FACULTAD DE

MEDICINA UNIVERSIDAD
DE CANTABRIA

GRADO EN MEDICINA

TRABAJO FIN DE GRADO

Sistema Fagocítico Mononuclear: Descripción y Papel en

la Patología Clínica
Mononuclear Phagocytic System: Description and
Involment

Autor: Adrián Villar Naredo

Director: Dr. Iñigo Casafont Parra

Santander, Junio 2019

1
ÍNDICE

ÍNDICE ............................................................................................................... 2
RESUMEN ......................................................................................................... 3
ABSTRACT ........................................................................................................ 3
1. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ....................................................... 3
1.1 TIPOS DE CÉLULAS DEL SFM ............................................................ 4
1.1.1 CÉLULAS PRECURSORAS ........................................................... 4
1.1.2 MONOCITOS:................................................................................. 5
1.1.3 CÉLULAS DENDRÍTICAS .............................................................. 6
1.1.4 MACRÓFAGOS .............................................................................. 7
1.2 ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL SFM............................. 9
1.2.1 ENFERMEDADES DE LOS MONOCITOS ..................................... 9
1.2.2 ENFERMEDADES DE LOS HISTIOCITOS .................................. 11
2 . OBJETIVOS ............................................................................................ 13
3 . MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................ 13
4 . RESULTADOS ........................................................................................ 14
4.1 GENERALIDADES .............................................................................. 14
4.2 PATOFISIOLOGÍA .............................................................................. 14
4.3 ESPECTRO CLÍNICO ......................................................................... 15
4.3.1 PACIENTES PEDIÁTRICOS: ....................................................... 15
4.3.2 PACIENTE ADULTO .................................................................... 16
4.4 DIAGNÓSTICO ................................................................................... 17
4.5 MANEJO Y TRATAMIENTO ............................................................... 19
4.5.1 Pacientes pediátricos.................................................................... 19
4.5.2 PACIENTES ADULTOS ............................................................... 20
5 . CONCLUSIONES ................................................................................... 21
6 . BIBLIOGRAFIA ....................................................................................... 22

2
RESUMEN
El Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM), antes conocido como sistema
reticuloendotelial conforma un sistema que abarca múltiples grupos celulares
distintos como son los monocitos, las células dendríticas y los macrófagos. Este
sistema en condiciones normales forma parte de los mecanismos de defensa del
organismo.

En este trabajo haremos una revisión sistemática de las enfermedades que se

producen por las alteraciones del funcionamiento normal de este sistema,
usando la Histiocitosis de Células de Langerhans como paradigma debido a su
prevalencia, el rango de edades de aparición y la gran variedad de
sintomatología, explorando los métodos diagnósticos y el manejo y tratamiento
de esta.

ABSTRACT
The Mononuclear Phagocytic System (MPS), earlier known as reticulo-
endothelial is a system conformed by a number of different cells, including
monocytes, dendritic cells and macrophages. When in standard conditions it
works as a part of the defense systems.

In this review we are going to do a sistematic revision of the MPS-related

diseases caused by it’s malfunctions, using the Langerhan’s Cells Histiocytosis
as a paradigm based on it’s prevalence, the wide rango of ages at which it
appears and the huge variety of signs and symptoms, exploring the diagnostic
methods and it’s management and treatment.

1. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
El Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM), abarca un vasto número de
células con una función crucial en la defensa y los procesos inflamatorios del
organismo, suponiendo parte de las conocidas como respuesta inmune innata y
la respuesta inmune adaptativa, o patógeno específica. Estas células se pueden
resumir en monocitos, células dendríticas y macrófagos, estos últimos
incluyendo diferentes tipos de células con nomenclaturas distintas en función del
tejido en que las encontremos.

En este trabajo realizaremos una clasificación del SFM tanto por el tipo celular
como una clasificación histológica según el tejido donde las encontramos. Esto
nos permitirá clasificar las enfermedades relacionadas con él, de tal manera que
podremos encontrar, entre otras, monocitopenias como la tricoleucemia, que
representa el 2% de todas las leucemias, e histiocitosis como la Histiocitosis de
Células de Langerhans (HCL) o la Enfermedad de Rosaï-Dorfman.

3
 1.1 TIPOS DE CÉLULAS DEL SFM

1.1.1 CÉLULAS PRECURSORAS

La mayoría de las células del SFM derivan de una serie de células madre con
un potencial de diferenciación limitado a líneas mieloides. Sucesivas
diferenciaciones llevaran a la aparición de otra serie de células precursoras que
encontraremos principalmente en la médula ósea, sangre y en el bazo (1) (figura
1). Estas células precursoras pueden ser:

• Progenitores mieloides comunes (PMC)

• Precursores de granulocitos- macrófagos (PGM)
• Progenitores de macrófagos- células dendríticas (PMCD): esta serie se
diferencia tanto en monocitos como en precursores comunes de las
células dendríticas (PCCD).
• Precursores comunes de las Células Dendríticas: estas células
precursoras, pierden la capacidad de diferenciación en monocitos dando
lugar a células dendríticas clásicas que incluyen los dos tipos principales;
los cCD y los pCD, sin la necesidad de un paso previo por la forma de
monocitos, mientras que los monocitos pueden generar Células
Dendríticas (CD) en condiciones inflamatorias.

