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Revista Clínica Española 223 (2023) 629­­­639

Revista Clínica
Española
[Link]/rce

REVISAR

Tratamiento del lupus eritematoso sistémico: nuevas

opciones terapéuticas
A. González­Garcíaa, , I. Cusácovichb, G. Ruiz­Irastorzac

a Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS,
Madrid, Spain b
Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario, Valladolid, Spain c Unidad de Enfermedades
Autoinmunes, Servicio de Medicina Interna, BioCruces Bizkaia Health Research Institute, Hospital
Universitario Cruces, UPV/EHU, Barakaldo, Bizkaia, España

Recibido el 29 de agosto de 2023; aceptado el 1 de noviembre de 2023

Disponible en línea el 22 de noviembre de 2023

PALABRAS CLAVE Resumen El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria autoinmune sistémica de causa desconocida,
Lupus con heterogeneidad en su presentación clínica, así como variabilidad en su curso clínico y pronóstico. El objetivo actual del
eritematoso sistémico; tratamiento es lograr la remisión de la enfermedad o un estado de baja actividad y así mejorar la calidad de vida del paciente. La
nefritis lúpica; terapia biológica en el lupus, a diferencia de otras entidades, si bien no está del todo establecida, en los últimos años ha
Rituximab; irrumpido en escena con importantes novedades terapéuticas. Esta revisión pretende actualizar las herramientas terapéuticas
anifrolumab; para el tratamiento del LES centrándose en las nuevas moléculas que han conseguido los objetivos de sus ensayos clínicos. ©
Belimumab; 2023 Elsevier España, SLU y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Reservados todos los derechos.
voclosporina; ˜ ˜
Obinutzumab;
CÓMO

PALABRAS CLAVE
Tratamiento del lupus eritematoso sistémico: nuevas opciones terapéuticas
Lupus eritematoso
sistémico; Resumen El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria autoinmune sistémica de causa desconocida,
Nefritis lúpica; con heterogeneidad en su presentación clínica, así como una variabilidad en su curso clínico y pronóstico. El objetivo actual del
Rituximab; tratamiento es conseguir la remisión de la enfermedad o un estado de baja actividad, y por consiguiente mejorar la calidad de
anifrolumab; vida del paciente. La terapia biológica en el lupus, a diferencia de otras entidades, si bien no ha conseguido instaurarse
Belimumab; plenamente, ha irrumpido en los últimos anos con novedades
˜
Voclosporina

Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: [Link]@[Link] (A. González­García).

˜ ˜
2254­8874/© 2023 Elsevier Espana, S.L.U. and Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
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A. González­García, I. Cusácovich y G. Ruiz­Irastorza

terapéuticas importantes. En esta revisión se pretende actualizar las herramientas terapéuti­cas del tratamiento del LES
enfocado a las nuevas moléculas que han conseguido superar los objetivos de sus ensayos clínicos. © 2023 Elsevier
Espana, S.L.U. and Sociedad Espanola
˜ ˜
de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.

Introducción medicamentos aprobados para el tratamiento del LES, así como una breve
descripción de las moléculas en desarrollo clínico (Tabla 1).

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria

autoinmune caracterizada por una amplia gama de manifestaciones clínicas,
analíticas e inmunológicas, que se presentan con diversos fenotipos y en
Fármacos dirigidos a las células B
brotes.1 La característica clave de la enfermedad es la presencia de
autoanticuerpos resultantes de la perpetuación de la pérdida de tolerancia
con linfocitos autorreactivos.2 La causa es desconocida, aunque la genética Belimumab
juega un papel importante, especialmente con la reciente descripción de una
variante patogénica de ganancia de función en el gen TLR73 en un paciente Dos miembros de la superfamilia del TNF, BlyS y APRIL, pueden favorecer la
con LES, factores ambientales (radiación solar , tabaco, etc.) y cambios supervivencia de las células B autorreactivas y la producción de autoanticuerpos
hormonales. La prevalencia de LES en adultos oscila entre 30 y 210 casos en el LES1. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1 que

