Monografía FOD
Clínica de Medicina Interna
Dra. Olivia Alejandra Aguayo Becerra
Oscar Haziel Macías Elizondo A00344735
09/08/2024
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Índice
Introducción ------------------------------------------------------------------3
Contenido ---------------------------------------------------------------------3
Definición -------------------------------------------------------------3
Respuesta febril ----------------------------------------------------4
Diagnósticos diferenciales ---------------------------------------4
Evaluación ------------------------------------------------------------5
Clasificación de FOD -----------------------------------------------7
FOD nosocomial --------------------------------------------9
FOD en pacientes con VIH --------------------------------9
Manejo -----------------------------------------------------------------10
Conclusión --------------------------------------------------------------------10
Referencias -------------------------------------------------------------------10
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Introducción
La fiebre de origen desconocido (FOD) es una situación clínica compleja en la
que se presenta fiebre alta persistente sin un diagnóstico claro, a pesar de una
evaluación exhaustiva. Se define típicamente como fiebre de más de 38°C que dura
más de tres semanas sin una causa identificable mediante pruebas diagnósticas
convencionales. La dificultad en el diagnóstico de FOD se debe a la amplia gama de
posibles etiologías, que pueden incluir infecciones ocultas, neoplasias, enfermedades
autoinmunes e inflamatorias, entre otras. Aunque muchos casos de fiebre de origen
desconocido se resuelven de manera espontánea, el diagnóstico requiere una
investigación minuciosa que puede abarcar análisis de laboratorio, cultivos
microbiológicos y estudios de imagen. Las definiciones y criterios para FOD han
evolucionado, reflejando avances en la investigación y la práctica clínica, con el
objetivo de optimizar el diagnóstico y manejo de estos pacientes.
Definición
Existen diferentes definiciones que parte de diferentes criterios como la
temperatura, la duración de la fiebre, evaluación hospitalaria o ambulatoria, duración
y recomendación de ciertas pruebas diagnósticas. Según diferentes estudios se ha
considerado las siguientes clasificaciones: Según Petersdorf (1961) se considera una
temperatura de “gatillo” 38.3°C, fiebre de duración de más de 3 semanas, abordaje en
hospitalización, una duración evaluativa de 1 semana y sin pruebas recomendadas
diagnósticas. Existen otras dos definiciones se Durack (1991) y Kleijn (1997) que solo
cambia en los criterios de duración de 1 semana a 3 días, y no específico,
respectivamente. (David & Quinlan, 2022)
En la mayoría de los casos (75%) resuelven espontáneamente sin llegar al
diagnóstico definitivo. Las causas son variadas como neoplasias, infecciones,
enfermedades inflamatorias e incluso metabólicas o endocrinológicas. Existen nuevos
criterios para la definición FOD donde se toma en cuenta > 3 semanas de fiebre (≥ 38
°C) sin explicación, a pesar de la realización de las pruebas diagnósticos de base,
entonces se propone una versión más actualizada (2021). (Tabla 1) (David & Quinlan,
2022)
Tabla 1. “Proposed 2021 Fever of Unknown Origin Definition”
A. Fiebre ≥ 38°C que persiste o recurre
B. Fiebre de duración ≥ 3 semanas
C. Paciente inmunocompetente
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D. No hay diagnóstico después de un protocolo de abordaje estándar, esto
incluye:
- Test de laboratorio – BH con diferencial, incluye diferencial, “CMP”,
incluye calcio, pruebas de función hepática, VSG, proteína C reactiva y
ferritina
- Test microbiológicos – Cultivos de sangre (mínimo 3 sets 10 mL con
espaciado e incubación de 5 días), Tests serológicos (CMV, HepA, HepB,
VIH, Epstein-Barr, etc.) uroanálisis y cultivo y prueba de tuberculina
- Test de imagen – debe incluir ultrasonido de abdomen y un tomografía
pélvico/abdominal/pecho (TAC)
Pacientes que son excluidos de estos criterios son aquellos con neutropenia al
menos < 0.5 x 10^9/L por al menos 1 semana en los 3 meses antes del inicio de la
fiebre, quienes reciben inmunosupresión debido a una neoplasia en órgano solido o
trasplante de células madre hematológicas, hipogammaglobulinemia o uso de 10
mg de prednisona (o un equivalente de ≥ 2 semanas en 3 meses antes del inicio de
la fiebre, VIH o CD4 < 200 células/Ml, o pacientes recibiendo anticuerpos
La respuesta febril
El área preóptica el hipotálamo anterior son fundamentales para mantener la
homeostasis térmica. Cuando los patógenos o estímulos inflamatorios inducen la
liberación de citocinas pirógenas (IL-1 o IL-6), estas estimulan a las células
endoteliales del cerebro a producir prostaglandina E2 lo que cambia el punto de
referencia para la regulación de la temperatura, dando lugar a una respuesta febril.
