Cap.

3 Reconocimiento y respuesta
Receptores
Sistema inmune innato: Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
Sistema inmune adaptativo: Los receptores de células B (BCR) específicos para el
antígeno y los receptores de células T (TCR)

La unión del receptor-ligando se produce a través de múltiples enlaces no covalentes

1. Receptor debe ser complementario a la forma del ligando ( que embone bien), esa
es la primera condición para que un ligando se una al receptor
2. Que se lleve a cabo la unión por enlaces para que tenga mayor afinidad lo que
permite que haya mayor especificidad con una respuesta mucho más fuerte y única.

Una molécula receptora se adhiere a su ligando por los mismos tipos de enlaces químicos
no covalentes que las enzimas utilizan para unirse a sus sustratos. Estos incluyen
hidrógeno y enlaces iónicos, e interacciones hidrofóbicas y Van der Waals
Las interacciones no covalentes operan sólo en una distancia muy corta, generalmente
alrededor de 1 angstrom.
Una interacción receptor-ligando de alta afinidad depende de un “ajuste” muy cercano, o
grado de complementariedad, entre el receptor y el ligando.

Las interacciones entre los receptores y los

ligandos pueden ser multivalentes
Multivalentes: Tienen más de un sitio de unión a
ligando por molécula
* Cuando ambos receptores y ligandos son
multivalentes, como ocurre cuando un receptor de
células B bivalentes se une a dos ligandos
idénticos en una
superficie
bacteriana, la
interacción de unión
global es
marcadamente más
fuerte que la de receptores y ligandos idénticos, pero
univalentes.
* La unión bivalente o multivalente ayuda a garantizar que
cuando un sitio libera momentáneamente el ligando, la
interacción entre las dos moléculas (o, de hecho, dos
células) no se pierde, como ocurre con la unión
monovalente.
*Las interacciones de unión multivalente aumentan la avidez
en comparación con las interacciones monovalentes, lo que
lleva a un mayor tiempo de ocupación del ligando en el receptor.
*Los receptores monovalentes pueden formar grupos multivalentes cuando interactúan con
un ligando multivalente unido a la membrana (cuando son varios se llaman balsas
lipídicas). De esta manera es más fácil y efectiva la activación.

Reacción cruzada: Por que el ligando de un virus embone bien en el receptor al igual que
otro tipo de virus por la baja afinidad o especificidad que tiene, pero a veces puede
favorecernos y a veces no.

Ejemplo: Alergia a la caspa del perro que se vuelve alérgico al semen

Anticuerpos de influenza del 2008 que sirvieron en la influenza H1N1

El amarillo 5 (colorante de alimentos) hace reacción cruzada con aspirina si el receptor tiene
baja afinidad, es decir si alguien es alérgico a la aspirina y la afinidad es baja corremos
riesgo de que se cause una reacción por el amarillo.

Expresión combinada de cadenas para aumentar diversidad

Al usar diferentes combinaciones de cadenas de proteínas, el sistema inmunológico

puede aumentar la variedad de diferentes sitios de unión a receptores.

Al tener mas cadenas aumenta la afinidad. Un ejemplo de esto es con la IL-2:

La mayoría de los linfocitos en reposo (es decir, no activados por antígeno) expresan una
forma heterodimérica (de dos cadenas) de afinidad intermedia del receptor de IL-2, IL-2Rβγ.

una vez que un linfocito se ha activado al unirse al antígeno a través de su BCR o TCR, la
señal del receptor de unión al antígeno provoca un aumento en la expresión de la superficie
celular de una tercera cadena del receptor de IL-2, IL-2Rα.

Sólo aquellos linfocitos que ya han sido activados por

la unión al antígeno tienen receptores de citocinas de
afinidad suficientemente alta para responder a las
concentraciones fisiológicas de IL-2.

Esto significa que los patrones de expresión del

receptor pueden cambiar cuando se activa una
célula, lo que la hace más o menos sensible a
señales particulares.
*El número de receptores diferentes en el sistema inmune adaptativo es sorprendentemente
grande y se mide en miles de millones, en comparación con el repertorio de receptores
inmunes innatos que cuenta con alrededor de 100.

Los receptores de antígenos inmunitarios pueden ser transmembrana o secretados

El receptor de células B existe en formas tanto unidas a la membrana como secretadas.
Anticuerpo: La forma soluble del BCR, se sintetiza sólo después de la estimulación
antigénica de la célula B relevante. Tanto los anticuerpos solubles como los BCR unidos a la
membrana pertenecen a la familia de
proteínas de la inmunoglobulina.

Los anticuerpos secretados tienen una

secuencia de aminoácidos hidrófilos de
varias longitudes en el término carboxilo.
En los receptores de inmunoglobulina
unidos a la membrana, esta región
hidrofílica se reemplaza por tres regiones
entre ellas una hidrófoba
*Cuando la célula B está en reposo, hace
que el ARNm codifique sólo la forma unida
a la membrana. En la activación por antígeno, las señales del receptor de antígeno ordenan
a la maquinaria de empalme de ARN que produzca ambos tipos de ARNm de cadena
pesada.