por 100.000 habitantes4,5, con marcadas diferencias entre etnias. se une específicamente a BLyS. Este bloqueo dificulta la supervivencia de las
células B, reduciendo así la diferenciación en células plasmáticas productoras
de inmunoglobulinas.
En dos estudios fundamentales de fase 3 (BLISS 5218 y BLISS 7619), se
En los últimos años las cifras de prevalencia han aumentado, demostró la eficacia y seguridad de belimumab, lo que lo convierte en el
probablemente debido a una mayor concientización, un diagnóstico precoz y primer biológico aprobado para el tratamiento del LES moderadamente grave.
la inclusión de formas indiferenciadas de la enfermedad en etapas de baja Las recomendaciones fueron creadas por el Grupo de Trabajo de
actividad. Enfermedades Sistémicas Autoinmunes (GEAS) de la Sociedad Española de
El LES afecta predominantemente a mujeres (proporción 9:1) con una Medicina Interna (SEMI) sobre su uso20. Desde entonces, se ha ido
edad máxima alrededor de los 30 años.1 Su marcada heterogeneidad plantea actualizando su posicionamiento debido a la mayor experiencia de los
un desafío para los médicos, pero una mayor comprensión de su etiopatogenia médicos21, la seguridad a largo plazo22, y nueva evidencia en nefritis lúpica
y el diagnóstico y tratamiento tempranos han aumentado la tasa de (NL).23 Los ensayos BLISS 52 y BLISS 76 en adultos,
supervivencia del 50% en la década de 1950. hasta el 90% en la actualidad6. PLUTO en población pediátrica y BLISS­LN en combinación con terapias
La primera causa de muerte son las infecciones, con un aumento de las inmunosupresoras básicas para el tratamiento de pacientes adultos con NL
hospitalizaciones en España durante la última década, seguida de la han demostrado la eficacia y seguridad de belimumab. .18,19,23­­­25 En
mortalidad cardiovascular, que es elevada en estos pacientes en comparación cuanto al BLISS­LN, se utilizó beli­mumab intravenoso en pacientes con NL
con la población sana7,8. clase III, IV y V junto con el tratamiento convencional (GC + micofenolato
En los últimos años, la búsqueda de la remisión del LES y los esfuerzos [MF] o ciclofosfamida [CF]).
para prevenir el daño acumulado de la enfermedad, en ocasiones causado
por tratamientos, especialmente glucocorticoides (GC)9, han sido el foco de
los expertos en el campo. Este daño se traduce en una importante morbilidad Un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de beli­
y pérdida de calidad de vida10,11. Por otro lado, los antipalúdicos se han mumab (en comparación con el grupo de placebo) mostró una respuesta renal
identificado como clave en el tratamiento por su efecto protector frente a la completa temprana (RRC) y ningún fracaso del tratamiento en la semana
actividad y el daño12­­­14 . La estrategia para el LES se basa en la 104.23 Sin embargo, el ensayo BLISS­LN tiene la importante limitación de la
implementación del tratamiento hasta alcanzar el objetivo (treat to target, baja tasa de respuesta. Se observó en el grupo tratado con terapias
T2T)15 y tiene como objetivo alcanzar un estado definido de remisión14 o convencionales (CF o MF), por debajo del 30%, algo no visto en la práctica
baja actividad de la enfermedad (LLDAS).16 Este enfoque implica el uso clínica real y replicado en otros ensayos clínicos de LN.26 De hecho, en el
universal de antipalúdicos. , además de los inmunosupresores clásicos o grupo tratado con belimumab, las tasas de respuesta por debajo del 50%
biológicos, para conseguir LLDAS o preferentemente la remisión sin aumentar fueron observado.23,26
el uso de GC. Estudios observacionales sugieren la eficacia de la forma subcutánea en
NL, así como en otras indicaciones, proporcionando mayor comodidad al
paciente27,28. En la práctica clínica convencional se ha observado una
El tratamiento de los pacientes con LES debe seguir las guías de práctica respuesta lenta debido a la tasa de recambio gradual de BlyS. y el tiempo de
clínica13,17, aunque la determinación final dependerá de una decisión desactivación gradual del BlyS y su receptor, limitando la acción del fármaco.
compartida entre el médico y el paciente basada en el balance riesgo­beneficio En un estudio observacional reciente de la cohorte GEAS RELES, la indicación
y la evaluación global del paciente. Esta revisión presenta nuevas principal de belimumab entre los españoles

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Tabla 1 Descripción de los principales tratamientos en el lupus eritematoso sistémico.

Droga Características Estudios Objetivo primario Resultados Escenario clínico Ventajas/

Desventajas
monoclonal FELICIDAD­52 SRI­4 58% vs 44% (OR 1,83 [•]SLE activo con [•]Seguridad a
Belimumab anticuerpo (IgG1) Fase III [1,30­2,59]; p = estándar largo
dirigido a solubles 0,000) optimizado plazo •
BAFF BLISS­72 SRI­4 43,2% vs 33,5%; p = tratamiento Experiencia
10 mg/kg iv 200 mg Fase III 0,017 43% • Corto/medio­ de uso • Dosis iv y sc •
Carolina del Sur
BLIS LN [•]Prot/Cr ≤ 0,7 • vs. 32% (OR 1,6, IC 95% término refractario Relativamente lento
Fase III Disminución del 20% 1,0­2,3; p = 0,03) NL, agregado a inicio de acción
filtración la terapia

estándar
Anti­tipo I Fase MUSA SRI­4 34,3% vs. 17,6%, p [•]LES activo con [•]Inicio rápido de la acción •
anifrolumab Anticuerpos IIb = 0,014 Limitado en la vida real
tratamiento estándar

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del receptor tulipán 1 SRI­4 36% vs. 40%, (OR optimizado experiencia
de interferón 300 mg iv Fase III ­­­4,2, IC 95% ­­­14,2 a 5,8],
p = 0,41) 47,8%
tulipán 2 BICLA vs. 31,5%, 16,3 p = 0,001
Fase III 41% vs
calcineurina aurora 1 [•]Prot/Cr ≤ 0,5 • 23%, (OR 2,65, IC 95% [•]NL III, IV o V ­ [•]Formulación oral •
voclosporina Efectos adversos conocidos
inhibidor 23,7 mg Fase III Disminución del 20% 1,64­4,27; p < 0,0001) Proteinuria nefrótica
después de filtración del uso extensivo de
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• Prednisona ≤ 10 mg inhibidores de la calcineurina

