ALALCALOIDES

En la naturaleza existen una gran cantidad de compuestos que tienen N en su estructura.

Debido a la presencia de estos átomos, muchos de estos compuestos son básicos en medio
acuoso, hecho que hace que sean fácilmente aislables de extractos naturales crudos.
El término alcaloide viene de esta propiedad, y los acuñó W. Meissner en 1879.
Este término en un principio se extendió a todos los productos de origen vegetal que contenían
N. Esta afirmación que es errónea, ya que en ella se incluían las proteínas y DNA (metabolitos
primarios).
Hoy en día se denomina alcaloide a metab. secundarios con propiedades no necesariamente
básicas en as que parte de su estructura, incluyendo en N, proviene de los aa. En dicha
clasificación no se incluyen ni azúcares, ni lípidos nitrogenados, ni aquellos compuestos don de
el N forma parte de grupos amida, ciano, nitro o isociano.
Se excluyen así de la denominación alcaloide:
-Ciertas aminas bioactivas estructuralmente (etanolamina, adrenalina, dopamina,....)
-Aminoácidos o péptidos raros que provienen de microorganismos u hongos.
-Derivados heterocíclicos simples.
-Pigmentos pirrólicos
Por lo tanto, los verdaderos alcaloides derivan total o parcialmente de aa, aunque el grado de
conservación de su estructura es muy variable. En la mayoría de los casos, ésta se conserva,
perdiendo el grupo ácido por descarboxilación. La estructura del alcaloide puede ser compleja,
incorporando al aa fragmentos que vienen por ruta policética, shikímico o terpenos. Puede que
el aa sólo aporte en N al metabolito secundario mediante una transaminación (pseudo-alcaloide)
 Test Químicos para detectar ALCALOIDES

Para detectar la presencia de alcaloides se usan muchos test cualitativos muy buenos.
La mayoría son revelantes que detectan aminas.
Los más comunes son el reactivo Dragendorff y el de Mayer

- Dragendorff reagent (Potassium-bismuth-iodide solution)

Reddish-brown precipitate

- Mayer reagent (Potassium-mercuric iodide solution)

Cream precipitate

- Wagner reagent (iodine-potassium iodide solution)

Brown precipitate

- Hager reagent (saturated solution of picric acid)

Yellow precipitate

- Tannic acid (tannin, a polyphenol)

Yellowish-beige
El número de precursores de aminoácidos es muy limitado:
-fenilalanina/tirosina
-triptófano
-lisina/ornitina
-histidina
ác. nicotínico

Lophophora williamsii Colchicum autumnale

(Peyote)

cactus peyote (psicotrópico)

Colchicina: fármaco contra la gota, también usado en el

COVID para evitar inflamaión pulmonar

Papaver somniferum
 Cinchona pubescens
(quinina)
El número de precursores de aminoácidos es muy limitado:
-fenilalanina/tirosina
-triptófano
-lisina/ornitina
-histidina
ác. nicotínico

Los alcaloides provenientes de Trp son por lo general reconocibles por el anillo indol en su estructura

Papaver somniferum
Cinchona pubescens

Psilocybe mexicana

tónica (fluorescente) Strychnos Nux-vomica

(estricnina) pesticida para pájaros y
roedores
(continuación) (grupo imidazol)
-Lisina/Ornitina
- Histidina
- Ác. nicotínico

Ricinus communis

(tabaco) (árbol tabaco

insecticida)

Nicotiana
 Cicuta
Aconitum sp.

Conium maculatum
(cicuta)

triterpeno con N (patata)

Ejemplo de peseudoalcaloides els la COIINA, componente tóxico de la cicuta. Se puede

pensar que proviene de la lisina debido a su anillo de piperidina. Sin embargo, la síntesis
es policétida, con inserción del N por transaminación.

Otro caso es la efedrina, que si bien procede de la fenilalanina, solo recibe de este aa el
anillo aromático y el carbono unido a este. Los otros dos C y el N no provienen de este aa.

