Revista Acta de Ciencia en Salud
2016;1(1):XX-XX 25
Bases moleculares de p53
Arroyo-Sánchez Nora del Rosario, Casillas-Márquez Rosa Elena, Morales-Guillén Mónica Lizbeth.*
Licenciatura Médico Cirujano y Partero; Departamento de Ciencias Médicas,
Centro Universitario de Tonalá, Universidad de Guadalajara; Tonalá Jalisco México.*
*snora93107@[Link]
Para citar este artículo:
Arroyo-Sánchez, Nora del Rosario et al. Bases moleculares de p53.
Revista Acta de Ciencia en Salud, 2016; 1(1): p. 25-32.
Resumen: Abstract:
El guardián del genoma, p53 es un gen supresor The guardian of the genome, p53 is a tumor
tumoral, el cual por estrés celular, radiación ionizante, suppressor gene, through cellular stress, ionizing
hipoxia, carcinógenos y/o estrés oxidativo se activa y radiation, hypoxia, carcinogens and / or oxidative
transcribe proteínas implicadas en la detección del stress activates and transcribe proteins involved in
ciclo celular, reparación de daño, apoptosis, senes- cell cycle detection, repair damage, apoptosis, or senes-
cencia o autofagia celular según viabilidad, previene cence cell autophagy by viability, prevents cellular
el estrés celular regulando ciertas vías metabólicas, stress by regulating certain metabolic pathways,
diferenciación y migración celular. Además, inhibe differentiation and cell migration. Also, inhibit the
los procesos de angiogénesis, metástasis, comunicación processes of angiogenesis, metastasis, communica-
del microambiente tumoral. Sin embargo, representa tion of the tumor microenvironment. However, it
una línea de investigación que mantiene la esperanza represents a line of investigation that Keeps hope
de comprender la fisiopatología del cáncer y propor- understanding the pathophysiology of cancer and
cionar nuevos enfoques para la manipulación tera- new approaches to provide manipulation therapeutic
péutica de su vía de señalización. of its signaling pathway.
Palabras clave: p53,estrés celular, reparación , Keywords: p53,estrés celular, reparación , apop-
apoptosis, sencencia, angiogénesis, cáncer, señali- tosis, sencencia, angiogénesis, cáncer, señalización,
zación, terapéutica. terapéutica.
1. Introducción
El cáncer es una enfermedad que incluye defectos por el cual una célula normal se convierte en una cé-
heredables en los mecanismos de control celular que lula cancerosa) se dividen en dos grandes categorías:
conducen a la formación de tumores invasivos, que Genes Supresores de Tumores y Oncogenes.
tienen varias alteraciones, ergo mutaciones e inesta-
bilidad genética, capaces de liberar células que se di- El gen supresor de tumor referido con mayor
seminan a sitios distantes del cuerpo (metástasis). Los frecuencia en el cáncer humano es el TP53 (alrede-
genes que intervienen en la carcinogénesis (proceso dor de un 50 %), cuyo producto es p53 “Guardián
26 Arroyo-Sánchez N.R. et al.: Bases moleculares de p53
del Genoma” [1]. Un p53 defectuoso podría permitir En células normales, el nivel de la proteína p53
que las células anormales proliferen dando por resul- es bajo porque se encuentra asociada a Mdm2, lo
tado cáncer. [2-3] cual induce su ubiquitinación y destrucción por el
proteasoma. Los daños del ADN y otras señales de
P53 se encuentra en el brazo corto del cromosoma estrés pueden hacer que p53 no se una a Mdm2 e
17 (17p13) [4]. La proteína p53 fue identificada en incrementar su concentración, permitiendo que rea-
1979 con la co-inmunoprecipitación de p53 con el lice su función de factor de transcripción. [13-15]
antígeno T de SV40 en las células, (virus del simio
40). [5-9] Desde entonces se han realizado diversos La proteína p53 tiene varias funciones importantes:
estudios para conocer algunas de sus funciones,
quiescencia (detención reversible del ciclo celular), Quiescencia
reparación de DNA, senescencia (detención perma- Detención del ciclo celular en el punto de control
nente del ciclo celular), apoptosis (muerte celular G1/S o G2/M mediada por p53, cuando se reconoce
programada) e inhibición de la angiogénesis. el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede
considerarse la respuesta principal cuando se produce
A pesar de la gran cantidad de información que se daño en el ADN. La detención del ciclo celular en
ha acumulado en este campo, la investigación basada la transición G1/S se debe a la transcripción depen-
en p53 no ha tenido una amplia repercusión en el diente de p53 del inhibidor de CDKs denominado
tratamiento del cáncer y la terapia. [10] CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina
y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor
El fortalecimiento y la integración de los actuales de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide
conocimientos nos podrán proporcionar una idea de la progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del
la interrelación de los procesos biológicos y permitir ADN). Esta “pausa” en la progresión del ciclo celular da
una rápida correlación con los datos clínicos, acele- tiempo a reparar los daños producidos en el ADN. En
rando el impacto en el diagnóstico y tratamiento del la transición de G2/M parece ser que el gen RPRM
cáncer. puede regular la actividad del complejo Cdc2- ciclina
B1 interfiriendo con un mecanismo de control en
G2/ M todavía desconocido que opera en el cito-
1. Funciones de p53 plasma. [16-18]
El nombre oficial del gen es tp53 y la proteína Reparación del ADN
es p53; con el fin de simplificar, nos referiremos a Los mecanismos de reparación tienen la función
ambos como “p53”. Su nombre hace referencia a la de restaurar los daños que puedan alterar la infor-
masa molecular aparente de 53 KDa en una electro- mación contenida en el ADN. Esta reparación puede
foresis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato ocurrir por dos mecanismos principales la escisión
sódico. [11] de bases y la escisión de nucleótidos depende de la
cantidad de ADN dañado.
