Trabajos Originales

La vía de absorción transdérmica Fármacos y

profármacos
Lucía I. Della Mea1 y Graciela Pinto Vitorino2
1Médica dermatóloga
2 Cátedra Química Medicinal. Departamento de Farmacia. Facultad de Ciencias Naturales y Ciencias de la Salud. Universidad Nacional Patagonia San Juan Bosco. Km 4.
Ruta Provincial N°1. (9000). Comodoro Rivadavia. Chubut. Argentina
Conflictos de interés: no declarados
Correo electrónico: dellamealucia@[Link]

Recibido: 06-10-2015
Aceptado para publicación: 18-02-2017

RESUMEN
El conocimiento de la compleja biología de la piel, la que afectan la absorción transdérmica de los fármacos
investigación molecular de su estructura, inmunología, para mejorar su penetración y se incluye el ejemplo de
vías de administración y metabolismo plantean profármacos con la aplicación clínica terapéutica
numerosas alternativas para aumentar la permeabilidad fundada en aspectos estructurales, moleculares y
a los fármacos; por otra parte, la tecnología puede funcionales de la vía transdérmica. El principal objetivo
favorecer la absorción de fármacos que quedarían fuera de este trabajo consiste en destacar el valor práctico y
de los límites de la regla de cinco de Lipinski, al justificar el constante estudio para alcanzar una eficacia
modificar la permeabilidad de la piel temporalmente terapéutica óptima en la vía transdérmica.
con nuevos métodos físicos para perfeccionar su Palabras clave: barrera cutánea, enzimas, estrato
penetración. En este trabajo se describen los factores córneo, profármacos

ABSTRACT
The transdermal absorption pathway. Drugs and emphasize the practical value and justify the constant
prodrugs study to reach an optimal therapeutic efficacy in the
Main information about the complex biology of the transdermal route.
skin, molecular investigation of its structure, Key words: skin barrier, enzymes, corneum stratum,
immunology, routes of administration and metabolism prodrugs
establish numerous alternatives for increase the
permeability of drugs. On the other hand, technology
can help the absorption of drugs that remain outside of
the rule of five of Lipinski, modifying the permeability of
the skin with new physical methods to improve the
penetration of drugs. Factors affecting transdermal
absorption of drugs to improve the penetration are
described, and the example of prodrugs with
therapeutic clinical application based on structural,
molecular and functional aspects of the transdermal
pathway is included. The main aim of this paper is to

INTRODUCCIÓN
La administración transdérmica ha recobrado un interés La piel proporciona una gran área de superficie
transcendente debido a que ofrece algunas ventajas accesible, además de evitar el primer paso hepático y el
únicas sobre la administración de fármacos efecto de degradación química en el tracto
tradicionales. gastrointestinal1.

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La administración transdérmica evita la variabilidad de convencionales. Pero la ventaja fundamental que
concentraciones plasmáticas, los típicos “picos y valles” presenta esta vía es la posibilidad de administrar
que se producen en la administración oral de fármacos fármacos de acción sistémica a una velocidad constante
y programada.