En el caso de la cafeína, su biosíntesis es tan compleja, que se puede decir que cada
átomo proviene de una ruta diferente
Alcaloides de fenilalanina/tirosina
— En general, la formación de alcaloides a partir de estos aa implica la pérdida de grupo carboxilo.
En este caso permanece segmento con anillo aromático, cadena de dos carbonos y N, característico
de alcaloides de este tipo. (grupo feniletilamina)
Destaca la mezcalina, alucinógeno sacado del cactus
"lophora williamsi".

Por el parentesco, entran en este grupo las Cebada

CATECOLAMINAS, no consideradas normalmente
alcaloides, como la DOPAMINA, NORADRENALINA,
ADRENALINA (efedrina) que son neurotransmisores
Neurotransmisores Cactus alucinógeno (Peyote)
En el caso de la efedrina y
norefedrina, aunque tengan el MDMA: éxtasis
sistema feniletilamina, el N no
proviene de la Phe, sino que es
donado mediante
transaminación, al igual que los
2C de la cadena lateral qye
Sintéticas: estimulantes del
provienen del pirúvico SNC

Gran parecido estructural

presentan las drogas de
diseño, denominadas
anfetaminas, conocidas por su
acción sobre sistema nervioso
central.
 oxoácido
Los siguientes alcaloides a tener en cuenta son los
que tienen un sistema tipo isoquinoleína

Se parte de Tyr, esta se oxida, se introducen un OH Mannich

intramolecular:
con una monooxigenasa, por descarboxilación generamos aldehido Pictet-Spengler
dopamina. A continuación, para formar el heterociclo ocurre
una Mannich intramolecular, en la que interviene la dopamina
y un oxoácido o un aldehído. Estos se han formado a partir
de aa mediante desaminación oxidante, acompañada en el
caso del aldehído de una descarboxilación.

ejemplos de alcaloides con anillo de isoquinoleína son

anhalonihidina, salsolina, lofocerina, que se obtienen del
mismo hongo de donde se extrae la mezcalina.

Peyote Peyote

Nota: Síntesis biomimética ⇒ síntesis en condiciones que

imitan las fisiológicas
Trazas en orina humana
El grupo más numeroso e importante de alcaloides
proveniente del aa Tyr es el constituido por el
esqueleto BENCILOISOQUINOLEÍNICO.
2

En este caso, son dos las moléculas de Tyr las que se

incorporan al heterocliclo, aunque sólo una de ellas
mantiene el N.
Este esqueleto se forma mediante la Mannich
intramolecular vista antes. El alcaloide más sencillo de
esta familia es la (S)-Norcoclaurina, la cual sufre
procesos de oxigenación y metilación adicionales para
convertirse en otros alcaloides-
Estos compuestos tienen configuración S en su único
centro asimétrico.
Un alcaloide interesante es la reticulina, que aunque
aquí con config S, su enantiómero R-reticulina,
obtenido mediante oxidación del C—N a doble enlace,
y posterior reducción al enantiómero R se encuentra
en compuestos como la morfina.
En los alcaloides de tipo bencilisoquinoleína hay varios grupos
fenólicos. Por tanto, es común que se produzcan acoplamientos
fenólicos oxidantes (AFO), tanto inter como intramoleculares.

De la planta curare, obtienen tribus indígenas veneno para

flechas (tubocurarina).
Acoplamientos
fenólicos inter
En algunos alcaloides
el grupo
bencilisoquinoleína no
se observa a simple
vista por las
modificaciones
sufridas. Esto ocurre
donde se produjo un
acoplamiento fenólico Curare
oxidante
intramolecular.

Un grupo de estos alcaloides son los que tienen un sistema

de aporfirina. Existen alcaloides aporfirínicos R y S.