La estructura tridimensional de una molécula de anticuerpo

● 2 cadenas ligeras (L): Idénticas, conectadas entre si por puentes disulfuro. Cada
cadena ligera está formada por dos dominios de inmunoglobulina
● 2 cadenas pesadas (H): Idénticas, conectadas entre sí por puentes disulfuro. Cada
cadena pesada contiene cuatro o cinco dominios de Ig.
● Dos sitios de unión al antígeno/ Paratope: Las Fab tienen el paratope en las
regiones terminales y le permiten unirse al antígeno o epitope
● Región variable (V) aminoterminal / Fab:Difiere de un anticuerpo al siguiente, es la
parte que se une al antígeno. La región variable de la cadena pesada ocupa sólo
entre un cuarto y un quinto de la secuencia completa, mientras que el segmento VL
ocupa la mitad de la cadena ligera. Cada sitio de unión a antígeno está formado por
aminoácidos derivados de los dominios variables tanto de la cadena pesada como
de la cadena ligera (VH y VL. La región constante de la fab da la especificidad y
darle estabilidad a las cadenas
Las regiones hipervariables o bucles que tiene se llaman regiones determinantes
de complementariedad o CDR que son los que hacen contacto directo con el
antígeno unido
● Región constante (C) carboxilo terminal/ Fc: Muestra una variación limitada que
define dos tipos de cadenas ligeras y las cinco clases de cadenas pesadas. El resto
de la cadena pesada del anticuerpo se puede clasificar en uno de los cinco
principales tipos de secuencia constante, o [Link] isotipo se designa por una
letra griega particular: mu (μ), delta (δ), gamma (γ), alfa (α) y épsilon (ε) que
corresponden cada uno a un tipo de anticuerpo específico.
IgM: Isotipo mu (μ)
 IgD: Isotipo delta (δ)
IgG: Isotipo gamma (γ)
IgA: Isotipo alfa (α)
IgE: Isotipo épsilon (ε)
*Es una fracción constante porque por medio de esta se une a las células del
sistema inmune como una llave para que se una al leucocito y este vaya a fagocitar
al antígeno.
● Región de bisagra: Rica en prolina que es [Link] por la flexibilidad que le da
para abrir o cerrar los brazos y poderse unir a los antígenos a la distancia que estén

*La glucosilación es importante para mantener la solubilidad del anticuerpo secretado y para
preservar la estructura general y la flexibilidad de la molécula

Clases de anticuerpos y su estructura

Existen 5 clases de anticuerpos y 9 subclases: IgG (4), IgA (2), IgM, IgE, IgD

IgG, IgA e IgD contienen cuatro dominios y una región bisagra, mientras que las cadenas
pesadas IgM e IgE contienen cinco dominios, pero no una región bisagra.

IgG: Es la inmunoglobulina más ligera, está en todo el cuerpo, es la que mejor describe a la
respuesta inmune humoral [Link] vida media va de 28 dias a un mes. La IgG3 es la
que mejor activa el complemento por la vía clásica , la IgG1 e IgG2 son las que pasan la
barrera placentaria. La IgG4 es homocitotrópico, oses que puede ir hacia las células
propias.

IgA: Hay IgA1 que es sérica (la mayor parte de la IgA sérica existe como monómero,
aunque a veces se encuentran presentes dímeros, trímeros e incluso tetrámeros), la IgA2
es secretora y se encuentra en mucosas (dos monómeros (dímeros) unidos en el centro
unidos por una cadena J) vida media 6 días.

IgM:En suero IgM es siempre un pentámero. Es de respuesta inmune primaria, se puede

unir a 10 antígenos diferentes porque tiene 2 paratopes por cada una. Espesa el suero, por
eso debe quitarse pronto. Vida media 5 dias o 10.

IgD: Está en linfocitos maduros pero vírgenes, comparte membrana con la IgM. La IgD es
un marcador de maduración del linfocito B. Tiene vida media en suero de 1 día.

IgE: Tiene un dominio extra en su región Fc, su sitio de unión a las células cebadas
(mastocitos) y basófilos es la región C3 para sensibilizarlos durante la alergia. Se encuentra
en todos lados, mucosas, sangre, vías respiratorias etc. También se une a macrófagos y
eosinófilos pero son de baja afinidad. Vida media de 1 día. Se cree que tiene vida corta
porque se usa.
*Las células B inmaduras expresan sólo la membrana IgM. Las células B maduras, sin
estimular, expresan tanto la membrana IgD como la IgM. Curiosamente, después de la
estimulación con antígeno, se pierde IgD de la superficie celular.

BCR correceptores

El complejo BCR incluye correceptores, como CD21, que mejora la capacidad de la célula
para unirse al antígeno que está formada con los componentes del complemento.

El correceptor CD21, que está asociado con CD19, se une a la molécula de complemento
C3d, que está unida covalentemente al antígeno. La interacción entre CD21 en las células B
y el C3d asociado al antígeno, aumenta la avidez de la unión del antígeno a las células B.
Los BCR requieren Igα, moléculas asociadas al receptor de Igβ para la transducción de
señales del antígeno hacia el interior de la célula.. La fosforilación de residuos de tirosina en
los ITAM (bandas amarillas) de mediadores
de transducción de señales BCR permite la
unión de moléculas en sentido descendente y
facilita la transducción de señales desde los
receptores.