• Alto número de
aurora 2 [•]Seguridad 50,9% frente a 39,0% (OR cápsulas con la
Fase III • Prot/Cr ≤ 0,5 • 1,74; IC del 95%: 1,00; formulación actual
Disminución del 20% FG 3,03) P < 0,05

Obinutuzumab! Humanizado NOBLEZA [•]Prot/Cr ≤ 0,5 • 41% frente a 23%, p = 0,026 [•]NL 3, 4 [•]Experiencia previa con
anti­CD20 Fase II Normalización de rituximab y
monoclonal filtración cualidades mejoradas
anticuerpo 1000 mg iv • Inactivación de (menos reacciones
sedimento a la infusión)
• Experiencia limitada

Selectivo JAK 1 y 2 SLE­BRAVE­I SRI­4 57% vs. 46% (OR 10,8 [•]LES activo [•]Cutáneo­
¡Baricitinib! articular refractario • Inicio
inhibidor 4 mg vo (2,0 a 19,6); p < (articular y
0,016 47% cutáneo) de acción rápido • Formulación
SLE­BRAVE­II SRI­4 vs. 46% (OR 1,5 (­­­7,1 a oral • Experiencia

10,2); p = 0,71) limitada en la vida real

BICLA: Evaluación compuesta de lupus basada en el Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas; iv: intravenoso; FG: filtración glomerular; LES: Lupus Eritematoso Sistémico; mg: miligramos; NL: nefritis lúpica; vo: Vía
oral; Prt/cr: Relación proteína/creatinina; sc: subcutáneo; SRI­4: Índice de respuesta 4 del lupus eritematoso sistémico.
Nota: Medicamentos marcados con ! tienen indicaciones para otras enfermedades y actualmente no están aprobados para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.
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A. González­García, I. Cusácovich y G. Ruiz­Irastorza