ASPECTOS MORFOLOGICOS DE LA PIEL

El conocimiento de la histología de la piel normal y la Se incluye como función especializada a los cuerpos de
patología cutánea, sumado a los factores que regulan el Odland, gránulos laminares o queratinosomas que son
pasaje de sustancias permeables a través de la misma, liberados por las células granulares en el espacio
constituye la base del desarrollo de los sistemas intercelular creando la barrera funcional que impide la
transdérmicos cada vez más precisos y seguros2. deshidratación y median la cohesión de las células
En la capa córnea se constituyen dos compartimientos: córneas3. Además, los cuerpos de Odland contienen
1) El compartimiento hidrófobo, intercelular, glucosilceramidas, los precursores de ceramidas y el
representado por las membranas proteo-ceramídicas, componente principal de los lípidos de la capa córnea7.
fosfolípidos, colesterol, ácidos grasos en espacios En el estrato córneo, la naturaleza compleja en los
intercelulares que están rellenos de bicapas de lípidos y lípidos crea una microviscosidad donde la difusión de
desempeñan un papel primordial en la función de los fármacos es más lenta5. Los lípidos, ampliamente
barrera para agua, electrolitos, la mayoría de las presentes en la luz de los conductos, pueden
sustancias químicas y los microorganismos4. desempeñar aquí el papel de aislantes.
2) El compartimiento hidrofílico, intracelular está ligado En el momento de la transformación de la célula
a la presencia del complejo queratina-filagrina4. El granulosa en corneocito, los cuerpos laminares se
espacio citoplasmático de las células granulosas se fusionan con la membrana plasmática apical de la célula
convertirá en un entramado proteico denso, formado granulosa y descargan su contenido en los espacios
por fibras de queratina y filagrina encargado de intercelulares. Los elementos secretados desempeñan
ensamblar las queratinas en el corneocito. Tanto la un papel crítico en la función de barrera del estrato
profilagrina, precursora de las moléculas de filagrina, córneo y, a continuación, en la descamación6.
como la involucrina y la loricrina, destinadas a formar la La forma en que penetra el agua en el estrato córneo
envoltura proteica del corneocito, son fundamentales ha sido objeto de múltiples investigaciones. Potts y
en la función barrera que realiza el estrato córneo. De Francoeur (1991) utilizaron un método “in vitro” para
estos componentes depende la adecuada hidratación medir los coeficientes de permeabilidad del agua a
de los corneocitos y el control de la pérdida de agua por través del estrato córneo. Lo que hicieron es medir, en
la vía transepidérmica5. función de la temperatura, el espectro de transmitancia
Sin embargo, en el espacio intercelular, el cemento o infrarroja del tejido cutáneo y demostraron que la
glucocáliz que se aprecia entre dos queratinocitos permeabilidad del estrato córneo al agua se modifica en
adyacentes posee proteoglucanos formados por un proporción directa a la frecuencia vibracional del grupo
cuerpo proteico al cual se unen de forma covalente una metileno de los lípidos intercelulares de las cadenas
o más cadenas polisacáridas. Estos están preparados, alquílicas8. Golden y col. (1987) determinaron que las
principalmente, para captar las moléculas de agua, temperaturas de transición de la fase lipídica del estrato
participar en la hidratación de la epidermis, retener y córneo son bajas y se incrementan por hidratación de la
almacenar los factores de crecimiento. Además, crear membrana9. Así se explicó que el transporte de agua a
una verdadera barrera de filtración iónica y organizar la través del estrato córneo viene determinado por los
matriz extracelular o, también, proteger las proteínas lípidos, “cemento”, que hay entre los corneocitos
de una proteólisis prematura6. constituyéndose en una vía acuosa o polar para el paso
de los fármacos10.

LA VIGILANCIA INMULOGICA
El espectro de estímulos que enfrenta la piel incluye estrato córneo y distintos tipos celulares como los
microorganismos, radiación térmica, electromagnética, queratinocitos, los neutrófilos y los macrófagos. Estas
químicos y traumas mecánicos11. Entonces, el sistema células participan secretando péptidos antimicrobianos.
inmune innato incluye la barrera química y física del

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La epidermis produce citoquinas13, que desencadenan más relevantes es las caderinas, derivadas de genes
los procesos inflamatorios. múltiples. Las caderinas son receptores de superficie
Trabajos recientes analizaron la base molecular de la dependiente del calcio e intermediarios de la adhesión
unión de los queratinocitos entre sí. Una de las familias celular, así como el alojamiento y la invasión de las
distintas capas de la piel15.

MECANISMOS REGULADORES DEL

PROCESO DE QUERATINIZACIÓN
Numerosos agentes como factores de crecimiento, dos conexones alineados entre dos células adyacentes.
citoquinas, hormonas, calcio y vitaminas se sintetizan Cada conexón es un hemicanal constituido por la
en parte por las células epidérmicas y por las células oligomerización de seis proteínas no glicosiladas
dérmicas, pero también pueden ser aportadas por el denominadas conexinas. Estás proteínas adosadas a la
sistema sanguíneo subyacente a la epidermis6. membrana, forman canales transmembrana que
La dermis soporta los apéndices cutáneos como permiten el paso de iones y moléculas de pequeño
glándulas sudoríparas (apocrinas y ecrinas) y unidades tamaño hidrosolubles de una célula a otra17.
pilosebáceas. La interacción entre la dermis y epidermis Los fenómenos proinflamatorios, que se inician con la
juega un papel importante en el mantenimiento de la liberación y la activación de las interleuquinas (IL)-1ɑ y
estructura y funciones de la piel; por ejemplo, esta la IL -1β a partir de los depósitos de precursores
interacción es la responsable del desarrollo de los preformados en la capa córnea, también requieren la
apéndices epidérmicos, de la formación de la estructura actividad de la serinaproteasa. Finalmente, la función
y de los antígenos de la unión dermoepidérmica. Los de protección antimicrobiana de la piel depende de la
hemidesmosomas, que actúan como medio de anclaje acidificación de la capa córnea. Mientras la flora normal
dermo-epidérmico, tienen también la función de la vía como los cocos y las corinebacterias crecen mejor en un
de comunicación bidireccional que influye en la medio con pH ácido, los microorganismos patógenos
expresión de genes, pH y flujo de calcio16. Asimismo, las como los Staphylococcus, los Streptococcus y la Candida
uniones gap (gap junctions) establece una albicans ven favorecida su proliferación en un medio
comunicación intercelular sumamente rápida entre los con pH neutro. De esta forma el pH de la capa córnea
citosoles de las células adyacentes y participa en los regula muchas de las funciones importantes de esta
mecanismos de control de la diferenciación, desarrollo capa de la piel 14.
y migración de los queratinocitos. Están formadas por