*La unión cooperativa del antígeno por el BCR

y el correceptor CD21 ocurre cuando los
antígenos se identifican por primera vez como
extraños por los componentes del sistema
inmunitario innato, antes de su interacción con
las células B

*. El CD19 y CD81 no se unen

específicamente a antígenos; más bien,
participan en el paso de una señal de
antígeno a través de la membrana de la célula B

TCR estructura y funcionamiento:

La mayoría de las células T naïve están especializadas para reconocer sus antígenos sólo
después de que hayan sido procesados por la célula del hospedero y presentados, en forma
de péptidos cortos, en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional
(pAPC)
La mayoría de los TCR se unen a los antígenos sólo cuando están en un complejo con
proteínas plasmáticas-complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

TCR αβ:Receptores heterodiméricos formados por una cadena α y una cadena β. Se unen
a antígenos complejos formados por un fragmento de péptido antigénico presentado en una
hendidura molecular en la superficie de una molécula MHC de clase I o clase II.
TCR γδ: Generan el receptor heterodimérico de células T γδ. Muchas células T que tienen
receptores de γδ tienen patrones de localización distintivos, y muchas de estas células
albergan tejidos en la mucosa y la piel.

*Todas las cadenas de los TCR tienen 2 dominios de inmunoglobulina: un dominio variable
(V) en el extremo N que sirve como sitio de unión al antígeno y un dominio constante (C)
que eleva el sitio de unión al antígeno lejos de la membrana plasmática. Las cadenas de los
TCR se mantienen juntas mediante un enlace disulfuro.

Las regiones CDR1 y CDR2 del TCR αβ entran en contacto principalmente con las
proteínas MHC, mientras que el péptido antigénico parece interactuar principalmente con
las regiones CDR3.

Correceptores de TCR
CD4: Se une a regiones de MHC de clase II y sirve para aumentar la avidez de la unión del
TCR a su objetivo celular.
CD8: Se une a regiones de MHC de clase I y sirve para aumentar la avidez de la unión del
TCR a su objetivo celular.

*Sin embargo, la unión del antígeno a través del

TCR αβ, incluso cuando se combina con la unión
por CD4 o CD8, todavía es insuficiente para
activar una célula T naïve que no ha tenido
contacto previo con el antígeno
CD28: Para que se produzca la activación
completa, el correceptor CD28 también debe
atraer su ligando, CD80 o CD86, en la célula
presentadora de antígeno.CD28 no interactúa con
el complejo de antígeno péptido MHC. El requisito
de que CD28 debe atraer su ligando en una
célula presentadora de antígeno forma parte de la
protección contra tal activación inadvertida. Los
ligandos CD28, CD80 y CD86 están presentes
sólo en células presentadoras de antígenos profesionales, como células dendríticas,
macrófagos y células B activadas.

*El complejo CD3 está asociado de manera no covalente con el TCR y es responsable de
transducir la señal de unión al antígeno al interior de la célula. Al igual que el Igα, el
complejo Igβ en las células B, los miembros del complejo CD3 soportan ITAM, que se
fosforilan en los residuos de tirosina cuando se activan.

Los receptores de inmunidad innata se unen a las moléculas conservadas en

los patógeno
*Cada antígeno que es capaz de unirse a un receptor innato particular puede unirse de
manera inmediata por muchas células.
*Algunos receptores innatos se expresan en las membranas celulares internas, como las del
sistema endosomal, o incluso en la parte soluble del citosol, y son capaces de reconocer
antígenos, como el ARN viral, que nunca podrían expresarse en el entorno extracelular
PRR (patrones de reconocimiento de patrones:
PAMP:Patrones moleculares asociados a patógenos. Bioquímicamente muchos PAMP
están compuestos por diseños moleculares recurrentes (patrones) de moléculas patógeno
DAMP: Patrones moleculares asociados al dañ[Link] capaces de reconocer antígenos
asociados con células muertas o moribundas.

Varias familias de PRR celulares contribuyen a la activación de respuestas inmunes innatas,

incluidos los receptores de lectina tipo C, los receptores tipo Toll, los receptores tipo RIG y
los receptores tipo NOD.
Citocinas y sus receptores
Las proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico se conocen
como citocinas.

De acuerdo a su distancia:
Autocrina: Una célula necesita recibir una señal a través de sus propios receptores de
membrana de una citocina que ella misma ha [Link] IL2, la célula es
proinflamatoria con su propia citosina.

Paracrina: Su acción es en células vecinas, Ejemplo IL1 con la que se puede activar a la
célula cooperadora

Endógenas: Su acción es a distancia. Las citocinas deben pasar por el torrente sanguíneo
antes de alcanzar su objetivo. Ejemplo la IL1 se produce por un macrófago, llega por sangre
hasta el hipotálamo

Acciones:

Acción pleiotrópica: Una misma célula tiene distintos efectos en otras células distintas

Acción redundante: Dos o más citocinas que median funciones similares

Acción de sinergia: Cuando varias citocinas pueden actuar en conjunto para activar. Como
la IL4 que puede actuar con IL5 e IL2
para inducir proliferación de linfocitos
B.

Acción antagonista: Inhibición o

bloqueo de acción de otra citocina

Acción en cascada: Activación

secuencial entre células y citocinas

Citocinas de clase 1: Son las

citocinas proinflamatorias, pero todas
menos interferones

Citocinas de clase 2: Son los

interferones

La familia de interferón tipo I:

interferón-α (IFN-α) que median las
respuestas antivirales tempranas

La familia de interferón tipo II:

interferón-γ (IFN-γ) que activan los macrófagos, interactúan con las células del sistema
inmunitario adaptativo y apoyan la generación de células TH1.
La familia de interferón tipo III: interferón-λ (IFN-λ) que son secretados por las células
dendríticas plasmocitoides y regulan la replicación viral y la proliferación de la célula
hospedera.