Rituximab
Los internistas ish eran una clínica articular refractaria en el contexto de alta
actividad medida por SLEDAI.29 Sin embargo,
tanto los estudios controlados como los registros observacionales logran Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, ampliamente
una reducción en la frecuencia de los brotes, un retraso en la progresión del utilizado en diversas enfermedades linfoproliferativas e inmunomediadas.
daño y, en última instancia, un efecto ahorrador de corticosteroides.21,30 En el caso del LES, a partir de los resultados iniciales en series de casos y
Además , se ha observado una respuesta serológica en términos de estudios observacionales41­­­43, se considera el tratamiento más
reducción de anti­ADN y normalización de los niveles de complemento27, prometedor para los casos refractarios a la terapia convencional. Sin
y una mayor potencia terapéutica en nefroprotección cuando belimumab se embargo, los dos ensayos clínicos fundamentales no lograron demostrar
utiliza concomitantemente con antimaláricos31. Por otro lado, en cohortes superioridad sobre el tratamiento estándar en NL y enfermedad
de pacientes, Se ha descrito que el uso temprano de beli­mumab con poco extrarrenal.44,45 El ensayo EXPLORER estudió la eficacia y seguridad de
o ningún daño a la enfermedad puede conducir a una mayor probabilidad rituximab en pacientes con LES moderadamente grave. Los resultados no
de remisión o LLDAS.32 Según las recomendaciones EULAR de 2019, se mostraron diferencias en la proporción de pacientes que lograron una
debe considerar belimumab en pacientes con LES activo y respuesta respuesta completa o parcial entre los grupos de rituximab y placebo.44
inadecuada a las terapias estándar. tratamiento estándar (combinaciones Con respecto a la LN proliferativa, el ensayo LUNAR no demostró
de hidroxicloroquina y GC con o sin inmunosupresores), definido como superioridad sobre MF para lograr una RRC completa o parcial.45
actividad residual de la enfermedad que no permite reducir GC y/o recaídas
frecuentes.13 Recomendaciones similares se utilizan en otros grupos
internacionales.33 No hay experiencia en tratamientos controlados. Estudios Las posibles razones del fracaso de estos ensayos han sido
en manifestaciones del sistema nervioso central. En relación a la nefritis investigado a fondo. Una hipótesis sugiere que algunas características
lúpica (NL), se ha propuesto el uso de belimumab en los siguientes clínicas pueden haber sido clasificadas erróneamente como actividad, lo
escenarios: que llevó a resultados sesgados al no mostrar mejoría ya que las
características en realidad se debían a un daño. Otra crítica ha sido la
metodología, donde a los pacientes con NL se les realizaban biopsias mucho
antes de la administración del fármaco, circunstancia que no se aplica en la
práctica clínica habitual. Además, podría estar implicada la gran
• Se añade a la terapia convencional (FQ o MF) en inducción en pacientes heterogeneidad del LES entre diferentes grupos de pacientes, así como la
con respuesta insuficiente en los primeros 3­6 meses.34 • En pacientes falta de una variable adecuada para analizar el efecto, como el SLE
refractarios.35
Responder Index­4 (SRI­4) del estudio belimumab o el Evaluación compuesta
• El Grupo de Estudio de del LES basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas
Enfermedades Glomerulares (GLOSEN) propone triple terapia al inicio con (BILAG). De hecho, un análisis secundario de la población incluida en el
GC, MF y beli­mumab en pacientes con: • Positividad inmunológica estudio LUNAR destacó que rituximab es eficaz en la inducción parcial y, en
significativa y manifestaciones menor medida, en la remisión completa de la NL.46 Además, se observó
extrarrenales.36 • Historia de brotes frecuentes y alto riesgo de evolucionar que la eficacia de este fármaco es útil en población hispana y población
a enfermedad renal
afroamericana.44 También se ha planteado la posibilidad de que el aumento
crónica.35 de BAFF en algunos pacientes después de la administración de rituximab
estuviera relacionado con el fracaso de
los ensayos clínicos.47 Esta observación ha llevado a la generación de
nuevos ensayos con regímenes de tratamiento combinados de rituximab y
Sin embargo, cabe señalar que las tasas de respuesta y los efectos belimumab. . Estos estudios (BEAT Lupus48, BLISS­BELIEVE49,
beneficiosos a largo plazo sobre la función renal se producen principalmente CALIBRATE,50 SynBioSe 151 y 2) proponen un tratamiento inicial con
en pacientes con proteinuria basal <3 g.37 Esto, combinado con el efecto rituximab seguido de beli­mumab para bloquear el potencial aumento de
relativamente lento de este biológico, identifica a los pacientes que han BAFF tanto en LES como en NL. Los resultados de BEAT Lupus fueron
alcanzado un cierto grado de de respuesta inicial a la terapia de inducción favorables en términos de reducción de los brotes en el grupo de tratamiento
convencional con CF o MF, pero no se espera que alcancen¨ el¨ nivel mágico combinado sin datos significativos de infección.48 Sin embargo, en el caso
de proteinuria de 0,7 g al final del primer año como posibles candidatos. de BLISS­BELIEVE, no se demostró que el control de la enfermedad con la
adición de un solo ciclo de rituximab al tratamiento con belimumab fue
superior al logrado con belimumab solo, y se observaron infecciones más
En cuanto al efecto ahorrador de corticosteroides del belimumab, cabe graves en el grupo de combinación.49 Los resultados del estudio CALIBRATE
destacar que tanto el ensayo con voclosporina38 como los regímenes que en pacientes con NL tratados con una combinación de CF y rituximab, con
incluyen la combinación de CF con pulsos repetidos de metilprednisolona39 belimumab intravenoso agregado, no demostraron que la adición de este
han utilizado con éxito dosis reducidas de prednisona oral con una rápida último ofrecía mayores ventajas, aunque podría haber faltado poder para
disminución a 5 mg/d. detectar diferencias.50 Debemos esperar los resultados de SynBioSe 2
(NCT03747159) para obtener más datos sobre la combinación.
En cuanto a la retirada, no hay mucha evidencia, y se mantiene el criterio
clínico de estabilidad para proponer la desescalada progresiva de dosis y
finalmente la retirada definitiva del fármaco. Un estudio evaluó las
consecuencias de suspender belimumab en pacientes estables sin observar
un mayor número de brotes o recurrencias de la enfermedad40. En cualquier
caso, debe prevalecer el criterio clínico y las decisiones deben individualizarse A pesar de los resultados decepcionantes de los ensayos con rituximab,
en función del perfil específico de gravedad y recurrencia de cada paciente. el fármaco se ha utilizado ampliamente durante años sin autorización en
pacientes con enfermedad grave y/o refractaria, con buenos resultados.