ETAPAS EN LA ABSORCIÓN
TRANSDÉRMICA
1. Liberación del principio activo y difusión La piel constituye una barrera muy selectiva al paso de
La liberación del principio activo desde la formulación fármacos. La epidermis y principalmente el estrato
aplicada en la superficie de la piel y su transporte hacia córneo es el principal responsable de este control. En
la circulación sistémica o su concentración local incluye cualquier superficie cutánea la penetración cumple con
diversos pasos: disolución del principio activo y la ley de Fick 20. Al respecto es útil conocer las zonas de
liberación desde la formulación, partición desde la piel donde el estrato córneo es sumamente delgado. La
formulación hacia el estrato córneo, difusión dentro del piel del escroto es muy fina y casi tan permeable como
estrato córneo, partición desde el estrato corneo hacia la mucosa oral. En la cara y el cuero cabelludo la
la dermis y difusión hacia los capilares sanguíneos y/o permeabilidad también es elevada, debido a defectos
penetración a los tejidos subyacentes19. La velocidad de en la estructura de la capa córnea y a la abundancia de
difusión pasiva de un fármaco, que atraviesa una folículos que actúan como “shunts” de baja resistencia;
membrana, está gobernada por la denominada ley de en la cara la penetración es hasta 10 veces superior que
Fick, que establece que el flujo es directamente en el tórax2.
proporcional a la diferencia de concentración a ambos Se incluyen factores que pueden modificar la
lados de la membrana e inversamente proporcional al penetración en la capa córnea:
espesor20.  El contenido de agua del estrato córneo es un factor
2. Penetración en la capa córnea regulador del pasaje de sustancias, siendo que varía