(Haidar & Singh, 2022)
Además, el área preóptica regula otras respuestas relacionadas con la
temperatura, como la vasoconstricción cutánea, la termogénesis sin escalofríos en el
tejido adiposo y la termogénesis con escalofríos en los músculos esqueléticos
Mientras que los pirógenos provocan fiebre, las citocinas contrarreguladoras (como
interleucina-10) y otros mediadores antipiréticos endógenos actúan como criógenos
(inhibidores de la fiebre) y previenen aumentos dañinos en la temperatura corporal.
(Haidar & Singh, 2022)
Diagnósticos diferenciales
Pensar en una presentación atípica de una enfermedad común es más lógico
que pensar en una presentación de una enfermedad rara para el pensamiento clínico
y abordaje inicial. Por ejemplo, en países de bajos ingresos las etiologías más comunes
son por infecciones y malignidades, mientras que las enfermedades inflamatorias no
infecciosas predominan en los de mayor ingreso. (Wright, et al., 2022)
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Categoría Causa
Infecciones Tuberculosis
Abscesos intraabdominales
Endocarditis
Brucelosis
VIH/SIDA
Fiebre tifoidea y paratifoidea
Infecciones micóticas
Enfermedades Arteritis de células gigantes
inflamatorias
Enfermedad de “Still” del adulto
LES
Vasculitis
Sarcoidosis
Neoplasias Linfomas
Leucemias
Tumores sólidos ocultos
Causas misceláneas Fiebre medicamentosa
Tromboembolismo venoso
Hipertermia asociada a actividad física o golpe
de calor
Fiebre facticia (Síndrome de Munchausen)
Tabla 2. Resumen causas de FOD
Evaluación
Para el abordaje y la correcta identificación de la etiología se debe tomar como
eje la historia clínica la cual tendrá de forma exhaustiva los siguientes datos: síntomas,
historia de viajes, trabajo u ocupación, lugar de vivienda, medicación reciente, tabaco,
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alcohol, drogas recreacionales, contacto con animales o personas enfermas,
antecedentes familiares patológicos y desordenes inflamatorios. Todos estos datos
apoyaran al abordaje diagnóstico sumado a una exploración física completa haciendo
énfasis en: manifestaciones cutáneas, orofaringe, corazón, abdomen, nódulos
linfáticos y genitales. (Wright, et al., 2022)
Es importante descartar una fiebre facticia la cual puede encontrarse hasta en
un 9% de los casos, para ello se deberá sospechar cuando la fiebre dure más de 6
meses y sea en personal médico con signos como temperaturas altas sin taquicardia
o calor en la piel, patrones de fiebre inusuales (por ejemplo, picos breves, pérdida del
pico vespertino, ausencia de fiebre cuando hay un observador presente) también
deben hacer pensar en el diagnóstico de fiebre facticia. Varias etiologías infecciosas,
incluyendo la malaria y la tuberculosis, siguen patrones clásicos de fiebre. (Wright, et
al., 2022)
Siguiendo el abordaje diagnóstico, tras la exploración física, será relevante
contar con paraclínicos que apoyen una teoría clínica, por ejemplo, los reactantes de
fase aguda tiene un alto valor negativo predictivo para las causas inflamatorias, una
procalcitonina por arriba de 0.5 ng/dL es asociado con infecciones bacterianas
severas. Siguiendo el mismo ejemplo, una tuberculosis activa puede resultar negativa
ante estos paraclínicos o los específicos como interferón-gamma o la prueba de
tuberculina, por lo tanto, un estudio de gabinete será necesario para excluir un foco
infeccioso pulmonar como una neumonía o una tuberculosis pulmonar. (Wright, et al.,
2022)
Otros estudios de gabinete son: ecocardiograma, TAC de abdomen y pelvis,
ultrasonido, etc. Si nuestras sospecha es más enfocada en una neoplasia, más que en
una infección, entonces un LDH elevado nos orienta a un linfoma o leucemia, otro caso
sería una ferritina elevada en procesos mieloproliferativos. Otra categoría serían las
enfermedades inflamatorias, donde cada enfermedad tendrá pruebas más