La formación de Isoboldina a partir de Reticulina es un

ejemplo muy claro para explicar la AFO, reacción que se ha
conseguido también in vitro.
— Acoplamientos fenólicos oxidantes
intramoleculares generan las
aporfinas, proaporfinas y cularinas
N
Me
O
Cularinas

MeO

N
MeO Me
H

Glaucina MeO
OMe
Glaucium flavum

En la Fig 6.12 vemos otro ejemplo de

transformación de alcaloide Benciloisoquinoleico
en alcaloide aporfirínico. En este caso la AFO
gnera intermedio espiránico que luego experimenta
una transposición dienona-benceno catalizada por
ácido.
Este mecanismo está justificado por el aislamiento
de la crotonosina, donde se justifica el anillo
espiránico.
 Con toda probabilidad, los alcaloides del grupo de la morfina son
los más conocidos, dentro de los derivados de Tyr.
El esqueleto de estos, deriva del benciloisoquinoleínico a través de
un único acoplaminto fenólico oxidante (UFO), que sólo se percibe
si se dibuja la molécula de manera adecuada.

Se genera así la Salutaridina, que ya exhibe el sistema

tricíclico de morfiniano, del que se obtienen precursores
de la morfina como son la tebaína o la codeína
(antitusivo)--este causa exterñimiento por atrofia del
tracto intestinal.

Se han identificado una serie de petidos (endorfinas)

que se unen a receptores proteicos del cerebro
Precursor produciendo analgesia. Estos peptidos tienen
geometría similar a la de morfina, de ahí su actividad-

Cuando la morfina se acetila se obtiene la heroína.

Ésta cruza mejor las barreras matoencefálicas por ser
menos polar.
Existen muchos otros alcaloides procedentes del par Phe/Tyr:
Un ejemplo a mencionar son los de las plantas
amarilidáceas.
Así la eritralina, deriva de un precursor
benciloisoquinoleínico, el cual mediante AFO,
y otros pasos más da lugar a este compuesto.

Narcissus

Agave americana (pita)

Chelidonium majus: Se encuentra en el campus y
florece pronto. De aquí se sacan tres moléculas que le
dan a su látex un color amarillo-
Este líquido se utilizó contra las verrugas
El que más colorea es la sanguinarina

O
O
Me
H
N

O
Chelidonina
H
OH
O

O
Me
N
O
O Protopina
O

O
Me
N
O Sanguinarina
O

O
Alcaloides del triptófano
— En general, presentan un sistema indólico o generado a partir
de éste aminoácido. Hay muchas similitudes entre pautas
biogenéticas del Trp con las de Phe/Tyr. El proceso comienza
con una descarboxilación, dando lugar a la Triptamina,
fragmento definitorio de la mayoría de alcaloides derivados de
Trp. Hay alcaloides como la bufotenina encontrada en piel de
sapos que es triptamina y poco más. Otros alcaloides como la Piel de sapos
Harmina exhiben un sistema heterocíclico con 2C más.
Este alcaloide es fluorescente, degrada la oxidación de
monoaminas como diferentes drogas (potencia su efecto).
Hay otros alcaloides como la estricnna que además del
fragmento derivado del Trp, posee otro fragmento terpénico.
Debido a su efecto de analgésico local, se usa para adulterar
drogas, ademas de pesticida para roedores y pájaros.
Pictet-Spengler

Los alcaloides con esqueleto de tipo b-carbolina (harmina),

se generan mediante reacciones de tipo Pictet-Spengler
entre triptamina y un aldehido u oxoácido. Así la harmina
es la unión de triptamina y ácido pirúvico. Aunque este
esqueleto sencillo es poco abundante.
En la mayoría de los casos, se produce la condensación
entre triptamina y un aldehído conocido
Véase Fig. 5.24 Tema 5
"secologanina" (monoterpeno) formando así un derivado
de la b-carbolina (estrictosidina), precursor de casi la
totalidad de alcaloides.
Las pautas biogenéticas que dan lugar a muchos
alcaloides indólicos no son más que
transformaciones que afectan a la parte NO
TRIPTAMÍNICA de la estrictisidina,
Algunas son simples, como la que da lugar a la
ajmalicina (Mannich intramolecular) o a la
Yohimbina.
Estos alcaloides tienesn aplicación farmacológica,
el primero se emplea para bajar la tensión, el
segundo contra la disfunción eréctil.

