Semergen.

2011;37(3):142—147

[Link]/semergen

SITUACIONES CLÍNICAS

Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

por fármacos
S. Franco Hidalgo a,∗ , J.M. Prieto de Paula b , L. Nalotto b y J.L. Martín Carbayo c

a
Servicio de Medicina Interna, Complejo Hospitalario de Palencia, Palencia, España
b
Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico de Valladolid, Valladolid, España
c
Centro de Salud «Pintor Oliva», Palencia, España

Recibido el 18 de enero de 2010; aceptado el 1 de mayo de 2010

Disponible en Internet el 6 de julio de 2010

PALABRAS CLAVE Resumen El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética o vasopresina

Hiponatremia; (SIADH) es una entidad de etiología muy variada que cursa con hiponatremia, hipoosmolali-
Síndrome de dad plasmática, osmolalidad urinaria inadecuadamente elevada y natriuresis altas. Al tratarse
secreción inadecuada de un diagnóstico por exclusión, se precisa descartar previamente estados que cursan con dis-
de hormona minución de la volemia eficaz, y polidipsia primaria. Además, el estado ácido-base, el potasio,
antidiurética la función cardiaca, renal, suprarrenal y tiroidea deben ser normales. Junto con las neoplasias
inducido por drogas e infecciones, los fármacos son una causa habitual, y con incidencia en aumento, de este sín-
drome. Tanto su diagnóstico como su tratamiento suelen ser poco complejos, y conciernen con
frecuencia al ámbito de la Atención Primaria. Se describen cuatro casos de SIADH atribuido a
fármacos, y se revisan las características generales de la entidad.
© 2010 Elsevier España, S.L. y SEMERGEN. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Syndome of inappropriate antidiuretic hormone secretion

Hyponatraemia;
Drug-induced Abstract The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (or vasopressin) secretion
syndrome of (SIADH) has a very varied aetiology which presents with hyponatraemia, low plasma and urine
inappropriate osmolality, and an inappropriately high natriuresis. on being a diagnosis by exclusion, it is
secretion of important to rule out states that present with decreased effective blood volume, and primary
antidiuretic hormone polydipsia. In addition, the acid-base, potassium, cardiac, renal, adrenal and thyroid function
should be normal. Along with malignancies and infections, drugs are a common and increasing
cause of this syndrome. Its diagnosis and treatment are often straightforward, and are often
dealt with in primary care. We describe four cases of SIADH attributed to drugs, and review the
general characteristics of the condition.
© 2010 Elsevier España, S.L. and SEMERGEN. All rights reserved.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: silvi26pras@[Link] (S. Franco Hidalgo).

1138-3593/$ – see front matter Elsevier España, S.L. y SEMERGEN. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/[Link].2010.05.004
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética por fármacos 143

Introducción

El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiu-

Tiempo de
resolución
rética o vasopresina (SIADH) es la causa más frecuente

(días)
de hiponatremia1 , y se define por la liberación mante-
nida de ADH en ausencia de sus estímulos habituales

12

6
(hiperosmolalidad, hipotensión e hipovolemia). Cursa con
hiponatremia, hipoosmolalidad plasmática, osmolalidad
urinaria (OsmU) inadecuadamente elevada y natriuresis

restricción hídrica y suero

restricción hídrica y suero

Supresión lormetacepam,
superior a 40 mmol/l, todo ello derivado de la alteración

Supresión escitalopram y
en la excreción renal de agua libre. Para su diagnóstico,

Supresión citalopram,

Supresión valproato y
es preciso descartar situaciones que cursen con disminución

restricción hídrica

restricción hídrica
de la volemia eficaz (insuficiencia cardiaca −IC−, cirrosis

salino isotónico

salino isotónico
con ascitis, hipovolemia, etc.), y demostrar la normalidad

Tratamiento
del estado ácido-base, del potasio, de la función cardiaca,
renal, suprarrenal y tiroidea2 . De entre los agentes etiológi-
cos, los fármacos son causa conocida y frecuente de SIADH.
Su incidencia, por ello, es creciente —–también en Aten-
ción Primaria (AP)—–, y tanto su diagnóstico como su manejo

Corticotropina
terapéutico suelen ser poco complejos y, por lo general, al
alcance de este ámbito asistencial. Describimos 4 casos de
SIADH atribuido a fármacos (tabla 1); y revisamos las carac-

Normal

Normal

Normal

Normal
basal
terísticas generales de la entidad.