Las vías de diferenciación celular de las CDs dependerán de las condiciones del
organismo, existiendo una regulación en procesos inflamatorios en los que los
monocitos darán lugar a varias líneas de CDs, y una regulación homeostática en
los órganos linfoides independiente de los monocitos circulantes en sangre, en
cuyo caso dependerán de la acción de la citoquina Flt3. (2)

Existen excepciones a esta vía celular de diferenciación y creación de células,

como es el caso de las células de la microglía y las Células de Langerhans (CL),
las cuales trataremos más adelante en mayor extensión en la exploración de la
Histiocitosis. Estas células en lugar de diferenciarse de células precursoras en
los tejidos antes nombrados van a aparecer diferenciadas desde un precursor
embrionario que coloniza la epidermis en las etapas previas al nacimiento. Estas
células, a diferencia de los precursores hematopoyéticos, sirven de sus propios
precursores durante el resto de la vida renovándose unas a partir de otras. (3)

4
 Figura 1: Figura que representa la diferenciación en las distintas ramas de los precursores celulares en monocitos y
células dendríticas y estas a su vez en sus subtipos celulares. (4)

1.1.2 MONOCITOS:
Junto con los macrófagos forman parte de la conocida como respuesta
inmune innata, que es la parte del sistema inmune que responde de manera
inmediata, preprogramada y no específica frente a cualquier patógeno.

Estas células se encuentran tanto de manera estática en el bazo y la médula

ósea, como circulantes en la sangre desde donde llegarán a los tejidos para
diferenciarse. Los monocitos se distinguen por la expresión de receptores, tanto
el Csf-1, como el receptor de quimioquinas CX3CR1.

Además de estos receptores, los monocitos presentan otros receptores para

lípidos y microorganismos además de la capacidad de producir sustancias como
especies reactivas de oxígeno (ROS), factores del complemento o citoquinas
como son las interleukinas IL-1β, IL-6 y IL-10. (5,6)

Estos monocitos cuando se encuentran en estado estático se clasifican en tres

tipos distintos, difíciles de reconocer en procesos inflamatorios, en función de los
receptores que expresen en su superficie (CD14 y CD16) (figura 2.1) (7):

• Monocitos clásicos: tienen una expresión positiva de CD14 (CD14++) y

negativa de CD16 (CD16-) en su superficie. Este subtipo representa entre el 80-
90% del total de los monocitos sanguíneos. Tienen una expresión de niveles
altos del receptor de citoquinas CCR2 y niveles bajos del CX3CR1, y una
producción marcada de IL-10 frente a TNF o IL-1.
• Monocitos intermedios: expresan niveles altos de CD14 (CD14+++) y una
expresión positiva de nivel bajo de CD16 (CD16+). Este subgrupo se caracteriza
por la expresión de receptores de tipo CD64 y CD32, con una respuesta
exclusiva de TNFα e IL-1 y alta actividad fagocítica.
• Monocitos no clásicos: en este caso presentan ambos tipos de receptores,
bajos en el caso de los CD14 (CD14+) y medios de CD16 (CD16++). La función

5
de estos monocitos no es del todo conocida ya que no expresan otros receptores
Fc como el CD64, tienen una baja capacidad fagocítica y no tienen capacidad de
síntesis de TNFα o IL-1.

Durante mucho tiempo se ha considerado a los monocitos como células

precursoras en la formación de las distintas líneas del SFM, dando lugar a
macrófagos y células dendríticas en situaciones de inflamación e infecciones por
microorganismos. Hoy en día se ha demostrado que no todos los tipos de
macrófagos y células dendríticas derivan de los monocitos, pero sí sucede en
algunos casos. Este es por ejemplo el caso de los llamados monocitos
“inflamatorios” Gr1+/Ly-6Chigh, que en situaciones inflamatorias como la infección
por Lysteria monocitogenes se diferencian en células dendríticas productoras de
factor necrótico tumoral, óxido nítrico o ROS. Estos mismos monocitos participan
tanto en la formación de hasta la mitad de las células supresoras tumorales que
se derivan de la línea mieloide como en la diferenciación a macrófagos que se
produce en algunos daños medulares, claves para la restauración del tejido. (4,5,8)

El potencial de diferenciación de los monocitos difiere según el estudio se lleve

a cabo in vivo o in vitro. En las situaciones in vivo, la propia heterogeneidad de
los monocitos parece influir en la capacidad plástica de diferenciarse que
presentan, como en el caso de los ya nombrados Gr1+/Ly-6Chigh que tienden a
diferenciarse en células dendríticas y macrófagos de tipo M1, frente a la
diferenciación en macrófagos tipo M2 que tienen los Gr1+/Ly-6Clow. Esta
discrepancia aparece debido a que en los estudios in vitro el efecto de la
exposición a citoquinas de los monocitos produce distintas vías de
diferenciación; los expuestos a GM-CSF e IL-4 se diferencias a células
dendríticas indiferentemente de su subtipo, cuando a este factor se le añade el
factor de transformación de tipo β1, aparece una diferenciación al subtipo de
Células de Langerhans. En presencia de M-CSF la diferenciación es a
macrófagos del subtipo M1, mientras que si es IL-4 se produce a macrófagos
M2. (4,9)

1.1.3 CÉLULAS DENDRÍTICAS

El conocimiento que se posee de este subtipo celular del SFM ha aumentado
exponencialmente desde la década de los años 90, principalmente debido al
progreso en los métodos de caracterización celular. Gracias a estos avances se
ha podido ver la importancia de estas células en un gran número de procesos
dentro de la respuesta inflamatoria como son los mecanismos de captura,
procesamiento y presentación antigénica a los linfocitos T o la polarización de
los linfocitos T helper. Una de las funciones más destacada es esta última de
estimulación de linfocitos T, que realizan de manera más intensa que los
linfocitos B o los macrófagos debido a su elevada expresión de antígenos del
CMH II. Tras varias señales efectivas consecutivas los linfocitos T naive sufren
una expansión clonal y diferenciación a células ya efectoras específicas y células
de memoria, cuya respuesta va a depender de distintos factores como pueden
ser la concentración antigénica en la CD o la duración de la interacción de esta
CD con el linfocito.

En sus formas maduras, las células dendríticas poseen una morfología

caracterizada por la presencia en su superficie de distintas estructuras como

6
pueden ser las dendritas, pseudópodos o velos, fundamentales en el desarrollo
de su labor en la respuesta inmune. Estas células además pueden estar
presentes en tejidos tanto linfoides como no linfoides, apareciendo en
estructuras como los ganglios linfáticos y el bazo, pero también en regiones
como la epidermis (representadas por las células de Langerhans), el esófago e
incluso en el ectocérvix, pero siempre guardando una estructura y unas
funciones parecidas entre ella.