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resultados en la práctica clínica real.41­­­43 Por lo tanto, las guías EULAR lo (TULIP­157 y TULIP­258). En el primer ensayo, TULIP­1, no se observaron
posicionan como un régimen de inducción para pacientes con diferencias en el criterio de valoración principal (medido
enfermedad extrarrenal después del fracaso de múltiples opciones terapéuticas por SRI­4), aunque las respuestas medidas por BICLA fueron significativamente
o en caso de contraindicación a las convencionales. mayores en el grupo de anifrolumab.57 Las razones de
inmunosupresores.13 En NL, rituximab solo o agregado a Esta discordancia se atribuye a un diseño demasiado estricto.
Se sugiere MF o CF en pacientes con mala respuesta o para detectar cambios en la actividad, y la variable SRI­4 no fue
enfermedad refractaria.35 capaz de detectar mejoras parciales en diferentes dominios. Él
Se encontró que había un subgrupo que no respondió al ani­frolumab, que
Obinutuzumab incluía a aquellos en el grupo de placebo que
logró una respuesta SRI­4 pero no BICLA. Estos pacientes
Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti­CD20 (a tenía un recuento de articulaciones bajo y, por lo tanto, una puntuación SLEDAI­2 K más baja
y una dosis inicial más alta de GC.59 Otro ensayo (TULIP­2) fue
diferencia del rituximab, que es quimérico) de tipo II que
realizado utilizando BICLA como índice de resultado primario, arrojando
induce un agotamiento potente y rápido de las células B. A diferencia de rituximab,
mejores resultados, así como una mayor reducción de los brotes
obinutuzumab tiene menor actividad celular dependiente del complemento.
números y dosis más bajas de GC.
citotoxicidad y mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos con
Análisis post hoc de MUSE, TULIP­1 y TULIP­2
mayor actividad fagocítica.52 En la NOBILIDAD
Los estudios confirmaron su eficacia en diferentes dominios orgánicos.
ensayo en pacientes con LN, agotamiento rápido y sostenido de células B
y confirmó una mayor eficacia en pacientes con un tipo alto
se describió, y la adición de obinutuzumab al tratamiento estándar con GC
y MF aumentó la tasa de CRR I Firma de IFN, aunque los pacientes con una firma baja
también se benefició de la adición de anifrolumab.60 De manera similar, se
en pacientes con NL proliferativa, mejorando la respuesta renal
observó que los pacientes tratados con anifrolumab
a las 104 semanas. En comparación con el placebo, obinutuzumab también
alcanzó un estado de LLDAS antes y permaneció en este
produjo mejoras significativas en los títulos de anti­ADN, niveles de
estado durante más tiempo.61 En cuanto a la utilidad de anifrol­umab en NL,
complemento, filtración glomerular y proteinuria, con
solo está disponible un ensayo de fase 2, TULIP1­LN,
un cierto margen de seguridad respecto a eventos adversos y
donde el régimen intensificado (anifrolumab 900 mg/mes)
infecciones.53 Si los ensayos de fase III confirman el efecto beneficioso
se asoció con un mayor porcentaje de enfermedad renal completa
descrito, obinutuzumab podría reemplazar al rituximab en el
respuesta (CRR), así como otros parámetros como la
Tratamiento de la NL refractaria.
relación proteína­creatinina en orina, sedimento urinario inactivo,
y dosis reducida de GC.62 Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase III
Medicamentos dirigidos a la vía del interferón.
(NCT05138133).
En cuanto a la seguridad del fármaco, ha habido informes.
anifrolumab de una mayor reactivación del herpes zóster y de la infección por COVID­1958,
aunque los estudios de extensión demostraron que el riesgo de infección
La vía del interferón (IFN) ha sido ampliamente estudiada en disminuyó con el tiempo después del primer año de uso del medicamento y
el contexto de la patogénesis de la autoinmunidad, dado que múltiples con la vacunación contra el SARS­CoV­2.63 Dosis altas de GC al inicio de
polimorfismos genéticos están asociados con un aumento Los estudios pueden haber influido en el desarrollo de ambos.
riesgo de desarrollar LES. La elevación de los niveles de IFN promueve la infecciones. Podría ser razonable considerar una vacuna.
supervivencia y diferenciación de las células B al inducir régimen como estrategia preventiva antes del uso de este
BAFF.54 La interacción de estos IFN con sus receptores induce la señalización droga.
a través de la señal Janus quinasa (JAK)
vía del transductor y activador de la transcripción (STAT) y
Nuevos inhibidores de la calcineurina
la transcripción de cientos de genes sensibles a IFN­­­­el
¨firma de interferón¨­­­­que codifica proteínas implicadas en la regulación de la
función inmune.55 voclosporina
A través de una cascada de retroalimentación positiva, el IFN tipo 1
perpetúa la respuesta inmune innata y adaptativa, favoreciendo La voclosporina es un derivado de la ciclosporina (CsA) con una cadena
la producción de citocinas proinflamatorias. Hasta el 80% de lateral funcional modificada, que induce cambios estructurales en
Se ha informado que los pacientes con LES activo tienen una calcineurina, lo que la hace cuatro veces más potente que la CsA64.
firma de interferón elevada, lo que indica hiperactivación de Similar a la CsA y al tacrolimus, su mecanismo de acción es
esta vía patogénica56­­­58 Debido a este papel central en el LES dirigido contra los linfocitos T, con el objetivo de disminuir su
Fisiopatología, el estudio de los anticuerpos monoclonales contra activación y liberación de citocinas resultantes de ella.
Se propuso IFN, con malos resultados en cuanto a respuesta Estos medicamentos se utilizan como tratamiento de segunda línea en
y seguridad. Sin embargo, anifrolumab, un anticuerpo monoclonal combinación con micofenolato mofetilo (MF) según la clínica.
contra el receptor de IFN tipo I, finalmente ha obtenido la aprobación directrices prácticas,34,35 aunque las recomendaciones recientes
de las agencias americana y europea para el tratamiento de pacientes con sugieren considerarlos en pacientes con proteinuria nefrótica y función renal
LES de moderado a grave (pacientes con conservada. La voclosporina ha sido
Actualmente se excluyen la NL activa grave o la afectación neuropsiquiátrica) empleado en ensayos clínicos para psoriasis y trasplante de riñón,
que reciben tratamiento estándar. demostrando su poder inmunosupresor.64
Después de resultados prometedores del ensayo de fase 2 (MUSE),56 ha obtenido ahora la aprobación de la FDA y la agencia europea para el
donde una respuesta SRI­4 significativamente mayor con sostenido tratamiento de LN de clase activa III, IV o V basado en diversos ensayos
Se logró la reducción de GC en la semana 24; se realizaron dos ensayos de clínicos (AURORA 1,38 y AURORA 265). En estos estudios,
fase 3 en pacientes con LES activo no renal la voclosporina se usa en combinación con MF, y un distintivo

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A. González­García, I. Cusácovich y G. Ruiz­Irastorza

Figura 1 Tratamiento propuesto para la nefritis lúpica (III, IV+/−V).