En otros alcaloides, las modificaciones en el

segmento monoterpénico pueden ser profundas,
haciendo incluso que sea irreconocible, tal y como
habíamos visto en la Estricnina (antes).
Pausinystalia yohimbe

Tratamiento de la impotencia
 Los alcaloides que presentan sales de amonio
cuaterinarias en su estructura, tienen por lo
general propiedades muy potentes, como por
ejemplo parálisis muscular. Estos es debido a que
compiten con la acetilcolina en los centros
receptores de esta, hecho que provoca el bloqueo
del impulso nervioso.

Tipo curare: parálisis muscular

(compiten con la acetilcolina)
Además de los alcaloides sintéticos provenientes de la
secologanina hay otros tipos de compuestos indólicos isopreno

con fragmentos terpénicos. Los más conocidos son los

alcaloides del claviceps que infestan cultivos de
cereales como el centeno, y producen intoxicaciones
inexplicables en el pasado.
En estos compuestos, la unidad de Trp está unida a un
fragmento isoprénico( C5), proveniente del DMAPP,
resaltado en el ácido lisérgico, aislado usualmente en
forma de amidas con diferentes tipos de aminas
naturales (ergina), incluyendo entre ellas peptidos
pequeños como es el caso de la ergotamina o
ergocrptina.

Muy conocida es la dietilamida de del ácido lisérgico,

que constituye la droga LSD.
El ácido liérgico y sus derivados exhiben una amplia
variedad de efectos fisiológicos debido a su parecido
estructural con una serie de neurotransmisores clave
del organismo humano, fundamentalmente serotonina,
noradrenalina y dopamina.

Al parecer el ácido lisérgico interacciona con receptores

naturales de dichos neurotransmisores de un modo
complejo que incluye efectos agonistas (estimuladores
del propio neurotransmisor) como antagonistas
(inhibidores del mismo).
hongo del
"claviceps"
Alcaloides indólicos diterpénicos
Existen un gran número de alcaloides que contienen
un fragmento diterpénico unido al indol.
La mayoría son aislados de hongos y son potentes
neurotoxinas con estructuras muy complejas

Otro grupo de alcaloides provenientes del

Trp son aquellos que contienen en sus
moléculas un fragmento de
QUINOLEÍNA. Los más importantes son Corteza de la quina
la quinina y la cinconina, que se aislan de (Cinchona spp.) Capmthoteca
Antimaláricos acuminata
la corteza de la Quina y tienen
propiedades antimaláricas.
La campotecina es un alcaloide
importante debido a su actividad
anticancerígena. Se aisla de una especie
arbórea (camphotea acuminata) y otras
especies vegetales.
Anticancerígeno
Alcaloides de la lisina/ornitina.
De estos dos aa, sólo la Lys es proteinogénico, y está dentro de los 20 aa
naturales. La Orn es un metabolito del metabolismo de mamíferos que se
genera en el ciclo de la urea. Biosintéticamente, se obtiene a partir de la C electrófilos

Arginina, por eliminación hidrolítica del fragmento guanidinio catalizado por

la enzima arginasa, que libera Urea.
En el caso de la Orn, en la cadena lateral hay un fragmento propanoide y
NH2, mientras que en la Lys, hay un fragmento butanoide y NH2. Estas Orn
Se pierde
cadenas suelen ciclar para dar alcaloides con un anillo de pirrolidina (Orn) Permanece
de piperidina (Lys)
Durante la ciclación un grupo amino se pierde, y el otro está protonado,
generado especies catiónicas intermedias. Estos compuestos son
electrófilos, y reaccionan con Nu: para dar lugar a los alcaloides finales.
Lys