Gracias a los mencionados avances en la caracterización celular y el

descubrimiento de los BDCA, tres antígenos de superficie (BDCA-2, BDCA-3 y
BDCA-4) presentados por los subconjuntos de células dendríticas, ha sido
posible la clasificación de estas células. Este conjunto de células se caracteriza
por variaciones tanto en los receptores como en los antígenos que presentan en
su superficie en función del grado de maduración que presenten, existiendo una
elevada expresión de antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo
II (CMH-II) y una ausencia de marcadores de linaje como por ejemplo el CD14 o
el CD20, entre otros muchos, pero expresando en su fase de precursores otros
como el CD2, CD4 o CD13. Mientras que estos marcadores de linaje disminuyen
su expresión y aumenta la de otros como el CD141, los antígenos aumentan la
suya cuanto mayor sea el grado de maduración y especialización de las CDs. (10–
13)

La clasificación de este tipo celular en sangre periférica se realiza principalmente

en dos grupos: (figura 2.2) (14,15)

• CD plasmocitoides: en este caso, más que un estado de transición se

considera un estado de inmadurez, debido a que en realidad presentan una
capacidad de actuar como un centinela, pasando al nódulo linfático una vez entra
en contacto con una señal de maduración, principalmente víricas o autoinmunes.
Este subgrupo se caracteriza por la expresión de CD303+ y CD304+, además
de altos niveles de CD123. Las CDp poseen una plasticidad funcional elevada,
desencadenando respuestas muy distintas entre sí como la inducción de
respuestas de memoria o la proliferación y diferenciación a células plasmáticas
de series de linfocitos B de memoria.
• CD mieloides: subdivididas a su vez en dos subgrupos principalmente en
función de la exposición de CD1+ o de CD141+. Este grupo de CD mieloides
expresa receptores de superficie que indican su derivación directa de la línea
mieloide como son los CD13 y CD33.
o CDm CD1+: poseen un patrón especifico de producción de citoquinas
propio. Algunas de estas células además tienen una expresión de
niveles bajos de CD14+.
o CDm CD141+: en este caso, estas células son productoras de IFN-β.

1.1.4 MACRÓFAGOS
Los macrófagos, como se mencionó anteriormente, son parte de la llamada
respuesta inmune innata. No solo poseen esta capacidad inmune innata si no
que participan de procesos homeostáticos entre los que se incluyen procesos
reparativos y de angiogénesis, entre otros, así como la capacidad de inducir la
activación de la respuesta inmune especifica con su capacidad de presentación
de antígenos, la expresión de moléculas co-estimuladoras o la producción propia
7
de citoquinas. Representan las células del SFM con mayor respuesta
pleiotrópica, estando localizados en todos los tejidos del organismo. (5,6)

Estos macrófagos tienen diversos orígenes, apareciendo como consecuencia de

la diferenciación de monocitos y de algunas CDs derivadas de estímulos
antigénicos diversos. Esto contribuye a esa pleocitosis o variedad fenotípica que
presentan los macrófagos que hace que se vean relacionados con múltiples
procesos inmunológicos.

La activación de estas células se puede resumir en dos vías principales de

activación; la vía clásica y la alternativa, que darán lugar a subpoblaciones
especificas distintas, cada una con características propias en función de la
exposición a los factores activadores propios. (16,17)

• Vía Clásica: la consideración actual es que esta vía es la que provoca la

activación de los macrófagos por la exposición a IFN-γ, el TNF-α, o a una serie
de inductores de éste como son los peptidoglicanos o algunos ligandos de
receptores de tipo Toll.
Mediante esta vía se originan los macrófagos de tipo M1, los cuales tienen
principalmente la capacidad de activar mecanismos efectores como son la lisis
de células tumorales y la producción y secreción de interleukinas como la IL-1β,
IL-6 o la IL-12, así como la producción de ROS y NO murino. (18,19)

• Vía Alternativa: existe un número de moléculas implicadas en esta vía

que van a dar lugar a la producción de macrófagos de tipo M2, los cuales van a
tener una subdivisión en función de cuales de estas moléculas los activen. Como
característica general de este tipo de macrófagos podemos decir que tienen
respuestas de tipo II, que incluyen la inmunoregulación como las respuestas anti-
inflamatorias, inhibiendo la producción de IFN-γ y antagonizando sus efectos,
con lo que inhibirán la síntesis de los macrófagos de tipo 1, además del
remodelado de tejidos: (20,21)
o Macrófagos M2a: son aquellos sintetizados por la activación de la
vía alternativa mediante IL-4 e IL-13. (22)
o Macrófagos M2b: este subgrupo se denomina tipo II. En este caso
se generan principalmente por exposición a distintos estímulos como
los complejos inmunes o los agonistas de CD64 opsonizados. Estos
estímulos suponen la primera señal, la segunda señal que influencia
la producción de citoquinas son ligandos de TLRs o el ácido
lipoteicóico. Así mismo, este subgrupo tiene como característica
especial la expresión alta de IL-10 y baja de IL-12, además de la
producción de altos niveles de citoquinas proinflamatorias como son
la IL-1β y la IL-6. (19)
o Macrófagos M2c: su fenotipo se ve inducido por IL-10, TGF-β, pero
su vía de señalización no comparte mecanismos que puedan explicar
cómo se solapan sus distintos efectos; la IL-10 inhibe la síntesis de
citoquinas proinflamatorias y de ROS, el TGF-β tiene una doble
función, actuando tanto como activador proinflamatorio y como
inhibidor de la producción de TNF-α y de IL como la 1α o la 1β. En el
caso de los glucocorticoides, estos se encargan de la antagonización
de la producción de interleukinas como la IL-6 o el TNF-α. (23,24)

8
 Figura 2: Representación esquemática de los subtipos de monocitos y células dendríticas que conforman en
función de los antígenos expresados en su membrana. (23)

1.2 ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL SFM

Como ya se hemos comentado anteriormente, el SFM está compuesto por
una gran variedad de células, cada una con su función y sus características
propias. Esto permite un mayor grado de especificidad en cuanto a la respuesta
inmune se refiere, pero supone también que podremos encontrar una mayor
variedad de patologías en relación con cada una de ellas. Estas enfermedades
tienen distintas tasas de prevalencia, algunas de ellas muy frecuentes como la
Histiocitosis de Células de Langerhans (HCL) y otras que se observan en raras
ocasiones en la clínica como la enfermedad de Rosaï-Dorfman.