Casos clínicos
Cortisol

Normal

Normal

Normal

Normal
Basal
Observación 1. Mujer de 81 años en tratamiento, desde
2 días antes, con 20 mg/día de citalopram. Consulta por
somnolencia y mareo. La exploración física fue normal.
OsmP/OsmU
(mosm/kg)

Los parámetros bioquímicos, incluidos el cortisol basal 249/394

267/394

253/305

252/366
y la tirotropina (TSH) fueron también normales, salvo:
sodio plasmático ([Na+ ]p): 117 mmol/l (valor normal —–vn—:
135—145), osmolalidad plasmática (OsmP): 249 mosm/kg
(vn 280—295), Na urinario (NaU): 160 mmol/l y OsmU:
394 mosm/kg (vn: 300—900 mosm/kg). Tras suspensión del
NaP/NaU
(mmol/l)

117/160

129/105

citalopram, restricción hídrica y aporte de suero salino iso- 123/95

121/41
tónico, a las 72 h quedó asintomática y con un [Na+ ]p de
135 mmol/l.
Observación 2. Varón de 82 años con antecedentes de
VEC normal∗

adenocarcinoma de próstata sin datos de recidiva y enfer-

Exploración

VEC normal

VEC normal

VEC normal

medad pulmonar obstructiva crónica. Tres meses antes

había sido diagnosticado de esofagitis por Candida albi-
física
Características generales de los pacientes

cans, y tratado con fluconazol. Consulta por reaparición

de la odinofagia. Seguía tratamiento con tiotropio, fluti-
casona, salmeterol y, desde 8 meses antes, 1 gramo diario
tratamiento

de valproato sódico crono por un episodio maníaco en el

Duración

contexto de un trastorno bipolar. La exploración física y

los parámetros bioquímicos elementales, cortisol basal y
(días)
2

240

Lormetacepam 180

TSH fueron normales, excepto: [Na+ ]p: 129 mmol/l, OsmP:

267 mosm/kg, NaU: 105 mmol/l y OsmU: 394 mosm/kg. Se
indicó nuevamente fluconazol oral, con lo que desapare-
(dosis diaria)

Escitalopram
sódico crono

ció la sintomatología digestiva. Ante la persistencia de la

Citalopram

Valproato

Volumen extracelular.

hiponatremia, y la constatación de su existencia en relación

20 mg/d

15 mg/d
Fárnaco

1 mg/d

temporal con el inicio del tratamiento con valproato, se sus-

1 g/d

pendió el mismo, normalizándose la natremia (137 mmol/l)