Señalización de linfocitos

1. La unión del ligando a los receptores en una célula induce una variedad de efectos
posteriores, muchos de los cuales culminan en la activación del factor de
transcripción.
2. Provoca la activación de las tirosina cinasas asociadas al receptor, que fosforilan las
proteínas asociadas al receptor. La unión de las moléculas adaptadoras posteriores
a los grupos fosfato en las proteínas adaptadoras crea un andamiaje en la
membrana que luego permite la activación de una variedad de enzimas que incluyen
fosfolipasa Cγ (PLCγ,
phospholipase Cγ), PI3
cinasa y tirosina cinasas
adicionales. El PLCγ
escinde el
fosfatidilinositol
bisfosfato (PIP2,
phosphatidylinositol
bisphosphate) para
producir trisfosfato de
inositol (IP3)
3. Interactúa con los
receptores en las
vesículas del retículo
endoplásmico para
provocar la liberación de
iones de calcio.
4. Estos a su vez se unen
a la calmodulina, que se
une y activa la
calcineurina fosfatasa.
La calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT, permitiéndole ingresar al
núcleo.
5. El diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) que permanece en la membrana, se une y
activa a la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C), que fosforila y activa las
enzimas que conducen a la destrucción del inhibidor del factor de transcripción
NF-κB. Con la liberación del inhibidor, el NF-κB ingresa al núcleo y activa una serie
de genes importantes para el sistema inmunológico.
6. La unión de las dos proteínas GEF, Ras-GRP y SOS al complejo de señalización
permite la activación de Ras, que a su vez inicia la cascada de fosforilación de las
vías de la MAP cinasa.
Cap. 4 Inmunidad innata
La inmunidad innata consiste en las defensas contra la infección que están listas para la
acción inmediata o se inducen rápidamente cuando un hospedero es atacado por un
patógeno (virus, bacterias, hongos o parásitos).
Sistema inmunitario innato: Barreras anatómicas contra la infección, tanto físicas como
químicas y respuestas celulares.
Principales barreras físicas: Capas epiteliales de la piel y de las superficies del tejido
mucoso y glandular conectadas a las aberturas del cuerpo. Previenen la infección al
bloquear la entrada de los patógenos en el cuerpo.
Barreras químicas: Sustancias solubles especializadas que poseen actividad
antimicrobiana, así como el pH ácido.

Elementos claves de la inmunidad innata

Barreras físicas y químicas que previenen la infección, proporcionadas por las capas de
células epiteliales de la piel, los tejidos mucosos y los tejidos glandulares. Constituyen la
primera línea de defensa.
Segunda línea de defensa: Serie de células con receptores en la superficie celular e
intracelulares, que reconocen los componentes del patógeno y activan una variedad de
respuestas celulares.

Células linfoides innatas (ILC) son activadas por mediadores solubles de las células
cercanas para producir también citocinas y quimiocinas.

Características de la inmunidad innata:

➔ No se requiere que se ponga en contacto con el antígeno para estar presente. Ya la

tenemos de cajón
➔ No se modifica ante respuestas repetitivas al mismo antígeno
➔ No tiene memoria
Respuestas locales innatas e inflamatorias usualmente son beneficiosas porque eliminan
los patógenos y las células dañadas o muertas, promueven la curación y ayudan a activar
las respuestas inmunitarias adaptativas.

Los NK pueden reconocer y matar las células estresadas, alteradas o infectadas por virus.
La segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son activadas por los
receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes
moleculares conservados de los patógenos.
Las barreras externas de la inmunidad innata como la piel y los epitelios generan defensas
químicas y bioquímicas activas al sintetizar y desplegar moléculas, incluidos péptidos y
proteínas, que tienen la actividad antimicrobiana o la inducen.

Defienden contra la colonización

microbiana mediante una variedad de
mecanismos: mecánicos (cilios, flujo de
líquido, contracción del músculo liso),
químicos (pH, enzimas,
péptidos antimicrobianos) y celulares
(macrófagos residentes y células
dendríticas).

Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y
las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas secretoras) constituyen una
barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al
resto del cuerpo.

La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas y los líquidos
del tracto

Proteínas y péptidos antimicrobianos que matan a posibles invasores

Para proporcionar una fuerte defensa en estas capas de la barrera, las células epiteliales
secretan un amplio espectro de proteínas y péptidos antimicrobianos que brindan protección
contra los patógenos.
Proteínas antimicrobianas
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos,
varias son enzimas y proteínas de unión que matan o inhiben el crecimiento de las células
bacterianas y fúngicas.
Las proteínas antimicrobianas adicionales son fabricadas por los tejidos epiteliales de la
mucosa. Las proteínas antimicrobianas producidas por los epitelios intestinales incluyen
miembros de una familia de las lectinas (proteínas de unión a los carbohidratos), las
proteínas RegIII, que se unen a los carbohidratos en las paredes de las células bacterianas,
evitan que entren en contacto con las células epiteliales del intestino
. Las proteínas RegIII también son directamente bactericidas; generan poros en la
membrana que matan a las células. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que
se unen y secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que
limita su crecimiento