En este trabajo realizaremos una revisión breve de algunas de ellas, para

centrarnos después de manera más extensa en la Histiocitosis de Células de
Langerhans.

1.2.1 ENFERMEDADES DE LOS MONOCITOS

Mencionaremos algunas de ellas, clasificadas según se produzca un
descenso (monocitopenias) o un aumento (monocitosis) en el número de estas
células:

9
• Monocitopenia:
o Tricoleucemia: Representa el 2% de las leucemias y está
caracterizada por una pancitopenia (o disminución en el recuento de
todas las líneas celulares) con esplenomegalia (aumento del tamaño
del bazo) en el 90% de los pacientes. Es una enfermedad
predominantemente expresada en varones, existiendo un rango de
prevalencia de 4:1-7:1 frente a mujeres. Esta enfermedad está
causada principalmente por alteraciones genéticas como la deleción
11q, deleción 17p o la trisomía del cromosoma 12. Los pacientes
presentan una serie de células llamadas “Células Peludas”, que
actúan como monocitos, con características superficiales de linfocitos
B. Su pronóstico puede ser muy variable, dependiendo del número y
la actividad de estas células. (24,25)

Figura 3. Células peludas en tricoleucemia, en ellas se pueden

apreciar prolongaciones citoplasmáticas fosfatasa ácida positivas. (26)

o Anemia Aplásica: Cuadro causado por la incapacidad medular de

producir un recambio celular. Esta situación produce una pancitopenia
que como tal afecta a la línea mieloide produciendo una disminución
en el número de monocitos circulantes. (27)
• Monocitosis:
o Reactiva: Aumento en el número de monocitos circulantes como
respuesta a una alteración en el organismo como son las infecciones.
Son circunstancias generalmente temporales que se resolverán con
la resolución del propio agente causal.
o Maligna: En este grupo se incluyen las leucemias que afectan a la
línea mieloide:
▪ Leucemia monoblástica
▪ Leucemia monocítica aguda
▪ Leucemia mielomonocitica aguda
▪ Leucemia mielomonocítica crónica

10
 ▪ Leucemia mielomonocítica crónica

Figura 4. Imagen de Leucemia Mieloide. Muestra obtenida de aspirado medular con

tinción Wright Giemsa donde puede observarse un megacariocito unilobulado.(28)

1.2.2 ENFERMEDADES DE LOS HISTIOCITOS

El concepto de histiocitosis se refiere a aquellas patologías relacionadas con
las alteraciones en la síntesis y función de los macrófagos o histiocitos. Estas
células especializadas en la fagocitación y presentación de antígenos se
encuentran de manera generalizada en el organismo. Las principales
enfermedades que describiremos son la Histiocitosis de células de Langerhans,
patología principal relacionada con este grupo, la enfermedad de Rosaï-
Dorfman, enfermedad de Erdheim-Chester y la sarcoidosis histiocítica. (29)

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL): Se trata de una

patología muy frecuente, también conocida como Histiocitosis X, Granuloma
eosinofílico o Granuloma de Langerhans. Supone aproximadamente el 7% de
las neumopatías intersticiales. Dentro de su prevalencia, la HCL tiene una mayor
expresión en pacientes adultos generalmente de 20 a 40 años, aunque el margen
abarca de 1 año a 69. El 90% de los pacientes de esta enfermedad son
fumadores, ya que es el tabaco el responsable de los cambios que dan lugar a
la enfermedad. Su base es una desregulación en el control de las células
mieloides dendríticas en lugar de las CL per se, con un aumento de la producción
de estas y su posterior depósito pulmonar. Esta situación se relaciona con el
aumento de citoquinas como el TNFα o el factor de estimulación de colonias de
monocitos y macrófagos. Cuando aparece en pacientes de edad pediátrica la
clínica cambia, apareciendo una enfermedad con afectación multisistémica en
forma de proceso neoplásico clonal. (30)

11
Figura 5. Manifestaciones clínicas de la HCL. En la imagen podemos apreciar las zonas más típicas de afectación
cutánea en el paciente pediátrico a. cuero cabelludo en forma de lesiones de tipo parche eritematoso b. cuello como
lesiones costrosas confluentes c. pecho como lesiones papulosas d. glúteos en forma de pápulas eritematosas.(31)

• Enfermedad de Rosaï-Dorfman

En un principio esta enfermedad se clasificó dentro del grupo de las

histiocitosis no Langerhans, pero las últimas revisiones la han clasificado en su
propia categoría. Esta patología se caracteriza generalmente por la aparición de
linfadenopatías indoloras de gran tamaño tanto en pacientes pediátricos como
en jóvenes adultos, así como afectaciones extra nodales que implican a las
órbitas, la piel o el sistema nervioso central. Véase figura 6.