específicas, por ejemplo, para la enfermedad de Still en adultos para su diagnóstico es
importante tener un recuento elevado de glóbulos blancos, una velocidad de
sedimentación globular (VSG) elevada y un nivel extremadamente alto de ferritina
(mayor a 1,000 mg/L). Para la arteritis temporal se debe contar con niveles elevados de
VSG, ferritina y creatina quinasa, por el contrario, una VSG normal tiene un alto valor
predictivo negativo para la misma. Además de las características clínicas, la VSG y la
proteína C reactiva pueden ser útiles para evaluar la polimialgia reumática. (Wright, et
al., 2022)
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La artritis reumatoide y el lupus sistémico eritematoso contará con VSG,
proteína C reactiva, factor reumatoide y/o anticuerpos antinucleares positivos,
respectivamente. Otras enfermedades como la sarcoidosis pueden ayudarse de otras
afectaciones en órganos, por ejemplo, los granulomas en la radiografía de tórax,
enfermedad intersticial pulmonar y adenopatía hiliar. Finalmente, en un 10 – 20% de
las causas se encuentran las misceláneas, donde una ecografía venosa de las
extremidades inferiores puede descartar el tromboembolismo venoso. Un nivel
elevado de hormona estimulante de la tiroides (TSH) debería aumentar la sospecha de
tiroiditis como la etiología de la FOD; así mismo, la TSH también puede estar suprimida
en la tiroiditis. (Wright, et al., 2022)
Algo importante a considerar es cuándo se usará la biopsia como prueba de un
diagnóstico específico sospechado, por ejemplo, una biopsia de médula ósea es una
buena elección cuando el paciente tiene laboratorios y paraclínicos sugerentes,
especialmente en pacientes con SIDA y FOD. El diagnóstico definitivo en la arteritis
temporal o de células grandes es la biopsia en pacientes mayores a 55 años, así mismo
una biopsia de hígado o nodo linfático en Linfoadenopatía generalizada, en conclusión,
cada sospecha diagnóstica se debe individualizar para indicar las pruebas más
específicas y que otorguen el diagnóstico definitivo ante una fiebre de origen
desconocido como primera o única manifestación clínica. (Wright, et al., 2022)
Tabla 3. Clasificación general de FOD
Categoría Características Causas comunes
FOD clásica Fiebre en personas sin Infecciones (TB,
condiciones subyacentes endocarditis, abscesos
obvias incluye aquellos ocultos, enfermedad de
con VIH, pero con CD4 > Whipple, sífilis
200 secundaria, zoonosis,
etc.), cáncer,
enfermedades
autoinmunes y causas
misceláneas.
FOD nosocomial Fiebre que se desarrolla UCI: Bacteremia,
en pacientes neumonía, clostridioides
hospitalizados. difficile, fungemia,
infecciones relacionadas
con catéter, úlceras
decúbito, EVC, eventos
tromboembólicos, etc.
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No UCI: Causas similares
a las de la UCI, aunque los
pacientes no están
críticamente enfermos.
FOD asociada a Receptores de trasplante Infecciones oportunistas,
inmunodeficiencia de órganos rechazo, síndrome de
hiperamonemia, etc.
Neutropenia
Fiebre persistente a pesar
de la terapia antibiótica
adecuada, causas
influenciadas por la
duración de la
neutropenia y la
inmunosupresión
Receptores de trasplante Antes del trasplante:
de células causas similares a las de
hematopoyéticas la neutropenia
Período breve después del
injerto: Infecciones
oportunistas por
herpesvirus, EICH
hiperaguda, neumonía
infecciosa, adenovirus
Período tardío después del
injerto: recaída de cáncer,
pobre fortalecimiento
inmune en 24 meses,
infección por organismos
encapsulados en esos 24
meses.
Pacientes con VIH/SIDA Incluye infecciones
micobacterianas, micosis
endémicas,
toxoplasmosis, linfoma,
entre otras.
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FOD asociada a viajes Fiebre asociada a Malaria, fiebre entérica,
antecedentes de viajes a leptospirosis, fiebres
áreas endémicas. hemorrágicas virales, y
otras enfermedades
febriles no diferenciadas
de países tropicales.
