan*a*enzimas*críticas*
(por*lo*general*tirosinecinasas,*pueden*atacar*las*
mismas* vías* que* los* anticuerpos* monoclonales,*
suelen*afectar*a*varias*quinasas).*
*
Algunos* inhibidores* de* cinasas,* como* hemos*
comentado,*están*diseñados*para*atacar*tirosinecinasas.**

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Parece*ser*que*estas*tirosinecinasas*contribuyen*al*crecimiento*de*diferentes*tumores*porque*
los*receptores*de*la*mayoría*de*factores*de*crecimiento*son*receptores*de*tirosinecinasas*que*
se*encuentran*alterados*en*algunas*células*tumorales.*
La*activación*de*los*receptores*de*factores*de*crecimiento*pone*en*marcha*diferentes*vías*de*
señalización*que*activan*la*transcripción*y*la*proliferación.*
De* nuevo,* se* trata* de* ver* qué* vías* de* señalización* están* alteradas* en* los* diferentes* tipos* de*
cáncer*e*inhibirlas.*

A* continuación* tenemos* los* diferentes* fármacos,* ya* comercializados,* inhibidores* de* tirosine
cinasas* presentes* en* determinados* tipos* de* cáncer.* Con* ellos* conseguimos* un* ataque* más*
dirigido*a*las*células*tumorales*y*una*afectación*menor*de*las*células*normales.*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
4.! HORMONAS#Y#RELACIONADOS#
*
El*tratamiento*del*cáncer*con*hormonas*está*indicado*para*cánceres#hormonodependientes,*
es*decir,*tumores*derivados*de*tejidos*sensibles*a*hormonas*cuyo*crecimiento*está*estimulado*
porque*de*forma*basal*el*tejido*en*el*que*asientan*está*regulado*por*la*función*hormonal.*
*
Cánceres* que* afectan* a* mamá,* útero,* próstata,* endometrio…* es* decir,* en* tejidos* sensibles* a*
hormonas.**El*que*sean*dependientes*de*hormonas*resulta*de*la*presencia*del*receptor.**
*
Si*expresan*el*receptor*de*una*hormona*concreta*que*es*proliferadora:**

•! podemos*o*bien*bloquear*el*receptor,**
•! inhibir*la*síntesis*de*hormona.*
•! utilizando*hormonas*que*per*sé*tienen*una*acción*antiproliferativa.*
*

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Las* 2* primeras* son* las* 2* opciones* que* tenemos* cuando* queremos* impedir* la* acción* de*
estrógenos*o*andrógenos.*
*
Su*crecimiento*puede*inhibirse*por:*
*
•! Antagonistas#hormonales:#que*bloquean*el*receptor.*
*
o! Antiestrógenos/moduladores*R*estrogénico:*cáncer*de*mama.*
*

o! Antiandrógenos:*tumores*de*próstata.*
*
•! Fármacos#que#inhiben#la#síntesis#de#hormonas:#*
*

o! Análogos* de* la* gonadoliberina* (que* regula* la* síntesis* gonadal* de* hormonas):*
cáncer*de*mama*y*próstata.*
*

o! Inhibidores*de*la*aromatasa*(para*impedir*la*transformación*de*andrógenos*en*
estrógenos):*cáncer*de*mama*(posmenopausia).*
*
En!la!menopausia!los!estrógenos!provienen!sobretodo!de!la!transformación!de!
andrógenos!en!estrógenos,!puesto!que!los!ovarios!no!son!funcionantes.!
*
•! Hormonas#con#acciones#inhibidoras#(antiproliferativas).*
*

o! Prostágenos*(inhiben*el*crecimiento*endometrial):*tumores*de*endometrio.*
*
o! Glucocorticoides* (reducen* la* formación* de* nuevas* células* sanguíneas):*
leucemias,*linfomas.*
*
*
5.! INMUNOMODULADORES'(NO'DADO)'
'

En! algunos! casos,! lo! que! se! pretende! es! favorecer! el! ataque! inmunitario! frente! a! las! células!
tumorales.!!
!

Citoquinas!que!estimulen!la!respuesta!inmunitaria:!
!

•! Interferones:! además! de! la! acción! estimulante! sobre! el! sistema! inmunitario! también!
tienen!efectos!antiproliferativos!sobre!algunos!tipos!celulares.!
!
•! InterleukinaW2:!se!utiliza!poco!por!su!toxicidad.!Dentro!de!la!respuesta!inmunitaria,!es!
activadora! linfocitos! T,! de! manera! que! es! fundamental! en! la! expansión! clonal!
(formación! de! la! población! linfocitaria! que! se! va! a! encargar! de! atacar! un! antígeno!
concreto).'

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