Una característica en los diseños de los ensayos es la rápida reducción de LN.67 Por este motivo se realizó un ensayo clínico que demostró una
los corticosteroides tanto en el grupo de placebo como en el de voclosporina. disminución de la firma de IFN tipo 1 y otras moléculas proinflamatorias
Se ha observado que la tasa de respuesta renal completa (RRC) es mayor implicadas en el LES, con un perfil lipídico favorable68. Esta circunstancia
entre los pacientes tratados con voclosporina en comparación con placebo, contrasta con los datos de seguridad observados en la artritis reumatoide.
casi el doble (41 % frente a 23 %).38 En comparación con los inhibidores pacientes tratados con tofac­itinib, lo que indicó un mayor riesgo
clásicos de la calcineurina, la voclosporina tiene una farmacocinética más cardiovascular, trombótico y neoplásico.69 Por otro lado, respecto a la
predecible. y perfil farmacodinámico, lo que permite una dosificación fija y práctica clínica real, se han descrito series de casos con afectación cutánea
elimina la necesidad de monitorización del fármaco. Sus eventos adversos y articular que muestran muy buena respuesta a este tratamiento. .70
son comparables a los de otros inhibidores de la calcineurina y, en cuanto a
la nefrotoxicidad, ha habido cierta evidencia de seguridad en los estudios
realizados.38,65 En el ensayo de extensión del fármaco más allá de un año
de tratamiento, AURORA 2, se observó una mejoría progresiva de la
proteinuria a lo largo del tiempo. los 3 años de seguimiento con tasas de
CRR más altas (50,9% vs. 39%), con una seguridad similar a la observada Baricitinib
en AURORA 1.65 Una vez más, el problema principal de estos estudios es
el pobre desempeño en el grupo de placebo (es decir, MF monoterapia), Baricitinib es un inhibidor de JAK1/JAK2 que ha sido aprobado para el
haciendo que la respuesta del grupo de voclosporina, que apenas supera el tratamiento de diversas enfermedades inmunomediadas.66 Se han realizado
40% al año y el 50% a los tres años, sea significativamente mayor. Se tres ensayos clínicos con esta molécula. El primero, un ensayo de fase 2
necesitan más datos a largo plazo para determinar la seguridad final del destinado a evaluar la respuesta cutáneo­articular, mostró resultados muy
fármaco (con respecto a la nefrotoxicidad conocida de esta familia positivos en el grupo de 4 mg de baricitinib.71 Sin embargo, en los dos
terapéutica) e identificar subgrupos de pacientes que puedan beneficiarse ensayos de fase 3 posteriores (SLE­BRAVE 172 y SLE­BRAVE 273), hubo
de su uso. resultados contradictorios. Existe un ensayo de extensión (SLE BRAVE­X)
diseñado para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo, que puede
proporcionar más información. En cualquier caso, puede encontrar cabida
en formas agresivas de lupus articular o cutáneo.
Inhibidores de AS

El receptor JAK­STAT se ha implicado en la patogénesis del LES porque

es el mecanismo de entrada de múltiples citocinas proinflamatorias, como la
vía del IFN. La inhibición de esta vía podría controlar las manifestaciones
del LES66. Además de ser moléculas ya utilizadas en otras enfermedades Deucravacitinib
autoinmunes, tienen el atractivo de ofrecer formulaciones orales que
facilitarían la adherencia. Deucravacitinib es un inhibidor alostérico selectivo y específico de la tirosina
quinasa 2 (TYK2). En un ensayo de fase II en pacientes con LES, la tasa de
respuesta de SRI­4 en la semana 32 fue significativamente mayor en
tofacitinib pacientes tratados con 3 mg dos veces al día (58%) que en aquellos que
recibieron placebo (34%).74 Un ensayo de fase 3 es actualmente se está
Tofacitinib, un inhibidor de JAK1/JAK3, se investigó en modelos animales considerando para confirmar estos resultados positivos (NCT05620407).
donde se observó que previene la aparición de

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Tabla 2 Leyenda: IL: interleucina; CAR­T: terapia con células T con receptor de antígeno quimérico.