a los 7 días.
Sexo

Observación 3. Mujer de 81 años, con antecedentes de

M

M
V

hipertensión arterial, asma bronquial y déficit de vitamina

Tabla 1

B12 por gastritis crónica atrófica. Seguía tratamiento con

Edad

formoterol y budesonida inhalados, montelukast, simvasta-

81

82

81

77

tina, 1 mg/d de lormetacepam, amiloride a días alternos

144 S. Franco Hidalgo et al

Tabla 2 Causas de SIADH

Oncológicas
Carcinoma microcítico de pulmón, timoma, mesotelioma, tunor gastrointestinal, páncreas, vejiga, uréter, uretra, próstata,
útero, recto, linfoma, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, nasofaringe.
Neurológicas
Infecciones (encefalitis, absceso, meningitis), accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, tumores cerebrales,
hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea, esclerosis múltiple, arteritis de la temporal, epilepsia, síndrome de
Guillain-Barré, lesiones de la médula espinal, sección del tallo pituitario, adenomectomía transesfenoidal, hidrocefalia.
Neumológicas
Infecciones (tuberculosis, neumonía bacteriana y vírica, absceso, empiema), aspergilosis, asma, atelectasia, fallo respiratorio
agudo, neumotórax, ventilación mecánica con presión positiva, fibrosis quística.
Farmacológicas
Oxitocina, clorpropamida, tolbutamida, rosiglitazona, clofibrato, enalapril, teofilina, carbamacepina, oxcarbacepina,
citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, levetiracetam, venlafaxina, viloxazina, haloperidol, valproato,
quetiapina, barbitúricos, lormetazepam, morfina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa, nicotina,
«éxtasis», tiazidas, vincristina, vimblastina, ciclofosfamida, cotrimoxazol, ciprofloxacino, etionamida, omeprazol, piroxicam,
diclofenaco, indometacina.
Posquirúrgicas
Cirugía mayor abdominal o torácica, e hipofisiaria transesfenoidal.
Infecciosas
Virus de la inmunodeficiencia humana, varicela, listeriosis, mononucleosis infecciosa, criptococosis, lepra.
Otras
Enfermedades psiquiátricas (psicosis aguda, etc.), delirium tremens, autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico,
síndrome de Sjögren), porfiria aguda intermitente, pericarditis, estrés, dolor, náuseas, atrofia senil, ejercicio muy
prolongado, idiopático.

y vitamina B12 . Desde varios meses antes se habían detec- relevante, ya que dicho estado provoca el paso de agua a
tado hiponatremias moderadas (en torno a 123 mmol/l) con las células cerebrales, lo que condiciona la mayoría de sus
natriuresis y OsmU elevas (62 mmol/l y 418 mosm/kg), y síntomas3 . En otras situaciones más raras, la hiponatremia
normalidad de las funciones cardiaca, renal, suprarrenal puede acompañarse de osmolalidad elevada —–es el caso,
y tiroidea. Se atribuyeron a SIADH por un infarto lacunar por ejemplo, de las hiperglucemias graves, en las que la
antiguo. Consulta por disnea y bradipsiquia. La exploración natremia baja 2,4 mmol/l por cada 100 mg/dl que sube la
física reveló sibilancias dispersas. No había edemas ni sig- glucemia—– o normal. En ambos supuestos se habla de seu-
nos de deshidratación. Analíticamente destacaba un [Na+ ]p dohiponatremia. En la hiperglucemia existe paso de agua
de 123 mmol/l y una OsmP de 253 mosm/kg, con OsmU de intracelular al plasma y, como resultado, hiponatremia por
109 mosm/kg y NaU de 95 mmol/l. Se revisó la relación de dilución. En las hiperproteinemias o hipertrigliceridemias
sus hiponatremias con la situación clínica y los fármacos uti- graves puede verse hiponatremia, que no requiere trata-
lizados en cada momento. Con el diagnóstico de sospecha miento, debido a que la concentración de sodio, medida por
de SIADH secundario al uso de lormetacepan, se suspendió litro de plasma, disminuye al estar, en estas circunstancias,
el mismo, normalizándose la natremia (140 mmol/l) a los 12 reducida el agua plasmática.
días. La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más
Observación 4. Mujer de 77 años en tratamiento desde frecuente, y las entidades causantes son numerosas. Quizá
dos semanas antes con 15 mg/día de escitalopram. Acude a el primer dato que haya de investigarse sea el estado del
revisión relativamente asintomática. La exploración física volumen circulante eficaz (VCE), entendido como aquel
fue normal. Entre los parámetros analíticos destacaba: que perfunde adecuadamente los tejidos. El VCE puede
[Na+ ]p de 121 mmol/l y OsmP de 252 mosm/kg, con OsmU de estar bajo tanto en situaciones de disminución del volu-
366 mosm/kg y NaU de 80 mmol/l. Con la sospecha de SIADH men extracelular (VEC) —–por pérdida gastrointestinal, renal
secundario al uso de escitalopram, se suspendió el mismo, o cutánea de líquidos—– como de aumento del mismo. Es
normalizándose la natremia (136 mmol/l) a los 6 días. lo que ocurre, por ejemplo, en la IC con edema o en la
cirrosis con ascitis, en los que existe una hipoperfusión
tisular por disminución del gasto cardiaco o de las resis-
Discusión tencias vasculares respectivamente. En estas situaciones,
la hiponatremia se produce por hipersecreción de ADH e
La natremia ([Na+ ]p) es el principal determinante de la incremento de la reabsorción tubular de agua. Al tiempo,
osmolalidad plasmática. En consecuencia, la mayoría de aumenta la reabsorción proximal de Na+ y agua, que explica-
las hiponatremias ([Na]p<135 mmol/l) se acompañan de ría —–además de la hiponatremia—– el edema y las natriuresis
hipoosmolalidad plasmática (<280 mOsm/kg), lo cual es bajas ([Na+ ]u<20 mmol/l).
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética por fármacos 145