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entre el 10% al 70% de acuerdo con las condiciones  En la dermis, estimulación/modificación del
ambientales. El poder higroscópico de la capa córnea es metabolismo celular con la hiperplasia presente.
muy grande y dependerá de las sustancias hidrosolubles  Inhibición del metabolismo celular con disminución
intracelulares capaces de fijar agua. La hidratación del espesor de la piel19.
incrementa la permeabilidad tanto para fármacos  Es posible incrementar el coeficiente de partición del
polares como fármacos no polares4. fármaco en la piel mediante la estrategia de utilizar
 El grado de ionización. En los fármacos ionizables, el profármacos19. Se trata de una modificación estructural
paso a través de las membranas lipídicas está de una molécula en sus parámetros físico-químicos,
condicionado por su grado de ionización. En los hecha “a medida” para aumentar su aceptación por la
fármacos capaces de establecer un equilibrio ácido- piel. En los profármacos o fármacos biorreversibles la
base por protonación o desprotonación, sólo la fracción actividad farmacológica está condicionada por procesos
de fármaco no ionizado, más liposoluble, es capaz de metabólicos. Son sustancias inactivas en sí mismas que,
difundir pasivamente a través de la membrana20. una vez administradas, dan lugar a un metabolito
 El grado de partición dentro de la piel puede ser responsable de la actividad farmacológica. La
estimado a partir del coeficiente de partición octanol- transformación química de principios activos en
agua (log P). Fármacos con bajo log P poseen baja derivados inactivos per se, que se convierten en los
permeabilidad debido a su pobre capacidad de partición compuestos de origen dentro del organismo, es
dentro del dominio lipídico del estrato córneo. relativamente sencilla para los fármacos que poseen
Fármacos con alto log P también mostraran baja grupos hidroxilo o carboxilo.
permeabilidad, en este caso debido a su escasa Se realiza la combinación del fármaco con un grupo
partición fuera del estrato córneo. La máxima transportador generando un nuevo grupo funcional,
penetración se observa en fármacos con log P en el que por lo general presenta propiedades físico-químicas
rango de 1 a 320. muy diferentes en comparación con sus grupos
 Las diferencias regionales en el contenido de lípidos funcionales originales, pero que debe ser capaz de
de la capa córnea tienen consecuencias en la absorción volver a los componentes in vivo.
de fármacos. En la vía transdérmica la absorción de Otra finalidad de utilización de profármacos puede
fármacos liposolubles, como los esteroides y los obedecer a cuestiones de índole galénico, tales como
retinoides tópicos, es más rápida en sitios con alto aumentar la solubilidad en agua para preparar formas
contenido de lípidos, como la cara, las axilas y las ingles. farmacéuticas de vehículo acuoso.
Por ello en estos sitios hay mayor propensión a En resumen, los principales parámetros que influyen en
desarrollar efectos adversos cutáneos, como atrofia la actividad de profármacos son biofarmacéuticos,
secundaria a la aplicación tópica de glucocorticoides. físico-químicos, farmacocinéticos, su toxicidad y
De manera similar, fármacos lipofílicos como estradiol, bioactividad1.
nitroglicerina, la escopolamina, la clonidina y el Factores estructurales de los fármacos que modifican
fentanilo se absorben fácilmente por vía transdérmica la absorción transdérmica:
cuando se administran con propósitos terapéuticos en  Los profármacos más utilizados surgen de
sitios con alto contenido lipídico14. esterificación o formación de amidas que, al bloquear
Modificaciones de la permeabilidad de la piel para grupos funcionales ionizables, resultan en sustancias
incrementar su absorción: más lipofílicas1.
 Desnaturalización o modificación de la queratina  La solubilidad depende del potencial disolvente de
intracelular causando un aumento de la hidratación los grupos funcionales del fármaco, por lo tanto, el
con el incremento del coeficiente de difusión del grado de difusión de una molécula neutra dependerá
fármaco en el estrato córneo. no solo del gradiente de concentración a cada lado de la
 Alteración de los desmosomas que mantienen la membrana, sino también del coeficiente de reparto
cohesión entre los corneocitos con el desordenamiento lípido/agua del fármaco24.
de la estructura del estrato córneo y un incremento de  La solubilización por introducción de grupos básicos
la difusibilidad. es para derivados hidroxílicos y la formación de grupos
 Modificación del dominio lipídico con reducción de la de ésteres que a su vez contengan en su cadena un
resistencia de la barrera epidérmica.

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grupo amino. Se aprovecha para la preparación de Las características del fármaco ideal en la
sales21. administración de la vía transdérmica incluyen:
 Los grupos ácidos más utilizados para incrementar la atóxico, no irritante e hipoalergénico, rápida acción,
solubilidad son los hemisuccinatos y fosfatos que se duración de la actividad predecible y reproducible, sin
suelen introducir en fármacos con grupos hidroxilo actividad farmacológica sistémica y con efecto
mediante esterificación. En algunos casos se emplea el reversible19. Es importante marcar que se ha intentado
grupo carboxílico como solubilizante. Los fosfatos se mejorar las características químicas y físicas en la
suelen hidrolizar in vivo a una velocidad adecuada, administración transdérmica, incluyendo su excesivo
gracias a la relativa abundancia de fosfatasas en el tamaño, excesiva carga eléctrica, insuficiente
[Link] se reemplaza una amina por un solubilidad, tendencia a causar irritación directa, o sus
metilo aumenta la lipofilia, cuando hay remoción de un características cinético/ dinámicas incluyendo la
grupo propilo disminuye el log P, cuando se cambia un biotransformación cutánea y alta excreción en sangre19.
grupo ácido carboxílico por un éster etílico aumenta el
log P y cuando se cambia un grupo ácido carboxílico por
un tetrazol disminuye el log P22.