Molécula Mecanismo de acción Estudios

Células B
Ianalumab Receptor anti­BAFF NCT05639114
NCT05624749
telitacicept Anti­BAFF y ABRIL NCT05306574
NCT05899907
Daratumumab Inhibidor selectivo de CD38 NCT04868838
Rozibafusp alfa Inhibidor dual para Anti­BAFF y NCT03845517
anti­ICOSL
obexelimab Anti­CD19 NCT02725515
Células T

Mogamulizumab Anti­CCR4
Sirolimus inhibidor de mTOR NCT04892212
dapirolizumab Ligando anti­CD40 NCT04294667
mosunetuzumab Inhibidor dual anti­CD20 y anti­CD3 NCT05155345
Inhibidores duales
mosunetuzumab Inhibidor dual CD20 y CD3 NCT05155345
Rozibafusp Alfa Inhibidor dual BAFF e ICOSL NCT04058028
Células dendríticas
tabletas Inhibidor del antígeno 2 de células dendríticas NCT04868838
Anticitoquinas
Secukinumab Anti­IL­17 NCT04181762
Guselkumab Anti­IL­23 NCT04376827
Señalización intracelular
brepocitinib Anti­JAK1 y TYK2 NCT03845517
deucreavacitinib Inhibidor de TYK2 NCT05617677
NCT05620407
Elsubrutinib/upadacitinib Inhibidor de BTK y JAK1 NCT03978520
NCT04451772
proteosoma
iberdomida Promotor del modulador del proteasoma. NCT03161483
ubiquitina ligasa de unión al cereblón
Complementar
Ravulizumab inhibidor de C5 NCT04564339
Iptacopan Inhibidor del factor B NCT05268289
Otras moléculas
IL­2 NCT04077684
NCT04680637
Células madre mesenquimales NCT03917797
NCT03673748
CARRO Célula T del receptor de antígeno quimérico NCT05085418
Terapia NCT05030779

upadacitinib medicamentos existentes, combinando medicamentos con complementarios

perfiles de toxicidad, uso prudente de glucocorticoides (pulsos para
Upadacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1, con un uso cada vez mayor inducción de la remisión, dosis de mantenimiento ≤5 mg/día), y
en enfermedades inmunomediadas. En LES, una fase II prescripción universal de hidroxicloroquina, resultados favorables en términos
El ensayo se ha realizado con resultados positivos, tanto en de control y prevención de la actividad de la enfermedad
en monoterapia y en combinación con tirosina de Bruton de complicaciones a medio y largo plazo se pueden lograr
inhibidor de la quinasa (BTKi), con respecto a la reducción de la inflamación y el tiempo en una gran mayoría de pacientes.76 Sin embargo, hay subgrupos donde la
para lograr LLDAS.75 Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase III para remisión deseable o los estados LLDAS no son
confirmar estos resultados positivos. alcanzado. En los últimos años se han diseñado ensayos clínicos
que han arrojado resultados favorables, lo que llevó a la aprobación
de nuevos fármacos para el lupus sistémico58 o nefritis lúpica.23,38 En
Conclusión En este sentido, las recientes directrices EULAR para el tratamiento del LES dejan
abre la posibilidad de iniciar tratamiento biológico con
Actualmente existe un importante arsenal de tratamientos para belimumab o anifrolumab en etapas muy tempranas de la enfermedad, incluso
LES. Es crucial enfatizar que con el uso adecuado de sin el requerimiento de inmunosupresor convencional

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A. González­García, I. Cusácovich y G. Ruiz­Irastorza

fracaso.77 De manera similar, la opción de combinar belimumab o Conflicto de intereses