Resulta esencial para inducir la respuesta de la
célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo Reparación por escisión de bases (BER) [19-20]
celular en caso de mutación. El sistema de reparación encargado de eliminar
pequeñas lesiones en el ADN generadas endógena o
P53 pertenece a una familia de factores de trans- exógenamente.
cripción a la cual pertenecen también p63 y p73.
[12] Estas tres proteínas colaboran en una compleja En el primer paso las ADN glicosilasas remueven
red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. las bases dañadas o modificadas, en seguida actua la
Sin embargo, p53 es ubicuo (se expresa en todos los endonucleasa apurinica /apirimidinica resultando la
tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especifi- ausencia de una base con una desoxirribosafosfato
cidad tisular. (dRP) en el extremo 5´ y un OH en la región 3´, la
ADN polimerasa b (pol-b) polimeriza las bases
Bases moleculares de p53: p. 33-36 27
faltantes mediante la síntesis de ADN removiendo G2 / M se debe a que interacciona físicamente con
asi el grupo dRP, finalmente ocurre el sellado por CDC2 e inhibe CDC2 - ciclina B1 cinasa [22].
la ligasa I o III. Otras proteínas involucradas en este
mecanismo de reparación son XRCC1, PCNA, FEN1,
POL d/e, PNK y PARP.
Se han notado una deficiencia en BER en células
p53 mutantes en aproximaciones tanto in vitro como
in vivo, aunque el mecanismo permanece incierto.
p53 puede interactuar directamente con el complejo
de BER. Pero también podría regular la trascripción
de genes involucrados en BER, afirmación resultante
luego de observar cómo los daños en las bases a causa
de agentes alquilantes en células con p53 nulo y que
exhiben baja BER. [20].
Reparación por Escisión de Nucleótidos (NER)
NER es una vía de reparación evolutivamente
conservada con la habilidad de retirar un amplio
rango de aberraciones al ADN causadas por el medio
ambiente o como resultado de un proceso endógeno.
Figura 1 Estructura tridimensional de GADD45 [to-
El proceso de NER se subdivide en dos vías gené- mada de Solution structure of human growth arrest and
ticamente distintas: la reparación de lesiones sobre la DNA damage 45alpha (Gadd45alpha) and its interactions
totalidad del genoma llamado Reparación Genómica with proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and Aurora
Global (global genomic repair GGR) y la eliminación A kinase, [Link]. 285: 22196-22201,2010].
rápida bloqueando la transcripción de lesiones pre-
sentes en las hélices de ADN transcrito conocida En cuanto a la reparación del ADN GADD45 im-
como reparación por acoplamiento transcripcional plica la interacción de con PCNA (antígeno nuclear
(TCR). de células en proliferación) que cambia su localización
nuclear de sitios de replicación de ADN a los sitios
Las lesiones que se generan provocan distorsiones de daño después de la exposición a agentes nocivos
en la cadena de ADN, estas distorsiones se reco- de éste [23], provocando cambios en NER, reparación
nocen por un complejo, formado por XPC-HR23B, de mal apareamiento (MMR ) y la reparación por
que estabiliza la cadena y recluta al Factor de Trans- escisión de bases [24] . Mientras que la interac-
cripción II H (TFIIH). Mediante la adición de ATP, ción GADD45 con PCNA estimula el proceso [25], el
TFIIH desenrolla el ADN con la ayuda de las helicasas silenciamiento de genes GADD45 abroga presencia
XPD y XPB para formar una estructura en forma de de PCNA en los sitios de daño en el ADN y reduce la re-
burbuja de aproximadamente 20 pb. RPA, XPA y paración de ADN [26] .En otro mecanismo, GADD45
XPG son reclutadas para formar el complejo de pre- es reclutado para mononucleosomes , que han sido
incisión. ERCC1-XPF hacen el corte 5’ y XPG lo hace alterados por la acetilación de histonas o la radia-
3’, mientras que RPA permanece unida a la cadena ción UV, donde interactúa con histonas del núcleo
facilitando la síntesis de la polimerasa o , que está que causa alteración en la accesibilidad del ADN y
sostenida por RFC y PCNA, finalmente la ligasa 1 sella facilitar la actividad de relajación y la escisión de la
los huecos [21]. topoisomerasa [27]
GADD45 participa en la detección del ciclo ce- Senescencia
lular y en la reparación del ADN dañ[Link] función La senescencia celular es controlada por varios
de detención del ciclo celular en el punto de control genes supresores de tumores, fundamentalmente
por p53 y pRb [28].