Al margen del SIADH, son también causas conocidas de activación de los receptores de volumen, que conducen a
hiponatremia el hipotiroidismo, la insuficiencia suprarre- una excreción urinaria de sodio y de agua.
nal, la insuficiencia renal, los diuréticos —–especialmente Las causas del SIADH son múltiples (tabla 2). Entre ellas,
las tiazidas (que también provocan SIADH)—–, la polidip- destacan, por su frecuencia, los tumores, especialmente el
sia primaria, la pérdida cerebral de sal (en enfermedades carcinoma pulmonar de células pequeñas, en el que se ha
cerebrales, especialmente hemorragias subaracnoideas) y el documentado producción ectópica de ADH4 ; los fármacos
reajuste del osmostato (suelen ser pacientes con hiponatre- —–según autores, la causa más frecuente5 —– y las infeccio-
mia estable, debido a que tienen el umbral para la liberación nes. Aunque la mayoría de sustancias que provocan SIADH lo
de ADH más bajo). hacen de manera excepcional, la lista de fármacos implica-
El SIADH es un proceso frecuente, de etiología muy dos —–algunos de ellos de uso habitual—– ha ido en progresivo
variada, y caracterizado por la liberación de ADH no aumento. El mecanismo de producción del SIADH por fárma-
mediada por sus estímulos habituales. Cursa con hipona- cos no es del todo conocido, pero parece múltiple. Se ha
tremia, normovolemia, hipoosmolalidad plasmática, OsmU descrito, por ejemplo, el efecto directo sobre las células
inadecuadamente elevada (más de 100 mosm/kg) y natriu- tubulares renales6 , el papel de la serotonina en la síntesis
resis superior a 40 mmol/l. Con frecuencia, se acompaña de de vasopresina7 , el aumento de la producción hipotalámica8
hipouricemia por excreción aumentada de uratos. Ya se ha de ADH o el incremento del efecto de la vasopresina9 . Al
dicho, por otra parte, que es preciso descartar previamente igual que en nuestros pacientes —–cuya media de edad fue
situaciones que cursen con disminución de la volemia efi- de 80 años—– está descrita una mayor incidencia del sín-
caz (IC, cirrosis con ascitis, hipovolemia. . .) y la polidipsia drome en personas de edad avanzada. Así lo atestigua el
primaria. Al tiempo, se requiere demostrar la normalidad trabajo de Pedrós C et al10 , en el que la edad mediana de
del estado ácido-base, del potasio, de la función cardiaca, las hiponatremias por inhibidores selectivos de la recapta-
renal, suprarrenal y tiroidea1 . En el trastorno subyace una ción de serotonina fue de 75 años, y el 84% de los pacientes
incapacidad para excretar agua libre, de lo que se deduce eran mayores de 64 años.
una retención del agua ingerida y una expansión de los líqui- La clínica de la hiponatremia se debe a la disfunción
dos corporales. La inexistencia de edema se explica por la neurológica provocada por la sobrehidratación neuronal

Figura 1 Algoritmo diagnóstico de la hiponatremia.