Otra clínica que pueden presentar los pacientes puede incluir un malestar
general, fiebre, epistaxis, sudores nocturnos, pérdida de peso, leucocitosis,
velocidad de sedimentación globular elevada e hipergammaglobulinemia. (32,33)

12
Figura 6. Ejemplo de presentación clínica de la Enfermedad de ¨Rosaï-Dorfman: paciente pediátrica que presenta
linfadenopatías de gran tamaño, generalmente no dolorosas. Observamos además un corte histológico en el que se
aprecia una dilatación sinusoidal con infiltración histiocítica, señalado en la imagen con una flecha.(34)

• Enfermedad de Erdheim-Chester

En este caso se trata de una afectación de tipo HCL, caracterizada

clínicamente como una infiltración de células xantogranulomatosas
(denominados así los macrófagos cargados de lípidos en su interior) de tipo
CD68. La patología principal involucra a los tejidos óseos y el tejido peri renal,
aunque puede afectar a los vasos arteriales de mediano y gran tamaño,
presentando afectación peri-aórtica en una proporción entre el 50 y el 85% de
los pacientes. (35)

• Sarcoma histiocítico

El sarcoma histiocítico se clasifica como una neoplasia maligna formada por

células del tallo mieloide que presentan unas características de tipo morfológico
e inmunofenotípico que las hacen parecer macrófagos maduros.

Esta neoplasia afecta en un 50% de los casos a los tejidos de los ganglios
linfáticos, pero también puede aparecer en otros tantos casos afectando al
aparato digestivo o a la piel. La mayoría de las neoplasias aparecen en adultos
en edades que rondan los 52 años de media, aunque también se han descrito
casos en pacientes en edad pediátrica. (36–38)

2 . OBJETIVOS
El objetivo de este trabajo es la revisión bibliográfica del SFM basado en los
conjuntos celulares que lo componen, y la revisión de las enfermedades
relacionadas con él. Más concretamente la Histiocitosis de Células de
Langerhans debido a su mayor prevalencia dentro del conjunto de estas
enfermedades, apareciendo en 1-2/100.000 personas y a su gran variabilidad
tanto en la etapa de presentación, pudiendo aparecer en la edad pediátrica y en
la adulta, y a sus distintas formas de presentación en el organismo lo que supone
un reto diagnóstico.

3 . MATERIAL Y MÉTODOS
Para la elaboración del trabajo se consultaron artículos publicados en el
buscador “PubMed” de citas biomédicas que dispone de una base de datos de
13
más de 27.000.000 de referencias bibliográficas. Como palabras clave hemos
utilizado las siguientes: mononuclear phagocytic sistem, monocyte, dendritic
cells, macrophages, histiocytosis, rosaï-dorfman disease, erdheim-danslos
disease, histiocytic que reportaron como resultado los artículos citados en el
apartado “bibliografía” al final de este documento.

4 . RESULTADOS
4.1 GENERALIDADES
Como se ha mencionado anteriormente la HCL es una enfermedad causada
por el depósito en exceso de células de Langerhans (CL) en cualquier parte del
organismo. Estas células son un subgrupo de las CD que en condiciones
normales se encuentran principalmente en la piel, el bazo y el tejido linfoide
ejerciendo acciones defensivas, formando parte del SFM. El depósito anormal
de las CL forma en aproximadamente el 80% de los pacientes lesiones nodulares
de tipo tumoral llamadas granulomas. La clínica que presenten estos pacientes
dependerá de los sitios donde se creen los depósitos celulares. (39,40)

Esta enfermedad tiene una prevalencia en la población de entre 1-2

casos/100.000 personas. Se diagnostica principalmente en la infancia, entre los
2 y 3 años, pero puede aparecer igualmente en la edad adulta, más
frecuentemente entre los 20 y los 40 años en pacientes fumadores activos o que
han fumado en el pasado.(41,42) En este trabajo revisaremos las diferencias en el
espectro clínico en función de en qué grupo se presente la patología, su manejo
clínico y su tratamiento.

4.2 PATOFISIOLOGÍA
Las CL en condiciones normales son las primeras que reaccionan ante
lesiones externas, ya sean señales bacteriológicas o células muertas, mediante
receptores Toll. Estas células presentan los antígenos y activan la cascada de
respuesta inmune tras migrar a los nódulos linfáticos. Además, permiten evitar el
exceso de respuesta inflamatoria con procesos de tolerancia frente a antígenos
inocuos. (43,44)

La etiología de la HCL no es del todo conocida, pero en los últimos años se han
observado una serie de mutaciones que afectan a la vía de las MAP quinasas
relacionadas con los progenitores mieloides que estarían detrás de la
proliferación excesiva de las CL. Éstas expresan en más de la mitad de los casos
mutaciones en el gen BRAF-V600E y en un 25% se ha observado además
mutaciones en los genes NRAS, KRAS y MAP2K1 quinasa. (43–45)

Tanto de forma pasiva en los niños como en los adultos, el humo del tabaco tiene
gran relevancia en la aparición de la enfermedad ya el tabaco tiene componentes
que inducen la producción de citoquinas que se relacionan con la activación y el
reclutamiento de las CL. Esta relevancia del tabaco se ha visto que es
independiente tanto de si el paciente es un fumador activo o ya no fuman y de la
intensidad del hábito. Las más importantes entre ellas son el factor de necrosis
tumoral (TNF), las citoquinas de células dendríticas (CCL20) y el factor

14
estimulador de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF). La activación de
estas citoquinas por el tabaco tendrá diferentes efectos que llevarán a un
aumento en la diferenciación e infiltración de estas células del parénquima
pulmonar, además de la remodelación del parénquima y aparición de fibrosis.
Este proceso de remodelación pulmonar que al final lleva a su destrucción
quística podría estar relacionado con la acción de las metaloproteasas 2 y 9, las
cuales están producidas por las CL, las CD y los monocitos. (43,46)

Si bien estas alteraciones se han observado de manera hereditaria en algunas

familias concretas, las mutaciones de estos genes se consideran de novo,
apareciendo tanto en los pacientes pediátricos como en los adultos. (43,46)

4.3 ESPECTRO CLÍNICO

Aunque las manifestaciones de la HCL son prácticamente las mismas tanto
en adultos como en niños, en este trabajo se expondrán divididas según los
distintos grupos de edad por cuestiones de claridad y para una mejor
representación.