Péptidos antimicrobianos
Los péptidos antimicrobianos difieren de las proteínas antimicrobianas en que generalmente
tienen menos de 100 aminoácidos de longitud. Estos péptidos son una forma antigua de la
inmunidad innata presente en los vertebrados, los invertebrados, las plantas e incluso
algunos hongos. Los péptidos antimicrobianos generalmente son ricos en cisteína,
catiónicos y anfipáticos. Los péptidos pueden entrar en los microbios, donde tienen otros
efectos tóxicos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN o de las proteínas, y la
activación de las enzimas antimicrobianas, lo que resulta en la muerte celular.
Las histatinas, que se encuentran en la saliva humana, son potentes péptidos
antifúngicos. Se unen a los componentes de la superficie en las membranas celulares de
los hongos y entran al citoplasma, donde interfieren con la producción del ATP
mitocondrial y tienen varios otros efectos dañinos. Otro péptido antimicrobiano, la
dermicidina, es secretado por las glándulas sudoríparas de la piel, donde tiene actividades
antibacterianas y antifúngicas.
Receptores celulares de respuesta innata y señalización

Varias familias de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) celulares tienen

funciones esenciales en la detección de la presencia de un patógeno y en la activación
de las respuestas inmunitarias innatas que combaten la infección. Otros se encuentran
dentro de nuestras células, ya sea en los endosomas/lisosomas donde se unen a los
PAMP liberados por los patógenos endocitosados, o en el citosol, donde responden a
los PAMP como las bacterias citoplásmicas y los ácidos nucleicos de virus
replicantes. Este rango de ubicaciones de los PRR garantiza que las células puedan
reconocer los PAMP de prácticamente cualquier patógeno, tanto extracelular como
intracelular.
Los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) liberados por el daño celular y
tisular también pueden ser reconocidos tanto por la superficie celular como por los PRR
intracelulares
Muchos tipos de células en el cuerpo expresan estos PRR, incluidos todos los tipos de
leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, basófilos,
células dendríticas) y las subpoblaciones de tres tipos de linfocitos (linfocitos B, linfocitos T y
células NK). Los PRR también se expresan por algunos otros tipos de células,
especialmente aquellas expuestas comúnmente a los agentes infecciosos.

Los receptores tipo Toll inician las respuestas a muchos tipos de moléculas de los
patógenos extracelulares
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen
siendo los mejor caracterizados en términos de su estructura, cómo se unen a las PAMP y
activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que
inducen.
TLR y sus ligandos
Los TLR son proteínas de membrana que comparten un elemento estructural común en su
región extracelular llamados repeticiones ricas en
leucina (LRR, leucine-rich repeats); las LRR
múltiples forman el dominio de unión al ligando
extracelular en forma de herradura de la cadena
del polipéptido TLR. Los TLR existen tanto en la
membrana plasmática como en las membranas
de los endosomas y lisosomas; su ubicación
celular está diseñada para permitirles responder
de manera óptima a los ligandos microbianos
particulares que reconocen. Los TLR pueden
unirse a través de sus dominios LRR a una gran
variedad de PAMP de las bacterias que han sido
conservados, incluidos los lipopolisacáridos de la
pared celular.

Vías de señalización TLR

Los estudios de las vías de señalización en sentido descendente de todos los TLR han
revelado que incluyen algunos componentes compartidos y activan la expresión de muchos
de los mismos genes. Un ejemplo importante de un componente compartido es el factor de
transcripción NF-κB, que es de importancia clave para activar la expresión de muchos
genes innatos e inflamatorios. La señalización de TLR se inicia después de la
dimerización del TLR inducida por ligando. La(s) vía(s) particular(es) de transducción de
señales activada por un dímero TLR después de la unión del PAMP o DAMP al dominio
extracelular LRR está determinada en gran medida por el adaptador de proteína que se une
al dominio TIR.

*El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto en la membrana plasmática como
después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y
en el interior de los patógenos.
Vías de señalización dependientes de MyD88
Las vías de señalización activadas por la membrana plasmática TLR2/1 después de unirse
a un PAMP, como la lipoproteína, son típicas de otras TLR de membrana plasmática, todas
las cuales utilizan el adaptador MyD88.
TIR MyD88 inicia la señalización reclutando las cinasas IRAK1 e IRAK4. Se reclutan
proteínas adicionales, que incluyen TRAF6 y el complejo de cinasa TAK1, lo que lleva a la
fosforilación de TAK1 y la activación de las vías de la MAP cinasa, que activan factores de
transcripción como AP1, y el complejo IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB. Nota: No
se muestran todos los componentes de la señalización
Vías de señalización dependientes de TRIF
El TRIF se une y activa a TRAF3 (imagen), que genera un andamio que recluta un complejo
de cinasa que contiene los adaptadores NEMO y TANK y las proteínas cinasas IKKε y
TBK1. El TBK1 fosforila y activa IRF3 e IRF7, cada uno de los cuales dimeriza e ingresa al
núcleo, induciendo la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. Como respuesta algo
posterior, el TRIF también puede activar TRAF6, iniciando eventos de señalización que
conducen a cierta activación de NF-κB y producción de citocinas inflamatorias. El
mensaje principal de la descripción anterior de las vías de señalización de TLR es que
varios TLR pueden activar de manera diferente distintos factores de transcripción, lo
que lleva a variaciones en los genes que están activados. En contraste, todos los TLR
intracelulares que se unen a los PAMP virales después de la internalización y la liberación
endosomal de los ácidos nucleicos virales inducen la síntesis y secreción de interferones de
tipo I, que inhiben la replicación del virus en las
células infectadas.
*SI es endógeno la célula también va a producir
interferón alfa y beta que son proteínas de acción
antiviral, para generar ese ambiente antes de
que el virus llegue (lo bloquea), ese interferon
como ya tiene la información para bloquear ese
virus lo envía a todas las células para que
también estén protegidas.
Los receptores de lectina de tipo C se
unen a los carbohidratos en las
superficies de los patógenos
extracelulares
Los CLR son receptores de membrana
expresados de forma variable en monocitos,
macrófagos, células dendríticas, neutrófilos,
linfocitos B y subpoblaciones de linfocitos T. Los
CLR generalmente reconocen los componentes de los carbohidratos de los hongos,
las micobacterias, los virus, los parásitos y algunos alérgenos. Los humanos tienen al
menos 15 CLR que funcionan como PRR, la mayoría de los cuales reconoce uno o más
restos de azúcares específicos, como la manosa.