28 Arroyo-Sánchez N.R. et al.: Bases moleculares de p53
Una causa de la activación de p53 parece ser un Existen células que permanecen en estado senes-
incremento en la expresión de p14ARF, un supresor cente a pesar de la inactivación de p53. Esto es así
de tumores codificado por el locus INK4a. p14ARF porque esas células han entrado en senescencia a través
estimula la actividad p53 porque secuestra MDM2. de la vía p16INK4a-pRb que es una vía irreversible
De esta forma, p14ARF previene la regulación para la célula aunque exista inactivación de p53, pRb
por retroalimentación negativa de p53 a través de o ambas [32].
MDM2, p14ARF se induce por E2F1, RAS oncogé-
nico y daño al ADN. Se reprime por TBX2, [29] un Apoptosis
factor de transcripción y un oncogen potencial. Los La apoptosis es una vía de muerte inducida
mecanismos de esta represión en respuesta a señales mediante un programa de suicidio controlado gené-
inductoras de senescencia no se conocen aun. Otra ticamente, esencial para la eliminación de células
causa del incremento de la actividad p53 puede ser durante la embriogenia y para el mantenimiento de
el supresor tumoral de la leucemia promielocítica la homeostasis de un tejido, si el daño en el ADN es
(PML). Esta proteína se induce por senescencia irreparable, para evitar la proliferación de las células
replicativa y por RAS oncogénico por un meca- que contienen ADN anormal. p53 presenta mayor
nismo aun no conocido. PML interactúa con una afinidad por los promotores de los genes de repa-
acetiltransferasa (CBP/p300) que acetila a p53 y esti- ración del ADN que por los promotores de los genes
mula su actividad. pro-apoptoticos activando primero la reparación del
ADN, si ésta no es efectiva p53 continúa acumulán-
En las células senescentes, la proteína pRb existe dose, se activarían la expresión de genes pro-apop-
solo en su forma activa (hipofosforilada), inhibiendo tóticos que actúan a través de dos grandes vías de
el crecimiento celular. Esto se debe a la expresión de apoptosis : intrínseca y extrínseca.
altos niveles de p21, p16 y en algunos casos, de p27.
Estas proteínas inhiben las quinasas dependientes La vía intrínseca de apoptosis se activa con la
de ciclina (CDKs) que fosforilan e inactivan pRb interacción de la familia de proteínas Bcl–2 (B-cell
durante la progresión del ciclo celular. No se conoce lymphoma) que regula la liberación de CytoC (Cito-
porqué p27 se incrementa en las células senescentes. cromo - C) de las mitocondrias [33]. Esta familia que
p21 se eleva porque constituye un blanco directo de se ha clasificado en tres grupos basándose en simili-
la transactivación de p53 aunque existen otros meca- tudes estructurales y funcionales. Cada miembro posee
nismos independientes de p53 capaces de elevar su al menos uno de los cuatro dominios de homología
expresión. p16, el segundo supresor de tumores co- con Bcl-2 (Bcl-2 homology domains, BH) BH1-BH4.
dificado por el locus INK4a, se incrementa, en parte,
porque Ets1, un factor de transcripción que estimula
Familia Bcl-2 posee
la expresión de p16, se acumula en las células senes- dominios de homología
centes, mientras que Id1, regulador negativo de Ets1, BH (1-4)
disminuye sus niveles. El incremento en la actividad
de Ets1, libera de la represión por BMI-1 a p16. BMI- Antiapoptóticas/ Proapoptóticas/
prosupervivencia antisupervivencia
1 es un oncogen de la familia Polycomb de proteínas
remodeladoras de la cromatina. RAS oncogénico Subfamilia Bcl-2 Antiapoptóticas/ Subfamilia BH3 only,
puede inducir senescencia celular activando la cas- cuatro dominios prosupervivencia además pueden o no
cada de la proteína quinasa activadora de la mitogé- BH (BH1-BH4). tener región
transmembrana.
nesis, la cual estimula la actividad Ets [30]. BAX
Bcl-2 BAK
Bcl-XL BID
Existen diversos estímulos que pueden inducir MCL-1 BAD
una respuesta senescente, verbigracia los telómeros NOXA
PUMA
disfuncionales y ROS (Reactive Oxygen Species) ya
que provocan efectos mutagenicos en la via RAS, acti- Figura 1.1 Esquema de la familia de proteínas Bcl – 2 cla-
vando componentes de la respuesta mediada por p53 sificada según su estructura y función ; elaboración propia.