(Haidar & Singh, 2022)
FOD nosocomial
Un estudio encontró que alrededor del 31% de los pacientes críticamente
enfermos con fiebre presentaban fiebres de origen no infeccioso, incluyendo fiebres
neurogénicas asociadas a lesiones cerebrales, eventos tromboembólicos o inducidas
por fármacos. Es importante destacar que la leucocitosis se presentó con una
frecuencia y magnitud similar tanto en los pacientes con fiebres infecciosas como en
aquellos con fiebres no infecciosas, lo que dificulta su uso para diferenciar entre estas
dos etiologías. (Haidar & Singh, 2022)
Hablando del contexto postquirúrgico, las fiebres sin causa aparente son
frecuentes, Las fiebres postoperatorias tempranas suelen ser autolimitadas y están
asociadas con la liberación de citocinas inflamatorias en respuesta al estrés
quirúrgico. No obstante, es esencial considerar otras causas, como fugas
anastomóticas, fístulas, hematomas, exacerbaciones/crisis de gota (por
deshidratación e hipoxia), eventos tromboembólicos, infecciones relacionadas con
mallas o injertos, y Mycoplasma hominis tras cirugías cardíacas, ortopédicas o
neuroquirúrgicas. (Haidar & Singh, 2022)
FOD en pacientes con infección VIH
La fiebre en personas con VIH puede estar relacionada con el síndrome
retroviral agudo, que aparece unas dos semanas después de la infección, coincidiendo
con el pico de la viremia, y se manifiesta con síntomas similares a la mononucleosis y
erupción cutánea. En personas con SIDA, las causas principales de fiebre de origen
desconocido (FUO) son las infecciones oportunistas y los cánceres. Un estudio
francés encontró una causa en el 86% de los casos de SIDA con FUO, siendo las
infecciones micobacterianas, el citomegalovirus (CMV), la leishmaniasis y los
linfomas los culpables más comunes. (Haidar & Singh, 2022)
También se pueden encontrar infecciones como histoplasmosis, criptococosis,
toxoplasmosis e infecciones por HHV-8. Con la introducción de la terapia antirretroviral
(TAR), las infecciones oportunistas asociadas al SIDA se han vuelto raras, convirtiendo
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al VIH en una enfermedad crónica. En la actualidad, la FUO en pacientes con VIH se
clasifica según reciban o no TAR, con evaluaciones similares a las de personas sin VIH
en aquellos que están en tratamiento. El síndrome de reconstitución inmune es una
consideración clave cuando la FUO aparece tras iniciar la TAR. (Haidar & Singh, 2022)
Manejo
El tratamiento empírico no ha demostrado ser efectivo en FOD, además puede
alterar o retrasar la evaluación de la causa de fiebre. Entonces, la terapia empírica
deberá ser evitada salvo en neutropenia, inmunocomprimidos y/o enfermos críticos,
los pacientes neutropénicos podrán recibir antibióticos de amplio espectro
(Meropenem, Vancomicina, Piperacilina-Tazobactam, Moxifloxacino, etc.) y
antifúngicos debido a la alta incidencia de infecciones invasivas fúngicas. Pero es
importante destacar que aproximadamente el 75% de los pacientes resolverán
espontáneamente, en caso de que no resuelva la derivación a hematología, oncología
o reumatología sería lo más apropiado (Haidar & Singh, 2022; Wright, et al., 2022)
Conclusión
En conclusión, la fiebre de origen desconocido (FOD) representa un reto
significativo en la práctica clínica debido a su amplia gama de posibles causas y la
dificultad para establecer un diagnóstico preciso. A pesar de que muchos casos se
resuelven de manera espontánea, la evaluación exhaustiva mediante pruebas
diagnósticas es crucial para identificar posibles etiologías y garantizar un manejo
adecuado. La evolución de los criterios y definiciones para FOD refleja el progreso en
la investigación médica y la necesidad de un enfoque integral y actualizado para
abordar esta compleja condición.
Referencias
- David, A., & Quinlan, J. D. (2022). Fever of Unknown Origin in Adults.
American family physician, 105(2), 137–143.
- Haidar, G., & Singh, N. (2022). Fever of Unknown Origin. The New England
journal of medicine, 386(5), 463–477.
[Link]
- Wright, W. F., Mulders-Manders, C. M., Auwaerter, P. G., & Bleeker-Rovers,
C. P. (2022). Fever of Unknown Origin (FUO) - A Call for New Research
Standards and Updated Clinical Management. The American journal of
medicine, 135(2), 173–178. [Link]
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