Ciclación
SAM Para la biosíntesis de estos fragmentos catiónicos se propone
… una descarboxilación del aa mediada por PLP que da lugar a
un aminoaldehido (3-aminobutanal) (4-aminopentanal), que
aminoaldehido evoluciona espontáneamente a los cationes antes
mencionados. Las correspondientes sales metiladas se forman
por metilación con SAM

Si la imina intermedia tautomeriza, la hidrólisis da lugar a la

formación de las siaminas putrescina y cadaverina.
— Alcaloides de Ornitina
Los miembros más sencillos son derivados simples
de la pirrolidina. Culalquier Nu: va a ser capaz de
Meso
adicionarse al intermedio catiónico y fromar un nuevo
enlace C–C.
Ejemplos de este tipo son alcaloides aislados
de la COCA: higrina (ópticamente activo) y
cushohigrina (forma meso). Mezcla racémica
En estso compuestos la parte que no proviene
del alcaloide tiene origen policétido.

En el caso de la cocaína y la ecgonina, la pauta

biogenética es muy similar a la de la higrina y
cucohigrina, aunque con un paso oxidante
adicional mediado por NAD+ que da lugar a
una imina, que sufre una Claysen
intramolecular para formar enlace C-C y
biciclo.
Erythroxylon
coca
— Alcaloides del tropano
Pautas similares explican la biosíntesis de
los denominados alcaloides del tropano,
extraídos de planteas de los géneros
ATROPA, HYOSCYAMUS o DATURA.
Un ejemplo es la atropina sacado dela
Ác. (S)-trópico
atropa belladona
Su uso era para dilatar la pupila. La
intoxicación por ingesta de la planta
produce nauseas, taquicardia, delirio,
coma e incluso muerte. Los niños son muy Atropa
belladonna
susceptibles, no afecta a hervíboros. Burundanga
La atropina es racémica y se cree que
Datura stramonium
puede ser un artefacto producido por la
racemización total o parcial de la
Hosciamina durante el proceso de Epipedobates tricolor
aislamiento

Cianobacterias Ranas Otro sistema bicíclico similar al de alcaloides del tropano se

encuentra en :
- la anatoxina-A (compuesto muy tóxico, aislado de cianobacterias,
que profileran en aguas estancadas, produciendo graves
intoxicaciones en animales)
-la epibatidina (origen en la piel de las ranas venenosas. Tiene
capacidad analgésica más fuerte que la morfina, aunque sin
propiedades adictivas.
b) Alcaloides de pirrolizidina - Dos moléculas de
Orn se encesitan para la biogénesis de alcaloides
con el núcleo de pirrolizidina, presente en varias
especies vegetales.
Para su biosíntesis entra en juego la putrescina,
diamina obtenida por descarboxilación de la Orn.
Esta dimeriza con NAD+ para luego dar lugar a
homoespermidina, que mediante una oxidación con
monoxigenasa, genera el aldehído que cicla para
dar una sal de iminio, que cicla para dar el sistema
pirrolizidina. Ácidos nécicos: ésteres

Los alcaloides de este grupo pueden aparecer en

forma libre como la retronecina o la heliotridina, o
formando mono o diesteres complejos.
Muchos de estos compuestos son hepatotóxicos y
se sabe que algunas especies de insectos los
ingieren en la dieta y acumulan en su organismo Hepatotóxicos (dieta de
insectos: defensa)
proporcionandole un mecanismo de defensa.
Además estos alcaloides le confieren mal sabor.
Heliotropium
indicum

Senecium jacobea
(hierba de Santiago)
— Alcaloides de lisina
Los miembros más sencillos de este grupo son los derivados de la piperidina,
formados por pautas muy similares a los vistos para la Orn.
Ejemplos sencillo de este tipo de alcaloides son la:
- (-) Pelleterina
- Pseudopelleterina
- (-)-Anaferina
En estos casos el fragmento adicional de 3 átomos de C viene de la ruta de
policétidos. Debido a que son β-aminocetonas, tienen gran tendencia a racemizar