VÍAS DE PENETRACIÓN A TRAVÉS DE LA

PIEL
Cuando se administra un fármaco a través de la piel cationes por estar cargada electronegativamente. La
puede alcanzar los capilares sanguíneos de la dermis a rigidez de esta región es el resultado de fuertes
través de dos rutas fundamentales de acceso: la interacciones entre las cabezas polares adyacentes a las
transepidérmica y la transapendicular5. ceramidas5.
En la Figura 1 se muestra las vías de penetración de 2. Transapendicular: el fármaco utiliza esta vía de
fármacos a través de la piel: a) trans-sudorípara, b) acceso a través de los anexos cutáneos: las glándulas
trans-epidérmica, c) trans-folicular. sudoríparas y sistema pilo-sebáceo. Ambas alternativas
Los fármacos pueden atravesar el estrato córneo tienen una contribución escasa a la cinética global de la
siguiendo dos vías5: penetración transdérmica5:
1. Transepidérmica: las moléculas polares y no polares a) Tranfolicular: en la glándula sebácea todos los ácidos
difunden a través del estrato córneo por diferentes grasos se hallan esterificados como los triglicéridos.
mecanismos. Luego, en el conducto sebáceo y en la superficie
a) Intracelular: el estrato córneo se hidrata, acumula el cutánea, los esteres son hidrolizados por la actividad
agua cerca de la superficie de los filamentos de las lipolítica de varias enzimas microbianas, originándose
proteínas, y es a través de esta agua inmovilizada por ácidos grasos libres que llegan a representar el 30% de
donde las moléculas polares pueden pasar a través de la los lípidos de superficie. Las glándulas sebáceas son más
piel. permeables que los corneocitos, por lo tanto la unidad
b) Intercelular: es la ruta de penetración que eligen la pilosebácea (folículo piloso, pelo y glándula sebácea)
mayoría de los fármacos lipofílicos para acceder a capas constituye una vía alternativa que permite que los
más profundas de la epidermis. Es una ruta muy fármacos alcancen la dermis evadiendo la
tortuosa y la difusión del principio activo se realiza por impermeabilidad relativa del estrato córneo intacto. La
los canales lipídicos que hay entre las células del estrato existencia de esta vía fue demostrada por Mackee y col.
córneo, que es la membrana biológica más (1943), quienes consideran que es óptima para la
impermeable. absorción percutánea, ya que las moléculas sólo tienen
La permeación transepidérmica es compleja con una que atravesar la capa basal del folículo pilosebáceo. En
gran variedad de barreras, una de ellas la de Rein, el aparato pilosebáceo la epidermis se vuelve más
situada entre el estrato córneo y el espinoso, se opone delgada hasta reducirse, al nivel de la base del pelo, a
a la entrada y salida de fármacos y tiene una alta una única capa de células no queratinizadas. Si un
resistencia eléctrica. Su función es evitar el paso de fármaco es capaz de difundir en el sebo del folículo
electrolitos y agua. Además, repele los aniones y fija los

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pilosebáceo, podrá acceder a la dermis y llegar a la porción secretora y un conducto excretor. La porción
microcirculación sistémica con facilidad. secretora está formada por: células claras (secretoras),
Ciertos fármacos bastante lipofílicos, al disolverse en el células oscuras (mucoides) y células mioepiteliales23. La
sebo, son capaces de superar esa barrera, viendo vía transudorípara es menos importante, ya que
favorecida su absorción percutánea a través de la proporciona una pequeña ruta de absorción. A través
glándula. Por esta vía se absorben sustancias que tienen de este conducto pueden acceder a la dermis sustancias
un alto coeficiente de reparto (lípido/agua) solubles en de carácter polar, hidrófilas de bajo peso molecular y
el sebo. En ciertas circunstancias también es posible que sean solubles en el sudor. El pH del sudor es entre
que difundan moléculas que se pueden acumular en los pH 4 y pH 6,8 debido a su contenido en ácidos láctico y
folículos pilosos (Hadgraft, 1996; Denoel y Jaminet, pirúvico resultantes del metabolismo de las células
1971)5. secretantes. Así los fármacos pueden llegar a la base de
b) Transudorípara: la glándula sudorípara ecrina está la glándula sudorípara que, al no estar queratinizada, no
formada por dos segmentos, una ofrece resistencia a ser atravesada y se producirá la
absorción del compuesto5.

Fig. 1: Vías de penetración de fármacos a través de la piel: a) trans-

sudorípara. b) trans-epidérmica. c) trans-folicular. Tomado de referencia 5 y
adaptado.