146 S. Franco Hidalgo et al

secuente a la hipoosmolalidad. En general, es poco expre- recordatorio, cabe insistir en que 1 litro de suero salino iso-
siva, y depende de la intensidad de la misma y de su tónico contiene 154 mmol/l de sodio, y un vial de 10 ml de
velocidad de instauración11 . Oscila desde náuseas o malestar cloruro sódico al 20%, 34 mmol de sodio. Una fórmula gene-
hasta cefalea, hipotermia, letargia, convulsiones, parálisis ral adecuada para plantear el ritmo de la reposición de sodio
seudobulbar o coma (éstas, generalmente con natremias por en las primeras 24 h (10 mmol) sería:
debajo de 115—110 mmol/l). La hiponatremia aguda sinto-
Reposición de Na+ (mmol) = 0, 6 (0, 5 mujeres)
mática, especialmente en mujeres premenopáusicas, puede
causar déficits neurológicos permanentes o la muerte12 . ×peso corporal × 10
El diagnóstico de la hiponatremia requiere de una ade-
cuada historia clínica (antecedentes de vómitos, diarrea,
quemaduras, tratamiento diurético o de alguna causa de Ante situaciones de gravedad, hay que considerar un
SIADH) y exploración física (normovolemia, signos de des- aumento en el ritmo de infusión inicial. Otras sustancias,
hidratación o edema). Además, es preciso conocer la como el litio o la demeclociclina, no suelen utilizarse, y
osmolalidad plasmática, ya que de estar normal o ele- actúan sobre el efecto de la ADH en los túbulos colectores.
vada, hay que dirigir el estudio hacia las causas de Muy recientemente, la Agencia Española de Medicamentos y
seudohiponatremia13 . Es importante conocer que en casos Productos Sanitarios (AEMPS) ha aprobado el uso de tolvap-
de administración de glicina, sorbitol o manitol (gene- tán en el SIADH. Se trata de un antagonista de la vasopresina
ralmente tras resecciones transuretrales), hiperlipemias e o ADH que bloquea la unión de vasopresina a los recepto-
hiperproteinemias, existe un hiato osmolal —–diferencia res V2 de las porciones distales de la nefrona, y que induce
entre la osmolalidad plasmática medida en el laboratorio y un aclaramiento de agua libre sin depleción de electroli-
la calculada (Posm=2×Nap+[glucemia]/18+BUN/2,8)—–. Una tos, reducción de la osmolalidad urinaria y aumento de la
vez confirmado el estado de hipoosmolalidad plasmática, natremia15,16 .
se necesita conocer la osmolalidad urinaria (en el SIADH Para finalizar, nos parece importante insistir en que el
>100 mosm/kg), ya que, de ser inferior, orienta hacia un SIADH debido a fármacos es un trastorno frecuente y de nin-
reajuste del osmostato o una polidipsia primaria. Final- gún modo ajeno al ámbito de la AP. Una historia clínica y una
mente, una natriuresis superior a 40 mmol/l es coherente exploración física adecuadas suelen resultar muy clarifica-
con el SIADH, aunque también con los estados pierde-sal doras; y los datos de laboratorio precisos para el diagnóstico
(diuréticos, insuficiencia renal, insuficiencia suprarrenal) y están al alcance de este nivel asistencial, al igual que algu-
el hipotiroidismo. Adjuntamos algoritmo de actuación frente nas de las medidas terapéuticas.
a la hiponatremia (fig. 1).
Aunque los valores plasmáticos de ADH estarán ina- Bibliografía
decuadamente elevados respecto de la hipoosmolalidad
plasmática, esta determinación ni se considera necesaria 1. Catalá Bauset M, Gilsanz Peral A, Tortosa Henzi F, Zugasti Muri-
para el diagnóstico ni suele ser de ayuda para diferenciar llo A, Moreno Esteban B, Halperin Ravinovich I, et al. Guía