β-aminocetonas: racemizan fácilmente

Corteza del granado

— Alcaloides de quinolizidina
Al igual que en el caso del catión pirrolidonio, el catión
piperidinio puede dimerizar para dar lugar a anillos de
tipo quinolizidina
Un ejemplo característico es la Lupinina

Lupinus texensis

— Alcaloides de indolizidina
Por otro lado el anillo bicícico puede estar
formado por un anillo de 5 y otro de 6. Este es el
anillo de la Indolizidina
Este se forma a partir de la Lys y no de la
cadaverina.
La Lys pasa a ácido lipecólico, sin pérdida del
grupo ácido y con retención del N α-amínico.
El resto de C son aportados por ruta policétida,
Inhibidores de glicosidasas (anti HIV) que va acompañada de oxigenación de la
estructura. Ejemplos castanospermina y
Swainosina, empleados en tratamientos del VIH
 Alcaloides de Histidina (His)
Hay muy pocos alcaloides descritos a partir
de este aa.
Todos los alcaloides de este grupo tienen
un anillo imidazol.
Para generar estos alcaloides, en algunos Alergia en humanos
casos la His se descarboxila para dar lugar
a Histamina, sustancia responsable de
respuesta alergica.

Esta es luego ciclada por el ácido

isovaleriánico proveniente de la leucina,
para dar lugar a la dolicotelina

En otros casos como en la pilocarpina, la

His proporciona el imidazol y 3 C de la
cadena lateral, pero no el N que pierde. El
resto de la estructura proviene del aa
treonina (Thr)

Pilocarpus jaborandi
Alcaloides del ácido nicotínico
Como último grupo de alcaloides en sentido estricto,
vamos a hablar de aquellos que tienen el ácido
nicotínico como precursor.
Todos los alcaloides de este grupo contienen un anillo
de piridina en diferentes niveles de oxidación.
El grupo más representativo es el de los alcaloides del
tabaco con la nicotina, la nornicotina y la anabasina
como ejemplos más conocidos.
El anillo de piridina en estos alcaloides proviende dl ác.
nicotínico, pero los anillos pentagonal y hexagonal
provienen de Orn y Lys respectivamente.
Estos alcaloides tienen un efecto intenso sobre el Nicotiana tabacum

sistema nervioso debido a su semejanza con la

estructura del neurotransmisor acetilcolina.
— El grado de oxidación de la piridina es variable ⇒ anillos
parcialmente reducidos, etc.
Un ejemplo es el de la Ricinina, alcaloide tóxico sacado
del aceite de ricino (se saca de la planta y aparece
combinado con triglicéridos del ác. rinoleico, se usa como Aceite de ricino En café
purgante). Coffea spp.

Ác. ricinoleico

Otro ejemplo es la trigonelina aislada del café. Ricinus communis

El Ácido nicotínico (piridín-3-carboxílico) es la vitamina B3

Su deficiencia es poco habitual ya que está muy difundido en la mayoría de alimentos.
En mamíferos se genera a partir de Trp, mientras que en el caso de las plantas se
obtiene a partir de 3-fosfogliceraldehido y L-aspartico.

La ricina, una proteína, es una de las

toxinas más potentes conocidas: se
extrae de las semillas del ricino
(agente en armas químicas/
biológicas). También se extrae el
aceite de ricino, que no es tóxico y se
utiliza como purgante, en pinturas y
en cosméticos (castor oil).
Otros metabolitos nitrogenados

— Carbohidratos nitrogenados

— Péptidos, depsipéptidos y derivados

— Compuestos nucleosídicos

— Pigmentos pirrólicos, etc.

Streptomyces hygroscopicus