4.3.1 PACIENTES PEDIÁTRICOS:

Cuando la patología aparece en niños hablaremos más frecuentemente de
una afectación multisistémica. Las causas de la afectación pulmonar aislada en
los niños son desconocidas, aunque algunos estudios muestran cierta relación
con el tabaquismo pasivo. En estos casos multisistémicos las patologías
concomitantes son principalmente: (41,42)

• Lesiones óseas:

Las lesiones óseas sobre todo como presentación aislada afectan a los niños
principalmente pero también aparecen en adultos. Estas lesiones óseas
conocidas como granulomas eosinófilos pueden afectar a uno o varios huesos,
siendo el cráneo, las costillas y la mandíbula los más afectos en los pacientes
pediátricos y las vértebras y los huesos largos en los adultos. Dentro de estas
lesiones debemos tener mayor cuidado con las fracturas orbitarias, de la base
del cráneo y la columna por la implicación que tienen en el daño de las
estructuras vecinas. (43,47)

En los estudios radiográficos estas lesiones suelen aparecer como imágenes

radiolúcidas con bordes delineados, lo que supone que el diagnóstico diferencial
se haga con otras patologías maxilares como los tumores odontogénicos tipo
ameloblastoma (tumor benigno que suele aparecer en la zona molar de la
mandíbula formado por células del esmalte) y no odontogénicos como el
granuloma central de células gigantes (tumor maxilar, agresivo localmente, de
etiología no definida claramente). (48,49)

El tratamiento para este tipo de lesiones incluye el curetaje o resección, el

tratamiento corticosteroideo que permite una osificación posterior luminal de las
lesiones óseas y tratamiento radioterápico en las ocasiones en las que las
lesiones sean inaccesibles.(48,50)

15
 • Lesiones cutáneas:

Es la afectación más frecuente, además de la pulmonar, apareciendo en el

80% de los pacientes. Normalmente aparece en forma de nódulos rojo-
marronáceos que desaparecen de manera espontánea dejando una superficie
deprimida en el centro, pero también pueden aparecer como placas eritematosas
y/o pustulosas en zonas troncales o en las flexuras que a veces se asemejan a
lesiones de tipo acneiforme. (43,51)

Según un estudio reciente las lesiones cutáneas que más frecuentemente

aparecen son las lesiones de tipo dermatitis seborreica, los nódulos y pápulas
solitarios, las lesiones petequiales/hemorrágicas y las eccematosas. Todas ellas
tienen distintos tiempos de diagnóstico, siendo las petequias las más rápidas en
aparecer y las seborreicas las más lentas. La terapia más frecuente en este
estudio fue la vinblastina en monoterapia para los cuadros de afectación mono-
sistémica, mientras que en las de afectación múltiple o las resistentes se
añadieron otras terapias quimioterápicas. (52)

• Lesiones hipofisarias:

Las lesiones hipofisarias se han encontrado entre un 5-50% de los pacientes

con HCL. Dentro de estas lesiones hipofisarias la más importante es la diabetes
insípida (DI), que es la afectación endocrina más frecuente relacionada con la
enfermedad. Esta patología puede verse acompañada de otras alteraciones
como el déficit de secreción de GH (DGH), que también aparece en cerca del
40% de los niños con HCL, y de panhipopituitarismo. (53,54)

Aunque se ha visto que estas lesiones tienen una prevalencia importante, el

tiempo de aparición de las manifestaciones tiene un margen muy amplio,
pudiendo diagnosticarse desde los 12 meses tras el diagnóstico de la
enfermedad, hasta muchos años después. (55)

Además de las lesiones mencionadas cabe destacar que en muchos casos

aparecen lesiones tanto del bazo, como del hígado, como alteraciones en el
sistema hematopoyético. (43,56)

4.3.2 PACIENTE ADULTO

En los adultos la aparición de la enfermedad se encuadra principalmente
entre los 20-40 años, en personas fumadoras, tanto activas como las que han
fumado en algún momento. Dentro de este grupo se encuentran la mayoría de
las HCL con solo afectan al pulmón, sin haber afectación de otros órganos.

• Afectación pulmonar:

Las manifestaciones clínicas que manifiestan estos pacientes incluyen tos

seca no productiva, una tolerancia al ejercicio disminuida, fatigas y en algunos
casos sudoraciones nocturnas asociadas a una pérdida de peso, pero hasta en
un 20% de los casos los pacientes no presentan sintomatología alguna. (43,56,57)

16
Estas manifestaciones podrían considerarse leves, pero también existe patología
pulmonar más grave. Entre el 30 y el 45% de los pacientes adultos presentan
casos de neumotórax, siendo el primer síntoma de la enfermedad en un 10-30%
de los pacientes, y aproximadamente un 10% presentarán hipertensión
pulmonar. (43,56,57)

Aun siendo la pulmonar la forma más frecuente de presentación también

aparecen lesiones en los órganos mencionados anteriormente como son la piel,
los huesos, la hipófisis u órganos hematopoyéticos como el bazo, igual que en
los pacientes pediátricos, dando las mismas manifestaciones clínicas.

4.4 DIAGNÓSTICO
Debido a la variedad de diagnósticos diferenciales que podemos hacer según
el tipo de lesión que aparezca en los pacientes vamos a requerir de una
combinación de tres campos, la clínica, la histología y la inmunohistoquímica.

Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes como hemos mencionado

antes tienen en común la aparición de lesiones cutáneas, la toma de biopsias
estará dirigida a estas, reservando técnicas más invasivas como la biopsia
medular para pacientes concretos en los que la clínica lo justifique como es el
caso de las afectaciones multisistémicas con citopenias. Estas biopsias cutáneas
muestran que la capa principalmente involucrada es la papilar de la dermis,
mientras que la epidermis tiene muy poca afectación. En los estudios histológicos
de esta capa es en los que observaremos las CL, que poseen la forma
característica del núcleo en forma de grano de café y un citoplasma eosinofílico
Véase figura 7 (40,58)

Figura 7. Corte histológico con tinción de hematoxilina y eosilina donde se observan

células en “grano de café”, señaladas con flechas.(59)

17
Con estas biopsias realizaremos estudios de tinción inmunohistoquímicos para
el diagnóstico definitivo de la HCL. La Langerina (CD207) es un anticuerpo
monoclonal dirigido contra los gránulos de Birbeck (figura 8), ésta junto con el
CD1a se consideran criterios necesarios para el diagnóstico definitivo de la
enfermedad. A pesar de ello, ninguno de los dos es específicos de la HCL ya
que se expresan también en precursores mononucleares, por tanto, se hace
necesaria esa combinación de los tres aspectos comentados al principio de la
clínica, con las lesiones o síntomas que nos hagan sospechar de su presencia,
la histología, con la aparición de las CL, y la inmunohistoquímica, con la tinción
del CD207 y del CD1a. (43,60,61)

Figura 8. En esta figura podemos observar los gránulos de Birbeck marcados con oro. A y B. gránulos
marcados en vesículas y estructuras tubulares marcadas con cabezas de flecha. C y D. gránulos
integrados en compartimentos cercanos a las superficies celulares, conformando endosomas
tempranos.(62)

18
 4.5 MANEJO Y TRATAMIENTO
Como hemos visto a lo largo de este trabajo, la HCL es una entidad con una
gran diversidad clínica. Esto supone que en el manejo y tratamiento tengamos
que hacer distinciones principalmente entre los casos de afectación
monosistémica y los casos de afectación multisistémica y sobre todo entre niños
y adultos ya que la respuesta a los tratamientos es distinta en cada uno y al igual
que en las manifestaciones clínicas haremos una distinción entre ambos grupos.

En los pacientes pediátricos el manejo de la enfermedad tras la confirmación del

diagnóstico va a ser fundamental, ya que incluso una vez tratados y en remisión
se ha observado que hasta un 80% de los pacientes presentan recaídas en los
primeros dos años, y en estos casos la enfermedad aparece en otras
localizaciones como los huesos o en la hipófisis.(63) En los pacientes que
presentan lesiones cutáneas las guías de actuación recomiendan un
seguimiento de cerca, con revisiones cada 15 días o 1 mes hasta el momento en
el que remitan, pero que debe continuar cada 6 meses durante al menos 5 años
más.(64)

El caso de los adultos es distinto ya que la enfermedad tiene una relación

estrecha con el hábito tabáquico. Se ha observado que hasta el 50% de los
pacientes han presentado regresiones espontaneas de la enfermedad solamente
habiendo dejado de fumar. Aun así, como la enfermedad tiene riesgo de
progreso, la primera revisión debe hacerse tres meses después de la regresión
de los síntomas y las revisiones posteriores programarse en función de la
evolución de la enfermedad, pudiendo modificarse entre los 3 y los 12 meses de
las siguientes, pero todas ellas deben tener una monitorización completa del
paciente en cuanto a la exploración y posible aparición de nuevas localizaciones
de la enfermedad, así como un control de la función respiratoria.(43,65)

4.5.1 Pacientes pediátricos

En este caso lo principal del tratamiento va a ser el enfoque que daremos a
los pacientes según si tienen una enfermedad mono-sistémica cutánea o
multisistémica.

• Enfermedad mono-sistémica: en los casos en los que la HCL se

manifieste con pocas lesiones localizadas la primera línea de acción será el uso
te tratamientos tópicos corticoideos de media o alta potencia, aunque existen
segundas líneas si los corticoides fallan como puede ser el imiquimod, un
inmunomodulador de uso tópico, o la fototerapia.
Cuando las lesiones cutáneas son más numerosas, progresivas o que
produzcan sintomatología, en los pacientes pediátricos se recomienda debido a
su alta tasa de éxito el tratamiento combinado de corticoides sistémicos con el
uso de vinblastina, un antineoplásico con efecto citolítico que inhibe la mitosis.
Al igual que en el caso anterior, para este subgrupo también existen tratamientos
de segunda línea, aunque deben ser más individualizados a cada paciente. Estos
tratamientos incluyen el uso de metotrexato o azatioprina que también son
inmunomoduladores.

19
 Las lesiones únicas o que aparecen en un número bajo no se suelen tratar
en todos los casos ya que por lo general acaban involucionando o los curetajes
que se realizan de las mismas para el diagnóstico suele ser suficiente.(64,66–68)

• Enfermedad multisistémica: al igual que los pacientes con lesiones

cutáneas progresivas o sintomáticas que mencionamos antes, en los pacientes
con enfermedad multisistémica el tratamiento estándar de primera línea va a
estar centrado en el uso de prednisona y vinblastina. En este caso se basa en
un tratamiento inicial con una duración de 6 a 12 semanas en las que se
combinan dosis orales de prednisona diarias con inyecciones semanales de
vinblastina, para continuar con un tratamiento de pulsos de prednisona
combinada con la vinblastina cada 3 semanas hasta completar un periodo total
de 12 meses.(69,70)
El problema de los pacientes multisistémicos es que el fallo de este
tratamiento de primera línea en aquellos con afectación de órganos de riesgo,
como son los órganos hematopoyéticos, empeora mucho el pronóstico de la
enfermedad. Por ello las guías recomiendan el uso de tratamientos de rescate
que pueden ser derivados del tratamiento de la leucemia, los cuales están
basados en la combinación de citarabina y cladribina, aunque es un tratamiento
muy mielotóxico que requiere de control en centros con profesionales y medios
adecuados, o el transplante de células madre hematopoyéticas, que también ha
presentado buenos resultados.(71,72)

4.5.2 PACIENTES ADULTOS

En los pacientes adultos el transcurso de la enfermedad es distinto al del
paciente pediátrico. Estos pacientes presentan principalmente afectaciones
pulmonares relacionadas en su mayoría con el hábito tabáquico, por lo que
haremos una división entre afectaciones pulmonares y afectaciones sistémicas
a la hora de explicar el enfoque del tratamiento, aunque en la práctica clínica se
solapen en muchos casos.