Se muestran las vías de señalización corriente

abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une
a los glucanos fúngicos como un dímero. La
tirosina en el medio ITAM, ubicada en el
dominio citoplásmico de cada dectina-1, es
fosforilada, iniciando vías de señalización que
activan los factores de transcripción NFAT,
NF-κB, IRF5 y AP-1. Nota: No se muestran
todos los componentes de señalización.

Receptores NLR
La mayoría de los NLR tienen un dominio de
repetición rico en leucina (LRR), similar a los de
los TLR, que funciona en la unión del ligando en
al menos algunos NLR y un dominio de unión a
los nucleótidos. Las tres clases principales se
distinguen por su dominio N-terminal : los
receptores NLRC tienen dominios de
reclutamiento de caspasa (CARD), los receptores NLRP tienen dominios pirina (PYD) y los
receptores NLRB tienen dominios inhibitorios de repetición de baculovirus (BIR).
Inflamasomas NLR
Algunos NLR contienen dominios que
les permiten ensamblarse con otras
proteínas en complejos grandes. Tras la
unión del PAMP o las proteínas
celulares, estos complejos activan
proteasas asociadas llamadas
caspasas, que convierten las formas
precursoras grandes inactivas
(procitocinas) de las citocinas
importantes IL-1β e IL-18 en formas
más pequeñas y maduras que son
secretadas por las células activadas.
* IL-1B e IL-18 tienen efectos
inflamatorios muy potentes, por eso
estos grandes complejos de NLR con
las caspasas y otras proteínas se
conocen como inflamasomas.
Izquierda: La unión de un PAMP a un PRR
(p. ej., un TLR) activa las vías de
señalización NF-κB y MAPK que inducen la
transcripción y la síntesis de los
precursores de citocinas grandes pro-IL-1β
y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3. Esto
constituye la señal 1 para la generación de
IL-1β e IL18 maduros.
Derecha: Activación del inflamasoma
NLRP3. Varios activadores estériles y
derivados de patógenos (véase figura 1)
inician cambios que constituyen la señal 2,
lo que finalmente conduce a la unión de la
proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que
desencadena su ensamblaje con ASC y la
procaspasa-1 en el inflamasoma NLRP3
(esquematizado aquí). La procaspasa-1 se
escinde, generando caspasa-1 activa, que
escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1 también genera un
fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis.

Receptores ALR:
Los ALR se activan al unir el ADN de cadena larga de las bacterias y los virus citosólicos. Al
unirse, forman inflamasomas que promueven la inflamación; algunos ALR también pueden
inducir la producción de interferón.

Receptores RLR

Los receptores tipo RIG-I (RLR) son ARN helicasas que funcionan como PRR citosólicos
que reconocen los ARN virales de doble cadena. Después de la unión de los PAMP, los RLR
desencadenan vías de señalización que activan IRF y NF-κB, induciendo la expresión de
interferones y citocinas.

Mecanismos efectores de la inmunidad innata inducida

En general, estos mecanismos efectores son efectivos contra el patógeno invasor que
los induce, como los interferones antivirales para los virus, la fagocitosis para las bacterias
extracelulares o la muerte celular para células infectadas, pero, por supuesto, no son
específicos para patógenos individuales, como son las respuestas adaptativas inmunes.
La expresión de las proteínas de inmunidad innata es inducida por la señalización de
PRR
Las vías de señalización activadas por PRR descritas anteriormente activan factores de
transcripción que activan los genes, los cuales codifican un arsenal de proteínas que nos
ayudan a montar las respuestas protectoras.
Péptidos antimicrobianos
Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron anteriormente como importantes en la
protección de la barrera, como en la piel y las capas epiteliales de la mucosa conectadas a
las aberturas del cuerpo.
CITOCINAS:
Las citocinas funcionan como las hormonas proteicas del sistema inmunitario, producidas
en respuesta a los estímulos y actuando en una variedad de objetivos celulares. Tres de las
citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas
proinflamatorias. Actúan localmente en los vasos sanguíneos para aumentar la
permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y
activarlos en los sitios de la infección.

Inducción de actividades antivirales por los interferones de tipo I.