METABOLISMO DE LA PIEL
La piel y particularmente la epidermis presentan una enzimas fosfatasa ácida y arilsulfatasa desempeñarían
actividad metabólica muy activa en la un papel relevante en la disolución del núcleo y
biotransformación de fármacos. El sistema enzimático queratinocitos que se registra en el estrato granular3. La
que posee tiene aplicación terapéutica importante, y destrucción de los corneodesmosomas en la superficie
esto permite administrar profármacos con de la capa córnea, por la acción de enzimas glucolíticas
características adecuadas para atravesar la piel y, una seguidas de enzimas proteolíticas, permite a los
vez allí, sufrir el proceso de metabolismo que lo corneocitos perder la adherencia a medida que se
convierta en el fármaco deseado. La respuesta acercan a la superficie de la epidermis, de forma
metabólica de la epidermis como barrera, por la ordenada e imperceptible a simple vista. Esta
afectación de solventes orgánicos, erosiones por cintas descamación está regulada por proteasas muy sensibles
y detergentes, es el aumento de la síntesis de los lípidos a las variaciones de pH y por sus inhibidores. En este
y de DNA que es proporcional al grado de alteración de proceso están implicados dos grupos de enzimas
la barrera14. La actividad en la epidermis de las enzimas proteolíticas. Las proteasas de serina, secretadas en los
limitantes de la velocidad de las tres especies más espacios intercorneocíticos, actúan con pH
abundantes de lípidos, el colesterol, las ceramidas y los neutrosalcalinos, presentes en las porciones profundas
ácidos grasos libres es importante. Estás enzimas son 3- de la capa córnea. Las proteasas lisosómicas de cisteína
hidroxi- 3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) y aspartato (catepsinas) funcionan, por su parte, de
reductasa; la serinapal-mitoiltransferasa (SPT); la acetil- manera óptima en pH ácido, lo cual sugiere su
CoA carboxilasa (ACC) y la ácido graso sintetasa (FAS)14. implicación cerca de la superficie de la epidermis. Es
La epidermis se renueva constantemente gracias a la también posible encontrar en la capa córnea otras
existencia de una población de células madre. Las proteasas y antiproteasas, como la calicreína 14, la

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 En la Figura 2 se esquematiza al cuerpo de Odlan o
catepsina C, la descamina, el LEKTI-2 y el alfa2ML1 Lamelar segregando la producción de lípidos
inhibidor. Numerosas glucosidasas endógenas precursores y enzimas hidrolíticas de dominio
contribuyen a disminuir la tasa de glucosilación, lo que extracelular14. La homeostasis de la epidermis depende
hace que las proteínas sean más accesibles a las de la interacción de varias hormonas y factores que
distintas proteasas, algo particularmente importante controlan el equilibrio entre la proliferación,
para el futuro de las estructuras de unión6. Esto diferenciación y apoptosis de los queratinocitos.
demuestra el papel preponderante en el proceso de
descamación de las enzimas que degradan los
corneodesmosomas.
En Tabla I se muestra las enzimas presentes en el
estrato córneo y su fase metabólica. Estas enzimas
intervienen en funciones de cornificación, de
protección, de resistencia a xenobióticos, la defensa
antimicrobiana, la filtración de rayos UV, la defensa
antioxidante, el procesamiento de los lípidos de la capa
córnea y enzimas limitantes de la velocidad de
recuperación de lípidos. Por lo tanto, la epidermis tiene
capacidad de metabolizar fármacos que serían
absorbidos a la circulación sistémica (efecto de primer
paso cutáneo) habiendo sido reportada la presencia de
enzimas que catalizan reacciones metabólicas
encontrándose presentes en la fase I y la fase II. Esta
actividad metabólica de la piel podría ser de utilidad
para activar profármacos, tal que se puedan usar
especies químicas, que son precursores de fármacos y
que pasarán a la forma activa por la acción de las
enzimas existentes en la epidermis5.
Fig. 2: El cuerpo de Odlan o Lamelar segrega la producción de lípidos
precursores y enzimas hidrolíticas de dominio extracelular, que tienen
funciones relacionadas con la barrera y los procesos de degradación, como la
descamación. Tomado de referencia 14 y adaptado.