inhibidores de la calcineurina (incluida la voclosporina, aún no disponible en
España) con tratamiento inicial para la nefritis lúpica utilizando Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Se considera micofenolato o ciclofosfamida, especialmente en pacientes con
actividad extrarrenal (belimumab) o
proteinuria nefrótica (inhibidores de la calcineurina).36,77 Más allá
Reconocimiento
consideraciones económicas, que también son cruciales en los tiempos
AGG declara los honorarios de consultor de Otsuka y los honorarios de orador
actuales y particularmente en el marco de una economía universal.
de Otsuka, GSK y Astra Zeneca.
sistema sanitario público como el español, el uso indiscriminado de nuevos
fármacos prácticamente desde el diagnóstico de LES
no sólo puede resultar en un tratamiento excesivo de muchos pacientes sino Referencias
También agotan el arsenal terapéutico desde las primeras etapas de la
enfermedad. Nuestra posición al respecto sigue siendo 1. Dorner T, Furie R. Nuevos paradigmas en el lupus sistémico
eritematoso. Lanceta. 2019;393(10188):2344­­­58,
reservándose un poco los medicamentos autorizados más recientemente,
doi:10.1016/s0140­6736(19)30546­x.
priorizando el uso de terapias convencionales combinadas con
2. Tsokos GC, Lo MS, Costa Reis P, Sullivan KE. Nuevas perspectivas
tratamiento inicial con hidroxicloroquina y glucocorticoides (como se menciona
en la inmunopatogénesis del lupus eritematoso sistémico . Nat Rev
al principio de esta sección),
Reumatol. 2016;12(12):716­­­30,
seleccionando diferentes alternativas en función del escenario clínico doi:10.1038/nrheum.2016.186.
(mepacrina y/o metotrexato para tratamientos cutáneos y 3. Brown GJ, Cañete PF, Wang H, et al. La variación genética de ganancia
manifestaciones articulares, micofenolato y calcineurina de función del TLR7 causa lupus humano . Naturaleza.
inhibidores en pacientes con nefritis, ciclofosfamida en 2022;605(7909):349­­­56, doi:10.1038/s41586­022­04642­z.
afectación grave de órganos, azatioprina como mantenimiento 4. Lim SS, Drenkard C, McCune WJ, et al. Lupus de base poblacional
inmunosupresor, etc.).76 El tratamiento de inducción del lupus registros: avanzando en nuestra comprensión epidemiológica . Artritis
nefritis con restos de ciclofosfamida o micofenolato Reuma. 2009;61(10):1462­­­6, doi:10.1002/art.24835.
5. Cortés Verdú R, Informe­Reigosa JM, Seoane­Mato D, et al. Prevalencia
eficaz en estudios de práctica clínica del mundo real,39,78,79 con
del lupus eritematoso sistémico en España: superior a
la posibilidad de que la administración repetida de pulsos de GC aumente
reportado anteriormente en otros países? Reumatología (Oxford).
significativamente las tasas de respuesta.39 Agregar belimumab o
2020;59(9):2556­­­62, doi:10.1093/rheumatology/kez668.
inhibidores de la calcineurina (voclosporina o tacrolimus) podrían ser 6. Yen EY, Shaheen M, Woo JMP, et al. Tendencias sistémicas de 46 años
considerarse en situaciones donde una respuesta renal adecuada Mortalidad por lupus eritematoso en los Estados Unidos , 1968 a
no se consigue en los primeros meses (Fig. 1). Ritux­imab, a pesar de su uso 2013: un estudio poblacional a nivel nacional . Ann Intern Med.
no autorizado en el LES, sigue siendo una opción 2017;167(11):777­­­85, doi:10.7326/m17­0102.
en presentaciones multisistémicas con alta actividad y/o 7. Moreno­Torres V, Tarín C, Ruiz­Irastorza G, et al. Tendencias en ingresos
condiciones potencialmente mortales.29,34 El papel de belimumab y hospitalarios y causas de muerte en pacientes con enfermedad sistémica.
anifrolumab estaría en situaciones de actividad persistente lupus eritematoso: registro nacional español . J Clin Med.

a pesar de las combinaciones de fármacos convencionales. El mayor 2021;10(24):5749, doi:10.3390/jcm10245749.

8. González­Echavarri C, Capdevila O, Espinosa G, et al. Infecciones en
La experiencia clínica con el primero lo posiciona como la opción inicial,
pacientes españoles de nuevo diagnóstico con enfermedad sistémica.
aunque la afectación cutánea severa podría
lupus eritematoso: datos de la cohorte RELES . Lupus.
ser una excepción para el uso de anifrolumab como primer biológico.60
2018;27(14):2253­­­61, doi:10.1177/0961203318811598.
Actualmente, muchas otras moléculas están en desarrollo. 9. Ruiz­Arruza I, Ugarte A, Cabezas­Rodríguez I, Medina
(Tabla 2) con algunos resultados optimistas en la fase 1 o 2. JA, Moran MA, Ruiz­Irastorza G. Glucocorticoides y
En los próximos años, es posible que podamos incorporar Daño irreversible en pacientes con lupus eritematoso sistémico .
nuevos fármacos que, junto con la experiencia adquirida Reumatología (Oxford). 2014;53(8):1470­­­6,
terapias clásicas y recientes, permiten un mejor control de la enfermedad con doi:10.1093/reumatología/keu148.
una reducción tanto de las complicaciones directas como de las 10. Bruce IN, O'Keeffe AG, Adiós V, et al. Factores asociados con la
acumulación de daño en pacientes con lupus sistémico
Complicaciones indirectas relacionadas con el tratamiento en pacientes con
eritematoso : resultados del Systemic Lupus International
Enfermedad de difícil control mediante terapias convencionales.
Cohorte inicial de clínicas colaboradoras (SLICC) . Ann RheumDis .
Actualmente existe una controversia sobre dos enfoques.
2015;74(9):1706­­­13, doi:10.1136/annrheumdis­2013­205171.
al LES: siguiendo un tratamiento combinado (multi­objetivo) siguiendo el 11. Tsang ASMWP, Bultink IEM, Heslinga M, van Tuyl LH, furgoneta
esquema T2T, o manteniendo una inducción clásica Vollenhoven RF, Voskuyl AE. La relación entre remisión y calidad de vida
y enfoque de mantenimiento, especialmente en casos de lupus relacionada con la salud en una cohorte de
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como RELES80, pueden arrojar más luz sobre la situación actual 12. Canora J, Garcia M, Mitjavila F, et al. Clinical characteris­tics during
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Este trabajo de investigación no ha recibido subvenciones ni fondos de investigación.
doi:10.1136/annrheumdis­2019­215089.
de agencias públicas, privadas o comerciales o agencias de 14. van Vollenhoven RF, Bertsias G, Doria A, et al. 2021 DORIS
cualquier otro tipo. definición de remisión en LES: recomendaciones finales de un

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