Los interferones α y β se unen y dimerizan a IFNAR, que luego recluta y activa las proteínas
cinasas JAK1 y TYK2. Se unen y fosforilan STAT1 y STAT2, que dimerizan, entran en el
núcleo y estimulan la expresión de las proteínas que activan los efectos antivirales.
Cuatro ISG importantes para inhibir la replicación viral:
● La proteína cinasa R (PKR, protein kinase R) se une y se activa mediante el ARNds;
luego bloquea la síntesis de las
proteínas virales (y celulares) al
inhibir el factor de iniciación de la
traducción eIF2α.
● La 2′,5′-oligoadenilato A sintetasa
(OAS, oligoadenylate A
synthetase) es una
nucleotidiltransferasa
estructuralmente relacionada con
cGAS. Después de que su
expresión es inducida por IFN, la
OAS se une al ARNbc citosólico,
que lo activa para generar
2′,5′-oligoadenilato a partir del ATP.
El oligoadenilato se une a la
ARNasa L y lo induce a degradar el
ARN viral.
● Las proteínas del grupo Mx inhiben
tanto la transcripción de genes
virales en msARN como el ensamblaje de partículas de virus.
● Las proteínas inducidas por IFN con repeticiones de tetratricopéptidos (IFIT,
IFN-induced proteins with tetratricopeptide repeats) se unen al ARNbc, bloqueando
la traducción del ARN viral. Varias IFIT también se unen e inactivan el factor de
iniciación de la traducción de eIF3.

Quimiocinas
Algunas quimiocinas son responsables de la migración constitutiva (homeostática) de los
leucocitos en todo el cuerpo. Otras quimiocinas, producidas en respuesta a la activación de
los PRR, tienen funciones clave en las etapas iniciales de las respuestas inmunes e
inflamatorias, ya que atraen a las células que contribuyen tanto a eliminar la infección o el
daño como a amplificar la respuesta.
La primera quimiocina que se clonó, IL-8 (también llamada CXCL8), se produce en
respuesta a la activación (por PAMP, DAMP o algunas citocinas) de una variedad de células
en los sitios de la infección o el daño tisular, incluidos los macrófagos, las células
dendríticas, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares.

La fagocitosis es un mecanismo importante para la eliminación de los patógenos

Los monocitos en la sangre y los macrófagos, los
neutrófilos y las células dendríticas en los tejidos
son los principales tipos de células que llevan a
cabo la fagocitosis, la captación celular (alimentación) y la destrucción de partículas de más
de 0.5 micrones (μm) de tamaño, como las bacterias. Los neutrófilos son un segundo tipo
importante de fagocitos, generalmente reclutados temprano desde la sangre hasta los sitios
de la infección. Sus gránulos contienen proteínas y péptidos antimicrobianos
preempaquetados, que se fusionan con los fagosomas. Finalmente las células dendríticas
también pueden unirse y fagocitar microbios.

Opsonización: La activación de la fagocitosis también puede ocurrir indirectamente,

mediante el reconocimiento de los fagocitos de las proteínas solubles que se han unido a
las superficies microbianas, mejorando así la fagocitosis.
Opsoninas:
● La lectina de unión a manosa (MBL), una colectina con actividad opsonizante, se
encuentra en la sangre, tambien activa al complemento
● C1q:El componente del complemento C1q también funciona como una opsonina,
que se une a los componentes de la pared celular bacteriana, como los
lipopolisacáridos y algunas proteínas virales.
● SP-A y SP-D: Dos proteínas colectivas de surfactante.

*Todos estan unidos al receptor de opsonina CD91

*Otra opsonina, la proteína C reactiva (CRP), reconoce la fosfocolina y los
carbohidratos en las bacterias, los hongos y los parásitos (y algunas células muertas
del cuerpo) y luego se une a los receptores Fc (FcR, Fc receptors),

Mecanismos que matan microbios fagocitados:

Mecanismos independientes de oxigeno: enzimas lisosomales

Mecanismos dependientes de oxigeno: Radicales libres

Autofagia: La membrana derivada del retículo endoplásmico envuelve a las

bacterias, formando un autofagosoma. Esta vesícula luego se fusiona con los
lisosomas, lo que lleva a la destrucción de los patógenos como se ha discutido
anteriormente. Es una función efectora innata activada por los NLR NOD1 y NOD2.
Netosis: Muerte celular causada por trampas de neutrófilos. Los neutrófilos
activados a través de varios PRR expulsan los filamentos de la cromatina (el ADN
compactado con proteínas unidas, incluidas las histonas, que forman los
cromosomas) y otros desechos celulares que atrapan y matan a los patógenos, con
la muerte de los neutrófilos en el proceso. Estos filamentos, que pueden extenderse
de 10 a 15 veces el tamaño de la célula de la que se originan, se llaman trampas
extracelulares de neutrófilos (NET)
Piroptosis: Típicamente de los macrófagos, es inducida por la activación del
inflamasoma. La piroptosis contribuye a la eliminación de los patógenos de varias
maneras. En primer lugar, la muerte de los macrófagos infectados evita una mayor
propagación de bacterias intracelulares, que se replican en estas células. En
segundo lugar, la piroptosis parece ser un mecanismo importante para la liberación
de IL-1β e IL-18 maduras, generada por la escisión mediada por la caspasa-1 o
caspasa-11 asociada al inflamasoma de los precursores grandes. Estas son
citocinas importantes para promover respuestas inflamatorias beneficiosas
 INFLAMACIÓN
Funciones dela inflamación:
1. Atraer celulas inmunes para la fagocitosis
2. Encerrar las bacterias o patogenos en un solo lugar
3. Calor para evitar la proliferación de bacterias
4. La producción de ATP para la fagocitosis, producción de citocinas

Produce:
Rubor: Por vasodilatación
Calor: Vasodilatación
Tumor: Permeabilidad vascular
Dolor: Liberación de histamina porque activa las teminaciones nerviosas

*En la inflamación por flujo axónico hay un halo blanco alrededor por la contracción de
vasos sanguineos alrededor y la vasodilatación en el sitio de la lesión.