MÉTODOS FÍSICOS PARA PERFECCIONAR

LA PENETRACIÓN TRANSEPITELIAL DE
FÁRMACOS
Los métodos físicos favorecen la absorción de fármacos potencial de absorberse por vía oral: a) no debe
al modificar la permeabilidad de la piel temporalmente contener más de cinco donadores de enlace por puente
con la incorporación de corriente eléctrica, voltaje, de hidrógeno (sumados los grupos OH y NH), b) debe
calor, radiofrecuencia, campos magnéticos, vibración poseer un peso molecular inferior a 500 Dalton, c) debe
inducida por láser y ultrasonido. Se logra así poseer un coeficiente de reparto octanol-agua (log P)
incrementar el flujo de fármacos a través de la piel, a la inferior a 5, d) no debe contener más de diez aceptores
vez que se permite mejorar más de 1000 veces la de enlace por puentes de hidrógeno (sumados los
penetración de ciertos fármacos, entre ellos insulina, átomos de O y N en la estructura) 26. Sin embargo, los
eritropoyetina e interferón19. Se ha determinado que el fármacos administrados actualmente por la vía
98% de los 111 fármacos aprobados por FDA de transdérmica con la aplicación de las nuevas tecnologías
administración no-oral, que incluye vía oftálmica, pueden quedar fuera de los límites con estas
inhalación y transdérmica, tienen características propiedades al modificarse la permeabilidad de la piel
fisicoquímicas dentro de los límites de la regla de cinco temporalmente. Por ejemplo, fármacos que exceden los
de Lipinski 25. Esta regla expresa que los fármacos con límites para estos parámetros fisicoquímicos con peso

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molecular mayor de 500. Los métodos físicos que
mejoran la penetración de fármacos a través de la piel pequeñas corrientes eléctricas (~ 0.5 mA/cm2) a través
son numerosos; sin embargo, la mayoría se basa en la de electrodos. La corriente eléctrica actuaría como un
aplicación de corrientes y/o campos eléctricos 19. transportador de los fármacos a través de las
Básicamente, estos métodos físicos se aplican con el estructuras de la piel. Los mecanismos principales que
objetivo de: conducen al incremento de la penetración son:
a) promover la penetración de fármacos que repleción de iones, disminución de la resistencia de la
normalmente no atraviesan la barrera cutánea piel aumentando la permeabilidad y electroósmosis. La
(fármacos de alto peso molecular como pueden ser eficiencia de la iontoforesis depende, básicamente, de
hormonas). las propiedades fisicoquímicas de las moléculas
b) aumentar la penetración de aquellos fármacos que (polaridad, valencia) y de la interacción principio
penetran en concentraciones subterapéuticas. activo/formulación19. Esta técnica relativamente nueva
c) reducir los períodos de latencia de aquellos mejora la absorción percutánea, específicamente
productos aplicados tópicamente19. favorece la penetración de fármacos polares.
Se mencionan métodos físicos que mejoran la La efectividad clínica de la iontoforesis ha sido
penetración de fármacos en la piel: reportada especialmente para formulaciones de
Ultrasonido: el principal cambio estructural observado anestésicos locales y fármacos antiinflamatorios. Existe
en la piel tras la aplicación de ondas de sonido de baja la posibilidad, por lo tanto, para el desarrollo de una
frecuencia es la aparición de cavidades (cavitación) estrategia de diseño de profármacos, de sintetizar un
alterando la estructura del estrato córneo. Ha sido transportador de un fármaco activo cargado para ser
demostrado que la utilización de ondas de baja entregado por iontoforesis1.
frecuencia (16- 20 kHz) mejora más de 1000 veces la Electropermeabilización: consiste en aplicar pulsos de
penetración de ciertos fármacos, entre ellos insulina, corriente eléctrica (~100-1000V/cm) sobre la piel por
eritropoyetina e Interferón19. Vibración inducida por períodos cortos (micro o milisegundos). La corriente
láser: puede actuar generando lagunas en el estrato aplicada induce la formación reversible de poros cuosos
córneo27. Iontoforesis: consiste en la aplicación de en el estrato córneo, los cuales conforman una nueva
ruta para la penetración de fármacos19.

LA ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA
Es importante señalar que la administración enzimática hidrolítica en los dominios extracelulares
transdérmica es posible siempre que aprovechemos al que proporcionan redes de señalización que ligan al
máximo las características de referencia del fármaco y estrato córneo a las capas subyacentes. Con lo cual se
su buena penetrancia, modificando los esquemas de facilitará comprender la respuesta diferente del
regulación compleja que posee la epidermis. Teniendo fármaco al alcanzar la biofase, atravesando una serie de
presente que el modelo bicompartimental cuenta con la compartimientos, y requerirá una serie de equilibrios
notable capacidad de los corneocitos para atraer agua y termodinámicos entre las regiones de naturaleza
la presencia de proteínas extracelulares, como los lipídica (membranas) y acuosas (fluidos intra e
componentes desmosómicos, y una gran actividad intercelulares).