• HCL pulmonar: el tratamiento fundamental en aquellos pacientes que

presenten la enfermedad en relación con el hábito tabáquico va a ser el cese de
este. Como hemos mencionado antes hasta un 50% de los casos presentan una
remisión espontánea tras haber conseguido dejar de fumar.(43,56)
Dentro de la afectación pulmonar en muchos casos el neumotórax es la forma
de debut de la enfermedad y se ha demostrado que tienen riesgo de recaída una
vez ocurre el primer episodio. Para estos pacientes está recomendada la
realización de una pleurodesis.(73)
Asimismo, el tratamiento la hipertensión pulmonar en los pacientes adultos es
importante ya que tras su aparición es frecuente que la función pulmonar vaya
disminuyendo, pudiendo acabar en ocasiones teniendo que recurrir al trasplante
de pulmón. Para este manejo son fundamentales la oxigenoterapia y el uso
cauteloso de anticoagulantes, asociados al uso de inhibidores de la
fosfodiesterasa para reducir la presión arterial o de prostaciclinas en aquellos
que presenten alteraciones venosas.(43,74)

20
 • HCL sistémica: estos casos también requieren un tratamiento distinto al
de los niños ya que los estudios realizados en base al tratamiento con prednisona
y vinblastina no reflejan un nivel tan alto de éxito en los adultos.
En estos pacientes se prefiere el uso de citarabina o cladribina ya que se ha
demostrado una mayor efectividad. En los casos de una enfermedad progresiva
agresiva se darán 6 ciclos de cladribina intravenosa durante cinco días cada 4
semanas, haciendo que el tratamiento tenga una duración aproximada de 6
meses, teniendo como terapia de rescate en caso de que no se experimente la
mejoría esperada o se produzca una recaída, la citarabina repitiendo el proceso
de 6 ciclos, durante 5 días cada 4 semanas si se observa mejoría. (44,75)

5 . CONCLUSIONES
La HCL es una entidad de origen desconocido, cuya fisiopatología viene dada
por la proliferación clonal de las CL. Como hemos desarrollado a lo largo de este
trabajo, la gran variedad de manifestaciones que posee radica en donde tenga
lugar esta proliferación.

Los principales puntos a tener en cuenta se pueden resumir en:

1. El SFM está compuesto por una gran variedad de subtipos celulares,

agrupados en monocitos, macrófagos y células dendríticas. Esta
diversidad explica la relación de este sistema con numerosas
enfermedades distintas entre sí, dependiendo de cuál de ellos se afecte y
de qué manera lo haga.
2. La HCL es una entidad con una etiología poco conocida que puede afectar
a pacientes pediátricos y en edad adulta. Cada uno de ellos con unas
características y un manejo distintos que hacen necesario un
conocimiento global de la entidad.
3. La sintomatología dependerá de que órgano u órganos se vean afectados,
siendo muchas veces distintas en cada grupo de edad:
o Paciente pediátrico: la afectación más común que presentan es la
HCL multisistémica, en la que la afectación pulmonar se asocia a
la afectación de otros órganos entre los que destacan la afectación
ósea, en forma de granulomas, la afectación cutánea, en forma de
nódulos cutáneos, la afectación hipofisaria, generalmente como
diabetes insípida asociada o no a pan hipopituitarismo o de otras
hormonas individuales como la GH.
o Paciente adulto: la enfermedad se expresa en la mayoría de los
casos como una afectación pulmonar aislada en forma de nódulos
que pueden estar cavitados, con una relación muy estrecha con el
tabaquismo.
4. Además de la sospecha clínica, para el diagnóstico definitivo se hacen
indispensables el estudio histológico con la observación de CL en la
dermis y las tinciones inmunohistoquímicas para CD207 o Langerina y
para CD1a.
5. El manejo también dependerá del grupo de edad del paciente. Los
pacientes pediátricos requieren de un seguimiento estrecho durante el
debut del proceso, pero también una vez entre en remisión ya que el 80%
recidiva a los 2 años. En el caso de los pacientes en edad adulta, debido

21
 a la relación con el hábito tabáquico hace que el cese mejore la clínica
incluso llegando a remitir, lo que permite un manejo con revisiones más
espaciadas en el tiempo.
6. Existen también grandes diferencias en el tratamiento según el grupo de
edad:
o Paciente pediátrico: el rango terapéutico varía según la gravedad
de la forma de presentación, desde un enfoque de “wait & see” en
aquellos casos leves en los que las lesiones pueden remitir sola, el
curetaje de lesiones localizadas que sirven como biopsia de
estudio, la aplicación de pomadas corticoideas en lesiones
cutáneas más diseminadas, llegando incluso al uso de
quimioterapia basada en el uso de cortisona/vinblasrtina durante
un periodo de 12 meses para aquellos niños con enfermedad
sistémica grave.
o Paciente adulto: en los casos de afectación pulmonar exclusiva, el
simple cese del hábito tabáquico supone una regresión de la
enfermedad, pero en los casos de aparición de neumotorax, que
es la primera manifestación más frecuente, podemos recurrir a la
pleurodesis. Es importante además el control de la hipertensión
pulmonar ya que, en conjunto, la afectación del parénquima puede
requerir en ocasiones de trasplante pulmonar. En aquellos
pacientes con afectación sistémica el tratamiento quimioterápico
está basado en cladribina/citarabina, que se ha demostrado tienen
mejores resultados que la vinblastina.

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