las distintas situaciones que cursan con hiponatremia. Por clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la
ello, su aplicación en la clínica es limitada. neurohipófisis. Endocrinol Nutr. 2007;54:23—33.
2. Ybarra Muñoz J, de Leiva Hidalgo A. Enfermedades de la neu-
Existen algunas consideraciones fundamentales respecto
rohipófisis y la epífisis. En: Rodés Teixidor J, Guardia Massó J,
del tratamiento de la hiponatremia. En primer lugar, que editors. Medicina Interna. 2a ed Barcelona: Ed. Masson; 2004:.
el objetivo prioritario no es normalizar la natremia, sino p. 2447—8.
conseguir valores de sodio dentro de unos límites razona- 3. Rose BD, Post TW. Situaciones de hipoosmolalidad-
blemente seguros (por lo general, superiores a 120 mmol/l). hiponatremia. En: Trastornos de los electrólitos y del
En segundo lugar, que la administración de suero salino equilibrio ácido-base. Madrid: Marbán; 2005:683—95.
hipertónico sólo está indicada ante hiponatremias gra- 4. George JM, Capen CC, Phillips AS. Biosíntesis of vasopressin
ves (110—115 mmol/l) o con sintomatología llamativa. Y in vitro and ultrastructure of a bronchogenic carcinoma. J Clin
finalmente, que es fundamental tratar la causa de la hipo- Invest. 1972;51:141.
natremia. De igual trascendencia resulta insistir en que 5. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med.
2000;342:1581—9.
la corrección excesivamente rápida puede provocar, espe-
6. Branten AJ, Wetzels JF, Weber AM, Koene RA. Hyponatremia
cialmente en formas crónicas graves, grandes quemados, due to sodium valproate. Ann Neurol. 1998;43:265—7.
desnutridos y alcohólicos crónicos, una desmielinización 7. Fisher A, Davis M, Croft-Baker J, Purcell P, Malean A.
osmótica preferentemente de la protuberancia. Esta grave Citalopram-induced severe hyponatremia with coma and sei-
complicación se caracteriza por paraparesia o cuadripare- zure: case report with literature and spontaneous reports
sia, disartria, disfagia, convulsiones o coma. Por ello, no se review. Adverse Drug React Toxicol Rev. 2002;21:179—87.
debe elevar la natremia más de 10—12 mmol/l en las pri- 8. Liu BA, Mittman N, Knowles SR, Shear NH. Hyponatremia and
meras 24 h ni más de 18 mmol/l en los primeros 2 días. No the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hor-
obstante, se requiere extremar la prudencia, ya que, incluso mone associated with the use of selective serotonin reuptake
a este ritmo, puede aparecer sintomatología neurológica. inhibitors: A review of spontaneus reports. Can Med Assoc J.
1996;155:519—27.
En el SIADH, donde la hiponatremia se debe inicialmente
9. Kimura T, Matsui K, Sato T, Yoshinaga K. Mechanism of carbama-
a retención de agua, la terapia fundamental14 es —–además zepine (Tegretol)-induced antidiuresis: evidence for release of
del tratamiento causal—– la restricción de agua. Si con ello no antidiuretic hormone and impaired excretion of a water load.
fuera suficiente, o ante casos de hiponatremia grave, puede J Clin Endocrinol Metab. 1974;38:356—62.
administrarse suero salino hipertónico acompañado de diu- 10. Pedrós C, Cereza G, García N. Hiponatremia y SIADH por
réticos de asa, para inducir una diuresis hipotónica. Como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: revi-
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética por fármacos 147

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