CONCLUSIONES
La administración transdérmica de fármacos ha características cinético/ dinámicas, incluyendo la
recobrado un interés transcendente y es posible biotransformación cutánea y alta excreción en sangre.
abordar su complejidad desde los criterios de En los últimos años se han desarrollado diversas
investigación de fármacos de uso frecuente. Con la estrategias tecnológicas con el objetivo de mejorar la
finalidad de aumentar el espectro de fármacos capacidad de penetración de los fármacos. Se ha podido
disponibles, se han intentado mejoras desde los mejorar la difusión de los fármacos aprovechando las
aspectos químicos y físicos para favorecer la diferentes enzimas presentes en la piel, que son
administración transdérmica, incluyendo utilizadas para la activación de los profármacos.
modificaciones en tamaño, carga eléctrica, solubilidad, Además, se mejoró la difusión con los sistemas de
tendencia a causar irritación directa, etc.; o sus liposomas que transportan fármacos tanto hidrofóbicos

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como hidrofílicos pudiendo entregar los principios de origen físico son mejoradores de la penetración
activos intracelularmente. transdérmica, como la iontoforesis, la vibración
El desarrollo de inmunoliposomas ha permitido inducida por laser, el ultrasonido, los sistemas
maximizar la utilidad de este tipo de formulaciones transdérmicos con microagujas, la inyección jet y la
evitando el acumulo en células del sistema retículo permeabilización térmica.
endotelial. Por lo tanto, se concluye que es muy activo el campo
Al mismo tiempo, se desarrollaron los parches de investigación de la vía transdérmica e
transdérmicos que posibilitan administrar fármacos investigaciones futuras favorecerán la comprensión
promotores de la permeación, de acción sistémica, a integral y aumentarán el potencial de esta vía.
una velocidad constante y programada. Otros métodos

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Tabla I. Enzimas presentes en el estrato córneo
Enzimas Epidermis Fase I Fase II
Hidrolasa de hidrocarburos aromáticos policíclicos Sí Sí -------
Esteroide sulfatasa Sí ------- Sí
*Transglutaminasa epidérmica Sí Sí -------
*Transglutaminasa capa granulosa Sí Sí -------
Glutamil transpeptidasa Sí Sí -------
Nucleasas Sí Sí -------
Ornitina decarboxilasa2 Sí Sí -------
DNAsa Sí Sí -------
RNAsa Sí Sí -------
Hidrolasas ácidas: Sí Sí -------
* β –Glucocerebrosida Sí Sí -------
* Lipasa ácida Sí Sí -------
* Esfingomielinasa ácida Sí Sí -------
* Fosfolipasa A2 Sí Sí -------
Estearasas Sí Sí -------
Fosfatasas Sí Sí -------
Proteasas de serina: Sí Sí -------
*Calicreína 5. Stratum corneum Trysin-like enzyme ( SCTE) Sí Sí -------
* Calicreína 7. Stratum corneum Chymotrypsim-like enzyme Sí Sí -------
( SCCE)
* Calicreína 14. Sí Sí -------
Catepsinas :Proteasas lisosómicas de Aspartato y Cisteína Sí Sí -------
Caspasa-14 es proteasa de cisteína se activa entre la capa Sí Sí -------
granulosa y córnea.
Activador del plasminógeno Sí Sí -------
Glucoroniltransferasa Sí ------- Sí
Sulfotransferasa Sí ------- Sí
Glutatión-S-transferasa Sí ------- Sí
Fosfolipasas secretorias Sí Sí -------
Glucosilceramidas: Sí Sí -------
*Ceramidasa Sí Sí -------
* Esfingomielina desacilasa Sí Sí -------
* Desacilasa glucosilceramida Sí Sí -------
Serinaproteasa quimotríptica Sí Sí -------
Serinaproteasa microsómica Sí Sí -------
Catalasas Sí Sí -------
Superóxido Dismutasa Sí Sí -------
Glutatión Reductasa Sí Sí -------
Histidasa Sí Sí -------
3 hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa(HMG- CoA) Sí Sí -------
Serinapalmitoiltransferasa (SPT) Sí Sí -------
Acetil CoA carboxilasa (ACC) Sí Sí -------
Ácido grasa sintetasa (FAS) Sí Sí -------
Estearoil-CoA desaturasa (SCD1) Sí Sí -------

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Fig. 1: Vías de penetración de fármacos a través de la piel: a) trans-sudorípara. b) trans-epidérmica. c) trans-folicular. Tomado de referencia 5 y adaptado.
Fig. 2: El cuerpo de Odlan o Lamelar segrega la producción de lípidos precursores y enzimas hidrolíticas de dominio extracelular, que tienen funciones relacionadas
con la barrera y los procesos de degradación, como la descamación. Tomado de referencia 14 y adaptado.

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