Moleculas de Respuestas de fase aguda (IL1B, IL6, Proteina C reactiva; TNF-alfa, IFN gama,
proteina P amiloide en suero, proteina de unión a manosa)

Células linfoides innatas

La actividad citotóxica mediada por las células NK se ve aumentada por el IFN-α producido
en forma temprana durante las infecciones de los virus, un ejemplo de la regulación de
retroalimentación positiva en la inmunidad innata. Además de liberar mediadores
citotóxicos, algunas células NK activadas también secretan citocinas, más comúnmente la
citocina proinflamatoria TNF-α, e IFN-γ (también conocida como interferón de tipo II), un
potente activador de los macrófagos que también ayuda a activar y dar forma a la respuesta
adaptativa. Así, junto con los IFN de tipo I producidos por las células infectadas por los virus
o inducidas durante las respuestas innatas por los PAMP virales, las células NK son una
parte importante de la respuesta innata temprana a infecciones virales.
REGULACIÓN Y EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS E INFLAMATORIAS

Para ser óptimamente efectivos en mantenernos sanos, las respuestas innatas e

inflamatorias deben usar sus mecanismos destructivos para eliminar los patógenos y otras
sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el
funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin embargo, esto no siempre ocurre;
una variedad de condiciones resulta de las respuestas innatas e inflamatorias excesivas o
crónicas. La causa principal de la sepsis por las bacterias gramnegativas es el componente
de la pared celular LPS (también conocido como endotoxina), que, como hemos aprendido
anteriormente, es un ligando de TLR4. Como hemos visto, el LPS es un inductor muy
potente de los mediadores inmunes innatos, incluidas las citocinas proinflamatorias TNF-α,
IL-1β e IL-6; las quimiocinas y los componentes antimicrobianos. Las infecciones sistémicas
activan los PRR en las células sanguíneas, incluidos los monocitos y los neutrófilos, las
células endoteliales vasculares y los macrófagos residentes y otras células en el bazo, el
hígado y otros tejidos, para liberar estos mediadores solubles. A su vez, activan
sistémicamente las células endoteliales vasculares, induciendole a producir citocinas,
quimiocinas, moléculas de adhesión y factores de coagulación que amplifican la respuesta
inflamatoria. Las respuestas inmunes innatas desempeñan un papel esencial en la
eliminación de las infecciones, pero también pueden ser dañinas cuando no se controlan
adecuadamente.
Las vías de señalización corriente abajo de múltiples PRR pueden trabajar juntas para
generar respuestas intensificadas. Muchos agentes patógenos han desarrollado
mecanismos que les permiten evadir su eliminación por parte del sistema inmunitario al
inhibir varias vías de señalización innata e inflamatoria y mecanismos efectores que, de otra
manera, los eliminarían del cuerpo.

INTERACCIÓN ENTRE DOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y

ADAPTATIVO

Las respuestas específicas al antígeno generadas por nuestro poderoso sistema inmunitario
adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito.
Cuando los patógenos invaden nuestro cuerpo, generalmente al penetrar nuestras barreras
epiteliales, el sistema inmunitario innato no sólo reacciona rápidamente para comenzar a
eliminar a los invasores, sino que también desempeña un papel clave en la activación de las
respuestas inmunitarias adaptativas. El primer paso en la generación de las respuestas
inmunitarias adaptativas a los patógenos es la entrega del patógeno a los tejidos linfoides,
donde los linfocitos T y los linfocitos B pueden reconocer y responder. En muchos casos, la
célula dendrítica internaliza y degrada los microbios fagocitados, y los péptidos derivados de
los microbios llegan a la superficie celular unidos a las proteínas MHC de clase II. La
activación de las células dendríticas mediante la unión de ciertos PAMP a los PRR tiene
consecuencias adicionales importantes para las respuestas inmunitarias adaptativas.
Dependiendo del tipo particular de célula dendrítica y su ubicación, la naturaleza del
patógeno, los PRR y las vías de señalización corriente abajo que se activan, las células
dendríticas se estimulan para secretar citocinas específicas que regulan la diferenciación de
los linfocitos T.

LA UBICUIDAD DE LA INMUNIDAD INNATA.

Se desarrollaron mecanismos inmunes innatos adicionales en los animales, y los

vertebrados compartimos una serie de características de la inmunidad innata con los
invertebrados. Los PRR que tienen especificidades por los PAMP de los carbohidratos
microbianos y los peptidoglucanos se encuentran en organismos tan primitivos como
las esponjas. Junto con las proteínas opsoninas solubles, algunos de estos PRR tempranos
de los invertebrados funcionan en la promoción de la fagocitosis. Las vías de señalización
corriente abajo de Toll son similares a las activadas por los TLR de la membrana plasmática
de los vertebrados. Así, a través de la vía Toll, las infecciones bacterianas y fúngicas
conducen a la degradación de un homólogo de IκB y la activación de los miembros de la
familia NF-κB Dif y Dorsal, que inducen la producción de drosomicina, una defensina del
insecto y otros péptidos antimicrobianos.