[31].
Bases moleculares de p53: p. 33-36 29
Ejecución de la vía intrínseca death domain) y FADD (Fas-Associated protein with
Al no repararse la célula, p53 se sigue acumulan- Death Domain) al DD (Death domain) que activa a
do hasta que tiene afinidad por la expresión de genes la procaspasa 8 que ecinde a BID en el N-terminal y
pro-apoptoticos (BAX, Noxa, PUMA, BID, p53AIP1) genera tBID el cual forma un heterodimero con las
la activación de BAX induce la formación de oligo- proteínas antiapoptoticas y neutraliza su actividad
mero de ocho subunidades que se estabiliza con la promoviendo así la actividad de BAX y BAK conflu-
unión de la proteínas BH3-only (BID, Noxa, PUMA), yendo la vía intrínseca. Si el daño es por rayos gam-
en la ranura canonica uniéndose a la membrana mi- ma p53 inducirá la producción de FAS en el aparato
tocondrial por el C-terminal de la hélice de BAX de Golgi para que se exprese en la membrana este
ayudado por p53AIP1 que la despolariza, formando receptor se unirá con el FASL expresado en los lin-
un poro de aproximadamente 40 Å [34]. por el cual focitos T y los NK que a su vez activa a FADD que se
se liberan CytoC y Smac/DIABLO (Second Mito- une con la caspasa 10 y 8, una vez activada la caspa-
chondrial Activator of Cell Death, Direct IAP Bin- sa 8 sigue la vía anteriormente mencionada.
ding Protein of Low Pi) este último inhibe los inhi-
bidores de apoptosis (IAP). El CytoC interactúa con
APAF1 formando el apoptosoma que se liga a la cas-
pasa iniciadora clave de la vía mitocondrial separán-
dose de las caspasas 9 adyacentes de forma que pone
en marcha un proceso de auto amplificación [35],
que culmina con la fragmentación del citoesqueleto
y el núcleo.
Figura 1.3 Señalización de la vía extrínseca de la apoptosis.
2. Anti-angiogenia
Figura 1.2 a) Muestra esquemáticamente como se une el
octamero de bax y en la ranura canónica las pronienas solo La formación de nuevos vasos en adultos se deno-
BH3. b) Se observa el poro de transición mitocondrial sus di- mina angiogenia o neo vascularización, consiste en
mensiones y el citocromo C. la ramificación y extensión de vasos previos adya-
centes pero también se puede producir mediante el
Ejecución de la vía extrínseca reclutamiento de células endoteliales progenitoras a
Esta vía se lleva a cabo por medio de tres recep- partir de la medula ósea [36].
tores DR5 (Death Receptor- 5), el receptor de su-
perficie celular Fas (CD95/Apo-1) y PERP (“p53 Diversos factores estimulan este mecanismo uno
apoptosis effector related to PMP-22”) este último de ellos es la hipoxia por medio de la expresión del
con un mecanismo incierto. Al ocurrir un daño en el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) activando la
ADN, p53 expresa DR5 que al unirse al receptor de vía de señalización para formar el nuevo vaso.
TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)
promueve la unión de TRADD (TNFR-associated La vía que implica que el gen supresor de tumores
TP53 puede regular la angiogénesis tumoral es aún
30 Arroyo-Sánchez N.R. et al.: Bases moleculares de p53
incierto, algunos estudios muestran que HIF-1 es- p53 gene mutations in colorectal carcinomas. Scien-
timula la respuesta de p53 transcribiendo microR- ce 244: 217-22, 1989.
NA-107(miR-107) el cual reduce la señalización de [4] Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Cro-
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así la evaluación de sus factores transcripcionales [9] Linzer, Levine. Characterization of a 54
para estimar un pronóstico y brindar terapia indivi- K dalton cellular SV40 tumor antigen present in
dualizada. Sin embargo, los mecanismos moleculares SV40-transformed cells and uninfected embryonal
que regulan su interacción son parcialmente enten- carcinoma cells. Cell , 17:43–52, 1979.
didos y representan el foco de investigación actual.
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